ACTUALITATI IN DIAGNOSTICUL SI TRATAMENTUL BOLILOR ALERGICE

Dr. POLIANA LERU Sef lucrari UMF Carol Davila Spitalul Clinic Colentina

IMPORTANTA PROBLEMEI

Dinamica epidemiologica alarmanta a bolilor alergice - Prevalenta in crestere in toata lumea (rinita alergica a crescut de 7 ori in ultimii 25 ani, astmul bronsic pana la de 10 ori) - unul din patru indivizi este alergic - Cazuri severe, mortale - Germania 25 milioane alergici(1/3 din populatie) - Franta 12 milioane alergici - 2010 (50%din populatie)

PROBLEMATICA
Numeroase necunoscute - Rolul factorilor genetici (determinism poligenic) - Rolul poluarii mediului (total environmental load) - Cum intervin factorii de mediu - Rolul infectiilor (teoria igienei) Mecanisme imunologice si non-imunologice: - Reactii pseudoalergice - sens larg - r. toxice - r. iritative - sens restrans (reactii non IgE mediate)

DELIMITARI CONCEPTUALE

Alergie Atopie Hipersensibilitate Anafilaxie Reactii pseudoalergice Marsul alergic

ALERGIE ( allon argon )

reactie neasteptata,diferita de cea obisnuita (Clemens von Pirquet,1906) reactie anormala,exagerata cantitativ sau diferita calitativ, fata de unele substante cu care venim in contact ( alimente, medicamente, particule inhalate sau de contact, intepaturile unor insecte) manifestare devianta a sistemului imun al unor indivizi (predispusi genetic ) fata de factori din mediul inconjurator,straini organismului ,numiti alergene

ATOPIA

boala bizara (a topos=in afara locului) Coca & Cooke (1923) predispozitia genetica a unor indivizi de a dezvolta reactii de hipersensibilitate de tip I ,IgE-mediate, fata de alergene din mediul inconjurator Bolile atopice : rinita alergica,astmul bronsic,dermatita atopica, boala fanului,anafilaxia ,unele alergii alimentare Nu toate alergiile sunt atopice! ex. alergia la veninuri de himenoptere, la betalactamine

HIPERSENSIBILITATEA (HS)

Definitie: - raspuns imun exagerat fata de expunerea la o substanta straina organismului numita antigen (termen mai larg decat alergia, poate precede aparitia semnelor de boala sau fara manifestari clinice)

Clasificare Gell Coombs (1970): 1. HS imediata: - tipul I, IgE mediata (HS alergica) - tipul II, anticorpi citotoxici (IgG, IgM, C) - tipul III, complexe imune (IgG, IgM, C) 2. HS tardiva, celulara (limfocite T, limfokine)

ANAFILAXIA

Definitie: reacie sever generalizat sau sistemic, amenintoare de via, produs prin reacie de hipersensibilitate imediat sau prin mecanism nonimunologic (EAACI 2004) definitia completa actuala a anafilaxiei pe baza criteriilor clinice conform 2nd Symp. on the definition

and management of the anaphylaxis (2006)

Anafilaxie = fara protectie, opusul profilaxiei (gr. Phylaxis = protectie) Termen introdus in 1902 de Charles Richet (Premiul Nobel) si Portier

REACTIILE PSEUDOALERGICE

1.
2.

3.

4.

Reactii cu tablou clinic asemanator celor alergice dar care nu sunt mediate de IgE Mecanisme: Eliberare directa de mediatori din mastocite si bazofile: opiacee, factori fizici (frig, ultraviolete), efort Activarea sistemului de contact (sist. kininakalicreina): membranele de dializa si substantele de contrast Perturbarea metabolismului ac. arahdonic: aspirina si alte AINS Recrutare de mediatori multipli: complement, coagulare, activare plachetara, fibrinoliza, sistem de contact

MARSUL ALERGIC

Definitie: reprezinta evolutia manifestarilor clinice ale bolilor alergice de la inceputul vietii pana la varsta adulta De obicei primele manifestari clinice ale atopiei apar in primele luni de viata, sub forma alergiei la laptele de vaca si a dermatitei atopice, care se amelioreaza sau dispar la varsta adulta. La copilul mic apare wheezing recurent postviral, care poate fi tranzitor sau poate evolua spre astm bronsic alergic, in special la copiii cu factori de risc. La adolescent si adult manifestarile mai frecvente ale alergiilor sunt rinita alergica sezoniera sau persistenta si astmul bronsic alergic.

MARSUL ALERGIC
( allergic march)

BOLILE ALERGICE
o o o o o

o
o o o o

Dermatita atopica Alergii alimentare Astmul bronsic alergic Rinite / sinuzite / conjunctivite alergice Urticarii, angioedem Anafilaxia Alergii produse de veninul de insecte (Hymenoptere) Alergii medicamentoase Dermatite alergice de contact Alte boli rare: imunodeficiente, sindrom hipereozinofilic, mastocitoze sistemice, aspergiloza bronhopulmonara alergica Pneumonita de hipersensibilitate

ALERGIILE CUTANATE

Dermatita atopica Urticaria acuta si cronica Angioedemul ereditar si dobandit Dermatita de contact

DERMATITA (ECZEMA) ATOPICA

Definitie:

- afectiune cutanata inflamatorie cr., cu debut in gen. in copilarie (primele luni de viata), produsa prin mecanisme Ig-E mediate in majoritatea cazurilor.

Epidemiologie: incidenta= 5-20%

- frecvent asociata cu alte boli atopice (rinita, astm), fiind prima manifestare a marsului alergic (peste 80% din cazuri)

DIAGNOSTIC CLINIC SI PARACLINIC

Criterii de diagnostic: - debut: 60% in primul an de viata, 90% in primii 5 ani - prurit cutanat intens - tegumente uscate - istoric personal sau familial de atopie - localizarea lez. eczematoase: flexuri, fata, membre Diagnostic paraclinic al atopiei si evidentierea factorilor trigger (peste 35% asociata cu alergii alimentare) - dozare Ig-E totale si specifice - teste cutanate, dieta de eliminare, test de provocare dublu-orb, placebo controlat la alimente

TRATAMENTUL DERMATITEI ATOPICE

Obiective: remisiunea puseului acut, mentinerea remisiunii, identificarea factorilor trigger, profilaxia exacerbarilor Evitarea factorilor declansatori: alergenici, iritanti Combaterea uscaciunii tegumentare: hidratare, emoliente Controlul pruritului: antihistaminice, sedative Corticoizi topici pe zonele afectate (cu potenta usoara, medie sau mare) Inhibitori de calcineurina (Pimecrolimus) topici / sistemici (Ciclosporina) Tratamentul suprainfectiilor Imunoterapie alergenica specifica (in curs de evaluare)

URTICARIA
Definitie: afectiune alergica caracterizata prin aparitia unor leziuni cutanate eritemato-papuloase, in general pe zone extinse ale corpului, intens pruriginoase, cu caracter fugace Leziunea caracteristica: wheal and flare (reprodusa prin injectarea cutanata de histamina)

CLASIFICAREA URTICARIEI
-

Criterii: Aspectul leziunilor: macro/micropapuloasa Mecanism: imunologic/nonimunologic Severitate: usoara, moderata, severa Evolutie: acuta, subacuta, cronica (>6 saptamani) Ereditara sau dobandita Asociata sau nu cu angioedem Dupa factorii trigger si patologia asociata Dupa mediatorii implicati: adrenergica, colinergica

FORME PARTICULARE DE URTICARIE

Urticaria dermografica Urticaria colinergica Urticaria la agenti fizici: presiune, vibratorie, solara, la frig, la cald, efort, aquagenica Urticaria autoimuna: prezenta de autoanticorpi cu actiune histamino-eliberatoare (Ac anti Ig-E) Urticaria asociata unor boli autoimune (tiroidite, LES) Urticaria vasculitica: idiopatca sau in contextul unor boli autoimune, neoplazice, infectii ex. VHC, LES, sdr Sjogren, crioglobulinemie Urticaria in alergii alimentare si medicamentoase Urticaria de contact Urticaria cronica idiopatica

TRATAMENTUL URTICARIEI

Evitarea factorilor declansatori si agravanti (variatii de temperatura, raze UV, stress, alimente, medicamente, infectii, etc). Antihstaminice de ultima generatie non-sedative: fexofenadina, desloratadina, levocetirizina Antihistaminice clasice sedative Antidepresive (doxepin, hidroxizina) Anticolinergice Corticoizi topici Corticoizi sistemici - in formele refractare si severe

ANGIOEDEMUL EREDITAR (HAE)

Definitie boala rara, cu transmitere autozomal dominanta datorata deficitului cantitativ sau calitativ de C1 INH (serinproteaza cu rol reglator major al caii clasice de activare a complementului). Descriere initiala: Quincke 1882 Prevalenta: 1/10000 1/50000

ANGIOEDEMUL DOBANDIT

Definitie: afectiune alergica caracterizata prin leziuni de tip urticarian care apar in dermul profund, sunt adesea asimetrice, se manifesta clinic predominant prin senzatia de arsura si mai putin prurit. Localizare: facial, genital, extremitati Poate sa apara izolat (HAE) sau insotit de urticarie

FACTORI DECLANSATORI AE

Medicamente: - inhibitori de enzima de conversie - rar antagonisti de receptori AT - aspirina - metamizol, paracetamol, alte AINS - terapie biologica, etc. Boli sistemicet: limfoame, alte neoplazii, colagenoze, crioglobulinemii Infectii: virale (VHC), HIV, parazitoze Idiopatic ! Dificultati de diagnostic, greu de evaluat

ALERGIILE RESPIRATORII

Rinita alergica sezoniera Rinita alergica persistenta Rinoconjunctivita sezoniera (polinoza sau boala fanului) Sinuzita cronica Astmul bronsic alergic Alveolita alergica extrinseca Reactii alergice postmedicamentoase cu afectare pulmonara

RINITA ALERGICA
Definitie (1929): afectiunea nasului indusa de expunerea la alergene care produc inflamatie alergica mediata de imunoglobulinele E. Simptomele care permit diagnosticul clinic de rinita sunt: stranut, rinoree si obstructie nazala. Ghidul ARIA (Allergic Rhinitis ans its Impact on Asthma) elaborat in 2001 si revizuit in 2010, contine informatii privind diagnosticul, clasificarea rinitei si asocierea ascesteia cu astmul bronsic, precum si recomandari terapeutice.

IMPORTANTA RINITEI

Prevalenta in crestere, in special in tarile dezvoltate 25 50%

Afecteaza toate grupele de varsta Impact sever asupra calitatii vietii Creste absenteismul scolar si la munca Costuri directe si indirecte semnificative consecinte socio-economice Factor de risc pentru astm, asociere frecventa (boala cailor aeriene unite) Asociere cu alte boli: sinuzite, conjunctivite, otite

CLASIFICAREA RINITEI (1)

Rinita alergica:
- intermitenta: < 4 zile/sapt sau < 4 sapt consecutiv - persistenta: >4 zile/sapt sau >4 sapt consecutiv Dupa severitate: - usoara: nu afecteaza somn, scoala, activitate - moderata/severa: simptome deranjante, afecteaza somn, scoala, activitate

CLASIFICAREA RINITEI (2)

Rinita non-alergica:
- infectioasa (virala, bacteriana, micotica, TBC, sifilis) - ocupationala (alergica sau non-alergica) - indusa medicamentos (AINS, altele) - hormonala - in afectiuni sistemice (ex. granulomatoza Wegener, sarcoidoza) - atrofica - iritativa - indusa de alimente, emotii

Tratamentul rinitei alergice

Reducerea expunerii alergenice Antihistaminice de ultima generatie: desloratadina, levocetirizina, fexofenadina Antihistaminice intranazal Corticosteroizi intranazal (mometazona furoat, fluticazona furoat, budesonid) Descongestionante pe termen scurt Glucocorticoizi orali cura scurta in forme severe, necontrolate de medicatia precedenta Imunoterapia specifica Antileucotriene oral (in rinita asociata cu astm)

ASTMUL BRONSIC

Definitie: boal inflamatorie cronic a cilor aeriene, nsoit de hiperreactivitate bronica i episoade recurente de wheezing, dispnee, tuse i constricie toracic, asociate de obicei cu obstrucie difuz i variabil a cilor aeriene, adesea reversibil spontan sau cu tratament (GINA 2009) Grup heterogen de sindroame, multiple fenotipuri clinice si terapeutice La copil: cea mai frecventa boala cronica si cea mai frecventa urgenta medicala 10% dintre decesele nonviolente ale copilului/adultului tanar

EPIDEMIOLOGIE

Prevalenta globala in crestere (de peste 10 ori in ultimele decenii) - 1-18%, aprox. 300 mil. astmatici in lume Mortalitate in crestere (varstnici, afroamericani) Costuri importante pentru sistemele de sanatate Forme cronice severe greu de tratat Factori de risc: - genetici (predispozitie genetica) - de mediu: expunerea alergenic, poluarea - factori individuali: greutatea la nastere, fumatul matern, alaptarea, obezitatea, sedentarismul, etc.

ALERGIILE ALIMENTARE
Reactii adverse alimentare: reactii anormale aparute dupa ingestia unui aliment, manifestate printr-o mare varietate de simptome si boli, produse prin mecanisme imunologice sau non-imunologice.

Reactii adverse alimentare Toxice

Mediate imunologic (alergie alimentara) IgE

Netoxice Non-mediate imunologic (intoleranta alimentara) Deficiente enzimatice Farmacologice

Nedefinite

Non-IgE

REACTII IgE MEDIATE

Forme clinice: urticarie, anafilaxie, exacerbarea dermatitei atopice, agravare rinita, astm bronsic (ex. sulfiti) Alimente implicate: lapte de vaca, oua, arahide, nuci, soia, peste, fructe de mare, faina de grau, susan, telina, mustar Factori de risc reactii fatale: - antecedente alergii alimentare - astm bronsic concomitent necontrolat - alergene ascunse (hidden allergen) - interventie terapeutica tardiva

REACTII NON-IgE MEDIATE

Forme clinice: - boala celiaca (enteropatia glutenica) - dermatita atopica frecvent asociata alergiei alimentare (lapte de vaca) - enterocolita/colita indusa de proteinele alimentare (lapte de vaca, soia, etc.) - gastro-enteropatii eozinofilice - sindroame de malabsorbtie - boala de reflux gastro-esofagian Mecanisme: - complexe imune IgG, IgM - mediate celular (HS tardiva, tip IV)

SINDROMUL DE ALERGIE ORALA

Definitie: manifestare clinica a reactivitatii incrucisate intre alergene aparent neinrudite, mai frecvent intre polenul de arbori/ierburi si unele legume/fructe proaspete Sindr. polen - fructe (mesteacan, pelin mere, pere, prune, nectarine, pepene, castraveti, telina) Sindr. latex fructe (avocado, kiwi, banane) Clinic: prurit, usturime, edem la nivelul cavitatii bucale, rar angioedem

PROBLEMATICA ALERGIILOR ALIMENTARE

Organismele modificate genetic (OMG) - reactii incrucisate (ex. soia contine alergene de arahide, tomatele - alergene de peste) Alergene ascunse (hidden allergensurme nementionate) Legislatia europeana privind etichetarea alimentelor (reglementari 2003) - abolirea regulii 25% = necesitatea mentionarii pe eticheta a compozitiei complete (ingrediente < 5%) Aditivi alimentari (sulfiti, coloranti, conservanti, amelioratori de gust, antimicrobieni, antioxidanti, stabilizatori, enzime, agenti de crestere, etc)

DIAGNOSTICUL ALERGIILOR ALIMENTARE

Dieta de excludere Testele cutanate prick cu extracte alimentare glicerinate sau fructe proaspete (prick to prick) Dozare IgE totale si specifice Biopsie gastrica, intestinala Dozari enzimatice (ex. deficit lactaza) Markeri serologici boala celiaca (ac. antigliadina, antireticulina, antiendomisium) Testul de provocare simplu/dublu orb placebo controlat

ALERGIILE MEDICAMENTOASE
Reactii adverse medicamentoase raspunsuri nedorite aparute ca urmare a administrarii unui medicament in doze corespunzatoare in scop diagnostic, profilactic sau terapeutic Problematica: - Incidenta in crestere - Morbiditate si mortalitate importante - Consecinta cresterii si diversificarii consumului de medicamente - Mecanisme complexe, greu de identificat - Dificultati de diagnostic

CLASIFICAREA REACTIILOR

MEDICAMENTOASE

Dupa localizare : generalizate sau de organ Mecanisme patogenice: imunologice sau nonimunologice Dupa debut : imediate sau tardive Predictibilitate : - predictibile (80%) dep. doza si efecte farmacologice (supradozare, efecte secundare) - nepredictibile datorate susceptibilitatii individuale (intoleranta, idiosincrazie, alergie) Reactii severe cu mecanisme incomplet elucidate: sindromul DRESS, eritemul polimorf, Stevens-Johnson, epidermoliza necrotica toxica

ALERGIILE MEDICAMENTOASE

Definitie: reactii impredictibile anormale cantitativ si calitativ, nelegate de actiunile farmacologice ale medicamentului, care apar la un numar mic de indivizi tratati, consecinta raspunsului particular al organismului Mecanism mediat imunologic, HS tip I, II, II, IV, fata de medicament sau metabolitii acestuia (substanta activa sau excipienti) Pot fi reproduse prin repetarea administrarii Relatie temporala intre tabloul clinic si momentul administrarii Contact sensibilizant prealabil (nu intotdeauna evident)

DIAGNOSTICUL ALERGIILOR MEDICAMENTOASE

Dificultati de diagnostic alergologic (tehnici, riscuri) Reactii produse de metaboliti ai medicamentelor In vivo: - teste cutanate (prick, ID, patch) pentru reactii IgE mediate (betalactamine, anestezice) - testul de provocare gradata pentru reactii non IgE mediate (implica riscuri, necesita supraveghere!) - testul de provocare dublu orb placebo controlat In vitro: dozare IgE specifice fata de determinanti Ag, dozare mediatori (histamina, triptaza, leucotriene, citokine) Testul de transformare blastica, de activare a bazofilelor

FORME SEVERE ALERGII MEDICAMENTOASE

Eritemul polimorf
- leziuni eritemato-papuloase uneori vezicule, cu aspect polimorf, diseminate +/- afectare mucoasa, asociate cu medicamente si/sau infectii (herpes, mycoplasma, streptococ)

FORME SEVERE ALERGII MEDICAMENTOASE

Sindromul Stevens Johnson - Leziuni extinse, dar <10% suprafata corp, afectare mucoasa, febra, afectarea starii generale, mortalitate 5-15%

FORME SEVERE ALERGII MEDICAMENTOASE

Epidermoliza necrotica toxica - Cea mai severa forma de afectare cutaneo-mucoasa, in general indusa de medicamente, cu leziuni extinse (>30% suprafata corporala), febra, alterarea starii generale, mortalitate ridicata (pana la 70%)

Medicamente:

- antibiotice: sulfamide, betalactamine, chinolone, macrolide - AINS, Allopurinol -Anticonvulsivante

SINDROMUL DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Definitia : reactie severa de hipersensibilitate indusa de

medicamente, caracterizata prin eruptie cutanata eritematopapuloasa generalizata, insotita de febra, adenopatii si afectare viscerala ( hepatita, miocardita, pneumonita, nefrita, pericardita) si eozinofilie marcata Incidenta: 1 / 5000- 10.000 expuneri la antiepileptice Mecanism: posibil genetic,defecte de detoxificare hepatica ( acetilatori lenti) Infectia virala (herpes virus) rol de co factor Mortalitate : 10%

SINDROMUL DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Anticonvulsivante (carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoina, fenobarbital- reactivitate incrucisata intre ele !, lamotrigina) Alte medicamente: sulfonamide, peniciline, dapsona, allopurinol, AINS, captopril, atenolol, mexiletina, spironolactona, metildopa, minociclina, moxifloxacina, terbinafina, tuberculostatice, antiretrovirale, blocanti de calciu, saruri aur Histopatologic: infiltrat limfocitar, uneori mimand limfom cutanat Recaderi posibile

TRATAMENTUL ACTUAL AL BOLILOR ALERGICE

1.

2.

3.

4.

5.

Antihistaminice nonsedative de ultima generatie (metaboliti activi, enantiomeri) Terapia cu anticorpi monoclonali antiIgE (Omalizumab - astm bronsic sever) Corticosteroizi selectivi (Ciclesonid) Imunoterapia specifica perfectionata alergoizi alergene recombinante imunoterapia sublinguala Perspective terapeutice: terapia genetica si antifactori de transcriere, terapia antimediatori (interleukine)

ANTIHISTAMINICE MODERNE
Cerinte conform criteriilor EAACI: Blocare puternica receptori H1 (efect agonist invers) Afinitate si selectivitate fata de receptorii H1 Efect rapid si prelungit (24h) Absenta efectelor sedative Absenta efectelor anticolinergice Efecte antiinflamatoare complementare Profil de siguranta cardiaca (nu cresc intervalul QT) - Desloratadina - Levocetirizina - Fexofenadina

IMUNOTERAPIA SPECIFICA

Metoda cea mai eficienta de tratament etiopatogenic si singura considerata curativa in unele forme de alergii Mecanisme - doua secvente de raspuns imunologic: generarea celulelor T reglatoare secretoare de IL10 si transforming growth factor (TGF) sinteza de IgG4 si IgA, inclinarea balantei raspunsului imun de la predominanta Th-2 catre Th-1 Metoda clasica: IT subcutanata (Leonard Noon, 1911)

IMUNOTERAPIA SPECIFICA

Beneficii: la pacientii monosensibilizati scade riscul altor sensibilizari Reduce simptomele si consumul de medicatie simptomatica reduce riscul aparitiei astmului la copiii si adolescentii cu rinita alergica Durata tratamentului: min. 3-5 ani Riscuri: efecte sistemice de tip anafilactic

IMUNOTERAPIA SUBLINGUALA

Cea mai moderna metoda de imunoterapie specifica (recomandare EAACI 1993, ARIA 2001) Indicatii: rinita alergica sezoniera rinoconjunctivita alergica asociere astm bronsic (copii, tineri) Avantaje: riscuri mai mici permite administrare doze mari complianta crescuta Dezavantaje: costuri ridicate efecte secundare locale durata 3-5 ani

CONCLUZII

Prevalenta bolilor alergice este in crestere alarmanta Forme severe sau complexe de boala Forme persistente care afecteaza calitatea vietii Dificultati de diagnostic(mecanisme intricate, investigatii costisitoare/greu accesibile) Numar mic de specialisti, acces dificil Complianta scazuta la tratament (40%pacienti nemultumiti de terapiile actuale) Costuri ridicate pentru sistemele de sanatate