Faktor-farktor yang mempengaruhi Stabilitas dan Laju Degradasi Obat

Hal-hal yang penting diperhatikan dalam penentuan kestabilan suatu zat kinetika kimia adalah (Connors, 1994) : 1. Kecepatan reaksi Kecepatan atau laju suatu reaksi diberikan sebagai dC/dt. Artinya terjadi penambahan (+) atau pengurangan (-) konsentrasi C dalam selang waktu dt. Menurut hokum aksi massa, laju suatu reaksi kimia sebanding hasil kali dari konsentrasi molar reaktan yang masing-masing dipangkatkan dengan angka yang menunjukkan jumlah molekul dari zat-zatyang ikut serta dalam reaksi. Dalam reaksi : aA + bB + .. = Produk laju reaksinya adalah : Laju = - 1/a d(A)/dt = -1/b d(B)/dt = = k(A)a(B)b k adalah konsentrasi laju. Laju berkurang masing-masing komponen reaksi diberikan dalam bentuk jumlah mol ekuivalen masing-masing komponen yang ikut serta dalam reaksi. 2. Orde reaksi Dari hukum aksi massa, suatu garis lurus di dapat bila laju reaksi diplot sebagai fungsi dari konsentrasi reaktan dipangkatkan dengan bilangan tertentu. Orde reaksi keseluruhan adalah jumlah pangkat konsentrasi-konsentrasi yang menghasilkan seluruh garis lurus.Orde bagi tiap reaktan adalah pangkat dari tiap konsentrasi reaktan. 3. Temperatur Sejumlah faktor lain, selain konsentrasi dapat mempengaruhi kecepatan reaksi. Diantaranya adalah temperature, pelarut, katalis dan sinar.Kecepatan berbagai reaksi bertambah kira-kira dua atau tiga kalinya tiap kenaikan 10C.Pengaruh temperature terhadap laju ini diberikan dengan persamaan yang pertama kali dikemukakan oleh Arrhineus. k = Ae-Ea/RT atau log k = log A Ea 2,303 . 1 RT

Dimana laju spesifik, A adalah konstanta yang disebut factor frejuensi, Es adalah energi aktifasi R adalah konstanta gas, 1,987 kalori/derajat mol, dan T adalah temperature absolute. Konstanta itu dapat dicari dengan menentukan k pada berbagai temperature dan memplot 1/T terhadap log k. 4. Kekuatan ion Pengaruh kekuatan ion terhadap kecepatan reaksi dapat dilihat dari persamaan berikut : Log K = log ko + 1,02 zAzB Dimana : K = Konstanta kecepatan penguraian pada kekuatan ion tertentu ko = Konatanta kecepatan penguraian pada kekuatan ion = 0 z = Muatan ion = Kekuatan ion

5.

Pengaruh pH Reaksi penguraian beberapa larutan obat dapat dipercepat dengan penambahan asam (H+) atau basa (OH-).Katalisator ini disebut katalisator asam basa khusus. Misalnya pada reaksi hidrolisa ester (S) dalam air (R).

S+R `S + H+ SH+ + R

------------------======

P SH+ P

Skema reaksi umum ini menganggap bahwa hasil reaksi P pada reaksi hidrolisis ini tidak bergantung kembali membentuk ester. Untuk reaksi ini pada umumnya, laju pembentukan hasil reaksi dinyatakan dengan : dP dt = k (SH+) (S)(H+)

konsentrasi asam konjugat SH+ merupakan jumlah yang dapat diukur, karena prakesetimbangan membutuhkan :

K=

(SH+) (S)(H+)

Sehingga : (SH+) = K (S)(H+) Dan : dP = kK(S)(H+) dt

6.

Solven Pengaruh pelarut terhadap laju penguraian obat merupakan hal terpenting untuk ahli farmasi.Walau efek-efek tersebut rumit dan generalisasi tidak dapat dilaksanakan, reaksi nonelektrolit dihubungkan dengan tekanan dalam relatif atau parameter kelarutan dari pelarut dan zat terlarut.Pengaruh kekuatan ion dan konstanta dielektrik dari medium pada laju reaksi ionik juga penting.Larutan biasanya bersifat tidak ideal sehingga koefisien aktivita harus disertkan dalam persamaan kesetimbangan.Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yang lebih tinggi dari reaktan. Sebaliknya produk kurang polar dari reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

7.

Katalisis Laju reaksi sering dipengaruhi dengan adanya katalis. Meskipun hidrolisis sukrosa dengan adanya air pada suhu kamar berlangsung dengan penurunan energi bebas, reaksinya begitu lambat sehingga dapat diabaikan. Bila konsentrasi ion hidrogen dinaikkan dengan penambahan sejumlah asam, maka reaksi akan berlangsung dengan laju yang dapat diukur. Katalis didefinisikan sebagai suatu zat yang mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia. Jika suatu katalis menurunkan kecepatan suatu reaksi disebut sebagai katalis negatif.Sebenarnya katalis negatif sering berubah secara tetap selama reaksi, dan katalis negatif yang demikian lebih tepat disebut inhibitor daripada katalis. Katalis dianggap bekerja dengan cara berikut ini. Katalis bergantung dengan reaktan yang disebut substrat dan membentuk sesuatu zat antara, yang disebut kompleks, yang kemudian terurai membentuk katalis dan menghasilkan produk. Dengan cara demikian katalis menurunkan energi aktivasi

mengubah mekanisme proses, dan kecepatannya menjadi bertambah. Selain itu, katalis dapat juga bekerja dengan menghasilkan radikal bebas (CH3), yang akan mengadakan reaksi berantai yang cepat. Reaksi berantai serangkaian melibatkan atom bebas atau radikal yang berperan sebagai zat antara. Reaksi rantai dimulai dengan tahap pendahuluan (inisiasi) dan berakhir dengan pemutusan rantai atau tahap terminasi. Katalis negatif sering berperan dalam pemutusan rantai pada reaksi yang demikian. 8. Cahaya Energi cahaya, seperti panas, dapaat memberikan keaktifan yang diperlukan untuk terjadinya reaksi. Reaksi dengan frekuensi yang sesuai dan energi yang cukup akan diadsorpsi untuk mengaktifan molekul-molekul. Satuan energi radiasi dikenal sebagai foton dan ekuivalen dengan 1 kuantum energi.

a.pH

pH adalah suatu ukuran keasaman suatu air (larutan). Pengertian pH dalam aplikasinya berbeda-beda. Di dalam sistem yang sering digunakan ( NBS sistem, NBS = National Bureau of Standards), pH digambarkan dalam persamaan pH = -log aH, dimana aH adalah aktivitas ion hidrogen dalam suatu larutan (Anonim,2006).Laju reaksi dalam larutan berair sangat mudah dipengaruhi oleh adanya pH sebagai akibat adanya proses katalisis. Untuk mengetahui pengaruh pH maka faktor-faktor lainnya yang berpengaruh seperti suhu, kekuatan ionik dan komposisi pelarut harus dibuat tetap (Connors et al, 1986). Pengaruh pH dapat diketahui dari bentuk profil pH laju degradasi dari hubungan antara antara pH dan log k tanpa pengaruh dapar. Dari profil tersebut dapat diketahui pH yang stabil, katalisis reaksi dan persamaan laju reaksi hipotetiknya yang memberikan informasi praktis stabilitas suatu obat (Connors et al, 1986). Tiga bentuk profil pH laju degradasi yang dikenal yaitu bentuk V, bentuk Sigmoid (S) dan bentuk Parabola (bell shape) atau kombinasi dari bentuk tersebut. Bentuk profil yang dihasilkan tergantung pada sifat-sifat zat dan reaksi yang terjadi (Connors et al, 1986). Bentuk V terjadi bila obat bersifat tak terionkan. Keuntungan dari profil log k Vs pH dalam

bentuk V adalah dapat digunakan pada pH rendah maupun tinggi ketika reaksi di katalisis oleh asam dan basa (Connors et al, 1986).

Terkadang profil pH laju degradasi mengikuti bentuk Sigmoid (S). bentuk ini terjadi jika obat mengalami disosiasi asam basa 1 kali. Keuntungan profil log k Vs k dalam bentuk sigmoid ini adalah bahwa plot log k Vs pH dapat berubah menjadi bentuk sebaliknya (Connors et al, 1986). Bentuk parabola memiliki dua titik infleksi yang terjadi karena asam basa mengalami disosiasi 2 kali. Seperti bentuk sigmoid, bentuk ini bisa terjadi dari kombinasi bentuk parabola dengan bentuk V pada profil pH laju degradasi yang sama (Connors et al, 1986). Jika memungkinkan secara fisiologis, larutan obat harus diformulasikan sedikit mungkin ke pH stabilitas optimumnya. Jika penguraian hidrolisis obatnya terkatalisis asam dan basa umum, yaitu penguraian terkatalisis oleh bagian asam dan basa dari garam dapar disamping H+ dan OH- , konsentrasi dapar harus dibuat minimum (Lachman, et al., 1986).

1- pH keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4, di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam. pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi 1- pH keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4, di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam. pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi