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Gua clnica y de pacientes de Paraparesia Espstica Hereditaria*

Jos Bercianoa, Jos Gmezb, Victoria lvarezc, Ignacio Pascuald, Juan Conejeroe, y Manuel Posadaf

(a) Servicio de Neurologa, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, UC/IFIMAV, 398008 Santander; correo electrnico: jaberciano@humv.es (b) Servicio de Neurologa, Hospital Universitario Vall dHebrn, UAB, Barcelona; correo electrnico: 12784jgc@comb.es (c) Servicio de Gentica Molecular, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo; correo electrnico: victoria.alvarez@sespa.princast.es (d) Servicio de Neurologa Peditrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid; correo electrnico: ipascualp.hulp@salud.madrid.org (e) Seccin de Neuro-Urologa y Urodinmica, Hospital Universitario Vall dHebrn, UAB, Barcelona; correo electrnico: jconejer@vhebrn.net (f) Jefe de rea de la Unidad del SAT, Instituto de Investigacin en Enfermedades Raras (IIER-Pabelln 11), ISCIII, Madrid; correo electrnico: mposada@isciii.es

*Patrocinadores: IIER (Subdirector General, Dr. Manuel Posada) y Asociacin Espaola de Parlisis Espstica Hereditaria (Presidente, Don Francisco RodrguezGalvn)

Correspondencia Dr. Manuel Posada Subdirector General Instituto de Investigacin en Enfermedades Raras (Pabelln 11), ISCIII Silesio Delgado, 6 28029 Madrid Tel.: 91 822 2044; fax: 91 387 7895 Correo electrnico: mposada@isciii.es

-2Anlisis histrico En una serie de cuatro trabajos consectivos, publicados entre 1880 y 1904, Adolf Strmpell (figura 1) describi el caso de dos familias con un cuadro clnico uniforme caracterizado por transmisin autosmica dominante (al menos en la familia Polster) y progresiva pseudo-parlisis espasmdica de las piernas (figura 2), esto es, con predominio de la espasticidad dinmica sobre la debilidad piramidal y la hipertona de reposo, un dato semiolgico que ser ms adelante corroborado como caracterstico de la paraparesia esptica hereditaria (PEH) (para revisin, ver Berciano et al, 2000). El inicio de los sntomas vari entre 34 y 56 aos. En dos estudios autpsicos se observ degeneracin de los haces piramidales, de los cordones posteriores y de los tractos espino-cerebelosos. En breve, Strmpell describi una autntica entidad nosolgica, pese a lo cual en la literatura ha habido una tendencia a designar al sndrome con el epnimo enfermedad de Strmpell-Lorrain. Esto merece un breve comentario. La tesis de Lorrain se puede dividir en tres partes. La primera es una revisin general donde el autor aborda qu se entiende por una enfermedad familiar. La segunda es una descripcin clnica de su casustica que comprenda cuatro casos espordicos (nmeros I, II, III y XXI) y dos casos familiares (el caso XXII corresponde a un dudoso caso de PEH, y el caso XXVIII sufra ataxia espstica familiar); adems, en esta segunda parte Lorrain llev a cabo una revisin de la literatura que entonces inclua ya 20 publicaciones. Y en la tercera parte, el autor francs describe la neuropatologa de PEH traduciendo el caso F. Gaum descrito por Strmpell y presentando los hallazgos histolgicos en un caso espordico de su serie. Lorrain concluy que las enfermedades familiares tienen numerosas formas de transicin, y que PEH y la tabes espasmdica hereditaria son designaciones clnicas equiparables (Berciano et al, 2000).

-3Resulta obvio que Strmpell defini un sndrome hereditario clnico-patolgico, caracterizado por una semiologa restringida a la paraparesia espstica que actualmente se encuadrara en la PEH pura, y un substrato neuropatolgico uniforme con degeneracin limitada al haz piramidal y otros tractos espinales. Lorrain llev a cabo una revisin de la literatura describiendo una casustica personal heterognea; de hecho, ninguno de sus pacientes podra ser retrospectivamente considerado como ejemplo de PEH pura. Por razones histricas y para evitar confusiones nosolgicas, el epnimo enfermedad de Strmpell y no el de enfermedad de Strmpell-Lorrain debera ser utilizado para la designacin de la PEH pura, y tal epnimo no debera ser aplicado para las formas complicadas de PEH.

Clasificacin Actualmente sigue vigente la clasificacin clnico-gentica de la PEH propuesta por Harding a comienzos de la dcada de los 80 (Tabla 1). Esta autora propuso que PEH debera clasificarse en base al tipo de transmisin hereditaria, entonces se reconoca la autosmica dominante (AD) y la autosmica recesiva (AR), y la semiologa que bsicamente comprenda formas puras o no complicadas (con paraparesia espstica que puede ir acompaada de urgencias urinarias e hipopalestesia) y formas complicadas (en las que paraparesia espstica se acompaa de una plyade de sntomas y signos, tales como oligofrenia, ataxia, neuropata, sordera, cataratas o amiotrofia). Dentro de PEH-AD pura, Harding distingui el tipo I usualmente con inicio sintomtico por debajo de los 35 aos, y tipo II con inicio en general por encima de los 35 aos. Con los portentosos avances de la gentica molecular de la ltima dcada, la nosologa de la enfermedad ha estado en constante cambio. Actualmente se han descrito

-431 loci, que designan con el acrnimo SPG (de spastic gait) seguido de un nmero que en general deriva del orden cronolgico de localizacin cromosmica de los respectivos loci (Tabla 2). Ntese que, aunque infrecuentes, hay formas de PEH con herencia ligada al sexo. Para estar al corriente de la cuestin recomendamos al lector que acceda a las siguientes direcciones de internet: i/ http://www.orpha.net/consor/cgibin/paturl_data.php; ii/ http://www.geneclinics.org/profiles/hsp/; iii/ http://www.med.umich.edu/hsp; iv/ http://www.sp-foudation.org; y v/ www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html.

Epidemiologa La prevalencia de la PEH pura en Espaa ha sido fijada en 96 casos por 100.000 habitantes (Polo et al, 1991), lo cual implica que en nuestro Pas hay en torno a 4.000 enfermos. Las tasas de prevalencia en pases de la UE varan entre 1 y 119 casos por 100.000 habitantes. Los fenotipos puros son ms frecuentes que los complicados. PEH-AD pura es la forma ms frecuente de la enfermedad representando en torno al 65% de todos los casos (Polo et al, 1993).

Anatoma patolgica La lesin fundamental en la PEH asienta en la va motora central (figura 3), que se origina en las neuronas piramidales de la corteza motora de donde parten los haces piramidales que, sin interrupcin y tras su decusacin en el bulbo raqudeo, llegan a la mdula espinal contralateral (esto implica que cada corteza motora enva impulsos al hemicuerpo contralateral). A este nivel y tras establecer sinapsis con una interneurona, los haces piramidales inervan las neuronas del asta anterior de la mdula espinal, que actan como la va motora final comn, responsable a la postre de la contraccin

-5muscular. As, pues, los haces piramidales no son sino la prolongacin del citoplasma de las neuronas piramidales con la correspondiente envoltura mielnica. Las partes ms distales de estos haces son las que descienden hasta la mdula lumbo-sacra, para establecer sinapsis con las neuronas motoras que inervan los msculos de las piernas. Estas partes ms distales son las que primero suelen acusar el fallo energtico del soma neuronal matriz, situado en el cerebro. La disfuncin de haz piramidal produce paresia espstica con exaltacin de los reflejos miotticos y respuestas plantares extensoras. El principal hallazgo anatomo-patolgico es una degeneracin de los haces crtico-espinales, ms acusada en la mdula torcica y sacra (figura 4). Dado que no hay una apreciable prdida neuronal en el rea motora, se ha propuesto que las neuronas motoras superiores son incapaces de mantener la vitalidad de las porciones distales de los axones crtico-espinales (fenmeno de dying-back) (Oppenheimer y Esiri, 1992). Precisamente esta topografa degenerativa justifica que durante buena parte del curso clnico los signos piramidales predominen en las piernas, y que la debilidad piramidal de los brazos sea tarda o incluso inexistente (ver leyenda de la figura 1). La principal lesin asociada es una degeneracin de los cordones posteriores (haces de Goll), que justifica la hipopalestesia subclnica de los pies, un mero signo clnico de cualquier fenotipo de PEH.

Etiopatogenia Se han clonado 13 genes de los 32 loci hasta ahora descritos (ver tabla 2), siendo mutaciones puntuales junto a deleciones o inserciones los defectos gnicos habituales en los genes clonados. Escapa al objeto de este trabajo hacer un anlisis pormenorizado de los mecanismos moleculares patognicos, que el lector puede encontrar en las recientes revisiones de Wilkinson y Swash (2006) y de Fink (2006). En la figura 5 se resumen los

-6mecanismos patognicos que conducen a la disfuncin de los haces crtico-espinales. Las mutaciones de los genes L1CAM y PLP originan fallo de la migracin neuronal durante el desarrollo y de la mielinizacin, causando fenotipos infantiles graves, usualmente con afectacin de mltiples sistemas neurales (ver tabla 3). Las citopatas mitocondriales son causa de un complejo y creciente nmero de sndromes neurodegenerativos, entre los que se cuenta PEH-AR/AD, pura o complicada, asociada a mutaciones de genes de paraplegin o Hsp60 (ver tablas 2 y 3). Como en la forma axonal de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (tipo II) con la que a menudo se compara PEH, hay un creciente nmero de mutaciones gnicas que codifican para diversas protenas citoslicas involucradas en los mecanismos de transporte neuronal y axonal (ver figura 5, y tablas 2 y 3), que particularmente afectan a la dinmica de los microtbulos. As, pues, pese al limitado repertorio semiolgico de PEH, en lo esencial limitado a paraparesia espstica, los mecanismos bioqumicos que conducen a la disfuncin de los haces crtico-espinales se vislumbran muy diversos y complejos; indudablemente su clarificacin constituye un reto para el futuro inmediato. Dentro de PEH-AD, los genotipos ms frecuentes son SPG4 (20%-40% de todos los casos) y SPG3 (10% de todos los casos).

Cuado clnico y evolucin El inicio sintomtico ocurre a cualquier edad, aunque para PEH-AD pura el inicio suele oscilar entre la primera y sptima dcada de la vida (media, 30 aos) (Polo et al, 1993). La semiologa cardinal de la enfermedad es paraparesia espstica progresiva y simtrica (Figura 6), que con el avance de la enfermedad se suele acompaar de urgencia urinaria. Los reflejos en las piernas estn exaltados y las respuestas plantares suelen ser extensoras. La paresia piramidal de miembros superiores

-7es tarda y relativamente infrecuente. Puede haber hipopalestesia distal en las piernas y pies cavos. Probablemente por la coexistencia de semiologa radiculo-cordonal posterior, los signos piramidales son ms acusados durante la marcha que en reposo; de hecho el propio Strmpell design a esta enfermedad como pseudoparlisis espasmdica para destacar el predominio de la espasticidad dinmica sobre la debilidad e hipertona detectadas en la mesa de exploracin. En las formas AD se distingui un tipo I con inicio por debajo de los 35 aos y otro tipo II con inicio por encima de esta edad (vide supra). Con el advenimiento de los recientes estudios genticos, se ha demostrado que existen suficientes solapamientos de las edades de inicio entre las formas genticas de PEH-AD como para sugerir que tal distincin por edad de inicio es artificiosa. En todo caso las formas de inicio tardo acostumbran a tener un curso clnico ms rpido. Muchos pacientes estn confinados a la silla de ruedas al llegar a los 60 70 aos. Pese a todo la esperanza de vida no est reducida. Al igual que ocurre en muchas otras patologas hereditarias, existe una alta variabilidad fenotpica inter e intrafamiliar (Harding, 1984; Polo et al, 1993). Se han descrito algunos casos de mutaciones con penetrancia incompleta en el gen SPG3A (Rainier et al, 2006; Alvarez V comunicacin personal) y en el gen SPG4 (Depienne et al, 2006). Las mutaciones de novo son raras, aunque se han descrito algunos casos en el gen SPG3A (Rainier et al, 2006; Alvarez V, comunicacin personal). El cuadro clnico de las formas complicadas de PEH se resume en la tabla 3.

Diagnstico y diagnstico diferencial El diagnstico se basa en la historia familiar, el cuadro clnico y en la exclusin de otras causas adquiridas de paraparesia espstica (p.e., mielosis funicular o mielopatas infecciosas incluyendo la sfilis o HIV). Dado que penetrancia incompleta y

-8mutacin de novo son rarsimas en la enfermedad, el diagnstico de PEH es inaceptable en casos aislados con mielopata neurodegenerativa primaria (p.e., esclerosis lateral primaria), en los que el rbol genealgico descarte sin ambages una transmisin hereditaria del proceso. El estudio de la conduccin motora central con estimulacin magntica suele demostrar resultados normales en brazos y retraso o ausencia de las respuestas en las piernas. Las pruebas de neuroimagen son esenciales para excluir otras causas estructurales de paraparesia espstica (p.ej., esclerosis mltiple, impresin basilar, malformacin de Chiari, espondilosis cervical, malformaciones arteriovenosas o tumores de la mdula espinal). El diagnstico molecular se orienta partiendo de tipo de transmisin hereditaria y del fenotipo (ver tablas 2 y 3). Desgraciadamente el Sistema Nacional de Salud (SNS) no cubre todas las pruebas genticas posibles, que actualmente incluye mutaciones en 12 genes (ver tabla 2). De acuerdo con nuestra informacin, en el SNS pueden estudiarse los defectos gnicos de SPG3A, SPG4, SPG6 y SPG31.

Consejo gentico En PEH-AD los hijos y hermanos del enfermo probando tienen un 50% de estar afectos. En PEH-AR los hermanos del probando tienen un riesgo del 25% de estar afectos, pero si no hay consanguinidad entre el probando y su pareja el riesgo de enfermedad para sus descendientes es estadsticamente despreciable dada la baja frecuencia de las mutaciones gnicas causales de PEH-AR. Estos descendientes sern todos portadores heterocigotos, por lo que es sumamente importante que no se emparejen con personas con las que tengan lazos de consanguinidad, aunque estos lazos sean remotos. En la fratra del probando con PEH-AR, la mitad de los hermanos son portadores, por lo que tambin rige aqu la recomendacin de evitar casamientos consanguneos. En PEH ligada al sexo no hay transmisin varn-varn. El varn

-9enfermo hace portadoras a todas sus hijas. La mujer portadora hace enfermos a la mitad de sus hijos y portadoras a la mitad de sus hijas. Durante la consulta estas cuestiones han de ser serenamente discutidas con el enfermo, para lo cual es muy til representar los riesgos sobre un rbol genealgico prototipo o sobre el del propio enfermo. El diagnstico molecular en los sujetos en riesgo debe aplicarse tras consentimiento informado del paciente y siguiendo los principios aprobados por los correspondientes Comits de tica Hospitalarios. Segn normas internacionalmente aprobadas, no deben efectuarse estudios moleculares a menores de edad no afectos. El diagnstico molecular predictivo (pre-sintomtico) y prenatal slo debe ofertarse en aquellas familias en las cuales se ha caracterizado la alteracin gentica patognica (mutacin), no existiendo duda alguna de que esta es la causa de la enfermedad. El diagnstico prenatal puede realizarse sobre DNA obtenido de clulas de lquido amnitico o de tejido corinico. Como en otras enfermedades hereditarias ms graves que PEH, el camino en este terreno ha de ser el diagnstico pre-implantacional (diagnstico prenatal realizado sobre un embrin obtenido in vitro), que permite seleccionar el embrin libre de enfermedad, evitando as la siempre traumtica interrupcin voluntaria del embarazo si el feto es portador de la enfermedad.

Tratamiento No hay tratamiento etiolgico de la enfermedad, por lo que la teraputica es sintomtica. Actividad fsica. El paciente debe llevar a cabo una actividad fsica regular incluyendo la natacin, que ayuda a mantener la potencia muscular y tasa ponderal brindando apoyo psicolgico. Si es necesario, las pautas de actividad fsica pueden ser programadas y supervisadas por un fisioterapeuta.

-10 Espasticidad. Como hemos indicado antes, la espasticidad de las extremidades inferiores es manifestacin cardinal de la enfermedad. El componente espstico dinmico es a veces muy intenso predominando en la musculatura aductora de muslos, y flexora plantar con retraccin de los tendones de Aquiles. El enfermo compensa la marcha espstica con un cambio postural que implica hiperlordosis lumbar y elevacin de la pelvis de la pierna impulsora (signo de Trendelenburg), que a la larga se traduce en lumbalgias y contracturas musculares. Con resultados variables, en general pobres, se han empleado frmacos antiespsticos (p.j., baclofeno y dantrolene sdico) y la infiltracin de la musculatura hipertnica con toxina botulnica. Probablemente el mejor remedio sea de nuevo un programa de actividad fsica reglada con estiramiento de la musculatura espasmdica y fortalecimiento de la ms debilitada. Pie cavo. Como en otros sndromes neurodegenerativos, las deformidades de la arquitectura del pie forma parte del cuadro clnico de PEH. En general se trata de pie cavo-varo, con retraccin de los tendones de Aquiles, y deformidad en garra de los dedos de los pies. La modificacin de los arcos plantares agrava las dificultades de la marcha espstica que por definicin tiene todo paciente de PEH. El abordaje teraputico del pie cavo corre a cargo de un equipo multidisciplinar donde intervienen neurlogos, fisioterapeutas, podlogos y traumatlogos. El vdeo-registro y anlisis de la marcha es de enorme ayuda para identificar los mecanismos fisiopatolgicos de las alteraciones de la marcha y para implementar las correspondientes ortesis correctoras. Trastornos urinarios. Generalmente como sntoma de estadios intermedios o avanzados de la enfermedad es frecuente la aparicin de una urgencia urinaria, que no es sino la expresin de una vejiga urinaria hiperreflxica o vejiga

-11hiperactiva. El paciente debe ser valorado por un urlogo experto en trastornos de la dinmica miccional incluyendo estudios de morfologa (urografa o ecocardiografa renal) y de funcin urinaria como la urodinmica. Medidas como el vaciamiento vesical reglado e ingesta programada de lquidos permiten a menudo un aceptable control urinario en las actividades de la vida diaria. Si con esto no es suficiente puede pasarse al tratamiento farmacolgico de la hiperrefexia del detrusor con frmacos anticolinrgicos de accin perifrica, siempre bajo supervisin urolgica.

Cuestiones clnicas planteadas por los enfermos y sus familiares A menudo el enfermo y sus allegados formulan preguntas cuyas respuestas son difciles de sistematizar en una descripcin clnica como la llevada a cabo en los apartados anteriores. Veamos a continuacin algunas de estas preguntas. Cul es proceso diagnstico de la enfermedad? El diagnstico de PEH es clnico, lo cual implica que las etapas esenciales son la historia clnica, el examen fsico y la investigacin genealgica, explorando el mximo nmero posible de familiares tanto sintomticos como asintomticos; a tal fin es fundamental contar con la colaboracin del enfermo probando y sus allegados. En condiciones ideales, el neurlogo o neuropediatra podr establecer si estamos frente a un caso de paraparesia espstica, pura o complicada, y espordica o familiar. Si es familiar, la reconstruccin del rbol genealgico permitir establecer el tipo de transmisin hereditaria (AD, AR, ligada al sexo, o indeterminada), etapa crucial para despus orientar el estudio molecular (ver tablas 2 y 3). La siguiente etapa consiste en la exclusin de causas adquiridas de

-12paraparesia espstica, para lo cual se llevan a cabo los correspondientes estudios analticos, neurofisiolgicos y de neuroimagen. Es necesario que hayan Servicios de referencia para PEH? Afortunadamente la neurologa espaola ha alcanzado un gran nivel asistencial, que garantiza que el proceso diagnstico de PEH pueda llevarse a cabo en cualquier hospital pblico. Si pese a todo el paciente tiene dudas, recomendamos que se ponga en contacto con el Grupo de Neurogentica de la Sociedad Espaola de Neurologa (http://www.sen.es). Cul es mi genotipo? Hoy el Sistema Nacional de Salud tiene enormes limitaciones para llevar a cabo el diagnstico molecular de la enfermedad, de modo que las pruebas disponibles conciernen a los genes de SPA3A, SPG4, SPG6 y SPG31. De todos modos el enfermo debe saber que el genotipado slo es mandatario si se da alguna de las siguientes circunstancias: i/ necesidad de implementar diagnstico presintomtico en una persona en riesgo mayor de edad; ii/ consejo gentico para descendientes de un afecto o potencial portador; y iii/ descubrimiento de terapia especfica para un determinado genotipo. Sin embargo, la identificacin gentica del tipo de PEH permite establecer un diagnstico inequvoco de la enfermedad, y podra permitir establecer correlaciones genotipo-fenotipo. Se puede predecir la gravedad de PEH? No, la progresin de la enfermedad es enormemente variable de unos pacientes a otros, e incluso hay formas de inicio infantil que se estabilizan a partir de la adolescencia. Esta misma argumentacin sirve para destacar que el alcance de la enfermedad vara tambin entre enfermos de la misma estirpe.

-13 Cul es mi esperanza de vida? PEH es una enfermedad de cierta severidad, que predispone a cadas, accidentes e infecciones urinarias; esto implica mayor morbilidad que en personas sanas de la misma edad. Pese a todo, la esperanza de vida del enfermo de PEH es normal. Cmo afecta mi enfermedad a mi capacidad laboral? El neurlogo debe establecer no slo un diagnstico nosolgico (de PEH con su correspondiente tipo), sino tambin funcional, explicando claramente la repercusin que la enfermedad previsiblemente tendr en las actividades de la vida diaria incluyendo las laborales. No le corresponde al neurlogo establecer el grado de incapacidad, porque sta es responsabilidad de los Tribunales de Valoracin de Incapacidades. Mas bien al contrario, el informe neurolgico debe ser serenamente discutido con el paciente, quien despus lo sopesar con mdicos de empresa, asistentes sociales y abogados laboralistas que, en ltima instancia le asesorarn sobre las perspectivas de su futuro laboral. Este proceso es vlido tambin a la hora de reclamar minusvalas para cualquier enfermo de PEH. Cul es riesgo para mis familiares directos? Ver Apartado dedicado al Consejo gentico. Porqu hay oscilaciones en la rigidez y temperatura de las piernas? Como en otras patologas mielopticas, las emociones, el estrs o el cansancio fsico suelen acentuar los sntomas piramidales, de modo que el enfermo de PEH lo percibe como una exacerbacin de rigidez o de la torpeza de las piernas. Esto no debe ser interpretado como una progresin de la enfermedad, sino como una exaltacin sintomtica que se har regresiva con el reposo. La frialdad de las piernas, a veces con eritrocianosis de los pies, indica meramente un cierto estancamiento de la circulacin sangunea consecuencia directa de la relativa

-14inmovilidad. Su correccin llama al ejercicio fsico programado (ver en tratamiento).

Agradecimientos Los autores agradecen a Marta de la Fuente su colaboracin en el mecanografiado del manuscrito.

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Bibliografa Berciano J, Pascual j, Polo JM. History of ataxia research. En: Klockgether T, edit. Handbook of ataxia disorders. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000: 77100. Depienne C, Tallaksen C, Lephay JY, et al. Spastin mutations are frequent in sporadic spastic paraparesis and their spectrum is different from that observed in familial cases. J Med Genet 2006; 43: 259-265. Fink JK. Hereditary spastic paraplegia. Curr Neurol Neurosci Reports 2006; 6: 65-76. Harding AE. Classification of hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983; 1: 1151-5. Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984. Oppenheimer DR, Esiri MM. Diseases of the basal ganglia, cerebellum and motor neurons. En: Hume Adams J and Duchen LW edit. Greenfields neuropathology. London: Edward Arnold, 1992: 988-1045. Polo JM, Calleja, Combarros O, Berciano J. Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. An epidemiological and clinical study. Brain 1991; 114: 855-66. Polo JM, Calleja J, Combarros O, Berciano J. Hereditary pure spastic paraplegia: a study of nine families. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 175-81.

-16 Rainier A, Sher C, Reish O, Thomas D, Fink JK. De novo occurrence of novel SPG3A/atlastin mutation presenting as cerebral palsy. Arch Neurol 2006; 63: 445-6. Schnke M, Schulte E, Schumacher U. Prometheus. Texto y atlas de anatoma. Cabeza y neuroanatoma. Buenos Aires: Editorial Panamericana, 2006. Wilkinson PA, Swash M. Hereditary spastic parapleja and primary lateral sclerosis. En: Gilman S. Neurobiology of disease. Amsterdam: Elsevier, Academic Press, 2006: 537-44.

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Figura 1. Magnfico dibujo a lapicero de Adolf Strmpell efectuado por uno de nuestros pacientes con PEH-AD avanzada, lo cual atestigua que la afectacin de las manos es inexistente, como en este paciente, o poco relevante.

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Figura 2. (A) rbol genealgico de la familia Polster elaborado a partir de las publicaciones de Strmpell. (B) postura espstica caracterstica en el caso Johan Polster (Berciano et al, 2000).

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Figura 3. Esta figura tomada de Schnke et al (2006) ilustra el trayecto de la va piramidal o tracto crtico-espinal. Las fibras crtico-espinales se originan en el rea motora y descienden por la cpsula interna, pie del mesencfalo y protuberancia hasta alcanzar el bulbo raqudeo donde sufren decusacin (ver texto). En la mdula espinal la gran mayora de las fibras se sitan en el tracto crtico-espinal lateral (haz piramidal cruzado), quedando unas pocas en sin cruzarse en el tracto tracto crtico-espinal anterior (haz piramidal directo). Ntese que tanto en la corteza motora como a lo largo del tracto crtico-espinal existe una organizacin somatotpica, lo cual implica que dentro del tracto hay una segmentacin para cada rea corporal.

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Figura 4. Seccin transversa de la mdula espinal en un paciente de PEH-AR pura. Ntese la desmielinizacin de los tractos crtico-espinales cruzados (l.c.t.) y directos (a.c.t.) y en menor grado de los haces espino-cerebelosos dorsales (s.p.c.t.) y del haz de Goll (f.g.) (Cortesa del Profesor Isidro Ferrer).

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Figura 5. Mecanismos patognicos moleculares de PEH (tomado de Wilkinson y Swash, 2006).

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Figura 6. Marcha espstica en una enferma afecta de PEH-AR.

-23Tabla 1. Clasificacin clnico-gentica de las PEH* Formas puras (AD y AR) Formas complicadas - Con atrofia de los msculos de las manos (AD) - Con fenotipo de atrofia muscular peroneal (AD) - Con fenotipo de esclerosis lateral amiotrfica (AR) - Sndrome de Charlevoix-Saguenay (con ataxia, disartria y movimientos oculares anormales) (AR) - Sndrome de Troyer (con parlisis pseudobulbar y atetosis) (AR) - Con degeneracin macular y retraso mental (sndrome de Kjellin) (AR) - Con atrofia ptica (AR/AD) - Con atetosis/distona (AR/AD) - Con ataxia apendicular y disartria (AR) - Con neuropata sensitiva (AR/AD) - Con trastorno pigmentacin cutnea (AR/AD) - Sndrome de Sjgren-Larsson (oligofrenia e ictiosis congnita) (AR) - Con tetraparesia y oligofrenia (AR)

*Segn Harding (1983, 1984)

-24Tabla 2. Clasificacin gentica de PEH * Locus SPG Localizacin cromosmica Herencia Producto gnico ** Fenotipo

SPG1 SPG2 SPG3 SPG4 SPG5 SPG6 SPG7 SPG8 SPG9 SPG10 SPG11 SPG12 SPG13 SPG14 SPG15 SPG16 SPG17 SPG18 SPG19 SPG20 SPG21 SPG22 SPG23 SPG24 SPG25 SPG26 SPG27 SPG28 SPG29 SPG30 SPG31 SPOAN

Xq28 Xq22 14q11-q21 2p22-p21 8q11.1-q21.2 15q11.1 16q24.3 8q24 10q23.3-q24.2 12q13 15q13-q15 19q13 2q24-q34 3q27-q28 14q22-q24 Xq11.2 11q12-q14 Reservado 9q33-q34 13q12.3 15q22.3 Reservado 1q24-q32 13q14 6q23-q24.1 12p11.1-q14 10q22.1-q24.1 14q21.3-q22.3 1p31.1-p21.1 2q37.3 11q23 11q23

Ligada X Ligada X AD AD AR AD AR AD AD AD AR AD AD AR AR Ligada X AD AD AR AR AR AR AR AR AR AR AD AR AR AR

L1CAM PLP/DM20 Atlastin Spastin NIPA1 Paraplegin Strumpellin KIF5A HSP60 BSCL2 Spartin Maspardin REEP1 -

Complicado Puro y complicado Puro Puro y complicado Puro Puro Puro y complicado Puro Complicado Puro Puro y complicado Puro Puro Complicado Complicado Puro y complicado Complicado Puro Complicado Complicado Complicado Puro Complicado Complicado Puro Puro Complicado Complicado Complicado Complicado

* Adaptado de Wilkinson y Swash (2006)

-25** Se mantiene la designacin anglosajona

Tabla 3. PEH complicada Tipo Otros datos clnicos Herencia / gen

Sndrome de CRASH

Deriva de Agenesis of the Corpus callosum, mental Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesia, and Hydrocephalus Deriva de Mental retardation, Aphasia, Spasticity, and Adducted thumbs Amiotrofia distal Oligofrenia, amiotrofia y distrofia macular Disartria, amiotrofia y anomalas esquelticas (poblacin Amish) Demencia, signos cerebelosos y sntomas extrapiramidales (poblacin Amish) Ictiosis y oligofrenia Ataxia espstica, neuropata, disartria y fibras retinianas mielinizadas (Quebec) Mutacin gen GLRA1 con hiperplexia y paraparesia espstica Con grados variables de deterioro cognitivo Y amiotrofia distal Disartria, nistagmus y ataxia Descrito en neuropatas hereditarias Con disminucin de agudeza visual Con hipo o hiperpigmentacin Asociado a deterioro cognitivo (Japn) Con crisis mioclnicas, parciales o generalizadas Con rigidez, corea o distona Sindactilia en miembros superiores

Ligada X / L1CAM

Sndrome de MASA Sndrome de Silver Sndrome de Kjellin Sndrome de Troyer Sndrome de Mast Sndrome de Sjgren-Larson Sndrome de Charlevoix-Saguenay Con hiperplexia Con demencia Con cataratas y reflujo gastroesofgico Con signos cerebelosos Con neuropata Con atrofia ptica Con trastorno de pigmentacin de la piel Con cuerpo calloso adelgazado Con epilepsia Con sntomas piramidales Con sindactilia

Ligada X / L1CAM AD/SPG17 AR/SPG15 AR/SPG20 Spartin AR/SPG21 Maspardin AR/Fatty aldehyde dehydrogenase AR/Sacsin AD/GLRA1 AD/AR (incluyendo presenilin 1, spastin) AD/SPG9 AD/AR AD/AR AD/AR AD/AR (incluyendo SPG24) AR (incluyendo SPG11) AD/AR AD/AR AD

* Tomado de Wilkinson y Swash (2006)