Aspirin dan non steroid anti -inflamasi ( NSAID ) adalah salah satu obat yang paling sering diresepkan

. Co - administrasi aspirin dan NSAID juga umum terutama di kalangan pasien yang menderita arthritis dan penyakit kardiovaskular . Dosis harian 75-125 mg aspirin direkomendasikan untuk individu yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular . Ketika obat dengan efek farmakologis serupa diberikan bersamaan , aditif atau sinergis interaksi biasanya terlihat . Interaksi antagonis juga mungkin, tapi tidak umum . Di sisi lain penggunaan kombinasi dua atau lebih obat , masing-masing memiliki efek toksik pada organ yang sama dapat meningkatkan kemungkinan seperti kerusakan organ . Interaksi antara aspirin dan NSAID dapat mempengaruhi efek antiplatelet aspirin dan keamanan dari agen-agen dalam kasus pemberian bersamaan .

Misalnya, tugas pembantuan aspirin dengan NSAID lain dapat menghasilkan interaksi farmakodinamik dengan peningkatan berikutnya atau penghambatan efek antiplatelet aspirin [ 1 ] . Di sisi lain , seperti interaksi farmakodinamik dapat mengakibatkan peningkatan kejadian gastrointestinal dan perdarahan gastrointestinal non [ 1 ] . Kemungkinan , mekanisme dan signifikansi klinis seperti interaksi belum sepenuhnya diselidiki . Penelitian ini bertujuan untuk meninjau kemungkinan interaksi farmakodinamik antara aspirin dan NSAID dan konsekuensi klinis seperti interaksi .

CO - ADMINISTRASI OAINS DAN RENDAH DOSIS ASPIRIN Data yang cukup terbatas . Sebuah beberapa percobaan acak terkontrol diidentifikasi dan semua dari mereka termasuk sejumlah kecil sukarelawan sehat . Catella - Lawson et al [ 2 ] melakukan silang acak selama penelitian dengan dosis tunggal aspirin dan ibuprofen dan studi kelompok paralel dengan beberapa dosis aspirin dan ibuprofen . . Tingkat B2 tromboksan serum ( indeks siklooksigenase saya aktivitas trombosit ) dan agregasi trombosit maksimal menghambat 24 jam setelah aspirin pada pasien yang mengonsumsi aspirin sebelum dosis setiap obat tunggal , serta mereka yang mengambil rofecoxib atau acetaminophen sebelum aspirin . Sebaliknya , pada subyek yang mengambil 400 mg ibuprofen dua jam sebelum mengambil 81 mg aspirin , pembentukan tromboksan B2 dihambat oleh hanya 53 % pada hari ke 7 . Para penulis menyimpulkan bahwa co pemberian NSAID dengan aspirin dapat mengganggu fungsi antiplatelet ireversibel aspirin sehingga dengan demikian dalam redaman efek antiplatelet [ 2 ] .

Sebaliknya , dalam studi Gladding et al . [ 5 ] , ibuprofen , indometasin , naproxen dan asam tiaprofenic diblokir efek antiplatelet aspirin . Gengo dkk [ 6 ] meneliti interaksi ibuprofen dan aspirin dosis rendah pada sukarelawan sehat dan interaksi ibuprofen atau naproxen dengan aspirin dalam studi konfirmasi dari 28 pasien yang mengkonsumsi aspirin dosis rendah untuk pencegahan stroke . . Data dari kedua studi menunjukkan bahwa ibuprofen mencegah penghambatan ireversibel agregasi trombosit yang dihasilkan oleh aspirin dosis rendah . Namun, tampaknya bahwa jenis interaksi antara aspirin dan NSAID dapat berbeda antara NSAID yang berbeda . Dengan demikian , secara in vivo penelitian telah gagal membuktikan interaksi kompetitif antara aspirin dan diklofenak dalam agregasi platelet , atau menyarankan efek minimal diklofenak pada agregasi platelet , bila diberikan

bersamaan dengan aspirin [ 7,8] . Studi observasional memiliki hasil yang bertentangan . Penelitian retrospektif menunjukkan bahwa ibuprofen melawan efek antiplatelet aspirin [ 9,10 ] . Namun, kekuatan bukti terbatas , karena data database fromprescription datang .

MEKANISME farmakodinamik INTERAKSI Yang paling diprediksi reaksi yang merugikan hematologi aspirindan NSAID adalah karena penghambatan siklooksigenase I. COX I mengkatalisis transformasi membran terikat arakidonat asam untuk tromboksan A2 , agonis trombosit dengan resultan mengurangi kelengketan platelet dan perpanjangan pendarahan waktu . Menurut data kristalografi , aspirin menghambat siklooksigenase oleh asetilasi ireversibel dari residu serin di sekitar dengan situs katalitik enzim , sedangkan NSAID mengikat saluran hidrofobik sama COX I di sekitarnya aspirin [ 11,12 ] Karena kemampuan Aspirin untuk acetylate residu serin kritis di puncak saluran COX tergantung pada mengikat awal untuk arginin - 120 , sebuah situs docking umum untuk semua NSAID , afinitas pengikatan kuat NSAID non aspirin mungkin menghalangi aspirin dari permanen memodifikasi platelet COX - 1 . Dengan demikian , secara teoritis dalam tingkat molekuler , interaksi kompetitif antara aspirin dan NSAID dapat diantisipasi dalam kasus administrasi sebelumnya NSAID a. Di sisi lain , sangat selektif COX - 2 inhibitor ( coxib ) cenderung mengganggu efek antiplatelet aspirin dibandingkan NSAID konvensional karena interaksi mereka terbatas dengan platelet COX - 1 .

Namun, dalam selular dan tingkat organisme , sinergis atau bahkan efek aditif antara aspirin yang ireversibel menghambat aktivitas COXI dan diklofenak yang reversibel blok aktivitas COXI bisa diantisipasi . Pertama-tama , dosis rendah aspirin berhubungan dengan penghambatan tinggi COXI seperti yang ditunjukkan penghambatan total byalmost tromboksan serum [ 13 ] . Namun, ada reaktivitas platelet sisa pada pasien yang diobati dengan aspirin , tindakan antiplatelet aspirin tampaknya doserelated , menyiratkan demikian , bahwa aspirin sebagai antiplatelet mungkin mempengaruhi target lain selain COXI [ 14 ] . Sebagai contoh , spesies oksigen reaktif tampaknya memainkan peran penting dalam regulasi aktivasi trombosit [ 15 ] . Aspirin telah terbukti memodulasi spesies oksigen reaktif melalui pro-oksidan atau tindakan antioksidan [ 16 ] . Selain itu , aspirin telah terbukti untuk meningkatkan fibrinolisis dan menekan koagulasi plasma , meskipun signifikansi klinis ini tidak ditentukan . Ada bukti terbatas tentang bagaimana NSAID mempengaruhi trombosit agregasi in vivo ketika mereka diberikan bersamaan dengan aspirin sesuai dengan jadwal klinis rutin misalnya dosis pagi aspirin dan dosis berulang NSAID siang hari . NSAINS DAN AKSI antiplatelet Tindakan antiplatelet NSAID adalah masalah kontroversi .Telah menunjukkan bahwa NSAID memiliki in vitro tindakan antiplatelet . Namun , dalam studi ex vivo , ada variabilitas yang luas pada tingkat dan durasi efek NSAID terhadap agregasi trombosit dan waktu perdarahan . itu efek antiplatelet NSAID bertindak panjang seperti piroksikam bertahan selama beberapa hari setelah obat dihentikan . trombosit agregasi dihambat dalam waktu 2 jam setelah dosis tunggal ibuprofen , tapi efeknya hilang dalam waktu 12 jam . dosis tinggi ibuprofen menyebabkan sedikit tapi signifikan prolongations waktu pendarahan selama beberapa jam sementara dosis yang lebih rendah ( misalnya 200mg tiga

kali sehari ) mungkin tidak mempengaruhi waktu perdarahan . di umum, kebanyakan NSAID menyebabkan dosis transien tergantung prolongations pendarahan waktu , tanpa melebihi atas membatasi kisaran normal untuk waktu perdarahan [ 17 ] .

Signifikansi klinis tindakan antiplatelet NSAID tidak ditentukan [ 18-20 ] . Uji klinis telah menyarankan efek kardioprotektif naproxen , dan flurbiprofen diklofenak karena tindakan antiplatelet [ 21-24 ] . Namun , lain makalah menyiratkan bahwa NSAID tidak memiliki tindakan antiplatelet , sejak: pertama, hubungan antara penghambatan platelet siklooksigenase saya tergantung generasi tromboksan A2 dan penghambatan tromboksan fungsi platelet dependen adalah non linier dan kedua, NSAID menghambat siklooksigenase trombosit saya , tetapi penghambatan berlangsung hanya bagian dari Interval dosis . Telah diusulkan bahwa platelet COX - I memiliki menjadi hampir sepenuhnya ( > 95 % ) dan terus menghambat ex vivo seluruh interval dosis untuk menerjemahkan ke terdeteksi perlindungan kardiovaskular . Namun , tindakan antiplatelet memiliki telah diusulkan untuk naproxen . Telah menyarankan bahwa naproxen menghambat siklooksigenase trombosit saya untuk seluruh durasi interval dosis . Ex vivo penelitian telah menunjukkan bahwa naproxen pada dosis terapi 500 mg dua kali sehari mendapat ke dalam rentang yang relevan fungsional penghambatan platelet COX aktivitas I ( > 95 % ) , pada akhir interval dosis dalam beberapa mata pelajaran [ 25 ] . Selain itu , NSAID dapat mempengaruhi fungsi trombosit dalam siklooksigenase independen mekanisme . Sebuah paper terbaru menunjukkan antagonisme reseptor tromboksan sebagai mekanisme novel aksi diklofenak [ 26 ] . Oleh karena itu, dapat diusulkan bahwa COXI mekanisme independen mungkin berkontribusi terhadap interaksi farmakodinamik antara aspirin dan diklofenak pada hemostasis . SIGNIFIKANSI KLINIS NSAID -ASPIRIN INTERAKSI Kemungkinan interaksi aspirin dan NSAID pada antiplatelet tindakan klinis yang signifikan tidak hanya dalam cardioprotection tetapi juga dalam aspirin dan NSAID disebabkan perdarahan . Jika pemberian bersamaan aspirin dan NSAID meningkatkan antiplatelet aksi aspirin saja , peningkatan frekuensi dan gastrenteric perdarahan non gastrenteric diharapkan . Memang , intraserebral perdarahan adalah perdarahan spontan paling serius disebabkan oleh aspirin . Tampaknya bahwa pasien diresepkan non aspirin NSAID tidak pada peningkatan risiko keseluruhan yang dirawat di rumah sakit untuk perdarahan intraserebral . Namun , ada Data cukup langka , dan tidak ada estimasi tentang risiko dalam kasus co - administrasi aspirin dan NSAID [ 27 ] . [ VI ] KESIMPULAN Data yang ada menunjukkan interaksi antara aspirin dan NSAID pada hemostasis . Namun, ada kontroversi mengenai arah interaksi ini , i .. e . sinergisme atau antagonisme . Sejak , co- administrasi aspirin dan NSAID cukup umum pada orang dengan penyakit penyerta , penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan signifikansi klinis interaksi ini .

Aspirin adalah satu-satunya obat antiinflamasi nonsteroid ( NSAID ) yang dikenal untuk bereaksi secara kovalen dengan ( COX ) channel siklooksigenase prostaglandin ( PG ) G / H sintase - 1 dan -2 ( juga disebut sebagai COX - 1 dan COX - 2 ) melalui asetilasi selektif dari residu serin tunggal ( Ser529 pada manusia COX - 1 dan Ser516 pada manusia COX - 2 ) yang menghasilkan kerugian permanen dari aktivitas COX dari enzyme.1 , 2 konsistensi dalam persyaratan dosis dan saturability dari efek aspirin dalam acetylating platelet COX - 1 , tromboksan menghambat ( TX ) pembentukan A2 , dan mencegah komplikasi atherothrombotik merupakan bukti terbaik bahwa efek antitrombotik aspirin sebagian besar disebabkan oleh penekanan platelet TXA2 production.3 , 4 Namun , tidak pasti apakah NSAID lain yang bertindak sebagai kompetitif , inhibitor reversibel dari kedua COX - 1 dan COX - 2 berbagi aspirin - seperti efek kardioprotektif . Pertanyaan ini telah menerima banyak perhatian setelah publikasi Vioxx Gastrointestinal Hasil Penelitian ( VIGOR ) percobaan , 5 penelitian sekitar 8000 pasien dengan rheumatoid arthritis acak menerima rofecoxib 50 mg / d atau naproxen 500 mg BID dengan durasi rata-rata tindak lanjut 9 bulan . Tingkat infark miokard adalah 0,5 % dan 0,1 % pada kelompok rofecoxib - dan naproxen yang diobati , masing-masing, meningkatkan kemungkinan efek thrombogenic rofecoxib , efek kardioprotektif naproxen , dan / atau permainan chance.6 Enam dari 8 studi observasional terbaru dan meta - analisis dari studi ini menunjukkan bahwa penggunaan rutin naproxen mungkin terkait dengan agak berkurang risiko infark miokard pertama dibandingkan nonuse ( LA Garca Rodrguez , Centro Espanol de Investigacion Farmacoepideniologica , Madrid, Spanyol , komunikasi pribadi , Oktober 2003) . Karena kurangnya data pada farmakologi klinis dari trombosit dan pembuluh darah prostanoid inhibisi oleh naproxen , 7,8 kami melakukan crossover , penelitian open - label aspirin dosis rendah ( 100 mg / d ) atau naproxen ( 500 mg BID ) diberikan dengan subyek sehat selama 6 hari . Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membandingkan tingkat dan durasi inhibisi mapan platelet COX - 1 kegiatan ex vivo dengan aspirin dosis rendah dan naproxen . Tujuan kedua adalah untuk mengevaluasi efek obat ini pada biosintesis sistemik TXA2 dan prostasiklin in vivo dan COX - 2 aktivitas monosit ex vivo . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi masuk akal farmakodinamik aspirin - seperti efek kardioprotektif naproxen , NSAID nonselektif dengan waktu paruh panjang . Kami menemukan bahwa administrasi kronis dari antiinflamasi dosis terapi naproxen ( 500 mg BID ) dengan subyek sehat menyebabkan penekanan terus-menerus dan hampir lengkap produksi TxB2 trombosit seluruh dosis selang 12 jam yang bisa dibedakan dari aspirin dosis rendah ( 100 mg / d ) . Namun, sedangkan farmakokinetik aspirin dipisahkan dari farmakodinamik dan 100 mg mewakili kira-kira kelebihan 3 kali lipat dibandingkan dosis efektif terendah untuk jenuh platelet COX - 1 kegiatan , 3 naproxen farmakodinamik sangat terkait dengan bioavailabilitas sistemik , seperti yang ditunjukkan oleh pemulihan yang signifikan platelet COX - 1 kegiatan pada 24 jam setelah pemberian dosis . Selain itu , 500 mg BID mungkin dekat tetapi tidak cukup di bagian atas dari kurva dosis-respons untuk COX - 1 penghambatan . Hal ini menunjukkan bahwa kepatuhan dan dosis harian cenderung mewakili penentu utama keberhasilan klinis naproxen untuk perlindungan kardiovaskular . Dengan demikian , hasil tampaknya bertentangan dari uji klinis secara acak , seperti VIGOR , 5 dan pengamatan studies14 -18 yang mungkin mencerminkan tingkat yang sangat berbeda dari kepatuhan dan biasa menggunakan dosis tinggi dari obat dalam 2 pengaturan . Hasil pengukuran 2,3- Dinor - 6 - keto - PGF1 mengkonfirmasi sebelumnya studies19 , 20 menunjukkan bahwa komponen penting dari tingkat basal PGI2 biosintesis adalah COX - 2 dependent, seperti tercermin dalam penelitian ini oleh efek diferensial konsisten naproxen

dibandingkan aspirin dosis rendah pada monosit COX - 2 aktivitas dan ekskresi urin 2,3- Dinor - 6 keto - PGF1 .

Efek penghambatan pada naproxen PGI2 biosintesis tidak mungkin untuk melawan efek potensi kardioprotektif , dalam terang keberhasilan ditunjukkan aspirin pada dosis tinggi memiliki efek yang sama pada PGI2.3 , 4 Namun , relevansi klinis penekanan simultan TXA2 dan PGI2 oleh naproxen pada pasien dengan penyakit kardiovaskular masih harus ditentukan . Selain itu, dampak dari naproxen pada sumber COX- 2 yang tergantung biosintesis tromboksan mungkin berkontribusi terhadap efek klinis dalam mencegah infark miokard .

Sebagai kesimpulan , penelitian ini menunjukkan masuk akal farmakodinamik efek kardioprotektif COX - 1 -tergantung dari naproxen dan berkontribusi terhadap interpretasi temuan kardiovaskular VIGOR . Meskipun hasil kami mekanis informatif tentang apa yang mungkin terjadi di bawah skenario terbaik dari percobaan klinis acak biasa digunakan, berkepanjangan dari dosis tinggi reversibel COX inhibitor , dokter praktek tidak boleh berasumsi bahwa hal yang sama berlaku di kurang keadaan - ideal penggunaan kehidupan nyata obat ini , yang tidak teratur atau terus menerus atau selalu pada dosis tinggi .