Carolina Alarcn Payer Servicio de Farmacia Hospital Universitario Virgen de las Nieves

DEFINICIN
Trastorno neurolgico crnico debido a la incapacidad del cerebro para regular el ciclo vigilia-sueo. Se piensa que la narcolepsia resulta de alteraciones de mecanismos que regulan el sueo REM.

EPIDEMIOLOGA
En Espaa: 30 000 casos de narcolepsia Slo el 5% estn diagnosticados y tratados correctamente Prevalencia similar a la Esclerosis Mltiple Latencia desde el comienzo de los sntomas hasta el diagnstico: 14 aos Afecta igual a hombres que a mujeres Los sntomas aparecen antes de los 35 aos en el 90% de los pacientes

SNTOMAS (I)
SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA Sntoma ms experimentado por los pacientes Se quedan dormidos involuntariamente en cualquier momento Vara a lo largo del da, predominando en situaciones de inactividad Mejora tras una breve siesta

CATAPLEJA
Episodios sbitos de atona muscular desencadenados por emociones Sntoma ms especfico de la enfermedad El paciente permanece consciente durante el episodio Contienen su personalidad y emociones Se asemeja a la atona muscular del sueo REM

SNTOMAS (II)
PARLISIS DEL SUEO Imposibilidad de moverse o hablar al inicio del sueo o al despertarse Se asocia a sensacin intensa de miedo Recuperacin rpida tras el episodio ALUCINACIONES atemorizantes) (Generalmente visuales y frecuentemente

Hipnaggicas: Al inicio del sueo Hipnopmpicas: Al despertarse SUEO NOCTURNO FRAGMENTADO CONDUCTAS AUTOMTICAS

GENTICA
Neuromoduladores peptdicos hipocretinas u orexinas Producidas por un grupo de neuronas localizadas en las zonas implicadas en la regulacin de los ciclos de sueo y vigilia. El descubrimiento de los genes de hipocretina ha permitido la investigacin sobre la fisiopatologa de esta enfermedad y nuevas opciones de tratamiento Se ha confirmado que pacientes con narcolepsia presentan unos niveles de hipocretina inferiores a la poblacin general, debido a una prctica ausencia de neuronas hipocretinrgicas en el hipotlamo posterior. Alelo HLA clase II: DQB1*0602 confiere una fuerte susceptibilidad a la narcolepsia,
Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39 40. Joachim Hallmayer et al. Narcolepsy is strongly associated with the TCR alpha locus. Nat Genet. 2009 June; 41(6): 708711. Thannickal TC; Nienhuis R; Siegel JM. Localized loss of hypocretin (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy. SLEEP 2009;32(8):993-998.

Estructura cristalina de HLA-DQ 0602 en unin con el pptido hipocretina (orexina). HLA-DQ 0602 confiere una fuerte susceptibilidad a la narcolepsia, a la vez que protege contra la diabetes tipo I.
Siebold C, et al. "Crystal structure of HLA-DQ0602 that protects against type 1 diabetes and confers strong susceptibility to narcolepsy. ProcProc Natl Acad Sci U S A. 2004 feb 17;101(7)

DIAGNSTICO
Un exmen clnico y antecedentes mdicos exhaustivos POLISOMNOGRAMA (PSG): Detecta anormalidades del ciclo del sueo TEST DE LATENCIA MLTIPLE DEL SUEO (MSLT): Determina el tiempo que tarda una persona en quedarse dormida y las etapas de sueo REM que logra alcanzar Determinacin del Sistema HLA HIPOCRETINA EN LCR

TRATAMIENTO (I)
No tiene cura y el objetivo es controlar los sntomas
TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO
Higiene del sueo Siestas cortas programadas en los momentos de mayor somnolencia Organizacin de la vida social y laboral

TRATAMIENTO (II)
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
EXCESIVA SOMNOLENCIA DIURNA Modafinilo (MODIODAL) Neuroestimulante promotor de la vigilia Dosis: 200 - 400 mg/da Induccin enzimas citocromo p450 Menor potencial de abuso que el Metilfenidato Metilfenidato Estimulante del SNC 20 - 40 mg/da Mecanismo y efectos secundarios similar a anfetaminas

TRATAMIENTO (III)
CATAPLEJA
Antidepresivos Tricclicos: Clomipramina 10 - 150 mg/da

ISRS: Fluoxetina 20 - 80 mg/da

Oxibato sdico (XYREM) Depresor del SNC que reduce la excesiva somnolencia diurna y la catapleja en pacientes que presentan narcolepsia y modifica la arquitectura del sueo reduciendo el sueo nocturno fragmentado. 4,5 - 9 g/da Potencial de abuso y dependencia
EFNS guidelines on managment of narcolepsy. M. Billiard y cols. European Journal of Neurology 2006; 13 (10):1035-1048 Emmanuel Mignot, MD, Seiji Nishino, MD. Emerging Therapies in Narcolepsy-Cataplexy. Sleep, 2005; 28:754-763

OXIBATO SDICO (XYREM)

Gamma hidroxibutirato sdico o GHB sdico

Primer producto autorizado por la estadounidense Food & Drug Aministration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) de eficacia demostrada en el tratamiento de la catapleja relacionada con la narcolepsia.

Mecanismo de accin desconocido Aumenta las fases 3 y 4 del sueo y reduce la frecuencia de inicio de periodos de sueo REM La dosis inicial recomendada es de 4,5 g/da de oxibato de sodio repartida en dos dosis iguales de 2,25 g/dosis. Tiene potencial para inducir DEPRESIN RESPIRATORIA

 Efectos adversos ms frecuentes: Mareos, nuseas, dolor de cabeza, depresin, confusin, sonambulismo, enuresis nocturna Farmacocintica NO LINEAL Se absorbe rpidamente pero de forma incompleta

Las comidas ricas en grasas disminuyen su absorcin

Biodisponibilidad absoluta del 25% Su principal va de metabolizacin secundariamente por b-oxidacin es el CICLO DE KREBS y

Menos del 5% del frmaco se excreta inalterado en orina Ingesta diaria adicional de sodio de 0,75 g 1,6 g
Ficha tcnica del medicamento EMEA Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica del Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin (I)

CATAPLEJA Caractersticas comparadas con otros medicamentos similares
Medicamento OXIBATO IMIPRAMINA / CLOMIPRAMINA FLUOXETINA/ FLUVOXAMINA

Posologa

4,5 g / noche hasta mximo de 9 g al da

un 10 -75 mg

20 60 mg 20 -200 mg

Va

Oral

Oral

Oral

Caractersticas diferenciales

Inicio de accin a las 8 o 12 semanas. Mejor desarrollo clnico. Muy caro (389.90 euros)

Muchos efectos secundarios. Evidencias discutibles. Muy barato (3-7 euros)

Menos activa que los antidepresivos tricclicos, pero mejor toleradas. Son necesarias dosis ms altas que las habituales

Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin (II)

SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA Caractersticas comparadas con otros medicamentos similares
Medicamento Posologa OXIBATO MODAFINILO ANFETAMINAS METILFENIDATO

4.5 g / noche hasta un 100 - 400 mg al da en De 15 a 20 mg diarios 10-60 mg en dosis mximo de 9 g al da dos dosis en una nica toma nica diaria incrementando hasta los 60 mg Oral Oral Oral Oral

Va Caractersticas diferenciales

No de primera Recomendado en las No son de indicacin De segunda eleccin eleccin. No aprobado guas como de en la actualidad. Se en las GPC en Europa para esta primera eleccin recomiendan indicacin. tratamiento de un Puede combinarse mximo de cuatro con modafinilo semanas. Poca evidencia

ENSAYOS CLNICOS
1. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double blind, placebo controlled multicenter trial comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002; 25(1):42-49

Diseo: Ensayo multicntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato a corto plazo. N de pacientes: 136 narcolpticos con 3-249 ataques de catapleja semanales (mediana 21 ataques/semana). Variable principal de eficacia: Reduccin del nmero de ataques de catapleja semanales Tratamiento: oxibato 3 g, 6 g, 9 g/da o bien, placebo, dividido en 2 dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas despus, durante 4 semanas. Resultados: Comparado con placebo, los ataques de cataplejia disminuyeron significativamente con las dosis de 6 (p= 0.0529) y 9 g/da (p= 0.0008).

2. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep 2004;5:119-123

Diseo: Ensayo multicntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo para evaluar la eficacia a largo plazo de oxibato.
N de pacientes: 55 narcolpticos en tratamiento continuo con oxibato durante al menos 6 meses (rango 7-44 meses y media de 21 meses); con dosis 6-9 g/da. Variable principal de eficacia: frecuencia de ataques catapljicos registrada por los pacientes.

 Tratamiento: El estudio dur 4 semanas; Durante las 2 primeras, todos los sujetos continuaron con oxibato de forma simple ciego, en la que registraron la frecuencia de ataques de catapleja. Durante las siguientes dos semanas se inici una fase doble ciego, de paradigma de retirada, en la que 26 pacientes fueron randomizados a seguir en tratamiento con oxibato y 29 cambiaron a placebo. Resultados: En el grupo placebo se observ un incremento significativo en el nmero de ataques de catapleja (21 de media, p<0,001) que fue gradual (4,2 en la semana 1 y 11,7 en la semana 2). No se observ ningn cambio en la frecuencia de ataques de catapleja en el grupo tratado con oxibato sdico. Este incremento gradual de la frecuencia de ataques de catapleja en el grupo placebo indica la ausencia de catapleja de rebote y la ausencia de un evidente sndrome de abstinencia al suspender el oxibato sdico de forma brusca.

3.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexy: a double blind, placebo controlled study in 228 patients. Sleep 2005;6:415-421.

Diseo: Ensayo multicntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato. N de pacientes: 228 con narcolepsia y catapleja (mediana 21 ataques/semana). Variable principal de eficacia: Reduccin del nmero de ataques de catapleja semanales. Tratamiento: Oxibato 4.5 g, 6 g, 9 g/da o bien, placebo, dividido en 2 dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas despus, durante 8 semanas.

 Resultados:

Variable principal Reduccin de ataques catapleja (%) p (respecto al placebo)

Oxibato 4,5 g/da

Oxibato 6 g/da

Oxibato 9 g/da

Placebo

57% p=0.003

65% p=0.002

84.7% p<0.001

21.3% -

El oxibato es eficaz para tratar la catapleja en sujetos con narcolepsia. La magnitud del efecto fue mayor con la dosis de 9 g/da, aunque tambin se vi beneficio con dosis menores (6 e incluso 4,5 g/da).

4.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12 month, open label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26(1):31-35.

Diseo: Estudio de extensin del ensayo 1, abierto, multicntrico de 12 meses de duracin para evaluar la seguridad y eficacia de oxibato sdico a largo plazo. N pacientes: 118 pacientes narcolpticos, previamente implicados en el ensayo 1. Tratamiento: 6g de oxibato sdico dividido en 2 dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas despus. La dosis se poda incrementar o disminuir 1,5g a intervalos de 2 semanas segn la respuesta al frmaco o efectos adversos, pero mantenindose dentro del rango de 3 a 9 g cada noche. Resultados: El oxibato sdico a dosis de 39g produjo una mejora significativa en todos los sntomas de la narcolepsia. Los efectos adversos fueron leves y los pacientes no mostraron ningn signo de tolerancia.

Se comprueba la eficacia del oxibato sdico para mejorar los sntomas cardinales de la narcolepsia-catapleja El frmaco suele ser bien tolerado y los efectos secundarios son en la mayora de intensidad leve o moderada, y raramente ocasionan el abandono del tratamiento. Aunque ha sido una sustancia utilizada como droga recreacional, en los pacientes narcolpticos tratados de forma controlada no se ha dado ningn caso de dependencia ni abuso de la medicacin.

El oxibato sdico puede considerarse como un frmaco de primera lnea en el tratamiento de la narcolepsia-catapleja.

M. Billiard, C. Bassetti, Y. Dauvilliers, L. Dolenc-Groselj, G. J. Lammers, G. Mayer, T. Pollmcher, P. Reading and K. Sonka. EFNS guidelines on management of narcolepsy. European Journal of Neurology 2006; 13: 1035-1048. J Black, D Pardi, CS Hornfeldt, and N Inhaber. The nightly administration of sodium oxybate results in significant reduction in the nocturnal sleep disruption of patients with narcolepsy. Sleep Med, September 1, 2009; 10(8): 829-35. Alshaikh et al. Long-Term Follow-Up of Patients With Narcolepsy-Cataplexy Treated With Sodium Oxybate (Xyrem). Clinical Neuropharmacology 2011; 00: 00Y00

CONSULTAS EXTERNAS DE FARMACIA

14 pacientes Sndrome de narcolepsia y catapleja

Dosis de entre 6 9 g Reduccin de los episodios de catapleja de forma relevante y se ha alcanzado el nivel ptimo de control de los ataques de sueo diurnos, alucinaciones, parlisis de sueo y continuidad del sueo nocturno. Seguimiento farmacoteraputico Mejor su calidad de vida de forma significativa. Un caso de narcolepsia con catapleja severa en el que la paciente experiment la mayora de los efectos adversos que produca este frmaco. Se recomienda continuar con la prctica de la atencin farmacutica en este grupo de pacientes para seguir mejorando su calidad de vida.

CASO CLNICO (I)

SERVICIO DE NEUMOLOGA (Hospital Universitario Virgen de las Nieves) Unidad de Insuficiencia Respiratoria y Trastornos Respiratorios del Sueo Paciente de 42 aos, taxista de profesin, no fumador ni bebedor y sin antecedentes de inters, diagnosticado de Sndrome de Apnea Obstructiva del Sueo (SAOS) y en tratamiento con CPAP (presin positiva continua en la va area). Desde el principio, la clnica consisti en roncopata, con pausas respiratorias observadas y somnolencia diurna moderada. En las sucesivas revisiones, el paciente no ha experimentado mejora clnica, a pesar de un cumplimiento correcto del dispositivo, sin fugas, ni ganancia de peso ni toma de frmacos. Se recomienda que el paciente sea valorado en la Unidad del Sueo del HRT.

Hospital Virgen de las Nieves Servicio de Neurofisiologa Clnica Unidad del Sueo Enfermedad Actual Paciente de 43 aos remitido por el neumlogo, por presentar excesiva somnolencia diurna. Refiere el comienzo de somnolencia con 14-15 aos sin relacionarlo con causa alguna. Se dorma en las guardias del campamento militar o conduciendo. Los episodios de prdida brusca del tono muscular sin prdida de conciencia comenzaron hace unos dos aos coincidiendo con bromas de su hija. No refiere alucinaciones ni parlisis de sueo. Presenta sueos terrorficos con sangre. Sueo nocturno muy fragmentado con numerosos despertares. Antecedentes Familiares: Sin Inters Antecedentes Personales: Cefaleas en racimo tratadas con ibuprofeno y SAOS Exploracin Neurolgica Normal Tipaje HLA: positivo DQB1*0602

ESTUDIO NEUROFISIOLGICO
ESTUDIO POLISOMNOGRFICO NOCTURNO Se observa una arquitectura del sueo nocturno estructurada en 7 ciclos de sueo con 6 episodios de sueo REM de 10.99, 5.99, 18.49, 21.49, 17.49 y 0.99 minutos, respectivamente. Numerosas entradas en vigilia intrasueo. Se descarta la existencia de alteraciones respiratorias de relevancia causantes de la sintomatologa del paciente. TEST DE LATENCIAS MLTIPLES DE SUEO (MSLT) Confirmatorio de Narcolepsia Se objetiva una latencia de sueo promedio de cuatro siestas de 0,69 minutos con 2SOREM ( 2 inicios de sueo en REM: fenotipo narcolptico) DIAGNSTICO: SNDROME DE NARCOLEPSIA CON CATAPLEJA

EVOLUCIN Y TRATAMIENTO Inicia el tratamiento de la catapleja-narcolepsia con OXIBATO SDICO a dosis de 4,5 g/noche subiendo posologa cada 2 semanas a 6 g y 7,5 g, quedndose con esta ltima dosis. Existe una buena respuesta a la catapleja, habindose reducido a 1-2 episodios por mes y siempre en relacin con algn enfado con los nios. El sueo nocturno es continuo y reparador, no tiene alucinaciones, ni parlisis del sueo ni sueos terrorficos. No presenta somnolencia diurna y no refiere ningn efecto secundario de inters. Debe hacer una vida ordenada No necesita el tratamiento con CPAP, por lo que deber de acudir al Neumlogo para acordar la retirada.

CONCLUSIN DEL CASO CLNICO (I)

RNM de Necesidad: Problema de salud no tratado El paciente sufre un problema de salud consecuencia de no recibir una medicacin que necesita Oxibato Sdico

CASO CLNICO (II)

Paciente de 34 aos diagnosticada de Sndrome de Narcolepsia y Catapleja en el Hospital Puerta del Mar (Cdiz), siendo tratada con Modafinilo 100 mg: 2-2-0 y Paroxetina 20 mg: 2-0-0. Present un aumento de la somnolencia diurna y de la catapleja. Despus de mucho tiempo intentando nuevos tratamientos acude a la Consulta de la Unidad del sueo del Hospital Virgen de las Nieves (Granada). Se hizo una reduccin del Modafinilo y de la Paroxetina a la vez que se insisti en el tratamiento higinico y conductual de esta enfermedad. Al cabo de unas semanas la paciente experiment una clara mejora de la Hipersomnia nocturna pero no de la catapleja, que continuaba siendo muy frecuente (3/semana). Ante la poca respuesta al tratamiento de la catapleja se decide pasar al Oxibato sdico. La dosis inicial fue de 4,5 g/noche, revisndola cada 2 semanas, subi a 6 g/noche y actualmente ha alcanzado los 7,5 g/noche. Su respuesta ha sido muy buena, habiendo desaparecido la catapleja y la somnolencia diurna. Adems estn controlados los sueos terrorficos y el sueo nocturno se ha hecho continuo.

CONCLUSIN DEL CASO CLNICO (II)

RNM de Necesidad La paciente sufre catapleja como consecuencia de no recibir una medicacin que necesita Oxibato Sdico RNM de Efectividad Inefectividad no cuantitativa La paciente usa un medicamento que est mal seleccionado Modafinilo: No es efectivo frente a la catapleja.

CASO CLNICO (III)

Hospital Virgen de las Nieves Servicio de Neurofisiologa Clnica Unidad del Sueo
Paciente de 33 aos que acude a la consulta de sueo por presentar hace 8 aos episodios repetidos de prdida de tono muscular con cada al suelo cuando se re o cuando se enfada con sus hijos. Adems, ataques de sueo durante todo el da, sueo nocturno fragmentado de poca calidad y sueos terrorficos frecuentes. En tratamiento en el Hospital Virgen de la Macarena con Modafinilo 100mg: 1-0-0 y Lormetazepam 1mg: 0-0-1, con escasa mejora de la excesiva somnolencia y ninguna de la catapleja. Exploracin neurolgica: Normal Tipaje HLA: Positivo a DQB1*0602 RNM cerebral: Normal

DIAGNSTICO: Sndrome de Narcolepsia con Catapleja

EVOLUCIN Y TRATAMIENTO: Inicia el tratamiento con oxibato sdico a dosis de 4,5g/noche, incrementando la posologa cada dos semanas a 6, 7.5 y 9 g/noche, quedndose en sta ltima. Buena respuesta a la catapleja habindose reducido a 1 episodio por mes. Se consigue un sueo continuo y reparador.

CONCLUSIN DEL CASO CLNICO (III) RNM de Necesidad La paciente sufre catapleja como consecuencia de no recibir una medicacin que necesita Oxibato Sdico RNM de Efectividad Inefectividad no cuantitativa La paciente usa un medicamento que est mal seleccionado Lormetazepam: No es eficaz frente a la catapleja ni somnolencia diurna excesiva. Modafinilo No es eficaz frente a la catapleja.