Medicaia antihipertensiva O serie de medicamente ce aparin diferitor grupe farmacologice snt capabile s scad presiunea arterial.

Efectul antihipertensiv se poate datora: 1. inhibrii funciei sistemului simpatic (Clonidina, Prazosina, Propranolol,), 2. vasodilataiei (hidralazina, Nifedipina), 3. interferrii sistemului renin-angiotensina (Captoprilul, lozartanul etc.), 4. creterii diurezei (Hidroclortiazida, Furosemidul). Clasificarea remediilor medicamnetoase antihipertensive se clasific n: a) specifice b) nespecifice Medicaia specific include: I. Neurolepticele Cu aciune central clonidina guanfacina metildopa sulfatul de magneziu Ganglioplegicele hexamentoniu azametoniu triperiu iodid pempidina -adrenoblocantele fentalamina piroxanul prazosina terazosina -adrenoblocantele

1) 2) 3) 4)

5) 6) 7) -

propranolol oxprenolol metoprolol atenolol talinolol -- adrenoblocantele labetalol bucindolol carvedilol Simpatoliticele guanetidina rezerpina raunatina rauvazanul Serotoninoblocantele Ketanserina

II. Vasodilatatoarele miotrope a) Directe 1) cu aciune preponderent asupra arterelor - hidralazina 2) cu aciune preponderent asupra venelor - nitrai i nitrii 3) cu aciune mixt - nitropresiatul desadin - sulfatul de magneziu b) indirecte 1) blocantele canalelor de caliu - nifedipina

- milsidomina - drotaverina - papaverina - nicardipina

1

2) -

felodipina diltiazemul activatorii canalelor de potasiu cromokalism nicorandil pracedil

- verapamilul

- diazoxidul - minoxidilzul

1) 2) 3) -

III. RM cu aciune asupra sistemului RAA RM ce inhib eliberarea reninei -adrenoblocantele - -- adrenoblocantele - simpatoliticele RM cu aciune central Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) captopril - lizinopril enalopril - spirapril ramipril inhibitorii angiotensinreceptorilor lozartan - valsartan irbesartan - spironolactona triamterenul

IV. Diureticele - hidroclortiazidul - furosemidul

Medicaia antihipertensiv modern este n mod cert eficace i are ca scop evitarea complicaiilor directe ale bolii: insuficiena cardiac, infarctul acut de miocard, accedente cerebrovasculare etc. n urm studiilor controlate se apreciaz c trebuie tratate medicamentos nu numai persoanele cu formele moderate i severe ale hipertensiunei arteriale (valori tensionale mai mare de 165/100mm/Hg) ci i cei cu hipertensiune arterial uoar, care sumeaz factorii de risc ai aterosclerozei abuzul de tutun, hipercolesterolemie, diabetul, vrsta tnr, sexul masculin, antecedentele familiale de ateroscleroz grav. Decizia terapeutic trebuie s in seama i de raportul beneficiu risc al medicaiei, inclusiv de riscul modificrilor metabolice creterea colesterolemiei i trigliceridemiei de diureticile tiazidice sau propranolol. naintea medicaiei antihipertensive se recomand instituirea unei diete hipocalorice i hiposodate, care uneori este suficient, ct i limitarea posibila a altor factori de risc (renunarea la fumat, controlul glicemiei, etc.). Medicaia trebuie folosit cu pruden n cazurile de afectare vascular cerebral sau periferic, deoarece reducerea presiunei arteriale poate diminua n mod critic, perfuzia isular. Problemele dificile snt legate de cooperarea bolnavului n administrarea corect a tratamentului. De multe ori, recomandrile medicului snt numai parial

respectate sau suspendate n mod nejustificat. Aceasta face necesar ca schemele de tratament s fie ct mai simple i mai puin costitoare. 1. Antihipertensivele inhibitoare ale simpaticului prin aciune central. Mecanismul de aciune i efectele farmacodinamice. Penetrnd bariera hematoencefalic clonidina, guanfacina, metildopa (aceasta din urm dup transformarea n -metilnoradrenalin i -metildopamin) stimuleaz 2-adrenoreceptorii presinaptici ale structurilor SNC, cu consecine inhibitoare asupra controlului nervos simpatic al circulaiei. Efectul hipotensiv este moderat, iar reflexele simpatice de adaptare ortostatica i la efort snt n mare msur pstrate. Rezerpina i blocantele -adrenergice i datoresc efectul antihipertensiv n oarecare msur, tot unor aciuni centrale. CLONIDINA (hemiton, clofelina, catapressan, etc.) este un derivat imidazolinic nrudit cu nafazolina (stimulant -adrenergic) i cu tolazolina (blocant -adrenergic). Mecanismul de aciune nu este bine cunoscut. Substana se comport ca un agonist 2-adrenergic. Scderea presiunii arteriale se datorete probabil, n principal unei aciuni centrale, exercitat la nivelul nucleului reticulat lateral din bulb (care funcioneaz ca centru vasomotor), cu diminuarea consecutiv a tonusului simpatic periferic i favorizarea reflexelor vagale cardio-inhibitorii. n afara receptorilor 2adrenergici, a fost descris i acionarea unor receptori specifici pentru structura imidazolinic a clonidinei receptorii I1 situai n acest nucleu. Efectul sedativ (care poate aprea ca nedorit) este datorit acionrii unor receptori 2-adrenergici aparinnd neuronilor din locus coeruleus, formaiune central important pentru modularea reaciilor psihovegetative. Ca urmare a diminurii funciei simpaticului periferic, nivelul plasmatic al noradrenalinei scade accentuat (cu peste 80%). Concentraiile mari de clonidin, realizate prin injectarea intravenoas, acioneaz receptorii -adrenergici din periferie, ceea ce explic creterea tranzitorie a presiunii arteriale, care poate preceda scderea tensional cnd este folosita aceast cale de administrare. Clonidina produce bradicardie, diminuarea forei contractile a miocardului, micoreaz debitul cardiac. Rezistena periferic nu este sczut simnificativ. Fluxul sangvin diminueaz n teritoriul cerebral, splanhnic, n muchii striai i piele. Circulaia coronarian este diminuat secundar micorrii consumului de oxigen al miocardului. n rinichi fluxul sanguin se menine, filtrarea glomerular este nemodificat. Natriureza scade, cu tendin de cretere a volumului sanguin. Secreia de renin este inhibat. De asemenea clonidina posed efect sedativ i analgezic. Farmacocinetica. Clonidina se administreaz oral, i/m, i/v, n colir. La administrare oral biodisponibilitatea constituie 60 90%. Concentraia maximal n plasm se realizeaz dup 2 4 ore. Nu exist o bun corelare ntre concentraia plasmatic i efectul antihipertensiv (concentraiile mari snt uneori mai puin eficace, probabil datorit apariiei efectelor simpatomimetice vasoconstrictoare periferice). Difuzeaz bine n esuturi i trece BHE. Volumul de distribuie este 2,1 l/kg. Clearanceul este de 3,1 ml/min/kg. T1/2 8,5 ore. Durata aciunii 4 24 ore la hipertensivi i 8 ore la persoanele sntoase. Se elimin renal n proporie de 62%
3

sub form neschimbat, restul se metabolizeaz n ficat. Excreia complet dup 5 zile. Indicaiile i regimul de dozare. n tratamentul hipertensiunii arteriale se administrez comprimate de Clonidin oral, doza obinuit fiind de 75 150 mcg 2 3ori pe zi. Tratamentul se ncepe cu doze mici, la necesitate se majoreaz. Cura de tratament constituie de la o lun pn la un an. Suspendarea tratamentului se face treptat (pentru a evit fenomenul de suspendare). n tratamentul puseelor hipertensive se administreaz parenteral (i/v, i/m Sol. 0,01% - 1ml) sau perlingual comprimate 75 mcg. Se utilizeaz n tratamentul megrenei, provocat de alimente i factori climaterici n doz 25 mcg 2 ori pe zi. n practica psihiatric se utilizeaz n tratamentul strilor de abstinen la suspendarea opioizilor, alcoolului, fumatului. n calitate de analgezie n perioada postoperatorie i tratamentul pacienilor oncologic. Sub form de colir clonidina se indic pentru reducerea tensiunii intraoculare n glaucoma. Efecte adverse. Clonidina este n general bine suportat. Provoac relativ frecvent uscciunea gurii (inhib secreia salivar prin aciune central), sedare, somnolen, agravarea bronhospasmului, constipaie, care de obicei se atenueaz cu timpul. Hipotensiunea ortostatic, i diminuarea libidoului snt relativ rare. S-au semnalat tulburri ischemice de tipul sindromului Raynoud la nceputul tratamentului. Suspendarea brusc a dozelor mari utilizate poate declana o criz hipertensiv, nsoit de cefalee, sudoraie, tahicardie, agitaie, tremor, tulburri gastrointestinale. Posibilitatea unor asemenea accedente impune scderea treptat a dozelor timp de 7 zile i instruirea riguroas a bolnavilor n aceast direcie. Utilizarea de lung durat a Clonidinei i Guanfacinei pot crete rezistena vaselor cerebrale i ca urmare dereglarea circulaiei cerebrale. Contraindicaii. Clonidina e contraindicat la persoanele cu psihoz depresiv sever n antecedente, ateroscleroza vaselor cerebrale, bradicardie, blocada sinusului AV gradul II III, ocul cardiogen, insuficiena circulatorie periferic cronic, de asemenea persoanelor ce necesit atenie majorata (conductorilor de autovehicule etc.). Interaciuni medicamentoase: Se recomand asocierea Clonidinei pentru potenarea efectului cu diuretice, vasodilatatoare, fenotiazine, respectiv micornd dozale preparatelor. Nu se recomand asocierea cu -adrenoblocante, deoarece pot provoca hipertensiune paradoxal. Deasemenea este, contraindicat asocierea cu antidepresivele triciclice. METILDOPA (Aldomet, Dopegyt) Mecanismul de aciune i efecte farmacodinamice. Aciunea hipotensiv se exercit prin intermediul unor metabolii ai metildopei - -metilnoradrenalin i metiladrenalin. Aminoacidul este captat n anumite terminaii adrenergice din SNC, unde substituie dopa n lanul reaciilor biohimice, formnd analogi -metilai ai noradrenalinei i adrenalinei. Aceti mediatori falsi au aciune stimulant asupra unor structuri receptoare -adrenergice de la nivelul tractului solitar i altor formaiuni centrale, care controleaz inhibitor simpaticul periferic i favorizeaz reflexele cardioinhibitoare.

Dozele terapeutice provoac a scdere a presiunii arteriale moderat la hipertensivi. Frecvena btilor inimii este diminuat, rezistena periferic total scade, fluxul sanguin renal nu este modificat. Hipotensiunea nu are obinuit caracter ortostatic i nu este accentuat la efort; majoritatea reflexelor vasomotorii se menin. Metildopa produce o inhibiie slab a secreiei de renin, care contribuie probabil la efectul antihipertensiv. Exist o tendin de cretere compensatorie a volemiei. Metildopa poate ameliora circulaia cerebral, mri eliberarea prolactinei i apariia lactaiei la pacient. Farmacocinetica: Metildopa se absoarbe variabil din tractul digestiv i n bun parte se metabolizeaz la primul pasaj hepatic; disponibilitatea medie n condiiile administrrii orale este 25%. Concentraia plasmatic maxim se realizeaz dup 3 6 ore. Volumul aparent de distribuie este 0,37 l/kg. T1/2 mediu este de 1,8 ore. Se elimin prin rinichi, 25% sub form neschimbat, restul ca sulfoconjugai, in insuficiena renal exist o tendin slab de acumulare. Metildopa este indicat n hipertensiunea arterial moderat sau sever, hipertensiunea arterial cu insuficien renal, unde se poate asocia cu furosemidul i hidralazina (medicamente ce menin circulaia renal). Se administreaz oral, doza iniial fiind 250 mg reprezentat n 2 prize i se majoreaz la intervale de 2 zile pn la doza eficace 500 mg 2000 mg pe zi n 2 3 prize. Efecte adverse. Metildopa produce mai frecvent dect clonidina sedare, care poate fi suprtoare, dar atenueaz la continuarea tratamentului. Pot surveni comaruri, stare depresiv, tulburri extrapiramidale, ginecomastie, galactoree cu hiperprolactinemie. Alte fenomele nedorite sunt uscciunea gurii, congestie nazal, constipaie. Hipotensiune ortostatic se ntlnete rar. Toate aceste reacii adverse pot fi atribuite interferrii unor mecanisme noradrenergice sau dopaminergice centrale. Tratamentul prelungit cu doze mari (peste 1000 mg/zi, timp de 6 luni sau mai mult) provoac la circa 10 20% dintre bolnavi pozitivarea testului Coombs direct, fr semnificaie clinic; 5% din ei dezvolt anemie hemolitic, care impune suspendarea medicaiei. Rare sunt febra, apariia de anticorpi antinucleari i tulburrile hepatice majorarea transaminazelor, icter, care pot evolua rar spre necroz parenchimatoas. Contraindicaii. La bolnavi cu stare depresiv, cu ateroscleroz cerebral avansat, la hepatici (hepatita acut, ciroz) i n prezena alergiei specifice la medicament. n timpul tratamentului este necesar supravegherea hemogramei i a probelor hepatice. 2. Ganglioplegice Reprezint o grup de rezerv n tratamentul hipertensiunii arteriale. Mecanismul de aciune i efecte farmacodinamice. Ganglioplegicele mpedic transmisia impulsului nervos prin ganglionii vegetativi de pe tractul fibrelor simpatice i parasimpatice eferente. Ei acioneaz blocnd, prin competiie cu acetilcolina, receptorii colinergici nicotinici de la nivelul neuronilor ganglionari. Paralizia ganglionilor simpatici are drept consecin anularea controlului simpatic vasomotor (tonic i reflex) i cardiostimulator. Se produce o vasodilataie marcat cu diminuarea ntoarcerii venoase, scderea debitului cardiac i micorarea rezistenei vasculare sistemice totale. Presiunea arterial scade marcat, mai ales n ortostatism. Fluxul sanguin cerebral, splanhnic i renal este diminuat.
5

Farmacocinetica. Dup structura chimic ganglioplegigele se clasific n amine cuaternare (azametoniu (penamina), hexametoniu, dimecolina, triperiu iodid camfoniu, imehina) i amine teriare (pempidina, pahicarpina, etc.). Deosibirea ntre ele const n aceea, c aminele teriare bine se absorb din tractul digestiv i penetreaz bariera hematoencefalic, iar aminele cuaternare se administreaz numai parenteral (tab.1). Tabelul 1. Preparatul Calea de nceputul Durata DMN administrare aciunii aciunii Trimetofan Perfuzie i/v 2 3 min 10 20 min Triperiu iodid Perfuzie i/v 2 3 min 10 30 min i/v, 2 5 min 2 4 ore Azametoniu 450 mg i/m 15 20 min 2 4 ore i/v 2 5 min 3 ore 300 mg i/m 15 20 min 3 4 ore Hexametoniu intern 30 60 min 3 4 ore 300 mg Pempidina intern 30 60 min 6 10 ore 30 mg i/m 15 20 min 8 12 ore 450 mg s/c 20 30 min 8 12 ore Pahicarpina intern 30 60 min 8 12 ore 600 mg Azametoniu (Pentamina) produce hipotensiune arterial pronunat prin dilatarea arteriilor i venelor de orice calibru. De asemenea posed efect analgezic. Indicaiile. Se recomand ca antihipertensiv de rezerv cnd nu sunt eficace alte remedii medicamentoase n tratamentul hipertensiunii arteriale i puseelor hipertensive. Ca remediu medicamentos de elecie n edemul pulmonar, ce decurge cu hipertensiune arterial sau normotensiune, n hipotensiune dirijat. La fel se utilizeaz n toate tipurile de oc pentru ameliorarea microcirculaiei, ns administrarea preparatului se face numai dup stabilizarea parametrilor hemodinamici. Regimul de dozare. Dac hemodinamia e pstrat se recomand administrarea i/m 0,2 0,3 ml soluie 5% Asametoniu peste fiecare 5 6 ore. n spasm periferic absorbia preparatului este ncetinit sau nu se produce deloc, deaceea n cazul acesta, se recomand utilizarea perfuziei. Preventiv se dizolv 1 ml Azametoniu (sau Hexametoniu) n 100 200 ml de ser fiziologic. Perfuzia se ncepe cu viteza 2 4 picturi pe minut sub controlul permanent a TA. n caz de necesitate majorm viteza ntroducerii pn la 6 8 pic/min. astfel viteza administrrii se va determina individual sub controlul permanent a TA. Reacii adverse. Poate provoca colaps ortostatic, tahicardie, tahifilaxie. Parez intestinal se ntlnete mai ales la asocierea benzodiazepinelor neurolepticelor, opioidelor, ceea ce va necesit efectuarea clisterelor sau utilizarea anticolinesterazicelor. Din cauza reteniei urinei la femei, btrni, nefrotici se pot asocia infeciile renale. Contraindicaii. Nu se recomand n feocromacitom, deoarece crete sensibilitatea adrenoreceptorilor periferici la catecolaminele circulante. Sunt contraindicate n glaucom, hipotensiune arterial, ateroscleroz pronunat (pentru
6

evitarea fenomenului de furt), IM acut, hemoragie subarahnoidal, insuficien renal i hepatic. 3. Blocantele adrenergice Clasificarea: Neselective -selective ASI ASI+ ASI ASI+ Nadolol Pindolol Atenolol Acebutalol Propranolol Alprenolol Metoprolol Talinolol Timolol Oxprenolol Esmolol Sotalol Dilvevalol Bisoprolol Tertalol Toliprolol Practolol Penbutolol Nebivolol Bucindolol Bevantolol ASI aciune simpatomimetic intrinsec Mecanismul de aciune i efectele farmacodinamice Aciunea antihipertensiv se datorete: 1. Reducerii debitului cardiac ca rezultat al bradicardiei i efectului inotrop negativ; 2. Diminurii activitii reninemice plasmatice prin blocarea receptorilor renali de care depinde secreia de renin; 3. Aciunii centrale prin reducerea activitii simpatice ca urmare a blocrii adrenoreceptorilor din SNC; 4. Blocrii - adrenoreceptorilor presinaptici i micorrii eliberrii noradrenalinei n fanta sinaptic. diminuarea tonusului simpatic periferic prin aciune central scderea presiunii Blocante scderea debitului cardiac arteriale sistemice -adrenergice inhibarea eliberrii de renin scderea excreiei de sodiu cu creterea volumului circulant

Diuretice

creterea presiunii arteriale Fig. 1 Mecanismele (probabile) prin care blocantele beta-adrenergice scad presiunea arterial: retenia hidrosalin compensatoare i combaterea ei prin diuretice. Farmacocinetica: Tabelul. 2
Preparatul Absorbie Biodispo nibilitatea T1/2, ore Legtura cu proteine plasmatice Eliminarea, % ficat rinichi DMN, mg

Atenolol Acebutalol Metoprolol Oxprenolol Pindolol Propranolol Timolol Talinolol

45 - 65 90-100 95-100 70-95 90-100 95-100 90-100 70-75

40 - 50 40-60 50 30-50 90 30 70 ?

6-9 3-4 3-4 1-4 3-4 2-5 4-5 10-14

5 25 10 80 55 93 10 60

10 60 100 100 60 100 80 40

90 40 0 0 40 0 20 60

100 600-1200 150-300 120-400 7,5-22,5 120-400 15-45 100-300

Indicaii: hipertensiunea arterial la tineri, HTA cu hiperreninemie, HTA i angin pectoral de efort, HTA i aritmii supraventriculare i ventriculare, HTA tratat cu vasodilatatoare directe, HTA tip hiperchinetic, CPI: stenocardie, IM acut, Tahiaritmii simpato adrenalice. Reacii adverse. -AB pot provoca dezvoltarea insuficienei cardiace mai ales n situaiile n care exist un deficit de pomp. De asemenea bradicardie sever i tulburri de ritm, mergnd pn la bloc. Uneori survin fenomene ischemice periferice, datorit predominrii efectului -adrenergice, senzaie de rceal n extremitai. Rezistena cilor aeriene crete cu consecine bronhoconstrictoare. Pot produce sedare, tulburri de somn, rareori depresie. La diabetici favorizeaz reacii hipoglicemice, ceea ce se explic prin inhibarea eliberrii glucozei din glicogen (fenomen dependent de catecolamine). Administrarea indelungata de blocante poate produce creterea trigliceridelor, colesterolului total i LDL, diminuarea HDL. ntreruperea brusc a tratamentului cu -blocante poate provoca sindromul de suspendare. Contraindicaii. Servesc administrarea la bolnavii astmatici, insuficiena cardiac necontrolat, bloc AV de grad mare, bradicardia marcat (sub 55/minut) i afeciunile vasculospastice. La bolnavii cu feocromocitom este obligatorie asocierea cu blocantele -adrenergice (altfel este favorizat vasoconstricia). Asocieri medicamentoase. Asocierea cu verapamilul trebuie evitat. Diabeticei sub tratament cu insulin sau antidiabetice orale trebuie supravegheai n mod deosebit, datorit riscului crescut de reacii hipoglicemice. Se recomand ntreruperea medicaiei -blocante cu 48 ore naintea anesteziei generale. Aciunea simpatomimetic intrinsec (ASI) se datorete comportrii unor blocante ca agoniti pariali. Evident, aciunea are intensitate mai slab i se poate manifesta prin stimularea inimii, relaxarea broniilor i vasodilataie. Preparatele cu ASI sunt mai avantajoase n prezena deficitului de pomp cardiac i a tulburrilor de conducere, cnd stimularea simpatic este indispensabil, evitnd
8

deprimarea excesiv a contraciilor miocardice, blocul AV. Riscul bronhoconstriciei, riscul fenomenelor ischemice, periferice i riscul reaciilor hipoglicemice ar fi mai mic. PROPRANOLOL (anaprilina, inderal, obzidan) este un -blocant neselectiv i aciune chinidinic slab. La administrarea oral biodisponibilitatea constituie 90%. Se leag cu proteinele plasmatice 80 93%. La prima trecere prin ficat se metabolizeaz 60 70%. T1/2 3,9 ore. ns n urma micorrii fluxului sanguin hepatic (30%). T 1/2 se mrete de 2 3 ori, durata aciunii fiind 6 8 ore. Conform datelor cronofarmacologice administrarea propranololului cu 1,5 2 ore naintea picului TA prelungete durata aciunii preparatului pn la 12 18 ore. Propranololul se utilizeaz pe larg n tratamentul hipertensiunii arteriale. La administrarea oral se ncepe cu 10 80 mg/zi crescnd treptat doza pn la obinerea efectului dorit, dozele terapeutice maximale fiind 240 320 mg/zi. 4. Inhibitorii receptorilor serotoninici (S2). Ketanserina blocheaz specific i competitiv receptorii serotoninergici a arterelot i venelor, respectiv micoreaz presarcina i postsarcina. Efectul vasodilatator e mai pronunat periferic dect a vaselor cerebrale. Posed efect antiagragant. Eficacitatea e asemntoare blocantelor canalelor de calciu i adrenoblocantelor. Indicaii. HTA la vrstnici i HTA asociat cu dereglarea circulaiei periferice. Reacii adverse. Produce somnolen, cefalee, uscciunea mucoaselor. Posologie: se administreaz 40 80 mg/zi n 2 prize. Cura de tratament nu mai puin de 2 3 luni. Efectul se instaleaz treptat. Interaciuni medicamentoase: nu se recomand asocierea cu antiaritmicele (clasele IA, IC, III). 5. Vasodilatatoare musculotrope. Presiunea arterial poate fi micorat prin medicamente care acioneaz direct asupra musculaturii netede a vaselor, relaxnd-o. Aceste substane pot fi utile i n cazurile selecionate de insuficien cardiac, uurnd munca inimii prin scderea pre- i postsarcinii. Mecanismul aciunii.
scderea rezistenei periferice stimularea simpatic cu vasoconstricie i creterea debitului cardiac scderea presiunii arteriale sistemice diuretice eliberarea de renin cu vasoconstricie scderea excreiei de sodiu cu creterea volumului circulant

Vasodilatatoare directe

Inhibitori simpatici, blocante adrenergice

creterea presiunii arteriale sistemice

9

Blocante adrenergice Fig. 2 Mecanismul prin care medicamentele vasodilatatoare directe provoac scderea presiunii arteriale, reaciile compensatorii i combaterea lor prin diuretice, blocante -adrenergice i inhibitori simpatici.

NITROPRUSIATUL DE SODIU (nitrofericianura, neprid) arterio i venodilatator puternic de scurt durat. Mecanismul aciunii. Elibirarea grupelor NO produce activarea guanilatciclazei celulelor musculare i formarea de GMPc prin urmare dilatarea vaselor. Micornd pre- i postsarcina mrete eficacitatea ventricolului stng i debitul cardiac, amelioreaz hemodinamia intracardiac i micoreaz presiunea n circuitul mic. Poate provoca tahicardie reflectorie. Farmacocinetica. La ntroducerea n perfuzie i/v efectul apare n mai puin de 1 minut i se menine 5 10 minute de la oprirea perfuziei. Nitroprusiatul de sodiu e metabolizat repede de fermenii eritrocitelor n cianogen i cianura, iar n ficat n tiocianat care se elimin ncet prin rinichi. T 1/2 a nitroprusiatul de sodiu cteva minute i a tiocianatului 84 156 ore. Regimul de dozare Soluia de nitroprusiat se pregtete extratemporaneu , dizolvnd coninutul flaconului (50 mg) n 250 500 ml soluie glucoz 5% i se ncepe perfuzia cu viteza 0,25 0,5 mkg/kg/min (ce constituie 3 4 pic/min). La necesitate doza poate fi micorat. Administrarea preparatului poate dura 12 24 ore, ns soluie pregtit poate fi pstrat nu mai mult de 4-5 ore. Reacii adverse. Hipotensiune marcat, cu sudoraie, grea, vom, nelinite, poate provoca methehemoglobinemie, spasme musculare, confuzie. Interaciuni nedicamentoase. Asocierea Nitroprusiatului de sodiu i ganglioplegicelor sau remediilor medicamentoase pentru narcoz produc potenierea efectului hipotensiv. Utilizarea preparatului cu Metildopa provoac creterea tensiunii arteriale. 6. Activatorii canalelor de potasiu (nicorandil, cromokalim, pracedil etc.) Mecanismul aciunii. Deschiderea canalelor, ce produc influxul ionilor de potasiu i/celular, duc la hiperpolarizarea membranei celulei musculare i prin urmare nchiderea canalelor lente de calciu i reducerea calciului i/celular. Astfel are loc relaxarea musculaturii netede a vaselor i se manifest prin vasodilataie att la nivelul circulaiei periferice ct i circulaiei regionale i coronariene, ceea ce-i confer efect cardioprotector. Eficacitatea e asemntoare blocantelor canalelor de calciu. 7. Blocantele canalelor lente de calciu. n dependen de receptorii implicai blocantele canalelor lente de calciu se vor clasifica n 2 grupe: preponderent cu aciune asupra cordului (derivaii fenilalchilaminei i benzodiazepinei) i RM cu aciune asupra vaselor (derivaii dihidropiridinei).
10

Mecanismul aciunii i efectele farmacodinamice. Remediile medicamentoase aacestei grupe inhib selectiv canalele lente de calciu din cord (celulele pacemaker i cardiomiocitele) i din celulele musculare netede a vaselor. Prin urmare scade contractilitatea miocardului, FCC, viteza de conducere n sinusul AV i se produce vasodilataie. Blocantele canalelor lente de calciu din generaia a doua (nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina) se deosebesc de preparatele din generaia nti prin durat mai lung de aciune. Nicardipina i nisoldipina posed aciune inotrop negativ mai puin pronunat. Nimodipina posed aciune mai selectiv asupra tonusului vaselor cerebrale. Isradipina, amlodipina, felodipina practic nu reine ionii Na+ i apa n organism. Particularitile farmacodinamiei acestor grupe la vom revedea n corespundere cu reprezintaii tipici a lor verapamilul i nifedipina. Ambele preparate micoreaz automatismul nodului sinusal, conductibilitatea n nodul atrio ventricular, contractilitatea miocardului (toate aceste efecte micoreaz necesitatea cordului n oxigen), relaxeaz musculatura neted a vaselor preponderent a arteriolelor (de asemenea a bronilor, TGI, miometrului), ce contribuie la scderea RVP i respectiv a TA, practic nu influeneaz asupra venelor, dilat arteriile coronariene i amelioreaz circulaia n vasele colaterale. Influena asupra circulaiei cordului ct i micorarea pre i postsarcinii, micorarea contractilitii i FCC contribuie efectului antianginos. Verapamilul prin blocarea canalelor de calciu att activate ct i neactivate posed aciune mai puternic asupra nodului sinusal i atrio ventricular (mrete perioada refracter). Aceste efecte i determin aciunea antiaritmic. Manifestarea efectului inotrop negativ e direct proporional dozei administrate. Administrarea i/v a preparatului scade veridic tensiunea arterial sistolic i diastolic n repaos i la efort fizic. Crete presiunea n ventricolul stng i prin urmare crete presiunea n artera pulmonar i atriul drept, cu toate c RVP n circuitul mic se micoreaz. Aciunea rezultant a Verapamilului asupra FCC i contractilitii miocardului este determinat de raportul ntre expresivitate manifestrii reflectorii a sistemului simpatic, ca urmare a scderii RVP, ei aciunii inotrop i cronotrop negative propriuzice. Nifedipina blocheaz canalele de calciu lente a vaselor n doze mai mici dect cele necesare pentru aciunea lui asupra cordului. Preparatul activeaz sistemul nervos simpatic n urma vasodilataiei pronunate i astfel crete FCC, debitul cardiac i volum btae, scurtarea sistolei. Manifestarea aciunei hipotensive a Nifedipinei depinde de tonusul iniiai a arterelor.

11

Tabelul. 3 Farmacocinetica blocantelor canalelor lente de calciu. Remediu medicamentos 1 Nifedipina Biodisponi Legtura cu T1/2 bilitatea, proteine norm IRC % plasmatice 2 3 4 5 50-70 90-98 per os nu se 4-7 modifi f.retard c 6-11 i/v 1,53,6 7-35 95-98 4-8,6 nu se alimentele modifi absorbia c 20-30 98 2-15 nu se modifi c 4-8 crete 99,7 2-13 n pat. Ficatului 13 crete n 95 2,8 22 afeciunile ficatului 15 99 14-25 nu se modifi c IH 6 crete Calea de eliminare 7 rinichi (80%) Metaboli zarea 8 ficat Prezena metaboliilor activi 9 nu-s Calea de metabolizare 10 oxidare

Nicardipina Nitrendipina Nisoldipina Nimodipina Felodipina

19 crete crete crete crete

rinichi (60%) TGI (35%) rinichi (30%) TGI (60%) rinichi rinichi (99%) rinichi (70%)

ficat complet ficat ficat ficat ficat

nu-s nu-s nu-s nu-s nu-s

glucuronoconjugare oxidare

ndezalchilarea

1 Amlodipina Verapail

2 60-65 20-30

3 95-97 84-93

4 35-45 3-7 4,5-12 2-7 8-12

5 nu se modifi c crete

6 crete 2-16

7 rinichi (70%) rinichi (70%) TGI (16%) rinichi (35%) TGI(35%) rihichi (66%) TGI (33%)

8 ficat ficat

9 nu-s 3 activi

10 _ o-dimetilare n-dezalchilare glucuronoconjugare

Diltiazem Isradipina

35-40 20

80-86 96

crete crete crete 19

ficat ficat

1 activ Nu-s oxidare hidroxilare

Reacii adverse. La administrarea ndelungat pot provoca constipaii, atonia vezicii urinare. Interaciuni medicamentoase: 8. Inhibitorii enzimei de conversie Etapele biosintezei angiotenzinei II Rinichi Ficat Angiotenzin ogen Angiotenzin I Enzima de conversie (kinaza II) Plmni

Renina

Angiotenzin II Angiotenzin II receptorii (ATII)

Angiotenzina I reprezint un agent vasoactiv slab, ns sub aciunea peptidazei enzimei de conversie (ECO) se transform ntr-o octapeptid vasoconstrictoare puternic Angiotenzina II. Efectul cheie n stimularea receptorilor AT II const n dezagregarea fosfoinozitolului cu creterea ulterioar i/celular a ionilor de calciu. Enzima de conversie se situeaz pe suprafaa celulelor endoteliale i reprezint o proteinkinaz nespecific nactivnd peptidele biologic active ca: bradikinina, substana P, enkefalinele, distruge componentele active a sistemului kalekrein kininice. Angiotenzina II regleaz hemodinamia i/renal i bilanul hidro-electrolitic + (Na K+) mai ales n strile hipovolemice: hemoragii, utilizarea dozelor mari de diuretice etc. n aceste cazuri se include mecanismul de generare rapid a AT II i respectiv: - Stimularea receptorilor specifici din celule musculaturii netede a vaselor, prin urmare vasoconstricie; - Preponderent produce vasoconstricia arteriolelor renale descendente i astfel asigur viteza filtraiei necesare; - Reine ionii Na+ i apa, mrnd reabsorbia lor n canalele proximale; - Elibereaz vasopresina din hipofiz, mrind setea. Sistemul renina angiotenzin funcioneaz dup principiu feedbak negativ. ns n afar de sistemul umoral de reglare mai exist i cel celular. Toate componentele SRA (sistemul renin angiotenzin) sunt prezente n celulele SNC, vase suprarenale, cord, rinichi, organe de reproducere. Local, n afar de calea clasic de formare a AT II prin intermediul ECO, funcioneaz calea alternativ de biosintez a AT II cu participarea fermentului himaza, care se sinteteaz n adventiia vascular

i miocardul ventricolelor. (Sunt studiate i alte ci de sintez prin intermediul catepsinei G, toninei, kalikreinei etc.). SAR umoral SAR celular Efect de scurt durat (Efect durabil) Rinichi: Rinichi: + Reabsorbia Na i H2o prin Hipertensie i/glomerular secreia aldosteronului efect antidiuretic Angiotenzin II Vase: vasoconstricie Cord: efect aritmogen Vase: hipertrofia peretelui vascular Cord: hipertrofia miocardului

AT II posed inotrop + i crionotrop +, coronaroconstrictor. AT II posed efect mitogen stimuleaz proliferaia celulelor musculaturii netede. Inhibitorii enzimei de conversie: Captopril, Enalapril, Ramipril, Lizinopril, Perindopril, etc. Efecte farmacodinamice: - micoreaz nivelul de angiotenzina II n snge i esuturi, - micoreaz sinteza i eliberarea aldosteronului, - micoreaz eliberarea noradrenalinei n sinapse, - micoreaz formarea endotelinei n endoteliul vascular, - crete nivelul bradikininei i prostaglandinelor vasodilatatoare. Farmacocinetica: CAPTOPRILUL. Absorbia e bun pe stomacul gol, alimentele ns pot micora absorbia cu 30%, deaceea se recomand de administrat cu o or naintea mesei. Concentraia maximal n plasm peste 30 90 min. Cuplarea cu proteinele plasmatice 30%, T1/2 2 ore. n ficat primnd grupa sulfhidric se transform n metabolii neactivi, ns uor pot ceda aceast grup devenind iari activi. T1/2 a metaboliilor constituie 9 12 ore. Se elimin 75% cu urina i 25% cu bila. Dozarea Captoprilului 12,5 25 mg de 3 ori pe zi. ENALAPRILUL reprezint promedicament. Absorbia e bun i nu depinde de primirea alimentelor. Biodisponibilitatea 40%, concentraia maximal a metaboliilor n snge este peste 3 4 ore. T 1/2 11-30 ore. Cuplarea enalaprilului cu proteinele plasmatice 60 80%- eliminare sub form de metabolii activi cu urina 70%, restul cu bila. Dozarea obinuit 1-40 mg n 1-2 prize. Cura de tratament dureaz de la 2 luni pn la 4 ani.

Preparat Captopril Enalapril Lizinopril Ramipril Perindopril

Farmacocinetica IECo. Metabolit Durata de Calea princip. activ aciune, (ore) De eliminare nu 8-12 rinichi da 12-18 rinichi nu 18-24 rinichi da 24 rinichi da 24 rinichi i ficat

Capacitatea de legare cu ECO joas medie medie nalt nalt

Cu ct afinitatea preparatului e mai nalt fa de enzima de conversie: - cu att e mai mic doza terapeutic necesar; - cu att mai durabil este efectul hipotensiv; - cu att mai puin pronunate sunt efectele nedorite. Indicaiile IECo: - creterea stabil a TA la tineri, crora snt contraindicate -adrenoblocantele, - hipertensiune cu semne de insuficien cardiac, - HTA cu diabet zaharat, - HTA cu patologia vaselor periferice, - HTA cu afectarea rinichilor, - HTA la persoanele ce au suportat IM acut, - HTA renovascular, - HTA la obezi, - HTA n insuficiena renal cronic, ce nu efectueaz dializa. Reacii adverse. Reacii alergice, tus uscat, dereglri dispeptice, efect embriotoxic, majoreaz creatinina, urea n snge Interaciuni medicamentoase. Asocierea IECo i diureticelor poteniaz efectul antihipertensiv (nu se recomand asocierea diureticilor ce rein ionii K + din cauza hiperkaliemiei posibile). De asemenea potenarea efectului hipotensiv are loc la provoac asocierea IECo cu -adrenoblocantele sau blocantele canalelor de calciu. Antiinflamatoarele nesteroidiene micoreaz efectul IEC. Posologia. Se ncepe cu doze mici terapeutice, majorndu-le peste 2 sptmni, dac TA nu se micoreaz pn la cifrele dorite. Doza iniial a Captoprilului constituie 12,5 mg de 3 ori n zi. Pacienilor crora s-a administrat diuretice pn la medicaia IECo, se recomand doza iniial 6,25 mg. Remediu medicamentos Doza nictemiral, mg Doza iniial i numrul administrilor Captopril 12,5-100(300) 12,5 / 2-3-ori Enalapril 5-40 5/1 Lizinopril 5-40 5/1 Ramipril 1,25-7,5 1,25 / 1 Perindopril 1-8 1/1 Fosinopril 10-20 5 / 1-2 Moexipril 7,5-15-30 0,5 / 1

9. Antagonitii angiotenzinei II (Lozartan, Irbesartan, Valsartan) Deprimarea SRA prin blocarea receptorilor AT II evit implificarea n metabolismul enkefalinei, bradikininei, substanei P i altor peptide, ce posed efect antiinflamator. Prin urmare va fi limitat numrul reaciilor adverse. Efecte farmacodinamice n comparaie cu efectele IECo: - Lipsa efectelor nedorite legate de eliberarea bradikininei i substanei P (tus, reacii alergice), - Lichidarea total a tuturor efectelor angiotenzinei II, indiferent de mecanismul lui de producere n esuturi (de exemplu prin himaz, endopeptidaz etc.), - Aciune mai moale asupra hemodinamicei renale, - Intensificarea aciunei compensare a AT II asupra AT 2-receptorilor ca rezultat al aciunii selective asupra AT1-recptorilor. Aciunea hipotensiv a blocantelor AT1 se datorete: - Diminurii aciunii presorii a AT II asupra vaselor, - Diminuarea reabsorbiei Na+ n canaliculii renali, - Deprimarea sistemului renin-angiotenzina n SNC, - Limitarea activitii sistemului nervos simpatic, - Regresarea remodelrii patologice a pereilor vasculari (hiperplaziei i hipertrofiei). Farmacocinetica: Biodispo- Legtura cu Remediu Metabolit Dozele, nibilitate, proteine T , ore medicamentos activ mg % plasmatice, % Lozartan 33 98,7-99,8 2(6-9) da 50-100 Valsartan 10-35 95 6 nu 80-320 Irbesartan 60-80 90 11-15 nu 150-300 Lozartan se ntroduce intern. Absorbia puin este influenat de hran. Biodisponibilitatea constituie 25-33%, T1/2 1-1,5 ore. Se metabolizeaz n ficat prin carboxilare cu formarea metabolitului su activ farmacologic, care se cupleaz cu proteinele plasmatice 99%. T1/2 a metabolitului 6-9 ore. Se elimin cu urina 55% sub form de metabolii activi i 11% sub form neschimbat. Restul preparatului se elimin prin bil. Din reacii adverse poi fi ntlnite reacii alergice, colapsul ortostatic, hiperkaliemie. Interaciuni medicamentoase. Se utilizeaz blocanii AT receptorilor n asociere cu diuretice pentru poteniarea efectului antihipertensiv. n acela scop se pot asocia cu IECo, -adrenoblocantele, blocantele canalelor de calciu. TRATAMENTUL PUSEELOR HIPERTENSIVE n tratamentul puseelor hipertensive e necesar respectarea unor principii: - Reducerea TA progresiv, dar nu abrupt, pentru evita ischemia tisular; - Lipsa manifestrilor neurologice i cardiace este o indicaie pentru administrarea RM antihipertensive pe cale oral i nu parenteral.

Preparatele care pot fi utilizate intern sub form de compr: snt Nifedipina 0,01; Clonidina 0,000075-0,00015; Propranolol 0,01; Ketanserina 0,02; Furosemid 0,04. Perlingual la necesitate compr. Nifedipin, Clonidina, Nitroglicerin 0,0005. Parenteral i/m se poate administra Sol. Clonidin 0,1% - 0,5-1 ml, Sol. Azametoniu 1% - 0,3 ml, i/v Sol. Clonidin pe soluie fiziologic, Sol. Propranolol 0,1% - 1-5 ml, Sol. Furosemid 2% - 2-5 ml, I/v: Sol. Nitroprusiat de sodiu pe Sol. Glucoz 5% n perfuzie, Sol. Diazoxid. Cauzele HA refractare I. Tratamentul neadecvat: 1. Doze mici de antihipertensive 2. Asociere neadecvat. Sunt indicate RM cu acelai mecanism de aciune 3. Inactivarea rapid a RM. Utilizarea paralel a RM ce produc activarea fermenilor hepatici (barbituricele, rifampicina etc.) 4. Antagonism la asocierea RM: - antidepresive - inhibitorii MAO - glucocorticoizi - anticoncepionale - antiinflamatorii nesteroidiene - simpatomimetice, utilizate local n rinite. II. Alte cauze: 1. masa corporal 2. utilizarea alcoolului 3. fumatul, deoarece activeaz fermenii hepatici, mai ales oxidazele ce metabolizeaz: