UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA

TEZ DE DOCTORAT
REZUMAT
CORELAII CLINICO-HISTOLOGICE N ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

CONDUCTOR TIINIFIC, Prof. dr. LAURENIU MOGOANT

DOCTORAND, Dr. ANCA-TEFANIA SLUJITORU

CRAIOVA - 2012

CUPRINS
A. PARTEA GENERAL
INTRODUCERE.....................................................................................................3 CAPITOLUL I
ANATOMIA I HISTOFIZIOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL.......................3

CAPITOLUL II ANATOMIA SISTEMULUI VASCULAR CEREBRAL...................................4 CAPITOLUL III ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE..........................4

B. PARTEA PERSONAL
CAPITOLUL IV OBIECTIVELE TEZEI..........................................................................................6 CAPITOLUL V
STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL AVC ISCHEMICE N PERIOADA 2005-2011................................................7 CAPITOLUL VI

STUDIUL HISTOLOGIC AL ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE...................8 CAPITOLUL VII STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL ACCIDENTELOR VASCULARE ISCHEMICE..........................................................................................................10 CAPITOLUL VIII CONCLUZII..........................................................................................................10 BIBLIOGRAFIE...................................................................................................11

A. PARTEA GENERAL
INTRODUCERE
Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezint o urgen major i o important problem de sntate public, caracterizat prin morbiditate i mortalitate foarte ridicate, consecine sechelare handicapante, necesitnd costuri exorbitante pentru sistemele de asigurri de sntate. La nivel mondial, accidentul vascular cerebral ucide, anual, cinci milioane de viei i provoac dizabiliti severe altor cinci milioane de oameni [1]. n Europa, incidena accidentului vascular cerebral variaz de la o ar la alta, fiind estimat ntre 100 i 200 accidente vasculare cerebrale noi la 100.000 de locuitori anual, reprezentnd o imens povar economic. S-au observat diferene mari de inciden, prevalen i mortalitate ntre Europa de Est i cea de Vest. Acest fapt a fost atribuit diferenelor ntre factorii de risc rezultnd ntr-o form mai sever de AVC n Europa de Est [2]. Din punct de vedere epidemiologic, accidentele vasculare cerebrale reprezint n Romnia prima cauz de deces n cadrul bolilor vasculare, adic al bolilor cerebro-vasculare i cardio-vasculare considerate la un loc, nregistrndu-se aproximativ 300 de accidente vasculare cerebrale noi la suta de mii de locuitori, fa de o medie european de pn n 200 de AVC. Dintre pacienii care supravieuiesc unui accident vascular, o treime prezint o mbuntire a strii generale n prima sptmn de evoluie, 40% prezint o evoluie lent, cu apariia unor disabilitii permanente, n timp ce 20% sufer o agravare a simtomatologiei iniiale n decursul primei sptmni de evoluie [3].

CAPITOLUL I
ANATOMIA I HISTOFIZIOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Sistemul nervos este constituit din peste 100 miliarde de neuroni care asigur integrarea organismului n mediul extern i coordonarea funciilor organelor interne. Considerat ca fiind cel mai complex sistem din organismul uman, sistemul nervos este format dintr-un ansamblu de organe formate din esut nervos, vase sanguine i esut conjunctiv [4]. Sistemul nervos uman este mprit n sistem nervos periferic i sistem nervos central. Creierul i mduva spinrii constituie sistemul nervos central (SNC), iar nervii cranieni, spinali, autonomi i ganglionii lor formeaz sistemul nervos periferic (SNP). Sistemul nervos este format din parenchim i strom. Parenchimul sistemului nervos central este constituit din totalitatea

celulelor nervoase. Stroma este format din celule gliale, fine elemente conjunctive i capilare sanguine [5]. Parenchimul sistemului nervos este organizat n dou structuri tisulare distincte, ca aspect morfologic i funcional: substana cenuie i substana alb. Substana cenuie este constituit din corpi neuronali, dendrite, poriunea iniial, nemielinizat a axonilor i din celule nevroglice; n plus, la nivelul substanei cenuii exist o bogat reea de vase sanguine, mai ales capilare, care permite desfurarea unui metabolism oxidativ intens, specific neuronilor Substana alb este format n principal din axoni mielinizai dispui paralel, grupai n fascicule i cordoane.

CAPITOLUL II
ANATOMIA SISTEMULUI VASCULAR CEREBRAL
Vascularizaia arterial cerebral este asigurat de un sistem anastomotic alctuit din arterele vertebrale i arterele carotide interne, sistem situat la baza creierului n spaiul subarahnoidian. Arterele carotide asigur 75% din debitul cerebral. Arterele carotide interne (ACI) asigur vascularizaia poriunii anterioare a encefalului i a ochiului. Se consider c 2/3 din debitul arterei carotide comune este preluat de ctre ACI. n traiectul su artera carotid intern d numeroase ramuri colaterale i terminale [6]. Ramurile terminale sunt reprezentate de: artera cerebral anterioar, artera cerebral mijlocie sau sylvian, artera coroidiana anterioara i artera comunicant posterioar. Cel mai important ram al ACI din punct de vedere histopatologic i clinic este artera sylvian sau artera cerebral medie (ACM) Arterele vertebrale (AV) vascularizeaz regiunea posterioar a encefalului (trunchiul cerebral, cerebelul i lobul occipital). Cele dou AV se unesc pe linia median formnd trunchiul bazilar (TB). Din TB se desprind arterele pontine, artera labirintic, artera cerebeloas antero-inferioar, artera cerebeloas superioar i artera cerebral posterioar.

CAPITOLUL III
ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE
DEFINIIE Cea mai recent definiie consider un stroke ca i constituit dac fie simptomele clinice au durata de peste 24 de ore, fie simptomele se remit sub acest interval, dar imagistica pune n eviden o leziune ischemic acut n concordan cu tabloul clinic al ictusului [7]. AVC

ischemic se caracterizeaz prin suferina ischemic definitiv a parenchimului cerebral ntr-o arie n care debitul sanguin cerebral regional scade sub pragul de 10 ml/100g esut/min, secundar ocluziei pariale sau totale a unei artere sau vene cerebrale. ETIOPATOGENIA ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE Etiologia bolii cerebrovasculare ischemice este reprezentat de trei largi categorii: tromboza, embolia, deteriorarea critic a hemodinamicii cerebrale infarcte de flux sczut. Cele mai frevente cauze de infarct cerebral sunt aterotromboza (ateroscleroza cu trombembolism) i embolismul cardiogen. Fibrilaia atrial nereumatic este cea mai frecvent cauz de embolism cerebral. Factorii care cresc riscul unui accident vascular cerebral ischemic sunt multipli. Acetia se mpart n factori care pot fi modificai prin tratament i schimbarea modului de viaa i factori care nu pot fi modificai [7]. Factorii care pot fi modificai sunt reprezentai de: hipertensiunea, diabetul zaharat, nivelul sanguin crescut al colesterolului, fumatul de igarete, consumul excesiv de alcool, obezitatea, sedentarismul, fibrilaia atrial, infarctul miocardic acut, cardiomiopatii, valvulopatii cardiace, strile de hipercoagulabilitate sanguin, utilizarea anticoncepionalelor orale. Factorii care nu pot fi modificai sunt: vrsta, sexul, rasa, istoricul familial de evenimente cerebrovasculare, antecedentele personale de evenimente cerebrovasculare. FIZIOPATOLOGIA ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE STADIALIZAREA FIZIOPATOLOGIC Faza acut de necroz ischemic (de la debut ziua a treia) Faza subacut de resorbie (ziua a patra ase sptmni) Faza cronic sechelar (faza de organizare) (dup ase sptmni)

MECANISMELE INJURIEI NEURONALE Scderea fluxului sanguin cerebral sub 10 ml/100g esut / minut determin infarctizarea parenchimului cerebral, mrimea zonei de necroz ischemic fiind dependent de calibrul arterei ocluzionate i de eficiena circulaiei colaterale (arterele comunicante ale cercului Willis, anastomozele extra-intracraniene, arterele leptomeningeale). n primele 24 de ore n jurul nucleului central de necroz ischemic persist o zon de penumbr ischemic n care se ntlnete doar o alterare metabolic sau funcional a structurilor, datorit persistenei unei perfuzii n zona respectiv de 15-25 ml/100 g esut/minut (perfuzie de mizerie). n zona periferic de hipoperfuzie se menine i funcia cerebral, cu o perfuzie regional de 25-80 ml/100 g esut/minut [8]. Influxul intracelular al apei determin edemul citotoxic, ce predomin n substana cenuie. Substratul histopatologic al acestuia l constituie edemul astrocitelor perivasculare i al 5

celulelor endoteliale. Prbuirea barierei hematoencefalice cu fuga apei i macromoleculelor proteice din spaiul intravascular n cel interstiial, determin apariia edemului vasogenic, ce cuprinde att substana cenuie ct i substana alb Cele dou procese care se soldeaz cu moarte neuronal sunt necroza de lichefacie i apoptoza. Necroza de lichefacie are la baz denaturarea proteinelor, att a celor de structur ct i a celor enzimatice. Procesul st la baza unor fenomene prin care celulele mor atunci cnd i-au ndeplinit funcia sau rolul. MANIFESTRILE CLINICE ALE ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE Ocluzia unei artere cerebrale duce la apariia unui tablou clinic specific, n funcie de regiunea cerebral afectat (sindroame topografice vasculare).

INVESTIGAII PARACLINICE N ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

Pacienii cu AVC trebuie s aib acces prioritar la imagistica cerebral, deoarece timpul este crucial. Examenul CT cerebral disponibil n general, identific majoritatea afeciunilor care mimeaz AVC, distinge AVC ischemic de cel hemoragic n primele 5-7 zile [9-11]. CT cerebral este nalt specific pentru identificarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice [12-14].

B. PARTEA PERSONAL
CAPITOLUL IV
OBIECTIVELE STUDIULUI n prezenta tez ne-am propus s efectum: 1. Un studiu clinico-statistic retrospectiv privind accidentele vasculare cerebrale ischemice ntr-un spital reprezentativ, care s evidenieze urmtoarele aspecte ale afeciunii: stabilirea incidenei accidentelor vasculare cerebrale ischemice pe o perioad de apte ani cu distribuie pe sexe, medii de provenien, grupe de vrst; evaluarea factorilor de risc vascular modificabili; determinarea particularitilor evolutive i prognostice ale stroke-ului ischemic i precizarea factorilor neurologici i comorbiditile care duc la evoluia nefavorabil; precizarea rolului explorrii imagistice cerebrale precoce n diagnosticul de urgen i n evoluia strokeului ischemic acut; corelarea aspectelor clinico- imagistice cu evoluia pacinilor cu AVC. 2. Un studiu histologic asupra creierului uman provenit de la persoane decedate prin AVC ischemice, pentru a evidenia: modificrile parenchimului cerebral la nivelul leziunii i

perilezional, modificrile arterelor meningo-cerebrale; modificrile vaselor cerebrale mici intraparenchimatoase;modificrile barierei hematoencefalice. 3. Un studiu imunohistochimic, n completarea studiului histopatologic pentru a evidenia: reacia sistemului monocito-macrofagic; reacia sistemului glial; procesul de apoptoz neuronal; modificrilor endoteliului vascular ca element esenial al barierei hematoencefalice.

CAPITOLUL V
STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL AVC ISCHEMICE IN PERIOADA 2005-2011
Am realizat un studiu clinico-statistic epidemiologic de tip retrospectiv efectuat pe un interval de 7 ani, respectiv intervalul 2005-2011, lund n studiu toate cazurile de AVC ischemice (10908) internate n Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova. Au fost analizate att foile de observaie clinic ct i datele statistice oferite de biroul de Statistic al Spitalului. n ceea ce privete distribuia AVC ishemice dup sex, am remarcat c infarctele cerebrale au aprut mai frecvent la persoanele de sex masculin - 51% i mai puin frecvent la persoanele de sex feminin 49%. Studiul distribuiei ischemiei cerebrale n funcie de mediul de provenien ne-a permis s remarcm c exist diferene majore ntre mediul urban i cel rural 56 % din cazuri au provenit din mediul rural i numai - 44% din cazuri din mediul urban, aspecte care ridic probleme deosebite privind asistena medical n mediul rural, modalitatea de alimentaie i msurile de prevenie n aceste zone. n ceea ce privete repartiia pe grupe de vrst, incidena cea mai mare s-a nregistrat n intervalul de vrst 65-74 ani 38%. Repartiia anual a AVC ischemice a fost foarte apropiat de la un an la altul. Mortalitatea general la pacienii internai n perioada 2005-2011 cu AVC ischemic n Spitalul de Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova, a fost de 3,6%; cea mai mic mortalitate a fost nregistrat n anul 2006 cnd s-au gsit doar 2,3% decedai din totalul pacienilor internai cu AVC ischemic, iar cea mai mare mortalitate a fost n anul 2010 cnd s-a nregistrat un procent de 4,14% decese. Comparativ cu alte statistici internaionale, potrivit crora mortalitatea cumulativ la o lun dup AVC ischemic este de 5% [15] , mortalitatea nregistrat la Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova este extrem de mic, ceea ce nu corespunde gravitii afeciunii, deoarece majoritatea pacienilor cu AVC cu prognostic nefast sunt externai la cererea familiei i

decesul se nregistreaz la domiciliul pacientului. De Jong i alii au observat o rat a mortalitii la o lun de 10% la 998 pacieni aflai la primul AVC ischemic [16] . Dintre factorii etiopatogenici analizai, AVC ischemice s-au corelat cu HTA ntr-un procent foarte ridicat (65,87%), cu dislipidemia (58%), cardiopatia ischemic (48%), AIT n antecedente (41%), abuzul de alcool (37%), fumatul (32%), diabetul zaharat (25%), fibrilaia atrial(23%), infarctul miocardic n antecedente (18%). Tulburrile neurologice predominante la internare au fost deficitele motorii - 81%, tulburrile de limbaj i de vorbire - 68%, tulburrile senzitive 37% , tulburrile de cmp vizual 24%, tulburrile sugernd afectarea teritoriului posterior - 21%, alterarea strii de contien a fost consemnat, la internare, la un numr relativ mic de pacieni (8,61%), explicabil prin relativa rapid prezentare la urgen i spitalizare. Explorarea imagistic cerebral de baz, n urgen i n cursul spitalizrii, a fost CT, efectuat la toi cei 10908 de pacienii. n ceea ce privete topografia vascular a leziunilor tomografice, cele mai frecvente au fost n teritoriul ACM - 72% din totalul infarctelor cerebrale. n evoluia pacienilor cu AVC ischemic, n perioada de spitalizare, s-a nregistrat o evoluie favorabil la 82% din cazuri, agravarea la 14,4% din cazuri i decesul la 3,6% din cazuri. Principalii factori de prognostic nefavorabil n lotul studiat au fost: vrsta naintat i comorbiditile majore (DZ, HTA necontrolat); localizrile strategice ale AVC (infarcte n teritoriul vertebro-bazilar, care afecteaz partea ventro-lateral a bulbului rahidian; infarcte cerebeloase de mari dimensiuni, AVC ischemice carotidiene de mari dimensiuni (teritoriul ACM complet sau ACI complet) i coma la debut; complicaiile neurologice majore ale stroke-ului ischemic (transformarea hemoragic, efectul de mas i recurena AVC); complicaiile cardiace (sindromul coronarian acut i insuficiena cardiac).

CAPITOLUL VI
STUDIUL HISTOLOGIC AL ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE
Pentru studiul histopatologic s-au utilizat fragmente de encefal recoltate cu ocazia efecturii necropsiei de la un numr de 83 de pacieni, diagnosticai clinic i imagistic cu accident vascular cerebral ischemic, internai n Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie din Craiova n perioada 2005-2011. Preparatele histologice au fost colorate cu hematoxilin-eozin, cea mai utilizat metod de evideniere a esuturilor i cu tricromicul pe baz de albastru de toluidin dup metoda Masson.

Pornind de la ideea c modificrile esutului nervos sunt extrem de diferite de la o zon la alta, n funcie de mrimea focarului ischemic, de vasele interesate de procesul fiziopatologic ischemic, de circulaia colateral i de prezena eventualelor anastomoze, precum i de starea general a sistemului vascular cerebral, de eventualele comorbiditi, doctoranda a evaluat starea celulelor nervoase n focarul ischemic, perilezional (n zona de penumbr ischemic) i la distan de focarul ischemic, modificrile arterelor meningo-cerebrale, modificrile vaselor cerebrale mici intraparenchimatoase i ale barierei hematoencefalice, n corelaie cu timpul scurs de la apariia simptomatologiei (a semnelor clinice care corespundeau instalrii ischemiei cerebrale) i decesul pacientului. Din totalul celor 83 de pacieni luai n studiu: 57% au decedat n primele trei zile de la debutul AVC ischemic, 15% n zilele patru i apte de la debutul ischemiei cerebrale i 8% au decedat dup apte zile de la debutul ischemiei cerebrale. La 3 zile de la debutul ischemiei cerebrale, n zona lezional marea majoritate a neuronilor, ct i celulele gliale au suferit un proces de necroz. O alt parte a neuronilor, n special neuronii de talie mai mare, au suferit un proces de balonizare. n zonele de la periferia miezului focarului de infarct (penumbra ischemic), am evideniat prezena neuronilor caracteristici neuroni roii sau neuroni ischemici, neuroni condensai i fantome neuronale. Infiltratele hemoragice n parenchimul cerebral au fost prezente att n zona lezional, n jurul focarului ischemic ct i la distan de acesta. Prezena celulelor sistemului imunitar n focarul de ischemie cerebral i n zona de penumbr a fost redus. Leziunile parenchimului cerebral au diminuat din centrul focarului ischemic spre periferie, spre zona de penumbr ischemic. Apariia edemului perineuronal i perivascular s-a remarcat nc din primele 3 zile de la debutul afeciunii. La nivelul substanei albe, s-au remarcat fibre nervoase demielinizate cu un aspect spongios la distan de focarul de ischemie, ceea ce pledeaz pentru ideea ca aceast demielinizare este secundar morii corpilor neuronali. La 4-7 zile de la debutul infarctului cerebral, modificrile parenchimului cerebral s-au intensificat o dat cu trecerea timpului. Reducerea populaiei neuronale a fost semnalat nu numai n apropierea focarului ischemic, ci i la distan de acesta. Att n focarul ischemic ct i n zona de penumbr s-a observat prezena a numeroase macrofage de mari dimensiuni. Dup 7 zile de la debutul infarctului cerebral, deteriorarea parenchimului cerebral pare a se continua cu trecerea timpului, att n focarul ischemic, n zona de penumbr ct i n restul sistemului nervos central. n focarul de ischemie cerebral s-a constatat o aglomerare masiv de macrofage care au rolul de a nltura esutul necrotic.

ntreaga microcirculaie cerebral a prezentat modificri microscopice n AVC ischemic, indiferent de timpul scurs de la producerea leziunii pn la examinarea histologic. La nivelul vaselor mari s-au evideniat leziuni de ateroscleroz n special la nivelul arterelor meningeale; frecvent s-au observat leziuni intraparietale, cu dezorganizarea peretelui arterial. n focarul ischemic, vasele de calibru mic, arteriole, capilare i venule, au fost complet destructurate. Vasele din zona de penumbr ischemic i-au pstrat parial integritatea morfologic, ele aprnd cel mai adesea congestionate, cu pereii deformai, cu extravazat hematic sau edem perivascular.

CAPITOLUL VII STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

n completarea datelor de microscopie, am efectuat i un studiu imunohistochimic, prin utilizarea celor patru imunomarkeri: GFAP pentru evidenierea reaciei celulelor gliale; CD68 pentru punerea n eviden a macrofagelor; caspaza 3 pentru evidenierea procesului de apoptoz neuronal; CD31 pentru evidenierea modificrilor endoteliului vascular. Studiul imunohistochimic a pus n eviden o reacie intens a celulelor sistemului monocito-macrofagic i astrocitar dup 3-5 zile, att perilezional ct i perivascular. . Ceea ce s-a remarcat nu a fost creterea numeric a celulelor gliale, ci mai degrab creterea numrului, volumului i lungimii prelungirilor astrocitare. Pentru evaluarea procesului de apoptoz neuronal am ales pentru studiu zonele cerebrale din apropierea focarului ischemic sau de la distan de acesta La pacienii decedai dup 3 zile i respectiv dup 7 zile de la debutul ischemiei cerebrale, numrul de neuroni caspazo-pozitivi gsit de aceasta a fost mai mic dect la pacienii decedai n primele 3 zile, ceea ce demonstreaz c cea mai mare parte a neuronilor din zona adiacent focarului ischemic mor n primele zile att prin necroz ct i prin apoptoz.

CAPITOLUL VIII
CONCLUZII FINALE
Corobornd rezultatele celor trei studii, s-au stabilit urmtoarele corelaii clinicohistologice: necroza de lichefacie, glioza astrocitar, fenomenele de fagocitoz sunt cu att mai intense cu ct decesul survine mai trziu; fenomenele de apoptoz sunt cu att mai intense cu ct decesul survine mai rapid de la debutul infarctului;

10

ntreaga microcirculaie cerebral a prezentat modificri microscopice n AVC ischemic, indiferent de timpul scurs de la producerea leziunii pn la examinarea histologic;

complicaiile neurologice majore ale stroke-ului ischemic - fenomenul de transformare hemoragic, edemul cerebral (surprins histologic sub forma edemului perivascular i perineuronal) au fost obiectivate microscopic, indiferent de timpul scurs de la producerea leziunii pn la examinarea histologic.

BIBLIOGRAFIE
1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ - Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006; 367: 1747-1757. 2. Brainin M, Bornstein N, Boysen G, Demarin V - Acute neurological stroke care in Europe: results of the European Stroke Care Inventory. Eur J Neurol 2000; 7: 5-10. 3. Hankey GJ - Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis, 2003: 16, Suppl 1, 14-19. 4. Mogoant L, Mehedini T, Bold M, Hncu M - Histologie medical ed Aius, 250-252, 2004. 5. Hickey WF: Basic principles of immunological surveillace of normal central nervous sistem. Glia 36: 118, 2001. 6. Paul A. Young & Paul H. Young Neuroanatomie general i clinic, ed Medical Callisto, 1-10, 235-248, 2000. 7. 8. Ghid pentru preventia secundara a accidentelor vasculare cerebrale-2007, 4. Ligia Opris. Imagistica cerebrala prin rezonanta magnetica. Editura Solness Timisoara 2004; 6: 230-232. 9. Kidwell Cs, Chalela JA, Saver JL, Starkman S, Hill MD, Demchuck AM, Butman JA, et alti: Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage. JAMA 2004; 292: 1823-1830. 10. Schellinger PD, Fiebach JB: Intracranial hemorrhage: the role of magnetic resonance imaging. Neurocrit Care 2004; 1: 31-45.

11

11.

Wardlaw Jm, Keir SL, Seymour J, Lewis S, Sandercock Pa, Dennis MS, Cairns J: What is the best imaging strategy for acute stroke? Health Technol Assess 2004; 8: iii, ixx, 1-180.

12.

Von Kummer R, Allen KL, Holle R, Bozzao L, Bastianello S, Manelfe C, Acute stroke: usefulness of early CT findings before trombolytic therapy. Radiology 1997; 205: 327-333.

13.

Dzialowski I, Klotz E, Goericke S, Doerfler A, Forsting M, Von Kummer R: Ischemic brain tissue watter content: CT monitoring during middle cerebral artery occlusion and reperfusion in rats. Radiology 2007; 243: 720-726.

14.

Hill MD, Rowley HA, Adler F, Eliasziw M, Furlan A, Higashida RT, Wechsler LR, Roberts HC, Dillon WP, et alti: Selection of acute ischemic stroke patients for intra-arterial trombolysis with pro-urokinase by using ASPECTS. Stroke 2003; 34: 1925-1931.

15.

. Hartmann, MD;, T. Rundek, MD;, H. Mast, MD;, M. C. Paik, PhD;, B. BodenAlbala, MPH;, J. P. Mohr, MD and R. L. Sacco, MD Mortality and causes of death after first ischemic stroke. Neurology 2001 Dec 11;57(11):2000-5.

16.

Jong G, van Raak L, Kessels F, Lodder J. Stroke subtype and mortality. a follow-up study in 998 patients with a first cerebral infarct. J Clin Epidemiol. 2003;56:2628.

12