Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

ANGIOGENEZA TUMORAL - IMPLICAII N TERAPIA CANCERELOR

L. Miron, B. Gafton, M. Marinca Disciplina de Oncologie, Facultatea de Medicin, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
TUMOR ANGIOGENESISIMPLICATIONS IN CANCER THERAPY (Abstract): Neovascularization is a crucial component of cancer cell growth and progression. Cancer cells are dependent on blood vessels for growth and metastases. Angiogenesis is finely balanced by pro- and anti-angiogenetic factors. Under normal conditions, the balance leans toward the anti-angiogenetic phenotype. Hypoxia is the major element of the angiogenetic switch, which leads to overexpression of angiogenetic factors, mostly vascular endothelial growth factor (VEGF), favoring new vessel formation. VEGF appears to be one of the key players, and therefore current anti-angiogenetic strategies are mainly aimed at targeting the VEGF pathway. A variety of approaches to targeting VEGF and its signaling system have been developed: antiVEGF antibodies such as bevacizumab (for metastatic colorectal, breast, lung and renal cancers) and small molecules like sunitinib (for renal cancers and gastrointestinal stromal tumors), sorafenib (for hepatocellular and renal cell carcinoma), pazopanib and motesanib (for metastatic breast cancer). KEY WORDS: CANCER, ANGIOGENESIS, VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR, TARGETED THERAPY. Coresponden: Dr. Lucian Miron, Clinica de Oncologie, Spitalul Sf. Spiridon Iai, Bd. Independenei, nr. 1, 700111, Iai; e-mail: lucmiron@gmail.com*

Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de capacitatea de a induce fenotipul malign. Acesta include o serie de trsturi precum: capacitatea de proliferare necontrolat, invazia local, capacitatea de a induce angiogenez i metastazarea. Angiogeneza este procesul de formare a unei noi vascularizaii pornind de la vascularizaia preexistent, proces care ncepe n timpul vieii fetale susinnd creterea esuturilor. n condiii normale, angiogeneza este iniiat n anumite procese fiziologice (ovulaie, ciclul menstrual, sarcin, vindecarea plgilor) sau patologice (inflamaie, retinopatie), ns joac un rol esenial i n creterea tumoral i metastazare. Progresul semnificativ nregistrat n ultima decad n terapia cancerului s-a datorat i introducerii de noi medicaii antiangiogenetice n diferite neoplazii n stadiu metastatic (cancerul mamar, renal, colo-rectal, bronho-pulmonar). Creterea tumorii peste 2 mm n diametru necesit un aport sporit de oxigen i nutrieni, peste posibilitile oferite de vasele existente. Cnd celulele tumorale sunt localizate la o distan mai mare de 200 m de un capilar, exist posibilitatea ca aceste celule s moar. Aceast teorie explic de ce, n tumorile solide de mari dimensiuni, centrul este, adesea, necrotic. Dou elemente sunt distincte n procesul angiogenezei: proliferarea celular endotelial i supravieuirea noilor vase. Angiogeneza este un proces bine coordonat, balansat de factori pro- i antiangiogenetici. n condiii normale, balana nclin spre fenotipul anti-angiogenetic [1].
received date: 22.03.2010 accepted date: 07.04.2010
*

104

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

Hipoxia reprezint principalul stimul al switch-ului angiogenetic. HIF1 (hypoxia-inducible factor 1) este exprimat i degradat, n mod normal, de tumori i, n condiii hipoxice, aceast protein este stabilizat, inducnd expresia anumitor gene, inclusiv VEGF. Gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabil de supresia expresiei genice indus de hipoxie, este adesea mutat n celulele tumorale. Ali determinani ai neovascularizaiei sunt: pH-ul sczut, hipoglicemia, inflamaia (cu producerea de ciclooxigenaz-2 (COX2) i prostaglandine). n condiii hipoxice, tumora produce i elibereaz multipli factori de cretere (VEGF, bFGF, PDGF, TGF--1, PlGF, angiopoetina-2) pentru a iniia i regla angiogeneza. Aceti factori interacioneaz cu receptori tirozinkinazici (RTK) de pe suprafaa a multiple celule, incluznd celulele endoteliale i pericitele (celule din peretele vasului, distincte de celulele endoteliale i musculare, avnd rol de susinere). n majoritatea situaiilor, mai muli factori de cretere se pot lega cu acelai RTK. Datorit acestei complexiti, angiogeneza poate fi inhibat pe multiple ci [2]. Vascular endothelial growth factor (VEGF) i platelet-derived growth factor (PDGF) sunt factori de cretere produi de celulele tumorale i joac un rol esenial n angiogenez. Familia VEGF cuprinde 5 membri notai de la A la E. Cel mai studiat este VEGF-A, cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al proliferrii celulelor endoteliale i inhibitor al apoptozei. Acioneaz, n principal, n fazele iniiale ale angiogenezei. Familia receptorilor VEGF (VEGFR) are 3 componeni: VEGFR-1, -2 i -3. VEGFR-2 este receptorul predominant, implicat n proliferarea i migrarea celular, inducnd semnale de supravieuire a celulelor endoteliale i a mugurilor vasculari. Blocarea VEGFR-2 induce apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale, participnd la generarea de semnale intracelulare proangiogenetice, pe macrofage, promovnd inflamaia, deci metastazarea i pe celule tumorale, genernd semnale ce stimuleaz supravieuirea acestora. Rolul proinflamator al VEGFR-1 a fost incriminat i n alte procese patologice, incluznd artrita cronic i reumatoid. VEGFR-3 induce semnale care stimuleaz proliferarea i creterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea ganglionar (local) i la distan. PDGFR- induce semnale n pericite, semnale de maturare, ntreinere i supravieuire a vaselor create. PDGFR- este un receptor important cu rol n iniierea proliferrii pericitelor i n migrarea acestora spre vasele nou-formate. Pericitele contribuie la supravieuirea celulelor endoteliale prin semnale de contact i paracrine. Blocarea migrrii pericitelor spre vasul nou-format amplific apoptoza celulelor endoteliale, ca rspuns la blocarea cii VEGF. La modele animale, blocarea simultan a VEGFR-2 i PDGFR- a rezultat n regresia semnificativ a vascularizaiei tumorale i a dimensiunilor acestora. Inhibarea semnalelor de supravieuire induse de VEGFR a indus blocarea creterii tumorale. Regresia tumoral a fost observat dac au fost blocai ambii receptori. Inhibarea apoptozei poate fi realizat att extracelular ct i intracelular. Anticorpii monoclonali se pot lega de factorul de cretere sau de domeniul extracelular al receptorului respectiv blocnd interaciunea factorului de cretere cu receptorul su. Este posibil ca diferii factori de cretere s acioneze prin intermediul aceluiai receptor. Inhibitorii RTK se leag de domeniul intracelular al receptorilor, blocnd transducia semnalului. Avantajul acestora este c pot bloca transducia semnalului indiferent de factorul de cretere cu care interacioneaz receptorul [2-4]. Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n creterea i metastazarea tumorilor. VEGFR joac un rol central n proliferarea,

105

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

migrarea i supravieuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1, 2, 3 poate reprezenta o abordare eficient n ceea ce privete inhibarea angiogenezei. Semnalele induse de PDGFR- n pericite permite maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor constituite. Pe modele animale, prin blocarea PDGFR- i VEGFR, s-a observat regresia vascularizaiei tumorale i a dimensiunilor tumorii, comparativ cu inhibarea doar a VEGFR. Abordarea curent const n blocarea angiogenezei att prin anticorpi monoclonali ct i prin inhibitori de RTK [4]. Etapele angiogenezei sunt: 1. Vasodilataia i permeabilizarea vascular Angiogeneza reprezint o serie de evenimente bine coordonate ce debuteaz cu vasodilataia i creterea permeabilitii vasculare, n special ca rspuns la NO. VEGF este produs n exces ca urmare a stimulrii acesteia de ctre NO. Supraexpresia VEGF este responsabil de permeabilizarea vascular datorit redistribuirii moleculelor de adeziune (PECAM)-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule) i caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen permite extravazarea proteinelor plasmatice n spaiul extracelular i determin formarea unei matrice necesar nmuguririi celulelor endoteliale. 2. Proliferarea endotelial i migrarea celulelor Din moment ce calea a fost curat, celulele endoteliale prolifereaz sub forma unei coloane care ptrunde n spaiul extravascular. Aceti tubi endoteliali se dezvolt ca nite corzi, fr lumen. Formarea lumenului este un proces nc neneles pe deplin. Formarea lumenului poate fi inhibat, natural, de ctre trombospondina-1. 3. Degradarea membranei bazale Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie s piard contactul cu celulele suportive (pericitele) iar matricea celular nconjurtoare trebuie lizat. Acest lucru este realizat cu ajutorul unor enzime, printre care i metaloproteinazele (MMP). Angiopoietina-1 amplific expresia genelor MMP-2, -3 i -9 i inhib inhibitorul tisular de metaloproteinaze (TIMP-2). 4. Recrutarea de celule suportive i fuziunea vascular Celulele vaselor de snge mature necesit prezena celulelor suportive (pericite n vasele mici i celule musculare netede n vasele mai mari). Acest proces stabilizeaz noul vas i inhib proliferarea endotelial; este mai puin exprimat n angiogeneza tumoral, ceea ce explic structura anormal a vaselor i formarea de reele anarhice. O nou membran bazal este format n jurul vaselor, pentru suport. Mecanismele fazei finale a angiogenezei, i anume fuziunea vaselor de snge, pentru a crea circuite nchise, nu sunt de asemenea foarte clare. Unele vase de snge nou-formate se pot termina n deget de mnu (dead ended). Spre deosebire de vasele normale, cele tumorale sunt anormale din punct de vedere structural i funcional. Prezena celulelor endoteliale aberante i a pericitelor anormale, care sunt slab ataate sau chiar absente, i prezena membranei bazale neregulate, contribuie la formarea unor vase dezorganizate, dilatate i tortuoase. esutul tumoral poate forma un exces de capilare cu un flux lent, uneori intermitent, care pot avea n componen, uneori, chiar celule tumorale. Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiial datorat hiperpermeabilitii vasculare (vasele tumorale sunt ineficiente in meninerea gradientului dintre presiunea intravascular i cea interstiial). Acest fapt, asociat compresiei vasculare dat de celulele tumorale, poate mpiedica fluxul fluidelor i macromoleculelor. Celulele tumorale devin hipoxice datorit insuficienei aportului de oxigen, hipoxia inducnd rezisten att la chimio-,

106

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

ct i la radioterapie. Terapia antiangiogenetic poate normaliza vascularizaia tumoral, permind un acces mai bun al oxigenului i agenilor antineoplazici la celulele tumorale. Acest concept al normalizrii vascularizaiei tumorale poate explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice i chimioterapiei (Tabel 1). Celulele tumorale pot dezvolta mecanisme de rezisten la terapiile antiangiogenice [6,7]: - Supraexpresia factorilor de proangiogenetici sau activarea unor ci alternative; - Mutaiile p53 confer rezisten la hipoxie, ceea ce amplific instabilitatea genic; - Celulele tumorale pot mima vasele; - Celulele endoteliale pot dobndi mutaii.
TABEL 1 Factorii care influeneaz angiogeneza [3] FACTORI PROANGIOGENETICI FACTORI ANTIANGIOGENETICI VEGF Vascular endothelial growth factor Trombospondina bFGF Basic fibroblast growth factor Angiostatina aFGF Acidic fibroblast growth factor Endostatina PDGF Platelet-derived growth factor Ang-2 Angiopoietin-2 HGF Hepatocyte growth factor IFN-, IFN- Interferon-,- EGF Epidermal growth factor IL-12 Interleukin-12 TGF-/- Transforming growth factor / Fibronectina TNF- Tumor necrosis growth factor TIMP Tissue inhibitors of metalloproteinase PGF Placental growth factor PAI-1 Plasminogen activating inhibitor 1 Ang-1 Angiopoietina-1 Acidul retinoic IL-8 Interleukina-8 Dopamina

Angiogeneza este un exemplu ce ilustreaz perfect progresele substaniale terapeutice rezultate din nelegerea cunotinelor fundamentale despre cancer. Descoperirea cilor de transmitere a semnalelor de cretere i neovascularizaie, i a reglrii acestora, a permis dezvoltarea unor ageni antiangiogenici precum: bevacizumab, sorafenib, sunitinib. Conceptul de normalizare a vascularizaiei ilustreaz faptul c medicina rmne, nc, o disciplin empiric i c, chiar i cele mai simpliste ipoteze pot conduce la dezvoltarea de terapii eficiente. Un scenariu mai coerent al cascadei angiogenezei include mai multe secvene. Celulele hipoxice sau esuturile lezate produc i elibereaz factori de cretere angiogenici (proteine) care difuzeaz n esuturile de vecintate. Factorii de cretere angiogenici (ex. VEGF) se leag de receptorii endoteliali localizai pe celulele endoteliale sau de vasele de snge preexistente n vecintate. Odat ce factorii proangiogenetici se leag de receptorii lor, celulele endoteliale devin activate. Semnalele sunt transmise de la suprafaa celulei endoteliale la nucleu. Mainria celulei endoteliale ncepe s sintetizeze noi molecule, inclusiv enzime. Enzimele dizolv mici orificii n membrana bazal a tuturor vaselor de snge de vecintate. Celulele endoteliale ncep s se divid (prolifereaz) i migreaz prin fantele create n membrana bazal a vaselor existente spre esutul tumoral. Moleculele specializate numite molecule de adeziune (CAM) sau integrinele (avb3, avb5) servesc ca i crampoane pe care se dezvolt mugurii vasculari care sunt mpini nainte. Alte enzime (MMP) sunt produse local i dizolv esuturile din faa mugurilor vasculari pe care acetia se acomodeaz. Pe msur ce vasele se extind, esutul este remodelat n jurul vaselor. Celulele endoteliale

107

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

sub form de muguri sunt remodelate pentru a forma un tub vascular de snge. Tubii vasculari individuali se conecteaz la ansele vasculare. n final, vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare specializate (celule musculare netede, pericitele) care ofer un suport structural. ncepe curgerea sanguin prin vase [8,9]. IMPLICAII TERAPEUTICE ALE INHIBITORILOR ANGIOGENEZEI Semnalele induse de PDGFR- n pericite permite maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor constituite. n prezent, sunt disponibile medicaii ce blocheaz funcia VEGFR i PDGFR, iar efectele clinice sugereaz c aceti receptori reprezint inte terapeutice importante. Progresele n domeniul biologiei au permis caracterizarea mecanismelor moleculare ale angiogenezei. VEGF, deci apare ca unul dintre juctorii cheie ai angiogenezei, motiv pentru care strategiile actuale anti-angiogenice au urmrit blocarea cii de semnal VEGF-dependent. Anticorpii anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) leag factorul de cretere endotelial vascular blocnd interaciunea cu receptorii de la suprafaa celulelor endoteliale. Este astfel inhibat proliferarea celulelor endoteliale i formarea de vase noi, respectiv creterea tumoral i metastazarea. Se utilizeaz n tratamentul carcinoame de colon, rect metastatice, sn i cancerele bronho-pulmonare. Dozele recomandate sunt de 5 mg/kg i.v. la fiecare dou sptmni (n cancerul de colon metastatic), 10 mg/kg (n cancerele bronho-pulmonare), sau 15 mg/kg (n cancerul mamar). Efectele secundare includ: perforaia gastric cu potenial fatal (4%), amnarea procesului de vindecare a plgilor, dehiscene anastomotice (rar). Administrarea se face la cel puin 28 de zile dup o intervenie chirurgical major. De asemenea, chirurgia ulterioar trebuie s in cont de rata de acumulare (2,8) i timpul de njumtire (20 zile) al anticorpului. n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare poate aprea hemoptizia sever, n unele cazuri fatal, mai ales n carcinoamele scuamoase. Se recomand monitorizarea tensiunii arteriale la fiecare 2-3 sptmni, datorit riscului de hipertensiune arterial, i de asemenea monitorizarea proteinuriei. Indicaii: cancer mamar stadiu IV, n linia I de tratament; cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat, inoperabil, metastazat sau recurent, n linia I de tratament; cancer colo-rectal metastazat, n linia I i a II-a de tratament; cancer renal metastazat, n linia I de tratament [1,10-13]. Molecule mici, inhibitori tirozinkinazici Sunitinib (Sutent) este un inhibitor oral de tirozinkinaze multiple (VEGFR1-3, PDGFR alfa i beta, c-Kit, Flt-3, CSF-1R, Ret), determinnd blocarea proliferrii celulare i angiogenezei. Se recomand n tratamentul de linia I-a la pacienii cu cancere renale metastatice i la pacienii cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) cu progresie sau intoleran la imatinib. Doza: 50 mg p.o. zilnic timp de 4 sptmni urmat de o pauz de 2 sptmni adaptri ale dozei n funcie de tolerabilitate (12,5 mg/zi) [1,2,11]. Sorafenib (Nexavar) inhib inte multiple tirozin- i serin/treoninkinazice din celulele i vasele tumorale (VEGFR2-3, PDGFR-, Raf-1 (c-Raf), Ret, CSF-1R), determinnd o descretere a proliferrii celulare i a angiogenezei. Sorafenib prelungete supravieuirea i intervalul liber de boal la pacienii cu carcinom renal tratai n prima linie cu sunitinib, i este activ n GIST c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. Doza utilizat: 400 mg p.o. zilnic nainte de mas, sau dup o mas cu coninut moderat de lipide. Crete riscul sngerrii, prelungind timpul de protrombin la pacienii care folosesc warfarin. Indicaii: carcinom hepato-celular (CHC) clasa Child-

108

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

Pugh A/B, local avansat/metastazat, carcinom renal avansat i/sau metastatic. Efecte secundare: hematologice limfopenia (comun), anemia, neutropenia, trombocitopenia (ocazionale); evenimente hemoragice frecvente, dar rar amenintoare de via; digestive diaree, grea, vrsturi, anorexie, constipaie; creteri ale amilazei, lipazei i transaminazelor; pancreatita (rar); cutaneo-mucoase sindromul mn-picior (30%) i alopecia (27%), pruritul (ocazional); alte hipertensiune arterial, fatigabilitate, neuropatie senzitiv, hipofosfatemie [10-13]. Vatalanib (PTK787/ZK 222584) este un inhibitor tirozinkinazic selectiv oral al VEGF-1, -2 i -3, iar n concentraii mari inhib de asemenea alte tirozinkinaze precum PDGFR i Kit. Joac un rol n tratamentul cancerului de colon metastatic n asociaie cu chimioterapia de linia I (ex. FOLFOX4), i prezint activitate i n GIST rezistente la imatinib [12]. Vandetanib (Zactima, ZD6474) este un inhibitor oral ce intete cile inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR i RET, de care depinde proliferarea celular i supravieuirea. Determin rezultate ncurajatoare (amelioreaz intervalul fr progresia bolii) n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare avansate, n doze de 100-300 mg /zi [12-14]. Dasatinib (Sprycel) este un inhibitor RTK cu int multipl afectnd kinazele BCR-ABL (se leag att de domeniul activ ct i cel inactiv), familia SRC, c-KIT, EPHA2, i PDGFR-; este aprobat n tratamentul fazei accelerate i al celei blastice rezistente/intolerante la terapie a leucemiei mieloide cronice (LMC), n leucemia limfoblastic (LAL) cu cromozon Ph1+ i este, posibil, activ n GIST. Toxicitatea const, frecvent, n mielosupresie, retenie lichidian/edeme, greuri, vrsturi, diaree, durere abdominal, cefalee, hemoragie, durere toracic, aritmie, astenie, pirexie, rash, prurit, mucozit, constipaie, mialgie, dispnee, tuse, infecie i neuropatie; ocazional pot surveni insuficien cardiac congestiv, pericardit lichidian, edem pulmonar, ascit, neutropenie febril, tulburri electrolitice, creterea transaminazelor, rareori prelungirea intervalului QT sau creterea bilirubinei [10,11,14]. Pazopanib (Tykerb) este o molecul mic ce inhib selectiv VEGFR-1, -2 i -3, c-kit i PDGFR, ceea ce determin inhibarea angiogenezei n tumorile care supraexprim aceti receptori. Pazopanib este indicat n tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine i cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu sruri de platin. Efectele adverse cele mai frecvente sunt: diareea, astenia, modificarea culorii prului, greuri i hipertensiune, i de asemenea sindrom mn-picior (10%), rash cutanat (12%), hemoragie (9%) i mucozit (5%) [14,15]. Tivozanib este un inhibitor a VEGF n curs de studiu n cancerele renale metastazate[12]. Axitinib (AG-013736) este un inhibitor disponibil oral potent a tirozinkinazei VEGF ca i a PDGFR i KIT, care a demonstrat activitate la pacienii cu cancere renale metastatice refractare la terapia cu citokine, precum i n cancerele tiroidiene avansate, pancreatice, bronho-pulmonare non-microcelulare i mamare [12,13]. Cediranib (AZD2171) este o molecul mic cu rol inhibitor a trei receptori VEGF, cu efecte de normalizare a vascularizaiei n glioblastoamele recidivate; a demonstrat rezultate ncurajatoare i n cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell) i n cele colo-rectale metastatice, n asociaie cu chimioterapia (FOLFOX) [1,10]. Motesanib este o molecul mic care acioneaz ca inhibitor de VEGF-1, -2 i 3, PDGF i receptorul factorului de cretere a celulei stem. Este o molecul n curs de

109

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

studiu (faz II) n asociaie cu paclitaxel i bevacizumab la pacientele cu cancer mamar metastatic [2,13]. Talidomida (Thalomid) este un agent cu proprieti angiogenice i imunomodulatorii, aprobat n tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic i glioamelor maligne; utilizat i n tratamentul caexiei datorit proprietilor moderate anabolizante i de stimulare a apetitului. Riscul (istoric) de teratogenicitate reclam monitorizarea atent a tratamentului; astenia, toxicitatea neurologic sunt cele mai importante efecte secundare, n timp ce rash-ul, mielosupresia i cefalea sunt puin frecvente. A doua generaie de ageni imunomodulatori includ lenalidomid, aprobat n tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleia 5q-, a mielomului multiplu, i altor maligniti limfoide cu celule B (leucemia mieloid cronic), i pomalidomid. Mecanismele de aciune antitumoral rmn vag cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumoral a lenalidomid s fie mediat prin activarea unor ci proapoptotice i inhibarea unor citokine cu rol cheie n supravieuire precum TNF-, IL-6, IL-8 i VEGF, citokine care favorizeaz supravieuirea, proliferarea i rezistena celulelor tumorale la tratament [7-9,15]. CONCLUZII Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n creterea i metastazarea tumorilor. Receptorul factorului de cretere a celulei endoteliale (VEGFR) joac un rol central n proliferarea, migrarea i supravieuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1, 2, 3 poate reprezenta o abordare eficient n ceea ce privete inhibarea angiogenezei. Angiogeneza este un exemplu perfect asupra modului n care cercetarea fundamental i-a transferat rezultatele n practica clinic ilustrnd modul n care aceasta a contribuit la substaniale achiziii terapeutice. Cunoaterea mecanismelor angiogenezei tumorale, inclusiv a cilor de semnal i reglarea acestora a condus la descoperirea a numeroi ageni terapeutici antiangiogenetici activi, dintre care numeroi cu administrare oral. n prezent, intirea terapeutic a angiogenezei a devenit o realitate clinic accesibil pentru un numr din ce n ce mai mare de pacieni.
1. BIBLIOGRAFIE Kerbel RS, Ellis LM. Angiogenesis. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, 2008: p. 103-118. McDonnell K, Wellstein A. Cancer metastasis. In: Chang AE, ed. Oncology - An EvidenceBased Approach. New York, Springer, 2006: p. 244-72. Fayette J, Sonia JC. Angiogenesis. In: Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. European Society for Medical Oncology Handbook of Principles of Translational Research. Informa Healthcare 2007: p. 81-88. Giaccia AJ, Erler JT. The cellular microenvironment and metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition, Philadelphia, Churchill Livingstone Elsevier, 2008: p. 33-48. Miron L. Invazia i metastazarea. In: Miron L, ed. Oncologie general. Bacu, Editura Egal, 2000: p. 78-92. Kumar V. Neoplasia - Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic Basis of Disease. Philadelphia, 7th edition, Elsevier Saunders, 2005: p. 279-281. Bisset D. Molecular cancer biology. In: Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, eds. Oxford Handbook of Oncology. USA, 2nd edition, Oxford University Press, 2009: p. 3-15.

2. 3. 4. 5. 6. 7.

110

Articole de sintez

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2010, Vol. 6, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

8.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

Khokha R, Voura E, Hill RP. Tumor progression and metastasis: cellular, molecular, and microenvironment factors. In. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The Basic Science of Oncology. New York, 4th edition, McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: p. 205-230. Jouanneau J. Adhesion, motilite et migration cellulaires. In: Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris, John Libbey Eurotext, 2005: p. 53-60. Stephens FO, Aigner KR. Basics of Oncology. Berlin-Heidelberg, Springer-Verlag 2009: p. 3-16. Schultz W. Invasion and metastasis. In: Schultz AW, ed. Molecular Biology of Human Cancers An Advanced Students Textbook, Berlin-Heidelberg, Springer-Verlag, 2007: p. 193-218. Pecolino L. Metastasis. In: Pecolino L, ed. Molecular Biology of Cancer - Mechanisms, Targets and Therapeutics. USA, Oxford University Press, 2005: p. 157-180. Ruddon RW. Cancer Biology. 4th edition. USA, Oxford University Press, 2007: p. 207-256. Weber GF. Angiogenesis. In: Weber GF, ed. Molecular Mechanisms of Cancer. BerlinHeidelberg, Springer-Verlag, 2007: p. 369-388. Cernea VI. Celula tumoral i fenotipul malign. In: Nagy N, ed. Principii de cancerologie general. Cluj-Napoca, Ed. Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: p. 37-47.

111