UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTOBAL DE HUAMANGA FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS ESCUELA DE FORMACION PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Psicoestimulantes. Anfetamnicos y frmacos relacionados. Derivados no Anfetamnicos. Frmacos cerebro activos: vasodilatadores, nootropos, de accin mixta. Otros frmacos de este grupo. CURSO: FARMACOLOGIA I

DOCENTE:

Dr. Johnny Aldo Tinco Jayo.

GRUPO:

N 6

INTEGRANTES: Chavez Moscoso Pool Rudy Farfn Quispe Flix Jhon Huachaca Laura, Romel Huamn Mendoza Franklin Martnez Fernndez Joel Caroy Pacotaipe Chipana Emerson

AYACUCHO - PERU 2013 1

Dedico el esfuerzo de este trabajo: a nuestros seres queridos que con ahnco han sentado la base de mi existencia y me han enseado a superar las dificultades para integrar nuestra sociedad actual en su situacin competitiva.

PRESENTACIN

El presente trabajo, es fruto de un esfuerzo de anlisis variado, que ha permitido converger en el conocimiento de Psicoestimulantes. Anfetamnicos y frmacos

relacionados. Derivados no Anfetamnicos. Frmacos cerebro activos: vasodilatadores, nootropos, de accin mixta. Para esto se ha utilizado diversas bibliografas e Internet. El trabajo se ajusta en forma estricta al esquema propuesto por el docente responsable del curso. En todo este trabajo verdaderamente se interpret y se lleg a analizar de Psicoestimulantes. Se clasifican en Anfetamnicos y no Anfetamnicos.

INTRODUCCIN

Los Psicoestimulantes se sintetizaron por primera vez en 1887, se identific como Psicoestimulantes en 1927, en 1930 se introdujo como descongestionante nasal y tambin lo utilizaron como dopante en el deporte. En este trabajo se lleg a analizar de los Psicoestimulantes. Anfetamnicos y frmacos relacionados. Derivados no

Anfetamnicos. Frmacos cerebro activos: vasodilatadores, nootropos, de accin mixta. Los estimulantes son sustancias que aumentan el estado de vigilia, combaten el sueo, producen una sensacin de energa incrementada y, a dosis elevadas, estados de excitacin extrema. Son drogas Simpaticomimticos Adrenrgicas (segn su

mecanismo de accin) Actan directamente sobre los receptores adrenrgicos: Catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina no catecolaminas: fenilefrina, por lo tanto son sustancias capaces de reducir los umbrales de alerta o de vigilia, de modo que el individuo responde con ms facilidad o prontitud a los estmulos exgenos o endgenos. Las anfetaminas son un tipo de droga estimulante del sistema nervioso central. Se presenta en forma de pastillas o cpsulas de diferente forma y color; produce sensaciones de alerta, confianza, aumenta los niveles de energa y autoestima. Hace desaparecer las sensaciones de hambre y de sueo y los efectos provocados por el consumo de anfetaminas recuerdan en gran medida a los producidos por la cocana. La accin de las anfetaminas vara considerablemente entre individuos, ambientes y circunstancias. Aunque todos los Psicoestimulantes estn catalogado como una droga psicotrpica la cual es un potente estimulante en el sistema nervioso central produciendo un cuadro caracterizado por hiperestimulante, hiperalerta, eufona y megalomana. Aunque hoy es utilizado como estimuladores del sistema nervioso central con fin de aumentar el estado de vigilia.

INDICE
PRESENTACIN ............................................................................................................. 3 INTRODUCCIN.............................................................................................................. 4 I. PSICOESTIMULANTES. ........................................................................................ 8 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 II. DEFINICIN ...................................................................................................... 8 VAS DE ADMINISTRACIN ............................................................................ 8 FISIOLOGA ....................................................................................................... 9 EFECTOS FARMACOLGICOS ...................................................................... 9 METABOLISMO ............................................................................................... 10 TOXICIDAD...................................................................................................... 10 TIPOS DE CONSUMO .................................................................................... 10 TOLERANCIA .................................................................................................. 11 DEPENDENCIA ............................................................................................... 12 TRATAMIENTO ............................................................................................ 12

ANFETAMINAS Y FARMACOS RELACIONADOS ............................................. 13 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 TIPOS DE ANFETAMINAS ............................................................................. 14 FARMACOCINTICA ...................................................................................... 15 MECANISMO DE ACCIN.............................................................................. 15 EFECTOS FARMACOLGICOS .................................................................... 16 RIESGOS: ........................................................................................................ 17

III.

DERIVADOS NO ANFETAMINICOS.................................................................... 18 3.1 3.2 3.3 METILFENIDATO......................................................................................... 18 ORLISTAT........................................................................................................ 20 CAFEINA.......................................................................................................... 23

IV.

FARMACOS CEREBROACTIVOS ....................................................................... 26 4.1 ANTECEDENTES Y CLASIFICACIN ........................................................... 26

4.2 FARMACOS CON ACCIN PREDOMINANTE VASODILATADORA CEREBRAL ................................................................................................................ 28 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.2.6 4.2.7 BAMETAN ................................................................................................ 28 BETAHISTINA .......................................................................................... 28 BUFENINA................................................................................................ 29 Buflomedilo ............................................................................................... 29 Butalamina ................................................................................................ 29 Cetiedilo .................................................................................................... 30 Papaverina................................................................................................ 30 5

4.3

FRMACOS NOOTROPICOS ........................................................................ 31 Piracetam .................................................................................................. 31 Citicolina ................................................................................................... 32

4.3.1 4.3.2 4.4

FRMACOS CON ACCIN MIXTA ................................................................ 32 Acido nicotnico y derivados ..................................................................... 32 Ciclandelato .............................................................................................. 34 Cinarizina y flunarizina. ............................................................................ 34 Gingkobiloba ............................................................................................. 35 Codergocrina ............................................................................................ 35 Naftidrofuril. .............................................................................................. 36 Dihidroergocristina.................................................................................... 36 Nicardipina. ............................................................................................... 36 Nicergolina ................................................................................................ 37 Pentoxifilina ........................................................................................... 38 Pirbedilo ............................................................................................... 38 Vinburnina ............................................................................................. 38 Vincamina ............................................................................................. 39

4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.4.7 4.4.8 4.4.9 4.4.10 4.4.11 4.4.12 4.4.13 V.

FARMACOLOGA DE LOS PSICOESTIMULANTES .......................................... 40 5.1 DROGAS CON EFECTOS ESTIMULANTES ................................................. 40 Cocana..................................................................................................... 40 Anfetaminas .............................................................................................. 41 Fenilciclidina ............................................................................................. 43 Opiceos ................................................................................................... 43 Marihuana ................................................................................................. 44

5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.2

DROGAS ALUCINGENAS ........................................................................... 46 Psilocibina y psilocina............................................................................... 46 Mescalina .................................................................................................. 47 Inhalantes ................................................................................................. 48

5.2.1 5.2.2 5.2.3

5.2.4 Diferencia existentes entre los efectos psicoactivos, adiccin, y sndrome de abstinencia de las drogas alucingenas.......................................................... 48 5.3 DROGAS PSICOACTIVAS SOCIALMENTE PERMITIDAS: NICOTINA, CAFENA, ALCOHOL ................................................................................................ 48 5.3.1 5.3.2 5.3.3 Nicotina ..................................................................................................... 48 Cafena ..................................................................................................... 49 Alcohol ...................................................................................................... 50 6

5.4 VI.

PSICOESTIMULANTES CON FINES TERAPUTICOS ............................... 52

OTROS FARMACOS DE ESTE GRUPO: ............................................................ 53 6.1 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.5 6.1.6 6.1.7 DROGAS DE SNTESIS MS CONOCIDAS.................................................. 53 xtasis ........................................................................................................ 53 Eva ............................................................................................................. 54 Pldora del amor......................................................................................... 54 Speed ......................................................................................................... 54 Polvo de ngel ........................................................................................... 56 Poppers ...................................................................................................... 56 xtasis lquido ............................................................................................ 57

VII. VIII.

CONCLUSIONES.................................................................................................. 57 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.................................................................... 58

PSICOESTIMULANTES. ANFETAMINICOS DERIVADOS NO ANFETAMINICOS.

Y FRMACOS RELACIONADOS. CEREBRO ACTIVOS:

FRMACOS

VASODILATADORES, NOOTROPOS, DE ACCIN MIXTA.

I. PSICOESTIMULANTES. 1.1 DEFINICIN Los estimulantes son sustancias que aumentan estado de vigilia, combaten el sueo, producen una sensacin de energa incrementada y, a dosis elevadas, estados de excitacin extraa. Entre las sustancias estimulantes se pueden dividir en naturales y qumicos. Es una droga estimulantes adictivas que activan mucho, ciertos sistemas del cerebro. Su efecto es en el sistema nervioso central es mayor. Algunos productos tienen algunos usos mdicos, sobre todo para el tratamiento de la obesidad, pero su uso teraputico es limitado. Est catalogado como una droga psicotrpica la cual es un potente estimulante en el sistema nervioso central produciendo un cuadro caracterizado por hiperestimulante, hiperalerta, eufona y megalomana.

1.2 VAS DE ADMINISTRACIN La presentacin de los Psicoestimulantes vara en su presentacin debido a su clasificacin y a su forma de uso, los ms comunes son polvo, plantas, pastillas, lquidos y gases. La mayora de este tipo de drogas son de tipo anestsico local y efecto vasoconstrictores marcados. Los Psicoestimulantes generalmente se consumen de forma oral donde produce el efecto y vasoconstriccin de las sustancias y presenta una rpida absorcin. El Psicoestimulantes tambin puede ser administrado por va intravenosa demorando solo 16 segundos en llegar al cerebro y produciendo sus efectos mximos en 30 segundos los cuales van decreciendo en los prximos 30 minutos. Otra forma de administracin frecuentemente usada es la inhalacin. Esta forma cada vez ms popular de consumo produce una rpida aparicin de los efectos, y delirio de persecucin con el uso crnico. Se produce una rpida absorcin del Psicoestimulantes demorando 8 segundos en llegar al cerebro y los efectos mximos se presentan a los 30 segundos y decrecen en una forma muy rpida.

1.3 FISIOLOGA El psicoestimulante libera altos niveles del neurotransmisor llamado dopamina, que estimula las clulas cerebrales y mejora el estado de nimo y los movimientos del cuerpo. Tambin parece tener un efecto neurotxico, ya que daa las clulas cerebrales que contienen dopamina y serotonina, otro neurotransmisor. Con el tiempo, parece reducir los niveles de dopamina, lo que puede resultar en sntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, un trastorno grave del movimiento. Se toma por va oral o intranasal (inhalacin del polvo), se inyecta por va intravenosa y se fuma. Inmediatamente despus de la inhalacin o la inyeccin intravenosa, el usuario experimenta una intensa sensacin inicial, conocida como "rush" o "flash" (arrebato o fogonazo) que dura algunos minutos y se dice que es sumamente placentera. Las neuronas que contienen dopamina y serotonina no se mueren despus del uso del psicoestimulante, pero sus terminaciones (terminales) se recortan y parece que el proceso de volver a crecer es limitado. La accin que tiene en el sistema nervioso central el consumo aun de pequeas cantidades de Psicoestimulantes incluye prolongacin del estado de vigilia, mayor actividad fsica, reduccin del apetito, aumento de la frecuencia respiratoria, hipertermia y euforia. Otros efectos en ese mismo sistema incluyen irritabilidad, insomnio, confusin, temblores, convulsiones, ansiedad, paranoia y agresividad. La hipertermia y las convulsiones pueden causar la muerte. Adems, aumenta la frecuencia cardaca y la tensin arterial y puede causar lesin irreversible de los vasos sanguneos cerebrales, por lo que produce derrames cerebrales. Otros de sus efectos incluyen problemas respiratorios, irregularidad de los latidos del corazn y anorexia extrema. Su uso puede ocasionar colapso cardiovascular y la muerte. 1.4 EFECTOS FARMACOLGICOS El psicoestimulante est catalogado como una droga psicotrpica la cual es un potente estimulante en el sistema nervioso central produciendo un cuadro caracterizado por hiperestimulacin, hiperalerta, euforia y megalomana. En dosis extremas produce tambin temblores, convulsiones y delirio. Con el uso repetido aparecen los efectos txicos en otras partes del cuerpo como son taquicardia, hipertensin, midriasis, contracciones musculares, fornicacin, alucinaciones visuales miniaturizadas, insomnio, ansiedad y nerviosismo extremo, ideas delirantes paranoides, conductas violentas y muertes debidas a colapso cardiorrespiratorio. 9

Los psicoestimulantes son una droga estimulante adictiva que activa mucho ciertos sistemas del cerebro. Su efecto en el sistema nervioso central es mayor. Algunos productos tienen algunos usos mdicos, sobre todo para el tratamiento de la obesidad, pero su uso teraputico es limitado. Los psicoestimulantes qumicos se fabrica en laboratorios ilegales y hay una alta probabilidad de que se abuse y se dependa de ella. El producto vendido en la calle se conoce por muchos nombres, tales como "speed", "meth" y "chalk" (anfetas, meta y tiza). El clorhidrato de metanfetamina consiste en cristales transparentes en pedazos parecidos al hielo, que se pueden inhalar al fumarlos y se llaman "ice", "crystal" y "glass" (hielo, cristal y vidrio). 1.5 METABOLISMO Una vez en el cuerpo, el psicoestimulante es metabolizado principalmente por las colinesterasas, ya sea la plsmatica, heptica o cerebrales. En los humanos los metabolitos resultantes son benzoil-ecgonina y el ester metlico de la ecgonina. Estos metabolitos son productos ms hidrosolubles que son excretados en la orina. La vida media del alcaloide de cocana es de 19 a 168 minutos, lo que hace una vida media muy corta. Sin embargo los metabolitos pueden durar hasta 5 das en el plasma, detectandose en la orina hasta por 7 das luego del ltimo consumo. 1.6 TOXICIDAD En una encuesta realizada entre cirujanos plsticos en los Estados Unidos se obtuvo que en una estadstica de cinco muertos, treinta y cuatro reacciones severas de ciento ocho mil pacientes de los que se les suministro psicoestimulantes sin embargo es en el uso no mdico donde se demuestra la mayor toxicidad y es a menudo frecuente la intoxicacin sobre dosis y sntomas txicos la intoxicacin se basa en estimulacin severa en el sistema nervioso central, convulsiones y fallas respiratorias. La muerte puede ocurrir luego de cualquier ruta de administracin si la dosis es suficiente, es ms frecuente sin embargo luego de la administracin intravenosa. 1.7 TIPOS DE CONSUMO Basndonos en las caractersticas conductuales del consumo podemos diferenciar el uso "recreacional" del consumo compulsivo que caracteriza a la enfermedad adictiva. Bajo la denominacin de consumidores "recreacionales" es posible clasificar tres subtipos. a) Experimental: Esta persona ha probado la droga una o pocas veces. Como la experiencia fue neutral o an negativa, el o ella no volvern a usar la droga. El 10

consumidor experimental de dicha droga, por ejemplo, ha inhalado algunas "lneas" de cocana o ha consumido anfetaminas y ha encontrado que la droga no le produce la euforia esperada o por el contrario le produce disforia. Luego de una segunda experiencia similar con la droga, el o ella no volver a usa la droga nuevamente. b) Ocasional: Este es el llamado consumidor "social" quien recurre al uso de drogas de manera ocasional. Este consumo ocurre casi siempre en un ambiente social tal como una fiesta. El consumo es de bajo nivel, y el consumidor experimenta pocas consecuencias adversas como resultado. Recordar que la mayora de los adictos pasaron por esta fase al comienzo de su carrera de consumo. c) Abuso: Esta persona puede ocasionalmente abusar de la droga intoxicndose. Este tipo de abuso es el resultado de una decisin cognitiva y consiente de abusar de la droga y difiere cualitativamente del consumo adictivo. La transicin de consumidor social a un abusador es una diferencia de grados; la transicin entre el abusador y el consumidor adicto es una diferencia de tipo. El abusador puede, por una cantidad de razones, escoger el limitar su consumo de droga y revertir hacia ser un consumidor social. d) Consumo compulsivo: Este tipo de consumo es el que se presenta cuando el paciente ha desarrollado dependencia hacia el psicoestimulante. Se caracteriza por ser episdico y compulsivo. O sea que el paciente puede no consumir todos los das, pero cuando lo hace es de manera compulsiva y con prdida del control. Los intentos de control por parte del dependiente son infructuosos y comienza a notarse uso a pesar de dao. Con el consumo compulsivo o adictivo se presentan los fenmenos de tolerancia y dependencia qumica. 1.8 TOLERANCIA A pesar de que anteriormente se pensaba que el psicoestimulante no desarrollaba tolerancia hay suficiente evidencia clnica hoy en da para que a severa que evidencie la tolerancia de dicha droga. Sin embargo la tolerancia en este caso no se debe a cambios en el metabolismo o la excrecin de la sustancia sino ms bien a mecanismos de adaptacin farmacodinmicas a los efectos de la droga, debido a cambios neuroqumicos de mecanismos adaptativos del cerebro en presencia de la droga. Tambin se nota una tolerancia a corto plazo debido a la depresin de los neurotransmisores en las terminaciones nerviosas. Por otra parte la tolerancia va a estar ligada con la idiosincrasia farmacolgica. 11

1.9 DEPENDENCIA Anteriormente se pensaba que los psicoestimulantes solo producan habituacin psicolgica y no dependencia fsica. Sin embargo, hoy da no es til la separacin semntica entre la dependencia psicolgica y la dependencia fsica. La necesidad psicolgica de continuar el uso es una parte de la adiccin tanto como la necesidad fsica de evitar el sndrome de abstinencia. La dependencia psicolgica es mucho mayor que la dependencia fsica, sin embargo, la evidencia clnica sugiere que existe un verdadero sndrome de abstinencia que sigue al uso prolongado del psicoestimulante: depresin, aislamiento social, deseo de usar, tremores, dolores musculares, disturbios en el apetito, cambios en el electroencefalograma, cambios en los patrones de sueo son definitivamente muestras de algo ms que una simple dependencia psicolgica. La definicin moderna de la dependencia utiliza el trmino dependencia qumica que incluye el consumo compulsivo, la prdida del control sobre el consumo y uso continuado a pesar de consecuencias negativas. Otro de los sntomas caractersticos de esta dependencia es la negacin, que incluye la minimizacin, la racionalizacin, la justificacin, como parte del componente psicolgico de la dependencia. El diagnstico de dependencia qumica a la cocana puede hacerse basndonos en los criterios esbozados en el DSM-III (Manual de Diagnstico y Clasificacin de los Desrdenes Mentales). La aceptacin de la dependencia como enfermedad, ha ido en aumento en los ltimos aos, tal vez por el aumento notorio de los casos y por el nacimiento de la Sociedad Americana de Medicina de la Adiccin que ha estado formando conciencia dentro del gremio mdico sobre este asunto. Segn esta nueva corriente mdica, la dependencia a la cocana es considerada como una enfermedad primaria, crnica, progresiva y frecuentemente mortal si no se detiene. Existe tratamiento disponible actualmente y se basa en la abstinencia total y terapias de grupo, ya sea de manera intrahospitalaria como ambulatoria. Existe tambin una comunidad cada vez ms grande de personas que han superado la adiccin activa y que se estn recuperando de esta enfermedad.

1.10 TRATAMIENTO El abuso generalizado de los psicoestimulantes ha desencadenado un extenso esfuerzo por establecer programas detratamiento contra esta clase de toxicomana. Segn el perfil estatal de abuso de alcohol y drogas, en el ejercicio econmico de 1995, en Mxico 333.359 pacientes fueron sometidos a tratamiento 12

por abuso principalmente de psicoestimulantes en programas subvencionados por el estado, lo que represent casi 38,3% de los internados para tratamiento. Adems de los tratamientos farmacolgicos, las intervenciones para modificar el comportamiento, especialmente la teraputica cognoscitiva del comportamiento, pueden resultar eficaces en reducir el uso de drogas en los pacientes tratados por causa de abuso de cocana. La prestacin de servicios teraputicos en una combinacin ptima para cada persona reviste importancia crtica para el xito de los resultados del tratamiento. CLASIFICACIN DE LOS PSICOESTIMULANTES a. Alcaloides naturales Cocana Tropacocana Nicotina

b. Anfetaminas y anlogos Dextroanfetamina Metanfetamina (MDA) Metilenedioximetanfetamina (MDMA) Fenmetracina Fendimetracina Metilfenidato Fentermina pemolina

c. Metilxantinas Teobromina Teofilina Cafena Tena

II. ANFETAMINAS Y FARMACOS RELACIONADOS El amplio grupo de sustancias que componen los derivados de la estructura fenilisopropilamina se encuentra en un estado de continua renovacin debido al auge del consumo y trfico ilcito de drogas como el xtasis (MDMA), MDA, STP, DOI, etc... El estudio de su mecanismo de accin implica la participacin de neurotransmisores como Dopamina, Serotonina y Catecolaminas, con un complejo comportamiento que da lugar a una difcil interpretacin de los mltiples efectos aparecidos durante su consumo. As mismo, los derivados Anfetamnicos que se 13

conservan en el arsenal teraputico con fines anorexgenos, presentan todas las propiedades estimulantes de la molcula inicial, con el mismo riesgo implcito que cualquiera de las de trfico ilegal. Las anfetaminas son sustancias que se mantienen en una dualidad constante: son frmacos y drogas, legales e ilegales, antiguas y actuales; quizs sean las sustancias de sntesis que han sobrevivido ms tiempo en el mercado (son ms antiguas que la Aspirina) a pesar de los continuos vaivenes de ste. En la actualidad, la investigacin que se realiza sobre las anfetaminas est impulsada por el abuso que se hace de los derivados de consumo ms extendido como el xtasis. Los avances cientficos nos revelan un mecanismo de accin muy complejo debido fundamentalmente a la analoga estructural con los neurotransmisores y la capacidad para actuar sobre diversas reas del cerebro con los subsiguientes efectos. La visin farmacolgica de las anfetaminas es, por tanto, compleja y se encuentra en constante actualizacin, bien sea por la sntesis de nuevos compuestos, bien por el hallazgo de nuevos mecanismos que intentan explicar sus efectos entactgenos y txicos.

2.1 TIPOS DE ANFETAMINAS Dentro de la denominacin anfetaminas se incluyen todas aquellas sustancias derivadas de la estructura de fenilisopropilamina, con las mltiples variaciones a las que ha sido sometida. Las anfetaminas anorexgenas que figuran en el Catlogo de Especialidades Farmacuticas, editado por el Consejo General de Colegios de Farmacuticos, estn recogidas en 6 especialidades. Si se comparan con las 80 que figuraban en el catlogo de 1977 (Cam et al 1977) se obtiene una idea clara de la evolucin sufrida por este grupo de sustancias, que han pasado de ser consideradas como tiles, seguras y con mltiplesaplicaciones teraputicas (narcolepsia, sndrome hipercintico), a ser valorados de forma objetiva los problemas que originan a medio y largo plazo, predominando los efectos adversos sobre las aplicaciones. En lo referente a las drogas ilcitas, su clasificacin como entactgenas o alucingenas vara de unos autores a otros. Mientras algunos consideran que todas las anfetaminas son alucingenas. Otros distinguen claramente entre los efectos estimulantes de la d-anfetamina, los entactgenos de algunas como el MDMA o MDA y los alucingenos de otras como el DOI

(dioxometilyodoanfetamina), STP (Serenidad-tranquilidadpaz), etc.

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2.2 FARMACOCINTICA En general, todos los derivados anfetamnicosse absorben bien por va oral, desarrollando sus efectos en unos 30 minutos. Tambin se pueden administrar por va parenteral, en cuyo caso los efectos sufren variaciones, sobre todo en el consumo recreacional donde se han descrito efectos alucingenos en los compuestos considerados entactgenos e incluso en la d-anfetamina. La Metanfetamina tambin se consume fumada (ice) o esnifada. Su distribucin en el organismo es total, atravesando muy bien la barrera hematoenceflica y producindose una cierta acumulacin en el cerebro, rin y pulmn. Su unin a protenas plasmticas es escasa (15-30%) (San 1993). No son metabolizadas por la MAO ni por las COMT, presentando una vida media prolongada y sufriendo metabolismo heptico. En el caso de la d-anfetamina slo se metaboliza entre el 50-70% de la dosis administrada, por lo que se elimina gran parte por orina en su forma activa (Flrez, 1997). 2.3 MECANISMO DE ACCIN Las anfetaminas van a desarrollar, en general, un mecanismo de accin que involucra a varios neurotransmisores como son Dopamina, Serotonina, Adrenalina y Noradrenalina. A travs de ellos se intentan explicar los mltiples efectos que van a manifestar estos compuestos. Las acciones anorexgenas con utilidad teraputica pueden ser consecuencia de dos mecanismos diferentes.

a) El incremento de la liberacin de Dopamina en las reas del hipotlamo lateral, que regula de forma dosis-dependiente la sensacin de apetito. Esta mayor concentracin del neurotransmisor en la hendidura sinptica se produce tanto por bloqueo de la recaptacin, en un mecanismo similar al de la Cocana pero con un punto de fijacin diferente, como por aumento de la liberacin, ya que la d-anfetamina puede penetrar en la neurona y desplazar a la Dopamina de sus depsitos citoplasmticos no granulares, con la consiguiente depleccin del neurotransmisor. (Liang y Rutledge 1982). b) Una inhibicin en la recaptacin de Serotonina por desplazamiento del neurotransmisor de su transportador presinptico especfico. Este mecanismo parece ms selectivo para frmacos como Fenfluramina y Dexfenfluramina, las cuales tambin liberan serotonina de sus depsitos intracelulares y son capaces de activar receptores5HT1. Esta implicacin de la serotonina en

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elapetito se hace evidente en los antidepresivos tipo Fluoxetina, que presentan la anorexia como efecto secundario. (Flrez 1997) c) Las propiedades entactgenas del xtasis y sus congneres parecen ser el resultado de un mecanismo mixto, similar al que se propone para las anorexgenas, en el que intervendra una liberacin de dopamina en numerosas reas cerebrales, como la corteza motora, el hipotlamo y el sistema lmbico, y la inhibicin de la recaptacin de serotonina. Para las anfetaminas alucingenas (DOM, DOI, STP) seha comprobado la existencia de una afinidad relativamenteelevada por los receptores 5-HT2A (Freo 1996), que sera mucho menor para derivados del tipo MDMA y que coincide con el mecanismo propuesto para alucingenos clsicos como el LSD. (Marek y Aghajanian 1996) Adems, no se puede olvidar el mecanismo de aminas simpaticomimticos desarrollado por todos los derivados de estructura fenilisopropilamina,y que se caracteriza por una estimulacin tanto directa (estimulacin de receptores adrenrgicos) como indirecta (incremento de la liberacin) del sistema nervioso vegetativo simptico. Dicho mecanismo explicara los efectos centrales, como incremento de la actividad motora, la disminucin del cansancio, etc. y los efectos perifricos que acompaan irremediablemente a estos frmacos, como son taquicardia, sudoracin, dificultad en la miccin, etc. 2.4 EFECTOS FARMACOLGICOS Las muy diversas acciones neuronales, tanto cerebrales como perifricas, desarrolladas por las anfetaminas van a dar lugar a una amplia gama de efectos farmacolgicos, los cuales se considerarn beneficiosos o adversos en funcin de los fines que se persigan. As, el efecto anorexgenose considera de utilidad teraputica en los frmacos comercializados, pero se comporta como adverso en el uso recreativo de los compuestos entactgenos. En los derivados de anfetamina comercializados como anorexgenos se describen efectos sobre la reduccin del apetito, aunque se hace hincapi en su naturaleza temporal, y se aconseja un uso eventual de estos frmacos en los primeros estados de una terapia antiobesidad. La desaparicin del efecto anorexgeno se debe a la aparicin de tolerancia al mismo, lo que hace necesario incrementar las dosis para conseguir los mismos efectos, con mayor riesgo de que aparezcan efectos secundarios de naturaleza estimulante sobre el SNC.

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En el caso de las anfetaminas entactgenas y alucingenas, los efectos que se persiguen con su consumo son precisamente los estimulantes del sistema nervioso central. La denominacin de entactgenofue utilizada por primera vez en1986 por Nichols (Nichols 1986), con el fin de diferenciar los efectos que producan sustancias como el MDMA de los producidos por la danfetaminay por los alucingenos clsicos como el LSD. a) Efectos psicolgicos. Entre los ms frecuentes se encuentran: Agitacin Euforia Incremento de autoestima Sentimientos de grandiosidad Verborrea Alerta y vigilancia constantes Agresividad b) Efectos fisiolgicos. Los efectos sobre el organismo del consumidor son, en esencia: Falta de apetito Taquicardia Insomnio Sequedad de boca Sudoracin Incremento de la tensin arterial Contraccin de la mandbula

2.5 RIESGOS: a) Riesgos psicolgicos. Su consumo crnico puede dar lugar a: Cuadros psicticos similares a la esquizofrenia, con delirios persecutorios y alucinaciones. Depresin reactiva. Delirios paranoides. Intensa dependencia psicolgica. b) Riesgos orgnicos. Tras un consumo prolongado, adems de un intenso agotamiento puede dar lugar a las siguientes alteraciones: Hipertensin Arritmia Colapso circulatorio 17

 Trastornos digestivos

III. DERIVADOS NO ANFETAMINICOS 3.1 METILFENIDATO 3.1.1 Efectos indeseables:

Frecuentes: insomnio, terrores nocturnos, nerviosismo, intranquilidad, irritabilidad, euforia que puede ir seguida de fatiga y depresin, boca seca, anorexia, dolor abdominal, cefalea, vrtigo, temor, sudoracin, taquicardia, palpitaciones,

incrementos de la tensin arterial, alteraciones de la libido e impotencia. Ocasionales: dolor torcica, apata, alucinaciones, cambios del apetito, prurito, urticaria, fiebre, artralgia, alopecia, reacciones psicticas, alteraciones renales. 3.1.2 Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interaccin: Anestsicos generales lquidos voltiles: incrementa el riesgo de hipertensin. Anticoagulantes. Beta bloqueador: hipertensin severa. Guanetidina: disminuye su efecto antihipertensivo. Antidepresivos tricclicos, moclobemida: riesgo de crisis hipertensiva. . ISRS, antidepresivos tricclicos: posible inhibicin de su metabolismo. Antipsicticos: antagonizan su efecto antihipertensivo. Fenobarbital: posible incremento de concentraciones plasmticas de este frmaco. Clonadita: puede provocar serios efectos adversos. 3.1.3 Uso en embarazo y lactancia: en animales han mostrado toxicidad reproductiva (efectos Estudios

teratognicos). No debe administrarse durante el embarazo, salvo si los beneficios justifican los posibles riesgos para el feto. Se desconoce si el metilfenidato o alguno de sus metabolitos pasan a la leche materna por lo que las madres lactantes no deben tomarlo 3.1.4 Propiedades farmacodinamias:

MECANISMO DE ACCION: Estimulante del Sistema Nervioso Central: Aunque el mecanismo principal es desconocido en su mayor parte, parece que los efectos del Metilfenidato estn mediados por el bloqueo del mecanismo de recaptacin de las neuronas dopaminrgicas. En los nios con trastornos por dficit de la atencin el Metilfenidato disminuye la inquietud motora y potencia la 18

capacidad de prestar atencin. En la narcolepsia parece ser que el Metilfenidato acta a nivel de la corteza cerebral y estructuras subcorticales, incluyendo el tlamo, para producir estimulacin del sistema nervioso central (S.N.C.), dando lugar al aumento de la actividad motora, aumento del nivel de vigilia mental, disminucin de la sensacin de fatiga, estado de nimo ms alegre y ligera euforia. 3.1.5 Propiedades farmacocinticas: ABSORCION: Despus de su administracin oral, la sustancia activa (clorhidrato de metilfenidato) es absorbido rpidamente y casi por completo. Debido a su metabolismo extenso de primer paso, su disponibilidad sistmica es solamente del 30 % de la dosis. La ingestin de alimentos acelera la absorcin, pero no tiene efecto la cantidad absorbida. Las concentraciones plasmticas de alrededor de 40 mmol/L, son alcanzadas en promedio a las 1-2 horas posterior a su administracin 0.30 mg/kg. Las concentraciones plasmticas pico varia marcadamente entre pacientes. El rea bajo la curva concentracin tiempo (ABC) y la concentracin plasmtica pico (C mx.) son proporcionales a la dosis. DISTRIBUCION: En sangre, el metilfenidato y sus metabolitos son distribuidos entre el plasma (57 %) y los eritrocitos. La unin a protenas plasmticas es baja (10 33 %) el volumen de distribucin aparte es de 13.1 kg. Biotransformacin: La biotransformacin del metilfenidato es rpida y extensa. Las concentraciones plasmticas del metabolito principal desesterificado alfafenil 2 piperidina cido actico son obtenidas a las 2 horas despus de su administracin y son 30 50 veces ms altas a aquellos de la sustancia sin cambio alguno. La vida media del alfa-fenil 2 piperidina cido actico es aproximadamente el doble que la del metilfenidato y su depuracin a sistmica media es 0.17 L/ h /kg. Solamente pequeas cantidades de los metabolitos hidroxilados. La actividad teraputica parece ser debido principalmente al compuesto original. Eliminacin: El metilfenidato es eliminado del plasma con una vida media promedio de 2 horas. La depuracin media aparente es de 10 L/ h /kg. Despus de su administracin oral, (78 97) % es excretada en la orina y (1-3) % en heces en forma en forma de metabolitos en 48 - 96 horas. Solamente en pequeas cantidades (menor a un 1 %) del metilfenidato sin cambio aparece en la orina. La mayora es excretada en orina como alfa-fenil 2 piperidina cido actico (60 86 %). Tiempo hasta la concentracin mxima: Tabletas, 1,9 horas (de media) en nios.

19

3.2 ORLISTAT El orlistat en un frmaco indicado para el tratamiento de la obesidad, se utiliza asociado a una dieta hipocalrica moderada. Acta como inhibidor de la lipasa gstrica y pancretica, limitando la absorcin de la grasa ingerida con los alimentos. Es una beta-lactona de origen sinttico y se la conoce tambin con otros nombres como orlipastat o tetrahidrolipstatina. 3.2.1 Mecanismo de accin

El orlistat es un inhibidor potente y especfico de las lipasas gstricas y pancreticas, enzimas encargadas de la hidrlisis de los triglicridos. Acta en la luz del tubo digestivo, unindose a residuos de serina del sitio activo de la enzima, mediante una unin covalente reversible. Esta accin inhibitoria impide la formacin de cidos grasos y monoglicridos. Debido a que los triglicridos sin metabolizar no pueden ser absorbidos, la resultante disminucin calrica de la ingesta puede ayudar a bajar de peso. El orlistat puede reducir la absorcin en hasta un 30% de los lpidos contenidos en los alimentos, lo que supondra una reduccin de la ingesta energtica de 200-300 kilocaloras diarias. Adems de actuar sobre los lpidos, el orlistat impide tambin la absorcin de las vitaminas liposolubles A, D, E y K.

3.2.2

Farmacocintica

Absorcin: El orlistat es administrado por va oral y su absorcin en el tracto gastrointestinal es mnima. Tras la administracin oral de 360 mg, las concentraciones plasmticas alcanzadas no son detectables (< 5 mg/mL). En animales se ha comprobado que la biodisponibilidad oral del orlistat es menor del 2%. Segn las mediciones en la grasa fecal, el efecto de orlistat se produce a las 24-48 horas. Distribucin: En estudios in vitro, la pequea cantidad de orlistat absorbido circula en plasma unido a protenas plasmticas (99%), sobre todo a la albmina y a las lipoprotenas. Cantidades mnimas pueden aparecer tambin en eritrocitos. Durante los estudios clnicos realizados no se inform sobre evidencia de acumulacin del frmaco. Metabolismo: Es posible que el orlistat se metabolice fundamentalmente en la pared intestinal. En estudios con pacientes obesos, se han aislado en sangre dos metabolitos principales: M1, obtenido por hidrlisis del anillo lactnico en posicin 4; y M3, que se forma al eliminarse una N-formil leucina a partir de M1. 20

Estos metabolitos representan el 42% de la concentracin plasmtica total y carecen de actividad farmacolgica. Eliminacin: El orlistat se elimina principalmente por heces (97%), con un 83% en forma inalterada. La fraccin del frmaco absorbida se elimina por excrecin renal (<2%) y por bilis. La semivida de eliminacin es de 1-2 horas, y el tiempo necesario para su eliminacin completa es de 3-5 das.

3.2.3

Indicaciones.

Obesidad (disminucin del peso y mantenimiento del mismo). El orlistat est indicado en las siguientes circunstancias: Tratamiento de la obesidad en pacientes con un IMC superior a 30 kg/m2 en conjunto con una dieta hipocalrica y ejercicios adecuados. Tratamiento del sobrepeso en pacientes con un IMC entre 28-30 kg/m2, con factores de riesgo asociados a la obesidad, como diabetes mellitus tipo 2, dislipemias, hipertensin, etc. Slo podr utilizarse si la prdida de peso se acompaa de una mejora del control de la glucemia o del perfil lipdico. Slo podr ser prescrito para aquellos pacientes que no respondan adecuadamente a un rgimen adecuado de prdida de peso, con disminuciones de peso inferiores a 2.5 kg tras semanas de dieta. El tratamiento deber estar asociado a un programa teraputico integral para la prdida de peso, bajo la supervisin de un mdico experto en el tratamiento de la obesidad. Este programa deber incluir cambios de los hbitos alimentarios e incrementos de la actividad fsica, debido a que el paciente podra recuperar el peso perdido al suspender el tratamiento. El tratamiento deber suspenderse si el paciente no pierde al menos el 5 % de su peso corporal durante las primeras 12 semanas de tratamiento. El tratamiento a largo plazo no debe prolongarse ms de 2 aos. Debido a que orlistat reduce la absorcin de las vitaminas liposolubles A, D, E, K y del beta carotenos, se recomienda tomar diariamente complejos vitamnicos, conteniendo estas vitaminas, 2 horas antes o despus de la toma del orlistat. 3.2.4 Posologa

Adultos y adolescentes mayor o igual a 12 aos: la dosis de orlistat recomendada es de 120 mg por va oral 3 veces al da, con cada comida principal que contenga grasas o 1 hora despus de stas. Dosis mayores a las recomendadas no 21

incrementan la prdida de peso. Se puede omitir una dosis si se omite esa comida o si la misma no contiene grasas. Debido a que no se ha evaluado la seguridad del orlistat por perodos superiores a dos aos, no se recomienda que el tratamiento dure ms tiempo. El tratamiento deber suspenderse si el paciente no ha perdido ms del 5% del peso a las 12 semanas. Nios menores de 12 aos: no se ha evaluado la seguridad y eficacia del orlistat en estos pacientes. Dosis Mximas: Adultos: 360 mg/da, va oral. Ancianos: 360 mg/ da, va oral. Adolescentes,12 aos: 360 mg/da, va oral. Nios: la seguridad y la eficacia no han sido establecidas.

3.2.5

Contraindicaciones

Las principales contraindicaciones asociadas al uso del orlistat son: Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Sndrome de Malabsorcin Crnica: el orlistat disminuye la absorcin de los lpidos y vitaminas liposolubles, por lo que en estos pacientes puede producir desnutricin, y aumentar los fenmenos de esteatorrea. Colestasis, disminuye las concentraciones postprandiales de colecistocinina, al reducir el nmero de cidos grasos presentes en la luz intestinal. No se recomienda utilizarlo en pacientes con Colestasis. Anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, debido a que podra ser utilizado de forma abusiva por pacientes con anorexia o bulimia nerviosa, este medicamento no debe utilizarse en tales pacientes. Lactancia, se recomienda no utilizarlo en mujeres en perodo de lactancia

3.2.6 Las

Reacciones adversas reacciones adversas del orlistat son principalmente de naturaleza

gastrointestinal. Se han descrito las siguientes reacciones adversas: Gastrointestinales: es muy frecuente la presencia de dolor abdominal y esteatorrea que suele producir incontinencia fecal, manchas oleosas, diarrea y flatulencia. Tambin es comn la aparicin de nauseas, vmitos, dolor en el recto y alteraciones en los dientes y encas.

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 Neurolgicas/psicolgicas: es muy frecuente la presencia de cefalea (30.6%). Tambin es comn la aparicin de ansiedad y mareo. Dermatolgicas: es comn la presencia de ictiosis y erupciones exantemticas. Genitourinarias: es frecuente la vaginitis la dismenorrea y aumento de la frecuencia de infecciones genitourinarias. Respiratorias: es muy frecuente la aparicin de sntomas gripales y resfriado comn. Osteomusculares: es comn la artritis y mialgia. Cardiovasculares: hipertensin.

3.3 CAFEINA La cafena, es un constituyente natural presente en ms de 60 especies de plantas. Se encuentra en la dieta diaria contenida en bebidas como el caf o el t, el chocolate y algunos refrescos. Se podra considerar la sustancia estimulante de mayor consumo y la ms socialmente aceptada a nivel mundial. El caf, el t, el chocolate y los refrescos de cola son las principales fuentes de cafena, que es consumida en casi todas las edades y estratos socioeconmicos. La cafena es un antagonista competitivo de los receptores adenosnicos del SNC. Sus principales efectos son Psicoestimulante, respiratorios, msculo-esquelticos y cardiovasculares. 3.3.1 Mecanismo de accin

Las metilxantinas (cafena, teofilina y teobromina) por su semejanza a las purinas se unen a los receptores A1 y A2 de la adenosina, actuando como antagonistas competitivos (concentraciones de 10-40 micromolar/L). Esto produce una inhibicin de la fosfodiesterasa que da lugar a un aumento de las concentraciones de AMPc y de GMPc, una activacin de canales de K+ y una inhibicin de los canales de calcio de tipo N. En cerebro los receptores de adenosina inhiben la liberacin de numerosos neurotransmisores (GABA, acetilcolina, dopamina, glutamato,

noradrenalina y serotonina), la cafena producir el efecto contrario. Los receptores A2 se expresan con receptores de encefalina y dopamina D2 en las neuronas del estriado. La cafena potencia la neurotransmisin dopaminrgicas en esa rea cerebral y en parte podra explicar su potencial de abuso. Adems, la cafena acta a concentraciones mucho mayores de las que antagonizan la adenosina como inhibidor directo de la fosfodiesterasa (400 micromolar/L).

3.3.2

Efectos farmacolgicos 23

Las metilxantinas tienen efectos comunes, aunque de intensidad variable. Por orden de potencia son la teofilina, la cafena y por ltimo la teobromina. A continuacin se describen los principales efectos de las metilxantinas, principalmente de la cafena, en los diferentes aparatos y sistemas.

a) Sistema nervioso central Psicoestimulante. La cafena produce de forma dosis dependiente una activacin generalizada del SNC, posiblemente al aumentar la liberacin de noradrenalina. Aumenta la alerta, Reduce la sensacin de cansancio y fatiga, aumenta la capacidad de mantener un esfuerzo intelectual y mantiene el estado de vigilia a pesar de la privacin de sueo. Adems, mediante la inhibicin de los receptores A2, la cafena tiene una accin reforzante mediante la liberacin de dopamina en el circuito cerebral de recompensa. Esta accin se explicara por un aumento de la fosforilacin (fosfoprotena de la regulacin de dopamina y AMPc). Efectos analgsicos. La cafena tiene un efecto analgsico dosis-dependiente potenciada por los inhibidores de la serotonina y un efecto adyuvante en la analgesia.

b) Respiratorios La metilxantinas estimula el centro respiratorio y son broncodilatadoras. La teofilina es la ms utilizada clnicamente a pesar de presentar un margen teraputico estrecho y provocar los efectos adversos ms graves. La cafena mejora discretamente la funcin respiratoria al aumentar la contractilidad del diafragma.

c) Cardiovasculares La administracin de cafena provoca un aumento de la presin arterial y tiene un efecto crono-trpico e inotrpico positivo por inhibicin de los receptores adenosnicos cardiacos, resultando en un aumento de la frecuencia cardiaca. En cambio, el chocolate a dosis bajas induce la formacin de xido ntrico y disminuye la presin arterial. La cafena no induce o empeora la severidad de las arritmias ventriculares y no aumenta el riesgo de fibrilacin auricular ni flutter, excepto a dosis muy elevadas. La teofilina y, en menor grado, las otras metilxantinas estimulan la contractilidad cardiaca de forma ms rpida que la digital y ms prolongada que los beta-adrenrgicos. Las metilxantinas producen vasoconstriccin a nivel cerebral.

d) Msculo esquelticos

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La cafena es la metilxantina ms activa para mejorar el rendimiento fsico porque produce vasodilatacin a nivel muscular, aumenta la respuesta contrctil al estmulo nervioso y disminuye el cansancio y la fatiga. Dopaje, la cafena fue durante aos una sustancia restringida en el deporte y se consider doping. Para dar positivo sera necesario ingerir unas 7 u 8 tazas de caf y recoger una muestra a las 2-3 horas. En las listas de sustancias prohibidas en el deporte desde 2004 ya no consta como prohibida y por ello puede consumirse sin limitaciones.

Interacciones farmacolgicas a) Farmacocinticas La cafena se absorbe por el tracto intestinal de forma rpida y completa, presentando una biodisponibilidad del 100%. El tiempo en el que se alcanza la mxima concentracin plasmtica (Tmx) es de 30-45 minutos en ayunas y se prolonga con la ingesta de alimentos. Tiene un volumen de distribucin de 0.6-0.7 L/kg, Atraviesa la barrera hematoenceflica y la placentaria, tambin pasa a la leche materna, saliva, bilis y semen. La fraccin de cafena unida a las protenas plasmticas, sobre todo a la albmina, vara entre el 10-35%, y podra disminuir en ancianos. Las grandes diferencias interindividuales observadas en la concentracin plasmtica de cafena tras la administracin de una misma dosis se deben principalmente a las variaciones en el metabolismo. Estas variaciones dependen de cuatro factores: polimorfismos genticos, induccin e inhibicin metablicas del citocromo P-450, individuales (peso y gnero) y la existencia de enfermedades hepticas. La cafena presenta una cintica de eliminacin de tipo Michaelis-Menten, resultando en una farmacocintica no lineal a dosis altas por saturacin enzimtica. La cafena aumenta la absorcin y biodisponibilidad de paracetamol, cido acetilsaliclico y ergotamina y por lo tanto su efecto analgsico. Contrariamente, la cafena disminuye la depuracin de la teofilina e inhibe de forma competitiva el metabolismo de la clozapina pudiendo aumentar sus concentraciones plasmticas y la probabilidad de aparicin de efectos adversos. b) Farmacodinamia La cafena produce efectos analgsicos aditivos cuando se administra con otros analgsicos, especialmente los AINE. La cafena puede disminuir el efecto sedante de dosis bajas de barbitricos y benzodiacepinas. Existe la creencia popular de que 25

el caf puede reducir los efectos deletreos del alcohol. Los resultados son contradictorios, en algunos estudios se reduce la sensacin de borrachera pero el rendimiento psicomotor no mejora, en otros mejoran ambos parmetros y finamente en otros la cafena no modifica la intoxicacin por alcohol.

c) Intoxicacin Las intoxicaciones ms frecuentes se dan en personas no consumidoras de cafena, pero tambin se dan casos en usuarios que aumentan su dosis habitual o consumidores habituales de altas dosis de cafena. Los sntomas son una exageracin de sus efectos farmacolgicos, siendo los ms frecuentes la taquicardia, inquietud, nerviosismo, temblor e insomnio. La intoxicacin por cafena puede no aparecer a pesar de la ingesta de grandes cantidades de cafena debido al desarrollo de tolerancia. La intoxicacin en el neonato puede presentarse en forma de agitacin, irritabilidad, hipertona, sudoracin, taquicardia, taquipnea, dilatacin gstrica, insuficiencia cardiaca, edema de pulmn y alteraciones hidroelectrolticas y metablicas. La dosis letal aguda de cafena estimada en adultos estara entre 5-10 g va intravenosa u oral. La toxicidad crnica de cafena puede manifestarse como miopata, hipocalemia, debilidad muscular, nauseas, vmitos, diarrea y prdida de peso. La intoxicacin aguda de teofilina va precedida por vmitos y la crnica por convulsiones y arritmias cardiacas.

IV. FARMACOS CEREBROACTIVOS 4.1 ANTECEDENTES Y CLASIFICACIN En este apartado se incluyen un grupo de frmacos de accin muy diversa, no siempre muy definido, que se han prescrito y se prescriben abundantemente porque atienden unas necesidades teraputicas, sus efectos indeseables son escasos, la poblacin tributaria de su prescripcin es creciente y su promocin comercial es muy intensa. En Espaa constituan en 1979 el 45% de toda la prescripcin medicamentosa de la seguridad social y el 36.6% de la medicacin de una amplia muestra de pacientes geritricos residentes. La mayora de ellos trata de corregir o mejorar la sintomatologa derivada de patologa cerebral degenerativa en el anciano, y un grupo de ellos podra encajar en el subgrupo de psicotnicos o psicoestimulantes menores.

26

El conocimiento ms profundo de la fisiopatologa implicada en la enfermedad de alzheimer ha permitido la utilizacin en estas afecciones de frmacos que por sus diversos mecanismos de accin farmacolgica no encajan en un grupo nico ni pueden clasificarse simplemente de frmacos cerebroactivos. Los llamados frmacos cerebroactivos son un grupo teraputico en auge comercial, por el aumento de la poblacin anciana con trastornos que son tributarios de su uso, aunque los logros teraputicos son ms bien modestos. La mayora de ellos se pueden considerar pendientes de ensayos clnicos adecuados. A la vista de las consideraciones precedentes utilizaremos un intento de clasificacin de frmacos cerebroactivos segn accin su accin farmacolgica ms relevante, que se expone en la tabla 01. Frmacos cerebroactivos 1.con accin predominante vasodilatadora cerebral: Bametan,betahistina,buflomedilo,butalamina,cetiedilo,isoxsuprina,moxisilita,nilidri na,papaverina y derivados, raubasina,etc. 2. nootropicos: Piracetam, citicolina. 3. con accin mixta: vasodilatadora, metablica, modificadora de

neurotransmisores, hemorreologica ,anti agregante plaquetaria, etc Acido nicotnico y derivados(nicotinil-alcohol, xantinol nicotinato), benciclan, ciclandelato, cinaricina, flunarizina, gingkobiloba, codergocrina, dihidroergocristina, etc.

Como recomendacin final se podra concluir que la prescripcin clnica de los frmacos cerebroactivos se considere siempre como un ensayo teraputico limitado, valorando a los 6-12 meses los resultados obtenidos o el grado de consecucin de los objetivos fijados. Al mismo tiempo debe recordarse que las medidas no medicamentosas tienen una importancia capital en el paciente anciano con deficiencias cognoscitivas y funcionales ligadas a la edad o a la patologa cerebro-vascular. La interaccin psicosocial, atencin y contacto personal frecuentes son importantes y debe intentarse mantener a estos pacientes en contacto con el mundo (p. ej., comentando noticias del da, aludiendo frecuentemente al da, mes y ao actuales, etc.). La atencin familiar, si es posible, es superior (en general) a la institucional, que adems de ser muy costosa tiene como objetivo prioritario mantener al paciente senil tranquilo, callado y seco. 27

4.2 FARMACOS CEREBRAL

CON

ACCIN

PREDOMINANTE

VASODILATADORA

Son frmacos vasodilatadores perifricos y aqu se incluyen el bametan, betahistina, etc. los bloqueantes de canales lentos de calcio como nicardipina, nimodipina, flunarizina y cinarizina se han incluido se han incluido en el grupo tercero, atendiendo a otras acciones adicionales que producen. Describiremos los mejores conocidos del grupo. La eficacia de estos frmacos en la patologa cerebral del anciano no est bien establecida.

4.2.1 BAMETAN Son agonistas de adrenoceptores beta, con mayor selectividad por receptores beta-2.Su accin marcada en piel y otros territorios perifricos hace que otras indicaciones no cerebrovasculares sean ms destacadas .As su uso se ha aprobado para el tratamiento de espasmos vasculares, ulceras cutneas, congelaciones leves, sabaones, enfermedad de Raynaud, consolidacin retardada de fracturas,etc. Su selectividad beta-2 es relativa por lo que pueden producir palpitaciones, temblor e inquietud, que se evitan reduciendo la dosis. Puede tambin producir hipotensin postural y rubefaccin. Esta a veces puede tener un efecto placebo al aparecer como ndice de una vasodilatacin que presuntamente estara ocurriendo tambin en el cerebro. Estn contraindicados en la insuficiencia cardiaca descompesada,

hipertiroidismo e infarto de miocardio reciente, los bloqueantes betaadrenrgicos con que un paciente hipertenso con patologa cerebro-vascular puede estar tratado, pueden anular su efecto. La dosis del Bametan es de 1025mg cada 3-6 horas o 100 mg/12h.

4.2.2 BETAHISTINA Es un anlogo de la histamina y tiene accin vasodilatadora. Por su accin reductora de la presin endolinfatica se ha utilizado como antivertiginoso.Puede originar intolerancias digestivas, nauseas, hipersecrecin gstrica, exacerbacin de ulcera pptica y cefalea. Debe administrarse con las comidas para reducir las molestias gstricas al mnimo.

28

4.2.3 BUFENINA Es un vasodilatador perifrico que acta principalmente por estmulo no selectivo de receptores -adrenrgicos (-1 y -2). Se indica en insuficiencias circulatorias perifricas y cerebrales, arteriopatas de las extremidades, arteritis diabtica, cuadros varicosos y sndrome de Meniere. Por su accin relajante de fibra lisa no vascular tambin se ha empleado en el tratamiento de la dismenorrea con espasmo uterino. Los efectos cardacos contraindican este frmaco en el hipertiroidismo, coronariopatas agudas y taquicardia paroxstica. Los frmacos bloqueantes -adrenrgicos antagonizan su accin. Sus efectos indeseables derivan bsicamente del estmulo -adrenrgico cardaco con palpitaciones, taquicardia, nerviosismo y vrtigo. Si la accin vasodilatadora directa y -adrenrgica es excesiva puede producir hipotensin y taquicardia refleja. En pacientes diabticos puede producir hi-perglucemia, que se ha observado tambin en mujeres gestantes al final del embarazo. Se administra por va oral a la dosis de 15 mg/ 12 horas.

4.2.4 Buflomedilo Produce un efecto vasodilatador perifrico directo e inespecfico que ha justificado indicaciones teraputicas similares a las de butalamina, aunque presenta ms efectos indeseables que esta. Se puede administrar por va oral 100-200 mg/8 horas o parenteral, 1000-400 mg al damorragicos y en cuadros de hipotensin aguda y debe usarse con precaucin en la insuficiencia renal o heptica graves. A dosis elevada puede provocar hipotensin con taquicardia refleja. 4.2.5 Butalamina Se han descrito acciones vasodilatadoras directas en la circulacin cerebral, sin afectar de forma importante al rea mesentrica ni la presin arterial, que sera responsable de los ' pretendidos efectos teraputicos, al menos en tanto en cuanto un dficit de flujo cerebral generalizado o regional fuese causa de los trastornos y fuese modificable farmacolgicamente. Posee otras acciones comunes con la papaverina y bloqueantes de calcio: accin anestsica local, lentificacin de la conduccin intracardaca, accin relajante de fibra lisa intestinal, as como una ligera accin antiinflamatoria.

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Las indicaciones aprobadas comprenden las alteraciones cerebrovasculares, arterioesclerticas y sus manifestaciones: vrtigos, acfenos, cefalea, prdida de memoria, trastornos del carcter, etc. Por su efecto vasodilatador en otros territorios perifricos se ha indicado tambin en la insuficiencia circulatoria perifrica, acrocianosis, lceras varicosas, etc. La dosificacin recomendada es de 40 a 80 mg por va oral cada 6-8 horas, aumentando gradualmente la dosificacin si se considera necesario. Su tolerancia es buena y puede ocasionalmente producir pesadez de estmago u otras molestias gstricas e hipotensin ligera.

4.2.6 Cetiedilo Tiene una accin vasodilatadora perifrica comparable a otros frmacos de este grupo, pero sus indicaciones se han polarizado a alteraciones vasculares perifricas de las extremidades. 4.2.7 Papaverina Ha sido utilizada como frmaco de referencia para muchos vasodilatadores por su accin fcilmente demostrada en diseos experimentales en animales y en sujetos sanos. Ella y sus derivados inhiben la fosfodiesterasa, aumentan los niveles intracelulares de AMP cclico y producen relajacin de la fibra lisa vascular y no vascular, aunque no se excluyen la accin directa y otros mecanismos de accin. La vasodilatacin es predominantemente arterial y afecta a grandes vasos y arteriolas en la circulacin cerebral y otros territorios perifricos incluidas las extremidades. A pesar de sus acciones su eficacia es nula en la demencia senil. La vasodilatacin que produce no mejora tampoco la evolucin de los accidentes cerebrovasculares y en otros trastornos su eficacia cerebroactiva no est demostrada. No son frmacos inocuos pues a dosis altas pueden producir hipotensin, taquicardia, alteraciones de la conduccin cardaca, somnolencia, vrtigo y estreimiento. La accin relajante de fibra lisa ha motivado el uso como espasmolticos en patologa abdominal diversa. Aunque algunos textos recientes consideran a la papaverina y posiblemente a sus derivados como frmacos obsoletos han venido a ser sustituidos por frmacos ms eficaces con un espectro de accin comparable, como son los bloqueantes de canales de calcio. 30

4.3

FRMACOS NOOTROPICOS

4.3.1 Piracetam Es el prototipo de los frmacos clasificados como nootropos, frmacos psicoactivos, que mejoraran selectivamente la actividad integradora

telenceflica. Aunque qumicamente es un derivado cclico del aminocido inhibidor GABA, carece de actividad gabrgica. En diversas pruebas experimentales se ha encontrado que aumenta la capacidad de aprendizaje y la resistencia a factores que lo dificultan como la hipoxia cerebral, interpretndose esto como una proteccin neuronal frente a la hipoxia y diversas agresiones cerebrales. Asimismo facilita la transferencia interhemisfrica de informacin y aumenta el control tnico crtico-subcortical. Sin embargo los estudios en animales sobre memoria, aprendizaje y conducta global han dado resultados contradictorios, y en humanos no modifica el flujo cerebral regional. Los efectos farmacolgicos sealados seran consecuencia de un estmulo de la transmisin sinptica neuronal debido a un aumento de actividad fosfolipasa A2, descrito en neuronas y sinaptosomas, que producira aumento de la sntesis deprostaglandinas y cambios en los receptores yneurotransmisores cerebrales al producirse disociacin de los fosfolpidos de la membrana neuronal. Se ha indicado en el tratamiento de secuelas psicoorgnicas y alteraciones de la conciencia en accidentes cerebrovasculares, traumatismos e intoxicaciones. Asimismo en los vrtigos de origen central, alcoholismo crnico, falta de memoria y concentracin. Los ensayos clnicos no son con-cluyentes respecto a su valor en la demencia senil y alteraciones afines; algunos no encuentran diferencias frente a placebo y en otros que sealan su eficacia frente a placebo, las crticas metodolgicas (seleccin de pacientes, evaluacin clnica de eficacia, etc.) son importantes. En Pediatra se ha utilizado para tratar o prevenir las alteraciones de aprendizaje en nios dislxicos y epilpticos. El piracetam carece de efectos sedantes o estimulantes del SNC, y en el uso clnico los efectos indeseables son excepcionales; slo en ancianos pueden producir rara vez excitacin, alucinaciones o angustia. En la insuficiencia renal grave est contraindicado, y con aclaramiento de creatinina hasta 30 mL/min debe reducirse la dosis o espaciar el intervalo de administracin.

31

Se administra por va oral con una dosis inicial de 4 g/8 horas, seguida de 0.8 g/8 horas; por va i.m. o i.v. (gota a gota) la dosis inicial puede ser de 10-15 g/da seguida de 1 g/8 horas. En nios se puede dosificar de 30 a 50 mg/kg/da. 4.3.2 Citicolina Aunque posee alguna accin vasodilatadora cerebral, su principal accin es de tipo psicoestimulante y quizs est ligada a su papel de precursor de colina, que podra activar la sntesis de fosfolpidos, de acetilcolina y la neurotransmisin colinrgica en el SNC una vez incorporada en la membrana neuronal. Podra tener un efecto directo sobre sistemas neurotransmisores cerebrales, p. ej., dopaminrgica. Por una accin antia-gregante plaquetaria y vasodilatadora se ha postulado que podra mejorar la microcirculacin (Sal-v, 1986). Se ha indicado en trastornos de la conciencia y otras secuelas postraumticas crneo-cervicales, as como en los comas de origen txico o metab-licos, y asociada a levodopa en el parkinson. Puede producir insomnio, y cuando se administra por va i.v., excitacin central e hipotensin, que se reducen con una inyeccin muy lenta (3 minutos) o en infusin gota a gota. En los cuadros agudos se recomienda un tratamiento precoz por va i.v. 250-500 mg/12-24 horas. En la frase crnica puede administrarse por va i.m. o i.v. lenta 100-500 mg una o varias veces al da durante 3-4 semanas; o por va oral 100-200 mg/8-12 horas. 4.4 FRMACOS CON ACCIN MIXTA Aqu agrupamos una gran serie de frmacos que comparten una o ms acciones de posible inters msterico que comprobado a travs de ensayos clnicos fiables, en el tratamiento de involutivo. Las acciones farmacolgicas implicadas son vasodilatadora cerebral, dficits cerebrales principalmente de origen

metablica, modificadora de la neurotransmisin colinrgica y otras en el SNC, hemorreologica, antiagreganteplaquetario, favorecedora de la oxigenacin neuronal, etc. 4.4.1 Acido nicotnico y derivados El cido nicotnico produce vasodilatacin generalizada y a pesar de su nombre no tienen e comn con el alcaloide de la nicotina ni sus accin farmacolgica ni su estructura qumica, aunque ambos comparten el anillo piridina .La nicotinamida es un derivado del cido nicotnico que solo conserva la actividad vitamnica pero no otras acciones farmacolgicas 32

Las intolerancias digestivas y algunos efectos vasculares agudos que son frecuentes con el acido nicotnico .especialmente a dosis altas, se pueden reducir usando derivados que liberanacido nicotnico en el organismo, como el nicotinilalcohol y el xantinol-nicotinato. Estos frmacos tienen una accin

vitamnicaimportante, formando parte de las coenzimas NAD y NADP y dosis altas una accin hipolipemiante. La vasodilatacin generalizada producida por el acido nicotnico y sus derivados parece deberse a la liberacin de prostraglandinas.Los efectos vasodilatadores cutneos en la cara y parte superior del torax son muy molestos y prominentes y pueden ser prevenidos con la administracin de aspirina media hora antes de la toma,o estableciendo gradualmente la dosificacin .Al cabo de una semanas se establece la toleancia a estas manifestaciones .Adosiselevads la vasodilatacin alcanza otros territorios. Se han identificado e la arteiosclerosis cerebral y sus diversas manifestaciones cefalea,vrtigos,acufenos,etc,asi como en las secuelas de accidentes cerebrovasculares agudos.Tambien se han usado e diversos

cuadros de insuficiencia circulatoria perifrica. Las intolerancias digestivas son frecuentes en el acido nicotnico,pero menos con sus derivados ;debe siempre tomarse con las comidas y establecer la dosis gradualmente o sustituirlo por uno de los derivados citados. Otro efecto es hyperuricemia y disminucin de la tolerancia a la glucosa. Con su uso crnico se han descrito diversas alteraciones hepticas y vesiculares (ictericia, elevacin de transaminasas, fosfatasas alcalinas y bilirrubina as como prolongacin del tiempo de eliminacin de bromosulfa-lena). En los tratamientos prolongados puede aparecer hiperpigmentacin, acantosis nigricans y

xerodermia. Ocasionalmente se producen reacciones alrgicas cutneas, y se ha registrado algn caso de patologa ocular atribuida al cido nicotnico (ambliopa txica y edema macular). Estos frmacos pueden considerarse contraindicados en pacientes diabticos, gotosos y hepat-patas. Como vasodilatadores cerebrales se emplean a la siguiente dosificacin: nicotinil-alco-hol: por va oral 150-300 mg/12 horas; xantinol-nicotinato, por va oral: 300-600 mg/8 horas o 500 mg (retard) cada 12 horas; por va i.m. o i.v. 300-900 mg/8-12 horas; en perfusin i.v. lenta 1.5-3 g da diluidos en 55 cc de solucin isotni-ca. El xantinolnicotinato, por su componente xantnicocardioestimulante, est contraindicado en el infarto de miocardio reciente y en la estenosis mitral. Puede originar episodios de hipotensin que son ms raros con otros derivados. 33

4.4.2 Ciclandelato Produce una accin relajante directa de fibra lisa vascular y se ha usado con indicaciones semejantes a las de otros frmacos vasodilatadores cerebrales. 4.4.3 Cinarizina y flunarizina. Son compuestos anlogos con un gran espectro de acciones farmacolgicas. Son antihistamnicos H que poseen accin antiemtica y antivertiginosa. Tambin son antagonistas de los canales lentos de calcio, por lo que producen una accin importante vasodilatadora perifrica. Esta actividad los asemeja a la betahistina. Se han empleado para el tratamiento crnico de la insuficiencia arteriolar cerebral y perifrica, incluyendo la claudicacin intermitente, dolor en reposo y trastornos vasoespsticos del tipo de la enfermedad de Raynaud. Son efectivos tambin en el tratamiento de trastornos del equilibrio, vrtigos de diverso origen y profilcticamente en las cefaleas vasculares y migraa. En estas indicaciones la cinarizina se usa por va oral a la dosis de 75 mg/8 horas inicialmente y luego espaciando las dosis cada 12 horas. La dosificacin de flunarizina es de una sola toma diaria de 10 mg por la noche. A dosis inferiores la cinarizina se ha usado para prevenir la cinetosis o mareo de movimiento, aunque hay mejores alternativas, 30 mg dos horas antes del viaje, repitiendo cada 8 horas 15 mg si es preciso. Pueden producir somnolencia, por lo que hasta que aparezca tolerancia no debe consumirse alcohol durante el tratamiento ni conducir vehculos de motor. Pueden potenciar el efecto sedante de los depresores del SNC y la accin anticolinrgica, por lo que no deben asociarse a esos frmacos, incluidos los antidepresivos tricclicos, ni emplearse indiscriminadamente en pacientes ancianos, o pacientes con glaucoma o hipertrofia prosttica. Otros efectos indeseables son los del tipo anti-colinrgico (sequedad de boca, estreimiento, visin borrosa, retencin urinaria, etc.), aunque no producen hipotensin. Excepcionalmente aparecen reacciones alrgicas cutneas. La toxicidad extrapiramidal que se ha descrito recientemente puede ser grave, por lo que si aparece debe suspenderse la medicacin (Laporte y Capell, 1986). Con la flunarizina se ha observado en algunos pacientes sntomas de retardo psicomotor: apata, inercia o bradiquinesia; en estos casos debe suspenderse el tratamiento.

34

Estos frmacos estn contraindicados en la fase aguda del ictus cerebral, y en pacientes parkinsonianos con sntomas extrapiramidales. 4.4.4 Gingkobiloba Se emplea su extracto con indicaciones similares a las de otros vasodilatadores perifricos, insuficienciascirculatoria cerebral y sus manifestaciones funcionales, as como en las craneoenceflicos. 4.4.5 Codergocrina Este frmaco est constituido por una mezcla de mesilatos de dihidroergotoxina, obtenidos del cornezuelo del centeno; los componentes de la mezcla son tres alcaloides activos diferentes: dihidroergocristina, dihidroalfa y secuelas de accidentes cerebrales y traumatismos

dihidrobetaergocristina. Su accin farmacolgica es tan compleja como su constitucin qumica, y ejerce acciones en diversos sistemas neurotransmisores del sistema nervioso central adems de ejercer un efecto vasodilatador cerebral que justific su introduccin en teraputica. Tiene una accin agonista parcial de receptores dopaminrgicos que potencialmente sera capaz tanto de compensar dficits de dopamina como de inhibir una hiperactividad dopaminrgica. Una accin agonista parcial sobre receptores de 5HT est an por identificar a la luz de los diversos subtipos de receptores serotoninrgicos postulados. En el sistema noradrenrgico, actuando sobre receptores presinpticos, podra modular el flujo de impulsos, y bloqueando receptores postsi-npticos inducira la accin vasodilatadora cerebral. Otras acciones de tipo metablico tambin se han descrito para la codergocrina; as, inhibira o regulara la actividad ATPasa de la membrana neuronal economizando fosfatos de alta energa; parece mejorar la utilizacin de la glucosa en regiones subcorticales relacionadas con funciones mentales, memoria y aprendizaje (Weil, 1980, Er-mini y cois., 1987). Sus efectos sobre los dficits cognoscitivos y conductuales en patologa geritrica se han valorado en escalas complejas como la SCAG en pacientes seleccionados, dando resultados positivos aunque discretos cuando se ha usado a dosis altas y por perodos superiores a seis meses. Puede ser ms til en demencia senil tipo Alzheimer que en demencia arterioptica o demencia multiinfarto, donde ningn frmaco ha demostrado una eficacia relevante (Editorial, 1984). Puede potenciar la accin de frmacos antihipertensivos y 35

aumentar la bradicardia inducida por /^-bloqueantes y digi-tlicos. La dosis usual por va oral es de 4,5 mg al da en dosis nica o fraccionada; por va i.m. os.c. se administran 0.3-0.6 mg al da o en das alternos. 4.4.6 Naftidrofuril. Es un frmaco al que se describe una accin vasodilatadora cerebral, aunque los estudios con inhalacin de Xe133 no han demostrado que aumente el flujo sanguneo cerebral; una accin hemorreolgica vagamente definida y una accin activadora metablica cerebral que en algunos ensayos clnicos, pero no en todos los realizados, parece contribuir a la mejora de pacientes, especialmente con secuelas de hemorragia cerebral. Su accin parece estar relacionada con una mejor utilizacin cerebral de sustratos lipdicos e hidrocarbonados, aumentando la entrada y consumo de glucosa en el cerebro, activando la succnico-deshidrogenasa (aumento de la oxidacin de glucosa en la va de los cidos tricarboxlicos) y reduciendo la produccin de lactato. Sus indicaciones aprobadas incluyen adems de la insuficiencia circulatoria cerebral y accidentes vasculares cerebrales, diversos cuadros de patologa vascular perifrica. Puede producir intolerancias digestivas como nuseas, vmitos, diarreas y dolor epigstrico, cefaleas e insomnio. A dosis altas pueden aparecer bradicardia y alteraciones de conduccin aurculo-ventricular; la toxicidad cardaca aumenta por los antiarrtmicos y bloqueantes y -adrenrgicos. 4.4.7 Dihidroergocristina. Sus acciones farmacolgicas son comparables a las de la codergocrina, aunque se ha comercializado con una indicacin adicional en alteraciones

ccleovestibulares de origen isqumico (acfenos, vrtigos, etc.). Se usa por va oral a la dosis de 1-2 mg/8 horas despus de las comidas. Puede producir intolerancias digestivas, hipotensin ortosttica, congestin nasal y rubefaccin. Se administra en los cuadros agudos por va i.m. o i.v., 40 mg/12 horas o en trasfusin i.v. en solucin isotnica sin calcio, en los cuadros crnicos se puede administrar 100-200 mg/8 horas. 4.4.8 Nicardipina. Son derivados dihidropiridina bloqueantes de los canales lentos de calcio que, a diferencia de la nifedipina y otros, muestran cierta selectividad por los vasos cerebrales, donde producen vasodilatacin con dosis menores que las efectivas en otros territorios vasculares. Su uso en la patologa cerebrovascular vendra 36

justificado

por

otras

acciones

adicionales:una

accin

hemorreolgca

(favorecedora de la microcirculation) por reducir la viscosidad sangunea y aumentar la flexibilidad eritrocitaria que disminuye en la hipoxia; tambin inhiben la agregacin plaquetaria, reduciendo la posibilidad de trombognesis. Se ha investigado la toxicidad neuronal ligada a la acumulacin intracelular de calcio, que podra ser reducida por estos frmacos. Aparte de algunas intolerancias gstricas inespecficas, sus efectos indeseables se reducen a los propios de la accin vasodilatadora: mareos, rubor facial, hipotensin y palpitaciones y cefalea. En casos raros pueden aumentar las transaminasas, creatinina y fosfatasa alcalina, por lo que no deben emplearse sin control en pacientes con patologa heptica. Su utilidad sena mayor en cuadros cerebrales en los que predomine el componente isqumico. Las indicaciones principales son: isquemia cerebral secundaria a hemorragias subaracnoideas, prevencin y tratamiento de accidentes isqumicos transitorios, isquemia secundaria en trombosis cerebral y prevencin de migraa y crisis de cefalea; pueden disminuir su incidencia en un 70 %. La nicardipina se administra a la dosis de 20 mg cada 8 horas. La dosis de nimodipina es de 30-60 mg cada 6-8 horas. 4.4.9 Nicergolina. Aunque sus acciones farmacolgicas no estn bien documentadas, es posible que por su relacin con otros alcaloides del cornezuelo de centeno comparta algunas acciones vasculares y metablicas. Como todos los frmacos con un componente vasodilatador puede potenciar la accin de los antihipertensivos, por lo que ha de usarse con cuidado; incluso puede ser necesario reajustar la medicacin en los ancianos hiperten-sostratados. Se ha indicado en los sndromes in-volutivos seniles, arteriosclerosis cerebral y embolia cerebral y sus secuelas. Otras indicaciones son las cefaleas vasculares y diversa patologa vascular perifrica (enfermedad de Raynaud, claudicacin intermitente, arteriopata diabtica). Sus efectos indeseables incluyen insomnio o

somnolencia, hipotensin, rubefaccin y molestias digestivas. Por va oral se administran 5 mg/8 horas, por va i.m. 4 mg al da en dosis y en cuadros agudos se ha recurrido a la infusin i.v. de soluciones que han de ser preservadas de la luz.

37

4.4.10 Pentoxifilina Es un derivado de teobromina y a su estructura xantnica debe su accin vasodilatadora y relajante de fibra Asa. Se ha insistido en su accin hemorreolgca; la microcirculacin se favorecera por una serie de acciones comparables a las de nicardipina: disminucin de la viscosidad sangunea, aumento de la deformabilidaderitrocitaria y accin antiagregante plaquetaria. Adems reduce los niveles de fibringeno plasmtico y aumenta la actividad fibrinoltica. La absorcin oral puede ser interferida por los alimentos; se distribuye ampliamente por el organismo y se metaboliza en hgado y en hemates. Sus efectos indeseables son raros y propios de la accin vasodilatadora: cefalea, mareos, vrtigos, dolor torcico; puede producir ocasionalmente reacciones cutneas alrgicas, nuseas y sensacin de plenitud gstrica. Est contraindicada en infarto de miocardio reciente y en hemorragias graves. Se dosifica por va oral a 400 mg/8 horas, reducindose a dos tomas al da si mejora la sintomatologa. Por va i.m. se administran 100-300 mg/8 horas, la eficacia teraputica puede tardar varias semanas en objetivarse. Tiene las mismas indicaciones teraputicas que la nicergolina y otros frmacos de este grupo, aunque los ensayos clnicos realizados en cuadros de demencia senil y patologa isqumica cerebral aguda no han aportado resultados concluyentes. 4.4.11 Pirbedilo Su accin vasodilatadora y metablica cerebral parece ms especfica que la de otros frmacos del grupo, ya que acta como agonista de receptores dopaminrgicos neuronales y vasculares; su accin vascular se ejerce tambin perifricamente. Adems de las indicaciones caractersticas que comparte con otros frmacos de este grupo se ha usado en pacientes parkinsonianos, aunque no puede compararse con la levodopa, con la que la experiencia clnica es masiva. Puede producir intolerancias digestivas inespecficas y a veces induce un cuadro de confusin mental. Se administra por va oral instaurando la dosis gradualmente, hasta alcanzar en el curso de una semana la dosis de 60 mg diarios. 4.4.12 Vinburnina (Ebumamonina). Su perfil de actividad farmacolgica est mal definido; aparte de una accin vasodilatadora prolongada en la microcirculacin cerebral, que podra aumentar el flujo cerebral, se le atribuye una accin antihipxica cerebral oxigenadora cerebral e inhibe la agregacin plaquetaria. Algunos ensayos 38

clnicos en isquemia cerebral crnica, comparndola conla cinarizina y nicergolina, han aportado resultados no fiables por defectos de protocolo. Las indicaciones aprobadas para su uso incluyen alteraciones

cerebrovasculares, sndromes asociados a involucin senil y traumatismos cerebrales y alteraciones ccleo-vestibulares y retinianas de origen isqumico. Entre sus infrecuentes efectos indeseables se han registrado erupciones cutneas, cefaleas, molestias gastrointestinales y excitacin central. Se dosifica por va oral a 20 mg de 2 a 4 veces al da. 4.4.13 Vincamina. Adems de una accin vasodilatadora cerebral que podra incrementar la circulacin cerebral, produce efectos mal definidos farmacolgicamente de activacin metablica y hemorreolgicos, que mejoraran la utilizacin neuronal de oxgeno. Sus indicaciones teraputicas, con las limitaciones propias del grupo, son comparables a las de la vinburnina. La accin favorable sobre el flujo cerebral es ms aparente cuando se administra por va i.v., aunque tambin por esta va aparecen ms efectos indeseables por va oral. La va oral apenas produce algunas intolerancias digestivas; por va i.v. pueden aparecer lipotimia postural, vrtigo, tinnitus, enrojecimiento facial y trombosis venosa. Esta va est contraindicada en pacientes con problemas cardacos, en los que puede provocar arritmias, fibrilacin ventricular y otros sntomas de cardiotoxicidad, que es agravada por una hipopotasemia concurrente. Por va oral se administran 40-80 mg/da en varias tomas. Por va i.v. se administran en transfusin lenta 30-60 mg/da diluidos en solucin salina o glucosada, puede tambin administrarse por va i.m. 15-30 mg/da. En ensayos clnicos frente a placebo, en cuadros de insuficiencia cerebral crnica con grados diversos de involucin fsica y mental, despus de varios meses de tratamiento se ha obtenido mejora de diversos sntomas orgnicos, aunque no se modificaron los sntomas psquicos (humor, atencin, memoria, etc.).

39

V. FARMACOLOGA DE LOS PSICOESTIMULANTES 5.1 DROGAS CON EFECTOS ESTIMULANTES 5.1.1 Cocana La cocana se extrae del rbol de la coca (Figura 1) Se administra en forma de clorhidrato, por inhalacin, inyeccin o ingestin. La cocana en forma de base libre, es decir; sin el clorhidrato, y mezclada con alcohol (crack) es voltil, y puede as administrarse por inhalacin. Cuando la cocana llega al cerebro produce un notable cambio en el estado de nimo, caracterizado por euforia. El individuo experimenta una sensacin de intensa satisfaccin, Siente menor necesidad de sueo o alimento y puede permanecer activo mucho tiempo. Al terminar su efecto, la droga produce una situacin opuesta, caracterizada por depresin, irritabilidad y cansancio. El uso crnico de la droga o la repeticin de un estado agudo de intoxicacin, puede generar un cuadro psictico caracterizado por sentimientos hostiles y paranoia de larga duracin, aunque no puede afirmarse todava si es irreversible.

Figura 1: Hoja de Coca, molcula de cocana.

La cocana acta en las sinapsis del sistema lmbico inhibiendo la recaptacin de dopamina y, en menor medida, de la noradrenalina y la serotonina (Figura 2) Estas estructuras estn relacionadas con los centros de regulacin del sueo, del apetito y con aquellas funciones menos definidas y relacionadas con patrones emotivos como la autoestima, la capacidad de comunicacin con los dems, o con funciones intelectuales, como la capacidad de concentracin, de atencin y de alerta.

40

Figura 2: Lugar de accin de las drogas a nivel de la sinapsis. Las anfetaminas y la cocana modifican la comunicacin entre las neuronas que usan dopamina (DA) y la noradrenalina (NE) como neurotransmisores.

Figura 3: Las anfetaminas y la cocana tambin actan a nivel de la comunicacin entre las neuronas que utilizan la serotonina (5-HT) como neurotransmisor. Estas neuronas son, tambin, el lugar donde actan las drogas alucingenas LSD y psilocibina.

5.1.2 Anfetaminas Estas sustancias, a diferencia de muchas drogas psicoactivas, son compuestos de sntesis. Las anfetaminas se utilizaron en la dcada de los cincuenta como parte de los regmenes para adelgazar, por su potente efecto anorxico. En general, los efectos de las anfetaminas son muy similares a los de la cocana. 41

Actan a nivel de los centros reguladores del sueo y del apetito, y sus efectos sobre la conducta tambin son muy similares a los que produce la cocana. Igualmente, las anfetaminas causan adiccin y su uso continuo genera una psicosis muy similar a la esquizofrenia paranoide. A nivel sinptico, las anfetaminas actan sobre los neurotransmisores dopamina, noradrenalina, y serotonina (Figura 3) La accin de las anfetaminas ocurre a varios niveles:

Inhiben la monoaminooxidasa que es la enzima que degrada estas aminas, Aumentan la liberacin de los neurotransmisores que estn almacenados en las vesculas,

Inhiben la recaptacin de las aminas, al igual que la cocana Activan el receptor.

Otro derivado anfetamnico es la metanfetamina o "speed", anfetamina sintetizada en laboratorios qumicos clandestinos y utilizada por los consumidores de opioides por va parenteral.

Algunos de estos anlogos de la anfetamina tienen propiedades sobre la percepcin y, desde un punto de vista estructural, pueden clasificarse en dos grupos, segn se trate de sustituciones metilenodioxi o metoxi en el anillo de la anfetamina. En cuanto a las metilenodioxianfetaminas, las ms importantes son la MDA o "pldora del amor" (metilenodioxianfetamina), y la MDE, la MDMA MDME o o xtasis "Eva"

(metilenodioximetanfetamina) (metilenodioxietilanfetamina).

Actualmente estas variantes anfetamnicas gozan de una renovada popularidad y son objeto de consumo extendido en nuestro medio en el marco de la denominada "Ruta del Bacalao (Figura 4)

42

Figura 4: Anfetaminas

5.1.3 Fenilciclidina Es tambin una droga sinttica utilizada inicialmente por sus propiedades relajantes. Su empleo como droga psicoactiva, bajo el nombre de polvo de ngel, se debe a sus acciones en el sistema nervioso central que le confieren propiedades estimulantes y alucingenas. Modifica la calidad de la percepcin sensorial y de la relacin sexual. Estos efectos se producen por interaccin de la fenilciclidina con los receptores de noradrenalina. Los efectos adversos de esta droga incluyen psicosis, similares a las producidas por las anfetaminas, hasta paro respiratorio. Adems, la fenilciclidina atraviesa la barrera placentaria y puede causar dao cromosmico en los embriones. 5.1.4 Opiceos Los opiceos son drogas psicoactivas utilizadas desde la antigedad. La resina obtenida de la adormidera contiene opio, morfina y codena (Figura 5) El principio activo de los opiceos es la morfina. La herona (diacetilmorfina) se sintetiza a partir de la morfina. Su efecto es ms potente y llega ms rpido al cerebro. 43

Adems de su accin como psicoactivo, la morfina tambin tiene accin analgsica.

Figura 5. Opio 5.1.5 Marihuana La marihuana es el nombre comn de algunas especies del gnero Cannabis (C. sativa, C. indica) (Figura 6) Los agentes psicoactivos se encuentran distribuidos muy ampliamente en la planta, pero especialmente se hallan concentrados en la flor. El principal producto psicoactivo es el delta-9-tetrahidro-canabinol, aunque existen en la planta ms de 60 compuestos de estructura parecida a ste. Adems, durante el calentamiento generado al fumarse, se originan muchos otros compuestos (ms de 400) que pueden contribuir a los efectos del principio psicoactivo principal. El producto resinoso de la marihuana, el hachs, contiene mayor concentracin de los compuestos psicoactivos. Esta multiplicidad de sustancias activas hace muy difcil el estudio detallado de las acciones de la marihuana a nivel celular.

Figura 6. Marihuana 44

Los efectos de la marihuana varan mucho en los distintos individuos. Dependen tambin de la va de administracin, la experiencia y las expectativas del sujeto y la vulnerabilidad de cada uno. Adems, tambin influye la cantidad de droga que llega a la sangre segn la tcnica empleada al fumarla, el contenido de cannabinoides de la muestra y el efecto de las reacciones que ocurren durante la ignicin. Sin embargo, en general, el efecto ms generalizado es una sensacin placentera, de bienestar; y un incremento en la calidad de la percepcin a la msica y la percepcin visual. Se ha descrito tambin, en forma subjetiva, mayor satisfaccin en la relacin sexual. En algunos casos, puede producir cuadros de ansiedad y temor exagerados. En ocasiones se presentan distorsiones de la percepcin visual y auditiva y una prdida de la sensacin del tiempo.

PROCESO CEREBRAL

FUNCIN ATRIBUIDA A LOS ENDOCANNABINOIDES

Control de la actividad Los cannabinoides producen inhibicin motora motora Control del dolor Memoria y aprendizaje Los cannabinoides tienen efectos analgsicos Los cannabinoides producen alteraciones de la memoria a corto plazo Motivacin emocionalidad Regulacin neuroendocrina Procesos neurovegetativos Los cannabinoides modifican la secrecin de hormonas adenohipofisarias Los cannabinoides actan, entre otros, a nivel de los centros nerviosos reguladores de la mesis, de la temperatura y del apetito Desarrollo cerebral Los cannabinoides, actuando como factores y Los cannabinoides producen efectos reforzantes

epigenticos, podran tener efectos sobre la proliferacin de neuronas y/o clulas gliales, sobre la migracin y elongacin axonal, sobre la sinaptognesis y/o sobre la mielinognesis Metabolismo Los cannabinoides inducen la acumulacin de energa y disminuyen el consumo de glucosa Tabla 1. Procesos cerebrales en los que se ha propuesto una funcin para los cannabinoides (endgenos y exgenos) a travs de sus receptores de membrana 45

A diferencia de otras drogas, la marihuana no produce un sndrome de abstinencia orgnica, aunque es posible que exista cierto grado de dependencia psicolgica, ms fuerte que el simple deseo de experimentar una sensacin placentera; el uso continuo de algunas preparaciones como el hachs o el aceite de marihuana parecen generar cuadros de dependencia orgnica. A nivel molecular; la marihuana no acta a travs de las sinapsis en las que participan las aminas biognicas.

5.2

DROGAS ALUCINGENAS Los alucingenos son sustancias que se encuentran en plantas, en hongos, en animales o son un producto de la sntesis qumica. Los alucingenos han formado parte de rituales religiosos y ceremonias mgicas en numerosas culturas, desde las ms avanzadas hasta las ms remotas. An cuando no se caracterizan por su capacidad para producir dependencia, su uso en el mundo occidental casi siempre est asociado al consumo de otras drogas capaces de producir dependencia. Actualmente los alucingenos estn clasificados en la Lista I del Convenio de Sustancias Psicotrpicas, un lugar reservado para aquellos frmacos que, la Organizacin de las Naciones Unidas, considera que son muy peligrosos para la salud pblica y que carecen de una utilidad teraputica reconocida. Sin embargo, el estudio de los efectos de los alucingenos sigue teniendo un enorme inters por diferentes razones. En primer lugar por las propias caractersticas de los efectos que producen estas sustancias, efectos que afectan las principales funciones que caracterizan la organizacin de la mente humana. En segundo lugar porque los sndromes psicticos comparten una buena parte de los signos y sntomas que desarrollan estos frmacos. A pesar de todo, el consumo de alucingenos en el mundo occidental, lejos de desaparecer, probablemente se incrementar en el prximo decenio. Estas sustancias actan mimetizando, al menos, los efectos de la serotonina en determinadas regiones del Sistema Nervioso Central.

5.2.1 Psilocibina y psilocina Los efectos psicoactivos de los hongos se documentan desde la antigedad. Los hongos pertenecientes al gnero Psilocina contienen un principio activo que es la psilocibina. Los efectos de esta droga se caracterizan por alucinaciones visuales y percepcin distorsionada del tiempo y el espacio. 46

Entre los efectos somticos ms evidentes son la dilatacin de la pupila y, en ocasiones, sensacin de nusea, dolor de cabeza y agitacin. Sus efectos se inician al cabo de 15 - 30min de su administracin oral, los efectos mximos se presentan entre 1 - 3 horas y duran unas 6 horas. 5.2.2 Mescalina Alcaloide principal del cactus Peyote. Se trata de la 3, 4, 5 trimetoxifeniletilamina, una sustancia cuya estructura es muy similar a la de la dopamina y metabolitos.

La mescalina presenta unos efectos farmacolgicos comparables a los de LSD, sobretodo en cuanto a la duracin de los efectos, si bien es una sustancia mucho menos potente (las dosis efectivas se sitan entre 300 y 500 mg) y, en sus efectos, predominan las acciones simpaticomimticas. Un derivado sinttico de la mescalina, la dimetoxi-4-meti-lanfetamina, produce efectos similares a los de la mescalina, aunque relacionados ms bien con sensaciones relajantes y con una duracin mucho mayor que los efectos psicoactivos de la mescalina. Esta droga se conoce popularmente como STP, de acuerdo con las sensaciones de Serenidad, Tranquilidad y Paz descritas por los consumidores. Este tipo de drogas son buscadas por individuos con temperamento mstico que desean abstraerse de una realidad que, a menudo, no se concilia con su concepto de la vida. Algunas drogas alucingenas no se encuentran en la naturaleza, sino que fueron el resultado de la investigacin en farmacologa para descubrir compuestos con efectos utilizables en medicina o en psiquiatra. Tal fue el caso del LSD, una droga alucinognica extremadamente potente. El LSD deriva su nombre de su estructura qumica, dietilamida del cido lisrgico, obtenida en 1940 durante el 47

proceso de aislamiento de una serie de compuestos con miras a buscar frmacos tiles para el control de la tensin arterial. Sus efectos pueden estar relacionados con una inhibicin de la recaptura a nivel sinptico de dopamina, y posiblemente tambin de serotonina.

5.2.3 Inhalantes Algunos solventes voltiles como el tiner y el tolueno, utilizados con diversos propsitos en la industria, tienen tambin ciertos efectos psicoactivos. Este tipo de compuestos son empleados con frecuencia entre los grupos marginados de las zonas urbanas densamente pobladas, y por desgracia, su consumo es ms frecuente entre adolescentes y aun entre nios. Aunque las alteraciones fisiolgicas producidas por los inhalantes estn bien identificadas, los mecanismos responsables de sus efectos psicoactivos no estn bien estudiados. Es posible que, al igual que se ha propuesto para el alcohol, su efecto se ejerza a nivel muy general, modificando la permeabilidad de las membranas y as se altere la afinidad de los receptores a las aminas biognicas. 5.2.4 Diferencia existentes entre los efectos psicoactivos, adiccin, y sndrome de abstinencia de las drogas alucingenas. Los efectos psicoactivos se producen porque modifican los mecanismos de comunicacin interneuronal en los circuitos que determinan las emociones. Las razones de la adiccin son menos claras. De entre las drogas que tienen efectos psicoactivos, algunas causan adiccin, como los opioides, la cocana y las anfetaminas; y otras no la causan, como la marihuana. En casos como en el del alcohol, la adiccin se presenta en algunos individuos y en otros no. En relacin con el sndrome de abstinencia, en algunos casos es muy manifiesto, como ocurre con los opioides, mientras que en otros es menos severo, y est muy ntimamente relacionado a una necesidad ms emocional que visceral, como con la cocana y las anfetaminas; en otras ocasiones; prcticamente no existe, como con la marihuana. Es posible que el proceso biolgico que causa la adiccin est asociado con la mayor o menor severidad del sndrome de abstinencia. 5.3 DROGAS PSICOACTIVAS SOCIALMENTE PERMITIDAS: NICOTINA,

CAFENA, ALCOHOL 5.3.1 Nicotina El tabaco contiene gran nmero de compuestos y genera muchos ms al quemarse; su principio psicoactivo es la nicotina. La nicotina no es responsable 48

de los efectos nocivos del tabaco, tales como los trastornos cardiovasculares o la incidencia de cncer de las vas respiratorias, lo que deben atribuirse a otros componentes de la planta. Sin embargo, la necesidad que experimentan los fumadores y la dificultad para interrumpir el consumo del tabaco parece que se deben preponderantemente a la nicotina. Los efectos conductuales de la nicotina no son tan claros ni tan espectaculares como los de las drogas anteriores. Los fumadores pueden experimentar una ligera sensacin de euforia, posiblemente un estado de mayor alerta, y un efecto ansioltico. Este ltimo es posiblemente el efecto conductual ms claro de la nicotina. Con respecto a su mecanismo de accin se ha considerado que la nicotina acta preferentemente a nivel del sistema mesolmbico. En este caso, sin embargo, la nicotina no acta directamente sobre el sistema dopaminrgico, sino que lo modifica en forma secundaria mediante la activacin de los receptores colinrgicos.

5.3.2 Cafena La cafena se encuentra en las semillas del caf y en las hojas de la planta de t. Produce efectos estimulantes tales como estado de alerta, disminucin de la fatiga, mayor capacidad para actividades que requieren atencin, e insomnio. Cuando el consumo de cafena es muy alto pueden advertirse los sntomas de tolerancia y adiccin, aunque ciertamente menos aparentes que para las drogas psicoactivas antes mencionadas. A nivel celular; la cafena produce un incremento discreto de los niveles del AMP cclico, aunque los cambios son tan pequeos que no parecen ser responsables de los efectos conductuales. Tambin acta a nivel de los receptores del neuromodulador adenosina. 49

5.3.3 Alcohol Es indudable que en la sociedad actual, el alcoholismo es uno de los principales problemas de salud pblica. No slo provoca en los adictos un impresionante deterioro conductual y orgnico, sino que a travs de ste lesiona brutalmente la vida del ncleo familiar, y es la causa del mayor nmero de homicidios, adems de que origina incalculables prdidas materiales. Paradjicamente, el conocimiento acerca de los mecanismos celulares que intervienen en el abuso y la dependencia del alcohol es tal vez uno de los ms escasos. El problema consiste en que, a diferencia de las otras drogas, el alcohol no parece actuar a travs de una molcula receptora especfica, sino que probablemente ejerce su accin en forma general y relativamente inespecfica. Una posibilidad es que el alcohol modifique la permeabilidad de las membranas y, a travs de este efecto, altere la funcin de los numerosos elementos que se insertan en ellas, incluyendo los canales por donde se mueven los iones y los receptores de los neurotransmisores. Un efecto como ste podra producir alteraciones, a veces opuestas, en distintos receptores de los neurotransmisores (Figura 7).

Figura 7. Lugar de accin diferentes drogas de abuso. (Cam y Farr, 2003) El sistema dopaminrgico (DA) mesolmbico cortinal que tiene como origen el VTA incluye las proyecciones desde los cuerpos neuronales que se sitan en el are tegmental ventral (VTA) hacia el NAc, amgdala y PFC; las proyecciones glutamatrgicas (GLU) desde la PFC al NAc y al VTA. Las interneuronas de tipo opioide modulan la accin inhibitoria de las neuronas gabargicas en el VTA e influyen en la activacin de neuronas noradrenrgicas (NE) del Locus coeruleus. 50

Las proyecciones serotoninrgicas (5-HT) van desde el Ncleo del Rafe al VTA y al NAc. La figura muestra los sitios de accin propuestos para varias drogas dentro de estos circuitos. Los efectos del alcohol son depresores pero, como ocurren a nivel general, el resultado puede ser el de una desinhibicin de actitudes, en particular conductuales (Tabla 2) A esto se deben los efectos de euforia y desinhibicin caractersticos del alcohol. Las reacciones individuales pueden, sin embargo, ser muy variables. Cuando el efecto del alcohol se ejerce en las reas corticales integrativas del cerebro, aparecen las alteraciones en los procesos intelectuales. Las funciones motoras son las ltimas en ser afectadas. El alcohol produce adiccin y tolerancia. La tolerancia puede ser aguda, es decir; ocurrir en cuestin de horas, o crnica, cuando el individuo ingiere alcohol durante meses o aos. En general, la tolerancia al alcohol, no es mucho mayor del doble, a diferencia de lo que ocurre con las drogas psicoactivas. La adiccin al alcohol est bien caracterizada. El componente de adiccin fsica es muy variado: temblor, agitacin, insomnio, falta de apetito, ansiedad y, en algunos casos, convulsiones. En los individuos en los que la dependencia es extrema, se observa confusin mental, desorientacin, alteraciones en la percepcin sensorial y alucinaciones. Este cuadro es el que se conoce como delirium tremens.

Nivel de alcoholemia g/l <0,5 g/l

Clnica Logorrea, inyeccin conjuntival, locuacidad. Afectacin del control motor fino; euforia en etapas iniciales, deterioro de la facultad crtica, deterioro leve de las funciones cognitivas y perdida de habilidades motoras.

0,5-1 g /l

Deterioro

moderado de

las

funciones cognitivas,

dificultad para grandes habilidades motoras, riesgo de accidentes de trfico. 1-3 g/l Ataxia, disartria, diplopa, nistagmus, deterioro mental y fsico, agresividad, excesiva euforia. Taquicardia,

taquipnea, trastornos vasomotores. Nuseas, vmitos 3-5 g/l Coma sin signos de focalidad, hipotermia, hipotona, midriasis bilateral hiporeactiva, abolicin de reflejos

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osteotendinosos, bradicardia, hipotensin y depresin respiratoria. > 5 g/l Muerte.

Tabla 2. Manifestaciones Clnicas de la Intoxicacin alcohlica.

5.4

PSICOESTIMULANTES CON FINES TERAPUTICOS Los estimulantes ms comnmente utilizados y estudiados incluyen el metilfenidato (MPH), la dextroanfetamina (DEX), una mezcla de sales de anfetamina y dextroanfetamina (AMP) y el pemoline (PEM) Estos compuestos son los agentes ms comnmente preescritos en la psicofarmacologa peditrica. Generalmente son efectivos y seguros tanto en la hiperactividad como en la mejora de los aspectos cognitivos implicados en el Trastorno por Dficit de Atencin con Hiperactividad (TDAH) como el dficit de atencin, la mejora de las funciones ejecutivas, la memoria de trabajo y la impulsividad., pero aunque sus efectos secundarios son predecibles y frecuentemente bien tolerados, los efectos adversos pueden causar dificultades significativas y ser causa de descontinuacin del tratamiento. Los estimulantes disminuyen las respuestas impulsivas en tareas cognitivas de laboratorio, aumentan la precisin de las respuestas y mejoran la memoria de corto plazo, el tiempo de reaccin, y el mantenimiento de la atencin. Se ha visto que los efectos son ms marcados en lo que se refiere a la conducta que a la atencin. Son compuestos simpaticomimticos que comparten una cadena estructural de feniletilamina con las catecolaminas endgenas (como la dopamina y la norepinefrina) El mecanismo de accin se basa en actuar incrementando la disponibilidad de dopamina y/o noradrenalina en el espacio sinptico, por bloqueo de la recaptacin de catecolaminas en las terminaciones nerviosas presinpticas. Los estimulantes de primera eleccin (MPH, AMP y DXA) han mostrado ser bastante seguros y producen efectos colaterales comunes tales como prdida de peso, cefalea, dolor de estmago, insomnio inicial y, menos frecuentemente, irritabilidad. Tambin pueden elevar la tensin arterial y el pulso, e inducir o exacerbar tics. La pemolina no es un estimulante de primera eleccin en el tratamiento del TDAH, porque se ha asociado con hepatotoxicidad en casos raros potencialmente fatales. El metilfenidato penetra y se distribuye en el cerebro de forma ms lenta que la cocana por lo que no presenta tantos problemas de adicin. Las indicaciones teraputicas de estimulantes, adems del TDAH, 52

incluyen narcolepsia, apata debida a alguna otra enfermedad mdica y depresin refractaria. Las anfetaminas propiamente dichas (anfetamina, dexanfetamina,

metanfetamina) ya no se recomiendan como anorxicos. Algunas sustancias afines a las anfetaminas (fenproporex, fenfluramina, anfepromona, etc.) pueden utilizarse en el tratamiento de la obesidad pero siempre como coadyuvantes de tratamientos basados en la dieta, el ejercicio fsico y la modificacin del comportamiento y nunca durante un periodo superior a las 6-12 semanas.

VI. OTROS FARMACOS DE ESTE GRUPO: 6.1 DROGAS DE SNTESIS MS CONOCIDAS 6.1.1 xtasis El xtasis o MDMA o Adn, XTC, X, E, pastillas, pastis, pirulas, es la 3,4metilendioximetanfetamina. Es la droga de sntesis que ha incrementado su consumo ms que ninguna otra en la dcada de los noventa.

Se presenta en pastillas que no superan el tamao de una aspirina, aunque tambin puede distribuirse en polvo, generalmente de color rosceo, blanco, amarillo o azul. Es activo en humanos a partir de los 75 a 100 mg (1mg/Kg de peso), y comienza a producir efectos en menos de media hora, la mayora de los cules desaparecen entre las cuatro y seis horas, segn la tolerancia. Pueden adquirirse por un precio comprendido entre 6-24 euros. Sus consumidores pretenden facilitar la comunicacin y las relaciones personales y conseguir una sensacin de euforia, disminuyendo el cansancio, el hambre o la sed. Cuando se consume xtasis, no se puede beber alcohol, ya que puede desencadenar un cuadro conocido como "golpe de calor", con alto riesgo de deshidratacin. Se han registrado casos, en los que el consumidor sufre

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taquicardia, mareos, vmitos, calambres, nerviosismo, e incluso paranoia. Para reducir el riesgo de padecer este sndrome, slo deben ingerir agua. Adems, como consecuencia de su consumo pueden persistir una serie de efectos residuales, tales como insomnio, agotamiento, depresin, irritabilidad, cefalea y dolores musculares, que desaparecen tras ingerir una nueva dosis. 6.1.2 Eva Existen otros derivados anfetamnicos cuya estructura qumica est

estrechamente relacionada con la del MDMA. Entre ellos, cabe destacar la 3,4metilenodioxietilanfetamina (MDEA o Eva) que se caracteriza por poseer una actividad psicotrpica similar a la MDMA, si bien sus efectos ocurren mas rpidamente y son de duracin mas corta. En cuanto a sus efectos txicos, tambin produce neurotoxicidad sobre el sistema serotoninrgico y, en lo que se refiere a la temperatura corporal, induce hipertermia. Se consume en pastillas que por una cara suelen llevar grabada la palabra "Eva" y, por otra, la dosis activa (unos 130 mg). Su precio es similar al del xtasis, vendindose como si lo fuera en muchas ocasiones. Es la que menos altera la percepcin de su consumidor, pero la que ms estimula el sistema nervioso central. Asimismo, es la ms parecida a la anfetamina y la que menos presenta efectos secundarios. 6.1.3 Pldora del amor El MDA o pldora del amor se sintetiz en Alemania en 1910 y combina los efectos de la anfetamina y la mescalina. Parece mostrar mayores efectos alucingenos y una toxicidad superior al xtasis. Con su consumo se pretende producir euforia y aumentar la sociabilidad. Tiene fama de ser afrodisaca, a lo que debe su nombre, aunque este efecto nunca ha sido comprobado cientficamente. Se presenta en cpsulas de 200-300 mg., y su va de administracin es oral. El efecto tiene lugar a los 30-60 minutos de la ingestin y dura entre 6 y 10 horas. Dosis superiores a los 300 mg, pueden producir midriasis, hiperactividad, aumento de la salivacin, piloereccin y, en casos graves, rigidez, convulsiones, fallo respiratorio y muerte. 6.1.4 Speed El speed es el Clorhidrato de Metanfetamina, un derivado qumico de la feniletilamina (anfetamina). Adems de Speed, la metanfetamina es conocida frecuentemente como hielo", "shabu ","meth" o "chalk. 54

La metanfetamina es un polvo blanco, cristalino, sin olor, y con sabor amargo que se disuelve fcilmente en agua o licor. Esta sustancia se puede encontrar en muchas formas diferentes, pudiendo ser fumada, inhalada, ingerida o inyectada. Fue en la dcada de los 80, cuando "el hielo" comenz a ser usado, por va inhalada. El clorhidrato de D-metanfetamina (cristal o hielo) es la metanfetamina en forma de base libre y usualmente se consume fumado. Su creciente popularidad puede atribuirse a su rpida absorcin, la cual produce efectos clnicos inmediatos, comparables a los producidos por la administracin de sustancias por va intravenosa. De este modo, los usuarios reportan los efectos ms intensos en aproximadamente 30 minutos. El cristal, puede ser sintetizado por medios qumicos de bajo costo y relativamente accesibles, utilizando el mtodo de reduccin de efedrina. Si la droga es inhalada o se toma por va oral, la sensacin de euforia es menos intensa, que cuando se administra por va intravenosa, sintiendo una intensa sensacin llamada flash, que slo dura unos pocos minutos y que se describe como un placer extremo. Las dosis usadas por los usuarios como droga recreativa oscilan entre 0.15 y 0.56 mg/l. La accin de la metanfetamina sobre el sistema nervioso central produce, como el resto de derivados anfetamnicos, sensacin de euforia, disminuye la sensacin de cansancio, incrementa la actividad fsica, mejora la capacidad de concentracin, disminuye el apetito, incrementa el ritmo respiratorio y produce hipertermia. A pesar de estos efectos aparentemente beneficiosos, tambin existen los riesgos tpicos de estas sustancias. La metanfetamina provoca un incremento del gasto cardiaco, y de la presin arterial, pudiendo causar dao vascular irreversible en el cerebro. Adems, es caracterstico el incremento sbito de la temperatura corporal, producido por la accin vasoconstrictora de la droga, que puede originar el clsico golpe de calor. El abuso crnico puede dirigir al usuario a un comportamiento psictico, caracterizado por paranoia intensa, alucinaciones visuales y auditivas, y rabia incontrolable que se puede transformarse en un comportamiento

extremadamente violento. Producen un sndrome de abstinencia no muy evidente y que se caracteriza por depresin, agitacin, fatiga, trastornos del

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sueo, apata, confusin, irritabilidad, ansiedad, desorientacin, agitacin psicomotriz, mialgias, mioclonas, midriasis y tendencia a la autolisis. 6.1.5 Polvo de ngel La fenciclidina o polvo de angel o PCP, se comenz a fabricar en los aos 50 como anestsico intravenoso. A mediados de los aos 60, se dej de utilizar debido a que produca en los pacientes intervenidos agitacin, estados de delirio y conductas irracionales. Se trata de un polvo blanco, cristalino, que se disuelve fcilmente en agua o alcohol. Tiene un sabor amargo distintivo y se puede mezclar con facilidad con colorantes. Se comercializa en forma de diversas clases de tabletas, cpsulas y polvos de colores. Por lo general se usa inhalada, fumada o ingerida. Para fumarla se suele aplicar a hojas de plantas, como menta, perejil, organo o marihuana. Los efectos del PCP en el cerebro inhiben la habilidad del usuario para concentrarse, pensar de manera lgica y articular. Ocurren cambios dramticos en la percepcin, los pensamientos y el estado de nimo. Algunos usuarios experimentan una euforia de leve a intensa, mientras que otros se sienten amenazados por el miedo, la ansiedad o el pnico. Las personas que usan PCP de forma crnica afirman que tienen prdida de memoria, dificultad para hablar y pensar, depresin y prdida de peso. Estos sntomas pueden persistir hasta un ao despus de dejar de usar PCP. Tambin se han notificado trastornos emocionales. Puede interaccionar con otros depresores del sistema nervioso central, como el alcohol y las benzodiazepinas, pudiendo incluso poner en peligro la vida del paciente. 6.1.6 Poppers Los Poppers son unas drogas recreativas compuestas por Nitrato de amilo, en la mayor parte de los casos, pero tambin por otros nitritos como nitrito de butilo o nitrito de isobutilo. Son lquidos incoloros e inodoros que se administran inhalados y que se presentan en botes de cristal. El Nitrato de amilo es una sustancia muy voltil e inflamatoria y nunca ha de ser ingerida porque puede ser mortal. Esta droga produce estimulacin y vasodilatacin, efectos que se perciben muy rpidamente. A los pocos segundos de la inhalacin, se produce una fuerte sensacin de euforia, de ligereza, desinhibicin sexual, etc. Los efectos desaparecen en seguida, producindose posterior depresin y agotamiento. Es muy usada por sus efectos durante el acto sexual, ya que incrementa el orgasmo

56

y relaja los msculos de ano, no obstante tambin puede producir prdida de la ereccin. Los efectos adversos que se producen con esta sustancia son: enrojecimiento de la cara y cuello, cefalea, nuseas y vmitos, taquicardia e hipotensin ortosttica. El popper crea tolerancia y una considerable dependencia fsica, lo cual unido a la breve duracin de sus efectos buscados, lo convierte en una droga peligrosa, con un elevado riesgo de intoxicacin por sobredosis. 6.1.7 xtasis lquido En realidad el GHB (gamma-hidroxibutirato), aunque es conocido como xtasis lquido, nada tiene que ver con el MDMA. Se trata de un metabolito fisiolgico derivado del GABA, que se aisl investigando acerca de este neurotransmisor y que se encuentra en todos los tejidos del organismo, en especial en el cerebro. Es un lquido incoloro, inodoro y con un cierto sabor salado. Cuando se descubri est sustancia, se le atribuyeron una serie de aplicaciones teraputicas: Narcolepsia. Tratamientos de drogodependencia (alcoholismo, adiccin a la herona y sndrome de abstinencia); Anestsico intravenoso; Ayuda al parto (disminuye el dolor y aumenta la dilatacin del cuello del tero). Los efectos que se han observado con el consumo de esta droga son relajacin y somnolencia. Con dosis de 10 mg/ kg de peso produce hipotona y anestesia. Si la dosis es de 20-30 mg/kg, el GHB produce adormecimiento y sueo y cuando alcanzan 50-70 mg/kg, puede desencadenar un estado hipntico y causar bradicardia y bradipnea. Dosis ms altas aumentan la depresin cardiopulmonar y comportan el riesgo de mioclonias y actividad epileptgena. El problema que radica en esta droga es que es lquida y la dosificacin no es tan exacta como en el caso de las pastillas. Las sobredosificaciones son muy corrientes, pudindose llegar a estados de coma y muerte. Los efectos aparecen al cabo de cinco o diez minutos de la ingestin y habitualmente se prolongan de una hora y media a tres horas. VII. CONCLUSIONES. Los psicoestimulantes producen los efectos apetitivos por aumento de la transmisin dopaminrgicas de las neuronas mesocorticolmbicas. La vulnerabilidad a estas drogas depende de la reactividad de estas neuronas dopaminrgicas y de la actividad del eje cortico tropo. El estado de abstinencia a la cocana o a la anfetamina 57

se caracteriza por un estado de anhedonia provocado por la depresin de la actividad de las neuronas dopaminrgicas. La recada del toxicmano desintoxicado puede explicarse entre otros por la activacin de estos sistemas. Estos efectos pueden ser provocados por la droga misma, por situaciones de stress o por acontecimientos ambientales, asociados con el pasado, a los efectos agradables de la droga o desagradables de la abstinencia. VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Alis, R.M. (1996) Drogas de diseo: Nuevas tendencias en el trfico ilcito de Baleares. Farmacuticos. 15-20. 2. Bagozi, F. (1996) Generazione in ecstasy. Ed. Grupo Abele. Torino. 3. Lorenzo, P. (1998) MDMA y otras feniletilaminas. Farmacologa y toxicologa general. 4. Flrez, J. (1997) Farmacologa humana. 3 ed. Masson, S.A., Madrid. 5. VELASCO MARTIN. Alfonso; LORENZO FERNANDEZ, Pedro.

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