DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

Anemia megaloblstica
147.615

Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernndez-Navarroa,b

a b

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.

Las anemias megaloblsticas constituyen un subgrupo de anemias carenciales en las que la formacin de hemates resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios factores madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie roja tanto en la mdula sea como en sangre perifrica, expresin de un trastorno madurativo de los precursores hematopoyticos debido a una alteracin en el metabolismo de la vitamina B12 y del cido flico, ambos metabolitos esenciales en la sntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz, que constituye el mecanismo fisiopatolgico principal de la anemia, obedece al aborto medular de los precursores eritroides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de maduracin. La hemlisis secundaria es consecuencia de la destruccin perifrica de los eritrocitos defectuosos que lograron alcanzar la maduracin megaloblstica. La deficiencia de ambos nutrientes ocasiona, adems del cuadro hematolgico clsico, retraso en el crecimiento y en el desarrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocisteinemia. Adems, son de gran importancia las anemias megaloblsticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que representan la causa ms frecuente de anemia carencial en nuestro medio despus de la anemia ferropnica. Fisiopatologa de la anemia por dficit de cobalamina y folatos La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organometlico complejo, en el que un tomo de cobalto se sita dentro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina acta como cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimticas, mediante 2 formas metablicamente activas:

folato (THF). Penetra en las clulas por la unin del THF a un receptor especfico de membrana. Los folatos intracelulares, que actan como coenzimas, ceden o aceptan grupos monocarbonados en diferentes reacciones del metabolismo de los cidos nucleicos y de la sntesis de aminocidos, esenciales para la sntesis de ADN. En la sntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes en el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa y la metionina sintetasa. En la formacin de esta ltima intervienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcobalamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa en la reaccin de desmetilacin que transforma la homocistena en metionina. La deficiencia de cido flico causa anemia megaloblstica inhibiendo la sntesis de timidilato, al carecer de metiln-THF como coenzima. La cobalamina no interviene directamente en ninguna reaccin de sntesis de ADN, pero participa de forma indirecta mediante la generacin de metiln-THF. La homocistena se sintetiza a partir de la metionina3, por lo que en su metabolismo estn implicados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocistena elevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa complicaciones durante el embarazo o enfermedades como el Alzheimer4,5. Etiopatogenia de las anemias megaloblsticas Tanto la vitamina B12 como el cido flico son sintetizados por bacterias saprfitas intestinales, pero la mayor parte se elimina por las heces, por lo que es necesario su aporte a travs de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios de cobalamina son de 2,5 g. Mediante una alimentacin equilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 g. Por tanto, teniendo en cuenta los depsitos corporales y los requerimientos mnimos de cobalamina, se necesitan de 3 a 6 aos para que se produzca deficiencia. La principal causa es la malabsorcin; sin embargo, es frecuente observarla en aquellos individuos que siguen un rgimen alimentario desprovisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de carencia slo se observa en vegetarianos estrictos, debido a que la vitamina B12 est ausente en los productos vegetales, o bien en individuos depauperados por desnutricin extrema o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianos mal nutridos en los que la carencia de cobalamina suele asociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se muestran las principales causas de deficiencia de cobalamina. La absorcin de folatos tiene lugar en el intestino delgado. En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilan entre 50 y 100 g, si bien en determinadas circunstancias como el embarazo pueden llegar a los 300-500 g/da. Mediante una alimentacin equilibrada, la ingesta diaria de folatos es de 200 a 500 g. Las reservas de cido flico oscilan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena en el hgado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del folato tambin se acumula en el citoplasma de los eritroblastos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeable al folato. En el sistema nervioso central tambin es posible encontrar grandes cantidades de folatos, debido a un sisteMed Clin (Barc). 2006;127(5):185-8

1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la sntesis de metionina a partir de la homocistena, acoplada a la transformacin de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los casos de deficiencia de vitamina B12 se produce una disminucin del tetrahidrofolato intracelular, que explica la alteracin en la sntesis de ADN. La alteracin en la transformacin de homocistena a metionina es parcialmente responsable de las complicaciones neurolgicas. 2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un aumento de metilmalonil coenzima A y de su precursor, el propionil coenzima A y, como consecuencia, aumenta la sntesis de cidos grasos no fisiolgicos, que se incorporan a los lpidos neuronales y, por tanto, contribuyen igualmente a las complicaciones neurolgicas1.
Los folatos representan un grupo de compuestos derivados del cido flico, vitamina del complejo B. El folato plasmtico se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-

Correspondencia: Dra. R. de Paz. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. P. de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Espaa. Correo electrnico: depazraquel@terra.es Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicacin el 17-2-2006.

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TABLA 1 Causas de anemia megaloblstica por dficit de cobalamina

Dficit diettico (raro) Vegetarianismo estricto en los recin nacidos de madres con dficit de cobalamina Dficit de factor intrnseco Anemia perniciosa Gastrectoma (total o parcial) Ingesta de productos custicos Defecto funcional de factor intrnseco Alteracin de la susceptibilidad al medio cido Prdida de afinidad por el receptor intestinal Malabsorcin intestinal Insuficiencia de la actividad protesica pancretica Pancreatitis crnica Sndrome de Zollinger-Ellison Competencia por la cobalamina Infestacin por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale Alteracin de la mucosa ileal (receptores del factor intrnseco) Adquiridas Resecciones quirrgicas o derivaciones Enfermedad de Crohn Espre (tropical y no tropical) Tuberculosis Linfoma Inducida por medicamentos Zidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosaliclico, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantona Anticonceptivos orales Congnita Sndrome de Immerslund-Grasbeck Hemodilisis Prdidas urinarias (insuficiencia cardaca congestiva) Aumento de las necesidades Embarazo Hipertiroidismo

en recin nacidos, especialmente en prematuros, o en situaciones patolgicas como el hipotiroidismo, sndromes hemolticos crnicos y en pacientes sometidos a hemodilisis crnica, malabsorcin intestinal de folatos, presencia de sustancias reductoras de las concentraciones de stos o errores congnitos del metabolismo de los folatos. En la tabla 2 se resumen las principales causas de anemia megaloblstica por dficit de folatos. El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, por lo que ante una dieta carente de folatos las reservas no suelen superar los 3 meses. Pero adems es conocido que concentraciones bajas de folatos se acompaan de hiperhomocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en el proceso de metilacin que afectaran a circuitos neuronales8 y vasos, lo que favorece la disfuncin cognitiva del anciano. Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientos de cido flico son mayores y que su ingesta diaria es prcticamente equivalente a los requerimientos, as como la termolabilidad del cido flico, la coccin prolongada destruye el 90% del contenido de folatos de los alimentos. Clnica Las manifestaciones clnicas de la anemia megaloblstica pueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracaso hematopoytico; b) las anomalas epiteliales-mucosas, y c) los trastornos neuropsiquitricos. El dato ms constante del fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrfica de Hunter es la alteracin epitelial ms frecuente. La lengua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con prdida parcial del sentido del gusto y sensacin de quemazn. La gastritis atrfica est directamente relacionada con la anemia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar al aparato urinario, vagina y crvix. Las alteraciones neurolgicas, secundarias a desmielinizacin de los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, son caractersticas de la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la deficiencia de folatos. Los trastornos neurolgicos pueden aparecer sin acompaarse de anemia y el grado de afectacin neurolgica no se relaciona con la gravedad de la anemia; de hecho, en los pacientes con menos anemia la afectacin neurolgica es mayor. El sntoma ms frecuente y que inicialmente indica la afectacin del sistema nervioso central es la aparicin de parestesias, inicialmente localizadas en la punta de los dedos. Uno de los signos que aparecen ms rpidamente es la disminucin de la sensibilidad vibratoria y posicional. En estados ms avanzados aparecen marcha atxica y, debido a la alteracin de los cordones laterales, debilidad, marcha en segador o espasticidad, junto al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifestaciones neuropsiquitricas se describen cada vez con mayor frecuencia y en estos casos s pueden aparecer en el contexto de la deficiencia de cido flico. Otros hallazgos clnicos son la hiperpigmentacin generalizada, reversible mediante tratamiento especfico, la esterilidad, ms frecuente en la carencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con alta incidencia de tuberculosis, y reduccin de determinadas subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos. Diagnstico La confirmacin de una anemia megaloblstica slo es posible mediante el estudio de la mdula sea, que permite descartar otras causas de macrocitosis. ste revela una hipercelularidad trilineal y alteraciones megaloblsticas ms evidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor

ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. La principal causa de deficiencia de cido flico es la ingesta insuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jvenes que siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indigentes y alcohlicos crnicos. No obstante, tambin se observa deficiencia por aumento de la demanda en situaciones fisiolgicas como el embarazo y la lactancia, as como TABLA 2 Causas de anemia megaloblstica por dficit de folatos
Dieta insuficiente (causa ms frecuente) Etilismo crnico y cirrosis heptica Aumento de las necesidades Embarazo, prematuridad, lactancia Sndromes hemolticos crnicos Procesos inflamatorios crnicos y neoplasias Hipertiroidismo Psoriasis (tratamiento con metotrexato) Malaborscin intestinal Congnita Por frmacos Difenilhidantona y barbitricos Anticonceptivos orales Sulfasalacina, colestiramina, etc. Inducida por etanol Alteraciones de la mucosa intestinal Espre tropical y no tropical Enfermedad de Crohn Reseccin quirrgica Frmacos antagonistas del cido flico Metotrexato Pirimetamina Trimetoprim Pentamidina Triamterena Trastornos congnitos del metabolismo de los folatos

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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiperplasia eritroide reduce la relacin mieloide/eritroide de 3:1 a 1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblstica es la disociacin ncleo y citoplasma, con aumento del tamao celular y nuclear en todos los estadios madurativos. En algunos eritroblastos es posible observar la aparicin de rasgos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad del ncleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la serie mieloide son patognomnicos los metamielocitos y los cayados gigantes, pero en general mantienen su granulacin citoplsmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estar aumentados de nmero, y puede observarse seudohiperdiploida. La alteracin morfolgica ms caracterstica es la macrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio (VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo preceder en meses o aos a la aparicin de anemia. Sin embargo, el VCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacientes con anemia megaloblstica, sobre todo en aquellas situaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro, anemia de trastornos crnicos, uremia o rasgo talasmico. Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM se produce tambin un aumento de la adenosindeaminasa. En los casos ms graves de anemia megaloblstica aparecen leucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite diferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis es la extensin de sangre perifrica, donde se observar macrocitosis acompaada de un grado variable de ovalocitosis. La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada al hipotiroidismo, anemia aplsica, hepatopata o anemia hemoltica. Otras alteraciones que pueden observarse en los eritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteado basfilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y los eritroblastos circulantes. En los neutrfilos es caracterstica la hipersegmentacin (pleocariocitos). Las alteraciones bioqumicas son expresin de la eritropoyesis ineficaz y se caracterizan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminucin TABLA 3 Pruebas para el diagnstico biolgico de las anemias macrocticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos y/o vitamina B12
Anomalas frecuentes Hipersegmentacin de neutrfilos Hemoblogina < 11,5 g/dl; volumen corpuscular medio > 92 fl Leucopenia y trombopenia de gravedad variable Aumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirecta Incremento del ndice de saturacin de la transferrina Aumento de las concentraciones de homocistena Mdula sea: hiperplasia eritroblstica con asincronismo madurativo, eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3 series Concentraciones de folatos En suero < 3 ng/ml Eritrocticas > 150 ng/ml Concentraciones de vitamina B12 En suero < 100 pg/ml

de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa. Las pruebas para el diagnstico biolgico de las anemias macrocticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos y/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirmado el carcter megaloblstico de la anemia, el siguiente paso es diferenciar si sta es consecuencia de la deficiencia de folatos y/o de cobalamina mediante la determinacin de los valores de vitamina B12 srica y de folato srico y eritrocitario (tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinacin de los valores sricos de homocistena y cido metilmalnico; sin embargo, no existe un mtodo que evale o estime la accesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la causa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia clnica, la exploracin fsica y la determinacin de los valores sricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblstica es secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe realizar un test de Schilling y la determinacin de anticuerpos antifactor intrnseco10,11. La presencia de estos ltimos es muy especfica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pacientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vitamina B12. Un valor de folato srico inferior a 3 ng/ml y de folato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnstico de deficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, inicialmente se produce un descenso del folato srico (al cabo de 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 meses aproximadamente y se manifiesta por la disminucin del folato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depsitos hepticos y los cambios megaloblsticos14. Tratamiento de las anemias megaloblsticas Un aspecto muy importante es definir con exactitud el defecto vitamnico causante de la anemia megaloblstica, puesto que la administracin de vitamina B12 a pacientes con deficiencia de cido flico puede corregir parcialmente las alteraciones megaloblsticas, y a la inversa, la administracin de cido flico a pacientes con deficiencia de cobalamina induce la mejora hematolgica, pero empeora el cuadro neurolgico15. La deficiencia de folatos es ms frecuente que la deficiencia de cobalamina. Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12) Adems de la correccin de los desequilibrios de la dieta, debe instaurarse el tratamiento especfico mediante la administracin de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregir la anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducir los trastornos neurolgicos, as como prevenir su aparicin, y c) normalizar los depsitos de vitamina B12. Los preparados comerciales disponibles son de cianocobalamina o hidroxicobalamina administrados por va intramuscular hasta replecionar los depsitos corporales, sin que exista toxicidad para la vitamina. Se han descrito varias modalidades teraputicas, aunque la ms utilizada en nuestro medio es la de 1.000 g/da de vitamina B12 por va intramuscular durante la primera semana y posteriormente semanal durante el pri-

TABLA 4 Valores de vitamina B12, folatos, cido metilmalnico (MMA) y homocistena (Hcy)
Vitamina B12 (pg/ml) Folato srico (ng/ml) Folato eritrocitario (ng/ml) MMA (mol/l) Hcy (mol/l)

Valores normales Dficit de cobalamina Balance negativo de folatos Dficit de folato Dficit de vitamina B12 y folato

200-750 < 100 Normal Normal o < 200 < 100

6-20 Normal o > 30 <3 <3

140-960 Normal o < 150 Normal < 100 < 150

0,1-0,4 50-100 Normal Normal

5-15 Normal

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TABLA 5 Clasificacin de los alimentos segn su contenido en cido flico

Alimentos Contenido (g/100 g de alimento)

Acelgas Aguacate Almendras Championes Chocolate Chorizo Espinacas Gambas Garbanzos Harina de trigo Huevo (yema) Leche entera Manzana Merluza Naranja Nueces Pollo (hgado) Pollo (muslo) Queso de Burgos Ternera (hgado)

70,88 55,28 32,84 19,82 8,92 2,01 29,73 6,97 1,99 14,07 47,57 4,08 2,03 4,98 29,85 47,57 293,63 10,05 2,03 188,29

ciente. La mdula sea se hace normoblstica en 12-48 h, y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. El signo ms temprano y ms til que indica respuesta hematolgica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a partir de los 2 o 3 primeros das de tratamiento y alcanza su mximo entre los 5 y 8 das. El VCM, despus de un incremento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuye gradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia la primera semana de tratamiento y se normaliza en hacia la octava. Al final de la tercera semana el recuento de hemates debe ser aproximadamente de 3 109/l; en caso contrario se debe sospechar la existencia de una deficiencia de hierro, hemoglobinopata, anemia de los trastornos crnicos o hipotiroidismo. La hipersegmentacin neutrfila desaparece progresivamente y por lo general no se observa despus de 2 semanas. El recuento de plaquetas tambin se normaliza en la primera semana y puede incluso aparecer una trombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lactatodeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.

mer mes, para luego continuar con la administracin mensual o cada 2 meses de por vida segn la causa. Debe tenerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12 pueden producir una hipopotasemia grave, por lo que es recomendable la suplementacin oral de potasio. Profilaxis y tratamiento de las anemias por dficit de folatos Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y los pacientes con sndromes hemolticos crnicos reciban tratamiento con suplementos de cido flico o cido folnico. La profilaxis se recomienda, adems, en todos los pacientes sometidos a gastrectoma total o reseccin ileal, prematuros de bajo peso, pacientes en hemodilisis o con nutricin parenteral total, cuando la administracin de difenilhidantona sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato. El tratamiento de la anemia megaloblstica por dficit de folatos debe ir acompaado de una correccin adecuada de la dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimentos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han obtenido embutidos madurados convencionales y reducidos en grasas, enriquecidos con cido flico en cantidad suficiente para que aporten las necesidades diarias, sin que se vean modificadas sus propiedades organolpticas, por lo que este nuevo producto podra incorporarse como un alimento funcional20. El tratamiento con suplementos farmacolgicos de cido flico por va oral a dosis de 5 a 10 mg/da y de 15 mg/da de cido folnico se realizar hasta la normalizacin hematolgica y la comprobacin de valores adecuados. El cido folnico es el preparado farmacolgico de eleccin en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por los antagonistas del cido flico (como trimetoprim, pirimetamina)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia con metotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e) anemia megaloblstica aguda21. Respuesta al tratamiento La respuesta al tratamiento se observa clnicamente a las 24-48 h, con una clara mejora del estado general del pa-

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