AUTAKOID

dr. H.SyahrilAziz,Sp.FK.,M.Kes Bagian Farmakologi FK Unsri 2012

TERMASUK DISINI ADALAH : 1. HISTAMIN, BRADIKININ DAN ANTAGONISNYA. 2. AUTAKOID GOLONGAN LIPID : Eikosanoid dan faktor pengaktif platelets.

3. SENYAWA ANAKGETIK, ANTIPIRETIK DAN ANTI RADANG SERTA OBAT-OBAT YANG DIPAKAI PADA PENANGANAN PIRAI. 4. OBAT-OBAT YANG DIGUNAKAN DALAM PENGOBATAN ASMA.

HISTAMIN
1. PENDAHULUAN Histamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin, vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren autakoid atau self remedy Histori : oleh Best 1927 H1 H2 G Protein Coupled Receptors H3 H4

History

Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular signals Histamine receptors HR1 Expression Activated intracellular signals G protein

HR2

HR3

HR4

Nerve cells, airway and vascular, smoth muscle, hepatocytes endothelial cells, epithelial cells neurophils, eosinophils,, monocytes, DC, T, and B cells Nerve cells, airway and vascular smoth, muscle,hepatocytes chondrocytes, endothelial cells epithelial cells,neutrophils, eosinophils,monocytes,DC,Tand B cells histaminergic neurons,eosinophils DC, monocytes low expression in peripheral tissues high expression on bone marrow and peripheral hematopoietic cells, eosinophils, neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells ,low expression in nerve cells,hepatocytes peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small intestine,colon and heart

Ca, cGMP, phpspholipase D, phospholipase A NFB adenylate cyclase, cAMP c-Fos,c-Jun,PKC p 70S6K enhanced Ca, MAP kinase, inhibition of cAMP enhanced Ca, inhibition of cAMP

Gq/11

G s

Gi/o

Gi/o

Pendahuluan
Aktivasi H1:

Penurunan tahanan vaskuler perifer Peningkatan venula pasca kapiler Vasokonstriksi A. Koroner dan A. Basiler Bronkospasme Kontraksi otot polos ileum Rasa sakit, gatal di ujung saraf kulit

Pendahuluan
Aktivasi H2: Penurunan tahanan vaskuler perifer Vasodilatasi kulit muka Dilatasi A. Karotis dan A. Pulmonalis Peningkatan otomatisitas artrium dan ventrikel Efek krono dan inotrofik Bronkodilatasi Sekresi asam lambung dan pepsin Relaksasi uterus dan ileum Menghambat Ig=E dependent degranulation

Pendahuluan
Aktivasi H3: Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan nonkolinergik Menghambat feedback Aktivasi H4: reaksi imun Histamin: Amin endogen BM rendah Sel mas dan basofil

Pelepasan histamin

MEKANISME KERJA
Aktivasi H1: - Peningkatan Ca intrasel - Fosfolipase - Fosfoinositol + me Ca intrasel vasokonstrisi Aktivasi H2: - peningkatan c AMP lambung, jantung dan sel imun Aktivasi H3: - menurunkan histamin me influks Ca Aktivasi H4: - meningkatkan Ca

INDIKASI
1. 2. 3. 4. Uji sekresi asam lambung Diagnosis feokromositoma Uji faal paru Uji pembedaan Anemia pernisiosa dengan anemia lain

II. ANTAGONIS HISTAMIN

1. PENDAHULUAN Antagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3 Antagonis H1 disebut antihistamin
a. Antagonis H1 atau antihistamin Dibagi 3 yaitu: - Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin, etilendiamin dan fenotiazin @ menembus sawar darah-otak @ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin @ tidak menembus sawar darah otak @ non-sedatif dan antimuskarinik (-) - Generasi III: Desloratadin, feksofenadin, levocetirizin. @ turunan generasi II ESO MEKANISME KERJA: Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel, tetapi tidak memblok pelepasan histamin

FARMAKOKINETIK:

Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 23jam Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam) Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim mikrosomal hati Aztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin (G2): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di hati melalui sitokrom P450

INDIKASI: 1. Reaksi alergi Generasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan konjungtivitis Anafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin) Rinitis alergika: - Akut : Alkilamin (Klorfeniramin) - Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

Indikasi
Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama pada anak-anak Konjungtivitis alergika: - Levokabastin dan antazolin Dermatitis alergika: - mengurangi rasa gatal, edema, eritema terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik idiofatik - urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

PEMILIHAN H1 berdasarkan: Efektivitas Efek sedasi minimal Aktivitas penderita Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada anak-anak, justru eksitasi yg terjadi Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang, koma dan bahkan kematian

2. Antiemetik:

Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat reseptor D2 di saluran cerna Etanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum 3. Motion sickness: Skopolamin merupakan drug of choice Prometazin: motion sickness dng mualmuntah Dimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler 4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm dosis besar

KONTRAINDIKASI

1. Wanita hamil dan menyusui kecuali prometazin, doksilamin dan terfenadin 2. Asma terutama anak-anak 3. Pengemudi atau orang yang menjalankan mesin terutama generasi 1 4. Glaukoma dan hipertrofi prostat 5. Gangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama terfenadin dan aztemizol

EFEK SAMPING.

1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremor Saluran cerna: hilangnya nafsu makan, mualmuntah, nyeri epigastrium dan diare Efek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas, retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan 2. Generasi 2 dapat menyebabkan TORSADES DE POINTES, perpanjangan QT interval (terfenadin & aztemizol) mungkin dikarenakan dosis besar atau adanya gangguan hepatik 3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

INTERAKSI OBAT: Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur (itrakonazol, flukonazol dan mikonazol) perpanjangan QT interval Efek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan bersama alkohol dan diazepam

Anti Histamin H2 (AH2)

AH2 adalah penghambat sekresi asam lambung yang kuat, baik sekresi oleh rangsangan histamin, gastrin maupun oleh zat lain. AH2 menghambat secara kompetitif ikatan histamin dgn reseptor H2 (reversibel) pada permukaan sel Parietal, dan me konsentrasi cAMP intrasel.

AH2 menghambat secara sempurna sekresi HCl akibat rangsangan oleh histamin dan gastrin, tetapi hanya menghambat sebagian sekresi HCl oleh ACh dan betanekol.

12/18/2013

 Mengontrol asam lambung secara fisiologis Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin imidazol Ranitidin mempunyai senyawa furan Famotidin, nizatidin, dan roksatidin mempunyai senyawa tiazol Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

 AH2 dapat > 90% sekresi asam lambung pada malam hari
AH2 ini mempermudah 'healing process' dan mencegah kambuh UP. Termasuk AH2 ialah: Simetidin, Ranitidin, Famotidin, Zanitidin.

12/18/2013

MEKANISME KERJA :

Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2 Mengurangi sekresi asam lambung, histamin, gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal, makanan terutama asam, insulin dan kopi Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+ Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot polos lambung dan spinkter esofagus menurun Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng cara menghambat asetilkolinesterase

1. Simetidin
Absorpsi per oral baik dan dapat diberikan juga secara i.v. Distribusi ke seluruh tubuh, termasuk ASI dan dapat menembus plasenta Ekskresi terutama melalui urin. Waktu paruh pendek, dan memanjang pada kelemahan fungsi ginjal pada payah ginjal dosis harus dikurangi. Di inaktivasi secara lambat di hepar oleh sistem oksigenase fungsi campuran mikrosom hepar ( 30%), dan selebihnya dieksresi ke dalam urin dalam bentuk tidak berubah.

12/18/2013

 Efek Samping
(1). Konfusi terutama terlihat pada Orang lanjut usia.
(2). Disfungsi seksual dan ginekomastia pada pria, karena efek anti-androgenik simetidin yang mengikat reseptor androgen. (3). Leukopenia. (4).Gangguan metabolisme beberapa obat seperti: warfarin, teofilin,diazepam dan fenitoin, karena Simetidin mengikat sitokrom P-450 dan me aktivitas enzim mikrosom hati.

12/18/2013

2. Ranitidin
Beda dengan Simetidin : a. Ranitidin (dalam mg yang sama) 5-10 x lebih kuat dari simetidin, b. masa kerjanya lebih lama. c. tidak punya efek anti androgenik, d. efek perangsangan prolaktin tidak ada, e. tidak mengganggu sitokrom 450 dan enzim mikrosom hati, sehingga tidak menggangu metabolisme obat-obat lain Interaksi: Antasid dosis tinggi dapat ketersediaan hayati simetidin dan ranitidin. Pemberian bersama antasid dapat pH intragaster. Sediaan: Tablet 150 mg. Dosis dewasa 2 x sehari 150 mg.
12/18/2013

3.Famotidin

Efek farmakologi sama seperti ranitidin Efeknya 20-160 x lebih kuat dari simetidin, 3-20 x > kuat dari ranitidin Waktu paruh 2,5 - 4 jam dan masa kerja lebih lama (12 jam) Juga tidak berintegrasi dgn obat lain.

12/18/2013

4. Nizatidin
Efek farmakologi dan potensi sama dengan famotidin Beda dgn Anti H2 di atas (eliminasinya melalui metabolisme di hepar), Nizatidin tidak dimetabolisme dan eliminasinya melalui ginjal Ketersediaan hayati hampir 100% (sedikit sekali mengalami first-pass metabolism)
12/18/2013

Indikasi
1. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan dosis besar untuk menekan sekresi asam yang disebabkan oleh gastrin 2. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X dosis harian 3. Stress Ulcers: syndrome short bowel, hipersekresi oleh karena mastositosis, leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2
EFEK SAMPING ESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido dan ginekomastia terjadi krn obat ini meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P450 dan menimbulkan gangguan darah

ESO
ESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia, gangguan seksual dan darah lebih rendah dari simetidin ESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala, konstipasi dan diare ESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah, gangguan tidur KONTRAINDIKASI 1. Hati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan gangguan hati 2. Hati-hati penggunaan ranitidin, famotidin, nizatidin & roksatidin pada wanita hamil 3. Roksatidin: anak < 14 tahun

INTERAKSI OBAT
1. Karena menghambat sitokrom P-450, simetidin dapat menghambat metabolisme fenitoin, teofilin, siklosporin, metopranolol, Ca antagonis, warfarin, antidepresan trisiklik dan imipramin 2. Simetidin juga menghambat sekresi tubular prokainamid, dan meningkatkan metabolisme etanol 3. Ranitidin menurunkan absorpsi diazepam dan juga berinteraksi dengan teofilin dan metoprolol 4. Nizatidin menghambat dehidrogenase dengan alkohol 5. Roksatidin: belum diketahui