APOPTOSIS

OLEH: Dr.FITRIANI LUMONGGA

DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

#enda uluan
Setiap organisme yang idup terdiri dari ratusan tipe sel , yang semuanya berasal dari -ertilisasi sel telur. Selama per"embangannya se0umla sel bertamba se/ara dramatis yang "emudian a"an membentu" berbagai 0enis 0aringan dan organ. Seiring dengan pembentu"an sel yang baru tersebut, sel yang mati merupa"an proses regulasi yang normal pada se0umla sel dari 0aringan. #engendalian ter adap eliminasi sel2sel yang mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau apoptosis. Apoptosis ber asal dari ba asa !ree" , yang artinya gugurnya puti" bunga ataupun tangnya. daun dari ba bioligi/al p enomen 1it #ada ta un $%&2 , 'err (.F , )yllie A.* , .urrie A.R 1ide ranging impli/ation in tissue "ine ti/. Arti"el ini mempubli"asi"an arti"el +ritis (ournal ,- .an/er dengan 0udul : Apo ptosis: a basi/ men0elas"an tentang proses "ematian normal pada sel yang disebut dengan apoptosis. 'ematian sel y ang terprogram atau apoptosis merupa"an suatu "ompon en yang normal pada per"em bangan dan pemeli araan "ese atan pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini m erupa"an respon ter adap berbagai stimulus dan selam a apoptosis sel ini di"ontrol dan diregulasi, sel yang mati "emudian di-agosit ole ma"ro -ag. Apoptosis berbeda dengan ne"rosis, pada ne"rosis ter0adi "ematian sel tida" ter"o ntrol .Sel yang mati pada ne" rosis a"an membesar dan "emudian an/ur dan lisis pa da satu daera yang merupa"an respon ter adap in-lamasi. #ada apoptosis sel2sel yang mati memberi"an sinyal yang diperantarai ole beberapa gen yang meng"ode protein untu" en3ym pen/ernaan yang disebut dengan caspase. !en /aspase ini merupa"an bagian dari /ystein protease yang a"an a"ti- pada per"embangan sel maupun merupa"an sinyal untu" a"ti- pada destru"si sel tersebut.

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

Fungsi Apoptosis
'ematian sel melalui apoptosis merupa"an -enomena yang normal, yaitu ter0adi eliminasi sel yang tida" diperlu"an lagi. #roses apoptosis se/ara -isiologis diperlu"an untu" : $. 8erminasi sel Apoptosis dapat ter0adi pada sel yang mengalami "erusa"an yang tida" bisa di repair,in-e" si 4irus, "eadaan yang menga"ibat"an stress pada sel . 'erusa"an D9A a"ibat ionis asi radiasi maupun ba an "imia to5i/ 0uga dapat men/etus"an apoptosis melalui a"t i4asi tumor supresor gen p53. 'eputusan untu" apoptosis dapat berasal dari sel itu sendiri, dari 0aringan dise"itarnya ataupun dari sel yang t ermasu" dalam immune system. #ada "eadaan ini -ungsi apoptosis adala untu" m engang"at sel yang rusa ", men/ega sel men0adi lema ole "arena "urangn ya nutrisi dan men/ega penyebaran in-e"si 4irus. 2. :emperta an"an omeostasis #ada orga nisme de1asa, 0umla sel dalam suatu organ atau 0aringa n arus berada dalam "eadaan yang relati- "onstan. #roses "eseimbangan ini te rmasu" dalam omeostasis yang dibutu "an ole ling"ungan internalnya. 'eseimban gan 6 omeostasis7 ini dapat ter/apai bila "e/epatan a"an dapat menga"ibat"an : +ila "e/epatan pembela an sel lebi tinggi daripada "e/epatan "ematian sel ; terbentu" tumor +ila "e/epatan pembela an sel lebi renda dari "e/epatan "ematian sel ; 0umla sel men0adi ber"urang. mitosis pada 0aringan s eimbang dengan "ematian sel. +ila "eseimbangan ini terganggu, ma"a ma" lu" idup untu" m emperta an"an

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

<. #er"embangan embryonal 'ematian sel yang terprogram merupa"an bagian dari per"embangan 0aringan. #ada masa embryo , per"embangan suatu 0aringan atau organ dida ului ole pembela an sel dan di-erensiasi sel yang besar2besaran dan "emudian di"ore"si melalui apoptosis. .onto : bila ter0adi gangguan proses apoptosis , berupa di-erensiasi in"omplit pada pembela an 0ari20ari a"an menga"ibat"an synda/tyly. =. >ntera"si li m-osit #er"embangan lim-osit + dan Lim-osit 8 pada tubu manusia me rupa"an suatu proses ya ng "omple"s , yang a"an membuang sel2sel yang berp otensi men0adi rusa". .ytoto"si" 8 sel dapat se/ara langsung mengindu"si apop tosis pada sel melalui terbu"anya suatu /ela pada target membran dan pelepasa n 3at23at "imia untu" menga1ali proses apoptosis. .ela ini dapat ter0adi melalui adanya se"resi per-orin, gr anul yang berisi gran3yme +, serine protease yang dapa t menga"ti4asi /aspase m elalui peme/a an residu aspartat. ?. >n4olusi or monal pada usia de1asa. Apoptosis d apat ter0adi misalnya pada pelepasan sel endometrium selama si"lus menstruasi, regresi pada payudara setela o4arium pada menopause. masa menyusui dan atresia -oli"el

#erbedaan Apoptosis Dengan 9e"rosis

#roses apoptosis berbeda dengan ne"rosis. 9e"rosis merupa"an "ematian sel yang ter0adi pada organisme idup yang dapat disebab"an ole in0ury maupun in-e"si. #ada ne"rosis ter0adi peruba an pada inti yang pada a" irnya dapat menyebab"an inti men0adi lisis dan membrane plasma men0adi rupture.

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

#ada apoptosis ter0adi "ematian sel yang terprogram dan membran inti tida" ruptur , dan inti mengalami -ragmentasi yang "emudian mengirim"an siinyal "epada sel yang berada dide"atnya untu" di-agosit.

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

ttp:@@images$./lini/altools./om@images@gene@apoptosisApro/ess.0pg

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

#roses Apoptosis
#roses apopto sis di"endali"an ole berbagai ting"at sinyal sel, yang dapat berasal dari pen/etus e"strinsi" maupun intrinsi" . Bang termasu" pada sinyal e"strinsi" antara lain ormon, -a"tor pertumbu an, nitri/ o5ide dan /yto"ine. Semua sinyal tersebut respon. Sinyal intrinsi" apoptosis merupa"an suatu respon yang diinisiasi ole reseptor nu"lear ole sel sebagai arus dapat menembus membran plasma ataupun transdu"si untu" dapat menimbul"an

respon ter adap stress dan a" irnya dapat menga"ibat"an "ematian sel. #engi"atan glu"o"orti"oid, panas, radiasi, "e"urangan nutrisi, in-e"si 4irus

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

dan ipo"sia merupa"an "eadaan yang dapat menimbul"an pelepasan sinyal apoptosis intrinsi" melalui "erusa"an sel. Sebelum ter0adi proses "ematian sel melalui en3ym, sinyal apoptosis arus

di ubung"an dengan pat 1ay "ematian sel melalui regulasi protein. #ada regulasi ini terdapat dua metode yang tela di"enali untu" me"anisme apoptosis , yaitu : melalui mito"ondria dan peng antaran sinyal se/ara langsung melalui adapter protein. 1. Ektrinsik Path a! "#i inisiasi $%&h k&'atian r&(&)t$r* #at 1ay ini diinisiasi ole pengi"atan re/eptor "ematian pada permu"aan sel pada berbagai sel. Reseptor "ematian merupa"an bagian dari reseptor tumor ne"rosis -a"tor yang terdiri dari /ytoplasmi/ domain , ber-ungsi untu" m engirim sinyal apoptoti/. Reseptor "ematian yang di"eta ui antara lain 89F resep tor tipe $ yang di ubung" an dengan protein Fas 6.D%?7. #ada saat Fas ber i"atan dengan ligandnya, membran menu0u ligand 6FasL7. 8iga atau lebi mole"ul dan /ytoplasmi/ deat Fas bergabung domain membentu" binding site untu" a dapter protein,

FADD 6Fas Casso/iated deat domain7. FADD ini mele"at pada res eptor "ematian dan mulai beri"atan dengan bentu" ina"ti- dari /aspase 8. :ole"ul pro/aspase 8 ini "emudian diba1a "eatas dan "emudian pe/a men0adi /aspase 8 a"ti-. Dn3ym i ni "emudian men/etus"an /as/ade a"ti-asi /aspase -ase e"se"usi. #at 1ay ini dapat di ambat ole protein FL>#, tida" menyebab"an pe/a nya en3ym pro/aspase 8 dan tida" men0adi a"ti-. dan "emudian menga"ti -"an pro/aspase lainnya dan menga"ti-"an en3ym untu" mediator pada

2.

Intrinsik "Mit$k$n#ria%* Path a! #at 1ay ini ter0adi ole "arena adanya permeabilitas mito"ondria dan pelepasan mole"ul pro2apoptosis "e dalam sitoplasma,tanpa memerlu"an reseptor "ematian. Fa"tor pertumbu an dan siinyal lainnya dapat merangsang pembentu"an protein

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

antiapoptosis +/l2, yang ber-ungsi sebagai regulasi apoptosis. #rotein anti apoptosis yang utama adala : +/l22 dan +/l25, yang pada "eadaan normal terdapat pada membran mito"ondria dan sitoplasma. #ada saat sel mengalami stress, +/l22 dan +/l25 meng ilang dari membran mito"ondria dan diganti"an ole pro2apoptosis protein, seperti +a", +a5, +im. satu Se1a"tu "adar +/l22, +/l25 menurun, permeabilitas membran mito"ondria mening"at , beberapa protein dapat menga"ti-"an /as/ade /aspase. Sala protein tersebut adalan /yto/ rom2/ yang diperlu"an untu" proses respirasi pada mito"ondria. Di dalam /ytosol, /yto/ rom / beri"atan dengan protein Apa-2$ 6apoptosis a/ti4ating -a/tor2$7 dan menga"ti4asi /aspase2%. #rot ein mito"ondria lainnya, s eperti Apoptosis >ndu/ing Fa/tor 6A>F7memasu"i sitop lasma dengan berbagai in ibitor apoptosis yang pada "eadaan normal untu" meng ambat a"ti4asi /aspase.

$. Eks&k+si Setela sel menerima sinyal yang sesuai untu" apoptosis, selan0u tnya l organela2 a"an mengalami degradasi yang dia"ti-asi ole /aspase ulai organela se proteoliti". Sel yang mapoptosis , se/ara mi"ros"opis a"an mengalami perub ole /aspase b. Sitopla sma tampa" lebi padat /. 'romatin men0adi "ondensasi dan -ragmentasi yang padat pada membran inti 6py"noti"7. 'romatin ber"elompo" dibagian peri-er , diba1a men0adi massa padat dalam berbagai bentu" dan u"uran. d. :embran inti men0adi dis"ontinue dan D9A yang ada didalamnya pe/a men0adi -ragmen2-ragmen 6"aryor e"sis7. Degradasi D9A ini menga"ibat"an inti terpe/a men0adi beberapa nu"leosomal unit membran inti a an : a. Sel me ngerut dan lebi bulat , "arena peme/a an proteinaseo us sitos"eleton

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

e. :embran sel memperli at"an ton0olan2ton0olan yang iregular @ blebs pada sitoplasma -. Sel terpe/a men0adi beberapa -ragmen , yang disebut dengan apoptoti/ bodies. g. Apoptoti/ bodies ini a"an di-agosit ole sel yang ada dise"itarnya. 2. P&n,an,k atan s&% !an, 'ati Sel yang m ati pada ta ap a" ir apoptosis mempuyai suatu -agositoti " mole"ul pada permu"aannya 6 /t apoptosis ersebar t : p osp atidylserine7. # osp atidylserine ini pada "eadaan pada permu"aan e"straseluler melalui protei n scramblase. sel yang normal berada pada permu"aan /ytosoli/ dari plasma membran, tetapi pada proses :ole"ul ini merupa"an suatu penanda sel untu" -agositosis o le

mempunyai reseptor yang sesuai, seperti ma"ro-ag. Selan0utny a sitos"eleton mem-agosit melalui engul-ment pada mole"ul tersebut. #engang"atan sel yang mati melalui -agosit ter0adi tanpa disertai dengan respon in-lamasi.

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

De-e" #ada roses Apoptoti/

$. T&r-a#i kank&r #ada pros es apoptosis dapat ter0adi "egagalan pada pat 1ay menyebab"an ter0adinya "an"er. 'egagalan ini lebi , yang a"an

sering ter0adi pada intrinsi"

pat1ay dibanding pada e"strinsi" pat 1ay , "arena intrinsi/ pat 1ay ini lebi sensitidan paling sering disebab"an ole mutasi dari gen p?< . !en p?< ini merupa"an tumor supresor gen yang tera"umulasi bila D9A mengalami "erusa"an. Fungsi dari p?< ini yaitu men/ega repli"asi sel pada sel yang rusa" se/ara geneti" melalui peng entian si"lus sel pada -ase !$ atau inter-ase, se ingga sel mempunyai 1a"tu untu" repair. Selain itu gen ini 0uga ber-ungsi untu" men/etus"an apoptosis bila "erusa"an sel /u"up luas dan ter0adi "egagalan pada repair.

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

+ila ter0adi mutasi pada gen p?< dapat menga"ibat"an disregulasi gen ini se ingga ter0adi "egagaalan apoptosis dan sel yang rusa" terus mengalami repli"asi dan a" irnya ter0adi "an"er. Fa"tor lain yang berperan pada tumor genesis adala "eseimbangan antara

proapoptosis dan antiapoptosis dari "elompo" +/l2. #ada sel tumor, mutasi dari gen +/l2 dapat menyebab"an pening"atan e"spresi yang dapat mene"an -ungsi normal dari protein proapoptosis, +AG dan +A'. (i"a ter0adi mutasi pada gen +AG dan +A' dapat menyebab"an penurunan regulasi, se ingga sel "e ilangan "emampuan untu" regulasi apoptosis yang dapat menimbul"an "an"er. #ada leu"imia + sel dan lymp oma, terdapat pening"atan "adar +/l2 se inga dapat meg ambat sinyal apoptosis .
<.=

2. Pr$,r&si/itas .IV #rogresi-itas *>E terutama disebab"an ole 2 elper lim-osit deplesi dari .D=F 8 at e yang dapat satu me"anism "an

yang dap menurun"an sistem immun. Sala

menyebabdeplesi ini adala apoptosis, yaitu melalui pat 1ay : a. *>E en 3ym menyebab"an ina"ti- anti apoptosis Bcl-2 dan se/ ara bersamaan menga"ti-"an pro2apoptoti/ procaspase 8. b. #rodu" d ari *>E dapat mening"at"an "adar protein seluler yang mempunyai e-e" pada Fas2 mediated apoptosis. /. #rotein *>E menurun"an se0umla .D= pada membran sel d. #elepasan parti"el 4irus dan protein yanng terdapat pada e"straselular -luid dapat men/etus"an apoptosis pada sel 8 elper yang berada dide"atnya. e. *>E menurun"an pembentu"an mole"ul yang merupa"an penanda sel untu" apoptosis, se ingga memberi"an 1a"tu pada 4irus untu" terus berepli"asi -. Sel .D=F yang terin-e"si 0uga menerima sinyal "ematian dari sel 8 /ytoto"si" yang dapat menyebab"an apoptosis

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

0. In/&ksi Vir+s Eirus dapat men/etus"an peristi1a apoptosis melalui beberapa me"anisme : a. pengi"atan re/eptor b. a"ti-asi protein "inase R /. intera"si dengan p?< d. D"presi dari protein 4irus yang bergabung dengan :*. protein pada permu"aan sel yang terin-e"si, menyebab"an pengenalan ole apoptosis pada sel yang terin-e"si. #ada "eba nya"an 4irus di ubung"an dengan ter0adinya "an"er ole "arena 4irus ini men/ega sel untu" apoptosis, antara lain : +eberapa *uman #apilloma Eirus 6*#E7 , di ubung"an dengan /ar/inoma /er4i"s uteri, "arena 4irus ini meng asil"an protein DH yang dapat beri"atan dan menyebab"an ina"ti-asi promoter p?< untu" apoptosis Dipstein2+arr Eirus 6D+E7, dapat menyebab"an mononu"leosis dan lymp oma. isebab"an ole "arena D+E meng asil"an protein yan an *al ini d g mirip dengan +/l2 d meng asil"an protein lainnya yang dapat menyebab"an sel mening"at"an produ"si +/l2. Semua protein yang di asil"an ini dapat menga"ibat"an sel men0adi lebi -erasi terus menerus. berproli resisten untu" apoptosis dan sel men0adi sel pada sistem immun 6misal : 9atural 'iller dan sel 8 /ytoto"si"7 se ingga men/etu s"an ter0adinya

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008

DAF8AR #US8A'A
$. 2. <. =. ?. H. &. 8. %. 'umar E, Abbas A', Fausto 9, 9eoplasia. >n: Robbins and .otran #at ology t +asis o- Disease. & Dd, # iladelp ia. Dlse4ier Saunders. 200?:$0=$2 $0=2 DeEita E, Rosenberg S, .an/er #rin/ipal K #ra/ti/e o- ,n/ology , +oo" $ , & Dd. Lippin/ott )illiams and )il"ins , 200? : %? 2 $02 . andrasoma #,8aylor .R. .ell Degeneration K 9e/rosis. >n: .on/ise #at ology. rd < .:/!ra12*ill.$%%?:=2? Apoptosis , a4ailable at : ttp:@@en.1i"ipedia.org@1i"i@apoptosis Apoptosis, a4ailable at : ttp:@@111.s/I.ub/./a@apoptosis Apoptosis, a4ailable at : ttp:@@-ig./o5.miami.edu@J/mallery@$?0@spe/ial@apoptosis. tm Apoptosis, a4ailable at : ttp:@@users.r/n./om@0"imball.ma.ultranet.+iology#ages@A@Apoptosis. tml Apoptosis, a4ailable at : ttp:@@111.sgul.a/.u"@depts@immunology@Jdas @apoptosis Apoptosis, a4ailable at: ttp:@@id.1i"ipedia.org@1i"i@Apoptosis
t

$0. Apoptosis in /an/er, a4ailable at ttp:@@111.n/bi.nlm.ni .go4@pubmed@$0H888H% $$. *arnessing Apoptosis to Destroy .an/er .ells ttp:@@plan200=./an/er.go4@dis/o4ery@apoptosis. tm

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository 2008