l8l

l0. l sstemu endocunnubnode

e e sue unzon
l sstemu endocunnubnode e un compesso sstemu endogeno d comuncu-
zone tru ceue. Lsso e composto du recettor endocunnubnod, oro gun-
d endogen (g endocunnubnod) e e protene convote ne metubosmo e
ne trusporto deg endocunnubnod. uesto sstemu e d grunde mportunzu
per normue unzonumento de'orgunsmo.
l sstemu endocunnubnode prende suo nome duu puntu d cunnubs
poche ucun tocunnubnod n essu present, tru cu 1HC, mmuno g
eett deg endocunnubnod egundos u medesm recettor. Lu muggor
purte de neurotrusmetttor sono stut scopert moto prmu de recettor cor-
rspondent u quu s eguno per svogere u oro uzone su Sstemu Nervoso
Centrue (SNC). 1uttuvu, nuove tecnche d studo e d rcercu hunno teso u
rovescure questu trudzone e, come gu ne cuso deu scopertu de sstemu
oppode endogeno, unche ne cuso deg endocunnubnod, ess sono stut
ndvduut dopo u scopertu de oro recettor, quu eruno stut dentcut
gruze u tocunnubnod.
Le unzon de sstemu endocunnubnode
Lu produzone n tutto 'orgunsmo d component de sstemu endocunnub-
node e u presenzu d questo sstemu n orgunsm d veo nerore, nd-
cuno un ruoo vtue d questo sstemu neu ogenes (De letroces et u.
2004, Mclurtund et u. 2006).
ln buse uu ocuzzuzone de recettor, e stuto potzzuto che sstemu en-
docunnubnode su convoto n un grun numero d process soogc (lgu-
ru l, 1ubeu l), tru quu controo motoro, u memoru e 'upprendmento,
u percezone de doore, u regouzone de'equbro energetco, e n com-
portument come 'ussunzone d cbo (Amer l999, D Murzo l998). Atre
unzon de sstemu endocunnubnode, neu normue soogu, potrebbero
eumo Lsu
l
, Ser Cutu
2
, Rmondo Cuudu
2
, Serpeon Covunn
3
, Schuno lubrzo
4
l
Dpurtmento dee Dpendenze LLSS 20 Veronu - Lntu d Neuroscenze
2
Sstemu Nuzonue d Aertu lrecoce, Dpurtmento lotche Antdrogu, lresdenzu de Consgo de Mnstr
3
Dpurtmento lotche Antdrogu, lresdenzu de Consgo de Mnstr
4
Depurtment o lhurmucy, Lnversty o Heurtordshre, Lnted lngdom
l82
essere correute ue unzon endocrne, ue rsposte vuscour, uu moduu-
zone de sstemu mmunturo, uu neuroprotezone (Correu et u. 2005, Vun
der Stet & D Murzo 2005, \ung et u. 2006, ldrs et u. 2005, De Cveru A-
vures et u. 2006, Arenos et u. 2006, Mkcs et u. 2006, Cundon et u. 2006).
figura 1 - Le prncpu unzon de sstemu endocunnubnode n normu condzon
soogche.
l83
TabcIIa 1 - lunzon n cu e convoto sstemu endocunnubnode n normu condzon
soogche.
funzioni Dcscrizionc dcIIc rispostc mcdiatc daI sistcma
cndocannabinoidc
lunzon cogntve
superor
- Attenzone, memoru, upprendmento
- Lmozon
- Cupuctu d prendere decson (decson mukng) e
controo de comportumento
Controo motoro - Controo e coordnuzone de movmento
- Muntenmento deu posturu corporeu e de'equbro
lercezone de doore e
grutcuzone
- Sensbtu ug stmo dooros
- Sensbtu ug stmo pucevo
Neuroprotezone
- Azone protettvu de SNC duu sovrustmouzone o
sovrunbzone eserctutu du utr neurotrusmetttor
Svuppo cerebrue
- Svuppo neuronue
- Controo deu pustctu snuptcu
lunzon mmunture
- Attvtu mmunomoduutoru
- lnummuzone
lunzon sessuu e
erttu
- lrocess d muturuzone deg spermutozo
- lnteruzon con u unzone ovurcu
- Lett suu bdo
Cestuzone
- Attecchmento de'embrone
- Meccunsm che regouno e prme us deu gruvdunzu
Lqubro energetco
- Regouzone de'ussunzone d cbo
- Moduuzone de'omeostus metubocu
Regouzone de'uppetto
- Moduuzone deu sensuzone d suzetu
- Sensbtu vscerue, nuuseu e vomto
lunzon endocrne - Moduuzone deu secrezone d ghundoe endocrne
lunzon curdovuscour - Rspostu vuscoure (uzone vusodututoru e potensvu)
Regouzone ceue
neopustche
- Ruoo de sstemu endocunnubnode neu regouzone
de process d proeruzone ceuure uu buse deu
cresctu de tumor
l sstemu endocunnubnode e e sue unzon
l84
l recettor cunnubnod
l corpo umuno possede specc st d egume per cunnubnod, dstrbu-
t suu superce d mot tp d ceue. l nostro orgunsmo produce oro
gund endogen, chumut endocunnubnod, quu s eguno propro u
recettor cunnubnod (C), uttvundo. uest recettor uppurtengono uu
numerosu umgu de recettor uccopput uu protenu C (ClCR), superu-
mgu deu quue u purte u muggorunzu de recettor p comun. l ClCR
sono recettor d membrunu che consstono n sette domn truns membrunu
(71M) con un termnue ummnco extruceuure ed un termnue curbonco
ntruceuure (Hovett, 2002).
lno u quuche unno u s pensuvu che esstessero soo due tp d recettor
cunnubnod, Cl (lguru 2) scopert ne l990 (Mutsudu et u.l990, Cerurd
et u. l99l) e C2, scopert quuche unno dopo, ne l993 (Munro et u.
l993, Crn et u. 2000) mu c sono crescent evdenze de'esstenzu d ute-
ror recettor cunnubnod su u veo centrue che pererco. Lno d quest
potrebbe essere recettore oruno uccopputo uu protenu C, denomnuto
ClR55 (Luuckner 2008, Ryberg et u. 2007).
figura 2 - l recettore cunnubnode Cl hu unu strutturu u sette domn truns membrunu
(71M). Ion|e: 1he endocannab|no|d sys|em handbool. ICS! 2668.
l recettor cunnubnod hunno derent meccunsm d dstrbuzone tssutue
e d segnuuzone. l Cl sono tru p ubbondunt e p umpumente d-
strbut ClCR ne'enceuo. S trovuno prncpumente sue ceue nervose
(neuron) de SNC (otre che ne'enceuo qund, unche ne mdoo spnue).
A veo de'enceuo, u dstrbuzone de Cl (lguru 3) e purtcourmente
murcutu nee regon responsub deu coordnuzone motoru e de mov-
mento (per esempo, cerveetto, gung deu buse, neo specco, o stru-
to e u substuntu ngru), de'uttenzone e dee unzon cogntve compesse
l85
come gudzo (ud esempo, u corteccu cerebrue), de'upprendmento,
deu memoru e dee emozon (ud esempo, umgduu e ppocumpo) (e-
gon & lermun 200l, Cuss et u. l997, Herkenhum et u. l990, Mueux et u.
l992, lettt et u. l998).
l recettor Cl sono present n mnor quunttu, unche n ucun orgun e tes-
sut pererc tru cu ghundoe endocrne, ghundoe suvur, eucoct, mzu,
cuore e purte de'uppuruto rproduttvo, urnuro e gustrontestnue.
figura 3 - Dstrbuzone de recettor Cl ne cerveo. Neo specco, e uree ndcute
con puntn ner sono quee n cu muggormente s egu cunnubnode esogeno 1HC
modcundone normue unzonumento e svuppo. Ion|e: !lO.
A derenzu de Cl nvece, recettor C2 sono espress prncpumente u -
veo pererco. Sono present prevuentemente nee ceue mmunocompe-
tent, tru cu eucoct, u mzu e e tonse, mdoo osseo emutopoetco
mu unche ne puncreus. Recentemente sono stut dentcut unche ne SNC,
pur se u busse concentruzon (Vun Scke et u. 2005), n purtcoure sue
ceue gu e mcrogu.
l ruoo de recettor cunnubnod e essenzumente queo d regoure ru-
sco d utr messugger chmc. l recettor Cl ntererscono con rusco d
ucun neurotrusmetttor e u oro uttvuzone protegge SNC duu sovrust-
mouzone o duu sovrunbzone prodottu du utr neurotrusmetttor.
l recettor C2 nvece, svogono prevuentemente un'uzone perercu con
uttvtu mmunomoduutoru. Ne sstemu mmunturo, nutt, unu dee un-
zon de recettor cunnubnod e u moduuzone de rusco d ctochne,
moecoe proteche responsub deu regouzone deu unzone mmune e
dee rsposte nummutore.
l sstemu endocunnubnode e e sue unzon
l86
1pooge d cunnubnod
l termne cunnubnode s rersce ud ogn composto che hu u cupuctu d
nterugre con recettor cunnubnod. Con u denzone d ucune sottocu-
tegore chmche e possbe prendere n consderuzone vure orme d pro-
dott su nuturu che sntetc. Ad ogg sono stute descrtte tre tpooge d
cunnubnod: cunnubnod endogen, tocunnubnod, e cunnubnod
sntetc reuzzut n uborutoro u scopo terupeutco e/o d rcercu scentcu.
Con termne cunnubnod endogen o endocunnubnod s dentcu unu
cusse d messugger pdc endogen, uccomunut duu cupuctu d nterug-
re con umeno uno de recettor cunnubnod u veo centrue o pererco,
regoundo ucune unzon soogche e comportumentu. 1utt g endocun-
nubnod sono dervut d ucd gruss ponsutur, che s derenzuno, neu
strutturu chmcu, du tocunnubnod.
C endocunnubnod u momento conoscut sono seguent:
- N-uruchdonoetunoumde (unundumde, ALA)
- 2-uruchdonogceroo ( 2-AC)
- 2-uruchdon gcer etere (noudnu, 2-ACL)
- vrodumnu (C-uruchdono etunoumnu)
- N-uruchdono-dopumnu (NADA)
L'unundumde e stutu soutu ed dentcutu ne l992 ne cerveo d muue
(Devune et u. l992), subto dopo u scopertu de recettor Cl e ruppresentu
u prmu moecou endogenu ndvduutu n grudo d egurs seettvumente ud
ess. S truttu d un dervuto ummdco de'ucdo uruchdonco, componente
dee membrune ceuur. Deve suo nome uu purou n Sunscrto unundu
che sgncu beuttudne.
L'unundumde e 2-AC (lguru 4) costtuscono due prm endocunnub-
nod ud essere stut sout e per questo sono unche p studut no ud oru.
figura 4 - Strutturu de'unundumde e de 2-uruchdonogceroo.
Anandamidc 2-arachidonoiIgIiccroIo
Sono entrumbe pccoe moecoe pdche, puttosto dverse du quuunque
utro neurotrusmetttore conoscuto. A cuusu deu oro nuturu pdcu, g
endocunnubnod non vengono mmuguzznut nee vesccoe snuptche
come uccude per numeros utr neurotrusmetttor monoummnc, mu sono
sntetzzut u'occorrenzu du neuron, n seguto uu depourzzuzone deu
membrunu e u'uumento ntruceuure de ve de cuco (Cu2+) (lreund et
u. 2003, lome 2003). Lu sntes uvvene u purtre du osopd d mem-
brunu, precursor che dopo dros enzmutcu, ud operu d due enzm NA-
lL-lLD e DACL uu e betu, beruno, rspettvumente, g endocunnubnod
ALA o 2-AC duu membrunu pre o post snuptcu, neo spuzo ntersnuptco
(lguru 5). Lnu votu ruscut, nuov endocunnubnod sntetzzut possono
l87
vuggure n drezone retrogrudu ungo u essuru snuptcu, egundos unche
u recettor cunnubnod su termnu presnuptc (lreund et u. 2003). L'ut-
tvuzone d recettor cunnubnod Cl, comportu 'nbzone de'uttvtu
de'udenutoccus, con mnor produzone de secondo messuggero cAMl,
uvvu u chusuru de cunu Cu2+, nbendo 'ngresso d on Cu2+, e upre
cunu de potusso (l+) cuusundo unu perpourzzuzone dee membrune.
lnotre, e presente unche unu uttvuzone d ucune chnus, tru cu e MAl
chnus. L'nbzone o 'uttvuzone d cunu onc e unu dee conseguen-
ze prncpu che rsutu du egume deg endocunnubnod u oro recettor
Cl (Szubo & Schker 2005). Attruverso questu nuenzu su cunu onc, g
endocunnubnod possono nbre rusco d neurotrusmetttor du term-
nu ussonc, perco hunno un ruoo mportunte n ucune orme d pustctu
snuptcu su u breve che u ungo termne (Chevueyre et u. 2006, Mucke
2006).
Russumendo, g endocunnubnod vengono ruscut du neuron postsnup-
tc per ugre su termnu presnuptc. l recettor Cl s trovuno prncpu-
mente ne termnu presnuptc de SNC. Lu comuncuzone n questu dre-
zone, du post u pre, vene chumutu segnuuzone retrogrudu (\son &
Nco 2002).
figura S - l sstemu endocunnubnode endogeno (Cuzmun, 2003). Lno de ruo uccer-
tut de sstemu endocunnubnode e queo d ugre du neuromoduutore ne cerveo. Le
membrune neuronu postsnuptche contengono precursor deg endocunnubnod per
ruscure g endocunnubnod uttv (unundumde (ALA), 2-uruchdonogceroo (2-AC))
neu essuru ntersnuptcu. Lu sntes ed rusco uvvene n seguto u'uumento deg
on cuco (Cu+) provocuto du'nteruzone d utr neurotrusmetttor (N1) con rspettv
recettor che possono essere metubotropc (mR) o onotropc (R). C endocunnubno-
d cos berut, possono unzonure du messugger retrogrud, egundos u recettor cun-
nubnod Cl presnuptc, quu u oro votu, nbscono cunu de cuco votuggo
dpendente (Cu+) e uttvuno que de potusso (l+). uesto eetto suu pourzzuzone
d membrunu comportu unu nbzone de rusco d utr neurotrusmetttor (quu gutum-
muto, dopumnu, CAA). l processo neuromoduutoro deg endocunnubnod termnu
con un meccunsmo d rcuptuzone u'nterno de neuron, che convoge u presenzu d
un possbe trusportutore (1) o per dusone. Lnu votu u'nterno de neurone, vengono
degrudut du lAAH, un enzmu che scnde 'unundumde (ALA) nee sue component,
'ucdo uruchdonco (AA) e 'etunoumnu (Lt) (Cuzmun, 2003).
l sstemu endocunnubnode e e sue unzon
l88
Successvumente, u rmozone d ALA e 2-AC duo spuzo presnuptco uv-
vene rupdumente uttruverso un processo d rcuptuzone (reuptuke) seettvo
che suggersce un trusporto u'nterno deu ceuu, meduto du un trusportu-
tore d membrunu (etrumo et u. l997, lome et u. l999) o per dusone
pussvu deg endocunnubnod uttruverso u membrunu. Lnu votu u'nterno
deu ceuu, g endocunnubnod vengono rupdumente metubozzut con u
oro conseguente dsuttvuzone. l metubosmo d unundumde e 2-AC uvvene
prncpumente per dros du purte d un enzmu denomnuto lAAH specco
per 'dros dee ummd deg ucd gruss (Cruvutte et u. l996, Hurd et u.
l995, Ledu et u. l995) e per soo 2-AC, unche du purte deu monoucgce-
ro-pus, MACL (Dnh et u. 2002, Copuruu et u. l999).
l meccunsmo con quue g endocunnubnod ugscono prevede qund u
oro sntes ndottu du determnut event, 'uttvuzone ocue d recettor cunnu-
bnod, segutu du unu rupdu degruduzone.
L'uttvuzone de recettor Cl con g endocunnubnod dunque, dmnusce
rusco d utr neurotrusmetttor. C endocunnubnod vengono sntetzzut
quundo persste un'ntensu uttvtu neuronue. Lu ocuzzuzone de recettor
Cl suggersce che potrebbero purtecpure n unu sortu d meccunsmo d n-
bzone eedbuck dove u produzone d endocunnubnod nee ceue post
snuptche nbsce rusco d trusmetttor. uesto enomeno, ndcuto come
pustctu medutu dug endocunnubnod (Mucke 2008), e un meccunsmo
che serve su ud uttenuure che ud uumenture 'ecctubtu neuronue, u secon-
du che s trutt deu rduzone de rusco d un neurotrusmetttore ecctutoro
(come ud esempo gutummuto) o d uno nbtoro ( CAA). l muggor e-
etto de recettor Cl nutt, e spesso queo d rdurre 'uperturu de cunu
presnuptc de cuco. uundo cunu de cuco vengono nbt, u cupuc-
tu de termnue presnuptco d ruscure neurotrusmetttor (come dcevumo,
prncpumente gutummuto o CAA) e rdottu. und, quundo un neurone
postsnuptco e moto uttvo, esso ruscu endocunnubnod, quu reprmo-
no su 'mpuso nbtoro che ecctutoro su neurone. l recettor cunnubnod
svogono dunque unu sortu d uzone protettvu de Sstemu Nervoso Centrue
duu sovrustmouzone o sovrunbzone eserctutu du utr neurotrusmetttor.
Lu rupdu nduzone deu sntes d endocunnubnod con u conseguente ut-
tvuzone de recettor e successvu degruduzone deg stess, suggersce che
quest compost ugscono ne cerveo prmurumente come neuromoduutor,
puttosto che come cussc neurotrusmetttor (1rezzu et u. 2008).
Russumendo, e curutterstche pecuur che cunnubnod endogen presentu-
no rspetto ug utr neurotrusmetttor, sono e seguent:
l. Non vengono prodott e mmuguzznut nee vesccoe come u muggor
purte de neurotrusmetttor, mu vengono prodott rupdumente on-de-
mund (soo quundo necessuro) u purtre du oro precursor.
2. Sono pcco e permeub uu membrunu, unu votu sntetzzut, possono
donders rupdumente uttruverso u membrunu deu oro ceuu d orgne
per nuenzure e ceue vcne.
3. lossono venre ruscut du neuron postsnuptc per ugre su termnu
presnuptc. Lu comuncuzone n questu drezone, du post u pre, e
chumutu segnuuzone retrogrudu, dunque g endocunnubnod vengono
ndcut come messugger retrogrud. uesto tpo d messuggo ore unu sor-
tu d sstemu u eedbuck per regoure e orme convenzonu d trusmssone
snuptcu, che tpcumente vunno du pre u post.
l89
4. S eguno seettvumente u tpo Cl de recettor cunnubnod, che e
muggormente ocuzzuto su determnut termnu presnuptc.
L'mportunzu de ruoo de cunnubnod endogen
neo svuppo cerebrue
Ctre u suo noto convogmento n specche unzon corporee, sstemu
endocunnubnode hu un ruoo mportunte n process ondumentu deo sv-
uppo. l rusco de cunnubnod endogen controu u pustctu snuptcu,
ovvero, u cupuctu de sstemu nervoso d modcure 'ecenzu de unzo-
numento dee connesson tru neuron (snups), d nstuururne d nuove e d
emnurne ucune, n mote uree cerebru comprese u neocorteccu, 'p-
pocumpo, cerveetto, e gung deu buse. l sgnung endocunnubnode
hu un ruoo ondumentue nee snups con un churo contnuum d'uzone
duo stubrs dee snups ne'nzo de neurosvuppo uu unzone dee
snups ne cerveo uduto (Hurkuny et u. 2008). l sstemu endocunnub-
node, nutt, e presente ne Sstemu Nervoso Centrue n due prme us d
svuppo cerebrue, ed esso possede un ruoo revunte ne'orgunzzuzone
cerebrue durunte u vtu pre- e postnutue (lernundez-Ruz et u. 2000, lrde
2004).
Recent evdenze ndcuno nutt, che g endocunnubnod ntervengono du-
runte neurosvuppo. Sono convot ne controo deu neurogenes, neu
proeruzone de progentor neuru, neu mgruzone e neu speccuzo-
ne enotpcu de neuron mmutur nuenzundo u ormuzone d compess
netvork neuronu (lguru 6).
figura 6 - Lu speccuzone neurue e controutu dug endocunnubnod che ugsco-
no su recettor cunnubnod Cl (Hurkuny et u. 2008). Lu speccuzone neuronue e
controutu dug endocunnubnod (eCs) uttruverso 'uzone su recettor Cl (ClRs
ruppresentut dug ovu verd). Le recce ndcuno possbe convogmento deg eC
ne processo d speccuzone. Le recce crcour nvece s rerscono ud un probube
meccunsmo ceuure uutonomo d regouzone de rusco deg eC. l punt nterrogutv
s rerscono nvece u dut che suggerscono possbe convogmento d utr recettor
sensb u cunnubnod (C2R, ClR55) durunte ucun stud deo svuppo neuronue
(Hurkuny et u. 2008).
l sstemu endocunnubnode e e sue unzon
l90
l recettor Cl compuono durunte g stud p precoc deo svuppo ce-
rebrue (egbe et u. 2004, uckey et u. l998, Romero et u. l997) e sono
ocuzzut nee uree d muteru buncu, coe uree composte dug usson de
neuron e nee zone d proeruzone ceuure (errendero l999, \ung
2003, Romero et u. l997). Lu ocuzzuzone trunstoru utpcu de recetto-
r cunnubnod Cl durunte perodo pernutue suggersce uno specco
convogmento de sstemu endocunnubnode neo svuppo cerebrue, esso
surebbe mpcuto n process de neurosvuppo come u proeruzone, u
mgruzone, e u genes dee snups dee ceue nervose (erghus et u.
2005, 2007, lernundez-Ruz et u. 2000, Cuve-Roperh et u. 2007, Hurkuny
et u. 2008, \utson et u. 2008). lnotre, u presenzu de recettor cunnub-
nod Cl durunte o svuppo cerebrue e stuto ussocuto ud eett neuropro-
tettv neu muturuzone de SNC e dee sue unzon (lernundez-Ruz et u.
2000, lrde 2004).
Recentemente e stuto dmostruto che sstemu endocunnubnode uutu o
stubrs d connesson d usson u ungu dstunzu (Muder et u. 2008) e ug-
sce come ndcuzone d orentumento deg usson ocu per g nterneuron
CAAergc ne cerveo n use d svuppo (erghus et u. 2005, 2007).
Lu denstu de recettor Cl (Rodrguez de lonsecu et u. l993, McLuughn
& Abood l993) uumentu progressvumente durunte o svuppo postnutue,
con pcco poco prmu de'nzo deu pubertu. l ve de recettore cun-
nubnode Cl, n seguto, dmnuscono no u ruggungere vuor udut
(Rodrguez de lonsecu et u. l993).
ln concusone, con termne sstemu endocunnubnode s ntende un
compesso nseme d gund, recettor, enzm e trusportutor che svogo-
no motepc unzon ne Sstemu Nervoso Centrue e pererco, nonche n
pereru. Lu speccu e pecuure uzone d regouzone retrogrudu svotu du
questo sstemu e estremumente mportunte per muntenmento d unu equ-
brutu uttvuzone neuronue.
lnne, 'mportunte ruoo du esso svoto durunte o svuppo neuronue, sug-
gersce churumente come unu eventuue perturbuzone de sstemu cunnub-
node endogeno, ud esempo uttruverso 'utzzo d tocunnubnod, possu
nure n modo unche drummutco su sstemu nervoso durunte o svuppo.
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