Reseptor Sel Target Insulin Febriane Adeleide Everdine 102012238/D7 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Alamat

korespondensi: Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat Email: febri_adhel@yahoo.com 2012 Pendahuluan Pasien diabetes melitus kini mencapai 2,1% dari seluruh penduduk dunia (171 juta orang pada tahun 2000, menurut WHO). Diabetes melitus tidak menunjukkan gejala yang khas yang mudah dikenali. Kesulitan dalam mengetahui gejala penyakit menyebabkan lebih dari 50% penderita tidak menyadari bahwa ia sudah mengidap penyakit diabetes melitus. Diabetes Melitus merupakan sekumpulan gejala yang timbul pada seseorang, ditandai dengan kadar glukosa darah yang melebihi normal (hiperglikemia) akibat tubuh kekurangan insulin baik absolut maupun relatif. Diabetes melitus disebabkan oleh gangguan dalam meregulasi kadar glukosa dalam darah dan gangguan pada proses transportasi glukosa dari darah ke dalam sel-sel. Walaupun kadar glukos meningkat, proses pemabakaran lemak dan protein tetap meninggi yang pada akhirnya meningkatkan keton dalam darah (aseton) dan sampah metabolisme sehingga terjadi proses toksifikasi zat asam. Semua ini disebabkan oleh produksi insulin yang tidak mencukupi kebutuhan tubuh. Oleh karena itu, diabetes melitus dapat dikatakan sebagai keadaan dimana kadar gula darah meningkat akibat kekurangan pankreas.1 Mutasi Mutasi berasal dari kata Mutatus (bahasa latin) yang artinya adalah perubahan. Mutasi didefenisikan sebagai perubahan materi genetic (DNA) yang dapat diwariskan secara genetis keketurunannya.2 Mutasi adalah perubahan pada materi genetik suatu makhluk yang terjadi secara tibatiba, acak, dan merupakan dasar bagi sumber variasi organisme hidup yang bersifat terwariskan (heritable). Mutasi juga dapat diartikan sebagai perubahan struktural atau
1

komposisi genom suatu jasad yang dapat terjadi karena faktor luar (mutagen) atau karena kesalahan replikasi. Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Makhluk hidup yang mengalami mutasi disebut mutan dan factor penyebab mutasi disebut mutagen (mutagenic agent). Mutasi dapat mempengaruhi DNA maupun kromosom. DNA dapat dipengaruhi pada saat sintesis DNA (replikasi). Pada saat tersebut factor mutagenic mempengarugi pasangan basa nukleutida sehingga tidak berpasangan dengan basa nukleutida yang seharusnya (mismatch).2 Mutasi gen merupakan perubahan yang terjadi pada nukleutida DNA yang membawa pesan suatu gen tertentu. Mutasi gen pada dasarnya merupakan mutasi titik. Mutasi titik(point mutation) merupakan perubahan kimiawi pada satu atau beberapa pasangan basa dalam satu gen tunggal. Mutasi gen adalah mutasi yang terjadi dalam lingkup gen. Peristiwa yang terjadi pada mutasi gen adalah perubahan urutan-urutan DNA. Jenis-jenis mutasi gen adalah sebagai berikut: Mutasi salah arti (missens mutation), yaitu perubahan suatu kode genetik (umumnya pada posisi 1 dan 2 pada kodon) sehingga menyebabkan asam amino terkait (pada polipeptida) berubah. Perubahan pada asam amino dapat menghasilkan fenotip mutan apabila asam amino yang berubah merupakan asam amino esensial bagi protein tersebut. Jenis mutasi ini dapat disebabkan oleh peristiwa transisi dan tranversi. Mutasi diam (silent mutation), yaitu perubahan suatu pasangan basa dalam gen (pada posisi 3 kodon) yang menimbulkan perubahan satu kode genetik tetapi tidak mengakibatkan perubahan atau pergantian asam amino yang dikode. Mutasi diam biasanya disebabkan karena terjadinya mutasi transisi dan tranversi. Mutasi tanpa arti (nonsense mutation), yaitu perubahan kodon asam amino tertentu menjadi kodon stop. Hampir semua mutasi tanpa arti mengarah pada inaktifnya suatu protein sehingga menghasilkan fenotip mutan. Mutasi ini dapat terjadi baik oleh tranversi, transisi, delesi, maupun insersi. Mutasi perubahan rangka baca (frameshift mutation), yaitu mutasi yang terjadi karena delesi atau insersi satu atau lebih pasang basa dalam satu gen sehingga ribosom membaca kodon tidak lengkap. Akibatnya akan menghasilkan fenotip mutan.2 Mutasi kromosom yaitu mutasi yang disebabkan karena perubahan struktur kromosom atau perubahan jumlah kromosom. Istilah mutasi pada umumnya digunakan untuk perubahan gen, sedangkan perubahan kromosom yang dapat diamati dikenal sebagai variasi kromosom atau mutasi besar/ gross mutation atau aberasi. Mutasi kromosom sering terjadi karena kesalahan pada meiosis maupun pada mitosis. Pada prinsipnya, mutasi kromosom
2

digolongkan rnenjadi dua, yaitu sebagai berikut. Mutasi Komosom Akibat Perubahan Jumlah Kromosom. Mutasi kromosom yang terjadi karena perubahan jumlah kromosom (ploid) melibatkan kehilangan atau penambahan perangkat kromosom (genom) disebut euploid, sedang yang hanya terjadi pada salah satu kromosom dari genorn disebut aneuploid. Dan mutasi kromosom akibat perubahan struktur kromosom. Mutasi karena perubahan struktur kromosom atau kerusakan bentuk kromosom disebut juga dengan istilah aberasi. Macammacam aberasi dapat dijelaskan sebagai berikut.2 Delesi Delesi adalah mutasi karena kekurangan segmen kromosom. Penghilangan dapat terjadi pada segmen panjang lengan kromosom seperti yang dilaporkan pada tanaman gandum. Tergantung pada gen dan tingkat ploidi, defisiensi dapat menyebabkan kematian, separuh kematian, atau menurunkan viabilitas. Pada tanaman defisiensi yang ditimbulkan oleh perlakuan bahan mutagen (radiasi) sering ditunjukkan dengan munculnya mutasi klorofil. Kejadian mutasi klorofil biasanya dapat diamati pada stadia muda (seedling stag), yaitu dengan adanya perubahan warna pada daun tanaman. Macam-macam delesi antara lain: Delesi terminal; ialah delesi yang kehilangan ujung segmen kromosom. Delesi intertitial; ialah delesi yang kehilangan bagian tengah kromosom Delesi cincin; ialah delesi yang kehilangan segmen kromosom sehingga berbentuk lingkaran seperti cincin. Delesi loop; ialah delesi cincin yang membentuk lengkungan pada kromosom lainnya.2 Duplikasi Mutasi karena kelebihan segmen kromosom. Mutasi ini terjadi pada waktu meiosis, sehingga memungkinkan adanya kromosom lain (homolognya) yang tetap normal. Duplikasi menampilkan cara peningkatan jumlah gen pada kondisi diploid. Dulikasi dapat terjadi melalui beberapa cara seperti: pematahan kromosom yang kemudian diikuti dengan transposisi segmen yang patah, penyimpangan dari mekanisme crossing-over pada meiosis (fase pembelahan sel), rekombinasi kromosom saat terjadi translokasi, sebagai konsekuensi dari inversi heterosigot, dan sebagai konsekuensi dari perlakuan bahan mutagen.2 Translokasi Translokasi ialah mutasi yang mengalami pertukaran segmen kromosom ke kromosom non homolog.2

Protein Protein adalah makromolekul yang paling banyak ditemukan di dalam sel makhluk hidup dan merupakan 50 persen atau lebih dari berat kering sel. Protein memiliki jumlah yang sangat bervariasi yang mulai dari struktur maupun fungsinya. Peranan protein diantaranya sebagai katalisator, pendukung, cadangan, sistem imun, alat gerak, sistem transpor, dan respon kimiawi. Protein-protein tersebut merupakan hasil ekspresi dari informasi genetik masing-masing suatu organisme tak terkecuali pada bakteri. Protein dan gen memiliki hubungan yang sangat dekat dimana kode genetik berupa DNA ditranskripsi dalam bentuk kromosom yang selanjutnya kode genetik tersebut ditranslasikan menjadi protein melalui serangkain mekanisme yang melibatkan RNA dan ribosom.3 Sintesis protein Sintesis protein adalah proses pencetakan protein dalam sel. Sifat enzim (protein) sebagai pengendali dan penumbuh karakter makhluk hidup ditentukan oleh jumlah jenis,dan urutan asam amino yang menyusunnya. Jenis dan urutan asam amino ditentukan oleh ADN (Asam Dioksiribose Nukleat).4 Proses sintesis protein dapat dibedakan menjadi dua tahap. Tahap pertama adalah transkripsi yaitu pencetakan ARNd oleh ADN yang berlangsung di dalam inti sel. ARNd inilah yang akan membawa kode genetik dari ADN. Tahap kedua adalah translasi yaitu penerjemahan kode genetik yang dibawa ARNd oleh ARNt.4 Transkripsi Langkah transkripsi berlangsung sebagai berikut: 1. Sebagian rantai ADN membuka, kemudian disusul oleh pembentukan rantai ARNd. Rantai ADN yang mencetak ARNd disebut rantai sense/template. Pasangan rantai sense yang tidak mencetak ARNd disebut rantai antisense. 2. Pada rantai sense ADN didapati pasangan tiga basa nitrogen (triplet) yang disebut kodogen. Triplet ini akan mencetak triplet pada rantai ARNd yang disebut kodon. Kodon inilah yang disebut kode genetika yang berfungsi

mengkodekan jenis asam amino tertentu yang diperlukan dalam sintesis protein. Selanjutnya boleh dikatakan bahwa ARNd atau kodon itulah yang merupakan kode genetika.

3. Setelah terbentuk, ARNd keluar dari inti sel melalui pori-pori membran inti menuju ke ribosom dalam sitoplasma.4 Translasi ARNt memiliki triplet yang merupakan pasangan kodon dan disebut antikodon. Setiap ARNt hanya dapat mengikat satu jenis asam amino sesuai yang dikodekan oleh kodon. Jadi dalam translasi terjadi penerjemahan kode genetik yang dibawa ARNd (kodon) oleh ARNt (antikodon) dengan cara ARNt mengikat satu asam amino yang sesuai.4 Setelah ARNd keluar dari dalam inti, selanjutnya ia bergabung dengan ribosom dalam sitoplasma. Langkah berikutnya adalah penerjemahan kode genetik (kodon) yang dilakukan oleh ARNt. Caranya, ARNt akan mengikat asam amino tertentu sesuai yang dikodekan oleh kodon, lalu membawa asam amino tersebut dan bergabung dengan ARNd yang telah ada di ribosom. Langkah tersebut dilakukan secara bergantian oleh banyak ARNt yang masingmasing mengikat satu jenis asam amino yang lain.4 Mungkinkah ARNt keliru membawakan jenis asam amino sehingga tidak sesuai dengan kodon? Kecuali terjadi mutasi, kemungkinan hal ini sangat kecil terjadi. Karena setiap ARNt yang membawa asam amino akan berpasangan tepat sama dengan ARNd membentuk pasangan kodon antikodon. Dengan cara demikian kecil kemungkinan ARNt salah membawa asam amino.4 Setelah asam amino dibawa ARNt bergabung dengan ARNd di ribosom, selanjutnya akan terjadi ikatan antar asam amino membentuk polipeptida. Protein akan terbentuk setelah berlangsung proses polimerisasi.4 Replikasi
Replikasi adalah proses duplikasi DNA secara akurat. genom manusia pada satu sel terdiri sekitar 3 milyar dan pada saat replikasi harus diduplikasi secara akurat (persis tidak boleh ada yang salah). Replikasi adalah transmisi vertical (dari sel induk ke sel anak supaya informasi genetik yang diturunkan sama dengan sel induk). Replikasi hanya terjadi pada fase S (pada mamalia), Replikasi terjadi sebelum sel membelah dan selesai sebelum fase M.4 Salah satu sumber kesalahan DNA adalah pada kesalahan replikasi yang dipengaruhi oleh berbagai factor, diantaranya karena kondisi lingkungan dan kesalahan replikasi sendiri sehingga menyebabkan terjadinya mutasi. Supaya replikasi sel dari generasi ke generasi tidak terjadi kesalahan 5

maka perlu ada repair DNA. Selain karena kesalahan replikasi, DNA juga sangat rentan terhadap bahan kimia, radiasi maupun panas (hal yang dapat menyebabkan mutasi pada DNA pada saat replikasi).4

Insulin Insulin merupakan suatu polipeptida yang mengandung dua rantai asam amino yang dihubungkan oleh jembatan disulfide. Hormon ini disintesa di dalam retikulum endoplasma kasar sel pankreas, kemudian ditranspor ke apparatus golgi untuk dipaket dalam bentuk granul-granul, yang bergerak ke membrane sel dan akhirnya kandungan granul dilepaskan dengan cara eksositosis. Insulin kemudian melewati laminal basal sel dan kapiler dan fenestrata endotel kapiler untuk mencapai aliran darah. Insulin disintesa sebagai bagian dari preprohormon besar. Gen insulin terletak pada lengan pendek kromosom 11.5

Insulin merupakan hormon anabolik yang diperlukan untuk pengambilan glukosa dan asam-asam amino oleh jaringan perifer (khususnya otot skeletal serta otot jantung dan jaringan adiposa), pembentukan glikogen dalam hati serta otot skeletal, konversi glukosa menjadi trigliserida, dan sintesis protein. Di samping semua efek metabolik ini, hormon insulin memiliki beberapa fungsi mitogenik meliputi inisiasi sintesis DNA dalam sel-sel tertentu dan stimulasi pertumbuhan serta diferensiasinya. Glukosa sendiri merupakan stimulus terpenting untuk sintesis dan pelepasan insulin. Kenaikan kadar glukosa darah mengakibatkan pengambilan glukosa ke dalam sel-sel pankreas yang difasilitasi oleh protein pembawa glukosa yang tidak bergantung pada insulin.6 Resitensi Insulin Resistensi insulin merupakan keadaan berkurangnya kemampuan jaringan perifer untuk berespons terhadap hormon insulin. Sejumlah penelitian fungsional pada orang-orang dengan resistensi insulin memperlihatkan sejumlah kelainan kuantitatif dan kualitatif pada lintasan penyampaian sinyal insulin yang meliputi penurunan jumlah reseptor insulin, penurunan fosforilasi reseptor insulin serta aktivitas tirosin kinase, dan berkurangnya kadar zat-zat antara yang aktif dalam lintasan penyampaian sinyal insulin. Resistensi insulin diakui sebagai sebuah fenomena yang kompleks dan dipengaruhi oleh berbagai faktor genetik serta lingkungan.6 Reseptor Insulin

Reseptor insulin ditemukan pada berbagai sel tubuh, termasuk pada sel yang insulin tidak meningkatkan ambilan glukosanya. Reseptor insulin memiliki berat molekul 340.000 merupakan suatu tetramer yang terdiri dari masing-masing 2 subunit glikoprotein a dan . Pada sel endotel, reseptor insulin diekspresikan pada permukaan sel sebayak kira-kira seper sepuluh dari jumlah reseptor IGF-I (40.000 vs 400.000 reseptor per sel). Gen untuk reseptor insulin memiliki 22 ekson dan terletak di kromosom 19. Ketika reseptor insulin dari sel yang sensisif mengikat insulin, aktivitas tirosin kinase terpicu yang memicu forforilasi dan defosforilasi dan juga sistem efektor lain dan mediator sekunder. Pada otot rangka, jantung, polos dan jaringan sensitif lain, aktivasi reseptor insulin menyebabkan

aktivasiphosphatidylinositole 3-kinase (PI3K) yang mempercepat translokasi endosom yang mengandung GLUT-4 ke membran sel. GLUT-4 kemudian memediasi transport glukosa ke dalam sel.5

Telah dibuktikan bahwa reseptor insulin adalah suatu protein kinase yang merupakan glikoprotein-glikoprotein membran. Reseptor insulin ini merupakan suatu tetramer yang terdiri dari dua sub unit dan dua sub unit dalam konfigurasi A2 2, yang dihubungkan dengan ikatan disulfida.5 Reseptor insulin secara konstan disintesis dan diuraikan dan usia paruhnya adalah 712 jam. Reseptor ini disintesis dalam sebagai peptida rantai tunggal dalam retikulum endoplasmik kasar dan dengan cepat mengalami glikosilasi dalam regio aparatus golgi. Prekursor reseptor insulin manusia mempunyai 1382 asam amino dan terpecah hingga terbentuk subunit A dan yang matur. Gen reseptor insulin terletak pada kromosom 19. Reseptor insulin ini ditemukan pada sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai 20.000 persel.6 Pada sel lemak, hati dan otot, ikatan insulin pada reseptor-reseptor ini dikaitkan dengan respon biologik jaringan-jaringan ini terhadap hormon. Reseptor-reseptor ini mengikat insulin secara cepat, dengan spesifitas tinggi dan afinitas yang cukup tinggi untuk mengikat dalam jumlah pikomolar.6 Pankreas Pankreas adalah organ pipih yang terletak pada di belakang dan sedikit di bawah lambung dalam abdomen. Organ ini memiliki fungsi: fungsi endokrin dan fungsi eksokrin. Bagian eksokrin dari pankreas berfungsi sebagai sel asinal pankreas, memproduksi cairan
7

pankreas yang disekresi melalui duktus pankreas ke dalam usus halus. Sel endokrin dapat ditemukan dalam pulau-pulau Langerhans, yaitu kumpulan kecil sel yang tersebar di seluruh organ. Ada empat jenis sel, penghasil hormon yang teridentifikasi dalam pulau-pulau tersebut. Sel alfa mensekresi glukagon, yang meningkatkan kadar gula darah. Sel beta mensekresi insulin, yang menurunkan kadar gula darah. Sel delta mensekresi somatosolin, atau hormon penghalang hormon pertumbuhan, yang menghambat sekresi glukagon dan insulin. Sel F mensekresi polipeptida pankreas, sejenis hormon pencernaan untuk fungsi yang tidak jelas, yang dilepaskan setelah makan.5 Jenis Diabetes Mellitus Pada diabetes Tipe 1, atau disebut diabetes melitus dependen insulin (insulindependent diabetes mellius [IDDM]), pankreas gagal mensekresi insulin, baik melalui degenerasi, atau pun inaktivasi sel-sel .7 Diabetes Tipe 2, atau diabetes mellitus dependen noninsulin (noninsulin-dependent diabetes mellitus [NIDDM]). Insulin diproduksi oleh sel-sel dalam jumlah normal atau mendekati normal,tetapi sel-sel tubuh tidak mampu menggunakannya karena defisiensi atau ganguan reseptor insulin.7 Kesimpulan Akibat terjadinya mutasi pada reseptor insulin yang terdapat pada sel target, sehingga insulin tidak dapat bekerja pada sel target. Dan ini menyebabkan diabetes melitus tipe 2.

Daftar Pustaka 1. Mahendra B, Krisnatuti D, Tobing A, Alting B. Diabetes melitus. Jakarta: Penebar plus. 2008 2. Warianto C. Mutasi. Universitas Airlangga. Edisi 19 mei 2011. Diunduh dari: http://skp.unair.ac.id/repository/Guru-Indonesia/Mutasi_ChaidarWarianto_17.pdf, 25 Januari 2013 3. Diunduh dari http://biology-community.blogspot.com/2012/09/struktur-dan-fungsiprotein.html, pada 26 januari 2013. 4. Diunduh dari http://biologimediacentre.com/sintesis-protein/, pada 26 Januari 2013. 5. Mitchell R. Buku saku dasar patologis penyakit. Edisi ke 7. Jakarta: EGC. 2009. 6. Sari M. Reseptor insulin. Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2007. 7. Sloane E. Anatomi dan fisiologi untuk pemula. Jakarta: EGC. 2004. hal.214