Frmacos antipsicticos

Los antipsicticos pueden disminuir los sntomas de psicosis en una amplia variedad de trastornos que incluyen la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresin psictica, psicosis senil, diversas psicosis orgnicas y psicosis inducidas por frmacos. Tambin pueden mejorar el talante y disminuir la ansiedad y los trastornos del sueo, pero no constituyen el tratamiento ideal cuando esos sntomas son la principal alteracin en pacientes sin psicosis. Un neurolptico es un subtipo de frmaco antipsictico que produce una elevada incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) a dosis eficaces en clnica, o catalepsia en animales de laboratorio. Los frmacos antipsicticos "atpicos", ahora el tipo ms utilizado de antipsicticos, disocian la accin antipsictica y EPS. El trmino "psicosis" denota una variedad de trastornos mentales; la presencia de ideas delirantes (falsas creencias), diversos tipos de alucinaciones, por 10 general auditivas o visuales, pero a veces tambin tctiles u olfatorias y un pensamiento muy desorganizado con un sensorio bien definido. La esquizofrenia es un tipo particular de psicosis caracterizado sobre todo por un estado sensorial funcional pero con trastornos notorios del pensamiento. La psicosis no es exclusiva de la esquizofrenia y no est presente en los pacientes con esta ltima en todo momento. La esquizofrenia se considera un trastorno del neurodesarrollo. Implica que hay cambios estructurales y funcionales en el cerebro en algunos pacientes. Incluso en el mbito intrauterino, o que se presentan durante la niez y adolescencia, o ambas cosas. No hay un gen especfico involucrado. Las teoras actuales involucran mltiples genes con mutaciones comunes y raras, que se combinan para producir un cuadro clnico y evolucin muy diversos. Hiptesis de la serotonina en la esquizofrenia Se ha visto que el bloqueo del receptor 5-HT2A es un factor clave en el mecanismo de accin de la principal clase de antipsicticos atpicos, como clozapina y quetiapina. Esas sustancias son agonistas inversos del receptor 5HT1A; esto es, bloquean la actividad constitutiva de esos receptores, que regulan la liberacin de dopamina en la corteza, la regin lmbica y el cuerpo estriado. La estimulacin de los receptores 5-HT1A lleva a la despolarizacin de las neuronas secretoras de glutamato pero tambin estabiliza los receptores de NMDA (N-metilD-aspartato) postsinpticos. En fechas recientes se encontr que los alucingenos pueden regular la estabilidad de un complejo constituido por los receptores 5-l-IT2A y NMDA. La estimulacin del receptor 5-HT2c provee un medio adicional para regular la actividad dopaminrgica cortical y lmbica. Papel de la dopamina en la esquizofrenia Varias lneas de prueba sugieren que la actividad dopaminrgica lmbica excesiva participa en la psicosis: 1) muchos frmacos antipsicticos bloquean con gran

intensidad los receptores postsinpticos D2 en el sistema nervioso central, en especial en el sistema mesolmbico y el estriado-frontal; esto incluye a agonistas parciales de dopamina como aripiprazol y bifeprunoL 2) Los frmacos que aumentan la actividad dopaminrgica, como levodopa, anfetaminas, bromocriptina y apomorfina, agravan la psicosis de la esquizofrenia o producen psicosis nueva en algunos pacientes. 3) En estudios en cadveres se ha observado que la densidad de receptores de dopamina est incrementada en el cerebro de pacientes con esquizofrenia que se han tratado con frmacos anlipsicticos. 4) Algunas necropsias de sujetos con esquizofrenia mostraron aumento de las concentraciones de dopamina y de receptores D1l en los ncleos auditivo, caudado y el putamen. 5) Los estudios de imagen han mostrado un aumento de la secrecin de dopamina inducida por anfetaminas en el cuerpo estriado, aumento de la ocupacin basal de los receptores, del cuerpo estriado por la dopamina extracelular y otros parmetros compatibles con aumento de la sntesis y secrecin de dopamina en el cuerpo estriado. Papel del glutamato en la esquizofrenia El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro. La fenciclidina y la cetamina son inhibidores no competitivos del receptor de NMDA que exacerban la alteracin cognitiva y la psicosis en pacientes con esquizofrenia. Este fue el punto de inicio de la hiptesis de que la hipofunci6n de los receptores de NMDA localizados en neuronas internuncialcs GABArgicas, que reducan las influencias inhibidoras sobre la funcin neuronal, contribua a la esquizofrenia. La actividad GABArgica disminuida puede inducir desinhibicin de la actividad glutamargica antergrada que quiz lleve a la hiperestimulaci6n de las neuronas corticales a travs de receptores diferentes al del NMDA. Pruebas preliminares sugieren que el LY2140Q23, un frmaco que acta como agonista del receptor de glutamato 2/3 estimulante del metabolismo (mGLuR2/3) puede ser eficaz en la esquizofrenia. Principales grupos qumicos de antipsicticos 1.Derivados de las Fenotiacinas

2. Derivados del tioxanteno

3. Derivados de la butirofenona

4. Frmacos recientes (atpicos)

Farmacodinamia Sistemas dopaminrgicos Para la comprensin de la esquizofrenia y el mecanismo de accin de los frmacos antipsicticos son importantes cinco sistemas o vas dopaminrgicas. La primera va, aquella con ms estrecha relacin con la conducta y la psicosis, es la va mesoImbica-mesocortical, que se proyecta desde cuerpos celulares cerca de la sustancia negra hasta el sistema lmbico y la neocorteza. El segundo sistema, la va negroestriada, consta de neuronas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado dorsal, que incluye al ncleo caudado y putamen; est involucrado en la coordinacin del movimiento voluntario. El bloqueo de los receptores D2 en la va negroestriada se encarga del EPS. La tercera va, el sistema tuberoinfundibular surge de los ncleos arqueados y las neuronas periventriculares y secreta dopamina hacia la circulacin porta hipofisaria. La dopamina secretada por estas neuronas inhibe fisiolgicamente la secrecin de prolactina de la hipfisis anterior. El cuarto sistema doparninrgico, la va medular periventricular, consta de neuronas del ncleo motor del vago cuyas proyecciones no estn bien definidas. Este sistema puede estar involucrado en la conducta de alimentacin. La quinta va, la incertohipotalmica, forma conexiones de la zona medial incerta con el hipotlamo y la amgdala. Parece regular la fase motivacional previa a la conducta copulatoria en ratas.

Despus de que se identific a la dopamina como neurotransmisor en 1959 se ha demostrado que sus efectos sobre la actividad elctrica en las sinapsis centrales y la produccin del segundo mensajero cAMP por la adenililciclasa pudiesen ser bloqueados por los frmacos antipsicticos, como cloropromacina, haloperidol y tiotixeno. Esta prueba llev a principios del decenio de 1960 a la conclusin de que tales frmacos deben considerarse antagonistas del receptor de dopamina y fueron causa de la hiptesis de la dopamina en la esquizofrenia, descrita en secciones previas de este captulo. Su accin antipsictica se cree ahora producto (al menos en parte) de la capacidad de bloquear la dopamina en los sistemas mesolmbico y mesocortical.