I.

PENDAHULUAAN Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi diperuntukan meningkatkan keinginan faali untuk tidur dan mempermudah atau menyebabkan tidur. Hipnotik-sedatif, seperti juga antipsikopatika termasuk dalam kelompok psikodepresive yang mencakup obat-obat yang menekan atau menghambat fungsi-fungsi SSP tertentu. Sedativ berfungsi menurunkan aktivitas, mengurangi ketegangan dan menenangkan penggunanya. Keadaan sedasi juga merupakan efek samping dari banyak obat yang khasiat utamanya tidak menekan SSP, misalnya antikolinergik. (Obat-Obat Penting ; hal.381) Sedative yang efektif harus dapat mengurangi ansietas dan berefek

menenangkan. Tingkat depresi sistem saraf pusat yang disebabkan oleh sedative haruslah lebih kecil daripada efektifitas terapi yang dimilki. Hipnotika menimbulkan rasa kantuk, mempercepat tidur dan sepanjang malam mempertahankan keadaan tidur yang menyerupai alamiah. Hipnotik harus dapat menimbulkan kantuk dan menolong timbulnya serta

mempertahankan keadaan tidur. (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G.Katzung ; hal.355) Secara klinis hipnotik-sedatif dapat digunakan untuk : 1. Meredakan ansietas 2. Insomnia 3. Sedasi dan amnesia sebelum dan sesudah tindakan medis dan bedah 4. Pengobatan epilepsi dan keadaan bangkitan kejang 5. Sebagai komponen anastesi 6. Mengendalikan keadaan putus obat, seperti etanol atau hipnotik-sedatif lainnya 7. Relaksasi otot pada kelainan neuromuscular spesifik 8. Bantuaan diagnostic atau terapi dalam bidang psikiatri (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G.Katzung ; hal.365)

II. FISIOLOGI TIDUR Aktivitas tidur diatur dan dikontrol oleh dua sistem pada batang otak, yaitu Reticular Activating System (RAS) dan Bulbar Synchronizing Region (BSR). RAS di bagian atas batang otak diyakini memiliki sel-sel khusus yang dapat mempertahankan kewaspadaan dan kesadaran, memberi stimulus visual, pendengaran, nyeri, dan sensori raba, serta emosi dan proses berfikir. RAS melepaskan katekolamin pada saat sadar, sedangkan pada saat tidur terjadi pelepasan serum serotonin dari BSR. (eprints.undip.ac.id/33160/2/BAB_2.pdf) Pada waktu tidur aktivitas saraf parasimpatis meningkat dengan efek penyempitan pupil (myosis), perlambatan pernapasan dan sirkulasi darah (bronkokontriksi dan menurunya aktivitas jantung) serta stimulasi aktivitas saluran cerna dengan penguatan peristaltik dan sekresi getah lambung. (ObatObat Penting ; hal.382) Pada umumnya selama satu malam dapat dibedakan 4 sampai 5 siklus tidur dari kira-kira 1,5 jam. Setiap siklus terdiri dari dua stadia, yakni tidur nonREM dan tidur REM. 1. Tidur NREM Tidur NREM disebut juga sebagai tidur gelombang pendek karena gelombang otak yang ditunjukkan oleh orang yang tidur lebih pendek dari pada gelombang alfa dan beta yang ditunjukkan orang yang sadar. Tidur NREM terjadi penurunan sejumlah fungsi fisiologi tubuh. Semua proses metabolisme termasuk tanda-tanda vital, metabolisme, dan kerja otot melambat. Tidur NREM sendiri terbagi atas 4 tahap (I-IV). Tahap I-II disebut sebagai tidur ringan (light sleep) dan tahap III-IV disebut sebagai tidur dalam (deep sleep) atau (delta sleep). a. Tahap 1 NREM 1) Tahap meliputi tingkat paling dangkal dari tidur

2) Tahap berakhir beberapa menit 3) Pengurangan aktivitas fisiologi dimulai dengan penerunan secara bertahap tanda-tanda vital dan metabolism. 4) Seseorang dengan mudah terbangun oleh stimulus sensoris seperti suara 5) Seseorang ketika terbangun merasa seperti telah melamun b. Tahap 2 NREM 1) Tahap 2 merupakan periode tidur bersuara 2) Kemajuaan relaksasi 3) Terbangun masih relative mudah 4) Tahap berakhir 10 hingga 20 menit c. Tahap 3 NREM 1) Tahap 3 meliputi tahap awal dari tidur yang dalam 2) Orang yang tidur, sulit dibangunkan dan jarang bergerak 3) Tahap berakhir 15-30 menit d. Tahap 4 NREM 1) Tahap 4 merupakan tahap tidur terdalam 2) Sangat sulit untuk membangunkan orang yang tidur 3) Orang yang kurang tidur akan menghabiskan porsi malam yang seimbang pada tahap ini 4) Tanda-tanda vital menurun secara bermakna disbanding selama jam terjaga 5) Tahap berakhir kurang lebih 15-30 menit 6) Tidur sambil berjalan dan anuresis dapat terjadi

2. Tidur REM Tidur REM biasanya terjadi setiap 90 menit dan berlangsung selama 530 menit. Tidur REM tidak senyenyak tidur NREM, dan sebagian besar mimpi terjadi pada tahap ini. Otak cenderung aktif selama tidur REM dan metabolismnya meningkat hingga 20%. Tahap ini individu menjadi sulit untuk dibangunkan atau justru dapat bangun dengan tiba-tiba, tonus otot

terdepresi, sekresi lambung meningkat, dan frekuensi jantung dan pernapasan sering kali tidak teratur. Karakteristik tidur REM 1) Mimpi yang penuh warna dan tampak hidup dapat terjadi pada REM. Mimpi yang kurang hidup dapat terjadi pada tahap yang lain. 2) Tahap ini biasanya dimulai sekitar 90 menit setelah mulai tidur 3) Dicirikan dengan respon otonom dari pergerakan mata yang cepat, fluktuasi jantung dan kecepatan respirasi dan peningkatan atau fluktuasi tekanan darah 4) Terjadi tonus otot skelet penurunan 5) Peningkatan sekresi lambung 6) Sangat sulit sekali membangunkan orang yang tidur 7) Durasi dari tidur REM meningkat pada tiap siklus dan rata-rata 20 menit. III. OBAT OBAT HIPNOTIK SEDATIF A. BENZODIAZEPIN Benzodiazepin merupakan ansiolitik yang paling banyak digunakan. Obat ini telah menggantikan barbiturate dan meprobamat dalam pengobatan ansites karena benzodiazepin lebih efektif dan aman. a. Cara kerja Kerja benzodiazepine terutama merupakan interaksinya denga reseptor penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagiaan besar bersub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan GABAB . benzodiazepine bekerja pada reseptor GABAA. (Farmakologi dan Terapi UI hal140) Prngikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada membrane sel membuka saluran klorida, meningkatkan efek konduksi klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi

lemah menurunkan potensi prasinaps dari ambang letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepine berikatan pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membrane sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Pengikatan benzodiazepine memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. (farmakologi ulasan bergambar hal90) b. Farmakokinetik Benzodiazepine bersifat lipofilik dan diabsorbsi secara cepat dan sempurna setelah pemberiaan oral. Benzodiazepine dimetabolisme dihati. Benzodiazepine dikeluarkan melalui urin sebagai metabolit glukuronat atau metabolit oksidasi. c. Efek Benzodiazepine bukan antipsikotik atau analgetik dan tidak

mempengaruhi SSA. Benzodiazepin memperlihatkan efek berikut : 1) Menurunkan ansites ; pada dosis rendah benzodiazepine bersifat ansiolitik. Diperkirakan dengan menghambat secara selektif saluran neuron pada sistem limbic otak. 2) Bersifat sedatif-hipnotik ; benzodiazepine yang digunakan untuk mengobati ansites juga memilki efek sedasi, pada dosis yang tinggi, benzodiazepine tertentu menimbulkan efek hipnotik. 3) Antikonvulsan ; beberapa benzodiazepine bersifat antikonfulsan digunakan untuk mengobati epilepsi dan gangguan kejang lainnya. 4) Pelemas otot ; benzodiazepine melemaskan otot skelet yang spastik, dengan cara meningkatkan inhibisi presinaptik dalam sumsum tulang. (Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2; hal.92 d. Penggolongan obat 1) Alprazolam a) Farmakodinamik

Alprazolam merupakan derivat triazolo benzodiazepin dengan efek cepat dan sifat umum yang mirip dengan diazepam. Alprazolam merupakan anti ansietas dan anti panik yang efektif. Mekanisme kerjanya yang pasti belum diketahui. Efek tersebut diduga disebabkan oleh ikatan alprazolam dengan reseptor-reseptor spesifik yang terdapat pada susunan saraf pusat. Secara klinis, semua senyawa benzodiazepin menyebabkan depresi susunan saraf pusat yang bervariasi tergantung pada dosis yang diberikan. b) Farmakokinetik Pada pemberian secara oral, alprazolam diabsorpsi dengan baik dan absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dapat diminum dengan atau tanpa makanan. Konsentrasi puncak dalam darah dicapai dalam waktu 1 - 2 jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh eliminasinya adalah 12 - 15 jam. Waktu paruh ini berbeda-beda untuk pasien usia lanjut (16,3 jam), orang dewasa sehat (11 jam), pasien dengan gangguan fungsi hati (antara 5,8 - 65,3 jam) serta pada pasien dengan masalah obesitas (9,9 - 40,4 jam). Sekitar 70 - 80% alprazolam terikat oleh protein plasma. Alprazolam mengalami metabolisme di hati menjadi metabolit aktifnya dan metabolit lainnya yang tidak aktif. Metabolit aktif ini memiliki kekuatan 1 kali dibandingkan dengan alprazolam, tetapi waktu paruh metabolit ini hampir sama dengan alprazolam. Ekskresi alprazolam sebagian besar melalui urin, sebagian melalui ASI dan dapat melalui sawar plasenta. c) Mekanisme kerja Berikatan dengan reseptor benzodiasepin pada saraf post sinap GABA di beberapa tempat di SSP, termasuk sistem limbik dan formattio retikuler. Peningkatan efek inhibisi GABA menimbulkan peningkatan permiabilitas terhadap ion klorida yang menyebabkan terjadinya hiperpolarisasi dan stabilisasi.

(http://id.kalbe.co.id/ProdukdanJasa/ObatResep/ProdukAZ/tabid/267/ID/ 1070/ZYPRAZ.aspx) d) Efek samping ESO yang ditimbulkan SSP : depresi, mengantuk, disartria (gangguan berbicara), lelah, sakit kepala, hiperresponsif, kepala terasa ringan, gangguan ingatan, sedasi; Metabolisme-endokrin : penurunan libido, gangguan menstruasi; Saluran cerna : peningkatan atau penurunan selera makan, penurunan salivasi, penurunan/peningkatan berat badan, mulut kering (xerostomia). Dan juga ESO yang ditimbulkan Kardiovaskuler : hipotensi; SSP : gangguan koordinasi, akatisia (tidak bisa duduk tenang), gangguan konsentrasi, bingung, kehilangan perasaan terhadap realitas, disorientasi, disinhibisi, pusing, hipersomnia(tidur terus), mimpi buruk, vertigo. (http://yosefw.wordpress.com/2012/04/01/alprazolam/) e) Sediaan yang tersedia Nama generik : Alprazolam Nama dagang Zolastin Kekuatan : 0,25 mg; 0,50 mg; 1 mg : Alganax, Alviz, Atarax, Calmlet, Xanax,

Bentuk sediaan : Oral : tablet (ISO Indonesia Volume 46 no.421) 2) Diazepam a) Farmakodinamik Diazepam merupakan turunan benzodiazepine yang bekerja pada sistem limbic dan hipotalamus, dan menimbulkan efek penenang. Diazepam menimbulkan efek antisietas dan perelaksasi otot dengan meningkatkan neurotransmite inhibisi. b) Farmakokinetik Diazepam diserap cepat dari saluran pencernaan dan

dimetabolisme secaka ekstensif melalui oksidasi di hati. Metabolism

ini menghasilkan beberapa metabolit aktif, Termasuk diazepam yang diapakai secara terapeutik. Waktu paruh plasma panjang (24 jam) dan durasi efek obat lebih panjang karena metabolit aktifnya memilki waktu paruh beberapa hari. c) Mekanisme kerja Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan neuron GABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat, terdapat dengan kerapatan yang tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus dan dalam otak kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai agonis. Terdapat korelasi tinggi antara aktivitas farmakologi berbagai benzodiazepin dengan afinitasnya pada tempat ikatan. Dengan adanya interaksi benzodiazepin, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan sel untuk dirangsang berkurang. d) Efek samping Mengantuk, kelemahan otot, ataksia, reaksi parodiksal dalam agresi, gangguan mental, amnesia, ketergantungan, depresi

pernapasan. Kadang-kadang terjadi nyeri kepala, vertigo, hipotensi, perubahan salivasi, gangguan saluran cerna, ruam, gangguan penglihatan, penurunan libido dan retensi urin. (IONI 2008 hal.244) e) Sediaan yang tersedia Nama generik : diazepam Nama dagang : mentalium, valium, stesolid, validex, valisanbe Kekuatan : tablet 2 mg, 5 mg,10 mg ; sirup 2mg/5ml ; cairan injeksi 5mg/ml

Bentuk sediaan : oral : tablet, sirup ; parenteral (ISO Volume 46; hal 422) 3) Lorazepam a) Farmakodinamik Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam yang membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki efek sedatif dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan diazepam sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada otot rangka yang menyerupai benzodiazepine lainnya b) Farmakokinetik Lorazepam dapat diabsorpsi dengan baik pada pemberian secara oral maupun injeksi IM. Setelah pemberian oral konsentrasi plasma maksimal dari lorazepam akan tercapai pada 2 hingga 4 jam dan akan bertahan pada kadar terapeutik selama 24 sampai 48 jam. Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glucoronic pada hati guna membentuk metabolit inaktif yang dapat diekskresikan melalui ginjal. Waktu paruh eliminasi obat ini mencapai 10 hingga 20 jam, dan mayoritas diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk lorazepam glucoronide. Jika dibandingkan dengan midazolam, lorazepam lebih lambat mengalami pembentukan proses pembersihan oleh tubuh. maka Karena lorazepam terjadi tidak

metabolit

glucoronide,

sepenuhnya bergantung pada enzim mikrosomal hati sehingga metabolisme lorazepam tidak terlalu dipengaruhi oleh fungsi hati, penambahan usia, atau pun obat-obatan yang menghambat enzim P450 seperti cimetidine, Sehingga waktu paruh eliminasi lorazepam tidak akan mengalami pemanjangan pada pasien tua atau pada pasien yang mendapat terapi cimetidine.

Lorazepam memiliki onset aksi yang lebih lambat dari midazolam atau diazepam karena rendahnya kelarutan zat ini dalam lemak serta lambatnya zat ini memasuki SSP. (http://skydrugz.blogspot.com/2012/05/benzodiazepine.html?m=1) c) Mekanisme kerja Lorazepam menimbulkan efek farmakologis dengan cara memfasilitasi aksi gamma aminobutryc acid (GABA), suatu neurotransmiter inhibitorr utama di SSP benzodiazepine tidak mengaktivasi reseptor GABA. Namun memperkuat reseptor untuk GABA. Akibat adanya peningk atan afinitas reseptor GABA utuk neurotransmiter inhibisi yang terinduksi oleh benzodiazepine, maka terjadi peningkatan saluran klorida yang terbuka sehingga meningkatkan konduktansi klorida, menghasilkan hiperpolarisasi membran sel postsynaptic, dan mengubah neuron postsnaptic sehingga menjadi lebih resisten terhadap eksitasi. Resistensi mekanisme yang terhadap berperan eksitasi pada dianggap sebagai dan

benzodiazepine

menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia, aterograde, potensiasi alkohol, antikonvul san, dan relaksan otot rangka. (Farmakologi dan terapi UI edisi 5) d) Efek samping Amnesia antegrad, Mental depresid.Palpitasi (detak jantung tidak teratur), Mengantuk, kebingungan dan ataksia (terutama pada orang tua); amnesia, ketergantungan, peningkatan paradoks agresi,

kelemahan otot; kadang: sakit kepala, vertigo, hipotensi, gangguan gastro-intestinal, gangguan visual, dysarthria, tremor, perubahan libido, inkontinensia, retensi urin, gangguan darah dan reaksi kulit; pada intravena injeksi, nyeri, tromboflebitis, dan jarang apnea. (BNF hal 296 dan 208)

10

e) Sediaan yang tersedia Nama generik : lorazepam Nama dagang : Ativan Kekuatan : oral : 0,5 mg; 1 mg; 2 mg. Larutan : 2mg/ml. parenteral : 2,4mg/ml Bentuk sediaan : oral : tablet; parenteral : IM,IV (ISO Indonesia Volume 46 hal.421 dan (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G.Katzung ; hal.365) 4) Triazolam Triazolam berada dalam kelompok obat yang disebut

benzodiazepin. Triazolam mempengaruhi. bahan kimia dalam otak yang mungkin menjadi tidak seimbang dan menyebabkan masalah tidur (insomnia). Triazolam digunakan untuk mengobati gejala insomnia, seperti kesulitan jatuh atau tetap tertidur. a) Farmakokinetik Triazolam diabsorbsi secara cepat dan sempurna setelah pemberiaan oral dan didistribusikan keseluruh tubuh. Obat ini dimetabolisme oleh sistem metabolic microsomal hati dan dikeluarkan dalam urin sebagai metabolit glukoronat atau metabolit oksidasi. Triazolam paling cepat terinaktivasi yang digunakan untuk insomnia. b) Mekanisme kerja Efek farmakologi Triazolam (benzodiazepine) merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABAA melainkan meningkatkan kepekaan reseptor GABAA terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. BDZs tidak menggantikan GABA, yang mengikat pada alpha sub-unit, tetapi meningkatkan frekuensi pembukaan saluran yang mengarah ke peningkatan

11

konduktansi ion klorida dan penghambatan potensial aksi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeleta (http://farmatika.blogspot.com/2012/05/berkenalan-dengan benzodiazepin.html#ixzz2i4qn7M6n) c) Efek samping Efek samping dari pemakaiaan triazolam yakni mengantuk, sakit kepala/pusing, gelisah, kehilangan keseimbangan, mual, muntah. d) Sediaan yang tersedia Nama generik : triazolam Nama dagang : Halcion Kekuatan : 0,125 mg dan 0,25 mg

Bentuk sediaan : oral : tablet (ISO Indonesia Volume 46)

B. ANTAGONIS BENZODIAZEPIN Fumazinil adalah salah satu dari turunan 1,4-benzodiazepin dengan afinitas tinggi untuk ikatan benzodiazepine di reseptor GABAA yang bekerja sebagai antagoniskompetitif. Senyawa ini merupakan antagonisreseptor benzodiazepine pertama yang di uji klinis dan diperbolehkan dalam penggunaan klinis pada tahun 1991. Obat ini memblokade berbagai kerja benzodiazepine, zolpidem, zelepon, tetapi tidak mengantagonisasi efek sistem saraf pusat hipnotiksedatif lainnya. (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.364) a) Mekanisme Kerja Flumazenil berikatan dengan afinitas tinggi pada tempat spesifik, pada tempat tersebut obat ini mengagonis ikatan dan efek alosterik benzodiazepine dan ligan-ligan lainnya secara kompetitif. Efek

12

elektrofisiologis maupun efek prilaku yang disebabkan oleh agonis atau agonis invers benzodiazepine atau -korbulin juga diantagonis. Dalam penelitian pada hewan coba, kerja farmakologis fumazanil hamper tidak terlihat; efek yang menyerupai efek agonis invers kadangkadang terdeteksi pada dosis rendah, sedangkan sedikit efek mirip benzodiazepine sering terlihat pada dosis tinggi. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.400) b) Farmakokinetik Flumazenil hanya tersedia untuk pemebriaan intravena. Walaupun senyawa ini cepat diabsorbsi setelah pemberiaan oral, obat yang mencapai sirkulasi sistemik kurang dari 25%; hal ini disebabkan terjadinya metabolisme hepatic lintas pertama yang ekstensif. Pada pemberiaan inravena, flumazenil dieliminasi hamper seluruhnya melalui metabolism hepatic menjadi produk inaktif dengan waktu paruh sekitar 1 jam; akibatnya efek klinis berlangsung singkat dan biasanya bertahan selama 30 menit sampai 60 menit. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.400) c) Efek samping Efek samping flumazenil meliputi agitasi, kebingungan, pusing dan nausea. Flumazenil dapat menyebabkan sindrom abstinensia yang berat pada penderita yang mengalami ketergantungan fisiologik terhadap benzodiazepim. Pada pasien yang mendapat benzodiazepine bersama dengan antidepresan trisiklik, kejang dan aritmia jantung dapat timbul akibat pemberiaan flumazenil. (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.364) d) Sediaan yang tersedia Nama generik Nama dagang Kekuatan Bentuk sediaan : Flumazenil : Anexate : 0,5mg/ 5 ml : Ampul (Parenteral)

13

(ISO Indonesia Volume 46; hal.84)

C. BARBITURAT Barbiturat memiliki periode penggunaan ekstensif yang panjang sebagai obat sedative-hipnotik; namun obat ini sebagiaan besar sudah digantikan oleh benzodiazepine yang jauh lebih aman, kecuali untuk beberapa penggunaan khusus. a. Cara Kerja Barbiturat bekerja diseluruh SSP; dosis nonanestetik cendrung menekan respons polisinaptik. Tempat penghambatan dapat terletak pada prasinap antara lain pada sel-sel pyramidal dikorteks dan serebelum dan pada nucleus kuneat, substantia nigra dan neuron-neuron pada thalamus. Peningkatan penghambatan terjadi terutama pada sinaps-sinaps tempat neurotransmitter diperantarai oleh GABA yang bekerja pada resptor GABAA. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.401) b. Farmakokinetik Barrbiturat diabsorbsi dan diedarkan keseluruh tubuh. Obat tersebar dalam tubuh dari otak sampai kedaerah splankinikus, otot skelet dan akhirnya sampai pada jaringan lemak. Barbiturate dimetabolisme dalam hati, dan metabolit yang tidak aktif dikeluarkan dalam urin. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95) Barbiturate biasanya diberikan secra oral. Dosis tersebut diabsorbsi denga cepat , onset kerjanya beragam mulai dari 10-60 menit. Barbiturate terdispersi secara luas dan mudah menembus plasenta. Barbiturate sangat larut dalam lemak terutama yang digunakan untuk menginduksi anesthesia. Senyawa barbiturate mengalami metabolism dalam hati sebelum diekskresi melalui ginjal. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.405) c. Penggunaan dalam terapi

14

1) Anestesia : barbiturate yang bekerja sangat pendek seperti thiopental, digunakan secara intravena untuk mendapatkan anesthesia. 2) Antikonvulsan : Fenobarbital digunakan untuk menanggulangi kejang tonik-klonik, status epileptikus dan eklamsi. 3) Ansietas : barbiturate telah digunakan sebagai sedative ringan dalam pengobatan ansietas, tensi saraf dan insomnia. Sebagiaan besar fungsi ini telah diganti oleh benzodiazepim. d. Efek samping 1) SSP : barbiturate menyebabkan mengantuk, konsentrasi terganggu dan kelesuhan mental dan fisik. 2) Hangover obat : Barbiturat dalam dosis hipnotik menimbulkan perasaan lesu setelah pasien bangun kembali. Hangover obat menyebabkan beberapa fungsi tubuh yang normal terganggu beberapa jam setelah pasien terbangun. Kadang-kadang dapat terjadi mual dan pusing. 3) Perhatiaan : barbiturate memicu sistem P-450 dan karena itu menurunkan efek obat yang dimetabolisme oleh enzim dihati. Barbiturate meningkatkan sintesis porfirin dan merupakan

kontraindikasi pada pasien dengan porfiria intermiten akut. 4) Ketergantungan : penghentiaan barbiturate secara mendadak

menyebabkan tremor, ansietas lemah, gelisah, mual dan muntah, kejang, delirium dan jantung berhenti. Gejala putus obat lebih berat jika dibandingkan opiate dan dapat menimbulkan kematiaan. 5) Keracunan : keracunan barbiturate pada beberapa pengguna dan menyebabkan kematiaan akibat overdosis. Terjadi depresi pernapasan yang hebat bersamaan dengan depresi kardiovaskular pusat,

menimbulkan syok dengan pernapasan dangkal dan lambat. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)

15

e. Penggolongan obat 1) Amobarbital Amobarbital (sebelumnya dikenal sebagai amylobarbitone) adalah obat yang merupakan turunan barbiturat . Ia memiliki sifat sedatifhipnotik . Amobarbital adalah bubuk kristal putih yang tidak berbau dengan rasa yang sedikit pahit . Amobarbital pertama kali disintesis di Jerman pada tahun 1923. a) Farmakokinetik Amobarbital diabsorbsi dengan mudah setelah pemberian oral. Didistribusi dengan cepat den luas. Menembus barrier darah-otak dan plasenta; diekskresi dalam air susu ibu. Dimetabolisme oleh hati dan diekskresi oleh ginjal sebagai metabolik tidak aktif. Waktu paruh :16-40 jam b) Mekanisme kerja Mendepresi system saraf pusat; mengganggu transmisi melalui formasi retikular yang berkaitan dengan bangkitan; kerja

neurotransmitter tidak didefinisikan dengan baik; dapat terjadi semua tingkatan depresi SSP, dari sedasi ringan, hypnosis, koma, sampai kematian. c) Efek samping Efek samping yang bisa ditimbulkan dari obat ini adalah Mengantuk, sakit kepala, letargi, pusing, depresi mental, ataksia, sedasi sisa (hangover),konfusi, eksitasi paradoksis dan / atau euforia. Hipotensi, bradikardia. Ruam kulit, urtikaria, dermatitis ( dapat medahului kemungkinan reaksi-reaksi fatal); kemerahan dan nyeri pada tempat injeksi IM, Flebitis pada tempat injeksi I. Mual/ muntah, diare/ konstipasi, nyeri epigastrik. Agrnulositos, trombositopenia.

hipoventilasi, apnea, depresi pernapasan, spasme laring,spasme bronkus. toleransi, ketergantungan fisik dan toleransi. d) Sediaan yang tersedia

16

Nama generik : Amobarbital Nama dagang : Amytal Kekuatan : bubuk dalam vial 250 mg, 500 mg

Bentuk sediaan : parenteral : bubuk dalam vial dilarutkan untuk suntikan Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369) 2) Phenobarbital a) Farmakokinetik Fenobarbital diabsorbsi secara lengkap tetapi agak lambat; kosentrasi puncak dalam plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian suatu dosis tunggal. Sebanyak 40% sampai 60% fenobarbital terikat pada protein plasma dan terikat dalam jumlah yang sama diberbagai jaringan, termasuk otak. Sampai 25 % dari suatu dosis dieliminasi melalui eksresi ginjal yang tergantung PH dalam bentuk tidak berubah; sisanya diinaktivasi oleh enzim mikrososm hati. Sitokrom P450 yang paling bertanggung jawab adalah CYP2C9, dengan sedikit metabolism oleh CYP2C19 dan 2El. Fenobarbital menginduksi enzim uridin difosfa glukuronosil transferase(UGT) dan sitokrom P450 subfamili CYP2C dan 3 A. obat-obat yang dimetabolisme oleh enzim-enzim ini dapat terurai lebih cepat jika diberikan bersama fenobarbital; yang penting, kontrasepsi oral dimetabolisme oleh CYP3A4. (http://sumarheni.blogs.unhas.ac.id/2010/12/23/penggunaanphenobarbital-dalam-terapi/) b) Mekanisme kerja Mekanisme kerja menghambat kejang kemungkinan

melibatkan potensiasi penghambatan sinaps melalui suatu kerja pada reseptor GABAA, rekaman intrasel neuron korteks atau spinalis kordata mencit menunjukkan bahwa fenobarbital meningkatkan respons terhadap GABA yang diberikan secara iontoforetik. Efek ini

17

telah teramati pada konsentrasi fenobarbital yang sesuai secara terapeutik. Analisis saluran tunggal pada out patch bagian luar yang diisolasi dari neuron spinalis kordata mencit menunjukkan bahwa fenobarbital meningkatkan arus yang diperantarai reseptor GABA dengan meningkatkan durasi ledakan arus yang diperantarai reseptor GABA tanpa merubah frekuensi ledakan. Pada kadar yang melebihi konsentrasi terapeutik, fenobarbital juga membatasi perangsangan berulang terus menerus; ini mendasari beberapa efek kejang fenobarbital pada konsentrasi yang lebih tinggi yang tercapai selama terapi status epileptikus c) Efek samping Fenobarbital depresi mental, dapat ataksia menyebabkan dan alergi mengantuk, kulit, kelelahan, paradoxical

excitementrestlessness, bingung pada orang dewasa dan hiperkinesia pada anak; anemiamegaloblastik (dapat diterapi dengan asam folat). Penggunaan fenobarbital dapat menimbulkan efek hipnotik-sedatif. Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi diperuntukkan meningkatkan keinginan faali untuk tidur dan mempermudah atau menyebabkan tidur, pusing, ataksia dan pada anak-anak mudah terangsang. Efek samping ini dapat dikurangi dengan penambahan obat-obat lain dan pada umumnya, diberikan pada malam hari. d) Sediaan yang tersedia Nama generik : Phenobarbital Nama dagang : luminal Kekuatan : oral: tablet 15, 16, 30, 60, 90, 100 mg; kapsul : 16 mg; eliksir : 15, 20mg /5ml. parenteral suntikan 30,60, 65 130 mg/ ml Bentuk sediaan : Oral : tablet, kapsul, eliksir; Parenteral (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

18

3) Pentobarbital Sediaan yang tersedia Nama generik : pentobarbital (nembutal sodium) Nama dagang : Nembutal Kekuatan : kapsul : 50,100mg; eliksir : 4mg/ml; supositoria : 30,60,120,200 mg; parenteral : 50mg/ml Bentuk sediaan : oral : kapsul,eliksir; rektal: supositoria; parenteral : IV,IM (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

D. GOLONGAN LAINNYA 1) Buspirone Buspirone berguna dalam pengobatan gangguan ansites umum dan efeknya sama dengan benzodiazepine. a) Farmakokinetik Absorbsi cepat dari Traktus GI. Distribusi belum dapat di buktikan. Di metabolisme oleh hati. Menghasilkan metabolit aktif yang di ekskresi dalam urin (60%) dan feses (40 %). Waktu Paruh : 2- 3 jam ( pedoman obat) b) Mekanisme kerja Buspiron bekerja melalui mediasi reseptor serotonin (5-HT1A), meskipun reseptor lain mungkin juga terlibat karena buspirone menunjukkan afinitas untuk reseptor dopamine DA2 dan serotonin 5HT2. Cara kerja berbeda dengan benzodiazepine. (Farmakologi Ulasan bergambar Edisi 2 hal 93) c) Efek samping Efek samping rendah, efek samping paling sering adalah sakit kepala, pusing, gelisah, dan ringan kepala. d) Sediaan yang tersedia Nama generik : Buspirone (buspar)

19

Nama dagang Kekuatan

: Xiety : 10 mg

Bentuk sediaan : oral : tablet (ISO Indonesia Volume 46 hal 429) 2) Zolpidem Meskipun hipnotika zolpidem bukan benzodiazepim, obat ini bekerja pada perangkat reseptor benzodiazepine. Zolpidem tidak mempunyai sifat antikonvulsan atau pelemas otot. a) Farmakokinetik Diabsorbsi secara cepat lewat saluran cerna, mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Bioavailabilitasnya sekitar 70%, nilai ini akan lebih rendah bila obat dikonsumsi bersama dengan makanan. Metabolisme obat terutama berlangsung dihati lewat reaksi oksidasi menjadi metabolit yang inaktif. Waktu paruh obat dalam plasma sekitar dua jam pada individu dengan fungsi hepar yang normal, dan dapat mencapai dua kali atau lebih pada usia lanjut atau pasien sirosis. (Farmakologi dan Terapi Ed.5 FK UI Hal.147) Didistribusi secara luas. Konsentrasi tinggi diketahui dalam jaringan glandular dan adiposa, sat distribusi ke otak menurun, tetapi homogen. Protein plasma mengikat zolpidem rata-rata 90%. Diekskresi dalam ASI. Dimetabolisme oleh hati, dikonversi menjadi metabolit tidak aktif yang diekskresi , terutama oleh ginjal. (Pedoman Obat, By Buku Saku Hal. 633) b) Mekanisme kerja Seperti juga Benzodiazepin, berikatan dengan reseptor
w

dari

kompleks reseptor GABAA-kanal klorida. Ciri Zolpidem adalah afinitas yang sangat tinggi terhadap tempat ikatan
w1,

sedang afinitas tempat

ikatan w2 dan w3 jelas lebih rendah. Reseptor w1 ada hubungan dengan efek sedasi , reseptor w2 dengan efek relaksasi otot dan reseptor w3 dengan efek ansiolitik, maka pada zolpidem efek sedatif-hipnotik secara klinis

20

menonjol dengan jelas. Efek ansiolitik dan antikonvulsi yang menjadi ciri Benzodiazepin pada Zolpidem hanya sangat lemah, tetapi efek relaksasi otot sangat kuat seperti pada Benzodiazepin. Setelah ikatan Zolpidem pada reseptor w terjadi perubahan konformasi pada kompleks reseptor GABAA-kanal klorida yang mengakibatkan ikatan GABAA pada reseptor makin kuat pembukaan kanal cl- (peningkatan kemungkinan terbukanya kanal) ion cl- lebih banyak mengalir masuk ke dalam sel-sel hiperpolarisasi sel-sel pengurangan sensitivitas neuron. Efek Zolpidem juga dapat dibatalkan dengan antogonis Benzodiazepin Flumazenil. Seperti pada Benzodiazepin, pada pemakaiannya (juga dalam

dosis terapeutis) tidak menutup kemungkinan terjadi perkembangan ketergantungan (fisik dan psikis). Setelah dihentikan mungkin ad gejala putus obat dan fenomena rebound (misalnya mimpi buruk). Obat-obat ini tidak boleh dipakai selama lebih dari 4 minggu. (Farmakologi dan Toksikologi Ed.3 By: Gery Schmitz, Hans Lepper, & Michael Heidrich. Hal 171) c) Efek samping Kebingungan mental, reaksi paradoksikal, dan psikiatrik, pusing, gangguan keseimbangan, ataksia, sakit kepala, mengantuk pada siang hari, kewaspadaan terganggu, kelemahan otot, diplopia, gangguan gastrointestinal. (ISO Indonesia Vo.47 , hal 405-406) d) Sediaan yang tersedia Nama generik Nama dagang Kekuatan Bentuk sediaan : Zolpidem tartarat : Stilnox, Zolmia : 10 mg : oral : tablet, tablet salut selaput

(ISO Indonesia vol.47 hal 406-405)

21

3) Hydroxyzine Hidroksizin merupakan antihistamin dengan aktivitas antiemetik. Tendesi habituasi rendah, berguna untuk pasien ansietas yang mempunyai riwayat penyalahgunaan obat. Juga digunakan untuk sedasi sebelum prosedur klinik gigi atau operasi. (Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2 hal. 93) Derivat klor ini adalah salah satu antihistamin pertama (1957) dengan berbagai macam khasiat. Antara lain sedatif dan anksiolitis, spasmolitis, anti-emetis, serta antikonlinergis. Sangat efektif pada urticaria dan gatalgatal. Hidroksizin termasuk dalam golongan Piperazin generasi pertama. Merupakan senyawa kerja panjang yang dipakai secara luas untuk alergi kulit, aktivitas depresan-SSP hidroksizin yang kuat mungkin ikut berperan dalam menyebabkan efek antipruritik yang menonjol. Siklizin dan meklizin terutama dipakai untuk mengatasi mabuk perjalanan, walaupun prometazin dan difenhidramin (dimenhidrinat) lebih efektif. (Dasar Farmakologi Terapi Vol.1 Goodman & Gilman hal. 638) Dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal sistem saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedatif pada pramedikasi anastesi. Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin, bronkodilator, analgesic dan antiemetik. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, awal kerja cepat 15 30 menit. Kadar darah tertinggi dicapai 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 12 20 jam. (http://farmacyku.blogspot.com/2012/02/penggolongan-antihistamin.html) a) Farmakokinetik Hidroksizin termasuk dalam golongan Antagonis reseptor H1

Histamin (AH1). Senyawa in bekerja pada aferen vestibula dan batang otak.

22

Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorbsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimal setelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 generasi 1 setelah pemberian dosis tunggal umumnya 4-6 jam, sedangkan beberapa derivat piperazin seperti meklizin dan hidroksizin memiliki masa kerja yang lebih panjang. Dimana dalam dosis dewasa 25-100 mg mempunyai masa kerja 6-24 jam. Tempat utama biotransformasi AH1 ialah hati, tetapi dapat juga pada paru-paru dan ginjal. Hidroksizin merupakan prodrug. AH1 di ekskresi melalui urin setelah 24 jam, terutama dalam bentuk metabolitnya. (Farmakologi UI hal. 279) b) Efek samping Efek samping yang paling sering ialah sedasi. Efek samping lain yang mungkin timbul oleh AH1 ialah mulut kering, disuria, palpitasi, hipotensi, sakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan. c) Sediaan yang tersedia Nama generik Nama dagang Kekuatan : hidroksizin dihidroklorida : bestalin, itbarat : tablet : 25mg; sirup : 10mg/ 5 ml

Bentuk sediaan : Oral : tablet, sirup (ISO Indonesia Volume 46 hal 70; 516)

IV. SEDATIF NON BARBITURAT 1) Kloral hidrat a) Farmakodinamik Kloral hidrat merupakan derifat dari asetaldehid dan diubah menjadi trikloretanol dalam tubuh. Obat merupakan sedative dan hipnotik yang baik, menyebabkan tidur dalam 30 menit dan berlangsung sampai 6 jam. . (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)

23

b) Farmakokinetik Kloral hidrat cepat direduksi menjadi senyawa aktif yaitu trikloroetanol, sebagiaan besar oleh alkoohol dehydrogenase di hati. Setelah pemberiaan oral, tidak ditemukan jumlah kloral hidrat yang signifikan dalam darah. Efek farmakologisnya mungkin disebabkan oleh trikloroetanol. Senyawa trikloroetanol memang dapat menimbulkan efek mirip barbiturate pada saluran reseptor GABAA. trikloroetanol terutama berkonjugasi dengan asam glukorunat, dan hasilnya diekskresikan besar kedalam urin. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.408) c) Efek samping Dalam pencernaan kloral hidrat menyebabkan iritasi dan nyeri epigastrik, juga menimbulkan sensi yang tidak enak dalam mulut. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95) Kloral hidrat mengiritasi kulit dan membrane mukosa. Efek SSP yang tidak diinginkan meliputi sakit kepala ringan, malaise, ataksia. Keracunan akut kloral hidrat dapat menyebabkan ikterus. Penggunaan kloral hidrat jangka panjang oleh individu dapat menyebabkan intoksikasi akut tiba-tiba yang dapat berakibat fatal. Penghentiaan tiba-tiba kebiasaan menggunakan kloral hidrat dapat menyebabkan delirium dan seizure, dengan frekuensi kematian. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.408) d) Sediaan yang tersedia Nama generik Nama dagang Bentuk sediaan : Chloral hydrate : Aquachloral Suppretess : Oral : kapsul 500 mg, Sirup 250,500mg /5 ml Rektal : suppositoria 324, 648 mg (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

24

2) Antihistamin Antihistamin sebagai obat bebas mempunyai sifat sedasi seperti difenhidramin (penyekat reseptor histamine H1) dan doksilamin yang efektif mengobati insomnia ringan. Obat ini biasanya tidak mampu untuk semua jenis insomnia kecuali paling ringan dari insomnia situasional. a) Farmakokinetik Penyekat reseptor H1 diabsorbsi dengan baik setelah pemberiaan peroral, dengan kadar maksimum dalam serum tercapai setelah 1 sampai 2 jam. Waktu paruh rata-rata dalam plasma 4 sampai 6 jam. Tempat biotransformasi utama adalah hati. Diekskresi kedalam urin, sedikit dalam bentuk yang tidak berubah dan sebagiaan besar dalam bentuk metabolit. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.427) b) Mekanisme kerja Antihistamine H1 mengantagonis semua efek histamine kecuali untuk histamine yang hanya diperantarai oleh reseptor H2. Efek semua penyekat reseptor H1 secara kuantitatif adalah sama. c) Efek samping Efek samping yang paling sering diperhatikan adalah sedasi. Efek sentral lainnya berupa tinnitus, kelelahan, pusing, malas, inkoordinasi, penglihatan kabur dan tremor. d) Sediaan yang tersedia Nama generik Nama dagang Kekuatan Bentuk sediaan 3) Etanol Etanol memberikan efek antiansietas dan sedative tetapi potensi peracunannya lebih banyak dibandingkan dari keuntungannya. Etanol adalah depresan SSP, memberikan sedasi dan akhirnya hypnosis dengan dosis yang ditingkatkan. : difenhidramin hidroklorida : adidryl, benadryl : kapsul : 25 mg; vial :10mg/15ml : Oral : kapsul; parenteral

25

a) Farmakokinetik Etanol dimetabolisme terutama dalam hati, pertama menjadi asetaldehid oleh alcohol dehydrogenase, kemudiaan asetat oleh aldehid dehydrogenase. Disulfiram menghambat oksidasi asetaldehid menjadi asam asetat dengan menghambat aldehid dehydrogenase. Disulfiram dapat digunakan untuk pasien yang sangat ingin menghentikan alcohol. b) Efek samping Disulfiram menyebabkan penumpukan asetaldehid yang

menyebabkan flushing, takikardia, hiperventilasi dan mual. (Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.96)

26