TRANSDUKSI SINYAL Reseptor tergandeng protein g ATAU

G-Protein-coupled reseptor (GPCR)

O L E H Kelompok 4 Fitriya Hamid

Hardiyanti
Ihsan islami syam Fulgarini Indah

Tranduksi sinyal
Adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel (proses penyampaian pesan)

The 3 stages of cell signaling include: 1.) Reception--> The target cell's detection of a signaling molecule coming from outside the cell. This occurs when a chemical signal is sensed due to the binding of a signaling molecule to a receptor protein. 2.) Transduction--> Converts the signal to a form that can bring about a cellular response. 3.) Response--> The transduced signal triggers a specific cellular response. Ex: catalysis by an enzyme, rearrangement of the cytoskeleton, or activation of specific genes

Posisi Reseptor
Reseptor : #Pada membran sel #Dalam sel : dalam sitoplasma atau inti sel Reseptor di dalam sel target dan ligand sinyal memasuki sel dan mengaktifasi sel target. Molekul sinyal harus merupakan molekul yang kecil dan hidrofobik dan dapat berdifusi menembus membran plasma.

Ligand atau molekul signaling dapat berupa: 1. hormon, growth factor, neuro transmitter,feromon 2. stimulus fisik: cahaya, panas, sentuhan 3. perubahan konsentrasi metabolit

Berdasarkan tranduksi sinyalnya,maka reseptor dapat dikelompokkan menjadi 4 (Ikawati,Zullies.2008.Pengantar Farmakologi Modern.UGM:Yogyakarta)
Tabel 1.1

Lokasi
Efektor coupling contoh Reseptor kanal ion Reseptor tergandeng protein G Reseptor tirosin kinase Reseptor inti

membran
kanal langsung
Reseptor asetilkolin nikotinik,reseptor GABA,reseptor glutamat,

membran
Enzim atau kanal Protein G
Reseptor dopamin,reseptor asetilkolin muskarinik,reseptor adrenergik,reseptor dopamin

membran
enzim Langsung atau tidak langsung
Reseptor growth factor,reseptor sitokin,reseptor insulin

Intraseluler,nukl eus
Transkripsi gen Melalui DNA
Reseptor steroid, reseptor estrogen,reseptor PPARy

Second messenger
Second messenger merupakan zat-zat kimia yang konsentrasi

intraselularnya meningkat atau,menurun (lebih jarang) sebagai respons terhadap aktivasi reseptor oleh agonis,dan memicu proses-proses yang akhirnya menimbulkan respon selular (Medical Pharmacology at Glance fifth Edition) Contohnya : 1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktifkan protein kinase A 2. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma 3. DAG (Diasil gliserol) : mengaktifkan protein kinase C 4. ion calcium :kontraksi otot,eksositosis 5.protein kinase A(PKA) : berperan dalam metabolisme glukosa 6.protein kinase C (PKC): berperan meningkatkan transkripsi gen

Reseptor yang mengikat GTP-binding Protein (G-Protein)

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein aktifasi G-protein Aktifasi enzim Perubahan konsentrasi mediator intraseluler Aktifasi kanal ion Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma

Reseptor Tergandeng Protein G

Reseptor tergandeng protein

G,disebut juga reseptor metabotropik,merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel.
Reseptor ini menjadi mediator dari

respon seluler berbagai molekul, seperti:hormon,neutransmitter, mediator lokal,dll.

Reseptor ini merupakan 1 rantai

polipeptida tunggal,yang keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali,sehingga dikatakan memiliki 7 transmembran

Kelompok protein G
protein G terdiri atas 3 rantai polipeptida yang berbeda yaitu: , dan
Gs :
Subunit G mengaktivasi adenilil

siklase

Sununit G

Gq :
Subunit G mengaktivasi PLC

dapat mengaktivasi
PLC Saluran ion K+ Adenilil siklase PI3 kinase

Gi :
Subunit G menginhibisi adenilil

siklase

G12/13 :
Aktivasi subunit G menyebabkan

proliferasi sel
10

Terdapat 2 jalur transduksi sinyal pada GPCR, yaitu 1).Jalur Adenilat Siklase.
Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi). Yang distimulasi dan diinhibisi enzim adenilat siklase yang berperan dalam mengubah ATP menjadi cAMP .Dalam keadaan inaktif, reseptor ini mengikat GDP, sedangkan dalam keadaan aktif mengikat GTP. Gs ligan berikatan dengan reseptor Gs --> perubahan konformasi --> GDP digantikan dengan GTP --> subunit alfa dari G protein terdisosiasi --> mengaktifkan adenilat siklase --> cAMP naik cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang pertama adalah mengaktifkan PKA (protein kinase A) yang akan meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi gen. Gi Kebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase sehingga cAMP menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, yang akan terbuka dan menyebabkan hiperpolarisasi.

2). Jalur Fosfolipase

Yang terkait dengan jalur ini adalah Gq. Mekanismenya sampai subunit alfa terdisosiasi sama dengan 2 protein G lainnya. Selanjutnya subunit alfa akan mengaktifkan fosfolipase yang mengubah PIP2 (fosfatidil inositol difosfat) menjadi IP3 (inositol trifosfat) dan DAG (diasilgliserol). IP3 akan berikatan dengan reseptornya di RE sehingga membuka kanal Ca, Ca masuk ke sitoplasma. Sedangkan DAG akan berinteraksi dengan Ca tersebut dan mengaktifkan PKC yang memicu transduksi sinyal selanjutnya. DAG juga dapat diubah menjadi asam arakidonat. Efek yang khas dari aktivasi Gq ini adalah peningkatan kontraksi, karena berkaitan dengan peningkatan Ca intraselular.

4 CONTOH RESEPTOR GOL. GPRC

1. Reseptor Asetilkolin Muskarinik

# Reseptor ini pertama kali dikenal karena kemampuannya mengikat muskarin.reseptor ini terdistribusi luas diseluruh bagian bagian tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital,baik di otak maupun sistim saraf otonom, utamanya saraf parasimpatis. #Reseptor ini terdiri dari 5 subtipe yang semuanya tergandeng dengan protein G,yaitu:reseptor M1,M2,M3,M4,M5.Reseptor M1,M3,&M5 tergandeng dengan protein Gq sedangkan M2 dan M4 dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion

Model koligernik sinaps.Terdapat 5 subtipe reseptor muskarinik,di mana M1,M3,dan M5 tergandeng dengan Gi dan kanal ion.amati bahwa proses reuptake oleh sel dilakukan terhadap kolin,sebagai hasi degradasi asetilkolin.perlu dicatat bahwa keberadaan mitokondria di ujung saraf presinaptik adalah penting karena organel inilah yang menyuplai asetil koenzim A yang dibutuhkan untk sintesis (Nestler,et al,2001)

 Aktivitas reseptor ini pada saraf perifer menyebabkan

berkurangnya frekuensi denyut jantung,relaksasi pembuluh darah,kontriksi saluran pernafasan,peningkatan sekresi dari kelenjar keringat dan lakrimasi,dan konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata.
Respon yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik

oleh asetilkolin dapat berbeda-beda,tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

Tabel 2. Ringkasan distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor muskarinik

Reseptor Asetilkolin Muskarinik
M1 Distribusi Cortex hippocampus ,ganglia simpatik Gq Aktivasi PLC M2 Jantung,CNS, otot polos M3 Kelenjar esokrin,salur an cerna,otot polos,otak,m ata Gq Aktivasi PLC M4 Neostriatum (otak) M5 Substantia nigra (otak),mata

G protein terikat Respon intraselular Contoh peranan dalam sistem biologis

Gi Inhibsi adenilat siklase Mengatur denyut jantung,suhu tubuh,kontro l gerakan,analg esia

Gi Inhibsi adenilat siklase Mengatur analgesia,me ngatur pelepasan dopamin

Gq Aktivasi PLC

Berperan dalam fungsi kognitif dan memori,stim ulasi sekresi asam lambung

Mengatur morilitas GI,sekresi kelenjar

Mengatur pelepasan dopamin;reg ulasi dilatasi pembuluh darah otak.

Selain obat-obat yang bersifat selektif pada subtype reseptor tertentu,cukup banyak obat-obatt antagonis maupun agonis reseptor muskarinik yang bersifat tidak selektif, seperti Skopolamin,Atropin, dan benztropin. Skopolamin diduga bereaksi reseptor M1, dan dapat digunakan untuk mencegah mual muntah pada mabuk perjalanan, namun saat ini jarang digunakan secara klinis karena blokade pada reseptor M1 berlebih dapat menyebabkan gangguan kognitif. Atropin digunakan untuk menghasilkan efek midriasis mata, sedangkan benztropin banyak digunakan untuk pengobatan penyakit parkinson.

 2. Reseptor Adrenergik

Reseptor adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi saraf simpatik meliputi pelepasan energi dari glukosa,denyut jantung,dilatasi saluran pernafasan,dan pengaturan sirkulasi perifer.selama kondisi normal,reseptor adrenergik berperan dalam fungsi berbagai sistem dalam tubuh.reseptor ini merupakan reseptor bagi neurotransmitter golongan katekolamin yaitu adrenalin/epinefrin dan noradrenalin/norepinefrin.epinefrin terutama menstimulasi reseptor B adregernik,sedangkan norepinefrin menstimulasi terutama reseptor a adrenergik

 Epinefrin dan norepinefrin adalah hormon yang

diekskresikan oleh glandula adrenal dan disentesis dari prekursornya tirosin dengan bantuan beberapa enzim yaitu tirosin hidroksilase,dopa dekarboksilase,dan dopamin B hidroksilase.Dari enzim-enzim ini,yang banyak menjadi target aksi obat adalah: 1. Tirosin hidroksilase(TH):Obat-obat seperti kafein,nikotin,morfin dapat meng-upregulasi eksresi TH,sehingga meningkatkan aktivasinya 2.Monoamin Oksidase(MAO):Obat antidepresan banyak yang bereaksi sebagai inhibitor MAO .contoh:tranilsipromin 3.Catechol-o-methyl transferase(COMT):inhibitor enzim COMT menyebabkan penghambatan degradasi adrenalin sehingga meningkatkan kadar neutransmiter.contoh:tolcapon dan entacapon yang digunakan untuk penyakit parkinson

Gambaran skematik sinaps adrenergik beserta tempat aksi obatobatnya baik,pada jalur sintesis maupun degradasinya(diatapsi dari Rang,et al,1999).inhibitor MAO meningkatkan ketersediaan noradrenalin(NA)dengan menghambat degradasinya NA.reserpin menghambat uptake NA kedalam vesikelnya sehingga mengurangi jumlah NA yang dapat dilepaskan.Metiltrosin menghambat sintesis NA dengan menjadi substrat palsu,demikian pula metildopa.obat lain bekerja menghambat reuptake NA ke presinaptik atau uptake NA ke pascasinaptik,seperti antidepresan trisiklik

Obat-obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta aksi farmakologinya

Agonis
1 Efedrin,pseudoefedri n,fenilefrin

Aksi Farmakologi
Vasokontriksi perifer,sbg dekongestan nasal

Antagonis
prazosin

Aksi Farmakologi
Mengurangi vasokontriksi,se bagai antihipertensi Vasodilatasi perifer,untuk mengatasi gangguan ereksi pada pria

klonidin

Menghambat pelepasan yohimbin norepinefrin,antihiperten si sentral

Norepinefrin,xamote rol,denopamin
Salbutamol,salmeter ol,formoterol,terbuta lin oktopamin

Vasokontriksi,untuk mengatasi syok

Bronkorelaksasi,mengha mbat pelepasan histamin dari sel mast Lipolisis sel adiposit,untuk mengontrol berat badan

Propanolol,aten olol,alprenolol,l abetolol

--

Vasodilatasi,seb agai antihipertensi

--

--

--

Tabel 3. Ringkasan tentang distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor adrenergik

1 Distribusi Otot polos pd berbgai organ,LIVER,kelenj ar Saliva Gq Epinefrin=norepine frin 2 Ujung saraf pembuluh darah,Ginjal,Otak Gi Epinefrin=norepine frin 1 Terutama pada jantung,ujung saraf,kelenjar saliva Gs Epinefrin> norepinefrin 2 Otot polos pada berbagai organ,Liver,Mast cells,Otot rangka Gs Epinefrin> norepinefrin 3 Jaringan adiposit

G-Protein coupled Urutan kekuatan

Gs,Gi Epinefrin=norepine frin

Transduksi sinyal

Tergandeng pada hidrolisis inositol lipid,mengaktivasi PKC

Menghambat adenylate cyclase,mengaktivas i kanal K,menghambat kanal Ca++ vasokontriksi

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA aktivasi kanal Ca++

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA;menghambat adenylate cyclase Metabolisme energi,thermogenes is

Respon seluler

-Eksitabilitas neuron -vasokontriksi -bronkokontriksi glycogenolysis

-meningkatkan kekuatan dan kecepatan denyut jantung -lipolysis

-bronkorelaksasi -vasodilatasi -tremor -glycogenolysis -penghambatan pelepasan histamin

 3. Reseptor Dopamin

Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia, dimana ia mengontrol berbagai fungsi meliputi aktivitas lokomotor,kognisi,emosi,reinforcement positif,dan regulasi endokrin.

Sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin tetapi mereka memiliki kekuatan yang berbeda-beda.obat-obat golongan antipsikotik seperti haloperidol,klorpromazin,dan klozapin,berikatan lebih kuat dengan reseptor D2,yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia adalah penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi,delusi,dan pikiran-pikiran yang tidak teroganisir,yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivas dopamin pada jalur mesolimbik di otak.
Sebaliknya pada pengobatan penyakit parkinson,diperlukan obat agonis reseptor dopamin seperti bromokriptin.obat lebih baru untuk agonis reseptor dopamine adalah pergolid,pramipreksol,dan ropinirol.penyakit parkinsonmerupakan penyakit yang ditandai dengan tremor,bradikinesia dan ketidakseimbangan tubuh,yang disebabkan karena terjadinya degenerasi saraf dopaminergik/kurangnya aktivitas dopamin.karena itu,salah satu pengobatannya adalah mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya

Reseptor Dopamin

 Tabel 4.Ringkasan tentang distribusi,transduksi

signal,dan respon seluler reseptor dopamin (Missale,et al.,1998)

Keluarga reseptor D1 D1 Distribusi Cortex,sistim limbic,ganglial basal,hipotalamus Gs Aktivasi adenilat siklat Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393 Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone Terlibat dalam mual dan muntah D5 Basal ganglia,hipotalamus D2 Cortex,sistim limbic,ganglial basal,glandula pituitari Gi Penghambat adenilat siklat Apomorfin,bromok riptin,dopamin Keluarga reseptor D2 D3 Sistim limbic,basal gangla D4 Sistim limbic,basal gangla

Protein G Tranduksi signal

Gs Aktivasi adenilat siklat Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393 Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone Mungkin mirip D1

Gi Penghambat adenilat siklat Apomorfin,bromok riptin,dopamin

Gi Penghambat adenilat siklat Apomorfin,bromok riptin,dopamin

Agonis

Antagonis

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone Terlibat dalam penyakit parkinson,skizopre nia,hiperprolaktine mia,mual dan muntah

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone Mungkin mirip D2

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone Mungkin mirip D2

Peran annya dalam sistim biologis

 3. Reseptor Angiotensin

Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal dari protein angiotensinogen.Angiotensinogen diubah menjadi angiotensin 1 dengan katalisis rennin.selanjutnya angiotensin 1 akan diubah menjadi angitensin II dengaN katalisis oleh enzim ACE(Angiotensin-converting Enzyme).Angiotensin II akan bekerja pada reseptornya memicu berbagai proses fisiologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah arteri dan fungsi renal,sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti:hipertensi,hipetrofi jantung,gagal jantung,dan penyakit netropati diabetik.

Skema reseptor angiotensin AT1 dan signal tranduksinya. Reseptor AT1 tergandeng dengan protein G dan aktivasinya melalui jalur fosfolipase.Diadaptasi dari Goodfriend,et al 1996

 Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa reseptor ini

terikat pada protein Gq yang mengaktivasi sistem fosfolipase. Pada reseptor terdapat 2 daerah dimana angiotensin II dan antagonisnya dapat berikatan. Antagonis ini dapat berinteraksi dengan asam amino pada domain transmembran,yang dapat mencegah angiotensin II untuk berikatan pada
reseptornya.antagonisme terhadap angiotensin II ini

menyebabkan signal tranduksi terhenti dan meniadakan efek-efek angiotensin seperti vasokontriksi,sekresi aldosteron,retensi Na,dll

 Protein Gq akan yang teraktivasi akan menstimulasi

PLC dan membuka kanal Ca. PLC membeah PIP2 menjadi IP3 dan DAG. IP3 akan memicu pelepasan Ca dari retikulum endoplasmik. DAG dan Ca akan mengaktivasi enzim,termasuk PKC dan calciumcalmodulin protein kinases.
Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh

protein kinase dan memicu berbagai fungsi sel yang terkait.obat yang bekerja sebagai antagonis reseptor angiotensin II adalah golongan sartan seperti:candesartan,losartan,ibesartan dll

TERIMA KASIH