Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANALGETIKA

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang prespsi rasa sakit. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

ANALGETIKA NARKOTIK
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasa dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering pula digunakan untuk pramedikasi anastesi, bersama-sama dengan atropine, untuk mengontrol sekresi. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non narkotik sehingga disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan, dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawal. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian katena terjadi depresi pernafasan. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Mekanisme kerja analgetika narkotik Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal chord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktifitas analgesik, yaitu : 1. Struktur bidang datar, yang mengikat cicin aromatik obat melalui ikatan van der Waals. 2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat. 3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar. Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin, tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain.

1 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

A. Turunan Morfin Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan narsein. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

Struktur umum turunan morfin

Hubungan struktur dan aktivitas Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin dijelaskan sebagai berikut: Fenolik OH Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)

Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik

2 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

Alkohol Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik. Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor (Patrick, 1995) Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena reseptor analgesik terletak di otak dan untuk mencapai otak, obat harus melewati sawar darah otak. Dalam rangka untuk mencapai otak, maka terlebih dahulu harus melewati barier ini. Mengingat barier tersebut adalah lemak maka senyawa yang bersifat polar akan kesulitan menembus membran. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar (Patrick, 1995)

Efek kehilangan gugus hidroksil alkohol pada aktifitas analgesik R Me Et Acetyl Heterokodein 6-ethylmorphine 6-Acethylmorphine Analgesik v morfin 5x Efek meningkat 4x R1 H H Ketone R2 OH H Ketone v morfin
Efek dapat meningkat atau sama saja

Ikatan Rangkap C7 dan C8 Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin. (Siswandono dan Soekardjo , 2008) Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)

Dihyrdoksimorphine 3 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Gugus N-Metil Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas (Patrick, 1995)

X NH Me N+ O Me N+ Me

Normorphine N-Oxydemorphine

Aktifitas Analgesik dibanding morfin 25% 0%

Quatemary Salt

0%

Cincin Aromatik Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik (Patrick, 1995). Jembatan Eter Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan munurunkan aktivitas (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

4 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Stereokimia Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya dipisahkan dan Unnatural morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas (Patrick, 1995) Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada Unnatural morfin hanya dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekali waktu (Patrick, 1995)

Unnatural Morphine, mirror image no analgesic activity

3-interaksi pada reseptor

Hanya 1-interaksi pada reseptor

(Gugus OH tersembunyi di belakang diagram)

Perbandingan morfin dan unnatural morfin Epimerization pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik (Patrick, 1995).

5 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

Aktifitas analgesik 10% Morfin : Epimerization of a single chiral centre

Jenis ikatan
Van der Waals Ikatan Hidrogen Ikatan Ion

: Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor

Penghilangan Cincin E Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Struktur morfin

6 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

Penghilangan Cincin D Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting (Patrick, 1995).

N-Metilmorfinan 20% aktivitas morfin 20% aktivitas morfin

Levopropanol 5x lebih poten dari morfin

Levallorphan Antagonis yang poten

15x lebih poten dari morfin

Pembukaan Cincin C dan D Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Metazocene Potensi sama dengan morfin

Penazocene 4x lebih poten dari morfin

Pentazocine 33% aktivitas morfin, durasi singkat, adiksi rendah

Bremazocine

7 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Penghilangan cincin B,C, dan D Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)

Meperidin (petidin) 20% aktivitas morfin 4-phenyl piperidines

Ketobemidone

Penghilangan cincin B,C,D,dan E Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon (Patrick, 1995). Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh akibat gaya tarik menarik dipol-dipol. Hubungan struktur-aktifitas lain a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik. b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik. c. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik. d. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik. e. Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi. f. Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik. g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas. h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Gugus Modifikasi Nama obat Aktifitas Analgesik Hidroksil Fenol -OH -OCH3 Kodein 15 +antibatuk -OCH2CH3 Etilmorfin 10+kemosis HIdroksi Alkohol -OH -OCH3 -OCH2CH3 -OCOCH3 =O -CH2-CH2Heterokodein Asetilmorfin Morfinon Dihidromorfin 500 240 420 37 120

Alisiklik tidak jenuh CH=CH-

8 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Jembatan eter N-Tersier =C-O-CHN-CH3 =C-OH H2CN-H N-R(alil, propil, isobutil) Normorfin 13 5
Antagonis morfin

N-CH2CH2Substitusi lain NH2 (pada posisi 2) Cl/Br (pada posisi 1) CH3 (pada posisi 6)

1400 Aktifitas turun 50 280

B. Turunan Meperidin Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

C. Turunan Metadon Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil. R1 COC2H5 R2 -CH2-C-H-N(CH3)2 CH3 COC2H5 -CH-CH-N(CH3)2 CH3 COC2H5 CHC2H5OCOCH3 OCOC2H5 -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2-CH-N(CH3)2 CH3 -CH-CH2-N(CH3)2 CH3 (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Propoksifen HCl 0,21 Normetadon Asetilmetadol , (), HCl , (), HCl 1,3 2,3 Levanon bitartrat 1,9 Nama Obat Metadon Isomer garam HCl Aktivitas analgesik 1

9 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Contoh: a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan. b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer (+). Bentuk isomer (-) dan -diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, (+) propoksifen tidak mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

ANALGETIKA NON NARKOTIK

Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Mekanisme Kerja Analgesik Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat secara langsung dan selektif enzim-enzim pada Sistem saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Antipiretik Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Antiradang Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

10 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Penggolongan Analgetik-Antipiretika Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Turunan Anilin dan para-Aminofenol Turunan anilin dan p-aminofenol, seperti asetaminofen, asetanilid, dan fanasetin, mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin, tapi tidak memiliki efek anti inflamasi dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri pada otot atau sendi, dan obat penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan hepatotoksik. Hubungan struktur-aktivitas 1) Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen. 2) Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah. 3) Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur. 4) Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai oat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya. 5) Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati. 6) Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat. 7) Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik. 8) Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia. 9) Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) 11 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika Turunan 5-Pirazolon Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin, amidopirin, dan metampiron mempunyai aktifitas analgesikantipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal, saluran empedu dan usus, neuralgia, migraine, dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik. Efek sampinga yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Anti Radang Bukan Steroid Berdasarkan struktur kimianya obat antiradang bukan steroid dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu turunan salisilat, turunan 5-pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat, turunan salisilat, turunan heteroarilasetat, turunan oksikam dan turunan lain-lain. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Turunan asam salisilat Asam salisilat memiliki aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik anti piretik adalah senyawa turunannya. Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa nyeri pada kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Kurang efektif untuk mengurangi nyeri pada gigi, dismenore, dan nyeri pada kanker, tidak efektif untuk mengurangi nyeri pada kram, kolik dan migrain, turunan asam salisilat mempunyai efek samping mengiritasi lambung. Iritasi lambung yang akut kemungkinan berhubungan dengan gugus karboksilat yang bersifat asam, sedangkan iritasi kronik kemungkinan disebabkan oleh penghambatan pembentukan prostaglandin E1 dan E2, yaitu suatu senyawa yang dapat meningkatkan vasodilatasi mukosa lambung, sehingga terjadi peningkatan sekresi asam lambung dan vasokonstriksi mukosa lambung, yang menyebabkan nekrosis iskemik dan kerusakan mukosa lambung. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping, modifikasi struktur turunan asam saisilat telah dilakukan melalui empat jalan, yaitu: 1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Turunan tipe ini memiliki efek antipiretik rendah dan lebih banyak untuk penggunaan setempat sebagai counterirritant dan obat gosok karena di absorbs dengan baik melalui kulit. Contoh: metilsalisilat, asetaminosasol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat dan salisilamid. 2. Substitusi pada gugus hidroksil, Contoh : asam asetil salisilat ( aspirin ) dan salsalat. 3. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip salol, dan pada in vivo senyawa di hidrolisis menjadi aspirin. 4. Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatik atau mengubah gugusgugus fungsional. Contoh : flufensial, diflunisal dan meseklazon. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat 1) Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya. 2) Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar. 3) Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas. 12 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika 4) Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. 5) Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas. 6) Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah. 7) Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Turunan 5-Pirazolidindion Turunan 5-Pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang non steroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan rematik, penyakit pirai pada sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Turunan Asam N-Arilantranilat Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan Asam N-Arilantranilat digunakan sebagai antiradang pada pengobatan rematik, dan sebagai analgesik untuk mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek samping san iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan trombositopenia. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Hubungan struktur aktivitas 1) Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6 2) Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada asam mefenamat dan ortoklor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas analgesik 3) Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH2 dapat menurunkan aktivitas. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

13 Bayu Mario

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

DAFTAR PUSTAKA Patrick, Graham. 1995. An Introductin To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press. Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal edisi ke-2. Surabaya: Airlangga University Press.

14 Bayu Mario