Subiect 4.

Etiologia cancerului:
- Factori de risc ambientali (fizici, chimici, virali) - Factori de risc comportamentali (fumat, alcool, alimentatie) sau ai stilului de via - Factori de risc constitutionali endogeni (hormonali, genetici, imunologici).
CAPITOLUL 3

ETIOPATOGENIA CANCERELOR- FACTORII DE RISC Cauzele majoritii cancerelor umane rmne nedefinit, totui studiile epidemiologice au condus la identificarea unui numr crescut de dovezi care sugereaz contribuia unor factori extraconstituionali sau de mediu, n special asociai stilului de via care particip la etiologia neoplaziilor. Aceti factori sunt numii factori de risc. n literatura epidemioogic, un factor de risc este definit ca un eveniment bine-definit sau o caracteristic care a fost asociat cu creterea ratelor de apariie a unei boli subsecvente; astfel, termenul este limitat la pacienii care nu prezint boala. Opinia c agenii mediului nconjurtor sunt cauza principal a cancerelor umane este derivat din urmtoarele observaii epidemiologice: Dei incidena general a cancerelor este constant la nivelul tuturor rilor n lume, incidena unor tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori. Exist diferene considerabile ntre incidena unor tumori n snul populaiilor unei singure ri. Populaiile de emigrani i asum incidena cancerului a noului mediu de via dup una sau dou generaii. Incidena cancerelor ntr-o populaie se poate schimba rapid.

Au fost demonstrate asociaii ntre factorii exogeni(de mediu) i frecvena cancerelor. Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut prin cancer, ntr-o proporie semnificativ din punct de vedere statistic, sunt: Tabel 1. Aprecierea procentual a numrului total de decese atribuite cauzelor cancerului. _____________________________________________________________________ Factor de risc Procentaj _____________________________________________________________________

Studiile epidemiologice, experimentale i clinice au condus la identificarea unui numr mare de factori etiologici ai cancerului; n funcie de natura lor, acetia se pot mpri n: exogeni, din mediul nconjurtor (responsabili pentru 90% din cancerele umane) endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrine i metabolici. n funcie de posibilitatea aplicrii strategiilor de prevenie, acetia se mpart n: modificabili: comportamentali, de mediu nemodificabili: biologici (vrst, sex), genetici.

Fumatul Alimentaia ( dieta) i obezitatea Modul de via sedentar Factorii ocupaionali Istoricul familial de cancer Virusurile i ali ageni biologici Factori perinatali i ai creterii Factorii reproductivi Alcoolul Statusul socio-economic

30%

30% 5% 5% 5% 5% 5% 3% 3% 3%

 Poluarea mediului 2% Radiaiile ionizante 2% Medicaii i proceduri medicale 1% Sare, ali aditivi alimentari i contaminate 1% Factorii geofizici 3% ________________________________________________________________________ aprecieri Harvard Center for Cance Prevention
Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali, diet, expuneri medicale). Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor (cu o singur excepie, aceea a cancerelor pulmonare a cror etiologie este n relaie cu fumul de igar n 80% din cazuri), dar se presupune aciunea concomitent a mai multor factori exogeni. Dei mrimea contribuiei carcinogenilor umani rmne de stabilit precis, un numr crescut de studii epidemiologice indic roluri importante pentru diferite categorii de ageni chimici, radiaii, metale, fibre care se gsesc n mediul individual.

Actual, se admite c aproximativ 80-90% din cancerele umane se datoresc aciunii factorilor de mediu extern i modului de via. Analiza extensiv a cauzelor cunocute ale cancerelor efectuat n urm cu mai mult de dou decade n urm de ctre Doll i Peto a relevat c 50% pn la 70% din cancerele umane ar fi prevenite. Factorii exogeni pot fi grupai n cinci categorii: a. Factori ai stilului de via(45%)- 6 factori lifestyle confirmi precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (pete srat), obezitatea, exerciiul fizic, factori reproductivi. b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmai: aflatoxina, erionit, radon, radiaiile solare. c. Factorii ocupaionali, relaie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmai precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumegu, gaze de coxificare, industria de colorani, acid sulfuric, etc. d. Factori medicamentoi i iatrogeni (2%) -18 factori confirmai: substanele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni (estrogeni nesteroidieni i steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte), e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory, virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, parazii ( Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobium). I. Factori ai stilului de via Factorii stilului de via precum fumatul, dieta, obezitatea i exerciiul fizic sunt implicai n etiologia a 40% din canncerelor umane. Fumatul Fumatul reprezint ucigaul numrul unu n lume, principala cauz de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane ( 25-35% din mortalitatea masculin i 5-10% din cea feminin). Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de atepta ca spre anul 2020 ca acest numr s se dubleze. Prevalena fumatului variaz semnificativ cu: sexul, vrsta etnicitatea, statusul socio-economic i nivelul de educaie. n Europa, aproximativ 30% din populaia adult sunt fumtori regulai. Prevalena fumatului la persoanele de vrst tnr
Factorii exogeni

este de circa 27-30%, indivizii cu vrste peste 65 de ani sau mai vrstnici prezint o prevalen mai sczut dintre aduli. Aproape 38% dintre brbai fumeaz, iar ratele de fumtoare printre femei sunt de 23%. Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt: cancerul bronhopulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezic urinar, pancreatic, renal i stomac; cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloid acut, cancerul de col uterin, colo-rectal i hepatic. Relaia cauzal ntre fumat i cancer a fost prima oar stabilit n 1964 cnd fumatul a fost implicat n dezvoltarea cancerelor de laringe i bronho-pulmonar. 1. Existena unei relaii puternice ntre fumatul de igarete i mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toi fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fa de nefumtori. 2. Existena unei relaii doz-rspuns ntre fumatul de igarete i riscul de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat de numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile i brbaii mari fumtori fa de non-fumtori; fumtorii moderai prezint un risc intermediar. 3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuit direct fumatului de igarete este crescut n prezena urbanizrii, a unor factori profesionali precum muncitorii n minele de uraniu, expunerea la azbest. 4. Abandonarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i a mortalitii prin cancer pulmonar n comparaie cu persoanele care continu s fumeze. 5. Studiile pe autopsii arat c modificrile mucoasei bronice care sunt presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar (displazie) sunt mult mai frecvente la fumtori dect la nefumtori i exist o relaie doz-rspuns pentru aceste modficri. 6. Inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a diferitelor fracii din fumul de igar determin cancer pulmonar la animalele de experien (cini i hamsteri); 7. Studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din tabac ii fumul de igar ca i extrasele condensate din acesta determin transformarea malign a celulelor normale. 8. Izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolai din condensaea fumului de igar (cu activitate cert n determinarea cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu). Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin este n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre acest sex. Din acest moment, ratele de inciden a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt n cretere, iar previziunile sunt n continuare sumbre n deceniile urmtoare. Dei incidena fumatului este n scdere la brbai din 1994, cancerele pulmonare au depit cancerele mamare la sexul masculin n anumite ri industrializate. La sexul feminin, rata deceselor prin cancere bronho-pulmonare este n cretere continu ddin 1975 pn n 2003 dei rata incidenei este n declin din 1991. Se apreciaz c dieta, inactivitatea fizic i obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere. Deficienele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor n regiunile n curs de dezvoltare, unde exist un dezechilibru ntre activitatea fizic i aportul energetic, n timp ce coninutul crescut de zahr si grsimi reprezint principalii factori incriminai n rile dezvoltate. Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile
Alimentaia dieta Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de urmtoarele argumente:

incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac. Factorii de alimentaie sunt apreciai a contribui la aproxaimatuiv 40% din toate cancerele rilor Vestice i chiar la 60% din cancerele femeilor din rile cu inciden crescut a cancerelor mamare. Alimentaia poate interveni n procesul de carcinogenez n circumstane precum: a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce conin substane cancerigene sau acestea pot apare n procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare. b) Favorizarea formrii de substane cancerigene: nitraii i nitriii a cror concentraie poate fi ridicat n unele alimene sau n apa potabil sunt transformai n nitrozamine. c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaia poate avea un rol protector mpotriva carcinogenilor prin coninutul n fibre, vitamine i substane antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q 10 , melatonina, seniul, zincul). Seleniul i vitamina E reduc riscul de cancer de prostat. d) Un regim alimentar bogat n fibre vegetale scade riscul de cancere de colon, cavitate oral, esofag, stomac i plamn. e) Un numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de dou teorii: (1) sinteza de donori de grupri metil mediat de folat pentru metilarea ADN-ului i reglarea expresiei genice; (2) exist o conversie a uracilului la tiamin facilitat de folat, mecanism implicat n repararea ADN-ului. Datele epidemiologice sugereaz c un consum crescut de grsimi, proteine, sare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidena cancerului mamar este de asemenea crescut n rile unde exist un consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidena cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la fel de mare ca i la populaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii din Japonia, fapt ce sugereaz un rol important al dietei. Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu potenial carcinogen. Astfel, benzspirenul i alte hidrocarburi policiclice aromatice pot rezulta dup procesul de prelucrare termic ( piroliza) alimenteor de exemplu cnd carnea este fript sau afumat. Legume precum elina, andivele, varza, spanacul, gulia, conin mari cantiti de nitrai, n mod special dac sunt conservate mai mult de dou zile, dac sunt preparate termic sau dac sunt combinate cu proteine, rezultnd nitrozamine, care prezint potenial carcinogenic. O serie de substane precum conservanii sau pentru a le conferi culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte potenial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia. De exemplu, un coninut crescut de zaharin determin la oareci, cancer vezical. La oameni nu exist dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor. Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastrointestinal prin intervenia Helicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii, reprezint un alt subiect controversat. Faptul c nitriii se combin cu aminele secundare pentru a forma nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial pentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari. Factorii din diet pot juca i un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc sczut pentru cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru cancerele de stomac i alte cancere epiteliale precum cele de plmn, faringe, laringe, esofag i sn. S-a indicat c strategiile ce implic modificarea alimentaiei implicnd modulatori

estrogenici ( modulatori estrogenici precum fitoestrogenii) pot oferi strategii eficace de prevenia cancerelor mediate de mecanisme endocrine Aflatoxina, micotoxina Aspergillus flavus i A. parasiticus ce contamineaz cerealele ( orezul) stocat n condiii improprii a demonstrat un potenial carcinogen, particular pentru aflatoxina B n inducerea cancerului hepatic.Rolul co-carcinogen a virusului hepatitic B i prezena aflatoxinei n alimente se coreleaz cu incidena cancerelor hepatice. Dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. - consumul crescut de grsimi: cancere de colon, prostat, endometru i mamare. - aminele policiclice identificate n carnea bine prjit au fost implicate n dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice i mamare. - dietele cu coninut caloric crescut: cancere de sn, endometru i colon, prostat i vezicul biliar - proteinele animale, particular carnea roie: cu cancere de sn, endometru i colon - alcool: particular la fumtori: cancerele de cavitate bucal, faringe, laringe, esofag i ficat - dietele srate, cu alimente afumate: cancere de esofag i stomac - nitraii i aditivii alimentari: cancerul de intestin. Obezitatea International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dup revizuirea tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia c obezitatea determin o legtur cauzal cu forme variate de cancer. Se consider c obezitatea determin decesul la unu din apte brbai i una din cinci femei n S.U.A. iar n Uniunea European rerezint 4% din canceele la brbat i 7% din cancerele la femei. Asociaia dintre obezitae i variate cancere este complex. Crterea ponderal cu fiecare 5Kg crete riscul relativ de dezvoltare a cancerului mamar la femeile n postmenopauz cu 1,08. Creterea Indexului de Mas Corporal ( IMC) cu o unitate crete riscul de cancer mamar cu 3%. n S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din toate cancerele mamare la postmenopauz i cu 50% din totalitaea deceselor prin cancer mamar n postmenopauz. a) cancerul de endometru- exist o relaie putrnic ntre obezitate i cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un ctig ponderal de + 20Kg dup vrsta de 18 ani este de 5. Att obezitatea ct i ctigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial. b) cancerul de colon incidena cancerului de colon crete la brbaii i femeile obeze. c) carcinomul renal- obezitaea prezint un mecanism nc neexplicat de cretere a cancerului renal , mai ales la femei. d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerat a crete riscul de cancer de adencarcinom esofagian odat cu creterea prevalenei refluxului gastroesofagian i dezvoltarea consecutiv a esofagului Barett ( leziune metaplazic precusoare) a adenocarcinoamelor. Unekle studii au indica c obezitatea contribuiie la creterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux. e) Alte cancere care asociaz un risc mai sczut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul gastric cardial ( datorat i metaplaziei Barett), canceru ovarian i de col uterin (date lmitate) i limfoame; sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste relaii.
Alte cancere n relaie cu obezitatea sunt: Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii:

Mecanismele fiziopatologice prin care obezitatea crete riscul de apariie a cancerelor sunt puin nelese. Exist dovezi care asociaz inactivitatea fizic i obezitatea cu creterea riscului de dezvoltare a cancerului de colon. Mai multe studii sugereaz c asocierea dinte factorii stilului de via i cancerul de colon este mediat de hiperinsulinemia i rezistena la insulin via axul care implic insulin like growth factor ( IGF) Creterea nivelului plasmatic a glucozei i diabetl de tip II sunt de asemenea recunoscui ca factori de risc pentru cancerul de colon. Dou mecanisme principale sunt incriminate: Perturbri endocrine cum ar fi instalarea rezistenei la insulin Modificri metabolice (sindrom X metabolic) Factori care influeneaz relaia cancer-obezitate: Factori dietetici Deoarece s-a estimat c factorii dietetici sunt implicai n aproximativ40% din toate cancerele (conform WHO), s-a sugerat c anumite strategii dietetice ce implic alimente care conin modulatori ai activitii estrogenilor (ex.:fitoestrogeni) pot reprezenta o important metod de prevenie a cancerelor mediate prin mecanism endocrin. Activitatea fizic Activitatea fizic optim este relevant n prevenia primar i secundar a cancerelor colorectale i de sn. Expunerea la factorii exigeni incluznd produse naturale sau ageni produi de om prezeni n ap, sol aer i alimente cresc riscul de cancer i, dei cancerele determinate de aceti ageni sunt n numr redus n comparaie cu factorii datorai stilului de via, percepia public a riscului de cancer datorat polurii mediului rmne foarte puternic. Brbaii consum mai frecvent i n cantiti mai mari buturi alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este n relaie cu vrsta: mai crescut la adult i n descretere la vrstnici. Clasele sociale economimce vitregite tind s consume produse alcoolice ieftine. n Europa, limita recomandat a consumului de etanol este de 20g la brbai i 10g la femei (1 drink=10g). Conform OMS, consumul de alcool este n primii 10 factori de risc fiind n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui, laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere cu fumatul n determinarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, exist argumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorit aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaie pozitiv ntre alcool i riscul decancer mamar a fost semnalat n uele studiii dar nu n toate. Enzimele majore implicate n metabolizarea etanolului sunt: alcool dehidrogenaza( ADH) ce oxideaz etanolul la acetaldehid, i ALDH (aldehid dehidrogenaza) care metabolizeaz acetaldehida la acetat. Homozigoii alelei ALDH2, a crei produs este inactiv, sunt, de obicei, abstineni, deoarece absena enzimei determin eritem facial important, discomfort fizic i reacii toxice severe. Heterozigoii nu prezint efecte adverse severe dar au un risc crescut pentru neoplazii determinate de consumul de alcool. Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitarea asimilrii carcinogenilor n esuturile expuse (n cancerele cavitii bucale i a celui esofagian). Alte mecanisme posibile sunt: a)coninutul de N-nitozamine din buturile alcoolice, b) aciunea de solvent ce faciliteaz absorbia carcinogenilor din fumul de igar, i 3) efectul carcinogenic datorat acetaldehidei, metabolitul major al etanolului. La un consum
Alcoolul

zilnic de 50g de alcool pur, exist un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, fa de femeile neconsumatoare. Aceeai cantitate de etanol crete riscul relativ de cancer de colon i rect cu 1,4. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau pulmon. II. Factori de mediu ambiental includ: Poluarea atmosferic Expunerea rezidenial la produii radonului Fumatul pasiv Cmpuri electromagnetice Expunerea rezidenial la azbest Pesticidele organoclorurate i alte pesticide Compui de arsen anorganici din apa de but Compui de dezinfecie din apa de but Poluani de mediu Poluarea atmosferic- joac un rol minim, intervine n etiologia a mai puin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar n Europa atribuit polurii atmosferice este de 5-7%. Alte componenete ale polurii includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena i benzenul, muli dintre acetia catalogai ca i carcinogeni uani de clasa I. Dei sun dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compui, datele privind expunrea populaiei la aceti ageni n aerul ambiental i creterea riscului de cance sunt limitate. Poluarea atmosferic i a apelor - dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancere este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimat ns rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. Dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori de mediu sunt asemntori.
Poluarea atmosferic i a apelor

Dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancere este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu poluare atmosferic intens determinat de coninutul crescut n benzpiren al gazelor de eapament, nu s-a consemnat o inciden mai crescut a cancerelor pulmonare fa de mediul rural. Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale la carcinogenii chimici i unele cancere, incidena total a cancerelor n zonele industrializate nu este mai mare. Mai mult, dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori de mediu sunt asemntori. Contaminarea apei de but cu arsenic reprezint un factorde risc al cancerului de piele, plmn, vezic urinar, avnd un mecanism sinergic cu fumul de igar. Conform World Health Organization, concentraia maxim de arsen admis este de 10g/L, dei n zone ca estul Ungariei concentraia este n jur de 500g/L. Deasemenea, clorinarea apei a fost ncriminat n creterea incidenei cancerului de vezic urinar prin apariia unor produi toxici rezultai din reaciile clorului cu materii organice. Concentraia acestor produi este dependent de sezon, temperatur, zona geografic, coninutul de materii organice i metodele depozitrii apei.

Radiaiile ionizante Radiaiile ionizante intervin n producerea cancerelor umane n circa 3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii ocupaionale, n scop diagnostic sau terapeutic la radiaii precum i la supravieuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima i Nagasaki din 1945. Bombardamentele de la Hiroshima i Nagasaki au demonstrat c radiaiile ionizante reprezint carcinogeni universali inducnd cancere n majoritatea esuturilor. n urma accidentului nuclear de la Cernobl s-a observat creterea incidenei leucemiei i a cancerului tiroidian. Efectul cancerigen al radiaiilor ionizante este corelat cu tipul radiaiei, doza absorbit ( cumulativ) i fracionarea. Depinde, de asemenea de organismul iradiat: vrsta, sexul, factorii genetici i organismul iradiat.
Experiena actual privind cancerele produse de radiaii este concretizat n urmtoarele dovezi: Cancerele de piele ce survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, cu aceleratoare de particule; Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu; Tumorile osoase dezvoltate la lucrtorii cu vopsele fluorescente pentru indicatoare luminoase, ceasuri; Incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces explorrile radiologice, substanele de contrast tip thorotrast ce conin thoriu care este un emitor de particule ; Supravieuitorii bombardamentelor nucleare de la Hiroshima i Nagasaki care reprezint cel mai important grup de observaie n care sunt preponderente leucemia i mai multe tipuri de tumori solide; Incidena relativ crescut a leucemiilor la cei suferinzi de spondilit ankilopoetic ce au fost tratai prin radioterapie pentru combaterea durerii pe ntreaga coloan vertebral; Cancerul tiroidian raportat la copii iradiai pentru hipertrofie timic sau supui radioterapiei pentru micoze ale scalpului;

Incidena crescut a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamente radioterapice pentru mastita postpartum i la cele cu tuberculoz care au efectuat examene fluoroscopice repetate pentru urmrirea evoluiei pneumotoraxului artificial terapeutic. Utilizarea cobaltului-60 pentru carcinoamele de col uterin este asociat cu dezvoltarea leucemiei i cancerelor gastrice, rect, vezica urinar, vagin, cavitatea bucal, nazofaringe i plmn. Tipul de neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere, vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea total a trunchiului, se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame. Caracteristica radiailor radioinduse este perioada de laten lung de la cteva luni la civa ani, ntre expunerea la aradiaiii apariia cancerului. Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeei iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide. Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul iradierii. Radiaiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt ncriminate n producerea cancerelor cutanate.Este cunoscut de mai mult timp c expunerea la radiaiile ultraviolete determin cancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete prezinta energie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile, aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez. Efectul cancerigen depinde de lungimea de und, durata i intensitaea expunerii i factori genetici prcum: grosima tegumentelor i pigmentarea cutanat ( invers proporional cu gradul de pigmentare a pielii care filtreaz radiaiile.
Radiaiile ultraviolete

Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i radiaiile ultraviolete sunt urmtoarele: cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt, brae, mini i buze la femei, torace la brbai; cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanat protejeaz pielea de radiaiile ultraviolete; incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-o corelaie direct; cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de experien prin expunerea repetat la radiaiile ultraviolete; afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de radiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor de piele. De exemplu, pacienii cu o boal ereditar numit xeroderma pigmentosum (boal ereditar caracterizat prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent cancere cutanate. Exist o relaie liniar ntre riscul de cancer cutanat i expunerea la radiaii UV. Totui, relaia ntre melanom, cea mai agresiv form de cancer de piele, i expunerea la radiaii ultraviolete, este complex. Astfel, expunerea intermitent la copii, cu arsuri severe, reprezint cel mai important factor de risc exogen, n timp ce o expunere cronic poate avea un efect protectiv. n mod adiional, factori endogeni precum tipul de piele, culoarea prului i numrul de nevi pigmentari normali sau atipici sunt implicai n geneza i prevenia cancerului de piele. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare care sunt invazive local dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamele spinocelulare, mai agresive i cu metastazare mai frecvent, ca i melanomul malign cutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiile ultraviolete. Studii recente au artat c radiaiile ultraviolete pot reduce riscul de cancer de colon, mamar i prostat. Acest efect preventiv poate fi explicat de rolul jucat de radiaiile ultraviolete B n sinteza vitaminei D. Majoritatea oamenilor i asigur 80-90% din necesarul de vitamin D prin expunerea la RUV solare. Vitamina D 3 este sintetizat din precursorul su 7-dehidrocolesterol la nive cutanat sub aciunea RUV. 1,25(OH) 2 D 3 este mult mai activ dect precursorul su i este produs prin hidroxilarea la C 25 al vitaminei D 3 la nivel hepatic, ulterior prin 1 hidroxilare renal. Recent s-a descoperit c o variatate de celule, att normale, ct i maligne, localizate n prostat, sn, colon, au capacitatea de a sintetiza 1,25(OH) 2 D 3 din 25(OH)D 3 . Vitamina D 3 are un important rol reglator n proliferarea, diferenierea, apoptoza celular, ct i n invazia tumoral i angiogenez. Rate nalte ale mortalitii prin cancer au fost observate printre Afro-Americanii obezi, toi asociind un nivel circulant sczut de vitamina D. Datele care evideniaz c geneza cancerului colorectal, mamar i de prostat poate fi inhibat de vitamina D, sunt substaniale. Radonul este o cauz stabilit de cancer bronho-pulmonar. Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent n sol i ca gaz radioactiv ubicvitar n atmosfera terestr. Concentraiile n aerul rezidual sunt mai sczute fa de mediul ocupaional dar durata expunerii poate fi considerabil mai lung n zonele cu ventilaie sczut. Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatrile de uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani. Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii din exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori. Studiile epidemiologice au atras atenia c expunerile la nivele crescute de radon determin cancere bronho-pulmonare. Analizele globale au apreciat o cretere cu 8-11% a riscului de cancer pulmonar dup o expunere de peste 100 Bq/m2. Concentraiile medii rezideniale n
Radonul

Europa sunt de 59 Bq/m2, cu o variaie larg, n funcie deconcentraia de uraniu n sol variaz de la 7 Bq/m2 n Cipru la 140 Bq n Republica Ceh. S-a apreciat c radonul este responsabil pentru 9% din cancerele pulmonare din Europa. Azbestul Epunerea la azbest poate apare n mediul ambiental din poluarea aerului n vecintatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare n cursu instalrii, reparaiiilor, demolrilor sau descompnerii n produii de azbest. Expunerea rezidenial este cu mult mai redus i de durat scurt dect n situia polurii profesionale. Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural i a cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiz a studiilor expunerii casnice, majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de mezoteliom de 8,1. i pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.
IV. Factorii de risc asociai locului de munc - cancerele ocupaionale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca avnd un rol etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Aceti factori au fost identificai datorit asocierii strnse ntre unele cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale. Deci aceste cancere pot fi prevenite dac sunt aplicate msuri adecvate de siguran. Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente: creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii expui la compusul chimic 4-amino-difenil; expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o cretere a incidenei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelor gastro-intestinale i cancere laringiene. Fumatul de igarete i expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor; creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen; muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell); exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului; expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai mult timp a determina cancer de vezic urinar; profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin i ulei ars (cu coninut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastrointestinal; incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaz vopsele fosforescente ce conin radiu i mezothoriu); incidena crescut a cancerului bronho-pulmonar la angajaii care i desfoare activitatea n medii cu expunere important la fumul de igar (baruri, restaurante,etc.); creterea incidenei cancerului nazal, nazofaringian la cei expui la formaldehid, folosit ca fixator n laboratoarele de anatomie patologic, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la nhumarea cadavrelor; studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei n cancerele bronhopulmonare i limfoame non-Hodgkin. erbicidele i pesticidele - sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur, silvicultur i grdinrit, implicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe, prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre care leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele maligne nonhodgkiniene (LMNH). praful de lemn a fost implicat la muncitorii n industria lemnului ( tmplari, tietori de lemne, fabrici de cherestea) n excesul de adenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare i boal Hodgkin la aceste profesii ( perioada de laten de 30 de ani).

Dioxina este un carcinogen cunoscut i un factor cauzator ntr-o varietate de cancere, produs industrial n procesele industriale care implic clorina i hidrocarbonii precum inciniratoarele i fabricile de hrtie i pulp. A fost identificaat o relaie dozdependent semnificativ statistic ntre expunerea la dioxin i cancerele bronho-pulmonare, limfoamele non-hodgkin. Produsele de snge infectat- medicii, personalul sanitar pot fi expui la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infecie u virusurile hepatitei B i C. Acestea pot determina ciroz hepaic, insufiien hepatic i cresc riscul de cancer hepatic. Virusul imunodeficienei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficienei umane dobndite ( SIDA) cu creterea riscului la o varietate de tumori maligne. Cancerele n relaie cu locul de munc ( ocupaionali) trebuie prevenite prin adoptarea msurilor adecvate e prevenie i educaie a celor implicai la locul de munc.( a se vedea capitolul Prevenirea cancerului). Tabel 2. Cancerele ocupaionale. Anumite ocupaii sunt asociate cu nivele crescute de expunere la influenele unor carcinogeni specifici. Aceti ageni determin leziuni ADN prin intermediul factorilor fizici i chimici.cancerele induse de aceti carcinogeni prezint o inciden mai mare la muncitorii expui. ___________________________________________________________________________ Agent Ocupaie Sediul cancerului ___________________________________________________________________________ Radiai X radiologi, radiografiti piele Radiaiile ultraviolete ( UV) marinari, fermieri piele Hidrocarburile policiclice aromatice muncitori industrie piele bronii, scrot Azbest industrii de materiale ignifuge bronhii, pleur, peritoneu Radon mineri n mine de uraniu sau flurai bronhii Bis(clorometil) muncitoriin n fabrici cu rini schimbtoare de ioni bronii Gaz azot-iperit fabrici de gaze toxice bronii, laringe Naftil-amina fabrii de colorani, sau gaze de sond vezica urinar 4-aminobifenil muncitorii din industria chimic vezica urinar Vinil-clorid fabricile de PVC ficat ( angiosarcoma) Benzen fabrici de lipici mduv osoas ( leucemie) Radium picrori cu vosele radioactive celulele epidermoide i bazale Arsenic minerii i minele de aur bronii, ficat, vezic ___________________________________________________________________________ Erbicidele organoclorate Fermierii, lucrtorii n agricultur care sunt expui perioade lungi de timp la erbicide i pesticide prezint un risc crescut de leucemie i limfoame. Erbicidele i pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel nct muncitorii impplicai n producia acestora suntexpui la un risc crescut. Copiii expui regulat la pesticide sunt semnificativ mai expui la un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene dect copii care nnu sunt expui.

Cancerul pancreatic pare asocviat cu expunerea semnificativ la pesticide, anumii colorani i substane chimice identificate n gazolin. Compuii organoclorinai includ bifenilii policlorurai, pesticde precum DDT i dioxine clorinate i furani. Aceti compui pezint un inters particular datorit persistenii n micromediu i concentraiei n alimente i proprietilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dovezi consistente cu privire la rolula acestora n a induce cancerul. Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fost observate cazuri sporadice de cancere bronhopulmonare, limfoame non-hodgkin, mielom multiplu i cancere digestive dar efectul doz efect lipsete. Aceste date sugereaz potenialul limitat carcinogen, partucular pentrugrupurile expuse la concentraii reduse de dioxin n mediu. Alte pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostat i hemopatii maligne dei aceste date sunt limitate de lipsa de specificitate a aerbicidelor. Compuii anorganici de apa de but reprezint o cauz stabilit de cancere de piele, plmn i cancere devezic urinar i prezint un risc efecte sinergice cu fumatul. Cmpul electromagnetic Cmpurile electromagnetice pot fi mpite de extrem de joas frecven ( ELF, 1 Hz pn la 1kHZ) i microunde ( 1-100 GHz), radiofrecven ( 1 MHz la 1 GHz i microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la cmpurile electromagnetice poate fi rezultatul la vecintatea cu reelele electrice de nalt tensiune, sursele medicale i industriale, aparatele electro-casnic, emisiile radio- i de televizuine i telefoanele mobile. Cmpurile electromagnetice au fost implicate ca un potenial carcinogen umn datorit asocirii cu leucemia acut la copil. Totui, numai 1% din din copii din Europa sunt expui la cmpurile electromagnetice la un nivel mediu de 0,01-0,2 T. Studii recente continu s exploreze o posibil asociaie ntre telefoanele mobile i riscul de apariie a tumorilor cerebrale, dar pn n prezent nivelul de eviden nu susine aceast asociaie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid n ultimii ani. Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecven ( RF) de 800 i 200 de MHz, care plaseaz microundele n spectrul eletromagnetic. Radiaia RF prezint cldur inducnd cureni defrecven joas. Un telefon celular detrmin o cretere maxim de temperatur de maxim 0,1C are ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorit efectului slab termic i a potenialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea induc cancerul. Cmpurile electrice i magnetice sunt produse de instrumentele i mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul duntor asupra sntii la oameni. Rezultatele cercetrilor continu s fie controversate: unele au artat o cretere a incidenei cancerelor, n timp ce altele nu identificat aceast asociaie. III. Cancere induse de medicamente Un numr de substane chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol n etiologia cancerelor. Rolul acestor medicaii n dezvoltarea cancerului este foarte redus i riscul este depit de beneficiile tratamentului. Pacienii trebuie totui informai despre aceste riscuri i decizia informat ( consimmntul informat) se recomand a fi luat ( ex. n cazul tratamentului cu substane chimioterapice citotoxice). Acestea medicaii includ: Majoritatea citostaticelor din clasa agenilor alkilani pot determina a doua malignitate hematologic ( ex. leucemie) dar tumori solide. Utilizarea hormonilor pot conduce la un risc crescut de cancer mamar ( contraceptivele orale, terapia de substituie estrogenic) i cancer endometrial ( estrogeni-tamoxifen).

Substanele imunosupresive sunt asociate cu dezvoltarea cu apariia limfoamelor, cancerelor cutanate ( ciclosporina), hepatocarcinoamelor i tumorilor mezenchimale ( azatioprina). Un efect carcinogenic a fost demonstrat cu dietilstilbestrol ( cancer vaginal), gudron tar, cancere cutanate), sruri de arsenic ( piele, plmn, digestiv, ficat, vezic urinar, rinichi, sistem limfatic i hematopoietic), metoxi-psorale n asociaie cu lumina ultraviolet (carcinoamele scuamoase cutanate), fenacetina ( tumori uroteliale).

Substane chimice diverse Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol carcinogen, medicaia citotoxic anticanceroas (citostaticele) este apreciat a avea un risc crescut de cancer. Astfel, agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanul i Busulfanul) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului ntr-o manier similar cu aceea a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea nu au fost demonstrate i la om. Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c 312% din copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un asemenea tratament. Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani (Nitrogen mutar, Ciclofosfamid, Procarbazin sau nitrozuree) este cunoscut ca fiind un factor de risc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot prezenta un sindrom de susceptibilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sau neurofibromatoza. Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere secundare pare s fie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt frecvente ca a doua malignitate osteosarcoamele i sarcoamele de pri moi). Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat radioterapie cranian. O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei la care s-a efectuat un transplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie imunosupresoare. Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida care poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame. Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacieni cu afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum oximetholona. Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd fenacetin determin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este n legtur cu dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri. Studiile epidemiologice au urmrit stabilirea unei relii ntre chemoprevenia prin vitamine i incidena neoplaziilor. n unele studii, incidena neoplaziilor a fost mai mare n grupul ce utiliza vitamine sau suplimente nutritive (-caroten, acid retinoic, isotretinoin). Suplimentele vitaminice trebuie utilizate cu pruden n chemoprevenie. Tabel 3. - Carcinogeni umani cunoscui, tipul de neoplasm indus Ageni Busulfan Leucemii antineoplazici Clorambucil Leucemii Lomustina Leucemii Ciclofosfamida Leucemii, Vezica urinar

Hormoni sau precursori Imunosupresori Analgezice

Melfalan Dietilstilbestrolul Substituia hormonal cu estrogeni Contraceptive orale Tamoxifen Azathioprina Ciclosporina A Fenacetina

Leucemii Cervix, vagin Mamar, uter Ficat, uter Uter Limfoame, piele, ficat Limfoame, sarcom Kaposi Renal

Tabel 4. - Medicamente presupuse a fi implicate n carcinogenez Analgezice Antiepileptice Antibiotice Ageni antineoplazici Fenazopiridin hidroclorid Fenitoin Cloramfenicol Metronidazol Cisplatin Dacarbazin Doxorubicin Nitrogen mutar Procarbazin Streptozocin Progesteron Oxymetholona Cloroform Rezerpina Fenoxibenzamina Fier-dextran Lindan

Hormoni Diverse

IV. Factorii biologici

Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din cazurile nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de 8% n rile dezvoltate. Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului. Unele cancere sunt asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintim asocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr (EBV) i limfomul Burkitt sau ntre virusul hepatitei B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV-1 i leucemie sau ntre infecia cu virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA. Virusurile herpetice umane avnd ca prototip virusul EBV sunt implicate n geneza limfomului Burkitt i a cancerului rinofaringelui. Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi.

Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic urinar i infecia cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensis i Opistorchis felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele regiuni din China. Alte infecii schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate. Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i riscul crescut de cancer gastric. S-a estimat c c 16% din incidena cancerelor este datorat infeciilor. n rile dezvoltate proporia este de 9% iar n rile n curs de dezvoltare, mai mult de 20%. Virusurile oncogene se mpart n dou grupe mari: - a) virusuri ADN ( onocadnvirusuri): virusul hepatitei A,B, virusul Epstein Barr ( EBV), papilloma virusurile umane ( HPV) - b) virusuri ARN ( retrovirusuri oncogene ): virusurile leucemiei umane cu celule T (HTLV-1, HTLV II), virusul hepatitei C. Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatietei epidemice ( HBV), membru a familiei hepadnvirus, principal factor cancerigen pentru ficat ( hepatocarcinoame). Cancerul hepatic recunoate etiologia viral n 75-90% din cazuri. Papilloma virusurile umane ( HPV) prezint un rol n producerea de tumori benigne i maligne localizate n regiunile ano-genitale. Numai dou subtipuri HPV au fost asociate puternic cu cancerul cervical, HPV-16 i 18. Infecia cu HPV 16 este cea mai agresiv i a fost identificat n peste 80% din cancerele colului uterin i 25% din cancerele peniene i vulvare. Dovezile prinind rolului etioplogic al HPV n etiologia cancerului de col uterin include: a) ADN viral al HPV este identificat n circa 90% din cancerele cervicale. b) n majoritatea cazurilor, o poriune din genomul viral este integrat n genomul gazdei. c) celulele cancerelor cervicale conin celule care exprim dou gene de transcripie viral E6 i E7. d) displazia uterin poate fi indus prin inocularea unui retrovirus reombinant purttor a genelor E6 i E7.
Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, starea imunologic i factorii endocrini. Dovezile actuale indic c un anumit tip de cancer provine dintr-o singur celul care sufer mutaii ce conduc la fenotipul malign. Fenotipul malign confer un avantaj de cretere i supravieuire fa de celulele normale.

B. Factorii endogeni

1.

Factorii genetici Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme epigenetice.

Mutaiile somatice rezult din leziunile genetice care nu sunt reparate i permit modificarea funciilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale i datorate factorilor de mediu. 2. Mutaiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt motenite i manifest tendin familial. Sunt necesare multiple mutaii ale genelor celulare pentru a da natere unui cancer. Aceste mutaii nu necesit apariia ntr-o anumit ordine dar trebuie s afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea s apar. Deoarece sunt necesare mutaii multiple pentru ca un cancer s se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere crete pe msur ce o persoan devine tot mai vrstnic. Mutaiile genetice pot fi motenite, dar mai frecvent survin dup expunerea la variai ageni cancerigeni.

Terenul genetic intervine n etiologia cancerelor imane n aproximativ 5-10% a cazurilor. n cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme ereditare i forme cu predispoziie genetic. Singurele forme cu adevrat ereditare sunt retinoblastomul i nefroblastomul (

tumora Wilms), la care a fostt identificat localizarea cromozomial a genelor a cror mutaie conduce la apariia cancerului. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare la copil) i neuroblastoame prezint o transmitere autosomal dominant. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipoza adenomatoas familial (PAF), cu o rat de penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut la dezvoltarea i a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i osteosarcoame. Cancerul de sn a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial. Asociaii similare au fost notate i n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului de sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon, sarcoame de pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Sindromul Li-Fraumeni const n asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale, sarcoame de pri moi, leucemii ce afecteaz membri diferii ai unei familii. Acestea sunt legate de pierderea (deleia) genei supresoare p53 localizate pe cromozomul 17 (numit i gardianul genomului celular), cu rol n semnalarea defectelor ADN i n inducerea apoptozei. Un alt sindrom familial cunoscut este sindromul neoplaziilor endocrine multiple tip II (MEN II) ce implic motenirea unei gene mutate numit RET care conduce la un risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.
Cancerul este o boal genetic n originile sale. Progresia de la un esut normal la cancer invaziv are loc n circa 5 pn la 20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari ca i de modificri genetice somatice. Modificrile epigenetice se refer la modificarea ereditar a funciei genelor care nu implic o modificare a secvenei ADN. Modificrile epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la creterea necontrolat.

Susceptibiitatea de cancer este modificat i de variabilitatea genelor implicate n metabolismul xenobioticelor, repararea ADN i supresia tumoral. n particular, polimorfismul genelor care codific activarea metabolic sau detoxifierea agenilor de mediu sunt probabil importani pentru riscul de cancer. De exemplu, genele glutation S-transferazei ( GST) sunt implicate n metabolismul unor substane xenobiotice precum pesticidele i solvenii. Mutaiile motenite survin pentru un numr relativ mic de cancere (1-2%), aproximativ 50 de tipuri. Astfel, pentru unele cancere exist dovezi concludente ale participrii factorului familial, n timp ce altele survin la indivizi care prezint anumite defecte genetice care i fac mai susceptibili la agenii carcinogeni. n cadrul sindroamelor ereditare, o persoan motenete defectul (gena mutat) care pierde controlul unei funcii n controlul replicrii celulare.

Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare i ofer posibilitatea strategiilor de screening i prevenie.

Factorii imunologici
Implicarea factorului imun n etiopatogenia cancerelor este susinut de dovezi experimentale precum: - frecvena cancerelor observate n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetic: Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative i calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice), pacienii foarte sensibili la radiaiile ionizante i prezint o inciden crescut a limfoamelor i leucemiilor cu celule T. Sindromul Wiskott-Aldrich, boal genetic n relaie cu factorul IX manifestat prin exeme, trombopenie i infecii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaia genei WASP este la originea sindromulu sociat i cu un ris crescut de limfoame i leucemii. Trisomia 21 este cea mai frecvent dintre toate deficitele funcionale ale limfocitelor T asociat cu o involuie timic precoce. Deficitele imune dobndite: Sindromul imunodeficienei imune dobndite (SIDA) unde sarcomul Kaposi, limfoamele nonhodgkiniene i limfoamele Burkittsunt frecvent observate,risc crescut odat cu intensitatea imundepresei (CD4 mai puin de 200/mm3).

Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate cu incidena crescut a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate ( frecven de 5-6%). incidena cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidenei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un tratament cronic imunosupresiv pentru meninerea allogrefelor de organ. Fenomenul de gref contra gazd ( graft versus host) survenit n cursul alogrefelor de mduv fr depleia de limfocite T este asociat cu un risc mai sczut de recidiv leucemic fa de alogrefele cu depleia de celule imune. Pare, astfel c limfocitele T citotoxice i celulele NK ale donatorului exercit un efect antileucemic care reduce riscul de recidiv. Regresia spontan a tumorilor asociat unui rspuns imunitar parial sau complet a putut fi observat la 1% pn la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. n anumite situaii clinice a putut fi evideniat prezena unei reacii citotoxice care a indus regresia spontan a tumorii.

Deficienele imune congenitale sau dobndite sunt cunoscute ca un factor favorizant al apariiei cancerului. Multe afeciuni congenitale asociate cu diverse deficite imune cum sunt ataxia-telangiectazia, trisomia 21 prezint o tendin marcat pentru apariia limfoamelor maligne. Insuficienele imunologice dobndite sunt mai frecvente, rolul acestora fiind atestat de frecvena ridicat a tumorilor la cazurile cu SIDA, la persoanele n vrst sau de prezena localizrilor multiple. n favoarea rolului etiologic al statusului imunologic pledeaz i frecvena cancerelor, n speciale a limfomului non-Hodgkin, la persoanele cu grefe de organ, la care s-a aplicat un tratament imunosupresor ndelungat. Persoanele cu boli autoimune tratate cronic cu corticosteroizi prezint un risc mai crescut pentru neoplazii. Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate cu incidena crescut a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate ( frecven de 5-6%). incidena cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidenei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un tratament cronic imunosupresiv pentru meninerea allogrefelor de organ. Implicarea sistemului imun n cancerogenez este susinut de multiple date experimentale i clinice. nelegerea paradoxului dintre potenialul procarcinogenic i anticarcinogenic ale mecanismelor imune reprezint una dintre cele mai importante frontiere ale imunologiei cancerului. Capacitatea rspunsului imun ( dobnit) de a crete carcinogeneza a devenit evident odat cu observaiei clinice conform creia infecia cronic induce ce induce inflamaia cronic poate conduce la cancer. Unul dintre cele mai bune exemple este infecia cu virus hepatitc C ( HVC) Infecia cu HVC conduce la un status cronic persistent la majoritatea pacienilor infectai asociat cu hepatita cronic. Hepatita cronic este asociat cu cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular la o rat de de 1% pe an. Spre deosebire de alte infecii cronice procarcinogenice cu virusuri precum HPV care prezinnt propriile gene, genomul HVC nu prezint oncogenr sau gene care pt inactiva genele supresoare. De aici dovda c rspunsul inflamator cronic este responsabil pentru geneza cancerului hepatocelular. Similar, rspunsul inflamator asociat cu cu infeci gastric cu H. pylori pare s joace un rol central n geneza cancerelor de stomac. Alte dovezi n favoarea efectului procarcinogenetic a inflamaiei cronice provin din informaiile c medicaia anti-inflamatorie precum inhibitorii de COX-2 pot determina scderea incidenei cancerelor de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaiei cronice la nivelul colonului i ficatului este asociat cu creterea incidenei cancerului. Astfel, dac inflamaia acut ar avea un efect anticarcinogenetic, inflamaia cronic este implicat la mai multe niveluri ale carcinogenezei i progresei tumorale. Leziunile tisulare secundare secundare unei infecii cronice sau inflamaii creaz un micromediu local care poate induce direct transforamarea celular i suinerea unei creteri celulare necontrolate. Inflamaia cronic poate induce o stare de imunosupresie care blocheaz procesul imun fa de celulele transformate. Imunosupresia poate fi rezultatul diret a aciunii celulelor imune sau indirect prin produii sintetizai ( citokine, chemokine prostaglandine ROS/NO) mediatori care pot fi eliberai chiar i de celulele tumorale.Trecerea de la un mediu inflamator acut, benefic, la unul cronic,nociv este un proces gradual care depinde de localizarea i tipul tumorii, terenul gnetic, durata expunerii nocive din mediul nconjurtor, vascularizaia, dar dac se realizeaz un echilibru, aceasta va favoriza supraveghere imun. Se poate vorbi astfel depre un rol a sistemului imun ( rspunsul imun poate promova sau inhiba dezvoltarea cancerului).

Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumoral n unele tumori hormonosensibile (sn, prostat, endometru).

Factorii endocrini

Studiile epidemiologice experimentale i clinice au demonstrat c hormonii joac un rol major n etiologia unor cancere. Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentul menarhi, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol al estrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n apropierea menarhi i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce probeaz un efect protector al sarcinii. Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial. Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial. Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial. Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat. Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de 9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,5-2 ori mai crescut apare dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani. Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei sarcini, ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani, femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar. Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentru dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.

(1) Estrogenii sunt cunoscui un rol n dezvoltarea i creterea cancerului mamar i endometrial. Medicaia antiestrogenic precum Tamoxifen sau Raloxifen au demonstrat capacitatea de a scdea riscul de dezvoltare a cancerului mamar. (2) Testosteronii au fost implicai n dezvoltarea i creterea cancerului de prostat.

La brbat, criptorhidia (absena coborrii testiculului n scrot) este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntro mic msur scderea acestui risc. Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii. Factorii reproductivi sunt asociai cancerelor de endometru, ovar i sn. Factorul metabolic Metabolismul normal genereaz componente carcinogene precum nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele, aldehidele reactive i speciile reactive de oxigen. Concentraia acestor carcinogeni poteniali poate varia n funcie de factori precum: dieta, activitatea fizic, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de activitate metabolic i un anumit tip de diet. O explicaie a creterii incidenei canceului odat cu vrsta poate fi datorat acumulrii leziunilor ADN de-a lungul expunerii la carcinogeni n cursul vieii cu scderea caapaciti de reparare a ADN; o alt explicaie, mai puin probabil este aceea a leziunilor celulare produse de leziuni endogene de substanele oxidante acumulate n timp n organism ca urmare a proceselor metabolice. i capacitatea de reparare a acestor leziuni ce scade cu vrsta. Leziunile oxidative ale ADN pot surveni n cursul metabolismului proteinelor, lipidelor i altor macromolecule. Produse oxidative care pot apare n cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi ( RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen peroxid (H2O2) i radicalii hidroxil (OH). Aceti radicali produi i de radiaiile ionizante sunt capabili s determine leziuni ale ADN i s produc mutageneza. Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicai n lezarea ADN dar semiviaa acestoa este scurt. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din neutrofile pot juca un rol mutagenic i prezint o semivia mai lung dect radicalii hidroxil. Oxidanii

endogeni pot determina lipidele i proteinele.Restricia caloric sau proteic din diet poate ncetini leziunile oxidative ale ADN i scade rata formrii neoplasmelor la la roztoare. Rezultate similare sunt obinute prin suplimentarea dietei cu antioxidani precum: tocoferol ( vitamina E), ascorbat ( vitamina C) i carotenoizi precum -caroten conducnd la ipoteza sugerat de studiile epidemiologice umane confornm crora un anumit tip de diet ar putea scdea riscul de cancere umane. Trebuie reaminintit c o surs exogen de oxidani exogeni este reprezentat de de oxizii de nitrogen din fumul de igar. Celulele prezint, de asemenea, mecanisme multiple de a se proteja de leziunile oxidative incluznd superoxid dismutaza, catalaza, glutation peroxidaza i gluation S transferaza ( GST). Totui, unele leziuni oxidative i defecte ale mecanismelor de reparare pot persista i crete odat cu creterea vrstei. S-a apreciat c genomul uman sufer circa 10.000 leziuni oxidativeale ADN pe zi. Unele condiii patofiziologice pot crete riscul pot crete ricul de dezvoltare a cancerului. Inflamaia cronic, n particular asociaz riscul de cancer n mai multe organe ( ex. cancer de colon, stomac). Mai muli factori sunt implicai precu creterea produciei de radicali oxigen reactivi (ROR)cu rol mutagen de ctre celulele inflamatorii, ca i sinteza de proteaze, citokine i factori decretere de ctre variate tipuri de celule tisulare car favorizeaz creterea idiseminarea tumorilor. Astfel, procesel e de reparare i regenerare tisular sunt asociate cu un risc de cancer ( paricular este exemplificativ procesul de remodelare din ciroza hepatic sau din rinichiul chistic). Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aa-numitul stil de via sunt responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane. De aici, concluzia c aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite. Att factorii exogeni ct i endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea cancerelor umane. n cazul a numeroase cancere, aceste dou categorii de factori interacioneaz, att de strns nct contribuia fiecruia este dificil de individualizat. n unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determin determin mutaii caracteristice. n alte cazuri, absena acestor markeri genetici i dovezile epidemiologice conduc ctre preponderena proceselor endogene. Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerlor determinnd circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul alimentaiei n riscul de cancer este substanial. Infeciile sunt componenete importante ale riscului de cancer ( 10-15%) i agenii etiologici majori pentru diferite organe precum virusurile ( hepatitice B i C ( carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma ( cancerul de col uterin i unele cancere orale), virusul Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii ( Helicobacter pylori (gastric) i unii parazii ( Schistostoma hematobium-vezica urinar), Clonarchis sinensis ( choloangiocarcinomul). Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi evitat n totalitate (de altfel este responsabil numai de 2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui (inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se presupune c s-ar putea descrete mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie individuale. n general, numrul de persoane care mor prin cancer pretudindeni n lume este apreciat s creasc de la 7,6 milioane n 2007 la mai mult de 16 milioane n 2050 datorit creterii speranei globale de via i adoptrii de ctre rile mai puin dezvoltate a stilului de via vestic inclusiv fumatul de igarete, consumul crescut de grsimi saturate, a
Concluzii

alimentelor caloric-dense i reducerii activitii fizice la locul de munc i n perioadele de relaxare.

Bibliografie selectiv 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Rizzo F, Toma S- Workrelated risk factors. In Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnk B ( eds) European Society of Medical Oncology Handbook of Cancer Prevention. Informa Healthcare 2008: 9396. Carmichael R. Obesity and exercising. In Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnk B (eds) European Society of Medical Oncology Handbook of Cancer Prevention. Informa Healthcare 2008: 3137. What is malignancy ? In Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 2009: 3-16. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Students Textbook, Springer 2007: 5-10. Ruddon RW. Causes of cancer. In Ruddon RW.(ed) Cancer biology. Fourth edition, Oxford University Press, New York 2007: 17-55. Pecolino L. Molecular biology of cancer-mecanisms, targets and therapeutics. Oxford University Press 2005: 1-20. Hecht SS. Etiology of cancer: tabaco. In DeVita Jr, VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 147- 156. Henderson KD, Bernstein L Etiology of cancer: obesity and physical activity. In DeVita Jr, VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 239- 244. Miron L. Etiologia cancerelor. In Miron L (ed):Oncologie general. Editura Egal Bacu, 2000: 27-40. Strickland PT, Kensler TW. Enviromental factors. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 125 -138. Nagy V. Etiologia cancerului. In Nagy V (ed) Principii de cancerologie curs pentru studeni. Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca, 2007: 24-36. Kramer I, Genor E. Les signaux de proliferation et leur regulation. in Lacave R, Larsen Ch-Jaques, Robert J.(eds) - Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext. Paris 2005 : 293- 303. Skaar JR, DeCaprio JA. Viral carcinogenesis. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 214- 232.

9. 10. 11. 12. 13.