Enfermedades hereditarias que implican protenas G

= = = Resumen de receptores de protenas G heterotrimricas par de siete transmembrana para diversas seales extracelulares a los efectores que generan seales intracelulares que alteran la funcin de la clula.Las mutaciones en el gen que codifica la subunidad de los receptores de protena G de acoplamiento a la estimulacin de la adenilil ciclasa causan anormalidades en el desarrollo de hueso, as como resistencia a la hormona (seudohipoparatiroidismo ca utilizada por la prdida de mutaciones funcionales-) y la hipersecrecin hormonal (sndrome de McCune-Albright causada por mutaciones de ganancia de funcin). Las mutaciones de prdida y ganancia de funcin en los genes que codifican los receptores acoplados a la protena G (GPCR) se han identificado como la causa de un nmero cada vez mayor de endocrinas, metablicas, y de desarrollo, trastornos de la retina. GPCR comprenden una superfamilia de genes evolutivamente conservada. Mediante el acoplamiento a protenas G heterotrimrica, los GPCR transducen una amplia variedad de seales extracelulares incluyendo monoamina, aminocidos, nuclesidos y neurotransmisores, as como fotones, productos qumicos odorferos, cationes divalentes, hormonas, lpidos, pptidos y protenas. Despus de una breve descripcin de la transduccin de seales Gprotein acoplado, que el creciente cuerpo de evidencia de que las mutaciones en los genes que codifican las protenas G GPCRs y son una causa importante de las enfermedades humanas. OVERVIEWOF T SEAL acoplados a protenas TRANSDUCCIN G receptores acoplados a protenas Todos los miembros de la superfamilia de GPCR comparten una caracterstica estructural comn: siete hlices que atraviesan la membrana conectadas por tres bucles intracelulares y tres bucles extracelulares con un extremo amino-terminal extracelular y un extremo carboxi terminal intracelular. Esta estructura bsica ahora ha sido verificado por cristalografa de rayos X para la rodopsina.Superpuesta sobre la estructura bsica de los GPCRs son un nmero de variaciones pertinentes a las diferencias en la unin a ligando, el acoplamiento de protena G, y la interaccin con otras protenas.Secuencia de la alineacin, en especial de las hlices transmembrana, le permite a uno para dividir la superfamilia en subfamilias. De estos, la familia 1 es el ms grande e incluye opsinas, receptores odorantes, y los receptores de monoaminas, purinas, opiceos, quimiocinas, algunas pequeas hormonas peptdicas, y las grandes hormonas glucoproteicas, hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona luteinizante (LH), y la hormona folculo-estimulante (FSH). Familia 2 muestra esencialmente ninguna homologa de secuencia con la familia 1, incluso dentro de las hlices transmembrana. Los miembros incluyen receptores para hormonas peptdicas, tales como la hormona paratiroidea (PTH), paratiroidea protena relacionada con la hormona (PTHrP), y la calcitonina. 3 miembros de la familia son los receptores metabotrpicos de glutamato, un receptor CA2C de deteccin extracelular, y el sabor putativo y receptores de feromonas. Familia 3 GPCRs forman dmeros, y esto puede ser cierto para otros GPCRs tambin. Un modelo general de la activacin de GPCR postula que los GPCR estn en equilibrio entre un estado activado y un estado inactivo (5). Estos estados presuntamente difieren en la disposicin de las hlices transmembrana, y, a su vez, los dominios citoplsmicos que determinan acoplamiento de protena G. Los agonistas, de acuerdo con este modelo, estabilizan el estado activado. Para algunos de la familia GPCR 1, agonistas activan el receptor mediante la unin directamente dentro del dominio de siete transmembrana y la alteracin de la disposicin de las hlices. Para otros GPCRs en las familias 1, 2, y 3, unin del agonista implica porciones del dominio extracelular del receptor, y el mecanismo mediante el cual esta seal se transmite al dominio transmembrana siete Queda por aclarar. Todos los GPCR actan como factores de intercambio de nucletidos de guanina (6). En su conformacin activada (agonista-unido), que catalizan el intercambio de difosfato de guanosina (PIB) fuertemente unido a la subunidad de las protenas G heterotrimricas de trifosfato de guanosina (GTP) (Figura 1). Esto a su vez conduce a la activacin de la subunidad y su disociacin de la protena G dmero.Ambas subunidades de protena G son capaces de regular la actividad efectora. Identificadas G-protena efectores regulados incluyen enzimas del metabolismo de segundo mensajero tales como adenilato ciclasa y la fosfolipasa C-, y una variedad de canales de iones. La unin a GPCR agonista por lo tanto altera las

concentraciones de segundos mensajeros intracelulares de iones y con rpidos efectos resultantes sobre la secrecin de la hormona, la contraccin muscular, y una variedad de otras funciones fisiolgicas. Los cambios a largo plazo en la expresin de genes tambin son vistos como resultado de segundo mensajero mediada por fosforilacin de factores de transcripcin. G Protenas Las subunidades de la protena G estn codificadas por genes distintos (7). La subunidad nucletidos de guanina se une con alta afinidad y especificidad y posee actividad GTPasa intrnseca. Los polipptidos y estn estrechamente asociados, pero no covalente de una subunidad dmero funcional. Existe una gran diversidad en las subunidades de protena G, con mltiples genes que codifican las tres subunidades. Hay por lo menos 16 genes de las subunidades distintas en los mamferos. Estos varan ampliamente en el rango de expresin. Algunos, como Gs , que muchas parejas GPCRs a la estimulacin de la adenilato ciclasa y la formacin de cAMP (Figura 1), estn en todas partes, mientras que otros, como Gt1 (transducina), que acopla el GPCR rodopsina de GMPc fosfodiesterasa en clulas fotorreceptoras de la retina varilla , estn muy localizados. Hay 5 distintas de mamferos genes de la subunidad y al menos 11 subunidad genes.Within cualquier clula dada, mltiples distinta GPCR, las protenas G y efectores se expresan, pero no hay especificidad relativa en protena G de acoplamiento de GPCR y a los efectores basados en nico determinantes de secuencia de los componentes respectivos. CARACTERSTICAS GENERALES DE ENFERMEDADES causada por mutaciones en la protena G y genes GPCR Las mutaciones en los genes que codifican los GPCR y las protenas G pueden causar la prdida de la funcin por menoscabar cualquiera de varios pasos en el ciclo normal de GPCR / GTPasa (Figura 1) (9).Protena G y GPCR mutaciones de prdida de funcin de bloquear la sealizacin en respuesta al agonista correspondiente (s). Mutaciones de ganancia de funcin en cualquiera de los GPCR o protenas G conducen a la activacin constitutiva, agonista-independiente de sealizacin. En la sealizacin endocrina, las mutaciones de prdida de funcin causan resistencia a la hormona, imitando la deficiencia de la hormona, mientras que las mutaciones con ganancia de funcin imitan estados de exceso de la hormona. Defectuosos G protena de sealizacin mediadas tambin puede conducir a la neoplasia y anormalidades en el desarrollo y sensoriales. El fenotipo causado por GPCR y G mutaciones de la protena depende de la gama de la expresin del gen en cuestin y de si la mutacin es somtica o germinal.Para mutaciones en lnea germinal, el fenotipo ser pleiotrpicos de genes ampliamente expresadas y ms focal para los genes expresados ms estricta. En contraste, la mutacin somtica de incluso un gen de expresin ubicua puede causar manifestaciones focales. G Protenas TRASTORNOS GENTICOS Hasta la fecha, la mutacin de dos subunidades G (transducina y Gs ) se han asociado con la enfermedad humana. La forma autosmica Nougaret de la ceguera nocturna estacionaria dominante se asocia con una mutacin transducina que se desacopla de su efector (10). No G o G mutaciones se han asociado con trastornos humanos monognicas, pero un polimorfismo de la subunidad 3 ha sido implicada en varios trastornos multigenic comunes. Mutaciones activadoras Gs La activacin de mutaciones Gs codifican sustituciones de cualquiera de Arg201 o Gln227-dos residuos que son crticos para la GTPasa reaccin-y conducen a la activacin constitutiva mediante la interrupcin de la actividad GTPasa intrnseca, que prolonga el estado activo (Figura 1). Estas mutaciones dominantes, somticos estn presentes en 40% de crecimiento que secretan hormonas y adenomas de la hipfisis (11) y con poca frecuencia en no segregante y la hormona adrenocorticotrpica (ACTH) tumores hipofisarios secretores, as como en tumores de tiroides, paratiroides, suprarrenal y (11, 12 ). En los tumores secretores de hormonas de crecimiento, la mutacin es casi siempre en el alelo materno, presumiblemente debido a Gs se expresa casi exclusivamente a partir del alelo materno en clulas de la hipfisis (13). Somticas Gs Arg201 mutaciones tambin estn presentes en la displasia fibrosa (FD) del hueso (14) y en una distribucin tisular ms amplia en el sndrome de McCune-Albright (MAS) (15, 16). MAS se define clsicamente por la trada de poliosttica FD, lesiones en la piel caf'e con leche, y precocidad sexual gonadotrofina independiente (15), aunque estos pacientes tambin pueden desarrollar tumores (o hiperplasia nodular) de somatotrofos pituitaria, tiroides, o corteza suprarrenal con hipersecrecin hormonal

asociado y otras anomalas no endocrinos (por ejemplo, cardiomiopata, muerte sbita, anomalas en el hgado) (16). Se cree que la mutacin somtica en los pacientes MAS se produce temprano en el desarrollo, y por lo tanto el espectro clnico en cada individuo se determina por la distribucin tisular de clulas mutante-cojinete (15). AlthoughMASis generalmente no se hereda, presumiblemente becauseGs mutaciones activadoras son letales en la lnea germinal, se inform de un paciente con severa esqueltico, endocrino, y anormalidades en el desarrollo a la posibilidad de tener una mutacin Arg201 Leu lnea germinal (17). Gs mutaciones activadoras -tambin se han identificado en mixomas intramusculares, tanto aquellos que se producen solos y los que presentan con el acompaamiento de FD (sndrome de Mazabraud) (18). La mayora, si no todas, de las manifestaciones clnicas asociadas withGs de activacin de mutaciones resultan del aumento de nivel de AMPc intracelular. En muchos rganos endocrinos, el crecimiento y la secrecin de la hormona son estimulados por hormonas trficas que activan Gs / vas de AMPc, y la activacin constitutiva Gs conduce a tumores endocrinos y la hipersecrecin hormonal en la ausencia de circulacin de las hormonas trficas. FD es una lesin sea focal consiste en clulas mesenquimales inmaduras intercalados con espculas seas tejidos cartilaginosos y las islas. Esta lesin resulta de exceso de AMPc dentro de las clulas estromales de mdula sea, lo que estimula su proliferacin y altera su diferenciacin (19). Los hipofosfatemia withMAS menudo asociados parece ser el resultado de factores hipofosfatmico secretadas a partir de lesiones FD (20). La hiperpigmentacin en MAS resultados de exceso de AMPc en los melanocitos, que estimula la expresin de la tirosinasa, la enzima limitante de la velocidad para la produccin de melanina (21). Las manifestaciones cardacas en ocasiones asociados a MAS probablemente reflejan los efectos de Gs / cAMP sobreestimulacin en los cardiomiocitos. Inactivacin de las mutaciones GS Albright pacientes osteodistrofia hereditaria que heredan una Gs heterocigotos mutacin nula desarrollar osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO), un sndrome caracterizado por una o ms de las siguientes caractersticas clnicas: estatura baja, braquidactilia, osificacin subcutnea, obesidad centrpeta, puente nasal deprimido, hipertelorismo, y dficit mentales o de desarrollo (22, 23). La severidad del fenotipo AHO es variable y algunos pacientes con mutaciones Gs fewor tener ningn sntoma. Aunque los osificacin ectpica inAHOare generalmente subcutnea y limitado, algunos pacientes desarrollan heteroplasia sea progresiva, una forma severa de osificacin que invade los tejidos profundos (24). Seudohipoparatiroidismo TIPO 1a Adems del fenotipo AHO, los pacientes que heredan las mutaciones Gs de su madre tambin desarrollan resistencia a varias hormonas (PTH, TSH, LH, y FSH) que estimulan Gs / cAMP en sus tejidos diana, una condicin conocida como Tipo seudohipoparatiroidismo 1 (PHP1a) (22, 23). Por el contrario, los pacientes que heredan las mismas mutaciones de su padre slo se desarrollan el fenotipo AHO, una condicin tambin conocida como seudoseudohipoparatiroidismo (PPHP). Esto se debe a Gs se imprime en una manera especfica de tejido. Aunque Gs biallelically se expresa en la mayora de los tejidos, que se expresa principalmente desde el alelo materno en diversos tejidos diana hormonales, incluyendo tbulo proximal renal, de la tiroides, y la glndula pituitaria (13, 25). Nulo mutaciones en el alelo materno activo principal de Gs deficiencia y resistencia a la hormona, mientras que la mutacin del alelo paterno inactiva tiene poco efecto sobre la expresin Gs o sealizacin hormonal. De hecho, el gen GNAS Gs en 20q13 tiene mltiples productos de genes debido a la utilizacin de promotores alternativos que tambin se imprimen (22). En la mayora de los otros tejidos, Gs no se imprime, y por lo tanto, su expresin se reduce de manera similar por 50% tanto en PHP1a y PPHP (23). Gs haploinsuficiencia probablemente conduce al fenotipo AHO (22). Una mutacin (Ala366Ser) produce tanto PHP1a y la pubertad precoz gonadotrofina independiente en los hombres. Esta mutacin conduce a un aumento de PIB disociacin, que a la temperatura corporal central desnaturaliza la protena, lo que resulta en PHP1a. A la temperatura ms baja de los testculos, la protena mutante es estable, pero se activa debido a que se puede unir GTP en ausencia de la estimulacin del receptor. Gs defectos de impresin de datos: Tipo Seudohipoparatiroidismo 1b Los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo 1b (PHP1b) tienen resistencia a la PTH renal en la ausencia de AHO o resistencia a otras hormonas (excepto la resistencia de TSH leve en algunos casos). La mayora de los casos de PHP1b son espordicos, pero pueden ser familiar. En estas familias, la resistencia a la PTH slo se produce cuando la enfermedad se hereda maternalmente, similar al patrn de herencia parental de la resistencia a la PTH dentro AHO linajes (27). PHP1b familiar se ha localizado en 20q13 en

las proximidades de GNAS (27). Sin embargo, la funcin Gs eritrocitos es normal en pacientes PHP1b (23), descartando las mutaciones nulas Gs . Dentro de GNAS es una regin impresa (la regin exn 1A) situado justo aguas arriba del promotor Gs en el que el ADN est metilado en el alelo materno (28). En prcticamente todos los pacientes PHP1b, la metilacin materna-especfica del exn 1A est ausente, coherente con el fracaso para establecer una impronta materna en el ovocito (28). En un caso, PHP1b se asoci con disoma uniparental paterna del cromosoma 20, lo que resulta en el mismo patrn de impresin (29). PHP1b familiar presumiblemente como resultado de mutaciones que interrumpen el establecimiento de la impronta materna, aunque no hay mutaciones especficas se han identificado hasta la fecha (27, 29). En PHP1b, ambos alelos GNAS tienen un patrn de imprinting paterno-especfica. En los tbulos proximales renales, esto probablemente resultados en la deficiencia de Gs y la resistencia a la PTH porque Gs normalmente se expresan principalmente desde el alelo materno (22). En la mayora de los otros tejidos, la expresin Gs no se vera afectada por el defecto de impronta porque en estos tejidos se expresa normalmente por igual de ambos alelos parentales. Esto explicara la falta de haploinsuficiencia Gs en los eritrocitos o el fenotipo AHO en pacientes PHP1b (23). La regin del exn 1A parece ser importante para la impresin de tejidos especficos de Gs , aunque los mecanismos especficos no han sido delineadas (22, 28). En uno, tres hermanos afectados tenan una mutacin parentela Gs que elimina residuos Ile382 en el extremo carboxilo terminal, lo que resulta en desacoplamiento selectivo de Gs desde el receptor de la PTH (30). Papel de G 3-C825T polimorfismo Trastornos inMultigenic Una nica sustitucin de polimorfismo de base (C825T) dentro del G 3 subunidad se identific inicialmente y demostr que se asocia con la hipertensin (31). Estudios ms recientes vinculan el alelo C825T a otras caractersticas del sndrome metablico, incluyendo la obesidad y la resistencia a la insulina (32, 33), aunque estas asociaciones no se han confirmado en todos los estudios (34). El polimorfismo C825T genera un shortenedG 3 a travs de corte y empalme alternativo, que mejora la sealizacin a travs de las vas de Gi (31). Los mecanismos por los que esta variante afecta Gi sealizacin o fenotipos humanos son actualmente desconocidas. Enfermedades causadas por mutaciones de los genes de GPCR GPCR Gene prdida de FunctionMutations Deterioro clnicamente significativo de la transduccin de seales generalmente requiere la prdida de funcin de ambos alelos de un gen de GPCR, por lo que, la mayora de estas enfermedades son autosmico recesivo, pero hay varias excepciones (Tabla 1). Las mutaciones de prdida de funcin pueden ser de sentido errneo, as como sin sentido de desplazamiento de marco o mutaciones que truncan la protena normal del receptor. Pueden implicar cualquier parte del receptor, a pesar de las hlices que abarcan la membrana son un sitio particularmente frecuente (35). Mutaciones Lossof-funcin de los receptores de ACTH, TSH, FSH, y la hormona hipotalmica-hormonas liberadora de gonadotropina (GnRH) (36), hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) imitan la deficiencia de la hormonas respectivos. Los sujetos con heterocigotos mutaciones de prdida de funcin del gen receptor de TSH son generalmente eutiroideo con compensatoria sricos elevados de TSH, pero las mutaciones homocigticas resultado en el hipotiroidismo congnito asociado con una glndula tiroides hipoplsico o incluso ausente (37, 38). Las mutaciones de prdida de funcin en LH, la endotelina B, y los receptores de PTH / PTHrP causan anomalas del desarrollo, lo que refleja el papel fundamental de las respectivas hormonas en el desarrollo normal. La enfermedad de Hirschsprung, obstruccin intestinal congnita, es causada por la falta de ganglios entrica secundaria a defectos en el desarrollo de las clulas derivadas de la cresta neural. Las mutaciones de prdida de funcin del receptor de endotelina tipo B pueden conducir a la enfermedad de Hirschsprung, pero la herencia es compleja (39). Tanto como el 20% de los sujetos con mutaciones en el receptor B de endotelina heterocigotos puede showthe enfermedad, pero incluso cuando las mutaciones homocigticas estn presentes, la penetrancia de la enfermedad de Hirschsprung no es completa. Los homocigotos tambin pueden mostrar defectos pigmentarios (sndrome de Waardenburg-Shah), presumiblemente porque los melanocitos tambin son derivados de la cresta neural. Las mutaciones de prdida de funcin del gen RET codifica un receptor tirosina quinasa de varios factores neurotrficos tambin pueden causar la enfermedad de Hirschsprung, y las pruebas en seres humanos y ratones apoya interacciones genticas entre las mutaciones en el gen RET y el gen del receptor de la endotelina B en el complejo de herencia esta enfermedad. Las mutaciones de prdida de funcin de las dos copias del gen del receptor de LH provocan una rara forma de 46, XY seudohermafroditismo masculina

conocida como hipoplasia de clulas de Leydig (40). La ausencia de los receptores de PTH / PTHrP funcionales provoca una forma rara, letal de enanismo conocida como Blomstrand condrodisplasia (41). Los defectos en la mama y la formacin de los dientes en los sujetos afectados muestran que este receptor es importante para el desarrollo normal de los huesos, los dientes, y de mama. Ligada al cromosoma X diabetes inspida nefrognica (renal resistencia vasopresina) es causada por mutaciones de prdida de funcin en el gen del receptor de la vasopresina V2 situado en el cromosoma X (42). Los varones que heredan un gen mutante desarrollan la enfermedad, mientras que la mayora de las hembras no muestran enfermedad manifiesta porque al azar resultados de inactivacin X, en promedio, en el 50% de los genes receptores normales. Identificacin de la mutacin en mujeres portadoras facilita el tratamiento precoz de los recin nacidos varones afectados para evitar hipernatremia y dao cerebral. En hipercalcemia hipocalcirica familiar, existe una resistencia relativa a la accin CA2C extracelular causados por la mutacin de prdida de funcin de una copia del gen que codifica el receptor CA2C de deteccin que controla la secrecin de PTH de la paratiroides y la reabsorcin de CA2C por el rin (43) . Si se heredan dos copias defectuosas, resistencia CA2C extrema causando resultados neonatales hiperparatiroidismo primario graves. Las mutaciones de prdida de funcin en el gen que codifica el receptor de melanocortina 4, que regula las vas hipotalmicas el control del apetito y el metabolismo de la energa, dan como resultado un sndrome de obesidad caracterizado por hiperfagia distinta y aumento en el crecimiento lineal (44). La herencia es codominante, con homocigotos que muestran un fenotipo ms grave que los heterocigotos. Retinitis pigmentaria autosmica dominante es un caso excepcional en el que ciertas mutaciones en una copia del gen de la rodopsina perjudican plegado y la sntesis de la rodopsina (45) normal. En ltima instancia, conduce a la degeneracin de las clulas fotorreceptoras de la retina varilla en el que la sntesis de rodopsina representa una alta proporcin de sntesis de protena total. GPCR Gene ganancia de FunctionMutations Dado el carcter dominante de la activacin de mutaciones, la mayora de las enfermedades causadas por GPCR mutaciones con ganancia de funcin se hereda de forma autosmica dominante (Tabla 2). A diferencia de las mutaciones de prdida de funcin, GPCR mutaciones con ganancia de funcin son casi siempre las mutaciones sin sentido. La activacin de mutaciones de sentido errneo se cree que interrumpir restricciones inhibitorias normales que mantienen el receptor en su conformtion inactiva (5). Las mutaciones que alteran estas limitaciones imitan los efectos de la unin del agonista y desplazan el equilibrio hacia el estado activado del receptor. Mutaciones con ganancia de funcin germinales del LH y los genes del receptor de TSH pueden simular estados de exceso de la hormona, familiar pubertad precoz masculina (40), y el hipertiroidismo nonautoimmune familiar (38), respectivamente. Las mujeres que heredan las mutaciones de ganancia de funcin en el gen theLHreceptor no hacen la pubertad showprecocious porque, a diferencia de en los machos, se requiere la accin combinada ofLHand FSH para el desarrollo puberal femenino. Como se discuti anteriormente para la activacin de mutaciones Gs , el aumento de cAMP en muchas clulas endocrinas conduce a aumento de la proliferacin y la hipersecrecin hormonal. Por lo tanto, las mutaciones somticas de ganancia de funcin de la LH y los genes del receptor de TSH causan tumores espordicos de clulas de Leydig y las clulas de la tiroides, respectivamente. La mayora de las mutaciones activantes de lnea germinal del gen del receptor CA2C de deteccin no son verdaderamente constitutivamente activacin. En su lugar, aumentan la sensibilidad del receptor a la estimulacin agonista (43). Debido a que el agonista, CA2C extracelular, est siempre presente, tales mutaciones conducen a la supresin de la secrecin de PTH y aumento de la excrecin urinaria CA2C a bajas concentraciones inapropiada de CA2C suero. Esto da lugar a hipocalcemia y hipercalciuria relativa. Este ltimo puede llegar a ser clnicamente significativo si los suplementos de calcio y vitamina D se utilizan agresivamente para aumentar el CA2C suero. La activacin de mutaciones del gen del receptor PTH / PTHrP causan condrodisplasia metafisaria de Jansen (46). El fenotipo incluye hipercalcemia e hipofosfatemia imitando los efectos de la hipersecrecin de PTH, sino tambin el desarrollo anormal de los huesos (enanismo de miembros cortos), lo que refleja el papel crtico de la PTHrP en la formacin de hueso endocondral. Un receptor de la PTH / PTHrP mutante tambin se ha identificado en endochondromatosis humana, una condicin caracterizada por la proliferacin y diferenciacin anormal de las clulas del cartlago de crecimiento de placa (47). Sensibilidad normal a la luz depende de limitar la rodopsina firmemente en su estado inactivo en condiciones de oscuridad. Mutaciones activantes rodopsina causan ceguera nocturna congnita mediante la interrupcin de las limitaciones normales (45). GPCR polimorfismos genticos

Las variaciones en la secuencia de genes GPCR pueden tener consecuencias importantes ms all de causar enfermedades endelian. Homocigticas mutaciones de prdida de funcin de la 5 receptor de quimioquinas tipo confieren resistencia a la infeccin por VIH debido a este receptor acta como un correceptor para la entrada del VIH en las clulas (48). A medida que ms polimorfismos que se descubren en el genoma humano, se pueden encontrar muchos ejemplos de variaciones en la secuencia de genes GPCR (35). El reto consistir en dilucidar su posible significado funcional, por ejemplo, si estas diferencias son importantes en la variacin individual en la respuesta a los medicamentos (farmacogenmica) o si pueden conferir susceptibilidad a la enfermedad (genes de enfermedades complejas).Polimorfismos especficos en los genes de GPCR adrenrgicos han sido ya demostrado que confieren susceptibilidad al fracaso congestiveheart (49). CONCLUSIONES Mediante un cuidadoso estudio de las consecuencias fenotpicas de las mutaciones que ocurren naturalmente en los genes encodingGproteins y GPCRs, wecan aprender mucho sobre la funcin normal de estos genes. Estas mutaciones tambin ayudan a definir las relaciones crticas entre estructura y funcin. Knockouts artificiales de la protena G y GPCR genes en ratones revelan muchas, las protenas G funcionalmente importantes no redundantes y GPCRs para las que an no se han identificado mutaciones humanas que causan enfermedades. Hay, por otra parte, mltiples GPCR (denominados hurfanos) para los que se desconoce el agonista endgeno (1). Esto sugiere que la bsqueda de mutaciones que causan enfermedades, informados por el cuidadoso anlisis de fenotipos, es probable que sea fructfera.Incluso ms probable es la identificacin de polimorfismos adicionales en los genes que codifican las protenas G y los GPCR que juegan un papel en la herencia compleja de enfermedades comunes.Identificacin y estudio de las enfermedades causadas por mutaciones en las protenas G y GPCRs tambin deberan conducir a avances en nuevas formas de tratamiento para este tipo de enfermedades, incluyendo el desarrollo de agonistas inversos (5) y "pepducins" (50) para inhibir GPCRs activada constitutivamente y mtodos para rescatar la funcin de plegado incorrectamente o truncada GPCR (42).

Figura 1 El ciclo de GTPasa protena G (descrito en el texto). Sitios potenciales para enfermedades que causan alteraciones estn contados. En cada panel, la regin punteada denota la membrana plasmtica de abajo arriba y extracelular intracelular. En condiciones fisiolgicas, la regulacin efector por subunidades de protena G es transitoria y se termina por la actividad GTPasa de la subunidad . Este ltimo convierte unido GTP a GDP, volviendo as la subunidad a su estado inactivado con alta afinidad por el dmero, que se vuelve a asociar para formar el heterodmero. La figura muestra la Gs protena G con su efector, guanilato ciclasa. La activacin de la adenil ciclasa genera el segundo mensajero intracelular, AMPc, el cual activa la protena quinasa A (PKA). La ltima enzima fosforila una variedad de protenas que median en los efectos fisiolgicos de los agonistas para los receptores acoplados a Gs. La toxina del clera modifica covalentemente la subunidad Gs bloquear su actividad GTPasa. Las mutaciones somticas de la SG subunidad asimismo bloquear la actividad GTPasa. En ambos casos, la activacin constitutiva y resultado la formacin de AMPc agonista-independiente. TABLA 1 Enfermedades causadas por GPCR mutaciones de prdida de funcin Receptor Cono opsinas Rodopsina V2 de vasopresina ACTH LH Ca + + deteccin Ca + + deteccin La endotelina-B FSH TSH TRH GHRH GnRH Melanocortina 4 PTH / PTHrP Enfermedad El daltonismo La retinitis pigmentosa Diabetes inspida nefrognica Resistencia ACTH familiar Seudohermafroditismo Male Hipercalcemia hipocalcirica familiar Hiperparatiroidismo neonatal Enfermedad de Hirschsprung Insuficiencia ovrica Hypergonadotropic El hipotiroidismo congnito Hipotiroidismo central Deficiencia de hormona del crecimiento Hipogonadismo central La obesidad extrema Blomstrand condrodisplasia Herencia Autosmica recesiva, ligada al cromosoma X Autosmica dominante, recesiva Ligada al cromosoma X Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica dominante Autosmica recesiva Complejo Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Codominante Autosmica recesiva

TABLA 2 Enfermedades causadas por GPCR mutacin de ganancia de funcin Receptor Rodopsina LH LH TSH TSH Ca + + deteccin PTH / PTHrP Enfermedad Ceguera nocturna congnita Pubertad precoz familiar masculina Clulas de Leydig tumores espordicos Hipertiroidismo nonautoimmune familiar Adenomas tiroideos hiperfuncionantes espordicos Hipocalcemia familiar Jansen condrodisplasia metafisaria Herencia Autosmica dominante Autosmica dominante Somtico Autosmica dominante Somtico Autosmica dominante Autosmica dominante