Boala von Willebrand

Plan

vWF Structura Localizarea Functia vWD Istoria Manifestarile clinice Categorii Diagnoza Tratament

vWD

Face parte din grupul coagulopatiilor Cauzata de deficienta sau dereglarea factorului von Willebrand

vWF Gena VWF: bratul scurt al cromozomului 12 Gena VWF este expresata in celulele endoteliale si megacariocite vWF este produs ca un propeptide care sufera o serie de schimbari pentru a deveni vWF matur. Doi vWF monomeri se unesc prin legatura disulfidica pentru a forma dimeri Multipli dimeri se combina pentru a forma vWF multimeri

Sinteza de vWF

Celulele endoteliale vasculare Megacariocite O mare parte se secreta O alta parte se depoziteaza
Corpii Weibel-Palade in celulele endoteliale Granulele alfa a trombocitelor

Cai constitutive si induse prin stimul

Stimuli de eliberare (EC) Trombina Histamina Fibrina C5b-9 (Complementul membranar de atac) Stimuli de eliberare (Trombocite) Trombina ADP Colagenul

Functia vWF Adeziunea Mediaza adeziunea trombocitelor de locul leziunii (subendoteliu) Expune capetele de colagen la trombocite Mediaza interactiunea intertrombocitara Leaga GPIb si GPIIb-IIIa pe trombocitele activate Stabilizeaza priza hemostatica contra fortelor de foarfecare

Functiile vW Factor in hemostaza

Proteina de transport pentru Factorul VIII (FVIII) Protejeaza FVIII de degradarea proteolitica Transporta FVIII spre locul leziunii vasculare Hemofilia A: absenta FVIII

Istorie vWD

1931: Erik von Willebrand a descris dereglarile de hemostaza in care a evidentiat Pseudohemofilia ereditara TS marit si numarul de trombocite Sangerari a mucoasei Afectarea ambelor sexe
1950: TS marit asociat cu FVIII redus 1970: A descoperit vWF 1980: Clonarea genei care raspunde de expresia vWF

Frecventa

Una din cele mai raspandite dereglari de hemostaza 1% din populatie sufera de vWD (deficienta factorului von Willebrand) Un spectru larg de manifestari clinice Forma severa se intalneste aproximativ la 0.5-5 din 1 mln Se transmite autosomal Ambele sexe sunt afectate

Clasificare

3 subclase majore Tip I: Deficienta cantitativa partiala de vWF Usor-moderata 70% Tip II: Deficienta calitativa de vWF Forma moderata 25% Tip III: Deficienta totala sau subtotala de vWF Forma severa 5% Subclasa aditionala vWD dobandita

Manifestarile clinice

Majoritatea sunt asimptomatici Din simptomele prezente sunt doar niste sangerari usoare dar cu clinica severa in caz de trauma sau interventie chirurgicala.

Tip II si III: Episoadele de sangerare pot fi severe si fatale Este mai periculoase la femei din cauza menoragiilor. Hemoragia deseori se poate exacerba la ingestia aspirinei Severitatea simptomelor este in descrestere odata cu inaintarea in varsta din cauza maririi cantitatii de vWF

Manifestarile clinice

Epistaxis 60% Petesii/ hematome 40% Menoragii 35% Gingivoragii 35% Hemoragii GI 10% Extractii dentare 50% Trauma 35% Post-partum 25% Post-operativ 20%

vWD Tip I

Forma usoara spre severa Deficienta cantitativa usoara de vWF vWF functioneaza normal Deobicei se transmite autosomal dominant Frecventa poate varia intr-o singura familie

vWD Tip 2

Autosomal dominant Tip 2A Deficienta de multimeri cu masa moleculara mare si intermediara Tip 2B Multimerii care adera excesiv la trombocite Se mareste clearance-ul trombocitelor din circulatie Deficienta de multimeri cu masa moleculara mare

Tip 2C Recesiva Multimeri cu masa moleculara mare este redusa Apar multimeri calitativ anormali

Tip 2M
Activitate scazuta a vWF vWF antigen, FVIII, si analizele de multimeri sunt in limitele normei Tip 2N Afinitate scazuta a vWF la FVIII Rezulta in nivel de FVIII redus cu 5% de norma

vWD Tip III

Recesiva Proteina vWF virtual imposibil de detectat Absenta vWF cauzeaza secundar deficienta de FVIII ce duce la un defect sever in formarea trombusului si adeziunii trombocitare

vWD dobandita

Descrisa in 1970 < 300 cazuri Deobicei la adulti Dupa Laborator = Tip II vWD Mecanism
Autoanticorpi la vWF Absorbtia HMWM vWF de catre tumori si celule activate Proteoliza crescuta a vWF Sinteza si secretie defecta a vWF din compartimentele celulare

Afectiuni mieloproliferative, maladii limfoproliferative, gamopatii monoclonale, ICC sau secundar unui proces infectios

Screening-ul vWD

PT aPTT Timpul de sangerare

vWD: aPTT si PT

aPTT Usor prelungita in 50% din pacienti cu vWD PPT normal nu exclude vWD Prelungirea este secundar deficientii FVIII PT Deobicei in limitele normei

vWD si Timpul de sangerare

Pe timpuri, timpul de sangerare era folosit in diagnosticarea vWD, dar : Nu dispune de sensibilitate si specificitate Variatii mari de pacienti Nu este recomandata de pus un diagnostic de vWD pe baza acestui test

Dificultati de diagnosticare a vWD

Nivelul de vWF inalt poate fi in : Stres fiziologic Estrogeni Vasopresina Hormon de crestere Stimul adrenergic Nivelul de vWF poate fi normal intermitent in pacienti cu vWD Masurarile se repeta in caz ca apar rezultate anormale Repetarea testului in interval de 2 saptamani permite confirmarea sau excluderea unui diagnostic de vWD, dar nu in perioada de hemoragii, sarcina, infectii, stres fizic

Nivelul de vWF poate varia in functie de grupa sanguina.

Diagnosticul de vWD

Ristocetin Bun pentru a evalua functia vWF, Rezultatele insa sunt greu de standardizat Metoda Induce legarea vWF de receptorul GP1b de pe trombocite Activitatea Cofactorului de Ristocetin : masoara aglutinarea a trombocitelor inactivi RIPA: Trombocite active Agregometrul este folosit pentru masurarea ratei de agregare Antigenul vWF Testul imunoenzimatic ELISA utilizand anticorp pentru vWF Discrepanta intre valorile AgvWF si a activitatii RCoF sugereaza un defect calitativ Descris destributia multimerilor vWF

Testele suplimentare

Analizele multimerice Timpul de inchidere PFA-100 Se vizualizeaza functia trombocitara Prelungita in vWD, cu exceptia Tip 2N Testul de activitate FVIII

Tratamentul vWD

DDAVP Crioprecipitat Concentrat FVIII

vWD si DDAVP

Tratamentul de electie pentru vWD tip I : Analog sintetic a hormonului antidiuretic - vasopresina Cresterea maximal a vWF si FVIII se observa in 30-60 minute Deobicei vWF se mareste de 2,4 ori iar FVIII de 3,6 Nivelel hemostatice a ambelor factori se mentine deobicei in jur la 6 ore Efectiva pentru unele forme de tip 2 vWD
Poate cauza trombocitopenia in tip 2b

Inefectiva pentru vWD Tip 3

Concentrat de Factor VIII

Alfanat and Humate P Concentratele sunt purificate pentru a reduce riscul contaminarii sangelui cu diferiti virusi, bacterii etc Contine un nivel moderat de multimeri cu masa moleculara mare a vWF

Tratamentul vWD

Transfuzie de trombocite Crioprecipitat Fractie de plasma umana Contine FVIII si vWF Consiliul consultativ medical si stiintific al Fundatiei Nationale de Hemofilie nu mai recomanda acest tip de tratament din cauza riscului de transmitere a unor infectii Plasma proaspat congelata Un dezavantaj ar fi necesitatea unui volum mult mai mare