AMENOREA 1. Definisi Amenorea Amenorea adalah keadaaan tidak terjadinya menstruasi pada seorang wanita.

Hal tersebut normal terjadi pada masa sebelum pubertas, kehamilan dan menyusui, dan setelah menopause. Amenorea sendiri terbagi dua, yaitu: Amenorea primer

Amenore primer adalah tidak adanya menstruasi usia 14 tahun pada anak perempuan tanpa karakteristik perkembangan seksual sekunder atau pada usia 16 tahun tanpa memandang karakteristik perkembangan jenis kelamin sekunder.1 Kondisi ini dapat disebabkan oleh kelainan duktus muller, seperti tidak ada uterus, agenesis vagina, septum vagina transversal atau hymen imperforata.2 Amenorea sekunder

Amenorea sekunder adalah tidak terjadinya menstruasi selama 3 siklus atau 6 siklus pada wanita yang sebelumnya mendapatkan siklus menstruasi biasa.1 2. Siklus Menstruasi Normal Umumnya, jarak siklus menstruasi berkisar dari 15 sampai 45 hari, dengan rata-rata 28 hari. Lamanya berbeda beda antara 2-8 hari, dengan rata-rata 4-6 hari. Darah menstruasi biasanya tidak membeku. Jumlah kehilangan darah tiap siklus berkisar dari 60-80ml.3

Siklus Ovarium a. Fase Folikular Siklus diawali dengan hari pertama menstruasi, atau terlepasnya

endometrium. FSH merangsang pertumbuhan beberapa folikel primordial dalam ovarium. Umumnya hanya satu yang terus berkembang dan menjadi folikel deGraaf yang lainya berdegenerasi. Folikel terdiri dari sebuah ovum dan dua lapisan sel yang mengelilinginya. Lapisan dalam, yaitu sel sel granulose menyintesis progesteron yang disekresi kedalam cairan folikular selama paruh pertama siklus menstruasi, dan bekerja sebagai precursor pada sintesis estrogen oleh lapisan sel teka interna yang mengelilinginya.

Gambar I. Fase Folikuler

Estrogen disintesis dalam sel sel lutein pada teka interna. Jalur biosintesis estrogen berlangsung dari progesteron dan pregnenolon melalui 17-hidroksilasi turunan dari androstenedion, testosterone, dan estradiol. Kandungan enzim

aromatisasi yang tinggi pada sel sel ini mempercepat perubahan androgen menjadi estrogen. Di dalam folikel, oosit primer mulai menjalani proses pematanganya. Pada waktu yang sama, folikel yang sedang berkembang mensekresi estrogen lebih banyak ke dalam sistem ini. Kadar estrogen yang meningkat menyebabkan pelepasan LHRH melalui umpan balik positif.3 b. Fase Luteal LH merangsang ovulasi dari oosit matang. Tepat sebelum ovulasi, oosit primer selesai menjalani pembelahan meiosis pertamanya. Kadar estrogen yang tinggi kini menghambat produksi FSH. Kemudian kadar estrogen mulai menurun. Setelah oosit terlepas dari folikel deGraaf, lapisan granulose menjadi banyak mengandung pembuluh darah dan sangat terluteinisasi, berubah menjadi korpus luteum yang berwarna kuning pada ovarium. Korpus luteum terus mensekresi sejumlah kecil estrogen dan progesteron yang makin lama makin meningkat.3

Gambar II. Siklus menstruasi normal

Siklus Endometrium a. Fase Proliferasi Segerah setelah menstruasi, endometrium dalam keadaan tipis dan dalam

stadium istrahat. Stadium ini berlangsung kira kira 5 hari. Kadar estrogen yang meningkat dari folikel yang berkembang akan merangsang stroma endometrium untuk mulai tumbuh dan menebal, kelenjar kelenjar menjadi hipertrofi dan berproliferasi, dan pembuluh darah menjadi banyak sekali. Kelenjar kelenjar dan stroma berkembang sama cepatnya. Kelenjar makin bertambah panjang tetapi tetapi tetap lurus dan berbentuk tubulus. Epitel kelenjar berbentuk toraks dengan sitoplasma eosinofilik yang seragam dengan inti di tengah. Stroma cukup padat pada lapisan basal tetapi makin ke permukaan makin longgar. Pembuluh darah akan mulai berbentuk spiral dan lebih kecil. Lamanya fase proliferasi sangat berbeda beda tiap orang dan berakhir saat terjadinya ovulasi.3 b. Fase Sekresi Setelah ovulasi, di bawah pengaruh progesteron yang meningkat dan terus diproduksinya estrogen oleh korpus luteum, endometrium menebal dan menjadi seperti beludru. Kelenjar menjadi lebih besar dan berkelok kelok, dan epitel kelenjar menjadi berlipat lipat sehingga sehingga memberikan gambaran seperti Gigi gerjaji. Inti sel bergerak ke bawah, dan permukaan epitel tampak kusut. Stroma menjadi edematosa. Terjadi pula infiltrasi leukosit yang banyak dan pembuluh darah

menjadi makin berbentuk spiral dan melebar. Lamanya fase sekresi sama pada setiap perempuan yaitu 142 hari.3 c. Fase Menstruasi Korpus luteum berfungsi sampai kira kira hari ke 23 atau 24 pada siklus akhir 28 hari, dan kemudian mulai beregresi. Akibatnya menjadi penurunan progesteron dan estrogen yang tajam sehingga menghilangkan perangsangan pada endometrium. Perubahan iskemik terjadi pada arteriola dan diikuti dengan menstruasi. 3. ETIOLOGI Stadium perkembangan AMINORE PRIMER Tidak ada atau terhentinya perkembangan seksual sekunder a. Disfungsi hipotalamus b. Disfungsi hipofisis c. Kegagalan ovarium atau disgenesis Perkembangan seksual sekunder yang normal a. Disfungsi hipotalamus b. Disfungsi hipofisik c. Perekmbangan sistem mulleri yang tidak lengkap Perkembangan seksual sekunder yang tidak normal a. Disfungsi hipotalamus b. Disfungsi hipofisis c. Kegagalan ovarium atau Patologi

Perkembangan seksual sekunder yang tidak normal

disgenesis d. Produksi hormone seks yang tidak fisiologik e. Ketidak pekaan androgen

AMENORE SEKUNDER Pasca menarke a. Disfungsi endometrium b. Disfungsi ovarium c. Disfungsi hipotalamus d. Disfungsi hipofisis

Evaluasi penyebab aminorea dilakukan berdasarkan pembagian 4 kompartemen yaitu: 1. 2. 3. 4. Kompartemen I : gangguan uterus dan patensi (outflow tact) Kompartemen II : gangguan pada ovarium Kompartemen III : gangguan pada hipofisis Kompartemen IV : gangguan pada hipotalamus/susunan saraf pusat.5 Macam Gangguan Penyebab Amenorea 1. Gangguan pada Kompartemen I Sindroma Asherman Terjadi kerusakan endometrium akibat tindakan kuret berlebihan terlalu dalam sehingga terjadi perlengketan intrauteri. Perlengketan akan menyebabkan obliterasi

lengkap atau partial pada rongga uterus, ostium uteri interna, dan kanalis servikalis. Hematometra tidak terjadi karena endomterium menjadi tidak sensitif terhadap stimulus. Endometritis tuberculosa Umumnya timbul sekunder pada penderita dengan salpingitis tuberkulosa. Keadaan ini ditemukan setelah dilakukan biopsi endometrium dan ditemukan tuberkel dalam sediaan. Agenesis ductus mulleri Sindroma Meyer-Rokitansky-Kuster-Hause relative cukup sering ditemukan sebagai penyebab primer aminorea. Insiden diperkirakan 1:5000 kelahiran hidup bayi perempuan. Tanda klinis berupa tidak ada atau hipoplasia vagina, biasanya juga tidak ditemukan adanya uterus dan tuba falopii. Penyebab pasti belum diketahui tetapi diduga terdapat mutasi pada gen penyandi AMH atau reseptor AMH dan juga galactose-I-phosphate uridyl transferase. Sindroma Intensitivitas androgen Dulu disebut sindroma feminisasi testikuler yang merupakan suatu

hipoganadisme dengan aminorea primer. Sindroma ini adalah bentuk hemafroditisme laki laki dengan fenotip perempuan (male pseudohermaphordite). Merupakan penyakit genetic X linked recessive yang bertanggung jawab pada reseptor androgen intraseluler dengan gonad laki laki yang gagal melakukan virilisasi. Karena reseptor androgen tidak sensitive menyebabkan hormone testosterone tidak bisa di aktifkan

menjadi dihidrotestosteron sehingga rambut pubis dan aksila tidak tumbuh. Vagina tidak terbentuk atau hanya pendek dan berakhir pada kantong buntu. Kelainan anatomi pada saluran genital Adhesi intrauterine ( permukaan yang berlawanan dari rongga rahim tetap bersatu ) Selaput dara imperforata ( selaput dara di mana tidak ada pembukaan , membran sepenuhnya menutup off vagina ) Septum transversal vagina ( dinding pemisah atau membran dalam vagina ) Aplasia ( tidak adanya suatu organ atau jaringan ) pada vagina , leher rahim , atau rahim 2. Gangguan pada kompartemen II Sindroma Turner Kelainan gonad/disgenesis gonad yang pada pemeriksaan kariotipe

menunjukkan satu kromosom X tidak ada atau abnormal (45X). Empat puluh persen perempuan dengan sindroma turner menunjukan mosaic 45-XO/46-XX atau aberasi struktur pada kromosom X atau Y. Angka kejadian 1 di antara 10.000 kelahiran bayi perempuan. Gambaran klinis berupa fenotipe. Fenotipe adalah perempuan dengan tubuh pendek (short stature), webbed neck, dada perisai (shield chest) dengan putting susu jauh ke lateral. Payudara tidak berkembang, batas rambut belakang rendan keluhan tidak pernah haid. Gonad tidak ada atau hanya berupa jaringan parut mesenkim (streak gonad) tidak ada pertumbuhan folikel dan tidak ditemukan

produksi hormone seks steroid. Saluran muller berkembang hingga tampak adanya uterus, tuba, vagina, tetapi bentuk lebih kecil karena tidak adanya pengaruh estrogen. Premature Ovarian Failure Premature Ovarian failure (POF) adalah hilangnya fungsi ovarium sebelum umur 40 tahun. Pada pemeriksaan labolatorium didapatkan peningkatan kadar FSH > 40 IU/L dan LH lebih 5 kali nilai normal yang disebabkan oleh hilangnya mekanisme umpan balik hipotalamus akibat rendahnya produksi hormone estrogen ovarium. Sindroma Ovarium Resisten Gonadotropin Suatu keadaan yang jarang di dapatkan dengan gambaran seorang perempuan amenorea dengan pertumbuhan dan perkembangan tubuh normal, kerotipe normal, dan kadar gonadotropin tinggi. Penyebab sindroma ini belum diketahui tapi di duga adanya gangguan pembentukan reseptor gonadotropin di ovarium. Sindroma Sweyer Disebut juga digenesis gonad XY, suatu keadaan yang jarang ditemukan. Tidak didapatkan perkembangan seksual karena tidak didapatkanya hormone estrogen. Anovulasi ( kurangnya pelepasan telur ) Hyperandrogenemia ( darah tinggi tingkat hormon laki-laki ) Oophoritis autoimun ( sel indung telur dihancurkan oleh sistem pertahanan tubuh sendiri ) Galactosemia ( kelainan bawaan di mana galaktosa , jenis gula , terakumulasi dalam darah )

3.

Gangguan Kompartemen III Tumor hipofisis merupakan kelainan yang sering di dapatkan pada

kompartemen III sebagai penyebab aminorea. Pertumbuhan tumor dapat menekan kiasma optika sehingga memberikan keluhan gangguan lapang pandangan penglihatan. Selain itu pertumbuhan tumor hipofisis dapat menyebabkan produksi berlebih hormone pertumbuhan, ACTH. Adenoma Hipofisis Sekresi Prolaktin Merupakan tumor hipofisis yang paling sering didapatkan. Keluhan utama adalah amenorea dengan kadar prolaktin tinggi dan dapat pula disertai galaktorea. Hal ini disebabkan oleh keadaan estrogen rendah pada amenorea akan mencegah respon normal prolaktin. Empty Sella Syndrome Merupakan kelainan congenital yang ditandai dengan tidak lengkapnya diafragma sella sehingga terjadi ekstensi ruang subarachnoid ke dalam hipofisis. Tanda klinis dijumpai adanya galaktorea dan peningkatan kadar prolaktin. Pada pemeriksaan sella tursika aakan di dapatkan gambaran kelainan tersebut yang terjadi 4-16% pada amenorea galaktorea. Sindroma Sheehan Terjadi infark akut dan nekrosis pada kelenjar hipofisis yang disebabkan oleh pendarahan persalinan dan syok menyebabkan terjadi sindroma Sheehan. Defisiensi

10

hormone pertumbuhan dan gonadotropin paling sering terlihat, di ikuti dengan ACTH. 4. Gangguan Pada Kompartemen IV Amenorea Hipotalamus Defisiensi sekresi pulsatil GnRH akan menyebabkan gangguan pengeluaran gonadotropin sehingga berakibat gangguan pematangan folikel dan ovulasi dan pada giliranya akan terjadi aminorea hipotalamus. Penurunan Berat Badan Berlebihan o Anoreksia Nervosa Penyakit ini biasanya di jumpai pada perempuan muda dengan gangguan emosional yang berat. Keadaan di mulai dengan diet untuk mengontrol berat badan, selanjutnya di ikuti ketakutan tidak bisa disiplin menjaga berat badan. o Bulimia Merupakan suatu keadaan yang ditandai dengan episode makan berlebihan dan dilanjutkan dengan menginduksi muntah, puasa, atau penggunaan obat pencahar dan diuretika. Anoreksia dan bulimia adalah gambaran disfungsi mekanisme tubuh untuk megatur rasa lapar, haus, suhu dan keseimbangan otonomik yang diregulasi oleh hipotalamus. Kadar FSH dan LH rendah sedangkan kadar kortisol meningkat. Sindroma Kallmann

11

Suatu keadaan yang jarang ditemukan pada perempuan yang kelainan kongenital hipogonadotropin hipogonadisme disebabkan oleh defisit sekresi GnRH.5

Craniopharyngioma ( tumor otak di dekat kelenjar pituitari ) Teratoma ( tumor terdiri dari campuran jaringan ) Sarkoidosis ( penyakit kronis yang penyebabnya tidak diketahui ditandai dengan pembentukan nodul di berbagai bagian tubuh ) Serta ada beberapa hal yang menyebabkan amenorea karena gangguan fungsional yaitu : Penyakit kronis ( misalnya , tuberkulosis ) Depresi atau gangguan kejiwaan lainnya Penyalahgunaan narkoba Penggunaan obat psikotropika stres yang berlebihan Olahraga yang berlebihan Mencegah kehamilan dengan kontrasepsi hormonal sistemik EPIDEMIOLOGI Amenore terjadi pada sekitar 3% sampai 4% dari perempuan, termasuk mereka

5.

yang sedang hamil, menyusui, atau menopause. Diperkirakan bahwa 40% dari kasus amenore primer adalah karena gangguan endokrin, dengan kelainan perkembangan akuntansi untuk sisa 60% dari kasus.6

12

Tidak ada bukti menunjukkan bahwa prevalensi amenore bervariasi sesuai dengan asal negara atau kelompok etnis . Namun, faktor lingkungan setempat yang berkaitan dengan gizi dan prevalensi penyakit kronis pasti memiliki efek . Misalnya , usia menstruasi pertama bervariasi berdasarkan lokasi geografis , seperti yang ditunjukkan oleh studi Organisasi Kesehatan Dunia membandingkan 11 negara , yang melaporkan usia rata-rata menarche 13-16 tahun di seluruh pusat.7 Kenaikan baru-baru dalam tingkat obesitas di seluruh dunia juga dapat berkontribusi untuk onset awal menarche dan peningkatan prevalensi gangguan menstruasi terkait obesitas , terutama di daerah di mana obesitas yang lebih menonjol. Paparan racun lingkungan , endokrin yaitu hormon aktif pengganggu , juga dapat mengakibatkan peningkatan tingkat gangguan menstruasi dan reproduksi di daerah endemik .7 6. GEJALA Galaktorea (payudara menghasilkan susu pada wanita yang tidak hamil atau menyusui), sakit kepala, atau dikurangi penglihatan tepi bisa menjadi tanda dari tumor intrakranial. Peningkatan pertumbuhan rambut dalam pola laki-laki (hirsutisme) dapat disebabkan oleh kelebihan androgen (hormon yang mendorong

perkembangan karakteristik seks laki-laki).

13

Kekeringan vagina, hot flashes, berkeringat di malam hari, atau tidur tidak teratur mungkin merupakan tanda insufisiensi ovarium atau kegagalan ovarium prematur.

Berat badan atau penurunan berat badan yang nyata mungkin ada Kecemasan yang berlebihan dapat hadir pada wanita dengan kelainan kejiwaan terkait.4

7.

DIAGNOSIS a. Tes darah dapat dilakukan untuk menentukan tingkat hormon yang disekresi oleh kelenjar hipofisis (FSH, LH, TSH, dan prolaktin) dan indung telur (estrogen). b. Ultrasonografi panggul dapat dilakukan untuk menilai kelainan pada saluran genital atau mencari ovarium polikistik. c. CT scan atau MRI kepala dapat dilakukan untuk menyingkirkan hipofisis dan penyebab amenore hipotalamus. Jika tes di atas dapat disimpulkan, tes tambahan mungkin dilakukan termasuk: 1. Tes fungsi tiroid

2. Penentuan kadar prolaktin 3. Hysterosalpingogram (uji X-ray) atau saline infusion sonografi (SIS), yang eduanya meneliti rahim 4. Histeroskopi (inspeksi visual dari rongga rahim)4

14

8.

KOMPLIKASI Komplikasi amenore dapat banyak, termasuk infertilitas dan keterlambatan

perkembangan psikososial dengan kurangnya perkembangan seksual fisik normal. Pasien hipoestrogenik dapat berkembang menjadi osteoporosis parah dan patah tulang, yang paling berbahaya bagi kehidupan menjadi fraktur leher femur. Komplikasi yang terkait dengan amenore pada pasien yang merespon progestin adalah hiperplasia endometrium dan karsinoma yang dihasilkan dari stimulasi estrogen terlindung.8 9. PENGOBATAN AMINOREA Pengobatan tergantung pada penyebab amenore. Setelah penyebabnya ditentukan,pengobatan diarahkan untuk memperbaiki penyakit yang mendasari , yang harusmengembalikan menstruasi . Dalam kasus kelainan anatomi dari saluran kelamin ,operasi dapat diindikasikan. Beberapa penyebab amenore dapat dikelola dengan terapi medis ( obat ).Contohnya adalah sebagai berikut : Uji progestogen positif Bagi wanita yang belum menginginkan anak, cukup diberikan P dari hari 16 sampai hari ke 25 siklus haid. Pengobatan berlangsung selama 3 siklus berturut-turut. Setelah itu di lihat , apakah siklus haid menjadi normal kembali, atau tidak. Kalau masih belum terjadi juga siklus haid normal, maka pengobatan dilanjutkan lagi, sampai terjadi siklus haid yang normal lagi.9

15

Perlu diingat, bahwa akibat pengaruh E yang terus menerus dapat menyebabkan hiperplasia endometrii, dan risiko terkena kanker endomtrium lebih besar. Pemberian P pada wanita ini sekaligus mencegah kanker endometrium. Masalah akan muncul, bila wanita tersebut telah mendapat siklus haid normal, namun belum ingin punya anak. Untuk itu, perlu dianjurkan penggunaan kontrasepsi, seperti IUD, atau yang paling sederhana adalah pemberian pil kontrasepsi kombinasi dosis rendah.9 Uji progestogen negatif Wanita dengan uji P negatif, dilakukan uji estrogen dan progesteron (Uji E+P) Diberikan estrogen selama 21 hari, dan dari ke 12 sampai hari ke 21 diberikan progesteron 5 -10 mg/hari. Jenis estrogen seperti etinilestradiol (50 ug), estrogen valerianat (2 mg), atau estrogen konyugasi (0,625 mg). Paling sederhana adalah pemberian pil kontrasepsi kombinasi. Uji E+P dikatakan positif, bila 2 atau 3 hari kemudian terjadi perdarahan (bervariasi), dan bila tidak terjadi perdarahan, uji E+P dikatakan negatif, yang artinya ada gangguan di uterus (Asherman sindrom), atau atresia genitalia distal.9 Uji E+P positif Uji E+P positif artinya wanita tersebut hipoestrogen. Terjadi gangguan pembentukan E di folikel. Selanjutnya perlu dicari penyebabnya dengan analisa hormonal. FSH dan LH rendah/normal,PRL normal. Biasanya dengan atau tanpa tumor hipofisis, sehingga perlu pemeriksaan radiologik. Diagnosis adalah amenorea

16

hipogonadotrop, dengan atau tanpa tumorhipofisis. Penyebabnya adalah insufisiensi hipotalamus hipofisis.9 Bila hasil analisa hormonal ditemukan FSH , atau LH yang tinggi, pRL normal, maka penyebab amenoreanya adalah di ovarium (insufisiensi ovarium), misalnya menopause prekok. Diagnosisnya adalah amenorea hipergonadotrop. Selanjutnya perlu dilakukan biopsi ovarium per Laparoskopi. Bila hasil hormon FSH dan LH sangat rendah, maka perlu dilakukan uji stimulasi dengan HMG (Uji HMG) untuk memicu fungsi ovarium. Ovarium yang normal akan memproduksi E, yang dapat diperiksa melalui urine atau darah (Uji HMG+).9 Agonis Dopamin seperti bromocriptine ( Parlodel ) atau pergolide ( Permax ) , efektif dalam mengobati hiperprolaktinemia . Pada sebagian besar wanita , pengobatan dengan obat agonis dopamin mengembalikan fungsi endokrin ovarium normal dan ovulasi. Metformin ( Glucophage ) adalah obat yang telah berhasil digunakan pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik untuk menginduksi ovulasi . Pada beberapa wanita, berat badan yang berlebihan bisa menjadi penyebab amenore. Para wanita harus membatasi jumlah lemak dalam diet mereka, dan mereka harus latihan cukup untuk mempertahankan berat badan ideal. Lebih dari 8 jam olahraga berat dalam seminggu dapat menyebabkan amenore. Program olahraga yang sedang menstruasi dapat mengembalikan normal.

17

 Pada wanita dengan anoreksia nervosa atau penurunan berat badan yang berlebihan, siklus haid yang normal sering dapat dikembalikan dengan menjalani perawatan untuk memulihkan dan mempertahankan berat badan yang sehat. Jika amenore disebabkan oleh stres emosional, mencari cara untuk mengatasi stres dan konflik dapat membantu. Mempertahankan gaya hidup sehat dengan menghindari konsumsi alkohol dan merokok juga membantu.4 10. PROGNOSIS Prognosis untuk amenore baik. Hal ini secara klinis tidak selalu mengancam jiwa, apabila dengan evaluasi yang tepat maka, tumor dapat dikenali dan diobati. Banyak pasien dengan amenore hipotalamus dengan spontan siklus haid kembali normal. Hampir semua wanita amenore yang tidak memiliki kegagalan ovarium prematur dapat dibuat untuk berovulasi dengan agonis dopamin, clomiphene citrate, agen sensitisasi insulin, dan gonadotropin.8

18

DAFTAR PUSTAKA 1. Pfeifer, (2008) NMS Obstetrics and Gynecology sixth edition 2. Jones L.(2001) Dasar-Dasar Obstetri & Ginekologi Edisi 6. Penerbit Hipokrates. Jakarta. 3. Price,S.A.(2003) Pathophysiology Clinical Concepts Of Disease

Processes. Edition 6. Penerbit Buku Kedokteran EGC 4. Nelcon(2014).AmenorrheaEmedicinehealth www.emedicinehealth.com/amenorrhea/page2_em.htm#amenorrhea_caus es 5. Anwar, M.( 2011). Ilmu Kandungan Edisi Ketiga. PT Bina Pustaka Prawirohardjo. Jakarta 6. Clinical Key. Amenorrhea Obstetrics and Gynecology.

https://www.clinicalkey.com/topics/obstetricsgynecology/amenorrhea.html 7. Bielak.(2012)Amenorrhea.Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/252928-overview#a0156 8. The McGraw-Hill Companies (2006). Current Diagnosis and Treatments in Obstetric and Gynecology. 9. Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia.(2006). Amenorea. Jakarta.

19