BAB II TINJAUAN PUSTAKA

LEUKEMIA 1. DEFINISI Leukemia atau kanker darah adalah sekelompok penyakit neoplastik yang beragam, ditandai oleh perbanyakan secara tak normal atau transformasi maligna dari sel-sel pembentuk darah di sumsum tulang dan jaringan limfoid. Sel-sel normal di dalam sumsum tulang digantikan oleh sel tak normal atau abnormal. Sel abnormal ini keluar dari sumsum dan dapat ditemukan di dalam darah perifer atau darah tepi. Sel leukemia mempengaruhi hematopoiesis atau proses pembentukan sel darah normal dan imunitas tubuh penderita. Leukemia terjadi jika proses pematangan dari stem sel menjadi sel darah putih mengalami gangguan dan menghasilkan perubahan ke arah keganasan. Sel darah putih yang tampak banyak merupakan sel yang muda, misalnya promielosit. Jumlah yang semakin meninggi ini dapat mengganggu fungsi normal dari sel lainnya.

2. ETIOLOGI Penyebab leukemia belum diketahui secara pasti, namun diketahui beberapa faktor yang dapat mempengaruhi frekuensi leukemia, seperti : 1. Radiasi Radiasi dapat meningkatkan frekuensi LMA dan LMA. Tidak ada laporan mengenai hubungan antara radiasi dengan LLK. Beberapa laporan yang mendukung : Para pegawai radiologi lebih sering menderita leukemia Penderita dengan radioterapi lebih sering menderita leukemia Leukemia ditemukan pada korban hidup

kejadian Hiroshima dan Nagasaki.

2. Leukemogenik Pewarna tekstil (rhodamin) digunakan mewarnai jelly dan minuman agar menarik minat anak-anak untuk dikonsumsi. Sayuran dan buah-buahan sudah tercemar bahan kimia, akibat pemupukan dan insektisida, sebelum sampai ketangan konsumen. Hampir semua makanan saat ini menggunakan MSG, monosodium glutamat, perasa yang berbahan kimia. Obat untuk kemoterapi Bahan bakar bensin 3. Genetic Orang yang memiliki kelainan genetik tertentu (misalnya sindroma Down dan sindroma Fanconi), juga lebih peka terhadap leukemia. 4. Virus Virus HTLV-I (human T-cell lymphotropic virus type I), yang menyerupai virus penyebab AIDS, diduga merupakan penyebab jenis leukemia yang jarang terjadi pada manusia, yaitu leukemia sel-T dewasa.

3. KLASIFIKASI Leukemia dapat diklasifikasikan berdasarkan : 1. Perjalanan alamiah penyakit: akut dan kronis Leukemia akut ditandai dengan suatu perjalanan penyakit yang sangat cepat, mematikan, dan memburuk. Apabila tidak diobati segera, maka penderita dapat meninggal dalam hitungan minggu hingga hari. Leukemia kronis memiliki perjalanan penyakit yang tidak begitu cepat sehingga memiliki harapan hidup yang lebih lama, hingga lebih dari 1 tahun bahkan ada yang mencapai 5 tahun. 2. Tipe sel predominan yang terlibat: limfoid dan myeloid Kemudian, penyakit diklasifikasikan dengan jenis sel yang ditemukan pada sediaan darah tepi. Ketika leukemia mempengaruhi limfosit atau sel limfoid, maka disebut leukemia limfositik.

Ketika

leukemia

mempengaruhi

sel

mieloid

seperti neutrofil, basofil, dan eosinofil, maka disebut leukemia mielositik. 3. Jumlah leukosit dalam darah Prevalensi empat tipe utama Leukemia leukemik, bila jumlah leukosit di dalam darah lebih dari normal, terdapat sel-sel abnormal Leukemia subleukemik, bila jumlah leukosit di dalam darah kurang dari normal, terdapat sel-sel abnormal Leukemia aleukemik, bila jumlah leukosit di dalam darah kurang dari normal, tidak terdapat sel-sel abnormal Dengan mengkombinasikan dua klasifikasi pertama, maka leukemia dapat dibagi menjadi: 1. Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan tipe leukemia paling sering terjadi pada anak-anak. Penyakit ini juga terdapat pada dewasa yang terutama telah berumur 65 tahun atau lebih 2. Leukemia mieloblastik akut (LMA) lebih sering terjadi pada dewasa daripada anak-anak.Tipe ini dahulunya disebut leukemia nonlimfositik akut. 3. Leukemia limfositik kronis (LLK) sering diderita oleh orang dewasa yang berumur lebih dari 55 tahun. Kadang-kadang juga diderita oleh dewasa muda, dan hampir tidak ada pada anak-anak 4. Leukemia mielositik kronis (LMK) sering terjadi pada orang dewasa. Dapat juga terjadi pada anak-anak, namun sangat sedikit Tipe yang sering diderita orang dewasa adalah LMA dan LLK, sedangkan LLA sering terjadi pada anak-anak.

LEUKIMIA MIELOBLASTIK AKUT 1. DEFINISI Leukemia mieloblastik akut (LMA) adalah suatu penyakit yang ditandai dengan transformasi neoplastik dan gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari sel myeloid. Bila tidak diobati,penyakit ini akan mengakibatkan kematian secara cepat dalam waktu beberapa minggu sampai bulan sesudah diagnosis. Di Negara maju seperti Amerika Serikat, LMA merupakan 32% dariseluruh kasus leukemia.

2. ETIOLOGI Etiologi LMA tidak diketahui. Meskipun demikian, ada beberapa faktor yang diketahui dapat menyebabkan atau setidaknya menjadi faktor predisposisi LMA pada populasi tertentu. Benzene merupakan zat leukomogenik untuk LMA. Selain itu, radiasi ionik juga diketahui dapat menyebabkan LMA. Terdapat penelitian pada orang-orang yang selamat dari serangan bom atom Hiroshima dan Nagasaki pada tahun 1945. Efek leukomogenik dari paparan ion radiasi tersebut mulai tampak sejak 1.5tahun sesudah pengeboman dan mencapai puncak 6 atau 7 tahun sesudah pengeboman. Faktor lain yang merupakan predisposisi untuk LMA adalah trisomi kromosom 21 yang dijumpai pada penyakit herediter sindrom Down. Pasien sindrom Down mempunyai risiko 10 hingga 18 kali lebih tinggi untuk menderita leukemia, khususnya LMA tipe M7. Selain itu beberapa pasien sindrom genetik seperti sindrom Bloom dan anemia Fanconi juga diketahui mempunyai risiko yang jauh lebih tinggi dibandingkan populasi normal untuk menderita LMA. Faktor lain yang memicu terjadinya LMA adalah pengobatan dengan kemoterapi sitotoksik pada pasien tumor padat. LMA akibat terapi adalah komplikasi jangka panjang yang serius dari pengobatan limfoma, mieloma multipel, kanker payudara, kanker ovarium dan kanker testis. Jenis kemoterapi yang paling sering memicu timbulnya LMA adalah golongan alkalyting agent dan topoisomerase II inhobitor. LMA akibat terapi mempunyai prognosis yang lebih

buruk dibandingkan LMA de novo sehingga di dalam klasifikasi leukemia versi WHO dikelompokkan tersendiri.

3. PATOGENESIS Patogenesis utama LMA adalah adanya blokade maturitas yang menyebabkan proses diferensiasi sel-sel seri mieloid terhenti pada sel-sel muda (blast) dengan akibat terjadi akumulasi blast disumsum tulang. Akumulasi blast di dalam sumsum tulang akan menyebabkan gangguan hematopoesis normal dan pada gilirannya akan mengakibatkan sindrom kegagalan sumsum tulang (bone marrow failure syndrome) yang ditandai dengan adanya sitopenia

(anemia,leukopenia dan trombositopenia). Adanya anemia akan menyebabkan pasien mudah lelah dan pada kasus yang lebih berat sesak nafas, adanya trombositopenia akan menyebabkan tanda-tanda perdarahan, sedang adanya leukopenia akan menyebabkan pasien rentan terhadap infeksi,termasuk infeksi oportunistis dari flora bakteri normal yang ada di dalam tubuh manusia. Selain itu, sel-sel blast yang terbentuk juga punya kemampuan untuk migrasi keluar sumsum tulang dan berinfiltrasi ke organ-organ lain seperti kulit, tulang, jaringan lunak dan sistem syaraf pusat dan merusak organ-organ tersebut dengan segala akibatnya.

4. TANDA DAN GEJALA Tidak selalu dijumpai leukositosis. Leukositosis terjadi pada sekitar 50% kasus LMA, sedang15% pasien mempunyai angka leukosit yang normal dan sekitar 35% pasien mengalami netropenia. Meskipun demikian, sel-sel blast dalam jumlah yang signifikan di darah tepi akan ditemukan pada 85% kasus LMA. Oleh karena itu sangat penting untuk memeriksa rincian jenis sel-sel leukosit di darah tepi sebagai pemeriksaan awal, untuk menghindari kesalahan diagnosis pada orang yang diduga menderita LMA. Tanda dan gejala utama LMA adalah adanya rasa lelah, perdarahan dan infeksi yang disebabkan oleh sindrom kegagalan sumsum tulang sebagaimana disebutkan di atas. Perdarahan biasanya terjadi adalam bentuk purpura atau

petekia yang sering dijumpai di ekstremitas bawah atau berupa epistaksis, perdarahan gusi dan retina. Perdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecualipada kasus yang disertai dengan DIC. Kasus DIC ini paling sering dijumpai di tenggorokan,paru-paru, kulit dan daerah perirektal, sehingga organ-organ tersebut harus diperiksa secara teliti pada pasien LMA dengan demam. Pada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi (>100 ribu/mm3), sering terjadi leukostasis, yaitu terjadinya gumpalan leukosit yang menyumbat aliran pembuluh darah vena maupun arteri. Gejala leukostasis, yaitu terjadinya gumpalan leukosit yang menyumbat aliran pembuluh darah vena maupun arteri. Gejala leukostasis sangat bervariasi, tergantung lokasi sumbatannya. Gejala yang sering dijumpai adalah gangguan kesadaran, sesak nafas, nyeri dada dan priapismus. Angka leukosit yang sangat tinggi juga sering menimbulkan gangguan metabolisme berupa hiperurisemia dan hipoglikemia. Hiperurisemia terjadi akibat sel-sel leukosit yang berproliferasi secara cepat dalam jumlah yang besar. Hipoglikemia terjadi karena konsumsi gula in vitro dari sampel darah yang akan diperiksa, sehingga akan dijumpai hipoglikemia yang asimptomatik karena hipoglikemia tersebut hanya terjadi in vitro tetapi tidak in vivo pada tubuh pasien. Infiltrasi sel-sel blast akan menyebabkan tanda/gejala yang bervariasi tergantung organ yang diinfiltrasi. Infiltrasi sel-sel blast di kulit akan menyebabkan leukemia kutis yaitu berupa benjolan yang tidak berpigmen dan tanpa rasa sakit, sedang infiltrasi sel-sel blast di jaringan lunak akan menyebabkan nodul di bawah kulit (lkoroma). Infiltrasi sel-sel blast ke dalam gusi. Meskipun jarang, pada LMA juga dapat dijumpai infiltrasi sel-sel blast ke daerah menings dan untuk penegakan diagnosis diperlukan pemeriksaan sitologi dari cairan serebro spinal yang diambil melalui prosedur pungsi lumbal.

5. DIAGNOSIS LMA khas menunjukkan tanda dan gejala yang berkaitan dengan kegagalan sumsum tulang. LMA harus dipertimbangkan dalam evaluasi setiap

penderita dengan pucat, demam, infeksi, atau perdarahan. Hepatosplenomegali sering, limfadenopati mungkin ada. Hipertrofi gingiva atau pembengkakan kelenjar parotis jarang tetapi merupakan temuan yang sugestif. Massa lokal dari sel leukemia (kloroma), mungkin timbul di tempat manapun, tetapi daerah retro orbital dan epidural paling sering. Kloroma dapat mendahului infiltrasi sel leukemia sumsum tulang. Hitung darah biasanya abnormal. Anemia dan trombositopenia sering mencolok. Hitung leukosit mungkin tinggi, rendah, atau normal. Blas leukemia mungkin nyata pada preparat apus darah. LMA mungkin timbul pada anak yang mula-mula hanya menunjukkan anemia, leokopenia atau trombositopenia saja. Keadaan ini, yang lebih sering terjadi pada dewasa, khas disebut sindrom mielodisplasia. Sindrom mielodisplasia mempunyai beberapa kesamaan dengan LMA, tetapi sumsum tulang mengandung persentase sel blas yang lebih rendah dan mempunyai gambaran displasia yang khas, termasuk megaloblastosis. Penderita mungkin tidak tampak sakit pada waktu diperiksa dan hanya anemia dan leukopenia yang mendorong mereka untuk memeriksakan diri ke dokter. Gambaran khasnya meliputi kelainan morfologi sel darah dan sumsum tulang. Perjalanan alamiah sindrom mielodisplasia pada anak tidak begitu jelas, tetapi dapat timbul pada anak yang mendapat terapi keganasan sebelumnya. Secara klasik diagnosis LMA ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik, morfologi sel dan pewarnaan sitokimia. Sejak sekitar dua dekade tahun yang lalu berkembang 2 teknik pemeriksaan terbaru: immunoserotyping dan analisis sitogenetik. Berdasarkan pemeriksaan morfologi sel dan pengecatan sitokimia, klasifikasi LMA terdiri dari 8 subtipe (M0 sampai M7).Klasifikasi ini dikenal dengan nama klasifikasi FAB (French American British). Klasifikasi FAB saat ini masih menjadi dasar LMA. Pengecatan sitokimia yang penting untuk pasien LMA adalah Sudan Black B (SBB) dan mieloperoksidase (MPO). Kedua pengecatan sitokimia tersebut akan memberikan hasil positif pada pasien LMA tipe M1, M2, M3, M4 dan M6. Klasifikasi menurut FAB LMA-M0 : Leukemia mielositik akut : Diferensiasi minimal

LMA-M1 : leukemia mieloblasti akut : tanpa maturasi LMA-M2 : Leukemia mieloblastik akut : dengan maturasi LMA-M3 : leukemia promielositik akut LMA-M4 : leukemia mielomonositik akut LMA-M5 : leukemia monositik akut LMA-M6 : Eritroleukemia LMA-M7 : Leukemia megakariositik akut Di antara anak, jumlah kasus dengan subtipe M0, M1, dan M2 kira-kira sama dengan jumlah penderita dengan M4 dan M5, tipe FAB ini bertanggung jawab atas 80% dari LMA masa kanak-kanak. Subtipe M3 dan M7 lebih jarang, dan M6 langka. Sistem klasifikasi ini memudahkan penelitian mengenai perjalanan klinis dan memungkinkan pembandingan berbagai terapi. Peristiwa molekuler spesifik mendasar beberapa tipe FAB. Meskipun diatesis hemoragi (DIC pada waktu pertama diperiksa atau kemudian) dapat terjadi pada semua kelompok FAB, penderita dengan leukemia promielositik akut (M3) yang terutama beriksiko. Penemuan yang hampir selalu tetap pada subtipe ini adalah translokasi materi genetik antara kromosom 15 dan 17, ini menghasilkan gena fusi yang meliputi gena yang menyandi reseptor asam retinoat-. Asam retinoat dapat secara efektif menginduksi remisi pada penderita ini. Translokasi antara kromosom 8 dan 21, khas terdapat pada M2, berkaitan erat dengan kloroma. Inversi material genetik di kromosom 16 dapat dijumpai pada M4, di mana eosinofilia merupakan gambaran yang menonjol. Perubahan kromosom, termasuk trisomi 8 dan delesi sempurna atau sebagian dari kromosom 5 atau 7, mungkin ada, Delesi kromosom 5 atau 7 terutama sering pada sindrom mielodisplasia sekunder dan LMA sekunder. Leukemia mielogenik kronis juvenil (juvenile chronic myelogenous leukemia (JCML)) tidak seperti leukemia myeloid kronis (chronic myeloid leukemia (CML)) tipe dewasa, tetapi mempunyai gambaran yang serupa dengan gambaran LMA dan sindrom mielodsiplasia. Kromosom Philadelphia tidak ada poada JCML.

Gejala dan tanda nonspesifik meliputi demam, lesu, pembesaran hati dan limpa, dan adenopati. Erupsi kulit makulopapular desquamatif kronis sering mengaburkan diagnosis. Kenaikan Hb-F yang mencolok, yang dapat mencapai 50%, dan leukositosis (terutama monositosis darah dan sumsum tulang) merupakan temuan yang mencolok. JCML jarang ditemukan pada umur lebih dari 5 tahun dan mungkin lebih sering pada anak dengan neurofibromatosis tipe 1, kasus-kasus familier atau herediter pernah dilaporkan. Klasifikasi WHO Untuk LMA I. I.LMA dengan translokasi sitogenetik rekuren II. LMA dengan t (8;21) (q22;q22),AML 1 (CBF)/ETO APL dengan t(15;17) (q22;q11-12) dan varian-variannya, PML/RAR LMA dengan eosinofil sumsum tulang abnormal dengan inv (16) (p13q22) atau t (16;16) (p13;q11) CBF/MHY11 LMA dengan abnormalitas 11q23 (MLL)

LMA dengan multilineage dysplasia dengan sindrom myelodisplasia tanpa sindrom myelodisplasia

III.

LMA dan sindrom myelodisplastik yang berkaitan dengan terapi akibat obat alkilasi akibat epipodofilotoksin (beberapa merupakan kelainan limpfoid) tipe lain.

IV.

LMA yang tidak terspesifikasi LMA diferensiasi minimal LMA tanpa maturasi LMA dengan diferensiasi monositik Leukemia monositik akut Leukemia eritroid akut Leukemia megakariositik akut Leukemia basofilik akut Panmielosis akut dengan mielofibrosis

6. TERAPI Terapi LMA direncanakan untuk tujuan kuratif. Penderita yang mempunyai peluang besar untuk mencapai tujuan kuratif adalah mereka yang

berusia <60 tahun, tanpa komorbiditas yang berat serta mempunyai profil sitogenik yang favorable. Untuk mendapatkan hasil pengobatan yang maksimal, sangat penting untuk melakukan skrining awal dengan teliti sebelum pengobatan dimulai. Skrining awal ini, terutama ditujukan untuk mendeteksi kemungkinan adanya infeksi, gangguan fungsi jantung (regimen terapi standar LMA mengandungi preparat golongan antrasiklin yang bersifat kardiotoksik) dan adanya koagulopati yang sering ditemukan pada penderita LMA. Selain itu, penderita yang mempunyai angka leukosit pra-terapi yang sangat tinggi (>100 ribu/mm3), mungkin memerlukan tindakan leukoparesis emergensi untuk menghindari leukostaisi dan sindrom tumor lisis akibat terapi induksi, sangat penting untuk mengingatkan agar terapi LMA sebaiknya dilakukan di rumah sakit yang mempunyai tim leukemia yang bersifat multi-disiplin, sarana laboratorium mikrobiologi yang memadai, akses untuk transfusi darah yang lengkap serta ruang steril/semi-steril untuk pelaksanaan pengobatan. Tanpa prasarana tersebut angka kematian saat pengobatan akan sangat tinggi. Untuk mencapai hasil pengobatan yang kuratif harus dilakukan eradikasi sel-sel klonal leukemik dan memulihkan hematopoesis normal di dalam sumsum tulang. Survival jangka panjang hanya didapatkan pada pasien yang mencapai remisi komplit. Dosis kemoterapi tidak perlu diturunkan karena alasan adanya sitopenia, karena dosis yang diturunkan ini tetap akan menimbulkan efek samping berat berupa supresi sumsum tulang, tanpa punya efek yang cukup untuk mengeradikasi sel-sel leukemik maupun untuk mengembalikan fungsi sumsum tulang. Eradikasi sel-sel leukemik yang maksimal, memerlukan strategi

pengobatan yang baik.Umumnya regimen kemoterapi untuk pasien LMA terdiri dari dua fase: fase induksi dan fasekonsolidasi. Kemoterapi fase induksi adalah regimen kemoterapi yang intensif bertujuan untuk mengeradikasikan sel-sel leukemik secara maksimal sehingga tercapai remisi komplit. Istilah remisi komplit digunakan bila jumlah sel-sel darah di peredaran darah tepi kembali normal sertapulihnya populasi sel di sumsum tulang termasuk tercapainya jumlah sel-sel blast <5%. Perlu ditekankan disini, meskipun terjadi remisi komplit tidak berarti

sel-sel klonal leukemik telah tereradikasi seluruhnya, karena sel-sel leukemik akan terdeteksi secara klinik bila jumlahnya lebih dari 109 log sel. Jadi pada kasus remisi komplit, masih tersisa sejumlah signifikan sel-sel leukemik di dalam tubuh pasien tetapi tidak dapat dideteksi. Bila dibiarkan, sel-sel ini berpotensi menyebabkan kekambuhan di masa-masa yang akan datang. Oleh karena itu, meskipun pasien telah mencapai remisi komplit perlu ditindak lanjuti dengan program pengobatan selanjutnya yaitu kemoterapi konsolidasi. Kemoterapi konsolidasi biasanya terdiri dari beberapa siklus kemoterapi dan menggunakan obat dengan jenis dan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis yang digunakan pada fase induksi. Pengobatan eradikasi sel-sel tumor ini sebenarnya dapatmenyebabkan eradikasi sisa-sisa sel hematopoiesis normal yang ada di dalam sumsum tulang, sehingga pasien LMA akan mengalami periode apalsia pasca terapi induksi. Pada saat tersebut pasien sangat rentan terhadap infeksi dan perdarahan. Pada kasus yang berat kedua komplikasi ini dapat berakibat fatal. Oleh karena itu terapi suportif berupa penggunaan antibiotika dan transfusi komponen darah (khususnya sel darah merah dan trombosit) sangat penting untukmenunjang keberhasilan terapi LMA. Terapi LMA dibedakan menjadi 2 yaitu terapi untuk LMA pada umumnya dan terapi khusus untuk leukemia promielositik akut (LPA)

Terapi LMA pada Umumnya Terapi standar 7+3 adalah kemoterapi induksi dengan regimen sitarabin dan daunorubisin dengan protokol sitarabin 100mg/m2 diberikan secara infus kontinyu selama 7 hari dan daunorubisin 45-60 mg/m2/hari iv selama 3 hari. Sekitar 30-40% pasien mengalami remisi komplit dengan terapi sitarabin dan daunorubisin yang diberikan sebagai obat tunggal, sedang bila diberikan sebagai kombinasi remisi komplit dicapai oleh lebih dari 60% pasien. Bila terdapat residual disease pada hari ke-28 perlu dipertimbangkan adanya gagal terapi primer dan perlu dimulai terapi alternatif dengan regimen lain. Pada pasien dengan gangguan fungsi jantung pemakaian antrasiklin merupakan kontra indikasi terutama bila terdapat riwayat miokard infark dan

fraksi ejeksi kurang dari 50%. Pilihan terapi pada kondisi ini adalah high dose cytarabine (ara-C)/HDAC. Regimen terapi yang dipakai pada HDAC adalah sitarabin 2-3 g/m2 infus iv selama 1-2 jam tiap 12 jam selama 12 dosis atau sitarabin 2-3 g/m2 selama 2 jam setiap 12 jam pada hari 1,3 dan 5. Pilihan untuk terapi post remisi dapat berupa kemoterapi konsolidasi, transplantasi sel stem hematopoetik (hematopoetic stem cell transplantion/HSCT) otolog, atau HSCT alogenik. Jenis terapi pada pasca remisi ditentukan berdasarkan usia dan faktor prognostik, terutama profilsitogenetik. Sebagian besar pasien usia muda memberikan respons yang lebih baik dibanding pasien usia tua. Bila terjadi relaps dapat diberikan lagi kemoterapi intensif dan/atau HSCT untuk mencapairemisi komplit kedua atau hanya diberikan perawatan suportif. Pencapaian remisi komplit keduatidak begitu dipengaruhi karakter sitegenetik, namun lebih dipengaruhi oleh durasi remisi komplit pertama, usia, dan ada tidaknya komorbiditas aktif. Durasi median remisi komplit kedua umumnya kurang dari 6 bulan bila tanpa HSCT dengan disease-free survival kurang dari 10 bulan. Survival meningkat bila sebelumnya pasien telah menjalani HSCT alogenik, namun donor untuk prosedur tersebut umumnya terbatas.

Terapi Leukemia Promielositik Akut Insidensi LPA sebesar 10-15% pasien LMA. Penyakit ini ditandai dengan kelainan sitogenetik berupa t (15,17) yang dijumpai pada sekitar 90% kasus. Kelainan sitogenetik t (15;17) akan menyebabkan fusi gen PML dan RAR, menjadi gen PML-RAR. Fusi gen PML-RAR mengakbatkan blokade maturitas pada seri promielosit sehingga terjadi LPA. Kini dikembangkan suatu obat yang disebut all-trans retinoic acid (ATRA) yang menjadikan fusi gen PML-RAR sebagai target aksi kerjanya. Pengobatan LPA dengan ATRA menghasilkan angka kesembuhan lebih dari 70%. LPA merupakan predisposisi untuk terjadinya koagulopati yang dalam hal ini diakibatkan oleh kombinasi antara DIC dan hiperfibrinolisis primer. Pasien dengan manifestasi koagulopati yang dalam hal ini diakibatkan oleh kombinasi antara DIC dan hiperfibrinolisis primer. Pasien dengan manifestasi koagulopati

harus segera mendapat terapi induksi (ATRA). Pada pasien yangmengalami perdarahan yang tidak terkendali (setelah terapi transfusi) dapat diberikan eaminocaproic acid (EACA) dan trananexamid acid. Terapi induksi LPA terdiri atas kombinasi ATRA plus kemoterapi berbasis antrasiklin. Antrasiklin dapat menginduksi remisi pada 60-90% pasien bila digunakan sebagai obat tunggal.Sel leukemik pasien LPA sensitif terhadap antarsiklin karena rendahnya ekspresi Pgp dan petanda resistensi lainnya pada selsel LPA dibanding dengan subtipe LMA lainnya. ATRA adalah suatu derivatif vitamin A yang mampu menginduksi remisi klinis dengan mengaktifkan maturasi sel tanpa menyebabkan hipoplasia sumsum tulang. Sebagai obat tunggal ATRA menginduksi remisi pada 72-81% pasien. Umumnya ATRA mulai diberikan dalam 2-3 hari pertama pada pasien dengan perdarahan berat untuk mengatasi koagulopati pada LPA sebelum mulai dengan terapi berbasis antrasiklin. Cara ini akan menyebabkan angka lekosit menjadi tidakterlalu tinggi lagi. Selain itu, cara ini menurunkan insidens sindrom asam retinoid (retinoid acid syndrome/RAS) Terapi induksi menggunakan ATRA 45mg/m2/hari per oral yang terbagi dalam 2 dosis setiap hari sampai remisi komplit plus derivat antrasiklin, daunorubisin 50-60 mg/m2/hari selama 3 hari atau idarubisin 12mg/m2/hari

selama 4 hari. Terapi induksi dilanjutkan dengan terapi konsolidasi dengan kemoterapi berbasis antarsiklin dan terapi pemeliharaan dengan menggunakan ATRA. RAS dapat terjadi pada 10-15% pasien dan umumnya terjadi 7-14 hari setelah terap ATRA. RAS jarang terjadi selama penyembuhan akibat aplasia setelah kemoterapi dan selama terapi pemeliharaan. RAS adalah suatu sindrom kebocoran kapiler dengan manifestasi demam, distresrespirasi, dan munculnya infiltrat pada paru. Dapat juga terjadi peningkatan berat badan, efusipleura atau efusi perikard, dan gagal ginjal. Lekositosis berat merupakan faktor prognostic walaupun PAS sering juga terjadi pada lekopenia. Bila angka lekosit lebih dari 5000-10000/uL,ATRA dan kemoterapi diberikan bersama-sama pada saat awal terapi. Bila saat monoterapi ATRA terjadi lekositosis lebih dari 10000/uL induksi kemoterapi harus segera dimulai. Tanpa melihat angka lekosit dan kemungkinan

sepsis netropenia, bila terdapat sesak dan infiltrat paru,dengan atau tanpa demam, terapi deksametason harus segera diberikan (10mg iv 2 kali sehari).Terapi ATRA dapat dihentikan sampai RAS menunjukkan perbaikan. Sekitar 20%-30% pasien LPA ang mencapai remisi komplit dengan terapi berbasis ATRA akan mengalami relaps dan umumnya kelompok pasien ini juga resisten terhadap terapi ATRA yang berikutnya. Arsenik, suatu racun yang sudah digunakan sebagai obat pada pengobatan tradisional Cina sejak beberapa abat yang lalu, diketahui mempunyai efek pengobatan yang positif pada pasien ATRA yang relaps atau resisten terhadap terapi ATRA. Salah satu komponen arsen yang sering digunakan di dalam klinik untuk terapi LPA yang relaps atau resisten terhadap ATRA adalah arsenic trioxide (ATO). Sebagai terapi LPA, ATO mempunyai mekanisme kerja; memacu degradasi fusi protein PML-RAR (khususnya protein PML, menginduksi apoptosis, memacu diferensiasi sel-sel leukemik serta menghambat apoptosis. ATO umumnya diberikan dengan dosis 0,15 mg per KG BB melalui infus 3 jam hingga tercapai remisi komplit dengan maksimal pemberian 50 hari. Pada pasien LPA relaps, terapi ATO menghasilkan respon sebesar 70%hingga 100%.

7. PROGNOSIS Dengan terapi agresif, 40-50% penderita yang mencapai remisi akan hidup lama (30-40% angka kesembuhan keseluruhan). Penderita yang mengalami relaps setelah mendapat kemoterapi atau transplantasi autolog dapat diterapi dengan transplantasi dengan CST allogenik sebagai terapi

LEUKEMIA LIMFOSITIK AKUT 1. DEFINISI Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu keganasan klonal dari sel-sel prekursor limfoid,akibat kerusakan gen DNA yang terdapat pada tulang belakang. LLA adalah kanker tersebar yang pertama kali terbukti dapat disembuhkan dengan kemoterapi dan radiasi. LLA terjadi sedikit lebih sering pada anak lelaki dibandingkan anak perempuan. Laporan mengenai kluster geografik leukemia anak memberi kesan peran faktor lingkungan. Namun, telaah balik secara hati-hati tidak mendukung kebanyakan dari hubungan yang diajukan. Leukemia limfoid terjadi lebih sering dengan yang diharapkan pada penderita dengan immunodefisiensi (hipogammaglobulinemia) kongenital, ataksia-

telangiektasi) atau dengan dengan defek kromosom konstitusional (trisomi 21).

2. ETIOLOGI Penyebab leukemia belum diketahui secara pasti. Diperkirakan bukan penyebab tunggal tetapi gabungan dari faktor resiko antara lain : Terinfeksi virus. Agen virus sudah lama diidentifikasi sebagai penyebab leukemia pada hewan. Pada tahun 1980, diisolasi virus HTLV-1 dari leukemiasel T manusia pada limfosit seorang penderita limfoma kulit dan sejak saat itudiisolasi dari sampel serum penderita leukemia sel T. Faktor Genetik. Pengaruh genetik maupun faktor-faktor

lingkungankelihatannya memainkan peranan , namun jarang terdapat leukemia familial, tetapi insidensi leukemia lebih tinggi dari saudara kandung anak-anak yang terserang , dengan insidensi yang meningkat sampai 20% pada kembar monozigot (identik). Kelainan Herediter. Individu dengan kelainan kromosom, seperti Sindrom Down, kelihatannya mempunyai insidensi leukemia akut 20 puluh kali lipat. Faktor lingkungan. Radiasi. Kontak dengan radiasi ionisasi disertai manifestasi leukemia yang timbul bertahun-tahun kemudian.

Zat

Kimia.

Zat

kimia

misalnya

benzen,

arsen,

kloramfenikol, fenilbutazon, dan agen antineoplastik dikaitkan dengan frekuensi yang meningkat khususnya agen-agen alkil. Kemungkinan leukemia meningkat pada penderita yang diobati baik dengan radiasi maupun kemoterapi. 3. PATOLOGI Kasus LLA disubklasifikasikan menurut gambaran morfologi dan imunologi, dan genetik sel induk leukemia. Diagnosis pasti biasanya didasarkan pada pemeriksaan aspirasi sum-sum tulang. Gambaran sitologi sel induk sangat bervariasi walaupun dalam satu cuplikan tunggal, sehingga tidak ada satu klasifikasi yang memuaskan. Sistem Prancis-Amerika-Inggris membedakan tiga subtipe morfologi L1, L2 dan L3. Pada limfoblas L1 umumnya kecil dengan sedikit sitoplasma, pada sel L2 lebih besar dan pleomorfik dengan sitoplasma lebih banyak, bentuk inti ireguler, dan nukleoli nyata, dan sel L3 meampunyai kromatin inti homogen dan berbintik halus, nukleoli jelas, dan sitoplasma biru tua dengan vakuolisasi nyata. Karena perbedaan yang subyektif antara blas L1 dan L2 dan korelasi dengan penanda imunologik dan genetik yang sedikit, hanya subtipe L3 yang mempunyai arti klinis. Klasifikasi Leukemia limfositik Akut Menurut French-American-British (FAB) L-1 L-2 :Pada masa anak-anak populasi sel homogen :Leukemia limfositik akut tampak pada orang dewasa populasi sel heterogen L-3 :Limfoma burkitt tipe sel-sel besar populasi homogen

Klasifikasi LLA bergantung pada kombinasi gambaran sitologik, imunologik dan kariotip. Dengan antibodi monoklonal yang mengenali antigen permukaan sel yang terkait dengan galur sel dan antigen sitoplasma. Maka imunotipe dapat ditentukan pada kebanyakan kasus. Umumnya berasal dari sel progenitor , lebih kurang 15% berasal dari sel progenitor T, dan 1% berasal dari sel B yang relatif matang. Imunotipe ini mempunyai implikasi prognostik maupun

terapeutik. Subtipe dari LLA, sifat klinis tertentu, dan angka insidensi relatifnya ditunjukkan pada Tabel 1. Beberapa kasus belum dapat diklasifikasikan karena menunjukan ekspresi antigen yang berkaitan dengan beberapa galur sel yang berbeda (LLA galur campuran atau bifenotipik). Subtipe Jumlah Penderita % Umur Hitung 103)(Median) T(T+) B(slg +) 44 2 14 0,6 18 67 4,7 th 4,4 th 12,2 12,4 54,8 1,2 56,5 1.0 7,4 th 61,2 % % dengan Abnormalita s Kromosom

(Median) Leukosit

(x pria Massa

Mediastinum Terkait 67,2 38,2 t(11;14) t(8;14) t(1;19) t(9;22)

PreB(clg+) 56 PreB awal 209 (T-,slg,clg-) PreB awal 33 bayi

NA 1 th

50

55

Tidak ada

t(4;11)

Kelainan kromosom dapat diidentifikasikan setidaknya 80-90% LLA anak. Kariotip dari sel leukemia mempunyai arti penting, prognostik, dan terapeutik. Mereka menunjukan tepat sisi bagi penelitian molekuler untuk mendeteksi gen yang mungkin terlibat pada transformasi leukemia. LLA anak dapat juga diklasifikasikan atas dasar jumlah kromosom tiap sel leukemia (ploidy) dan atas penyusunan kembali (rearrangement) kromosom struktural misalnya translokasi. Penanda biologik lain yang potensial bermanfaat adalah aktivitas terminal deoksinukleotidil tranferase (TdT), yang umumnya dapat diperlihatkan pada LLA sel progenitor-B dan sel T. Karena enzim ini tidak terdapat pada limfoid normal, ia dapat berguna untuk mengidentifikasikan sel leukemia pada situasi diagnostik yang sulit. Misalnya, aktivitas TdT dalam sel dari cairan serebrospinal mungkin menolontg untuk membedakan relaps susunan saraf sentral awal dengan meningitis aseptik.

Kebanyakan penderita dengan leukemia mempunyai penyebaran pada waktu diagnosis, dengan keterlibatan sumsum tulang yang luas dan adanya sel blas leukemia di sirkulasi darah. Limpa, hati, kelenjar limfe biasanya ikut terlibat. Karena itu, tidak ada sistem pembagian stadium (staging) untuk LLA.

4. GEJALA Kira-kira 66% anak dengan LLA mempunyai gejala dan tanda penyakitnya kurang dari 4 minggu pada waktu diagnosis. Gejala pertama biasanya nonspesifik dan meliputi anoreksia, iritabel, dan letargi. Mungkin ada riwayat infeksi virus atau eksantem dan penderita seperti tidak mengalami kesembuhan sempurna. Kegagalan sumsum tulang yang progresif sehingga timbul anemia, perdarahan (trombositopenia), dan demam (neutropenia, keganasan) gambaran ini biasanya mendorong pemeriksaan ke arah diagnosis. Gejala pertama biasanya terjadi karena sumsum tulang gagal

menghasilkan sel darah merah dalam jumlah yang memadai, yaitu berupa: lemah dan sesak nafas, karena anemia (sel darah merah terlalu sedikit) infeksi dan demam karena, berkurangnya jumlah sel darah putih perdarahan, karena jumlah trombosit yang terlalu sedikit. Pada pemeriksaan inisial, umumnya penderita, dan lebih kurang 50% menunjukan petekiae atau perdarahan mukosa. Sekitar 25% demam, yang mungkin disebabkan oleh sebab spesifik seperti infeksi saluran napas atau otitis media. Limfadenopati biasanya nyata dan splenomegali (biasanya kurang dari 6 cm di bawah arkus kosta), dijumpai pada lebih kurang 66%. Hepatomegali kurang lazim. Kira-kira 25% ada nyeri tulang yang nyata dan atralgia yang disebabkan oleh infiltrasi leukemia pada tulang perikondrial atau sendi atau oleh ekapansi rongga sumsum tulang akibat sel leukemia. Jarang ada gejala kenaikan tekanan intrakranial seperti nyeri kepala dan muntah, yang menunjukan keterlibatan selaput otak. Anak dengan LLA sel T umumnya dari kelompok umur lebih tua dan lelaki lebih banyak, 66% menunjukkan massa mediastionum anterior, suatu gambaran yang sangat berkaitan dengan subtipe leukemia.

5. DIAGNOSIS Pada pemeriksaan awal umumnya terdapat anemia, meskipun hanya kirakira 25% mempunyai Hb 6%. Kebanyakan penderita juga trombositopeni, tetapi kira-kira 25% mempunyai trombosit 100.000/mm3. Sekitar 50% penderita dengan hitung sel darah putih kurang dari 10.000/mm3, sekitar 20% memiliki hitung sel darah putih yang lebih besar dari 50.000/mm3. Jumlah total sel darah putih bisa berkurang, normal ataupun bertambah, tetapi jumlah sel darah merah dan trombosit hampir selalu berkurang. Diagnosis leukemia dikesankan oleh adanya sel blas pada preparat apus darah tepi tetapi dipastikan dengan pemeriksaan sumsum tulang, yang biasanya diganti sama sekali oleh limfoblas leukemia. Pemeriksaan darah rutin (misalnya hitung jenis darah komplit) bisa memberikan bukti bahwa seseorang menderita leukemia. Kadang-kadang, sumsum tulang pada awalnya hiposeluler. Pemeriksaan sitogenetik pada kasus-kasus ini mungkin bermanfaat untuk mengidentifikasi abnormalitas spesifik yang berkaitan dengan sindroma preleukemia. Jika sumsum tulang tidak dapat diaspirasi atau cuplikannya hiposeluler, maka diperlukan sumsum tulang. Radiografi dada diperlukan untuk menentukan apakah ada massa mediastinum. Radiografi tulang mungkin menunjukkan perubahan trabekula medulla, defek korteks, atau resorpsi tulang subepifiseal. Penemuan ini tidak mempunyai arti klinis ataupun prognostik, sehingga survai skeletal biasanya tidak diperlukan. Cairan serebrospinal harus diperiksa untuk menemukan sel leukemia karena keterlibatan awal Susunan Saraf Sentral (SSS) mempunyai implikasi prognostik penting. Kadar asam urat dan fungsi ginjal harus ditentukan sebelum terapi dimulai.

6. DIAGNOSIS BANDING Diagnosis LLA biasanya langsung dapat ditegakkan segera setelah kemungkinannya dipertimbangkan. Pencantuman LLA dalam diagnosis banding ditunda bila seorang anak menderita sakit dan demam dengan adenopati selama beberapa minggu. Penyakit-penyakit yang termasuk DM adalah penyakit dengan

kegagalan

sumsum

tulang,

seperti

anemia

aplastik

dan

myelofibrosis.

Mononukleosis infeksiosa menimbulkan beberapa gambaran klinis serupa, tetapi pemeriksaan teliti aspirat sumsum tulang memperlihatkan populasi sel normal. Infiltrasi sumsum tulang oleh sel maligna lain kadang-kadang menyebabkan pansitopeni. Tumor pediatrik yang dapat menginfiltrasi sumsum tulang-tulang meliputi neuroblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma Ewing, dan jarang retinoblastoma. Sel-sel tumor ini biasanya terdapat dalam kelompokankelompokan yang tersebar di seluruh jaringanb sumsum tulang tetapi kadangkadang dapat juga mendesak total sumsum. Biasanya pada kasus-kasus ini ada bukti adanya tumor primer di suatu bagian tubuh.

7. TERAPI Tujuan pengobatan adalah mencapai kesembuhan total dengan

menghancurkan sel-sel leukemik sehingga sel normal bisa tumbuh kembali di dalam sumsum tulang.Penderita yang menjalani kemoterapi perlu dirawat di rumah sakit selama beberapa hari atau beberapa minggu, tergantung kepada respon yang ditunjukkan oleh sumsum tulang. Terapi LLA masa kini didasarkan atas bukti resiko klinis, tidak ada bukti kelompok resiko universal. Pada umumnya, penderita dengan resiko baku atau rata-rata untuk relaps adalah antara umur 1 tahun dan 10 tahun, mempunyai jumlah leukosit 100.000/mm3, tidak ada bukti adanya massa mediastinum atau leukemia SSS, dan mempunyai immunofenotipe sel progenitor B. Adanya translokasi kromosom spesifik tertentu harus disingkirkan. Rencana terapi untuk kelompok resiko baku meliputi pemberian kemoterapi induksi sampai sumsum tulang tidak lagi memperlihatkan sel-sel leukemia yang dapat dikenali secara morfologis, kemudian terapi profilaksis pada SSS, dan terapi lanjutan. Contoh rencana terapi diringkas pada Tabel 2. Suatu kombinasi prednison, vinkristin (Oncovin), dan asparaginase akan menghasilkan remisi pada kira-kira 98% dari anak dengan LLA resiko-standar, khas dalam 4 minggu. Kurang dari 5% penderita memerlukan 2 minggu terapi induksi lagi. Terapi

lanjutan sistemik, biasanya terdiri dari antimetabolit metotreksat (MTX) dan 6merkaptopurin (Purinetol), harus diberikan selama 2,5-3 tahun. Tanpa terapi profilaksis, SSS merupakan tempat awal relaps pada lebih dari 50% penderita. Sel leukemia biasanya ditemukan di selaput otak pada saat diagnosis, walaupun sel-sel iti tidak dapat dilihat pada cairan serebrospinal. Selsel ini bertahan hidup dari kemoterapi sistemik karena penetrasi sawar darah otak obat jelek. Iradiasi kranium mencegah leukemia SSS tersembunyi pada kebanyakan penderita tetapi menyebabkan efek lambat neuropsikologik, terutama pada anak kecil. Karena itu, penderita resiko standar khas hanya diberi terapi intratekal saja untuk mencegah keterlibatan SSS klinis. Kebanyakan penderita dengan LLA sel T mengalami relaps dalam 3-4 tahun jika diterapi dengan regimen resiko standar. Dengan regimen obat ganda yang lebih intensif , 50% atau lebih penderita mengalami remisi jangka panjang. Dikembangkan suatu terapi sasaran yang dimaksudkan untuk mengeksploitasi sifat unik dari sel T leukemia. Suatu contoh dari pendekatan ini adalah antibodi monoklonal terhadap antigen permukaan sel T yang dikonjugasikan pada imunotoksin. Kompleks antibodi-imunotoksin akan menempel pada limfoblas T, mengalami endositosis, dan membunuh sel.

Tabel 2 Regimen terapi yang efektif bagi leukemia limfoblastik akut resikorendah Induksi Remisi (4-6 minggu) Vinkristin 1,5 mg/m2 (maks 2 mg) IV/minggu Prednison 40 mg/m2 (maks. 60 mg) PO/hari Asparaginase (E.coli) 10.000U/m2/hari 2 mingguan IM Terapi Intratekal Terapi tripel : MTX*, HC*, Ara-C* Mingguan 6 x selama induksi dan kemudian tiap 8 minggu untuk 2 tahun

Terapi Lanjutan Sistemik 6-MP 50 mg/m2/hari PO MTX 20 mg/m2/minggu PO,IV,IM Atur MTX 6-MP diberikan dengan dosis tinggi Penambahan Vinkristin 1,5 mg/m2/ (maks. 2 mg) IV tiap 4 minggu Prednison 40 mg/m2/hari PO 7x hari tiap 4 minggu MTX= metotreksat; HC=Hidrokortison; Ara-C=sitarabin; IV=intravena; PO=peroral; IM=intramuscular; 6-MP=6-merkaptopurin.

Dosis pengobatan intratekal disesuaikan dengan umur MTX 10 mg 12,5mg 15 mg HC 10 mg 12,5 mg 16 mg Ara-C 20 mg 25 mg 30 mg

Umur 1 tahun 2-8 tahun 9 tahun

Kasus sel B dengan morfologi L3 dan imunoglobulin permukaan dulu mempunyai prognosis buruk. Pendekatan demikian paling baik diterapi dengan regimen pendek (3-6 bulan) tetapi intensif yang dikembangkan untuk limfoma sel B. Dengan pendekatan ini, angka kesembuhan membaik secara dramatis, dari 20% satu dekade yang lalu menjadi 70% atau lebih.

RELAPS Sumsum tulang adalah tempat relaps paling umum, meskipun hampir semua bagian tubuh dapat dipengaruhi. Di banyak pusat, sumsum tulang diperiksa secara berkala untuk memastikan remisi yang berkelanjutan. Apabila terdeteksi relaps sumsum tulang, terapi ulang intensif yang meliputi obat-obat yang tidak digunakan sebelumnya dapat mencapai kesembuhan 15-20% dari penderita,

terutama yang pernah mengalami remisi lama (18 bulan). Untuk penderita yang mengalami relaps sumsum tulang, kemoterapi intensif diikuti Conventional Stem Cell Transplantation (CST) dari donor sekandung yang cocok memberi kesempatan sembuh yang lebih besar. Transplan dari bukan keluarga yang cocok atau keluarga yang tidak cocok atau autolog merupakan pilihan bagi penderita yang tidak memiliki donor sekandung atau histokompatibel. Sisi relaps ekstrameduler yang paling penting adalah SSS dan testis. Manifestasi awal yang umum dari leukemia SSS disebabkan oleh kenaikan tekanan intrakranial dan meliputi muntah-muntah, nyeri kepala, edema papil, dan letargi. Meningitis kimiawi sekunder akibat terapi intratekal dapat menimbulkan gejala yang sama dan harus dipertimbangkan. Kejang dan kelumpuhan saraf kranial sendiri dapat terjadi pada leukemia SSS ataiu efek samping vinkristin. Keterlibatan hipotalamus jarang tetapi harus dicurigai bila ada perubahanh kenaikan berat badan atau perubahan perilaku. Pada kebanyak kasus, tekanan cairan serebrospinal meningkat, dan cairan menunjukkan pleiositosis karena sel leukemia. Jika jumlah sel normal, sel leukemia mungkin dapat dijumpai pada preparat apus cairan serebrospinal setelah sentrifugasi. Penderita dengan relaps SSS harus diberi kemoterapi intratekal tiap 4-6 minggu sampai limfoblas menghilang dari cairan serebrospinal. Dosis harus disesuaikan dengan umur karena volume cairan serebrospinal tidak sebanding dengan luas permukaan badan. Iradiasi kranium mereupakan satu-satunya cara yang dapat melenyapkan leukemia SSS jelas dan harus diberikan setelah terapi intratekal. Terapi harus lebih intensif karena penderita ini mempunyai resiko tinggi untuk kemudian relaps sumsum tulang. Akhirnya, terapi SSS profilaksis harus diulangi pada setiap penderita yang mengalami relaps di sumsum tulang atau lokasi ekstramedular manapun. Relaps testikuler biasanya menyebabkan pembengkakan tidak nyeri pada satu atau kedua testis. Penderita sering tidak menyadari kelainan tersebut, karena itu perlu sekali perhatian pada ukuran testis pada waktu diagnosis dan pemantauan. Diagnosis dipastikan dengan biopsi. Terapi harus meliputri iradiasi gonad. Karena relaps testis biasanya mengisyaratkan adanya relaps sumsum

tulang mengancam, maka terapi sistemik harus lebih diperkuat bagi penderita yang masih didalam terapi. Seperti yang dikemukakan diatas, terapi yang terarah ke SSS harus juga diulang.

8. PROGNOSIS Sebelum adanya pengobatan untuk leukemia, penderita akan meninggal dalam waktu 4 bulan setelah penyakitnya terdiagnosis. Lebih dari 90% penderita penyakitnya bisa dikendalikan setelah menjalani kemoterapi awal. Banyak gambaran klinis telah dipakai sebagai indikator prognosis, tetapi kehilangan arti karena keberhasilan terapi. Misalnya, imunofenotip penting dalam mengarahkan terapi ke arah resiko, tetapi arti prognostiknya telah lenyap berkatregimen terapi kontemporer. Karena itu, terapi merupakan faktor prognositik penting. Hitung leukosit awal mempunyai hubungan liner terbalik dengan kemungkinan sembuh. Umur pada waktu diagnosis juga merupakan peramal yang dapat dipercaya (reliable). Penderita berumur lebih dari 10 tahun dan yang kurang dari 12 bulan yang mempunyai penyususnan kembali (rearrangement) kromosom yang menyangkut regio 11q23, jauh lebih buruk dibanding anak dari kelompok umur pertengahan (intermediete). Beberapa kelainan kromosom mempengaruhi hasil terapi. Hiperploidi lebih dari 50 kromosom berkaitan dengan hasil terapi baik dan memberi respon terhadap terapi berbasis antimetabolit. Dua translokasi kromosom t(9;22), atau kromosom Philadelpia, dan t(4;11) mempunyai prognosis buruk. Beberapa peneliti menganjurkan CST selama remisi inisial pada penderita dengan translokasi tersebut. LLA progenitor sel B dengan t(1;19) mempunyai prognosis kurang baik dibandingkan kasus lain dengan imunofenotip ini, hanya 60% dari penderita akan remisi setelah 5 tahun jika tidak mendapat terapi sangat intensif.

THALASEMIA 1. DEFINISI Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif. Ditandai oleh defisiensi produksi globin pada hemoglobin. dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari). Kerusakan tersebut karena hemoglobin yang tidak normal (hemoglobinopatia) 2. ETIOLOGI primer : berkurangnya sintesis Hb A dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intrameduler. Sekunder : defisiensi asam folat,bertambahnya volume plasma intravaskuler yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limfa dan hati 3. KLASIFIKASI Secara molekuler talasemia dibedakan atas : Thalasemia (gangguan pembentukan rantai ) Thalasemia (gangguan p[embentukan rantai ) Thalasemia - (gangguan pembentukan rantai dan yang letak gen nya diduga berdekatan). Thalasemia (gangguan pembentukan rantai ) Secara klinis talasemia dibagi dalam 2 golongan yaitu : Thalasemia Mayor (bentuk homozigot) Memberikan gejala klinis yang jelas Thalasemia Minor biasanya tidak memberikan gejala klinis

4. GEJALA KLINIS Thalasemia mayor, gejala klinik telah terlihat sejak anak baru berumur kurang dari 1 tahun, yaitu: lemah

 Pucat Perkembangan fisik tidak sesuai dengan umur Berat badan kurang Tidak dapat hidup tanpa transfusi Thalasemia intermedia : ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot. Thalasemia minor/thalasemia trait : ditandai oleh splenomegali, anemia berat, bentuk homozigot.

5. PATOFISIOLOGI Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. Tejadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang,

Peningkatan absorpsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis serta proses hemolisis.

Normal hemoglobin adalah terdiri dari Hb-A dengan dua polipeptida rantai alpa dan dua rantai beta.

Pada Beta thalasemia yaitu tidak adanya atau kurangnya rantai Beta dalam molekul hemoglobin yang mana ada gangguan kemampuan eritrosit membawa oksigen.

Ada suatu kompensator yang meninghkatkan dalam rantai alpa, tetapi rantai Beta memproduksi secara terus menerus sehingga menghasilkan hemoglobin defektive. Ketidakseimbangan polipeptida ini memudahkan ketidakstabilan dan disintegrasi. Hal ini menyebabkan sel darah merah menjadi hemolisis dan menimbulkan anemia dan atau hemosiderosis.

Kelebihan pada rantai alpa pada thalasemia Beta dan Gama ditemukan pada thalasemia alpa. Kelebihan rantai polipeptida ini mengalami presipitasi dalam sel eritrosit. Globin intra-eritrositk yang mengalami presipitasi, yang terjadi sebagai rantai polipeptida alpa dan beta, atau

terdiri dari hemoglobin tak stabil-badan Heinz, merusak sampul eritrosit dan menyebabkan hemolisis.

Reduksi dalam hemoglobin menstimulasi bone marrow memproduksi RBC yang lebih. Dalam stimulasi yang konstan pada bone marrow, produksi RBC diluar menjadi eritropoitik aktif. Kompensator produksi RBC terus menerus pada suatu dasar kronik, dan dengan cepatnya destruksi RBC, menimbulkan tidak adekuatnya sirkulasi hemoglobin. Kelebihan produksi dan distruksi RBC menyebabkan bone marrow menjadi tipis dan mudah pecah atau rapuh.

6. DIAGNOSIS Anamnesis Keluhan timbul karena anemia, pucat, gangguan nafsu makan, gangguan tumbuh kembang dan perut membesar karena pembesaran lien dan hati. Pada umumnya keluh kesah ini mulai timbul pada usia 6 bulan. Pemeriksaan fisis Pucat Bentuk muka mongoloid (facies Cooley) Dapat ditemukan ikterus Gangguan pertumbuhan Splenomegali membesar Pemeriksaan penunjang Darah tepi :

dan

hepatomegali

yang

menyebabkan

perut

Hb rendah dapat sampai 2-3 g% Gambaran morfologi eritrosit : mikrositik hipokromik, anisositosis berat dengan makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi,

basophilic stippling, benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target, poikilositosis, kadar besi dalam serum meninggi, eritrosit yang imatur, kadar Hb dan Ht menurun.

Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis) :

Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofil.

Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat.

Pemeriksaan khusus :

Hb F meningkat : 20%-90% Hb total Elektroforesis Hb : hemoglobinopati lain dan mengukur kadar Hb F Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan Hb A2 meningkat (> 3,5% dari Hb total).

Pemeriksaan lain :

Foto Ro tulang kepala : gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.

Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas.

7. DIAGNOSIS BANDING Thalasemia minor :

anemia kurang besi anemia karena infeksi menahun anemia pada keracunan timah hitam (Pb) anemia sideroblastik

Gejala thalasemia yang sering ditemui lesu, tidak punya nafsu makan, lekas capai, sering terkena radang tenggorokan dan flu. Penderita mengalami ketidakseimbangan dalam produksi hemoglobin (Hb). Penderita thalasemia tidak mampu memproduksi protein alpha/protein beta dalam jumlah yang cukup. Sehingga sel darah merahnya tidak dapat terbentuk dengan sempurna. Insiden pembawa sifat thalasemia di Indonesia berkisar antara 6-10%, artinya dari setiap 100 orang 6-10 orang adalah pembawa sifat thalassemia. Thalasemia diturunkan oleh orang tua yang carrier kepada anaknya. Jika

ayah dan ibu menderita thalassemia maka kemungkinan anaknya untuk membawa sifat talasemia sebesar 50%. Pembawa sifat talassemia tidak dapat dibedakan dengan individu normal, maka statusnya hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan laboratorium untuk skrining dan diagnosis thalasemia meliputi: 1. Hematologi Rutin: untuk mengetahui kadar Hb dan ukuran sel-sel darah 2. Gambaran darah tepi : untuk melihat bentuk, warna dan kematangan selsel darah. 3. Feritin, SI dan TIBC : Untuk melihat status besi 4. Analisis Hemoglobin : untuk diagnosis dan menentukan jenis thalassemia. 5. Analisis DNA : untuk diagnosis prenatal (pada janin) dan penelitian. Gejala dari thalassemia mayor : Pucat Perut membesar, disebabkan oleh pembesaran hati dan limpa. Akumulasi zat besi pada beberapa organ tubuh (kulit, jantung, paru, kelenjar endokrin, termasuk kelenjar pertumbuhan dan kelenjar pankreas pembentuk insulin). Mengakibatkan anak gagal tumbuh, pertumbuhan seks sekundernya terhambat (sehingga membuatnya mandul), kulit menjadi kehitaman, tulang rapuh, serta mudah patah. Pada talassemia minor terjadi tanpa adanya gejala. Namun bila dilakukan pemeriksaan darah tepi, penderita akan mendapatkan hasil yang menunjukkan kadar Hb rendah dan ukuran sel darah merah yang kecil. Thalassemia minor sering sekali diduga sebagai anemia, yang terjadi akibat kurangnya nutrisi (anemia defisiensi zat besi). Thalassemia mayor dan thalassemia minor disebabkan karena kelainan genetik. Namun thalassemia mayor diturunkan dari kedua orang tua yang masing-masing memiliki satu gen thalassemia.

8. PENATALAKSANAAN Thalassemia mayor adalah 1. Melakukan transfusi darah seumur hidup. 2. Mengeluarkan zat besi yang terakumulasi akibat transfusi darah rutin secara berkala. 3. Memantau fungsi jantung, paru-paru, tulang, pankreas, maupun kelenjar endokrin lainnya. 4. Transplantasi sumsum tulang belakang untuk menjadikan penderita thalassemia mayor menjadi thalassemia minor. 5. Penanganan secara psikososial bagi penderita thalassemia dan keluarganya. thalassemia minor adalah : 1. Melakukan transfusi darah seumur hidup pada kondisi tertentu. 2. Mengeluarkan zat besi yang terakumulasi akibat transfusi darah rutin secara berkala. 3. Penanganan secara psikososial bagi penderita dan keluarganya.

BAB III KESIMPULAN Leukemia adalah kanker anak yang paling sering, mencapai lebih kurang 33% dari kegasanasan pediatrik. Leukemia limfoblastik akut (LLA) berjumlah kira-kira 75% dari semua kasus, dengan insidensi tertinggi pada umur 4 (empat) tahun. Leukemia mieloblastik d akut (LMA) berjumlah kira-kira 20% dari leukemia, dengan insidensi yang tetap dari lahir sampai usia 10 tahun, meningkat sedikit pada masa remaja. Leukemia mieloblastik akut (LMA) adalah suatu penyakit yang ditandai dengan transformasineoplastik dan gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari sel myeloid. Bila tidak diobati,penyakit ini akan mengakibatkan kematian secara cepat dalam waktu beberapa minggu sampai bulan sesudah diagnosis. Tidak selalu dijumpai leukositosis. Leukositosis terjadi pada sekitar 50% kasus LMA, sedang15% pasien mempunyai angka leukosit yang normal dan sekitar 35% pasien mengalaminetropenia. Meskipun demikian, sel-selblas t dalam jumlah yang signifikan di darah tepi akanditemukan pada 85% kasus LMA. Oleh karena itu sangat penting untuk memeriksa rincian jenissel-sel leukosit di darah tepi sebagai pemeriksaan awal, untuk menghindari kesalahan diagnosis pada orang yang diduga menderita LMA. Dengan terapi agresif, 40-50% penderita yang mencapai remisi akan hidup lama (30-40% angka kesembuhan keseluruhan). Penderita yang mengalami relaps setelah mendapat kemoterapi atau transplantasi autolog dapat diterapi dengan transplantasi dengan CST allogenik sebagai terapi penyelamatan. Beberapa subtipe morfologi atau genetik LMA mempunyai prognosis yang semakin baik LLA merupakan leukemia yang paling sering terjadi pada anak-anak. Leukemia jenis ini merupakan 25% dari semua jenis kanker yang mengenai anakanak di bawah umur 15 tahun. Paling sering terjadi pada anak usia antara 3-5 tahun, ada juga yang mengatakan sekitar 4 tahun, tetapi kadang terjadi pada usia remaja dan dewasa. Tujuan pengobatan adalah mencapai kesembuhan total dengan menghancurkan sel-sel leukemik sehingga sel normal bisa tumbuh

kembali di dalam sumsum tulang.Penderita yang menjalani kemoterapi perlu dirawat di rumah sakit selama beberapa hari atau beberapa minggu, tergantung kepada respon yang ditunjukkan oleh sumsum tulang. Sebelum adanya pengobatan untuk leukemia, penderita akan meninggal dalam waktu 4 bulan setelah penyakitnya terdiagnosis. Lebih dari 90% penderita penyakitnya bisa dikendalikan setelah menjalani kemoterapi awal. Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif. Ditandai oleh defisiensi produksi globin pada hemoglobin. dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari). Kerusakan tersebut karena hemoglobin yang tidak normal (hemoglobinopatia) Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. Tejadinya

hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang, Peningkatan absorpsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis serta proses hemolisis. Gejala thalasemia yang sering ditemui lesu, tidak punya nafsu makan, lekas capai, sering terkena radang tenggorokan dan flu. Penderita mengalami ketidakseimbangan dalam produksi hemoglobin (Hb). Thalasemia diturunkan oleh orang tua yang carrier kepada anaknya. Jika ayah dan ibu menderita thalassemia maka kemungkinan anaknya untuk membawa sifat talasemia sebesar 50%. Pembawa sifat talassemia tidak dapat dibedakan dengan individu normal, maka statusnya hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan laboratorium.

DAFTAR PUSTAKA

1. Behrman R. Kliegman R. Jenson H. Nelson Textbook of Pediatrics. 2000; 16th edition : (501) 1537 1540 2. Voute P. Kalifa C. Barrett A. Cancer in Children Clinical Management. 2008; 4th edition : (4) 44 57 3. Haskell C. Cancer Treatment. 2005; edition : (5) 43 9 4. Bagemann, Rastetter J. Atlas of Acute Leukemia. In Clinical Hematology rded. Thieme, Stuttgart. 2000 pp 243-48. 5. Berg SL, Steuber CP, Poplack DG. Clinical Manifestation of Acute Lymphoblastic Leukemia. In Hoffman ed : Hematology : Basic Principles and Practice 3rd ed. Churchill Livingstone Inc. 2000, pp 1070-76 6. Miller DR. Baehner RL, Mc Millan CW, Miller LP. Blood Disease of Infancy and Childhood. 5th ed. St. Louis : Mosby Co., 2001 : 619. 7. Nathan DB, Oski FA. Hematology of Infancy and Childhood 2nd ed. Philadelphia : WB Saunders, 2000 : 979. 8. Pui Ching H. Childhood Leukemia. N Eng J Med 2004 : 332 : 1618-27. 9. Sandlund J, Harrison PL, Rivers G, Behm FG, FG, Head D, Boyett J rubritz JE, et all. Persistence of Lymphoblasts in Bone Marrow on Day 15 and Days 22 to 25 of Remiss 10. Ganiswarna S. Setiabudy R. Suyatna F. Purwatyastuti. Nafrialdi. Farmakologi dan Terapi. 2005; edisi ke-6 : (13) 702 713