JURNAL BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA (BPH) TREATMENTS

oleh : Revina Andayani, S.Ked J500 090 013

Pembimbing : dr. Saut Idoan Sijabat, Sp.B

STASE ILMU PENYAKIT BEDAH RSUD DR HARJONO FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2013

JURNAL BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA (BPH) TREATMENTS

oleh : Revina Andayani, S.ked J500 090 013

Telah disetujui dan disahkan oleh bagian Program Pendidikan Profesi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing : dr. Saut Idoan Sijabat, Sp.B ( )

Dipresentasikan dihadapan Dr. Saut Idoan Sijabat, Sp.B ( )

Disahkan Ka Program Profesi : dr. Dona Dewi Nirlawati ( )

Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) Treatments Therapeutic Class Review (TCR)

INDIKASI FDA YANG DISETUJUI
Drug Manufacturer Hypertension BPH Alpha-Blockers alfuzosin ER generic X (Uroxatral)1 doxazosin generic X X (Cardura)2 doxazosin ER (Cardura Pfizer X XL)3 silodosin (Rapaflo)4 Watson X tamsulosin generic X (Flomax)5 terazosin X X (Hytrin)6 generic 5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride GSK Treatment of symptomatic BPH in men with (Avodart)7 enlarged prostate to improve symptoms, reduce the risk of acute urinary retention, reduce the risk of the need for BPH-related surgery Treatment of symptomatic BPH in combination with the alpha-blocker, tamsulosin, in men with an enlarged prostate Limitations of use: Not approved for the prevention of prostate cancer finasteride (Proscar)8 generic Treatment of symptomatic BPH in men with enlarged prostate to improve symptoms, reduce the risk of acute urinary retention, reduce the risk of the need for BPH-related surgery including transurethral resection of the prostate (TURP) or prostatectomy Treatment of symptomatic BPH in combination with the alpha-blocker, doxazosin, to reduce the risk of symptomatic progression of BPH Limitations of use: Not approved for the prevention of prostate cancer 5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ tamsulosin GSK Treatment of symptomatic BPH in men with (Jalyn)9 enlarged prostate Limitations of use: Not approved for the prevention of prostate cancer. Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil (Cialis)10 Eli Lilly and Company

Treatment of signs and symptoms of BPH Note: tadalafil is also indicated for the treatment of erectile dysfunction, with or without BPH. This indication will not be included in this review.

GAMBARAN Benign prostatic hyperplasia (BPH) adalah salah satu proses penuaan pada pria. Gejala BPH diinduksi oleh perubahan hiperplastik pada jaringan prostat, yang menyebabkan pembesaran prostat yang mengakibatkan obstruksi, meningkatkan resistensi aliran kemih dan gangguan respon otot detrusor. Meskipun pembesaran prostat dimediasi oleh sel-sel otot epitel dan sel-sel struma kelenjar prostat, etiologi perubahan hiperplastik awal, saat ini belum diketahui. Perubahan hormonal mungkin berhubungan dengan penuaan pada BPH. 11 Pasien BPH dengan gejala saluran kemih bagian bawah (LUTS) yang mengakibatkan iritasi (frekuensi kencing, nokturia, urgensi, inkontinensia) dan / atau obstruksi (kesulitan memulai atau mengakhiri kencing, pancaran kencing yang lemah, menetes setelah kencing, dan sensasi pengosongan kandung kemih yang tidak lengkap). 12,13 Kebanyakan pria dengan BPH mengalami gejala obtruksi ringan atau sedang. BPH berat, lebih banyak terjadi pada pria di atas 60 tahun, dapat menyebabkan retensi urin, insufisiensi ginjal, infeksi saluran kemih, hematuria, serta batu kandung kemih. Komplikasi lebih serius, seperti uremia dan disfungsi kandung kemih ireversibel, jarang terjadi. 14 , 15 Obat yang digunakan dalam BPH untuk meredakan LUTS dan mencegah komplikasi dan, beberapa kasus alternatif untuk intervensi bedah. Sebanyak 14 juta orang di Amerika Serikat memiliki gejala yang berhubungan dengan BPH. Diperkirakan 50 persen pria menunjukkan histopatologi BPH pada usia 60 tahun. Jumlah ini meningkat menjadi 90 persen pada usia 85 tahun. 16 Menurut standar American Urological Association (AUA) 2010, pasien dengan gejala ringan BPH (AUA Skor Gejala <7) dan pasien dengan gejala sedang atau berat (AUA Gejala Skor> 8) yang tidak terganggu oleh gejala (misalnya, tidak mengganggu kegiatan hidup sehari-hari) harus dikelola dengan menggunakan sangat hati-hati dan waspada. 17 Blocker Terapi Alpha-adrenergic adalah pilihan perawatan yang tepat untuk pasien dengan moderat untuk LUTS sekunder pada BPH. Untuk pengobatan farmakologis, 2010 AUA pedoman menyatakan bahwa alfuzosin (Uroxatral), 4

doxazosin (Cardura), tamsulosin (Flomax), dan terazosin (Hytrin) adalah pilihan perawatan yang tepat untuk pasien LUTS sekunder pada BPH. 18 Meskipun ada sedikit perbedaan dalam profil obat-obat ini, negara-negara AUA bahwa keempat agen memiliki efektivitas klinis yang sama. Silodosin (Rapaflo) tidak menerbitkan studi peer-review sebelum batas waktu untuk evaluasi literatur untuk pembaruan pedoman. Pedoman ini juga menyatakan bahwa penghambat 5-reduktase, finasteride (Proscar) dan dutasteride (Avodart), adalah perawatan yang tepat dan efektif untuk pasien dengan LUTS dengan pembesaran prostat, tetapi tidak tepat untuk pria dengan LUTS yang tidak terjadi pembesaran prostat. Inhibitor 5-reduktase dapat digunakan untuk mencegah perkembangan LUTS sekunder pada BPH dan mengurangi risiko retensi urin dan operasi prostat. 19 Pasien juga harus diberitahu kelemahan dari pendekatan terapeutik (misalnya, efek samping seperti disfungsi seksual) dan kebutuhan terapi harian jangka panjang dibandingkan dengan perkiraan dari risiko progresifnya (misalnya, retensi dan risiko yang terkait dengan operasi BPH) sehingga keputusan dapat ditetapkan. Akhirnya, sesuai dengan pedoman AUA 2010, terapi kombinasi memanfaatkan reseptor adrenergik -blocker serta inhibitor 5-reduktase menyajikan perawatan yang tepat dan efektif untuk pasien yang tidak hanya menunjukkan gejala LUTS tetapi juga memiliki pembesaran prostat definitif.

FARMAKOLOGI

Komponen BPH terdiri dari tonus otot polos prostat. Sebuah kelenjar prostat normal terdiri dari otot polos atau jaringan stroma dan jaringan kelenjar. Tidak seperti prostat normal, prostat pada pasien BPH mengandung rasio yang lebih tinggi (5:1) dari stroma ke jaringan kelenjar.20 Otot polos prostat dipersarafi oleh reseptor adrenergik 1 dan 2. Di luar kapsul prostat, leher kandung kemih, dan proksimal uretra juga memiliki reseptor adrenergik 1. Terlalu banyak stimulasi postsynaptic 1 Reseptor adrenergik menyebabkan otot polos prostat, kapsul

prostat, leher kandung kemih, dan uretra proksimal dapat menyebabkan penurunan lumen uretra. Gejala obstruktif termasuk kesulitan dalam buang air kecil, menurunnya kekuatan pancaran kencing, hesitansi urin, tidak lengkap pengosongan kandung kemih, dan intermiten aliran kencing. 21 Administrasi 1 -Blocker melemaskan kedua otot leher kandung kemih dan otot polos prostat, sehingga penurunan tekanan dalam kandung kemih dan uretra dapat meningkatkan aliran urin.
22

Agen ini lebih efektif untuk mengurangi gejala

23

obstruktif daripada gejala iritasi.

Tamsulosin (Flomax), alfuzosin (Uroxatral)

dan silodosin (Rapaflo) adalah -blocker yang berkaitan dengan doxazosin dan terazosin. Berbeda agen lain, tamsulosin, alfuzosin, dan silodosin memiliki afinitas dan selektivitas yang lebih tinggi reseptor 1a-adrenergik, yang terletak di otot polos nonvascular seperti yang ditemukan dalam prostat, dibandingkan dengan 1b reseptor adrenergik yang terletak di otot polos pembuluh darah. Selektivitas ini dapat menurunkan efek samping kardiovaskular akibat tamsulosin, alfuzosin, serta silodosin. 24 Unsur statis BPH dikaitkan dengan peningkatan massa jaringan prostat, massa ini secara mekanis memblok uretra dan menghasilkan resistensi terhadap aliran urin dari kandung kemih. Testosteron merupakan kunci elemen dalam patofisiologi BPH, dalam hal ini dikonversi di prostat ke 5-dihidrotestosteron (DHT), yang merangsang pertumbuhan sel-sel kelenjar dan stroma.
25,26

Seiring waktu,

proliferasi progresif dapat menyebabkan peningkatan ukuran prostat dan obstruksi kandung kemih. 27 Enzim intraseluler 5-alpha-reductase (5AR) bertanggung jawab untuk konversi testosteron menjadi DHT. diperlukan blok 5-reduktase (5AR) inhibitor pada tindakan ini.
28

Proliferasi sel epitel prostat menurun,

mengakibatkan penurunan ukuran dari kelenjar prostat. Dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar) adalah inhibitor selektif 5AR (5alpha reductase). Ketika diberikan untuk kasus kronis, agen ini menurunkan konsentrasi serum DHT. Dutasteride menghambat baik tipe I dan tipe II isoform 5AR sementara finasteride khusus menghambat isoform jenis II. Jenis II isoenzim terutama aktif di jaringan reproduksi. Tipe I isoenzim juga bertanggung jawab

untuk konversi testosteron pada kulit dan hati. Agen ini tidak memiliki afinitas untuk reseptor androgen. 29,30 Tadalafil (Cialis) adalah inhibitor selektif guanosin cyclic monophosphate (cGMP)-spesifik phosphodiesterase tipe 5 (PDE5). Pengaruh PDE5

penghambatan pada konsentrasi cGMP dalam korpus cavernosum, dan pembuluh darah paru juga diamati dalam otot polos prostat, kandung kemih dan supply pembuluh darah. Mekanisme untuk mengurangi gejala BPH belum ditetapkan. 31 FARMAKOKINETIK
Drug Bioavailabilit y (%) Protei n Bindin g (%) 82-90 Peak Concentratio n (hrs) HalfLife (hrs) Liver Metabolism Excretio n in Urine (%) 24

Alpha-Blockers32 alfuzosin 49-64# ER (Uroxatral)3 3 doxazosin 65 (Cardura)34 doxazosin ER (Cardura XL)35 silodosin (Rapaflo)36 54-59**

10

98

2-3

22

98

8-9

1519

0demethylation N-dealkylation oxidation 0demethylation hydroxylation cytochrome P450

32

97

2.6

13.3

tamsulosin (Flomax)37 terazosin (Hytrin)38

90 90

94-99 90-94

4-6* 1-2

1415 1214

Glucuronidatio n, alcohol and aldehyde dehydrogenase and cytochrome P450 cytochrome P450 0demethylation N-dealkylation hydrolysis cytochrome P450 (CYP3A4 and 3A5) cytochrome P450 (CYP3A4)

33.5

76 40

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride 60 >96 (Avodart)39

2-3

5 week s 6-8

<1

finasteride (Proscar)40

63

90

1-2

39

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ tamsulosin (Jalyn)41 Refer to data on component ingredients Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil not 94 2 (Cialis)42 determined 17.5 cytochrome P450 36

Finasteride (Proscar) memiliki waktu paruh lebih pendek (enam jam) dibandingkan dutasteride (Avodart) (lima minggu). Dibandingkan dengan blocker, timbulnya aksi inhibitor 5AR lebih lambat [satu sampai tiga bulan untuk dutasteride, dan tiga sampai enam bulan untuk finasteride]. Perbedaan ini terkait dengan mekanisme aksi obat yang lebih daripada farmakokinetik.

KONTRAINDIKASI / PERINGATAN Alpha-blocker 43,44,45,46,47,48 Pada pasien dengan insufisiensi hati sedang atau berat, penurunan hasil clearance tiga kali lipat untuk konsentrasi plasma yang lebih tinggi, empat kali lipat dari alfuzosin (Uroxatral) dibandingkan dengan subyek yang sehat. Akibatnya, alfuzosin (Uroxatral) merupakan kontraindikasi pada pasien dengan kerusakan hati sedang sampai berat (Child-Pugh kategori B dan C). Alfuzosin tidak boleh dipakai bersamaan dengan CYP3A4 inhibitor kuat seperti ketoconazole, itraconazole, dan ritonavir karena kadar darah alfuzosin meningkat oleh agen ini. Alfuzosin merupakan kontraindikasi pada pasien yang diketahui hipersensitif. Alfuzosin harus dihentikan jika gejala angina pektoris baru muncul atau memburuk. Selain itu, pasien dengan perpanjangan QT bawaan atau diperoleh saat menerima alfuzosin harus diamati untuk perpanjangan QT. Belum ada sinyal torsades de Pointes di ekstensif pasca-menandai pengalaman dengan alfuzosin. Belum ada sinyal torsades de Pointes dalam pengalaman yang luas pasca-tanda dengan alfuzosin. Doxazosin (Cardura, Cardura XL) dan terazosin (Hytrin) adalah kontraindikasi pada pasien yang sensitif terhadap quinazolines. FDA telah mengeluarkan peringatan kotak untuk doxazosin dan terazosin tentang sinkop dan potensi "dosis

pertama" hipotensi dan / atau sinkop dengan agen ini, terutama ketika diberikan dalam hubungannya dengan obat antihipertensi lainnya. Ditandai penurunan tekanan darah dapat terjadi dengan alpha-blocker. Hipotensi postural atau sinkop dapat terjadi dengan dosis pertama atau beberapa hari pertama dari terapi. Pengobatan dengan alpha-blocker harus dimulai pada waktu tidur menggunakan dosis terendah, dan kemudian meningkat perlahan. Agen hipotensi tambahan harus dipakai bersamaan dengan hati-hati. Jika sinkop tidak terjadi, pasien harus ditempatkan dalam posisi berbaring dan diperlakukan penuh dukungan yang diperlukan. Doxazosin extended-release (Cardura XL) harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan disfungsi hati ringan dan sedang tidak dianjurkan digunakan pada pasien dengan gangguan hati yang berat. Tamsulosin (Flomax) merupakan kontraindikasi pada pasien yang diketahui hipersensitif, memiliki reaksi ruam kulit, urticaria, pruritus, angioedema, dan gejala pernafasan. Untuk pasien yang dilaporkan mengancam jiwa penggunaan sulfa alergi, perlu dicermati dengan administrasi dari tamsulosin. Dosis dari tamsulosin lebih tinggi dari 0,4 mg (misalnya, 0,8 mg) tidak boleh dikombinasi dengan inhibitor kuat CYP3A4 seperti ketokonazol. Silodosin (Rapaflo) merupakan kontraindikasi pada pasien yang hipersensitif terhadap silodosin atau komponen lainnya dalam formulasi, pasien yang memakai lainnya alpha-blocker, dan pasien pada CYP3A4 inhibitor (Misalnya,

ketoconazole, klaritromisin, itraconazole, ritonavir). Silodosin belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat dan karena itu, kontraindikasi pada pasien ini. Penggunaan silodosin juga kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal berat (kreatinin 30 mL / menit). Studi klinis telah menunjukkan bahwa efek dari gangguan ginjal sedang (kreatinin 30 sampai 50 mL / menit) pada farmakokinetik telah menghasilkan kira-kira tiga kali lipat konsentrasi plasma yang lebih tinggi silodosin dibandingkan dengan subyek dengan fungsi ginjal normal. Dosis silodosin harus dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal sedang.

Pasien harus dievaluasi untuk menyingkirkan karsinoma prostat sebelum memulai terapi untuk BPH karena ini kanker dan BPH menyebabkan banyak gejala yang sama. Ditandai menurunkan tekanan darah dapat terjadi pada alpha-blocker. Hipotensi postural atau sinkop dapat terjadi dengan dosis pertama atau beberapa hari pertama terapi. Pengobatan dengan alpha-blocker harus dimulai pada waktu tidur menggunakan dosis terendah, dan kemudian meningkat perlahan. Agen hipotensi Tambahan harus dipakai bersamaan dengan hati-hati. Intraoperative floppy iris syndrome (IFIS) telah diamati selama operasi fakoemulsifikasi katarak pada beberapa pasien yang diobati dengan 1-Blocker. Kebanyakan laporan pasien menggunakanl 1-Blocker ketika IFIS terjadi, tetapi dalam beberapa kasus yang 1-Blocker telah dihentikan sebelum operasi. Sekarang direkomendasikan bahwa pasien laki-laki yang menjalani operasi katarak, sebelum operasi dipastikan bahwa mereka yang memiliki riwayat pengobatan pra-operasi dengan salah satu dari yang 1-Blockers dan terapi tersebut harus dihentikan sebelum operasi dijadwalkan. 49 Priapisme adalah kejadian langka dengan alpha-blocker, tetapi dapat

menyebabkan impotensi permanen jika tidak dirawat dengan benar. Inhibitor 5AR 50 , 51 Dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar) tidak diberikan kepada wanita atau anak-anak. Selain itu, wanita yang sedang hamil atau yang mungkin hamil tidak menggunakan kapsul dutasteride atau tablet finasteride sebagai obat yang dapat diserap melalui kulit, kebocoran kapsul dapat menimbulkan risiko anomali janin laki-laki. Selain itu, untuk mencegah paparan dutasteride ke wanita hamil yang menerima transfusi, pria yang diobati dengan dutasteride seharusnya tidak menyumbangkan darah selama enam bulan setelah dosis terakhir pengobatan. Dutasteride kapsul harus ditelan utuh karena risiko iritasi orofaringeal mukosa jika dihancurkan atau dikunyah. Inhibitor 5AR dapat mengurangi serum total antigen (PSA) konsentrasi prostate-specific pada pasien sekitar 50 persen dalam 10

waktu tiga sampai enam bulan pengobatan. Interpretasi PSA seri harus ikuti pembentukan dasar PSA setelah tiga sampai enam bulan terapi. Peningkatan nilai PSA atas dasar ini dapat menunjukkan adanya kanker prostat. Interpretasi nilai setelah enam bulan atau lebih terapi harus dilakukan dengan menggandakan nilai PSA untuk perbandingan dengan yang normal nilai pada pasien yang tidak diobati. Dua studi, satu dengan dutasteride (Avodart) dan satu dengan finasteride (Proscar), menunjukkan bahwa 5AR inhibitor dapat meningkatkan risiko pengembangan kanker prostat grade tinggi. Apakah efek dari Inhibitor 5AR untuk mengurangi volume prostat, atau faktor terkait penelitian, berdampak pada hasil studi belum ditetapkan. Pasien dengan sisa kemih yang banyak dan / atau aliran urin lemah harus hati-hati, dimonitor obstruktif uropati dan kemungkinan menjadi kandidat untuk terapi dengan inhibitor 5AR, dutasteride dan finasteride. Sebelum memulai pengobatan dengan dutasteride atau finasteride untuk BPH, pertimbangan harus diberikan untuk kondisi urologis lain yang dapat menyebabkan gejala yang sama. Alpha-Blocker dan Kombinasi Inhibitor 5AR 52 Pertama alpha-blocker dan 5AR inhibitor produk kombinasi untuk pengobatan BPH, Jalyn (Dutasteride dan tamsulosin), diperkenalkan ke pasar. Sebagai produk kombinasi, yang merugikan serta peringatan dan kontraindikasi untuk produk ini terdiri dari reaksi terdaftar atas untuk bagian komponen. Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitor 53 Tadalafil (Cialis) merupakan kontraindikasi pada pasien yang menggunakan bentuk nitrat organik, baik secara teratur dan / atau intermiten. Tadalafil juga kontraindikasi pada pasien dengan riwayat reaksi serius hipersensitivitas pada tadalafil. Tadalafil dapat menyebabkan efek vasodilatasi sistemik ringan yang dapat mengakibatkan berkurang transien dalam darah tekanan. Pasien dengan gangguan

11

kontrol otonom tekanan darah mungkin sangat sensitif terhadap tindakan vasodilator, termasuk inhibitor PDE5. Tadalafil tidak dianjurkan kombinasi dengan alpha blocker untuk pengobatan BPH karena kemanjuran kombinasi belum benar dipelajari dan karena risiko penurunan tekanan darah. Pasien seharusnya tidak menggunakan tadalafil jika aktivitas seksual tidak disarankan karena status kardiovaskular. Pasien harus mencari perawatan darurat jika mereka mengalami ereksi yang berlangsung lebih dari empat jam. Gunakan tadalafil dengan hati-hati pada pasien cenderung untuk priapism. Pasien harus berhenti tadalafil dan mencari perawatan medis jika tiba-tiba kehilangan penglihatan terjadi di salah satu atau kedua mata, yang bisa menjadi tanda Non Arteritic Neuropati optik iskemik (NAION). Diskusikan peningkatan risiko dari NAION pada pasien dengan riwayat NAION. Pasien harus berhenti tadalafil, dan mencari perhatian medis segera dalam jika mengalami penurunan atau kehilangan mendadak pendengaran. Sebelum memulai pengobatan dengan tadalafil untuk BPH, pertimbangan harus diberikan untuk urologis lainnya kondisi yang dapat menyebabkan gejala yang sama. INTERAKSI OBAT 54,55,56,57,58,59,60,61,62,63 Alpha-blocker Seiring penggunaan alpha-blocker dengan CYP3A4 inhibitor kuat (misalnya, ketoconazole, klaritromisin, itrakonazol, ritonavir) dapat menyebabkan

peningkatan paparan alpha-blocker. Para produsen alfuzosin (Uroxatral) dan silodosin (Rapaflo) menyatakan bahwa penggunaan obat ini dengan CYP3A4 inhibitor kuat kontraindikasi. Produsen merekomendasikan menggunakan hatihati dengan pemberian seiring tamsulosin (Flomax) dan CYP3A4 inhibitor kuat. Pengaruh moderat CYP3A4 inhibitor (Diltiazem, eritromisin, verapamil) pada

12

farmakokinetik dapat meningkatkan konsentrasi alpha- blocker, dan karena itu berhati-hati bila diberikan dengan moderat CYP3A4 inhibitor. Pemberian bersamaan doxazosin (Cardura) dan terazosin (Hytrin) dengan diuretik atau antihipertensi lainnya terjadi pengurangan aditif tekanan darah. Inisiasi terazosin di pasien yang menerima beta-blocker dapat mengakibatkan aksentuasi efek pertama dosis. Berdasarkan perbedaan dalam dosis dan formulasi, penerapan interaksi ke doxazosin ER (Cardura XL) tidak diketahui. Alfuzosin tidak boleh dipakai bersamaan dengan CYP3A4 inhibitor poten seperti ketokonazol, itraconazole, dan ritonavir karena kadar darah meningkat. Doxazosin ER, dutasteride, dan tamsulosin harus dipakai bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 dengan hati-hati. Selain itu, tamsulosin harus dipakai bersamaan dengan hati-hati dalam kombinasi dengan moderat atau kuat inhibitor CYP2D6 atau CYP3A4. Tamsulosin, ketika diberikan bersamaan, sebaiknya tidak melebihi 0,4 mg per hari karena CYP 450 diinhibisi oleh cimetidine, paroxetine, dan CYP3A4 inhibitor yang kuat lainnya. Sementara bukti definitif interaksi dengan warfarin tidak diketahui, produsen merekomendasikan hati-hati dalam administrasi seiring bersama tamsulosin. Meskipun interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik dengan penggunaan beberapa alphablocker belum ditentukan, interaksi dapat diharapkan dan produk-produk ini tidak boleh digunakan dalam kombinasi. Oleh karena itu, seiring penggunaan lebih dari satu alpha-blocker, termasuk tamsulosin, alfuzosin, silodosin, prazosin, terazosin, dan doxazosin, tidak dianjurkan. Penggunaan kombinasi alpha-blocker dengan reserpin atau mecamylamine tidak dianjurkan. Penggunaan Alpha-blocker dengan terpusat bertindak agonis alpha termasuk clonidine, metildopa, guanfacine, dan guanabenz tidak direkomendasikan.

Pemberian alpha-blocker dan obat antihipertensi berpotensi menyebabkan

13

hipotensi pada beberapa pasien. Perhatian dianjurkan bila agen memblokir alphaadrenergic yang dipakai bersamaan dengan inhibitor phosphodiesterase tipe 5, (PDE5). Kedua agen vasodilator yang dapat menurunkan tekanan darah dan penggunaan bersamaan dapat menyebabkan gejala hipotensi.

Pemberian makanan dapat menyebabkan konsentrasi plasma alpha-blocker menurun. Produsen produk ini merekomendasikan bahwa alfuzosin, tamsulosin, dan silodosin harus dikonsumsi segera setelah makan, yang dapat menurunkan risiko efek samping. Pelepasan doxazosin ER mungkin tertunda jika diberikan dengan obat yang mengurangi motilitas gastrointestinal.

Inhibitor 5AR Dutasteride (Avodart, Jalyn) secara ekstensif dimetabolisme oleh CYP3A4 isoenzim. Meskipun, efek CYP3A4 inhibitor poten pada dutasteride belum diteliti, potensi interaksi obat-obat ada diantara agen ini dan harus digunakan hati-hati ketika meresepkan dutasteride pada pasien yang menggunakan inhibitor poten enzim CYP3A4 (misalnya, ritonavir). Tidak ada yang signifikan secara klinis interaksi obat-obat, telah diidentifikasi dengan finasteride (Proscar) dan obatobatan yang terkait dengan CYP P450 enzim.

Clearance dutasteride berkurang sekitar 40 persen pada pasien yang diberi diltiazem atau verapamil. Bioavailabilitas dutasteride meningkat sebesar 31 persen bila diberikan bersamaan dengan terazosin. Karena indeks terapeutik dutasteride besar, interaksi, dalam banyak kasus, signifikansi klinis kecil.

Alpha-Blocker dan Kombinasi Inhibitor 5AR Reaksi merugikan terjadi pada interaksi obat untuk kombinasi produk dutasteride dan tamsulosin yang sesuai dengan interaksi masing-masing komponen. Kombinasi ini tidak menghasilkan interaksi baru dan lebih besar dengan obat lainnya.

14

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitor Tadalafil (Cialis) dapat meningkatkan efek hipotensi nitrat, alpha blockers, antihipertensi atau alkohol. CYP3A4 inhibitor (misalnya ketoconazole, ritonavir) dapat meningkatkan risiko tadalafil. Untuk penggunaan bersamaan dengan CYP3A4 inhibitor kuat, penyesuaian dosis tadalafil mungkin diperlukan. CYP3A4 induser (misalnya rifampin) dapat menurunkan paparan tadalafil.

Seperti dengan bahan non-deformasi lain, harus digunakan secara hati-hati ketika pemberian doxazosin ER (Cardura XL) untuk pasien yang sudah ada obtruksi gastrointestinal berat (patologis atau iatrogenik). Jarang dilaporkan gejala obstruktif pada pasien dengan penyempitan yang diberikan obat non-deformasi formulasi extended-release ada. Terbukti meningkatkan waktu retensi GI, seperti dapat terjadi pada pasien dengan sembelit kronis, dapat meningkatkan paparan sistemik untuk doxazosin dan sehingga berpotensi meningkatkan efek samping. Dalam pengalaman pasca pemasaran dengan finasteride, efek samping tambahan berikut telah dilaporkan: infertilitas laki-laki dan / atau kualitas buruk sperma, depresi, dan disfungsi ereksi (ED) dan penurunan libido setelah penghentian pengobatan. 74

EFEK SAMPING
Drug Astheni a Headac he Dizzine ss Hypotensi on Altere d libido Abnorma l ejaculati on nr Impoten ce

Alpha-Blockers alfuzosin 2.7 ER (Uroxatral) 64 doxazosin 8 (Cardura)6 5 doxazosin 3.9 ER (Cardura XL)66 silodosin 1-2 (Rapaflo)67

3.0

5.7

0.4

nr

1-2

9.9

15.6

1.7

0.8

<1

1.1

5.3

1.7

nr

nr

<1

2.4

3.2

2.6

nr

28.1

nr

15

tamsulosin (Flomax)68 Terazosin (Hytrin)69

7.8-8.5 7.4

19.321.1 4.9

14.917.1 9.1

0.2-0.4 <5.5

1-2 nr

8.4-18.1 nr

reported 1.6-2

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride nr nr <0.4 nr <3 (Avodart)7 0 finasteride 1.6-5.3 2 2.3-7.4 1.2 2-10 (Proscar)71 5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ nr nr 0.2-1.1 nr 0.1-4.5 tamsulosin (Jalyn)72 Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil <2 4.1 1 nr <2 (Cialis)73

1.4

0.8-4.7

1.8-7.2

2-18.5

0.1-7.6

0.3-5.5

nr

nr

POPULASI KHUSUS 75,76,77,78,79,80,81,82,83,84 Pediatri Tidak ada obat yang diindikasikan dalam populasi anak-anak, juga tidak ada studi yang signifikan untuk anak.

Kehamilan Wanita yang sedang hamil atau mungkin hamil tidak harus datang ke dalam kontak dengan dutasteride (Avodart, Jalyn) atau finasteride (Proscar) karena kemungkinan terjadi anomali janin pada janin laki-laki. Itu 5AR inhibitor, dutasteride dan finasteride, yang Kehamilan Kategori X.

Alfuzosin (Uroxatral), tamsulosin (Flomax), silodosin (Rapaflo), dan tadalafil (Cialis) adalah Kehamilan Kategori B. Produk-produk ini tidak diindikasikan untuk penggunaan pada wanita. Produk yang tersisa di kelas ini Kehamilan adalah Kategori C.

Tua

16

Secara kumulatif kejadian untuk hipotensi dengan doxazosin (Cardura), dan doxazosin ER (Cardura XL) tampaknya berkaitan dengan usia dalam studi klinis. Perhatian harus digunakan pada orang tua.

Tidak ada perbedaan secara keseluruhan dalam keselamatan atau efektivitas yang diamati pada populasi geriatri ketika dibandingkan dengan subyek yang lebih muda untuk alfuzosin, tamsulosin, dan silodosin, meskipun sensitivitas yang lebih besar beberapa pasien lansia tidak dapat dikesampingkan.

Insufisiensi hati Karena hati adalah jalur metabolisme utama untuk metabolisme obat di kelas ini, harus digunakan secara hati-hati setiap agen untuk pasien dengan insufisiensi hati.

Alfuzosin merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan moderat untuk gangguan hati berat (Child-Pugh kategori B dan C). Farmakokinetik alfuzosin belum diteliti pada pasien dengan insufisiensi hati ringan.

Pasien dengan disfungsi hati sedang tidak memerlukan penyesuaian tamsulosin atau silodosin dosis. Tamsulosin dan silodosin belum diteliti pada pasien dengan disfungsi hati berat.

Doxazosin ER juga tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati berat. Dutasteride dan finasteride harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan insufisiensi hati berat karena metabolisme ekstensif oleh hati.

Tadalafil (Cialis) digunakan sekali sehari belum dievaluasi secara ekstensif pada pasien dengan disfungsi hati ringan atau sedang. Oleh karena itu, hati-hati jika tadalafil diresepkan sekali sehari pada pasien ini. Karena informasi yang cukup pada pasien dengan gangguan hati berat, gunakan tadalafil dalam kelompok ini tidak dianjurkan.

17

Insufisiensi Ginjal Silodosin (Rapaflo) merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin 30 mL / menit).

Karena peningkatan tadalafil (Cialis) paparan (AUC) Pengalaman klinis yang terbatas, dan kurangnya kemampuan untuk mengetahui pengaruh clearance oleh dialisis, tadalafil digunakan sekali sehari tidak dianjurkan pada pasien dengan clearance kreatinin kurang dari 30 mL / menit atau pasien hemodialisis. Pada pasien dengan kreatinin izin 30 sampai 50 mL / menit, mulai pengobatan pada 2,5 mg sekali sehari, dan meningkatkan dosis 5 mg sekali sehari berdasarkan respon individu.

DOSIS
Drug Alpha-Blockers alfuzosin ER (Uroxatral)85 doxazosin (Cardura)86 doxazosin ER (Cardura XL)87 silodosin (Rapaflo)*88 Initial Dose for BPH 10 mg daily 1 mg daily 4 mg daily 8 mg daily Moderate renal impairment: 4 mg daily 0.4 mg daily Maintenance Dose for BPH 10 mg daily 1 - 8 mg daily 4 8 mg daily taken with breakfast 8 mg daily Moderate renal impairment: 4 mg daily Dosage Forms

10 mg extendedrelease tablets 1, 2, 4, 8 mg tablets 4, 8 mg extendedrelease tablets 4 mg, 8 mg capsules

tamsulosin 0.4 - 0.8 mg daily 0.4 mg capsules (Flomax)89 terazosin 1 mg daily 2 - 20 mg daily 1, 2, 5, 10 mg (Hytrin)90 capsules 5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride 0.5 mg daily 0.5 mg daily 0.5 mg capsules (Avodart)**91 finasteride 5 mg daily 5 mg daily 5 mg tablets (Proscar)***92 5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ 1 capsule daily (0.5 1 capsule daily (0.5 mg 0.5 mg dutasteride/ tamsulosin mg dutasteride/ 0.4 dutasteride/ 0.4 mg 0.4 mg tamsulosin (Jalyn)93 mg tamsulosin) tamsulosin) per capsule Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil (Cialis)****94 5 mg daily 5 mg daily Creatinine clearance Creatinine clearance 30 50 30 50 mL/min: 2.5 mL/min: may increase to 5 mg

18

mg daily

daily based on individual response

UJI KLINIS Pencarian Strategi Artikel diidentifikasi melalui pencarian yang dilakukan di PubMed dan peninjauan informasi yang dikirim oleh produsen. Strategi pencarian termasuk penggunaan yang disetujui FDA dari semua obat dalam kelas ini dan BPH. Random/acak, percobaan terkontrol komparatif dianggap paling relevan dalam kategori ini. Studi ini termasuk untuk analisis dalam kajian yang diterbitkan dalam bahasa Inggris, dilakukan dengan peserta manusia, dan acak dialokasikan peserta untuk kelompok pembanding. Selain itu, studi harus jelas dinyatakan, ditentukan ukuran hasil (s) penting secara klinis diketahui atau kemungkinan, menggunakan analisis data teknik konsisten dengan pertanyaan penelitian, dan termasuk tindak lanjut (penilaian endpoint) minimal 80 persen dari peserta memasuki penyelidikan. Meskipun beberapa bias yang melekat ditemukan dalam semua studi termasuk yang disponsori dan / atau didanai oleh produsen farmasi, studi dalam ulasan kelas terapi bertekad untuk memiliki hasil atau kesimpulan yang tidak menyarankan kesalahan sistematik dalam desain penelitian eksperimental mereka. Sedangkan pengaruh potensi produsen sponsorship / dana harus dipertimbangkan, studi dalam kajian ini juga telah dievaluasi untuk kepentingan validitas.

Alfuzosin (Uroxatral) dibandingkan doxazosin (Cardura) Dalam 14 minggu, multicenter, double-blind, dasar-terkontrol, studi dosis-titrasi, 210 laki-laki dengan LUTS sedang sampai kronik secara acak menerima doxazosin 1 sampai 8 mg sekali sehari atau alfuzosin 5 sampai 10 mg dibagi dalam dua atau tiga dosis harian.
95

International Prostate Symptom Score (IPSS)

dan laju aliran urin maksimum digunakan untuk menilai efektivitas pengobatan. Pada akhir penelitian, rata-rata dosis kedua obat [doxazosin 6,1 mg / hari, alfuzosin 8.8 mg / hari] tidak equipotent. Itu berarti perubahan dari baseline IPSS

19

bermakna secara statistik (p <0,001) untuk kedua doxazosin dan alfuzosin. Perubahan berarti dari baseline di gejala iritasi juga bermakna secara statistik (P <0,001 untuk keduanya). Perbedaan antara kelompok perlakuan secara statistik signifikan dalam mendukung dari doxazosin untuk kedua jumlah IPSS (p = 0,036) dan gejala iritasi (p = 0,049). Peningkatan antara kelompok juga secara signifikan berbeda untuk volume urin sisa postvoid, pada -29,19 mL dan + 9.59 mL untuk doxazosin dan alfuzosin, masing-masing (p = 0,002). Perbaikan dalam mean dan maksimum laju aliran kemih yang sama untuk kedua perawatan, sebesar 1,5 dan 1,2, dan 2,8, dan 2,5 mL / detik, masing-masing. Doxazosin dan alfuzosin keduanya ditoleransi dengan baik, dengan hampir semua yang menyebabkan efek samping ringan atau sedang dilaporkan. Alfuzosin (Uroxatral) vs tamsulosin (Flomax) Dalam random/acak, double-blind, multicenter studi, 625 pasien dengan BPH secara acak menerima alfuzosin 10 mg, 15 mg alfuzosin, tamsulosin 0,4 mg, atau plasebo, masing-masing diberikan sekali sehari selama 12 minggu tanpa titrasi dosis awal.
96

Penelitian ini dirancang untuk membandingkan masing-masing tiga

perawatan aktif dengan kelompok plasebo. Alfuzosin 10 mg dan tamsulosin 0,4 mg secara signifikan mengurangi gejala saluran kemih dibandingkan dengan plasebo, dengan perubahan berarti dari baseline di IPSS dari -6.5 untuk masingmasing dua kelompok perlakuan aktif dibandingkan dengan -4,6 untuk plasebo (p = 0,007 disesuaikan dan 0.014, masing-masing). Perbedaan dalam perubahan antara dosis tinggi alfuzosin dan plasebo secara statistik tidak signifikan. Perubahan rata-rata dari baseline dalam laju aliran urin maksimum meningkat secara signifikan dengan semua tiga rejimen pengobatan aktif (semua disesuaikan p = 0,02 dibandingkan dengan plasebo). Pusing adalah peristiwa yang sering terjadi, dengan kejadian enam, tujuh, dan dua persen di alfuzosin 10 mg, alfuzosin 15 mg, dan tamsulosin 0,4 mg kelompok, masing-masing, dibandingkan dengan kejadian empat persen kelompok plasebo. Tingkat kejadian masing-masing peristiwa disfungsi seksual tiga, satu, delapan, dan nol persen.

20

Dalam acak, double-blind, paralel-desain percobaan, efikasi dan keamanan tamsulosin 0,2 mg sehari (N = 40) dibandingkan dengan alfuzosin 10 mg sehari (n = 36) di 76 pria dengan gejala BPH. 97 Setelah delapan minggu pengobatan, IPSS, laju aliran urin maksimal, prostat gejala skor fungsi seksual Denmark, dan morbiditas dibandingkan. Kedua pengobatan rejimen juga membaik IPSS dan maksimum laju aliran urin, tidak mengubah fungsi seksual, dan ditoleransi dengan baik. Insiden yang merugikan acara adalah serupa untuk tamsulosin (25 persen) dan alfuzosin (19,4 persen). Doxazosin (Cardura) vs finasteride (Proscar) versus terapi kombinasi dibandingkan plasebo Dalam sidang MEMPREDIKSI, lebih dari 1.000 pasien diacak dengan plasebo, doxazosin dititrasi 1 sampai 8 mg setiap hari, finasteride 5 mg sehari, atau kombinasi dari kedua agen selama 52 minggu.98 Berarti pengurangan American Urological Association (AUA) Indeks Gejala secara signifikan lebih besar di doxazosin dan kelompok kombinasi dibandingkan dengan finasteride atau kelompok plasebo. Laju aliran urin Maksimum meningkat lebih signifikan dalam monoterapi doxazosin (3,6 mL / detik) dan terapi kombinasi (4.1 mL / detik) kelompok daripada monoterapi finasteride (1,9 mL / detik) atau kelompok plasebo (1,9 mL / detik). Finasteride tidak berbeda signifikan dari plasebo baik. Semua pengobatan umumnya ditoleransi dengan baik, dengan kecepatan penghentian karena efek samping dalam pengobatan kelompok aktif sama dengan kelompok plasebo. NIH didanai oleh Terapi Medis Gejala prostat (MTOPS) merupakan penelitian besar, jangka panjang (rata-rata tindak lanjut 4,5 tahun), percobaan double-blind yang melibatkan 3.047 pria dengan gejala sedang atau berat BPH. 99 Pasien secara acak menerima plasebo, doxazosin 4 sampai 8 mg, finasteride 5 mg, atau kombinasi keduanya doxazosin dan finasteride. Hasil utama dari risiko BPH pengembangan klinis (Peningkatan gejala, retensi urin, inkontinensia, insufisiensi ginjal, atau infeksi saluran kemih berulang) terjadi pada 17 persen pria yang diobati dengan plasebo, 10 persen pasien yang diobati dengan doxazosin (p

21

<0,001 dibandingkan dengan plasebo), 10 persen pria yang diobati dengan finasteride (p = 0,002 dibandingkan plasebo), dan 5,3 persen dari mereka yang diobati dengan terapi kombinasi (p <0,001 dibandingkan dengan masing-masing perlakuan lainnya). Hasil dari retensi urin akut dan terapi invasif secara signifikan dikurangi dengan terapi kombinasi sebesar 81 dan 67 persen, masing-masing (p <0.001 untuk setiap perbandingan dengan plasebo). Ada juga penurunan yang signifikan terhadap risiko monoterapi finasteride (p <0,001) tapi tidak dengan monoterapi doxazosin. Rata-rata, pasien dalam penelitian ini memiliki kelenjar prostat lebih kecil dibandingkan pasien di pada penelitian lain, perbedaan jumlah, setidaknya sebagian, untuk pasien dengan retensi urin dan terapi invasif secara total jumlanya rendah. Tingkat penghentian adalah 27 persen untuk doxazosin, 24 persen untuk finasteride, dan 18 persen untuk terapi kombinasi. Sebuah studi meneliti data dari studi MTOPS untuk mengetahui hubungan antara jumlah awal Volume prostat (TPV) dan efek dari terapi medis pada pria dengan gejala saluran kemih bawah (LUTS) sekunder untuk BPH.
100

Para 3.047 pasien

telah diacak dengan plasebo, doxazosin 4 sampai 8 mg, finasteride 5 mg, atau kombinasi doxazosin dan finasteride. Pada pasien dengan prostat kecil (Baseline TPV kurang dari 25 mL), terapi kombinasi tidak lebih baik daripada doxazosin saja untuk mengurangi risiko pengembangan klinis BPH dan kebutuhan untuk terapi invasif (hasil sekunder). Namun, pada pasien dengan ukuran sedang (25 sampai kurang dari 40 mL) atau pembesaran (40 mL atau lebih) kelenjar prostat, terapi kombinasi menyebabkan penurunan BPH lebih besar daripada monoterapi. Studi lain juga memeriksa data dari studi MTOPS untuk mengetahui pengaruh jangka panjang pengobatan finasteride pada volume prostat Total (TPV) terlepas dari ukuran prostat dasar.
101

Rata-rata lama pengobatan adalah 4,5 tahun. Kedua

terapi kombinasi doxazosin dan finasteride dan finasteride saja menyebabkan pengurangan sekitar 25 persen dalam volume prostat dibandingkan dengan jumlah plasebo pada berbagai ukuran prostat awal. doxazosin (Cardura) dibandingkan terazosin (Hytrin)

22

Karena kurangnya data lain, penelitian ini telah dimasukkan meskipun kurangnya desain double-blind. Dalam prospektif, studi acak pasien dengan LUTS sugestif BPH, 50 pasien laki-laki yang diterima baik doxazosin atau terazosin sekali setiap malam.
102

Empat puluh empat persen pasien menggunakan doxazosin dan 40

persen pasien menggunakan terazosin menunjukkan perbaikan di kedua IPSS dan laju aliran urin maksimum pada akhir bulan ketiga pengobatan; peningkatan laju aliran urin maksimal (p <0,001) dan penurunan IPSS (p <0,01) yang signifikan untuk kedua doxazosin dan terazosin. Setelah tiga bulan, pasien yang tidak menunjukkan perbaikan di salah satu parameter saat menerima awalnya obat yang diberikan telah beralih ke obat lain. Dari awal non-responden, empat persen menunjukkan peningkatan baik dalam IPSS dan laju aliran urin maksimum, dan empat persen menunjukkan peningkatan dalam IPSS tapi tidak dalam laju aliran urin maksimal. Sisanya 30 persen pasien tidak menunjukkan perbaikan dalam salah satu parameter. doxazosin ER (Cardura XL) vs doxazosin (Cardura) pada studi random, double-blind, multicenter pada 795 pria dengan BPH termasuk periode gagal dua minggu, dua minggu plasebo single-blind run-dalam fase, dan 13 minggu fase pengobatan double blind.
103

Doxazosin ER dimulai pada 4 mg

setiap hari dan dititrasi sampai 8 mg sehari setelah tujuh minggu, jika diindikasikan; doxazosin dimulai pada 1 mg sehari, dititrasi sampai 2 mg setelah satu minggu, sampai 4 mg pada tiga minggu, dan 8 mg pada tujuh minggu jika diindikasikan, untuk mencapai kontrol gejala. Hasil primer yang diukur berarti perubahan dari awal sampai akhir untuk kunjungan IPSS dan laju aliran urin maksimum disesuaikan nilai-nilai dasar. Kedua doxazosin ER dan doxazosin signifikan meningkatkan gejala BPH, seperti dibuktikan dengan penurunan jumlah IPSS dari -8.0 0,3 dan -8,4 0,3 dari awal, masing-masing, dibandingkan dengan pengurangan -6.0 0,4 pada pasien plasebo. Doxazosin ER dan doxazosin diproduksi klinis perbaikan sebanding laju aliran maksimum kemih, dengan peningkatan yang lebih besar diamati pengobatan dini berikut dengan doxazosin ER dibandingkan dengan doxazosin. Kedua perawatan aktif

23

diproduksi peningkatan signifikan lebih besar pada laju aliran urin maksimum dibandingkan dengan plasebo. Kejadian secara keseluruhan efek samping adalah serupa di antara pasien yang diobati dengan doxazosin ER dan plasebo dan sedikit lebih tinggi pada mereka pada doxazosin. dutasteride (Avodart) dibandingkan dengan plasebo Tiga paralel identik, dua tahun, multicenter, studi plasebo-terkontrol acak 4.325 pria dengan sedang sampai parah BPH dengan plasebo atau dutasteride 0,5 mg setiap hari. 104 Setelah satu bulan, single-blind, plasebo memimpin-dalam periode, pasien yang diikuti selama 24 bulan dengan cara double-blind dengan beberapa penilaian Interval. Hasil dari tiga studi dikumpulkan. Pada 24 bulan, serum DHT berkurang dari awal oleh 90,2 persen (p <0,001), dan volume prostat jumlah berkurang 25,7 persen (P <0,001) pada kelompok dutasteride. Para pasien yang diobati dutasteride mengalami penurunan lebih besar dalam AUA Indeks Gejala dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (p <0,001). Perbedaan antara kedua kelompok secara statistik signifikan dari awal pada tiga bulan dan dipertahankan sampai bulan 12. Pada 12 bulan, dengan rata-rata peningkatan laju aliran urin puncak antara kelompok adalah 0,8 ml / detik (P <0,001).
105

Lebih

dari dua tahun, 90 pasien (4,2 persen) mengalami retensi urin akut di kelompok plasebo dibandingkan dengan 39 (1,8 persen) pada kelompok dutasteride untuk pengurangan risiko 57 persen (P <0,001). Demikian pula, risiko relatif mengalami intervensi bedah BPH terkait berkurang 48 persen (2,2 persen untuk dutasteride dibandingkan 4,1 persen untuk plasebo, p <0,001). Dutasteride baik ditoleransi. Disfungsi ereksi, gangguan libido, gangguan ejakulasi, dan gynecomastia dilaporkan lebih sering pada pasien yang menerima dutasteride. Penelitian itu dilakukan oleh produsen dutasteride. tamsulosin (Flomax) dibandingkan terazosin (Hytrin) Karena kurangnya data lain, penelitian ini telah dimasukkan meskipun kurangnya desain double-blind. A multicenter, single-blind, uji coba secara acak dilakukan untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran rejimen tambahan dosis

24

terazosin 1 sampai 2 mg dan rejimen dosis tetap tamsulosin 0,2 mg, masingmasing diberikan sekali sehari selama empat minggu.
106

Enam puluh satu pasien

dengan gejala BPH yang terdaftar dalam studi. Peningkatan didefinisikan sebagai persen penurunan 25 dari baseline di IPSS, lebih besar dari satu peningkatan titik dalam skor kualitas hidup, dan 2,5 mL / detik peningkatan laju aliran urin. Kedua terazosin dan tamsulosin menghasilkan peningkatan signifikan secara statistik pada variabel subyektif dan obyektif. Obat tidak mempengaruhi sistolik atau tekanan darah diastolik. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan untuk efek samping antara kedua kelompok. dutasteride (Avodart) vs tamsulosin (Flomax) versus terapi kombinasi Penelitian COMBAT adalah acak, multicenter, studi double-blind yang terdaftar 4.844 orang, usia 50 tahun dan lebih tua, dengan diagnosis BPH dengan ringan sampai sedang LUTS dan pembesaran prostat (30 mL atau lebih besar). 107 Pasien yang menerima baik dutasteride 0,5 mg, 0,4 mg tamsulosin, atau kombinasi sekali sehari selama empat tahun. Titik akhir primer di dua tahun adalah perubahan IPSS dari baseline. Kombinasi terapi menghasilkan peningkatan gejala secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan monoterapi dengan dutasteride dari tiga bulan dan dibandingkan dengan monoterapi dengan tamsulosin dari sembilan bulan (p <0.001 untuk setiap perbandingan). Peningkatan dari baseline dalam aliran urin puncak adalah signifikan lebih besar dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan monoterapi dengan agen dari bulan enam (p 0,006). Terapi kombinasi dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam obat terkait yang merugikan peristiwa dibandingkan dengan monoterapi dengan agen (p <0,001). Hasil pada penyelesaian studi empat tahun terus menunjukkan keunggulan kombinasi untuk tamsulosin monoterapi, tapi tidak dutasteride monoterapi, dalam mengurangi risiko relatif retensi akut (AUR) atau BPH terkait operasi.108 Hasil empat tahun juga terus menunjukkan bahwa terapi kombinasi tidak unggul dutasteride terapi untuk risiko operasi, tetapi tidak memberikan manfaat gejala signifikan unggul kemudian baik protokol monoterapi.

25

Keselamatan dan data tolerabilitas pada periode empat tahun adalah konsisten dengan Hasil sebelumnya dari tamsulosin dan dutasteride monoterapi. 109 Langkah-Down Terapi - dutasteride (Avodart) dan tamsulosin (Flomax) SMART-1 adalah multicenter, acak, tersamar ganda. Semua pasien (n = 327) menerima dutasteride 0,5 mg dan tamsulosin 0,4 mg sehari selama 24 minggu. 110 Pada minggu ke 24, pasien menerima kombinasi baik terapi selama 12 minggu atau dialihkan ke dutasteride ditambah plasebo. Pada 30-minggu terakhir penilaian, 91 persen pasien yang diobati dengan terapi kombinasi dan 77 persen pasien diobati dengan dutasteride monoterapi melaporkan merasa lebih baik atau tidak mengalami perubahan kemih gejala dibandingkan dengan minggu 24 (p = 0,001). Di antara pasien dengan gejala awal yang moderat beralih ke monoterapi dutasteride, 84 persen beralih tanpa penurunan gejala. Pada pasien dengan gejala awal yang parah, 42,5 persen pada kelompok kombinasi dan 14 persen pada kelompok monoterapi melaporkan perburukan gejala. Hasil dari data IPSS berkorelasi dengan evaluasi subjektif. silodosin (Rapaflo) dibandingkan dengan plasebo Keamanan dan kemanjuran silodosin dievaluasi dalam dua Tahap 3, 12-minggu, acak, double-blind, studi multicenter.
111

Penelitian terdiri dari total 923 peserta

laki-laki dengan usia rata-rata 64,6 tahun. Para peserta secara acak menerima baik silodosin 8 mg sekali sehari atau plasebo. Titik akhir kemanjuran primer adalah IPSS yang termasuk gejala iritasi (frekuensi, urgensi, dan nokturia) dan gejala obstruktif (keraguan, pengosongan lengkap, intermittency, dan lemah aliran). Laju aliran urin maksimum (Qmax) adalah ukuran hasil sekunder. Setelah 12 minggu, Terapi silodosin mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam IPSS dibandingkan dengan plasebo (Studi-1: -6.5 vs- 3.6, masing-masing; Studi-2: -6.3 vs -3.4, masing-masing; p <0.0001 dalam kedua studi). Pasien dalam Kelompok silodosin juga telah secara signifikan meningkatkan nilai Qmax (laju aliran urin maksimum), ketika dibandingkan dengan plasebo, sedini dua jam setelah dosis pertama dan pada 12 minggu pengobatan. Itu Kelompok silodosin mengalami

26

peningkatan signifikan secara statistik pada Qmax dibandingkan dengan plasebo dalam kedua studi. silodosin (Rapaflo) dan tamsulosin (Flomax) A, double-blind, studi plasebo-terkontrol secara acak mengevaluasi keamanan dan kemanjuran silodosin 8 mg sehari, tamsulosin 0,2 mg sehari, atau plasebo selama 12 minggu pada 457 pasien.112 Titik akhir primer adalah perubahan dari IPSS dari baseline. Perubahan total IPSS dari baseline di silodosin tersebut, tamsulosin, dan kelompok plasebo adalah -8,3, -6,8, dan -5,3, masing-masing. Ada penurunan yang signifikan dalam IPSS dibandingkan dengan plasebo pada kelompok silodosin dari satu minggu. Efek samping yang paling umum dalam kelompok silodosin adalah ejakulasi abnormal, yang terjadi lebih sering pada kelompok silodosin daripada pada kelompok tamsulosin (22,3 persen versus 1,6 persen, masing-masing). Namun, hanya lima orang (2,9 persen) menghentikan pengobatan untuk ejakulasi abnormal. dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar) The Pembesaran Prostat Internasional Comparator studi (epos) adalah multicenter, acak, double- buta, 12 bulan, studi kelompok paralel.
113

Pria di atas 50 tahun

dengan diagnosis BPH diterima sekali pengobatan sehari-hari dengan dutasteride 0,5 mg (n = 813) atau finasteride 5 mg (n = 817). Ada empat minggu placebo runpada periode kemudian pasien diacak untuk menerima dutasteride atau finasteride selama 48 minggu, diikuti oleh fase 24 bulan, open-label opsional di mana pasien menerima dutasteride 0.5 mg sekali sehari. Pada 12 bulan, penurunan yang sama dalam volume prostat, titik akhir primer, adalah dilaporkan pada kelompok finasteride dan dutasteride kelompok (26,7 dan 26,3 persen, masing-masing; p = 0,65). tadalafil (Cialis) dan plasebo Keamanan dan kemanjuran dari tadalafil untuk pengobatan BPH dievaluasi dalam dua 12-minggu, double- buta, placebo-controlled, studi paralel-desain.
114

Dalam

studi-1, pasien (n = 1.058) diacak untuk menerima tadalafil 2,5 mg, 5 mg, 10 mg 27

atau 20 mg sekali sehari atau plasebo. Dalam studi-2, pasien (n = 325) secara acak baik tadalafil 5 mg sekali sehari atau plasebo. Titik akhir kemanjuran utama di kedua studi adalah International Prostate Symptom Score (IPSS). Tadalafil 5 mg untuk digunakan sekali sehari menghasilkan dalam peningkatan statistik signifikan dalam total IPSS dibandingkan dengan plasebo dalam kedua studi (Studi-1: - 2.2 dan -4.8, masing-masing, p <0,001; Studi-2: -3.6 dan -5.6, masingmasing, p = 0,004) RINGKASAN Dari hasil penelitian head-to-head tidak ada perbedaan jenis alpha-blocker dalam hal efektivitas. Namun, selektif alpha-blockers seperti alfuzosin (Uroxatral), tamsulosin (Flomax), dan silodosin (Rapaflo) mungkin memiliki perbedaan insiden penurunan efek samping hipotensi. Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS) melaporkan

penurunan volume prostat yang sama untuk 5-Alpha reduktase (5AR) inhibitor, dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar). Dutasteride dan alpha-blocker, tamsulosin, tersedia sebagai produk kombinasi, Jalyn. Dua penelitian telah menunjukkan bahwa inhibitor 5AR dapat meningkatkan risiko perkembangan kanker prostat gread tinggi, namun, penyebab belum ditetapkan. Inhibitor 5-Alpha reduktase tidak disetujui untuk pencegahan kanker prostat. The phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor, tadalafil (Cialis), telah disetujui untuk pengobatan tanda dan gejala BPH, diberikan sebagai dosis sekali sehari. Para MTOPS dan studi COMBAT menunjukkan bahwa terapi kombinasi mungkin akan lebih efektif menghambat perkembangan penyakit dibandingkan agen monoterapi. Terapi kombinasi yang paling sesuai untuk laki-laki yang berisiko tinggi terhadap progresifitas penyakit dan bagi mereka yang mengalami gejala LUTS dengan pembesaran prostat. Sementara, terapi kombinasi menunjukkan efektivitas yang lebih besar daripada monoterapi, produk kombinasi yang tersedia belum terbukti lebih efektif, daripada pemberian secara bersamaan dengan produk individu dalam mengobati perkembangan penyakit dan gejala.

28

REFERENSI

1 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 2 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 3 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011. 4 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 5 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011. 6 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 7 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 8 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 9 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 10 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011. 11 Roehrborn CG dan McConnell JD. "Etiologi, patofisiologi, epidemiologi dan alami sejarah benign prostatic hyperplasia". Dalam Urologi Campbell. Diedit oleh PC Walsh, AB Retik, ED Vaughan, Jr dan AJ Wein. Philadelphia, PA: WB Saunders Company, chap 38, pp 1297-1330, 2002. 12 Kirby R, McConnell J. Hiperplasia prostat jinak. Oxford, Inggris: Kesehatan Pers; 1996. 13 Mosier W. jinak prostatic hyperplasia: fokus pada perawatan primer. Clin Rev 1998; 8:55-58, 63-66, 68-70, 73-75. 14 AUA Pedoman Pengelolaan benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2003; 170:530-547. 15 Mosier W. hiperplasia prostat jinak: fokus pada perawatan primer. Clin Rev 1998; 8:55-58, 63-66, 68-70, 73-75.

29

16 Leveillee R. jinak Hypertrophy prostat. Sebuah vailable di: http://emedicine. medscape.com/article/437359-overview . Diakses 17 Februari 2013. 17 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet.org/ content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bphmanagement/chap1GuidelineManagementof (BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013. 18 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet. org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bphmanagement/chap1GuidelineManagementof (BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013. 19 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet. org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bphmanagement/chap1GuidelineManagementof(BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013. 20 Cooper KL, McKiernan JM, Kaplan SA. -adrenoceptor antagonis dalam pengobatan benign prostatic hyperplasia. Obat. 1999; 57:9-17. 21 De Mey C. 1 blocker untuk BPH: ada perbedaan? Eur Urol. 1999; 36 (suppl 3): 52-63. 22 Mimata H, Y Nomura, Kasagi Y, et al. Prediksi respon -blocker pada pria dengan benign prostatic hyperplasia oleh pencitraan resonansi magnetik. Urologi. 1999; 54:829-833. 23 Obat Fakta dan Perbandingan. St Louis, MO: Fakta dan Perbandingan. 2000: 498-501. 24 AHFS Informasi Obat. Bethesda, MD: Am Soc Hlth-Syst Pharm. 2000: 34453446. 25 Randrup E, Baum N. manajemen farmakologis dari benign prostatic hyperplasia. Hosp Med. 1997; 33:43-53. 26 Keetch D. Terapi medis untuk benign prostatic hyperplasia. Menginfeksi Urol. 1997; 10:54-60. 27 Kirby R, McConnell J. Hiperplasia prostat jinak. Oxford, Inggris: Kesehatan Press. 1996 28 McConnell J, J Wilson, George F, et al. Finasteride, penghambat 5-reduktase, menekan dihidrotestosteron prostat pada pria dengan prostatic hyperplasia hiperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:505-508. 29 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, bulan Juni 2012. 30 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013.

30

31 Cialis [sisipan paket] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011 32 Lee M. alfuzosin Hidroklorida untuk Pengobatan benign prostatic hyperplasia. Am J Kesehatan-Syst Pharm. 2003; 60:1426-1439. 33 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 34 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 35 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011. 36 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 37 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011. 38 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 39 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, bulan Juni 2012. 40 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 41 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, bulan Juni 2012. 42 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly and Company, October 2011 43 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 44 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011. 45 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 46 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 47 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 48 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011. 49 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet. org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bphmanagement/chap1GuidelineManagementof(BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013. 50 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 51 Avodart [sisipan paket]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 52 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 53 Cialis [sisipan paket] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011 54 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 31

55 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011. 56 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 57 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 58 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 59 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011. 60 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 61 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 62 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 63 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011 64 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 65 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 66 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011. 67 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 68 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011. 69 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 70 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 71 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 72 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 73 Cialis [sisipan paket] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011 74 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 75 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 76 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 77 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011 78 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013. 79 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 80 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011.

32

81 Avodart [sisipan paket]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 82 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 83 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 84 Cialis [sisipan paket] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011 85 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010. 86 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009. 87 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011. 88 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 89 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011. 90 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009. 91 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 92 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013 93 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 94 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011 95 de Reijke TM, Klarskov P. Perbandingan efikasi dua antagonis alfaadrenoreseptor, doxazosin dan alfuzosin, pada pasien dengan saluran kemih bawah Gejala dari pembesaran prostat jinak. BJU Int. 2004; 93:757-62. 96 Nordling J. Efikasi dan keamanan dua dosis (10 dan 15 mg) alfuzosin atau tamsulosin (0,4 mg) sekali sehari untuk mengobati gejala prostatic hyperplasia hiperplasia. BJU Int. 2005; 95:1006-12. 97 Lapitan M, Acepcion V, Mangubat J. Sebuah studi perbandingan tentang keamanan dan kemanjuran tamsulosin dan alfuzosin dalam pengelolaan gejala jinak prostatic hyperplasia: percobaan klinis acak terkontrol. J Int Med Res. 2005; 33 (5) :562-573. 98 Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, et al. Khasiat dan tolerabilitas doxazosin dan finasteride, sendiri atau dalam kombinasi, dalam pengobatan gejala jinak hiperplasia prostat: yang doxazosin Calon Eropa dan Terapi Kombinasi (MEMPREDIKSI) percobaan. Urologi. 2003; 61:119-26.

33

99 McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. Efek jangka panjang doxazosin, finasteride, dan terapi kombinasi pada perkembangan klinis benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003; 349:2387-98. 100 Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG, et al. Kombinasi terapi dengan doxazosin dan finasteride untuk benign prostatic hyperplasia pada pasien dengan menurunkan gejala saluran kemih dan total volume prostat baseline 25ml atau lebih. J Urol. 2006; 175 (1): 217-20. 101 Kaplan SA, Roehrborn CG, McConnell JD, et al. Pengobatan jangka panjang dengan hasil finasteride pengurangan klinis signifikan dalam total prostat volume dibandingkan dengan plasebo selama berbagai ukuran prostat baseline med terdaftar dalam sidang MTOPS. J Urol. 2008; 180 (3): 1030-2. 102 Samli MM, Dincel C. terazosin dan doxazosin dalam pengobatan BPH: hasil penelitian secara acak dengan crossover non-responden. Urol Int. 2004; 73:125-9. 103 Andersen M, D ahlstrand C, Hoye K. sidang ganda buta efikasi dan tolerabilitas doxazosin dalam sistem terapi pencernaan, doxazosin standar, dan plasebo pada pasien dengan benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2000; 38 (4) :400-9. 104 Roehrborn CG. Efikasi dan keamanan inhibitor ganda dari tipe 5--reduktase 1 dan 2 (dutasteride) pada pria dengan benign prostatic hyperplasia. Urologi. 2002; 60:434-41. 105 Avodart [sisipan paket]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012. 106 Okada H, Kamidono S, Yoshioka T, et al. Sebuah studi perbandingan terazosin dan tamsulosin untuk gejala benign prostatic hyperplasia dalam bahasa Jepang pasien. BJU International. 2000; 85:676-681. 107 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Efek dari dutasteride, tamsulosin dan terapi kombinasi gejala saluran kemih bawah pada pria dengan benign prostatic hyperplasia dan pembesaran prostat: hasil 2-tahun dari studi tempur. J Urol. 2008; 179 (2) :616-21. 108 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Efek dari terapi kombinasi dengan dutasteride dan tamsulosin pada hasil klinis pada pria dengan gejala hiperplasia jinak: Hasil 4 tahun dari studi tempur. Eur Urol. 2010; 57 (1) :123-31.

34

109 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Efek dari terapi kombinasi dengan dutasteride dan tamsulosin pada hasil klinis pada pria dengan gejala hiperplasia jinak: Hasil 4 tahun dari studi tempur. Eur Urol. 2010; 57 (1) :123-31. 110 Barkin J, M Guimaraes, Jacobi G, et al. Terapi Alpha-blocker dapat ditarik dalam sebagian besar pria mengikuti terapi kombinasi awal dengan ganda 5-reduktase inhibitor dutasteride. Eur Urol. 2003; 44:461-466. 111 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012. 112 Kawabe K, Yoshida M, Homma Y, dkk untuk Kelompok Studi Klinis Silodosin. Silodosin, antagonis alpha1A-adrenoreseptor-selektif baru untuk mengobati benign prostatic hyperplasia: hasil fase III secara acak, plasebo-terkontrol, studi double-blind pada pria Jepang. BJU Int. 2006; 98 (5) :1019-24. 113 Nikel JC, Gilling P, Tammela TL, et al. Perbandingan dutasteride dan finasteride untuk mengobati benign prostatic hyperplasia: Prostat Diperbesar Studi Comparator Internasional (epos). BJU Int. 2011; 108 (3) :388-94. 114 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011

35