CURSO DE NEUROLOGIA

2010

Prof. Dr. Vitor Tumas

Departamento de Neurocincias e Cincias do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto -USP

II A SNDROME DE PARKINSON A sndrome de Parkinson, ou parkinsonismo, uma sndrome clnica caracterizada pela presena de pelo menos dois dos seguintes sinais clnicos: 1. tremor de repouso, 2. bradicinesia, 3. rigidez. Uma outra manifestao tpica dessa sndrome, mas que no utilizada para o diagnstico do quadro a: 4. instabilidade postural. O tremor de repouso o sintoma mais tpico do parkinsonismo. Ele acomete com mais frequncia os membros superiores, embora possa tambm ser observado nos membros inferiores e na mandbula. O tremor pode ser intermitente e tipicamente observado quando o membro superior est em uma posio de repouso. Ele freqentemente descrito como um tremor do tipo rolar plulas ou contar dinheiro, j que se caracteriza habitualmente pelo movimento repetitivo de anteposio do polegar ao indicador, ou aos demais dedos. comum que possamos observ-lo durante a marcha, ou ento quando o paciente est sentado distrado e com os membros superiores apoiados sobre as pernas. Uma tcnica de distrao muito utilizada na clnica a de solicitar ao paciente que feche os olhos e realize alguma tarefa mental, como dizer os dias da semana de trs-para-a-frente. Dessa forma, podemos ativar e observar um tremor de repouso intermitente. Embora o tremor de repouso seja tpico da sndrome parkinsoniana, muito comum que muitos pacientes apresentem outros tipos de tremor associados ao seu quadro clnico. A bradicinesia caracterizada como a lentido para execuo dos movimentos. Ela pode ser bem observada durante a realizao de movimentos apendiculares repetitivos. A bradicinesia faz parte de um quadro geral mais amplo denominado de hipocinesia, que inclui a reduo nos movimentos espontneos e automticos, como fica evidente ao observarmos a hipomimia da face e a reduo na amplitude dos movimentos dos braos durante a marcha dos pacientes parkinsonianos. Do ponto-de-vista prtico ns avaliamos a bradicinesia pedindo ao paciente que realize movimentos alternados repetitivos dos membros superiores (p. ex. pronao/supinao alternadas da mo) ou dos membros inferiores (flexo/extenso do p). A rigidez caracterstica do parkinsonismo do tipo plstica e difere nitidamente da rigidez elstica observada na sndrome piramidal. O tnus aumentado constante durante todo o movimento articular do segmento corporal examinado, e quase sempre vem acompanhada do fenmeno de roda-denteada. Esse fenmeno a

sensao de pequenos solavancos que o examinador percebe durante a movimentao do membro sobre uma articulao. Em geral, ela detectada no membro superior, em movimentos sobre as articulaes do punho ou do cotovelo, mas pode ser percebida tambm nos membros inferiores e no pescoo. O sinal da rodadenteada importante mo no necessria para estabelecermos o diagnstico de rigidez parkinsoniana ou extrapiramidal. A presena de pelo menos duas dessas trs principais manifestaes do parkinsonismo so consideradas essenciais para o diagnstico da sndrome. Entre as vrias anormalidades posturais que os pacientes com parkinsonismo apresentam, a mais importante a instabilidade postural. Ela no utilizada para o diagnstico do parkinsonismo, por ser uma manifestao um tanto quanto inespecfica. A instabilidade postural observada durante o exame fsico no teste do puxo sobre os ombros. Esse teste realizado com o paciente em p, com os ps levemente afastados. O examinador, posicionado s costas do paciente avisa-o para que esteja prevenido para um puxo sbito que receber nos ombros. Depois, o examinador d um puxo moderado, como que para o paciente sentir como ser o teste. Em seguida, faz o teste com um puxo suficiente para deslocar o centro de equilbrio do paciente. Um sujeito normal reequilibra-se rapidamente aps o puxo sem se mover ou dando um passo imediatamente para trs. Um paciente parkinsoniano lento para reagir e reequilibrar-se, geralmente d 2 ou 3 passos para trs, e em estados mais avanados pode no reagir e cair caso no seja protegido pelo examinador.

A PREVALNCIA E AS ETIOLOGIAS DA SNDROME PARKINSONIANA Analisemos o grfico abaixo que mostra o resultado de um estudo epidemiolgico realizado h pouco tempo numa pequena cidade do interior de Minas Gerais (Bambu, MG) (Barbosa et al, 2006). Esse estudo muito importante, porque estudos epidemiolgicos desse tipo so muito raros no Brasil. Nesse estudo, todos os habitantes da cidade de Bambu com mais de 64 anos de idade responderam a um questionrio sobre a presena de possveis sintomas parkinsonianos. Aqueles que tinham sintomas suspeitos foram examinados por um especialista que confirmou ou no o diagnstico. Vejamos os resultados:

Grfico: taxas de prevalncia de parkinsonismo e de doena de Parkinson segundo a idade, observadas na coorte de indivduos avaliados no estudo Bambu.

25
PREVALNCIA/100

22,8

20
16,2

15 10 5 0 64-69 70-74 75-79 80-84

3,6 0,8 4,5 2,9 2,8 9,3 8,5

14,3

=85

IDADE (ANOS) parkinsonismo doena de Parkinson

Podemos concluir pelo grfico, que as sndromes parkinsonianas em geral so muito freqentes em pessoas com mais de 64 anos de idade, e que a sua prevalncia aumenta com o envelhecimento. Nesse estudo brasileiro, a prevalncia geral de parkinsonismo na populao acima de 64 anos foi de 7,2%. Como se esperava, a causa mais comum de parkinsonismo nessa comunidade foi a doena de Parkinson (DP) com uma prevalncia geral de 3,3%, seguido do parkinsonismo induzido por drogas. Essa elevada prevalncia de parkinsonismo medicamentoso se explica em nosso meio pelo uso indiscriminado e inadequado de vrias medicaes. Entre elas, devemos destacar o uso abusivo dos inibidores de canais de clcio como a cinarizina e a flunarizina. Essas drogas so usadas para o tratamento de sintomas vertiginosos ou apenas para melhorar a circulao cerebral. Elas podem induzir parkinsonismo, especialmente se utilizadas continuamente por perodos prolongados. Todas as drogas que apresentam efeito bloqueador da transmisso dopaminrgica, como os neurolpticos em geral, podem induzir parkinsonismo. Podemos destacar entre elas: o haloperidol, a clorpromazina, a periciazina, a risperidona, a sulpirida, a tioridazina, a reserpina e a alfa-metil-dopa, entre outras. Sempre que diagnosticamos uma sndrome parkinsoniana, devemos imediatamente verificar se o paciente utiliza alguma medicao capaz de causar ou piorar os sintomas parkinsonianos. Nos casos de parkinsonismo induzido por drogas, a suspenso da

medicao em geral suficiente para a reverso completa do quadro. Tambm podemos concluir observando o grfico, que existem outras causas de parkinsonismo alm da doena de Parkinson e do parkinsonismo medicamentoso. Outras doenas degenerativas ou leses cerebrais de outras causas, por exemplo: encefalopatias vasculares, podem tambm produzir uma sndrome parkinsoniana. Entretanto, essas causas so muito mais incomuns. O papel do clnico geral no diagnosticar causas raras de parkinsonismo, mas sim, reconhecer imediatamente os casos de possvel parkinsonismo induzido por drogas e definir o diagnstico da doena de Parkinson. A DOENA DE PARKINSON A doena de Parkinson caracterizada pela presena de uma sndrome parkinsoniana clssica causada por um processo neurodegenerativo de causa desconhecida. A degenerao neuronal afeta vrios grupos de neurnios no sistema nervoso central, mas de longe afeta muito mais os neurnios dopaminrgicos da pars compacta da substncia nigra (SNc). A perda celular nesse ncleo acentuada, chegando a uma reduo de 60-80% do nmero normal de clulas nervosas quando a doena se manifesta de maneira inequvoca. Essas clulas dopaminrgicas especialmente susceptveis, do origem via nigro-estriatal. Os corpos celulares na SNc projetam os seus axnios diretamente ao estriado, onde liberam dopamina como neurotransmissor. H uma correlao ntida entre a perda de dopamina no estriado e os sintomas motores da sndrome parkinsoniana, especialmente com a bradicinesia. Alm da degenerao acentuada da SNc, ocorre perda celular em vrios outros ncleos subcorticais do sistema nervoso central e inclusive no sistema autonmico perifrico. Nas fases avanadas da doena, h inclusive alteraes no crtex cerebral. Essas anormalidades patolgicas justificam a observao de que os pacientes com DP apresentam muitas outras manifestaes clnicas no-motoras como: constipao intestinal, urgncia miccional, impotncia sexual, sudorese excessiva, depresso, hipersonolncia diurna, insnia, outros distrbios do sono (distrbio comportamental do sono REM), depresso, ansiedade, perda cognitiva e at demncia, apatia, delrios e alucinaes, dermatite seborrica, perda do olfato, etc. Portanto, embora os sintomas motores clssicos sejam a marca registrada da doena e os sintomas que mais chamam a ateno nas fases iniciais, muitos outros problemas clnicos iro se apresentar durante o curso da doena. Inclusive, nas fases avanadas da doena, a alteraes cognitivas assumem uma importncia at maior que os prprios problemas motores.

A doena de Parkinson afeta igualmente homens e mulheres em todo o mundo, embora a doena parea ser menos frequente na China, frica e no Oriente. Os sintomas mais frequentemente se iniciam aps os 50 anos de idade, mas os mais jovens no esto livres da doena. Quando os sintomas aparecem antes dos 50 anos de idade, a doena classificada como de incio precoce. Se os sintomas surgem antes dos 21 anos, a doena, ou a sndrome parkinsoniana, chamada de doena de Parkinson Juvenil. O DIAGNSTICO DA DOENA DE PARKINSON O diagnstico de definitivo da doena de Parkinson s pode ser feito com o exame antomo-patolgico. O achado patolgico caracterstico da doena a perda neuronal acentuada na SNc e a visualizao de incluses citoplasmticas eosinoflicas, chamadas de corpos de Lewy, nos neurnios remanescentes. Anlises mais apuradas mostraram que essas incluses so formadas pela deposio de vrias substncias, mas especialmente de uma protena chamada alfa-sinucleina. O diagnstico definitivo da doena de Parkinson feito quando o achado patolgico caracterstico e a histria clnica compatvel. No h nenhum exame subsidirio que ajude o clnico a confirmar definitivamente o diagnstico da doena em vida. Os exames de neuroimagem, como a Ressonncia Magntica, podem apenas ajudar a descartar outras patologias que podem mimetizar a doena de Parkinson. Assim, o diagnstico da doena de Parkinson essencialmente clnico. Usando alguns critrios clnicos simples teremos uma boa possibilidade de acertarmos o diagnstico (>90%). Os critrios so os seguintes: 1. presena de uma sndrome parkinsoniana de apresentao gradualmente progressiva. 2. em que estejam presentes a bradicinesia ou o tremor de repouso 3. que seja assimtrica, ou seja, mais acentuada em um lado do corpo que do outro. 4. que responda ao tratamento com as drogas dopaminrgicas, especialmente levodopa 5. No estar em uso de drogas que possam causar parkinsonismo 6. Que tenha uma durao de pelo menos 3 anos, para garantir um tempo mnimo de observao clnica e afastar a possibilidade do aparecimento de sintomas atpicos para a doena. 7. ausncia de sintomas atpicos da doena, como por exemplo:

a) instabilidade postural grave e precoce e paralisia supranuclear do olhar que sugerem o diagnstico de paralisia supranuclear progressiva. b) demncia logo no primeiro ano da doena que sugere o diagnstico de doena dos corpos de Lewy difusos c) disautonomia grave e precoce, que sugere o diagnstico de atrofia de mltiplos sistemas d) parkinsonismo muito acentuado nos membros inferiores e quase imperceptvel nos membros superiores, com alterao importante da marcha que sugere o diagnstico de parkinsonismo vascular ou Hidrocefalia de Presso Normal, etc e) parkinsonismo muito assimtrico com a presena de apraxia e perda da estereognosia que sugere o diagnstico de degenerao cortico-basal, etc. A ETIOLOGIA DA DOENA DE PARKINSON A causa da morte neuronal na doena Parkinson ainda desconhecida apesar de todos os recentes avanos da pesquisa nessa rea. Prope-se como uma hiptese geral, que a doena seja resultado da interao entre fatores genticos que predispem o indivduo a desenvolver a doena e fatores ambientais que desencadeariam o processo neurodegenerativo. Esses dois fatores principais estariam ainda ligados ao processo de envelhecimento, que seria o terceiro fator determinante para o aparecimento da doena. Aspectos genticos da doena A histria familiar positiva um fator que eleva o risco para o desenvolvimento da doena. Apesar de que h muito tempo se descrevia a existncia de algumas famlias com grande concentrao de casos de parkinsonismo, a grande maioria dos casos no tem histria familiar positiva, ou o nmero de parentes afetados muito pequeno. Os avanos recentes nas tcnicas de gentica molecular permitiram que se iniciasse a busca por genes associados com a doena de Parkinson. Em 1997 , foi identificado numa famlia greco-italiana o primeiro gene mutado responsvel pelo aparecimento de um de tipo de parkinsonismo familiar com herana autossmica dominante que foi designado PARK1. A mutao ocorria no gene da alfa-sinucleina. Pouco tempo depois foi identificado o PARK2, que a mutao no gene da parkina, responsvel pelo aparecimento de um parkinsonismo juvenil ou precoce com herana autossmica recessiva. Nesse momento, a lista de genes associados a casos de parkinsonismo familiar chegou ao PARK15. Entretanto, apenas as mutaes nos genes da UCHL-1 (PARK5), DJ1(PARK7) e LRRK2 (PARK 8) j foram identificadas. Essas formas de parkinsonismo

gentico so chamadas de monognicas, porque dependem de anormalidades em apenas um gene. Quando foram feitas anlises na populao de pacientes com doena de Parkinson, verificou-se que apenas uma pequena porcentagem era portadora dessas mutaes. E hoje, muitos acreditam que a maioria dos pacientes tenham uma causa polignica para a sua doena. Fatores ambientais Estudos epidemiolgicos mostram que a ingesto de gua de poo ou nascente e a exposio a agrotxicos so fatores de risco para o desenvolvimento da doena de Parkinson. O hbito do fumo e do consumo de caf por outro lado so fatores protetores contra o desenvolvimento da doena. H cerca de 30 anos atrs, foi descoberto que uma toxina denominada MPTP seria capaz de produzir um quadro de parkinsonismo, se inalada ou injetada sistemicamente em pequenas quantidades. Isso levou a uma corrida para identificar potenciais substncias MPTP-like presentes no meio ambiente, que poderiam causar a doena. At esse momento, nenhuma toxina especfica pde ser encontrada. Mas verificou-se que alguns agrotxicos que tm alguma semelhana estrutural com essa molcula podem desencadear leso das clulas da SNc. Enfim, muitos acreditam que vrias substncias endgenas e exgenas com capacidade potencial para induzir leso nas clulas neuronais possam desencadear o processo neurodegenerativo em indivduos propensos geneticamente. Os mecanismos moleculares de morte neuronal O processo neurodegenerativo na doena de Parkinson progressivo. Hoje somos capazes de identificar em modelos experimentais e nos pacientes, evidncias para os desajustes moleculares que acompanham a doena e que provavelmente levam morte neuronal. Atualmente, alguns deles recebem maior destaque. H evidncias mostrando que ocorre um estresse oxidativo com a formao excessiva de radicais livres na SNc. Os mecanismos que levariam a isso seriam a reduo da atividade de molculas lixeiras que retiram radicais livres do meio celular, problemas na produo de energia mitocondrial e acmulo local de Ferro. Tambm se suspeita que na doena de Parkinson ocorram problemas no sistema ubiquitina-proteossoma. Esse sistema responsvel por marcar as protenas intracelulares com conformao alterada e degrad-las. Isso explicaria, por exemplo, a deposio de protenas anormais no corpsculo de Lewy. A produo dessas incluses poderia ser a responsvel por dessaranjos no funcionamento celular. Todos esses desajustes e outros no descritos nesse texto formam um enorme mosaico de anormalidades. Entretanto, no sabemos

ainda qual deles o mais importante, nem qual desses problemas desencadeia o processo inicial de morte neuronal. Por isso, ainda difcil prever o sucesso de alguma terapia voltada para o objetivo de corrigir as anormalidades celulares e retardar ou prevenir a morte neuronal. A EVOLUO E A CLASSIFICAO CLNICA DA DOENA DE PARKINSON A doena de Parkinson uma doena progressiva que provoca um comprometimento gradual da capacidade funcional do paciente, inicialmente por causa dos problemas motores e mais tarde por causa dos outros problemas no-motores tambm. Quando ainda no existia um tratamento sintomtico eficiente para a doena, os pacientes tinham uma expectativa de vida muito menor que os indivduos normais. Isso ocorria pelas limitaes fsicas impostas pelos sintomas motores e pelas complicaes que advinham da imobilidade, como as infeces respiratrias. O grau de incapacidade motora era muito grande aps alguns anos de doena. Atualmente, com os recursos teraputicos disponveis, a expectativa de vida dos pacientes apenas um pouco inferior da populao normal. Existe uma forma clnica para classificar os estgios da doena que foi desenvolvida em 1967 por Hoehn e Yahr, e por isso recebe o nome dos seus autores. ESCALA DE HOEHN & YAHR DEFINIO Ausncia de doena Presena de sintomas motores apenas unilaterais Sintomas motores bilaterais Sintomas bilaterais e moderada instabilidade postural, paciente independente Incapacidade funcional grave, ainda fica em p e anda com ajuda Restrito ao leito e cadeira de rodas

ESTADIO 0 1 2 3 4 5

Na prtica clnica, essa escala ainda muito til e muito utilizada. Como podemos observar, a escala de Hoehn e Yahr combina a observao do quadro motor e da capacidade funcional do paciente. Essa ltima informao clnica muito importante para a prtica diria. O mdico deve sempre observar o grau de impacto que os problemas motores produzem nas atividades do dia-a-dia do

paciente. Isso servir como informao essencial para a conduo do tratamento sintomtico do paciente, cujo objetivo principal obter o melhor controle possvel dos sintomas do paciente considerando especialmente o seu estado funcional. A fase pr-clnica da doena de Parkinson. Como vimos anteriormente, o diagnstico da doena s possvel quando esto presentes os primeiros sintomas motores, e nessa fase, a perda das clulas dopaminrgicas da SNc j muito grande. Hoje sabemos que o processo de perda celular que acompanha a doena de Parkinson se inicia cerca de 10-20 anos antes dos sintomas motores aparecerem. Algumas estruturas nervosas inclusive, mostram sinais de degenerao antes da prpria SNc e explicam o aparecimento de alguns sintomas pr-motores na doena de Parkinson. Alguns pacientes podem apresentar depresso, constipao intestinal, urgncia micional alguns anos antes dos sintomas motores tpicos da doena. Mas os sintomas pr-motores mais especficos so o aparecimento de alteraes e perda do olfato e do distrbio comportamental do sono REM. Esse ltimo se caracteriza pela ausncia do fenmeno de atonia muscular que acontece durante o sono REM. Dessa forma, os pacientes expressam os movimentos e vocalizaes que fazem parte do contedo dos seus sonhos e gritam, lutam, chutam, etc. durante o seu sono. Infelizmente ainda no possvel identificar de forma segura os pacientes na fase pr-motora ou pr-clnica da doena de Parkinson. Isso seria fundamental, quando se imagina que no futuro possamos desenvolver uma terapia neuroprotetora eficiente. Quanto mais precoce for o diagnstico, maior a probabilidade de sucesso e o impacto de uma terapia que atenuasse ou bloqueasse a perda neuronal. O TRATAMENTO DA DOENA DE PARKINSON O tratamento da doena de Parkinson extremamente complexo e idealmente envolve a abordagem com uma equipe multidisciplinar, que incluiria alm do mdico, um profissional de enfermagem, um fisioterapeuta, um fonoaudilogo entre outros. Os objetivos principais do tratamento so: controlar os sintomas, manter a capacidade funcional e melhorar a qualidade de vida. Dessa forma, o tratamento no se restringe apenas ao controle dos sintomas motores, mas a todos os problemas clnicos que se manifestam durante a doena. Por isso, por exemplo, importante diagnosticar e tratar a depresso dos pacientes com doena de Parkinson. Ela uma das principais responsveis pela perda na qualidade de vida do paciente. E muitas vezes nesses casos, um

excelente controle dos sintomas motores pode no ser o suficiente para que o paciente venha a se sentir bem. A atividade fsica tambm um aspecto importante do tratamento, e o exerccio pode ajudar a melhorar os problemas de marcha e equilbrio, assim como atenuar a perda cognitiva. Muitos pacientes apresentam alteraes da voz, da fala e da deglutio. Esses problemas em geral pouco respondem s medicaes e por isso est indicado o tratamento fonoaudiolgico que d bons resultados o tratamento medicamentoso Podemos classificar o tratamento medicamentoso em 2 tipos: o tratamento neuroprotetor e o tratamento sintomtico. o tratamento neuroprotetor A idia tentar inibir ou paralisar o processo degenerativo. A primeira tentativa de utilizar esse enfoque no tratamento da doena de Parkinson foi feita no estudo DATATOP com a droga: selegilina. Trata-se de uma molcula que inibe a atividade da MAO B, que uma das enzimas que degrada a dopamina, que tem efeito antioxidante e que bloqueia em modelos experimentais a toxicidade do MPTP.O estudo mostrou que os pacientes tratados com selegilina demoravam mais para precisar de uma droga mais potente para controlar os seus sintomas motores. Isso sugeriria que a droga pudesse reduzir a velocidade de progresso da doena. Entretanto, como a selegilina tambm tem um efeito antiparkinsoniano, no seria possvel descartar que esse resultado fosse simplesmente devido ao efeito sintomtico da droga. Recentemente, uma outra droga inibidora da MAO B, a rasagilina, foi estudada em um estudo clnico e os resultados tambm sugeriram a possibilidade de que a droga tivesse algum efeito neuroprotetor. Outras drogas sem efeito antiparkinsoniano, como a creatina e a coenzima Q10, foram testadas em pacientes e no mostraram qualquer benefcio. Olhando todos esses resultados de maneira bem crtica possvel afirmar que apesar de todo esforo da indstria farmacutica impossvel afirmar que qualquer droga tenha efeito neuroprotetor na doena de Parkinson. o tratamento sintomtico O tratamento sintomtico consiste no controle dos sintomas motores da doena de Parkinson. As drogas utilizadas para esse fim agem de maneira direta ou indireta sobre o sistema dopaminrgico estriatal. As diversas drogas atuam em diferentes nveis da sinapse dopaminrgica (figura abaixo). A ao principal da maioria das drogas antiparkinsonianas aumentar a concentrao e oferta de dopamina na fenda sinptica estriatal.

Tirosina

Locais de ao das drogas utilizadas no tratamento da doena de Parkinson

anticolinrgico antiglutamatrgico

Tirosina

Levodopa (L-Dopa)
L-Dopa Dopamina MAO-B DA DA
Liberao Recaptao Degradao Degradao aumenta os nveis de L-Dopa

Selegilina
Inibe a MAO B e reduz a degradao da dopamina

Amantadina
Estimula a liberao de DA e inibe sua recaptao

Agonistas da dopamina
Ligam-se a receptores DA

Binding

COMT Receptores DA

Inibidores da COMT
Bloqueiam degradao de DA e L-Dopa

Anticolinrgicos
Bloqueiam ao da ACh no estriado

A LEVODOPA A levodopa a mais importante e mais potente droga antiparkinsoniana. Sua histria se confunde com a histria da doena. No comeo dos anos 60, pouco tempo depois de se reconhecer que a dopamina era um neurotransmissor no sistema nervoso central, descobriu-se que havia uma depleo de dopamina no estriado de pacientes com doena de Parkinson. Nessa poca a nica terapia sintomtica disponvel para os pacientes eram os anticolinrgicos, que tinham um efeito sintomtico bastante discreto. Como a levodopa revertia a lentido motora causada em animais pela reserpina, que uma droga que depleta os terminais dopaminrgicos no sistema nervoso central, pensou-se em utiliz-la para tratar os pacientes. A levodopa o precursor imediato da dopamina e poderia repor os nveis de dopamina no estriado. No seria possvel utilizar diretamente a dopamina, j que ela uma molcula muito polar e no atravessa a barreira hemato-enceflica. Inicialmente a levodopa foi utilizada em doses pequenas que eram pouco eficazes, e posteriormente ela foi utilizada em doses cada vez maiores, at que se verificou seu imenso potencial para controlar os sintomas parkinsonianos. Esse efeito espetacular e quase mgico foi retratado por Oliver Sachs no livro tempo de despertar, que mais

tarde foi levado s telas do cinema com a interpretao de Robert de Niro e Robin Williams. Nesse filme, os pacientes tinham um parkinsonismo secundrio causado por uma encefalite chamada de encefalite letrgica ou encefalite de von Ecnomo, que assolou o mundo no incio do sculo 20. Embora nessa histria os pacientes tivessem uma resposta excelente medicao, no comum que isso acontea. As outras formas de parkinsonismo em geral no respondem to bem levodopa como no cado da doena de Parkinson. O efeito sintomtico da levodopa tinha alguns inconvenientes. A levodopa sofre a ao da enzima descarboxilase dos aminocios aromticos, ou dopa-descarboxilase, e se transforma em dopamina. Essa reao no ocorre apenas no sistema nervoso central, e por isso, a sntese sistmica de dopamina produzia muitos efeitos colaterais como: nuseas, vmitos, tonturas, arritmias, hipotenso postural. A soluo para esse problema veio em pouco tempo. A administrao simultnea de drogas que bloqueiam a ao da enzima dopa-descarboxilase e que no atravessam a barreira hemato-enceflica capaz de inibir a sntese perifrica de dopamina e no impede a converso em dopamina no sistema nervoso central. Assim, todas as apresentaes comerciais de levodopa associam levodopa uma droga bloqueadora da dopadescarboxilase: a carbidopa ou a benserazida. Essa combinao perfeita permitiu uma significativa reduo na dose necessria de levodopa e aumentou significativamente sua meia-vida. No se conhece exatamente o mecanismo de ao da levodopa. Acredita-se que ela seja captada pelos terminais dopaminrgicos remanescentes e por outras clulas nervosas locais e ento convertida em dopamina para ser liberada na fenda sinptica. A levodopa continua a agir mesmo nas fases mais avanadas da doena, quando os terminais da via Nigro-estriatal estariam praticamente extintos no estriado. Isso sugere que a converso nessa fase ocorra em outros stios, possivelmente em clulas nervosas serotoninrgicas ou at na glia. Infelizmente, essa converso alternativa no estaria sob controle fisiolgico do sistema nigro-estriatal e por isso o seu efeito no seria to eficiente e duradouro quanto nas fases mais iniciais da doena. A levodopa absorvida no intestino delgado e atravessa a mucosa atravs do sistema ativo de transporte dos aminocidos aromticos e logo distribuida pelo organismo. O mesmo sistema de transporte responsvel pela sua passagem atravs da barreira hematoenceflica. Assim, a levodopa compete com os aminocios aromticos pela sua absoro no intestino assim como pela sua travessia pela barreira hemato-enceflica. Em alguns casos, pode ser necessrio limitar a ingesto de protenas na tentativa de maximizar o efeito da levodopa. O medicamento no deve ser

ingerido com leite ou logo aps as refeies, porque a sua absoro fica muito reduzida. Embora a levodopa tenha uma meia vida de apenas 60-90 minutos, o seu efeito clnico pode durar horas e at dias nas fases iniciais da doena. AS COMPLICAES DA LEVODOPATERAPIA Em geral, os pacientes em tratamento com a levodopa experimentam um perodo de lua-de-mel, em que a droga tem um timo efeito suintomtico. Porm, depois de alguns anos comeam a aparecer algumas complicaes da terapia, denominadas complicaes motoras. A primeira delas a reduo progressiva na durao do efeito da levodopa denominada deteriorao-de-fim-dedose. Aquela fase em que o paciente nem percebia flutuaes no seu estado motor mesmo tomando poucas doses do medicamento durante o dia vai sendo paulatinamente substituda por outra realidade. O paciente comea a perceber que o efeito da droga dura algumas horas e vai declinando. A durao do efeito pode encurtar progressivamente at se aproximar do tempo de meia-vida da levodopa, e o seu efeito pode durar cerca de apenas 1 hora (fase ON). Depois que o efeito diminui o paciente volta a ficar muito comprometido (fase OFF). A outra complicao o aparecimento das discinesias, que so movimentos involuntrios que podem aparecer em diferentes momentos aps a tomada da levodopa. O mais comum que apaream durante o pico de ao da droga, mas podem aparecer no incio, no final ou durante todo o tempo de efeito da levodopa. Outras complicaes motoras que aparecem so: o freezing, que o sbito congelamento da marcha, os ps ficam como que grudados no cho e o paciente pode at cair, e o fenmeno on-off, em que o paciente oscila imprevisivel e subitamente de um estado para o outro. Nessas fases em que aparecem as complicaes motoras, comum que durante o dia o paciente oscile vrias vezes entre um estado motor de parkinsonismo (fase off) a outro de boa mobilidade (fase on) com ou sem discinesias. Essas complicaes estariam relacionadas principalmente prpria evoluo da doena, e tambm a alguns efeitos intrnsecos da terapia com a levodopa sobre a plasticidade neuronal dos gnglios da base. Embora sejam sempre motivo de receio dos pacientes e especialmente dos prprios mdicos, no se justifica no prescrever levodopa para os pacientes que necessitam de uma droga mais potente. Existem inmeras estratgias que visam reduzir e controlar essas complicaes. Uma discusso constante sobre esse tema qual seria o momento ideal para iniciar o tratamento com a levodopa. A resposta, em linhas gerais seria, quando outras alternativas teraputicas no so

capazes de controlar suficientemente os sintomas motores ou causam efeitos colaterais indesejveis. OS AGONISTAS DOPAMINRGICOS Os agonistas dopaminrgicos so drogas com bom efeito antiparkinsoniano, mas com potncia inferior da levodopa. Essas drogas agem estimulando diretamente os receptores dopaminrgicos e substituindo a ao da dopamina. As drogas mais utilizadas so divididas em 2 grupos farmacolgicos principais: os agonistas ergolnicos como a bromocriptina, o pergolide e a cabergolina, e os no-ergolnicos como o pramipexol e o ropinirol. A principal vantagem desses ltimos a menor incidncia de efeitos colaterais graves como a induo de fibrose retroperitoneal e de vlvulas cardacas. H pouco tempo o pergolide foi retirado de vrios mercados por induzir problemas cardacos valvulares graves. Essas drogas so pouco toleradas inicialmente e precisam ser iniciadas em doses baixas que so aumentadas gradualmente at a dose teraputica. Entre seus efeitos adversos mais comuns esto as nuseas, vmitos e sonolncia diurna. Alguns pacientes podem apresentar ataques sbitos de sono, e por isso precisam ser avisados quanto ao risco de dirigir veculos. Outros efeitos graves possveis so: causar comportamentos de hipersexualidade e de jogo patolgico. Algumas indstrias farmacuticas j foram processadas e condenadas pela sorte de pacientes que perderam muito dinheiro em jogos de azar Essas drogas tambm tm custo elevado se comparadas levodopa. Sua grande vantagem produzir um efeito sintomtico razovel que permite protelar o uso da levodopa. Essas drogas tm menos potencial para produzir as complicaes motoras, porm so menos potentes que a levodopa. OS INIBIDORES DA COMT Os inibidores da COMT (entacapone e tolcapone) agem inibindo a metabolizao da levodopa por essa enzima. Sua ao maior sistemicamente que no sistema nervoso central. O principal efeito potencializar a ao da levodopa mudando sua curva farmacocintica. Essas drogas aumentam e prolongam a durao do efeito da levodopa, por isso so indicadas para tratar os episdios de deteriorao-de-fim-de-dose. Seus principais inconvenientes so: aumentar as discinesias, o seu alto custo, e no caso do tolcapone a necessidade de monitorar as enzimas hepticas para detectar qualquer sinal de hepatotoxicidade que indica uma pronta suspenso do uso da droga. Essas medicaes s tm efeito antiparkinsoniano quando administradas juntamente com a levodopa.

OS INIBIDORES DA MAO B A selegilina e a rasagilina, como j discutimos, so inibidores da MAO B. O bloqueio da enzima diminui a degradao de dopamina e aumenta sua concentrao na fenda sinptica. O seu efeito antiparkinsoniano discreto e varivel. A selegilina prescrita na dose de 5mg duas vezes ao dia. Doses maiores so capazes de inibir tambm a MAO A e levam ao risco de reaes do tipo cheese effect. A rasagilina ainda no est disponvel no mercado brasileiro. Ela teria a vantagem sobre a selegilina de produzir menos efeitos colaterais do tipo hipotenso postural. A AMANTADINA A amantadina uma droga que tem efeitos anticolinrgicos e antiglutamatrgicos e parece aumentar a liberao de dopamina na fenda sinptica. Ela uma das drogas mais antigas usadas no tratamento dos pacientes e eeu efeito antiparkinsoniano discreto. Sua principal indicao atual para controlar as discinesias causadas pelo levodopa. A amantadina reduz significativamente as discinesias. A dose teraputica utilizada de 200 a 500mg/dia, e no devemos nos esquecer os principais efeitos colaterais so a insnia, livedo reticulares, insnia e sintomas devido aos seus efeitos anticolinrgicos. OS ANTICOLINRGICOS Os anticolinrgicos so as drogas mais antigas usadas no tratamento da doena de Parkinson. O seu mecanismo de ao pouco conhecido, mas parece depender de uma regulao recproca entre a dopamina e a acetilcolina no estriado. A reduo de dopamina desinibe a liberao de acetilcolina que por sua vez passa a inibir a ao dopaminrgica. Assim nos pacientes com doena de Parkinson h uma suposta hiperatividade colinrgica estriatal que deletria e agrava os sintomas parkinsonianos. Seria por esse mecanismo que as drogas anticolinrgicas amenizariam os sintomas motores. O resultado clnico um efeito antiparkinsoniano muito discreto, embora possam ter um grande efeito na reduo do tremor parkinsoniano. Nos pacientes idosos essas drogas devem ser usadas com muita cautela, porque podem causar piora da memria, confuso, alucinaes, piora dos problemas urinrios e intestinais. As drogas mais usadas em nosso meio so o biperideno e o trihexifenidil na mesma dosagem de 3 a 12 mg/dia em 2 ou 3 tomadas dirias. ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO O manuseio clnico de um paciente com doena de Parkinson bastante complexo. comum que os pacientes tomem vrios medicamentos antiparkinsonianos simultaneamente nas diferentes

fases da doena. Seria desejvel que todo paciente fosse avaliado pelo menos por um neurologista, e se possvel, por um especialista em distrbios do movimento. O tratamento do paciente deve ser individualizado. Em cada um paciente precisamos ponderar vrios aspectos, como a forma de apresentao clnica da doena, a idade do paciente, seu grau de atividade pessoal, sua tolerncia aos medicamentos, seu poder econmico, a presena de sintomas nomotores, etc. Essas informaes vo dirigir a nossa opo teraputica. Apesar disso, podemos traar algumas regras gerais para o tratamento: 1. Se o paciente est numa fase inicial da doena geralmente prescreve-se algum medicamento com ao antiparkinsoniana leve a moderada. Pode-se inclusive prescrever uma asociao de duas drogas ou mais, como, por exemplo, prescrever selegilina asociada a um anticolinrgico ou amantadina. 2. Com a progresso dos sintomas motores pode-se prescrever um agonista dopaminrgico ou a levodopa para melhorar o controle dos sintomas motores. Nesse momento cada mdico vai decidir se mantm um tratamento com mltiplos medicamentos ou se tenta reduzir o nmero de drogas em uso. Essa deciso depende de vrios fatores, como por exemplo, os efeitos colaterais observados. 3. Nos pacientes mais idosos, mesmo com sintomas leves, muitas vezes melhor inciar logo o uso da levodopa, que em geral produz o maior benefcio com menos efeitos colaterais. 4. Os inibidores da COMT s so indicados como uma das estratgias para tratar a deteriorao-de-fim-de-dose. 5. As complicaes no-motoras como depresso, demncia, etc., so tratadas com medicaes especficas. o tratamento cirrgico. O tratamento cirrgico da doena de Parkinson ganhou recentemente novo vigor com a evoluo nos conhecimentos sobre a fisiologia dos gnglios basais, o aprimoramento das tcnicas de localizao anatmica pela neuroimagem e o desenvolvimento de estimuladores eletrnicos para implante cerebral. O princpio dessas intervenes consiste em paralisar ou bloquear a atividade de um ncleo dos circuitos motores dos gnglios da base. Acredita-se que na doena de Parkinson, certos ncleos exibem uma atividade anormal e muitas vezes hiperativa que por si s atrapalham o funcionamento de todo o sistema. Dessa forma, a excluso desses ncleos dos circuitos neuronais produziria um efeito benfico indireto sobre a fisiologia dos gnglios basais. O bloqueio pode ser definitivo provocando-se uma leso local geralmente por calor. Mas tambm pode ser reversvel, com o implante de um eletrodo que ao ser acionado produz uma estimulao eltrica

localizada de alta frequncia que interferiria com a atividade neuronal do ncleo-alvo. A vantagem dessa tcnica no causar uma leso significativa e definitiva no alvo anatmico. A desvantagem o alto custo. No parece haver diferena significativa entre os efeitos clnicos da leso em relao colocao dos eletrodos de estimulao. Essas cirurgias so realizadas utilizando mtodos estereotxicos de navegao que permitem a localizao dos alvos profundos. Entre os alvos escolhidos esto o ncleo ventral intermdio do tlamo, o globo plido interno e o ncleo subtalmico. A leso do tlamo, ou talamotomia, produz excelentes resultados na reduo dos tremores. A leso do globo plido interno, ou palidotomia, melhora os sintomas motores parkinsonianos e reduz as discinesias induzidas pela levodopa. A leso do ncleo subtalmico, ou subtalamotomia, melhora todo os sintomas motores parkinsonianos. Essas intervenes unilaterais produzem efeitos evidentes no lado corporal contralateral. Por isso, pacientes em estados avanados da doena podem precisar de intervenes bilaterais. Nesse caso, evita-se a realizao de leso bilateralmente. Ou implantam-se eletrodos bilateralmente, ou faz-se a leso de um lado e o implante do outro. H muita discusso sobre a supremacia da subtalamotomia sobre a palidotomia, e o assunto no est definitivamente resolvido. Atualmente as cirurgias so indicadas em casos de pacientes que evoluem para um estado moderado da doena em que as medicaes no produzem o efeito sintomtico desejado. No se indica a cirurgia em pacientes com alteraes psiquitricas ou cognitivas importantes, pelo risco de piora. O efeito sintomtico das intervenes semelhante ao efeito clnico da levodopa, por isso, pacientes que no respondem a essa droga no so operados. Os pacientes submetidos ao tratamento cirrgico conseguem reduzir significativamente as drogas antiparkinsonianas e regridem a um estgio anterior do seu estado clnico. perspectivas futuras A doena de Parkinson uma doena presente no foco da pesquisa e do desenvolvimento de novas possibilidades teraputicas. Terapias pioneiras, como o implante cerebral de clulas produtoras de dopamina e diferentes formas de terapia gnica, vm sendo estudadas, e podem se tornar realidade. H uma corrida para encontrar biomarcadores que permitam diagnosticar a doena na sua fase pr-clnica e viabilizar uma terapia neuroportetora eficiente. Enfim, a doena de Parkinson foi a primeira doena neurolgica tratada com a reposio de um neurotransmissor e poder ser uma das primeiras doenas neurodegenerativas a receber um tratamento eficaz.