1.

A :

Mekanisme terjadinya gigantisme pada pasien dengan tumor hipofise

Gigantisme disebabkan oleh sekresi GH yang berlebihan. Keadaan ini dapat diakibatkan tumor hipofisis yang menyekresi GH atau karena kelainan hipotalamus yang mengarah pada pelepasan GH secara berlebihan. Gigantisme dapat terjadi bila keadaan kelebihan hormone pertumbuhan terjadi sebelum lempeng epifisis tulang menutup atau masih dalam masa pertumbuhan. Penyebab kelebihan produksi hormone pertumbuhan terutama adalah tumor pada sel-sel somatrotop yang menghasilkan hormone pertumbuhan. Adenoma hipofisis merupakan penyebab yang paling sering. Seperti pada pasien di atas Tumor pada umumnya dijumpai pelebaran pada sella tursica Gigantisme terbanyak disebabkan oleh adenoma hipofisis yang mensekresi GH. Insiden hipersekresi GH dibagi menjadi 2 kategori yaitu primer pada hipofisis dan peningkatan Growth hormone- Realasing Hormon (GHRH) atau disregulasi. Kebanyakan insiden gigantisme karena adenoma hipofisis yang mensekresi GH atau karena hyperplasia. Gigantisme tampak juga pada keadaan lain seperti: multiple endokrin neoplasma (MEN) tipe satu, MC Cune-albright syndrome (MAS), Neurofibromatosis, sklerosis tuberrosistas atau kompleks carney. (Eugster & Pescuvitz, 1998)

B:

mekanisme regulasi hormon pertumbuhan berdasarkan axis hipotalamus hipofise-target organ Growth Hormon Growth hormone adalah suatu hormone yang diproduksi oleh hipofisis anterior yang berfungsi meningkatkan pertumbuhan dan metabolism pada sel target. Target sel hormone ini berada di hampir seluruh bagian tubuh. Growth hormone juga berperan dalam mensintesis somatomedin pada liver untuk menstimulasi pertumbuhan lempeng epifiseal. Dampak metabolic dari GH yaitu mobilisasi asam lemak bebas pada jaringan adiposa dan hambatan metabolisme glukosa di otot dan di jaringan adiposa Growth hormone merupakan polipeptida dengan 191-asam amino (BM 21.500) yang disintesis dan disekresi oleh somatotrof hipofisis anterior. Seperti namanya hormone pertumbuhan berfungsi untuk meningkatkan pertumbuhan linier yang diperantarai oleh insulin liked growth factor-1 (IGF-1) yang juga dikenal somatomedin. (Greenspan & Baxter, 2000) Hormone pertumbuhan meni ngkatkan sintesis protein dengan peningkatan masukan asam amino dan langsung mempercepat transkripsi dan translasi mRNA. Selain itu, dapat menurunkan katabolisme protein dengan mobilisassi lemak sebagai sumber bahan bakar yang berguna. Secara langsung GH membebaskan asam lemak dari jaringan lemak dan mempercepat perubahan menjadi asetil-KO yang merupakan asal energi. Pengaruh penghematan terhadap protein adalah mekanisne yang paling penting dimana GH meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan. GH juga mempengaruhi metabolism karbohidrat. Pada keadaan berlebihan, akan meningkatkan penggunaan karbohidrat dan mengganggu ambilan glukosa kedalam sel. Resistensi terhadap insulin karena GH tampak berhubungan dengan kegagalan postreseptor pada kerja insulin. Kejadian ini nebtakibatkan intoleransi glukosa dan hiperinsulinisme sekunder. GH beredar terutama tidak terikat dalam plasma dan mempunyai waktu paruh 20-50 menit. Pada orang dewasa, normal sekresinya kurang lebih 400 g/hari (18,6 nmol/hari), sebaliknya orang dewasa mudah mengsekresikan 700 g/d (32,5 nmol/hari). Pada orang dewasa konsetrasi GH pada pagi hari dalam keadaan puasa kurang dari 2 ng/ml (93 pmol/L). tidak terdapat perbedaan nyata antara kedua jenis kelamin. Kadar IGF-1 ditentukan dengan cara radio receptor assay maupun dengan cara radio immunoassay. Penentuan kadar mediator kerja GH ini menghasilkan penilaian aktifitas biologis GH lebih akurat. (Greenspan & Baxter, 2000) Sekresi GH diperantarai oleh 2 hormon hipotalamus : growt hormone releasing hormone (GHRH) dan somatostatin (Growt hormone-inhibiting hormone). Pengaruh hipotalamus ini diatur dengan ketat melalui integrasi sistem saraf, metabolism dan factor hormonal. Karena baik GRH maupun somatostatin tidak dapat diperiksa secara langsung, hasil akhir setiap factor

terhadap sekresi GH harus dianggap merupakan jumlah efeknya pada hormone hipotalamus ini.

2. A:

Gejala klinis pada pasien dengan hiperaldosteronemia adalah Pasien dengan hyperaldosteronism primer tidak datang dengan temuan klinis yang khas, dan indeks kecurigaan yang tinggi berdasarkan riwayat pasien adalah penting dalam membuat diagnosis. Kejadian umum dimana hyperaldosteronism primer harus dipertimbangkan mencakup: a) Pasien dengan hipokalemia spontan atau tanpa alasan, terutama bila pasien juga menderita hipertensi. b) Pasien yang berkembang menjadi hipokalemia berat dan/menetap pada pengaturan dosis potasium-wasting diuretic rendah sampai sedang. c) Pasien dengan refractory hypertension (HTN). Temuan klinis yang dapat terjadi pada pasien seperti: a) Hipertensi(HTN) Kondisi ini hampir selalu terjadi, meskipu n beberapa kasus hyeraldosteronism primer tidak berhubungan denga n hipertensi. b) Lemah. c) Distensi perut. d) Ileus dari hipokalemia. Temuan terkait dengan komplikasi HTN seperti gagal jantung,hemipa resis karena stroke, carotid bruits, abdominal bruits, proteinuria,i n s u f i s i e n s i g i n j a l , e n s e f a l o p a t i h i p e r t e n s i , d a n p e r u b a h a n r e t i n a hipertensi

B:

Hyperaldosteronism bisa disebabkan oleh tumor pada kelenjar adrenalin atau kemungkinan reaksi terhadap beberapa penyakit.

3. System saraf simpatis merangsang pembuluh darah sebagai respons rangsang stres (emosi), kelenjar adrenal juga terangsang, mengakibatkan tambahan aktivitas vasokonstriksi.Medulla adrenal mensekresi epinefrin, yang menyebabkan vasokonstriksi. Korteks adrenal mensekresi kortisol dan steroid lainnya, yang dapat memperkuat respons vasokonstriktor pembuluh darah. Vasokonstriksi yang mengakibatkan penurunan aliran ke ginjal, menyebabkan pelepasan rennin. Rennin merangsang pembentukan angiotensin I yang kemudian diubah menjadi angiotensin II, suatu vasokonstriktor kuat, yang pada gilirannya merangsang sekresi aldosteron oleh korteks adrenal. Hormon ini menyebabkan retensi natrium dan air oleh tubulus ginjal, menyebabkan peningkatan volume intra vaskuler. 4. Glukokortikoid menginhibisi osteoblas, meningkatkan ekskresi kalsium oleh ginjal, menurunkan absorbsi kalsium oleh usus, dan meningkatkan resorpsi tulang oleh osteoklas. Glukokortikoid juga menurunkan kadar estrogen dan testosteron, yang merupakan faktor penting pada patogenesis osteoporosis. 5. Secara patogenesis, diabetes insipidus dibagi menjadi 2 yaitu diabetes insipidus sentral, dimana gangguannya pada vasopresin itu sendiri dan diabetes insipidus

nefrogenik, dimana gangguannya adalah karena tidak responsifnya tubulus ginjal terhadap vasopresin. Diabetes insipidus sentral dapat disebabkan oleh kegagalan pelepasan hormone antidiuretik ADH yang merupakan kegagalan sintesis atau penyimpanan. Hal ini bisa di sebabkan oleh kerusakan nukleus supraoptik, paraventrikular dan filiformis hipotalamus yang mensintesis ADH Selain itu, DIS juga timbul karena gangguan pengangkutan ADH akibat kerusakan pada akson traktus supra optikohipofisealisdan aksin hipofisis posterior di mana ADH disimpan untuk sewaktu-waktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika dibutuhkan.DIS dapat juga terjadi karena tidak adanya sintesis ADH, atau sintesis ADH yang kuantitatif tidak mencukupi kebutuhan, atau kuantitatif cukup tetapi tidak berfungsi normal. Terakhir, ditemukan bahwa DIS dapat juga terjadi karena terbentuknya antibody terhadap ADH

Manifestasi klinis Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia. Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin per 24 jam sangat banyak , dapat mencapai 5 10 liter sehari. Berat jenis urin biasanya sangat rendah , berkisar antara 1001 1005 atau 50 200 mOsmol/kg berat badan. Selain poliuria dan polidipsia , biasanya tidak terdapat gejala gejala lain kecuali jika ada penyakit lain yangmenyebabkan timbulnya gangguan pada mekanisme neurohypophyseal renal reflex.

Jika merupakan penyakit keturunan, maka g ejala biasanya mulai timbul segera setelah lahir.Gejalanya berupa rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan pengeluaran sejumlah besar air kemih yang encer (poliuri).Bayi tidak dapat menyatakan rasa hausnya, sehingga mereka bisa mengalami dehidrasi. Bayi bisa mengalami demam tinggi yang disertai dengan muntah dan kejang-kejang.Jika tidak segera terdiagnosis dan diobati, bisa terjadi kerusakan otak, sehingga bayi mengalami keterbelakangan mental. Dehidrasi yang sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik

6 Hiperprolaktinemia fisiologis (Heffner, 2008) Sebagian besar hiperprolaktinemia fisiologis bersifat sementara dan tidak memiliki konsekuensi klinis. Konsentrasi prolaktin plasma secara fisiologis tinggi saat malam hari. Hal ini disebabkan oleh ritme sirkadian intrinsik dan pelepasan prolaktin yang dirangsang oleh aktivitas tidur. Makanan yang tinggi protein saat tengah hari bukan pada pagi hari, menginduksi pelepasan prolaktin melalui mekanisme yang tidak diketahui. Stres fisik dan emosi, termasuk olahraga, hipoglikemia dan anestesia menyebabkan sekresi prolaktin, namun hanya pada wanita. Kehamilan juga dapat meningkatkan sekresi prolaktin dengan nyata yang segera menetap pada periode postpartum. Hiperprolaktinemia farmakologis (Heffner, 2008) Obat-obatan yang mempengaruhi inhibisi dopaminergik terhadap laktotrop hipofisis dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. Setiap obat yang menurunkan sintesis dopamin, mempercepat metabolismenya, meningkatkan ambilan kembalinya atau mempengaruhi ikatanya dengan reseptor akan menurunkan aktivitas dopamin. Hiperprolaktinemia patologis (Heffner, 2008) Lesi pada hipotalamus atau kelenjar hipofisis dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. Lesi pada hipotalamus biasanya menyebabkan hiperprolaktinemia dengan mempengaruhi penyampaian dopamin ke kelenjar hipofisis. Tumor merupakan penyebab hiperprolaktinemia paling sering pada hipofisis; adenoma yang mensekresi prolaktin merupakan tumor yang paling sering. Tumor ini dapat terjadi pada pria maupun wanita, tapi lebih sering pada pria. Pada wanita tumor ini menyebabkan galaktorea, amenorea, sakit kepala, dan gangguan lapang pandang. Sedangkan pada pria menyebabkan sakit kepala, gangguan lapang pandang dan impotensi. Hipotiroidisme primer juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. Penurunan hormon tiroid dalam sirkulasi yang menyertai disfungsi kelenjar tiroid menghilangkan umpan balik negatif pada hipotalamus dan kelenjar hipofisis. Keadaan ini menyebabkan peningkatan sekresi TRH dan TSH yang berlebihan dapat mengambil alih inhibisi sekresi prolaktin yang normalnya didominasi oleh dopamin melalui efek langsung, yang diperantarai reseptor pada laktotrop hipofisis. Manifestasi klinis - Amenorea - Infertilitas - Galaktorea ( pengeluaran asi terus menerus)

- Karena adenoma : - pandangan kabur - Tekanan ke sekitar menyebabkan sakit kepala

7.

Hipersekresi kortisol Sekresi kortisol yang berlebihan (sindrom cushing) dapat disebabkan oleh Stimulasi berlebihan korteks adrenal oleh CRH dan/atau ACTH yang berlebihan;akibat penekanan dari Tumor adrenal yang secara tidak terkontrol mengeluarkan kortisol dan glukokortikoid yang akan menyebabkan peningkatan ACTH Apapun penyebabnya, karakteristik menonjol sindrom ini berkaitan dengan efek glukokortikoid berlebihan, dengan gejala utama berupa glukoneogenesis berlebihan. Jika terlalu banyak asam amino yang diubah menjadi glukosa, tubuh akan mengalami kelebihan glukosa (peningkatan glukosa darah) dan kekurangan protein. Karena terjadi hiperglikemi dan glukosuri (glukosa dalam urin) yang mirip dengan diabetes mellitus, kelainan ini kadang-kadang disebut sebagai diabetes adrenal. Untuk alasan alasan yang belum jelas, sebagian glukosa ekstra tersebut diendapkan sebagai lemak tubuh di lokasi-lokasi yang khas pada penyakit ini, di daerah sentral tubuh dan menyebabkan obesitas, biasanya di abdomen, memadatnya fosa supraklavikularis wajah dan di atas bahu. Distribusi lemak yang abnormal di kedualokasi terakhir tersebut secara deskriptif disebut sebagai muka bulan (moon face) dan punuk kerbau (buffalo hump). Sebaliknya, anggota badan tetap kurus. Selain efek-efek yang disebabkan glukosa berlebihan, muncul efek lain yang berasal dari glukosa berlebihan, muncul efek lainyang berasal dari mobilisasi luas asam amino dari protein tubuh untuk digunakan sebagai prekusor glukosa. Hilangnya protein di otot menyebabkan otot melemahdan timbul rasa lelah. Kulit abdomen yang kekurangan protein dan menipis akan mengalami peregangan berlebihan oleh endapan lemak di bawahnya. Akibatnya jaringan bawah kulit (subdermis) robek dan menimbulkan garis-gars linear irregular berwarna ungu kemerahan atau striae. Kelemahan dinding pembuluh darah akibat pengurangan protein struktural menyebabkan peningkatan kecenderungan mengalami lebam dan ekimosis (perdarahan kecil di bawah kulit). Pembentukan kolagen, protein struktural utama dalam jaringan ikat, tertekan. Keadaan ini mengganggu pembentukan jaringan ikat, sehingga luka sulit sembuh. Selain itu, hilangnya rangka protein kolagen pada tulang menyebabkan tulang melemah atau osteoporosis, sehingga mudah terjadi fraktur spontan atau fraktur akibat trauma yang ringan saja.

8.

Pengaturan sekresi hormon perifer umumnya oleh glandula pituitaria anterior dan hipotalamus serta jalur umpan balik negatif. Kelenjar hipofisis atau pituitari terletak di bawah dan melekat melalui suatu tangkai pada eminensia medialis otak yang terdiri dari lobus posterior (neuro hipofisis) dan lobus anterior. Lobus posterior berasal dari infundibulan diencefalon yang mempunyai sambungan

saraf langsung lewat jaras serat yang besar yang mensekresi hormon ADH dan oksitosin. Lobus anterior berkembang dari ektodermstomadeum (kantong Rathke) dan dikendalikan melalui sekresi hipotalamus yang mensekresi hormone THS, ACTH, FSH, LH. Ujung sebagian serabut saraf hipotalamus melepaskan neuro hormon ke dalam kapiler eminensia medialis dan dibawa ke sistem portal hipofisis.Eminensia medialis merupakan lintasan akhir bersama seluruh faktor pelepas (releasing factor). Ada 2 tipe sekresi hipotalamus yaitu hormon pelepas (releasing) dan hormon penghambat (inhibisi). Hormon hipofisisyang tidak memiliki kontrol umpan balik dari produk kelenjar sasaran(growth hormone, prolaktin, dan melanocyte-stimulating hormon)memerlukan inhibitor dan stimulator hipotalamus untuk pengendaliannya.Yang memiliki stimulator adalah kortikotropin, tirotropin, LH, FSH. Growth hormone atau somatotropin mempunyai pengaruhmetabolik utama yang pada anak-anak untuk pertumbuhan somatik danorang dewasa untuk mempertahankan ukuran normal tubuh, pengaturansintesis protein dan pembuatan nutrien. Growth hormon memproduksisom atomedin yang memperantarai efek growth promoting. Apabila tanpasomatomedin maka GH tidak dapat merangsang pertumbuhan. Sekresi GHdiatur oleh GHRH dari hipotalamus dan oleh somatostatin (hormon penghambat). Pelepasan GH dirangsang oleh hipoglikemia dan oleh asamamino (seperti arginin). Penghambatan pelepasan GH dan somatostatin oleh kelenjar hipofisis akan mengakibatkan pertumbuhan terhambat yang ditandai anak cebol, kepala bulat, wajah pendek dan lebar, tulang frontal menonjol, mata agak menonjol, gigi berupsi lambat, ekstremitas kecil, pertumbuhanrambut hampir tidak ada, keterlambatan mental. Hal ini diakibatkan oleh 4 proses patologik yaitu a. b. c. d. Tumor hipofisis yang merusak sel-sel hipofisisyang normal. Trombosis vaskuler yang mengakibatkan nekrosiskelenjar hipofisis normal. Penyakit granulomatosa infiltratif yangmerusak hipofisis, dan Destruksi sel-sel hipofisis yang bersifatidiopatik atau autoimun

MANIFESTASI KLINIS Manifestasi klinis hipopituitarisme dibagi dalam 2 kelompok.

A. Pasien tanpa lesi biasanya mempunyai ukuran berat badan normal saat lahir. Awitan hambtan pertumbuhan bervaruasi saat mencapai usia 1tahun pada separuh penderita. Pada pasien lain terdapat pertumbuhan berat badan yang teratur tetapi lambat, dengan angka petumbuhan selalu di bawah angka pertambahan sebaya dan terdapat periode hilangnya pertumbuhan, di selingi oleh lonjakan pertumbuhan yang singkat. Keterlambatan penutupan epifise memungkinkan pertumbuhan melampaui usia normal berhenti bertumbuh

Bayi dengan cacat kongenital hipofisis atau hipotalamus biasanya datang dengan kedaruratan neonatus seperti apnea, sianosisatau hipoglikemia berat. Mikrofalus pada anak pria merupakan petunjuk diagnostik yang penting. Defisiensi growth hormone disertai hipoadrenalisme dan hipotiroidsme dengan
manifestasi klinis hipopitutuarisme yang berkembang lebih cepat di bandingkan dengan hipopituitarisme anak

Kepala bulat dan wajah pendek dan lebar. Tulang frontalmenonjol dan jembatan hidu ng tertekan, berbentuk pelana kuda.Hidung kecil dengan lipatan nasolabial yang berkembang baik. Mataagak menonjol, mandibula dan dagu kurang berkembang dan infantil,dan gigi yang bererupsi lambat, seringkali bertumpuk. Leher pendek dan laring kecil. Suara bernada tinggi dan tetap tinggi setelah pubertas.Ekstremitas dengan proporsi yang baik, kaki dan tangan kecil.Genitalia biasanya kurang berkembang dibanding umur anak, maturasiseksual dapat terhambat atau tidak ada. Rambut, wajah, aksila dan pubis biasanya tidak ada, rambut kepala halus. Hipoglikemiasimtomatik biasanya setelah puasa, terjadi pada 10-15% anak dengan panhipopituitarisme, dan juga pada defisiensigrowth hormone terpisah. Inteligensi biasanya normal. Penderita anak dapat merasamalu dan mengasingkan diri ketika bertambah dewasa. B. Pasien Dengan Lesi Hipofisis NyataAnak semula normal, dengan manifestasi mirip dengankegagalan pertumbuhan hipofisis lengkap atau hampir lengkap, makadidapatkan manifestasi insufisiensi hipofisis yang berat. Atrofi korteksadrenal, tiroid dan gonad berakibat kehilangan berat badan, astenia,kepekaan terhadap dingin, keterlambatan mental dan tidak adanyakeringat. Pe matangan seksual gagal. Maka dapat ditemukan atrofigonad dan saluran kelamin dengan amenore dan tanpa rambut pubisdan aksila. Terdapat kecenderungan mengalami hipoglikemia dankoma. Pertumbuhan berhenti. Jika lesi merupakan tumor ekspansif, dapat ditemukan gejalaseperti nyeri kepala, muntah, gangguan penglihatan, tidur patologik,menurunnya prestasi sekolah, bangkitan kejang, poliuria dankegagalan pert umbuhan. Kegagalan pertumbuhan seringkalimendahului tanda dan gejala neurologik, terutama pada penderitakraniofaringioma, gejala defisit hormonal hanya menyusun 10% gejala pada saat datang. Pada pasien lain, manifestasi neurologik mungkinmendahului gejala endokrin, atau bukti insufisiensi hipofisis pertamakali dite mukan setelah intervensi bedah. Cacat lapangan pandang, atrofi optik, papilederma, dan paralisis saraf kranial seringditemukan pada penderita kraniofaringioma anak. Kalau hipopituitarisme terjadi pada orang dewasa, kehilangan fungsi hipofisis sering mengikuti kronologis sebagai berikut yaitu hilangnya growth hormone, hipogonadisme, hipotiroidisme dan insufisiensi adrenal. Karena orang dewasa telah menyelesaikan pertumbuhan somatisnya maka tinggi tubuh pasien dewasa dengan hipopituitarisme adalah normal. Manifestasi defisiensi growh hormone mungkin dinyatakan

dengan timbulnya kepekaan yang luar biasa terhadap insulin dan terhadap hipoglikemia puasa. Bersamaandengan terjadinya hipogonadisme pria menunjukkan penurunan libido,impotensi dan pengurangan progresif rambut dan bulu di tubuh, jenggot dan berkurang nya perkembangan otot. Pada wanita, berhentinya siklus menstruasi atau amenore, merupakan tanda awaldari kegagalan hipofisis.