Guia Toxicologia General 2014docx

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR Facultad de Ciencias Qumicas Escuela Bioqumica y Farmacia
Asignatura Toxicologa Farmacutica Beatriz Vargas
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS
GUA DE LA ASIGNATURA DE TOXICOLOGA GENERAL
DRA. BEATRIZ VARGAS QUITO, 2014
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR Facultad de Ciencias Qumicas
Gua de la Asignatura de Toxicologa General 2014 Dra. Beatriz Vargas
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CONTENIDO
INTRODUCIN 5 1.1. Definiciones: ......................................................................................................... 6 1.2. EVOLUCIN HISTRICA Y DESARROLLO ................................................. 7 1.3. RAMAS Y REAS DE LA TOXICOLOGIA: .................................................. 13 2. TOXICIDAD .16 2.1. CLASIFICACIN Y ETIOLOGA DE LAS INTOXICACIONES .................. 16 2.2. TRMINOS DE LOS ESTUDIOS DE TOXICIDAD ...................................... 19 2.3. RELACIN DOSIS - EFECTO Y DOSIS - RESPUESTA ............................... 25 2.4. EXPERIMENTACIN TOXICOLGICA Y PROTECCIN ANIMAL ........ 30 La experimentacin toxicolgica se fundamenta en una serie de principios bsicos: 30 Tipos de Investigaciones Toxicolgicas: ........................................................... 31 Modelos Experimentales.................................................................................... 32 Tipos de ensayos: ............................................................................................... 33 Estudios especiales: ........................................................................................... 34 Proteccin y Experimentacin Animal: ............................................................. 35 2.5. RIESGO TXICO SOBRE LA SALUD HUMANA Y EL AMBIENTE ......... 36 ACTIVIDADES EN RELACION AL RIESGO TXICO ................................... 36 2.5.1. LA EVALUACIN DEL RIESGO:............................................................ 36 La Identificacin de los peligros:....................................................................... 37 La Evaluacin de la exposicin: ........................................................................ 39 Caracterizacin del riesgo .................................................................................. 40 2.5.2. LA GESTIN DEL RIESGO ...................................................................... 47 2.5.3. COMUNICACIN DEL RIESGO .............................................................. 48 Caracterizacin Fsico-Qumica: ...................................................................... 50 Estudios toxicolgicos: ...................................................................................... 51 Procedimientos Bsicos de Evaluacin de la Toxicidad ................................... 52 Cintica Ambiental ............................................................................................ 53 Exposicin Ocupacional .................................................................................... 55 3. TOXICOCINTICA Y TOXICODINMICA 58 3.1. MECANISMOS DE TRANSPORTE ................................................................. 58 3.1.1. FILTRACIN .............................................................................................. 58 3.1.2. DIFUSIN PASIVA ................................................................................... 59
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3.1.3. TRANSPORTE ACTIVO............................................................................ 60 3.1.4. DIFUSIN FACILITADA .......................................................................... 61 3.1.5. PINOCITOCIS ............................................................................................. 61 3.1.6. TRANSPORTE POR PARES DE IONES .................................................. 62 3.2. FASES DE LA ACCIN TXICA .................................................................. 63 3.2.1. FASE DE EXPOSICIN............................................................................. 63 Influencia de las Vas de Exposicin: .................................................................... 64 3.3. FASE TOXICOCINTICA ................................................................................ 66 3.3.1. ABSORCIN .............................................................................................. 68 Va Digestiva ..................................................................................................... 69 Absorcin Parenteral: ........................................................................................ 71 Absorcin por va respiratoria: .......................................................................... 72 Absorcin Cutneo Mucoso............................................................................ 72 3.3.2. DISTRIBUCIN ......................................................................................... 73 Cintica de Modelo Monocompartimental: ....................................................... 78 Cintica en Modelo Bicompartimental: ............................................................. 79 3.3.3. ELIMINACIN ........................................................................................... 79 Eliminacin Depuracin Renal ....................................................................... 81 Excrecin Pulmonar ........................................................................................... 82 Excrecin Salival ............................................................................................... 82 Excrecin Biliar ................................................................................................. 83 Excrecin Fecal.................................................................................................. 83 Excrecin Intestinal ........................................................................................... 83 Excrecin a Travs de Piel y Faneras ................................................................ 84 Excrecin Lctea................................................................................................ 84 Cintica de Eliminacin ..................................................................................... 84 3.4. TOXICODINMICA ......................................................................................... 87 3.4.1. BIOTRANSFORMACIN ......................................................................... 87 FASE I: DE ACTIVACIN .................................................................................. 89 Oxidacin ........................................................................................................... 89 Hidroxilacin aromtica .................................................................................... 91 Hidroxilacin aliftica: ...................................................................................... 91 Reduccin: ......................................................................................................... 91 Hidrlisis:........................................................................................................... 92 FASE II - CONJUGACIN ................................................................................. 92 FASE III: BIOTRANSFORMACIN DE CONJUGADOS ACTIVOS .............. 93
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3.4.2. MECANISMOS DE ACCIN .................................................................... 93 GENOTOXICIDAD .............................................................................................. 94 ALTERACIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: ..................................... 95 ALTERACIN DEL METABOLISMO CELULAR ........................................... 95 ALTERACIN DE LA ESTRUCTURA CELULAR........................................... 96 ALTERACIN DE LA HOMEOSTASIS ............................................................ 96 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD............................................. 96 4. PROCESOS PATOLGICOS DE ORIGEN TXICO ..100 Efectos generales de causa txica ........................................................................ 100 PATOLOGA TXICA DEL SISTEMA NERVIOSO (SN).................................. 101 PATOLOGA TXICA PULMONAR ................................................................... 102 HEPATOPATAS TXICAS ................................................................................. 102 NEFROPATAS DE ORIGEN TXICO ................................................................ 103 PATOLOGAS TXICAS DE LA PIEL ................................................................ 104 PATOLOGAS TXICAS EN EL APARATO DIGESTIVO................................ 105 PATOLOGIAS TXICAS DE GNADAS Y FUNCION SEXUAL .................... 105 CARDIOTOXICIDAD ............................................................................................ 107 PATOLOGAS TXICAS DE LA SANGRE Y MEDULA OSEA ....................... 108 OTOTOXICOLOGA .............................................................................................. 108 PATOLOGA TXICA DE LOS OJOS ................................................................. 108
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INTRODUCCIN
El presente documento es una recopilacin bibliogrfica de varios autores, cuyo contenido se ajusta a las necesidades curriculares que los estudiantes de las Carreras de la Facultad de Ciencias Qumicas: Qumica de alimentos, Bioqumica Clnica y Qumica Farmacutica, conforme a las necesidades para el desarrollo de las competencias profesionales. Sus contenidos divididos en unidades didcticas se relacionan con la evolucin histrica de la ciencia, la experimentacin en modelos animales y modelos alternativos, como base para el desarrollo de sustancias y productos de consumo y uso humano; las diferentes ramas y tendencias, el estudio de las sustancias txicas en funcin de su Toxicocintica y Toxicodinmica, su toxicidad y efectos txicos, la fisiopatologa producida por diferentes txicos. El desarrollo de la toxicologa y sus diferentes ramas nace como una necesidad del adelanto cientfico y tecnolgico, el progreso de la industria qumica, que ha permitido la proliferacin de gran cantidad de productos qumicos, tanto orgnicos como inorgnicos, ya sea que acten individualmente o en mezclas complejas, generando productos qumicos en forma de: preparados, reactivos qumicos, medicamentos, productos de uso agrcola, productos de uso domstico, de limpieza, industriales, etc. La necesidad de evaluacin de las diferentes sustancias y productos, su vigilancia bajo diferentes etapas articuladas como: la evaluacin del riesgo que evidencie la problemtica en relacin al uso de sustancias qumicas, la gestin por parte de las autoridades para regular las formas de utilizacin, la comunicacin a la comunidad con el fin de prevenir su mal uso y el seguimiento en el mercado que permita evidenciar los efectos a largo plazo. Siendo la toxicologa algo tan complejo, el estudio de los txicos vincula a los diferentes campos de la toxicologa: Experimental, Clnica, Farmacutica, Forense, Analtica, Ambiental, Laboral u Ocupacional, entre otras; todo depende de cmo y dnde se encuentren, sus formas de contaminacin, la cantidad utilizada, los efectos que produce, etc.
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1. ANTECEDENTES HISTRICOS
1.1. Definiciones:
Toxicologa: Toxicologa es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y los agentes fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patolgicas en los seres vivos, a la par que estudia los mecanismos de produccin de dichas alteraciones y los medios para contrarrestarlas, as como los procedimientos para detectar, identificar y cuantificar tales agentes y evaluar su grado de toxicidad (Repetto, 2009). La Toxicologa nace con la alqumica por lo que es considerada como una mezcla de ciencia, arte intuicin y suerte (Sutteimer 1996) Es Ciencia, por cuanto ella sigue el mtodo cientfico para lograr el conocimiento de cules son las concentraciones de las S. Q.s que pueden ser nocivas para el hombre y el medio ambiente, de las patologas y los cambios ecolgicos inducidos por stas, y de los mtodos de identificacin y cuantificacin de ellas. Y, es Arte, en cuanto exige lo ms importante de la investigacin, esto es la interpretacin de los resultados que se obtienen para realizar una evaluacin y diagnstico final. Sustancia txica: La palabra txico viene del latn toxicum y del griego toxikn. El txico o veneno es un agente qumico o fsico de origen endgeno o exgeno, que puede producir algn efecto nocivo sobre el ser vivo, la vida animal o vegetal, son sustancias capaces de alterar la continua sucesin de equilibrios dinmicos, incompatibles con la salud y la vida. Teniendo presente de que, no existen sustancias inocuas, solo hay formas inofensivas de manejarlas" (Jeyaratham, Sri Lanka 1980). Toxina: Sustancia venenosa producida en forma natural (por un organismo vivo)
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Diana: Poblacin, organismo, rgano, tejido. clula, sobre el que ejerce su accin un agente fsico, qumico o biolgico. Xenobitico: Compuestos exgenos de cualesquier naturaleza, que interactan con el organismo en concentraciones excesivas. Toxicidad La toxicidad es una cualidad intrnseca y relativa de todas las sustancias, que dependen de un conjunto de condiciones y circunstancias como: la biotransformacin, mecanismos de defensa, caractersticas genticas, estado fisiolgico y patolgico, etc. Son los efectos nocivos que producen las sustancias qumicas en los seres vivos. Una intoxicacin depende de factores como: Toxicidad, Vas de ingreso, Dosis, Concentracin, Formas de la exposicin, Fuente contaminante, Agente causal, Factores predisponentes, Relacin dosis- respuesta.
1.2. EVOLUCIN HISTRICA Y DESARROLLO

Primeras noticias: La evolucin histrica de la toxicologa sigue una lnea continua con etapas de aceleracin junto a otras de ritmo lento. Los primeros seres humanos utilizaron en la antigedad, los productos que podan ser causa de una intoxicacin eran relativamente pocos y estaban relacionados con los existentes en la naturaleza, con diferentes fines (para curar, matar, cazar, guerras) Las plantas que se utilizaban tambin con intencin teraputica, desde la poca de la medicina primitiva con el descubrimiento de las propiedades narcticas y estimulantes de la adormidera el acnito, camo ndigo, hiocina). Otro captulo era el de los venenos de origen animal, principalmente mordeduras o picaduras de serpientes y escorpiones. Finalmente unos pocos txicos de origen mineral, entre los que ya destacan la utilizacin de algunos elementos y metales como: cobre, mercurio, plomo, antimonio, arsnico, que se encontraron escritos en el papiro de Ebers (1700 A.C.). De este periodo quedan pocos escritos. Las obras ms importantes de la antigedad se deben a Nicandro de Colofn, mdico griego del siglo II A.C. y a Dioscrides del
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siglo I D.C. autor de un texto sobre las plantas medicinales en que dedica un libro a venenos. Etapas histricas: Hipcrates (460-370 A.C.) describe la relacin entre la enfermedad y el medio ambiente. Los efectos sobre los individuos que trabajan en las minas. Principios de Toxicologa Clnica Platn (399 A.C.) relata la muerte de Scrates con la cicuta (veneno de estado /ejecucin). Dioscrides, mdico griego (40-60 DC.) Intent clasificar los venenos: Animales, Vegetales, Minerales. Describi las plantas curativas con efectos teraputicos y txicos. En la Edad media las enfermedades se consideraban como un castigo de Dios Miamnides: (1135 1204 D.C.) desarrolla el Tratado de envenenamientos por insectos, serpientes, perros y sus antdotos. Los Alquimistas: Al buscar el antdoto universal por destilacin de productos fermentados obteniendo una bebida con etanol El Renacimiento: Es una etapa de despegue cultural de la humanidad con los descubrimientos geogrficos, los grandes viajes en Europa, a Amrica y Oriente que trajo el conocimiento de los productos propios de estas regiones. Catalina de Mdecis export sus conocimientos desde Italia hasta Francia con brebajes txicos. Toffana, una mujer que venda cosmticos que contenan As La introduccin de las plantas americanas signific un aumento considerable de los conocimientos sobre el mundo vegetal: el tabaco o la coca, el curare o el mescal. Su empleo se introdujo lentamente a lo largo de varios siglos. Es la etapa de la primera ampliacin de los txicos de origen natural. En Amrica la civilizacin Maya y Azteca utilizaron los alucingenos (hongos, peyote), los Incas la coca. Paracelso (1493-1541), introduce el concepto de p.a. de los frmacos y distingue el efecto txico de las sustancias qumicas dependiente de la dosis. Toda sustancia sin excepcin es un veneno, la dosis correcta diferencia entre un veneno y un remedio. Se imprimen los textos clsicos, llevados en parte a occidente por los sabios griegos. La introduccin de la imprenta facilit una mejor difusin de los conocimientos. A
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partir de fines del siglo XV aumenta la publicacin de libros sobre los txicos. El primer texto especfico que tuvo una cierta difusin es el de Sancte de Ardoynis de 1492. Bernardino de Ramazzini (1700), estableci el estndar de la medicina ocupacional. Sin embargo el impacto de los descubrimientos de la Toxicologa Industrial apareci hasta la promulgacin de las leyes de seguro de los trabajadores (Alemania 1883, Inglaterra 1887, EUA 1910) Asimismo se imprimen los textos clsicos, llevados en parte a occidente por los sabios griegos. Entre los autores de mayor inters destacan Teofrasto Bombast von Hohenheim, conocido como Paracelso Son importantes las ediciones comentadas de Dioscrides, a cargo de Mattioli y Laguna, y las de Nicandro, sobre todo la versin de Grvin. Este periodo dura algo ms de dos siglos. Entre los autores de mayor inters destacan Teofrasto Bombast von Hohenheim, conocido como Paracelso (1493-1541), Jernimo Mercurial a fines del XVI y Richard Mead, ingls, a principios del XVIII. La Ilustracin, se inicia a mitad del siglo XVIII, el motor inicial es el progreso de la qumica, que empieza un desarrollo que luego se acelerar. De un lado la posibilidad de realizar anlisis con mayor exactitud, permite la deteccin de sustancias txicas, de venenos, que antes pasaban desapercibidos. En este sentido fue fundamental la introduccin de una tcnica de determinacin del arsnico por James Marsh, en 1836. De otro lado el descubrimiento de nuevas sustancias, empezando por el aislamiento de varios metales. El siglo XVIII marc una ampliacin importante en el nmero de elementos conocidos: cobalto, 1735; nquel, 1751; cromo, 1797, y otros muchos. Algunos aos ms tarde se inicia la sntesis de sustancias orgnicas, a partir de la obra inicial de Wohler con la urea (1828). Se abre pues el camino que llevar, al cabo de muchos aos, a un aumento extraordinario en el nmero de los productos txicos conocidos. Es la etapa que definimos como la segunda ampliacin. En este tiempo, en el ltimo tercio del siglo XVIII, destaca la obra de Johann Frederick Gmelin, autor de un texto importante de toxicologa (1776), que tuvo mayor eco en los pases de lengua alemana. Su repercusin en el resto de Europa fue escasa y esto ha llevado a una menor valoracin de su obra. Toxicologa Forense, Matu Orfila (1787-1853), vincul la toxicologa con la medicina legal. Elementos de Qumica y Tratado de las exhumaciones Judiciales, Tratado de Toxicologa y Lecciones de Medicina Legal. Robert Christison, por los mismos aos progresa en el conocimiento de los productos activos de numerosas plantas que tienen accin txica: as se abre el amplio captulo de los alcaloides.
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Uno de los aportes ms importantes es la introduccin de las tcnicas analticas para la demostracin de los envenenamientos intencionados. As creci la toxicologa forense, sobretodo de la mano de Orfila, que contribuy tambin decisivamente al desarrollo de la toxicologa experimental. En Inglaterra realiz una labor bsica, asimismo de alto nivel cientfico. Su mayor desarrollo e impacto social se produjo en Francia a mediados del siglo XIX Claude Bernard (1865) public la obra sobre Introduccin al estudio de la Medicina Experimental Toxicologa Analtica, Casi inmediatamente alcanza un cierto relieve y diferenciacin el estudio de las tcnicas analticas aplicadas a la deteccin de txicos. Algunos qumicos se dedican principalmente a este tipo de anlisis y desarrollan brillantemente el captulo de la toxicologa analtica. Otto, Stass, Fresenius, Dragendorff y otros destacan como impulsores tcnicos y como autores de textos importantes. Sus aplicaciones se orientan principalmente hacia el campo de la medicina legal, con contribuciones cientficas en numerosos pases. Toxicologa Laboral, El desarrollo de la qumica facilit el desarrollo de la industria, principalmente en Europa. Se construyeron fbricas y la poblacin se dedic a estos trabajos, por lo general en malas condiciones. La falta de medidas de higiene y seguridad en el trabajo, como del hacinamiento en que vivan, fue el desarrollo de nuevas patologas. Unas de origen infeccioso como la tuberculosis y otras producidas por txicos. Uno de los primeros episodios de la patologa txica laboral, o industrial, es el de las necrosis fosforadas de los maxilares, importantes en varios pases europeos hacia 1850. Lentamente crece el concepto de las enfermedades profesionales. Toxicologa Clnica, A fines del siglo XIX y el siglo XX, la medicina determina que muchas enfermedades conocidas en patologa general pueden tener un mecanismo txico de produccin. En el transcurso del tiempo muchos autores han tratado a la toxicologa como parte de la farmacologa. Una de las consecuencias de patologa txica es la aparicin de un nuevo tipo de enfermos, personas que se intoxican lentamente, no de forma aguda, con dosis relativamente bajas de txico. Con enfoque distinto a la de forma intencionada con dosis altas y a menudo nicas. Esto facilita el desarrollo de una clnica toxicolgica que antes quedaba enmascarada por la intensidad de la dosis y la rapidez de los efectos. La mejora de la eficacia de la teraputica facilita tambin que algunos intoxicados agudos puedan recuperarse. Todo ello lleva a un cierto desarrollo de los aspectos clnicos y sobretodo teraputicos. As crece, sobretodo en el siglo XX el contenido de una toxicologa clnica o asistencial, que antes tena un peso relativamente pequeo en el marco global del estudio de las intoxicaciones.
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Toxicologa Social, tambin se desarrolla el inters por aspectos que si bien existan desde la antigedad, quedaban a menudo ocultos. Muchas sustancias txicas tienden a crear una cierta dependencia o adiccin, las toxicomanas, con una gran repercusin social. A pesar de su existencia antigua, el inters social extenso slo se manifiesta a partir del siglo XIX. El tema ha mantenido su actualidad en todas las pocas, quizs el ms constante ha sido el alcohol. Ms tarde han pasado a un primer plano la dependencia al cannabis, el opio y sus alcaloides, principalmente la morfina y herona. La coca ya tuvo su momento lgido en los aos veinte y persiste hasta hoy, los alucingenos y el nuevo brote de la coca son los mayores riesgos de nuestro tiempo que ha crecido junto con connotaciones econmicas y polticas, que han llevado a una mayor preocupacin social. Universalizacin, En nuestro tiempo asistimos a un hecho nuevo: el incremento de la poblacin expuesta, que pasamos a ser todos. Hasta prcticamente la mitad del siglo XX, los problemas de la toxicologa, se relacionaban con quienes estaban en contacto directo con el txico, la contaminacin ambiental incluye a toda la poblacin en riesgos txicos En principio los intoxicados eran pocos, personas, que contactaban con el txico de modo intencionado (homicidio, suicidio) o accidental (mordedura de serpiente, etc.). La ampliacin en este enfoque la constituy el riesgo en el medio de trabajo, que ha desarrollado una rama propia, la toxicologa industrial. Sectores amplios de la poblacin, que est expuesta por su trabajo, la dependencia a drogas, son pacientes que padecen la accin nociva de algunos txicos. Ecotoxicologa, Se relaciona con el paso de cantidades importantes de txicos al medio ambiente. Hay tres factores que complican y confieren gravedad a este tema: La gran cantidad de sustancias y productos utilizados en la industria. Las cantidades masivas de productos, en la extensin de la tierra, por ejemplo el plomo, el mercurio o los plaguicidas. Los posibles afectados somos todos: personas en correcto estado de salud como quienes, por su patologa previa, son mucho ms vulnerables a la accin de un txico. El fenmeno de la contaminacin ha pasado a tener una importancia sanitaria de primer orden. La defensa o proteccin del medio ambiente se ha convertido en un problema poltico y est fijada claramente en Tratados Internacionales: Convenio de Rotterdam (PIC), Convenio de Estocolmo (COPs), Cumbre de la Tierra, Convenio de Basilea, y en las leyes fundamentales de algunos pases. Multidisciplinariedad, Consecuencia de todo lo expuesto existe un inters creciente por los estudios de toxicologa desde muchos puntos de vista. A pesar de su importancia sanitaria ya no se trata solamente de un problema mdico. Ha trascendido por completo el marco de la medicina.
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Las repercusiones industriales y la trascendencia econmica de la contaminacin, la necesidad de fijar una poltica clara en los diferentes campos: clnico, ambiental, toxicomanas, los problemas legales (forense) y ticos, hacen entre otros aspectos, que la atencin hacia temas que en el fondo son propios de la toxicologa se desarrolle desde una gran diversidad de ngulos. Esto ha llevado a una visin ricamente multidisciplinaria, de la toxicologa. En el campo cientfico, ha llevado a una diversidad de enfoques, que es visible en las grandes reuniones de toxiclogos. El sector ms frtil en cuanto a productividad cientfica es el de la toxicologa experimental. Esto lleva a la colaboracin de personas de formacin inicial muy diversa. La toxicologa, en el campo de la sanidad, quizs es el sector de confluencia de personas con mayor diversidad conocimientos, de ms clara interdisciplinariedad. Todo ello conduce a un conocimiento cada vez ms parcial, pero ms profundo, de los temas de toxicologa. Estas son las caractersticas principales de la etapa actual de la toxicologa. En general podemos decir que en el mbito de la Toxicologa a lo largo de la historia han ocurrido hechos Desastres Qumicos Catstrofes Txicas que han afectado a un nmero importante de individuos: (Repetto, M. 2009) 1900: Inglaterra (Manchester) 6.000 intoxicados (70 mortales): As en la cerveza. 1915: Blgica, 100.000 soldados afectados con gas mostaza. 1921: Canad, vacas afectadas por cumarnicos del trbol dulce. 1937: USA, sulfanilamina en dietilenglicol utilizados en productos farmacuticos 1950: Japn, contaminacin del agua de ro Junzu con Cd de las minas (enfermedad de Itaiti gritos de dolor) 1953: Japn (Minamata), bioacumulacin de metilmercurio en peces. 1956: Iraq, metilmercurio en harina de trigo 1960: Holanda, ster del c. malico y la glicerina en margarina 1961: Europa, focomelia producida por la talidomida 1961-1971: Vietnam, agente naranja como defoliante, provoc cncer en los veteranos de guerra (dioxinas) 1971: USA, adenoma vaginal por uso de dietilestilbestrol 1970- 2000: Pases bananeros, 1,2-dibromo-3-cloropropano, esterilidad y trastornos psquicos. 1976: Italia, escape de tretra-cloro-dibenzo-p-dioxina de una industria farmacutica. 1984: India (Bhopal), escape de metilisocianato
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1990: Bangladesh y Nigeria, dietilenglicol en jarabe de paracetamol (1992 Argentina, Hait 1995, India 1998, Panam 2007) 1992: Uruguay, bromato de potasio como blanqueante en panadera 1995: Tokio, organofosforado en el metro. 2002: Mosc, derivado del Fentanyl como gas narctico, 2006: Nicaragua, alcohol metlico del aguardiente 2008: Ecuador- Quito, escape de H2S, por error en la materia prima (uso de sulfuro de sodio por sulfato de aluminio) en una industria qumica. 2011: Ecuador, alcohol metlico en bebidas alcohlicas, caus 50 muertes
1.3. RAMAS Y REAS DE LA TOXICOLOGA:

Grfico N 1 (M. Repetto 2006)
Toxicologa Mecanicista (Experimental): Es la rama interdisciplinaria de la Toxicologa y la ms compleja. Su finalidad es la de describir y averiguar los posibles efectos perjudiciales de las sustancias qumicas en los seres vivos, su comportamiento en el organismo por qu se produce el efecto txico y de qu forma puede prevenirse. Eestudia e identifica los mecanismos por los cuales las sustancias qumicas ejercen los efectos txicos sobre los seres vivos, con el fin de producir sustancias qumicas ms seguras y desarrollar un tratamiento racional de la intoxicacin. Toxicologa Clnica: Estudia la enfermedad producida por sustancias txicas; la prevencin, el diagnstico y el tratamiento de las intoxicaciones, agudas o crnicas;
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dentro de sta puede ubicarse la Toxicologa Ocupacional cuyos efectos a largo plazo provoca daos a la salud. Toxicologa Farmacutica: Es una importante rea dedicada al estudio de las cualidades txicas de los medicamentos, mrgenes de seguridad, riesgos que comporta su uso, reacciones adversas, entre otras; tanto de forma inmediata como a largo plazo y en la descendencia. Toxicologa Analtica: Trata de la identificacin y cuantificacin de molculas txicas y sus derivados, tomando en cuenta sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas. Es aquella que da el soporte tcnico para proporcionar datos reales que contribuyan a la prevencin, diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones con curso agudo o crnico; as como de soporte tcnico en la administracin de justicia para el esclarecimiento de muertes e intoxicaciones causadas por diferentes txicos en casos forenses. Toxicologa de los Alimentos: Se ocupa de la prevencin y diagnstico precoz de los efectos nocivos de los aditivos alimentarios, plaguicidas y sustancias qumicas persistentes en fuentes alimenticias susceptibles de generar alteraciones en el humano y especies tiles. De importancia para el control sanitario de los alimentos (Seguridad alimentaria). El problema de la contaminacin de los alimentos por sustancias qumicas, voluntariamente aadida por el fabricante, o formando parte de la contaminacin ambiental El estudio de la ingesta diaria admitida IDA/ADI, para los aditivos alimentarios y la residualidad de sustancias qumicas. Toxicologa Forense: Trata de los agentes txicos, utilizados en el cometimiento de los delitos y los efectos sobre el cuerpo humano que apoyada en la Qumica Legal tiene como objetivo fundamental la determinacin de la causa de intoxicacin o de muerte relacionada con sustancias qumicas como agente causal. Es el conjunto de tcnicas y conocimientos toxicolgicos aplicados en auxilio de la administracin de justicia. Toxicologa Ambiental: Se enfoca en el impacto de contaminantes qumicos del ambiente hacia organismos biolgicos, humanos y no humanos (aves, peces, animales terrestres) Ecotoxicologa: Es la ciencia que estudia el impacto de las sustancias txicas sobre la dinmica de poblacin de un ecosistema Estudia los potenciales efectos nocivos que las sustancias txicas presentes en el ecosistema generan en los seres vivos. Toxicologa Regulatoria: Coordina mediante normas y medidas legales la prevencin y control de los distintos riesgos txicos. Establece estndares para cantidades de sustancias qumicas permitidas en el aire, suelo, agua, alimentos ambiente laboral y los principios y mtodos utilizados para la valoracin del riesgo
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Toxicologa Laboral, Ocupacional o Industrial: Estudia la profilaxis, diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones especficas del medio laboral. Toxicologa Gentica: Es el estudio de la accin de los txicos sobre el genoma humano.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS CASARETT & DOULL, Manual de Toxicologa, editorial McGrawHill, Mxico D.F. 2005 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995. LAZCANO R. Toxicologa Clnica, Librera Akadia Editorial, Buenos Aires 2003 REPETO, Manuel, Curso de Experto Universitario en Toxicologa. Universidad de Sevilla. 2006 REPETO, Manuel, REPETO, Guillermo, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 2009 La Enciclopedia Salvat 2004 http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/pages/t/01/t0101.jsp http://www.monografias.com/trabajos18/toxicologia-general/toxicologia-general.shtml
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2. TOXICIDAD
La cualidad intrnseca y relativa de todas las sustancias, que produce una intoxicacin depende de factores como: Toxicidad Vas de ingreso Dosis Concentracin Formas de la exposicin Fuente contaminante Agente causal Factores predisponentes Relacin dosis- respuesta
2.1. CLASIFICACIN Y ETIOLOGA DE LAS INTOXICACIONES

Consiste en la bsqueda de la etiologa de las intoxicaciones, para lo cual es importante considerar se produce en forma accidental, intencional o por hbito (abuso), y pueden ser: 1. Segn Su Origen: Las intoxicaciones pueden tener diferentes orgenes: Intoxicaciones Sociales: Las distintas costumbres sociales y religiosas llevan al uso y abuso de muchas sustancias que pueden ocasionar intoxicaciones agudas o crnicas. Podemos mencionar como ejemplo el tabaco, el alcohol. Estos txicos tienen como caracterstica su influencia sobre grandes masas de la poblacin y su progresiva aceptacin por parte de las sociedades, alguna de las cuales, lo aceptan como ritos y signos de progreso. Intoxicaciones ocupacionales: Tambin llamadas profesionales o laborales, ocurren por accin de sustancias qumicas que se encuentran en el ambiente de trabajo, aunque tambin puede ser por mala higiene personal. Son muy difciles de avaluar ya que no recogen la totalidad de las enfermedades txicas declaradas o porque la sintomatologa en un individuo no se relaciona con una enfermedad laboral.
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Intoxicaciones Endmicas: La presencia de determinados elementos en el medio ambiente puede traer como consecuencia la ocurrencia de intoxicaciones. Por lo general, son de establecimiento crnico ya que se deben al contacto prolongado con elementos en dosis pequeas. Intoxicaciones por Contaminacin Ambiental: Su importancia es tal que ha dado origen a una especialidad de la Toxicologa (Ambiental). La poblacin est expuesta a los contaminantes del aire, el agua, los alimentos (metales pesados, hidrocarburos, gases, sustancias oxidantes, plaguicidas, subproductos de combustiones orgnicas, etc.) producto de la actividad industrial, agrcola, urbana. Poseen la caracterstica de presentarse en forma epidmica cuando se producen descargas de sustancias qumicas al ambiente y cuando llueve el agua lava la atmsfera constituyendo la lluvia cida. Todo esto conlleva a que los seres vivos sufran progresivamente intoxicaciones que alteran su salud y causan acortamiento del promedio de vida. Intoxicaciones Ponzoosas: Producidas por plantas, insectos, peses y reptiles que poseen toxinas que al ser inoculadas a los mamferos producen acciones locales y sistmicas de tipo anafilctico, hemoltico, paralizante vasoactivo, cardiotxico, etc. 2. Segn Su Finalidad: Doping.- El uso irreglamentario o mejor el de sustancias perjudiciales por el deportista, con el deseo de aumentar su rendimiento, se ha generalizado en gran manera. Su origen podemos establecerlo en el uso de estimulantes en caballos de carrera, para luego extenderse a los humanos. El peligro radica en que los efectos pueden llegar a ocasionar daos severos, cuando no la muerte del deportista o del animal. Toxicomanas: el uso de sustancias de abuso con fines ldicos genera cuadros de dependencia: cocana, marihuana, herona, anfetaminas, etc. Intoxicaciones Alimentaras: Pueden ser causadas por alimentos de naturaleza txica: como hongos (micotoxinas, aflatoxinas), animales (peces), por alimentos procesados que absorben sustancias txicas del envase, por contaminacin biolgica (microbiana) dichos microorganismos producen toxinas antes de ingresar al organismo o que se desarrollan luego de ingresar al organismo del consumidor (Estafilococo, Salmonella, E. Coli). Por la presencia de sustancias qumicas como: metales pesados, plaguicidas, hidrocarburos, etc. Los contaminantes alimentarios se pueden clasificar de acuerdo con sus orgenes, en cuatro grandes grupos: a) Constituyentes txicos naturales: Son productos originados en el metabolismo de animales, plantas o microorganismos que utilizamos como alimentos, o estn presentes en ellos. Muchas de estas sustancias naturales son potentes txicos, con efectos adversos inmediatos, y que dan lugar a intoxicaciones severas, incluso fatales. Algunos poseen toxicidad retardada y el conocimiento de su presencia en
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b)
c)
d)
e)
el alimento y establecimiento del mismo como agente causal de la intoxicacin resulta difcil. Contaminantes biolgicos: son producidos por bacterias y microhongos que han dado lugar a mltiples intoxicaciones y toxiinfecciones alimentarias. Otros microorganismos, del propio tracto gastrointestinal del husped al actuar sobre los componentes de los alimentos, tambin dan lugar a metabolitos txicos (descarboxilacin de aminocidos, produccin de nitrosaminas, etc.). Contaminantes qumicos: Los constituyentes inorgnicos del agua y suelo pueden de forma natural absorberse y acumularse en los alimentos (Se, Cd, Hg, nitratos) o contaminarlos artificialmente, como consecuencia de las diversas actividades industriales, agrcolas o tecnolgicas, o bien por posibles migraciones del enlatado y empaquetado, o por el uso de utensilios en el cocinado, preparacin y almacenamiento a corto plazo (Al, Pb, Sn). El incremento de la productividad agrcola y el desarrollo industrial han ocasionado una mayor presencia artificial de contaminantes orgnicos (plaguicidas, bifenilos policlorados, plastificantes) en los alimentos de consumo humano (moluscos, vegetales) o bien animal (piensos) que pueden pasar a su vez a la cadena alimentaria humana. Aditivos alimentario: Los aditivos alimentarios, son agregados a diferencia de los contaminantes (presencia generalmente accidental) intencionadamente a los alimentos y bebidas, con el objeto de modificar sus caracteres organolpticos, facilitar o mejorar su proceso de elaboracin y/o conservacin. Aunque muchos de estos aditivos han sido usados durante largo tiempo y se consideran sustancias GRAS (generalmente reconocidas como seguras) las intoxicaciones crnicas que se han producido por la presencia en mltiples alimentos, los fenmenos de hipersensibilidad y riesgo de carcinognesis, hacen que continuamente se estn investigando las posibles acciones de estas sustancias, sus mecanismos de toxicidad y se revisen las IDAS de las mismas. Sustancias derivadas: Los componentes de los alimentos pueden reaccionar con el concurso de agentes fsicos (calor, luz) durante el cocinado, procesado y almacenamiento, y dar lugar a derivados ms o menos txicos que los compuestos de partida, o de diferente toxicidad. La presencia de sustancias especficas puede tener efectos catalticos (p. ej. cidos y metales sobre las reacciones de hidrlisis u oxidacin). Tambin se producen txicos por la accin de microorganismos, de sus enzimas (descarboxilasas, desaminasas) sobre el propio alimento, incluso en el propio organismo humano (nitrato reductasas bacterianas del tracto gastrointestinal). Por ello incluimos en este apartado el riesgo txico por nitratos, nitritos y compuestos Nitrosos en la alimentacin.
Intoxicaciones Genticas Sera ms apropiada denominarlas intoxicaciones por factores genticos, pues son ocasionadas por alteraciones en el metabolismo normal de sustancias producidas por cambios genticos del paciente. 3. Segn Su Etiologa : Desde el punto de vista mdico legal las intoxicaciones pueden ser accidentales, suicidas y homicidas.
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Intoxicaciones Homicidas La intencin de ellas es causar daos a una o ms congneres. Implican por tanto la premeditacin y la intencin de causar perjuicio o muerte. Puede ser por administracin sucesiva de dosis no letales que crea antecedentes patolgicos en una persona sana para que la muerte sea menos sospechosa Son causa de accin penal y establece un amplio contacto entre la toxicologa clnica y la forense o toxicologa legal. Intoxicaciones Suicidas El intento de autoeliminacin en las cuales se utiliza sustancias qumicas en sobredosis como agente causal, lo encontramos casi siempre rodeado de fenmenos que angustian al enfermo y que lo debilitan para luchar contra los problemas que lo atormentan. Este campo de la intoxicacin con intencin de autoeliminacin, toca con un amplio campo con la psiquiatra. Normalmente el enfermo de esta ndole repite y perfeccionan su intento de suicidio, o son verdaderos psicpatas con ideas obsesivas de muertes. Por lo general estos pacientes deben de continuar tratamiento en manos de psiquiatra. Intoxicaciones Accidentales Son ocasionadas generalmente por imprevisin de las personas, por descuido, por ignorancia y no conllevan como las homicidas, ninguna intencin: ocurren al azar. Intoxicaciones Iatrognicas: Producidas tanto por automedicacin como por efectos indeseables de protocolos teraputicos controlados por el mdico, errores diferentes y sobredosis, interacciones por polimedicacin, por intolerancia, hipersensibilizacin cruzada, por alteracin de su metabolismo, en su efectos, potenciacin, antagonismos, bloqueos metablicos, o absorcin conjunta con sustancias qumicas como alcohol, tabaco, plaguicidas, agentes de limpieza, se presenta con mayor incidencia en nios. Por otra parte el libre expendio de productos naturales que se los usa sin conocimiento, son igualmente causa de graves y frecuentes accidentes txicos, con el agravante de sus mezclas son por lo general de sustancia desconocidas, tanto en calidad como cantidad, lo que hace ms difcil el tratamiento adecuado del paciente. Una forma de intoxicaciones pueden ser tambin generadas por armas qumicas, usadas a lo largo de la historia con procedimientos utilizados en las guerras con el fin de producir altercaciones funcionales, intoxicaciones o enfermedades infecciosas en las tropas enemigas.
2.2. TRMINOS DE LOS ESTUDIOS DE TOXICIDAD

De acuerdo a su cronologa:
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Toxicidad aguda: es la aparicin de un cuadro clnico patolgico tras la absorcin de una sustancia qumica y que se manifiesta en las primeras 24 horas de exposicin, como consecuencia de la aplicacin de una sola dosis o de mltiples dosis durante las primeras 24 horas (algunos txicos manifiestan su efecto agudo luego de varios das o semanas: fsforo, talio, paraquat). En relacin con la toxicidad aguda sin considerar el riesgo que supone la toxicidad crnica de importancia cuantitativa, se han establecido rangos de toxicidad segn vas de administracin. Toxicidad retardada: Subaguda: significa menor grado de gravedad, con un curso subclnico, se manifiesta desde el primer da hasta los 14 das de exposicin. Toxicidad subcrnica: Se manifiesta desde los 15 das hasta los tres meses de exposicin. Toxicidad crnica: es la respuesta a la repetida absorcin de un txico en cantidades insuficientes, pero que por acumulacin y suma de efectos llevan a estados patolgicos (uso de medicamentos, productos industriales, plaguicidas, contaminacin ambiental, etc.) Se manifiesta en el perodo desde los tres a seis de meses de exposicin en adelante. Clasificacin fsico qumica y relacin con vas de ingreso Es til en la toxicologa clnica, ocupacional y analtica. Se clasifican conforme a la categora de toxicidad en relacin con la caracterstica fsico-qumica y la va de ingreso y dosis. CUADRO N 1 Rangos de Toxicidad (REPETO 2009)
Rango de toxicidad 1 2 3 4 5 6 Categora de toxicidad V.O. DL50 rata < 1 mg/kg 1-50 mg/kg 50-500 mg/kg 0,5 -5 g/kg 5-15 g/kg > 25g/kg V.D. DL50 conejo < 5 mg/kg 5-50 mg/kg 50-350 mg/kg 0,35 -3 g/kg 3-25 g/kg > 25g/kg Inhalacin 4h CL50 ratas ppm 10 10-100 100-1000 1000-10.000 10.000-100.000 > 100.000
Extremadamente txico Altamente txico Moderadamente txico Ligeramente txico Prcticamente no txico Relativamente inocuo
Vas de Ingreso Inhalatoria: Los compuestos gaseosos y voltiles pueden ser inhalados y absorbidos a travs del epitelio pulmonar y la mucosa del tracto respiratorio. Por sta va el acceso a la circulacin es rpido debido a que la superficie es extensa.
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Oral: La absorcin en tracto gastrointestinal est gobernada por factores de aplicacin general como: rea de superficie de absorcin, flujo sanguneo en el sitio de absorcin, estado fsico, concentracin y estado de ionizacin. Drmica: Pocos agentes penetran fcilmente la piel intacta, la absorcin es proporcional a la extensin de la superficie sobre la cual estn en contacto y a su liposolubildad. La absorcin sistmica se produce ms fcilmente en la piel erosionada. Mucosas: La absorcin puede realizarse por la mucosa: oral, nasal, ocular, rectal, vaginal. Otro criterio de clasificacin de la toxicidad consiste en considerar el efecto producido en los animales de experimentacin o en individuos expuestos accidentalmente: Toxicidad tisular inespecfica Toxicidad tisular especfica Carcinognesis Teratognesis Mutagenesis
Potencial Toxico Pt Es un parmetro que evala la toxicidad de las sustancias en forma ms exacta. Representa el potencial o toxicidad inherente a una sustancia en determinadas condiciones, vas de administracin, especie. El pT es la inversa del logaritmo de base 10 de la dosis de una sustancia expresada en mol/kg que produce un determinado efecto. Dosis: Es la cantidad de sustancia administrada o absorbida por un individuo en proporcin a su peso o volumen corporal, ordinariamente en 24 horas. Existen varios tipos de dosis: Dosis intil o nula (Dn): Sin efecto positivo. Dosis teraputica (Dtr): Dosis con la que se logra un efecto deseado. Dosis efectiva (DE), dosis de una sustancia que origina un efecto definido en un sistema dado. Dosis efectiva 50 (DE50): es la dosis que causa el 50 % del efecto mximo (letal). Dosis efectiva 100 (DE100): Con la que se logra el efecto deseado en el 100% de individuos.
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Dosis txica (DTx): proporcin de una sustancia que produce intoxicacin sin que llegue a ser letal. Dosis letal (DL): Es aquella que produce la muerte. Dosis letal 50 (DL50): Es la dosis nica, derivada estadsticamente de una sustancia qumica, que se puede pronosticar causar la muerte del 50% de una poblacin de individuos que la reciben bajo condiciones experimentales (especie, va de exposicin, etc. La DL50 no nos dice nada sobre la toxicidad subletal.
CUADRO N 2 Segn la OMS DL50 mg/kg
Dosis txica baja o mnima (DTxm): La dosis ms baja con la que una sustancia produce algn efecto txico. Dosis letal baja o mnima (DLm): La dosis ms baja que produce la muerte, administrada en una o ms tomas. Dosis Ambiente: Mxima concentracin admisible (MCA): Es la concentracin mxima que no debe ser sobrepasada en ningn momento. Valor umbral lmite (TLV): Es el nivel permisible de agentes qumicos o fsicos en el ambiente laboral. Tiempo promedio ponderado (TLV-TWA): Es la concentracin media de exposicin establecida para una jornada normal de trabajo de 8 horas diarias y 40 horas a la semana, sin sufrir efectos adversos. Valor techo (TLV-C): Es la concentracin ambiental que no debe ser excedida ni por un instante.
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TLV-STEL: Es la mxima concentracin para exposiciones de 15 minutos con intervalos de por lo menos 60 minutos y mximo 4 exposiciones (3TLV) Concentracin: Niveles o concentracin: Es diferente a DOSIS, se trata de la cantidad de sustancia existente en el organismo, la cual se puede determinar mediante anlisis qumicos en lquidos biolgicos, o puede ser la cantidad de sustancia activa en el medio (agua, aire, suelo, alimentos, etc.). NOAEL/NOAEC: Nivel/ concentracin sin efecto adverso observado, que es la dosis ms alta ensayada en la que no se observan efectos estadsticamente significativos. Es utilizada para sustancias con umbral LOAEL/LOAEC: Nivel / concentracin menor con efecto adverso observado que es la dosis ms pequea ensayada a la que se observan efectos adversos. Utilizada para sustancias sin umbral Concentracin (C): Es la cantidad de una sustancia expresada en peso por unidad de peso o volumen del medio en el que se encuentra, puede expresarse como porcentaje (no es sinnimo de dosis). Concentracin efectiva (CE): Proporcin de una sustancia que causa un determinado efecto en un sistema dado. Concentracin efectiva 50 (CE-50): Es la concentracin que causa el 50 % del efecto mximo (letal). Concentracin letal (CL): Es la proporcin de una sustancia txica en un determinado medio, que causa la muerte despus de un cierto periodo de exposicin. Concentracin letal 50 CL50: Es la concentracin en un medio biolgico que se puede pronosticar causar la muerte del 50 % de una poblacin determinada de individuos bajo condiciones experimentales. Concentracin letal mnima: Es la ms baja que se sepa produce la muerte. ADI/ IDA: Se define como la ingesta diaria de un compuesto que, durante toda la vida, parece no provocar riesgo apreciable de acuerdo con el conocimiento disponible en ese momento. Efecto: Efecto txico: Se refiere a cualquier efecto sobre un organismo vivo que produzca alteracin del equilibrio fisiolgico, puede ser reversible o irreversible. Efecto latente o retardado: Es aquel que an no se ha manifestado.
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Efecto sistmico: Es el que ocurre en distinto lugar de aquel por el cual ingres al organismo. Efecto subvaluado: Es el cambio biolgico resultante de la exposicin continuada a lo largo de 21 das. Efecto subclnico: Es aquel que se produce antes de que aparezcan sntomas. Efecto subcrnico: Es el cambio biolgico resultante de la exposicin durante el 10 % del perodo de vida del organismo estudiado (tres meses en animales de experimentacin). Exposicin: ndices biolgicos de exposicin (IBE): Son parmetros utilizados para poner de manifiesto la absorcin o acumulacin de un xenobitico por un ser vivo, sirve para valorar el grado de afectacin. Es la expresin numrica de un parmetro biolgico en relacin con la incidencia de un xenobitico sobre la salud. Hay varios tipos de IBE: Qumicos: concentracin (txico y metabolitos), en fluidos o tejidos biolgicos. Bioqumicos: modificacin de parmetros bioqumicos fisiolgicos (glucosa, actividades enzimticas) Funcionales: alteraciones de funciones fisiolgicas (capacidad respiratoria, circulatoria, diuresis) Histolgicos: lesiones tisulares (rganos y tejidos). Parmetros de Clculo de Exposicin: Regla de Habers: E=f(c x t)
E: efecto de un txico c: concentracin del txico en el ambiente o medio t: tiempo de exposicin o contacto Grfico N 2 Tiempos en un proceso txico Absorcin Aparicin EFECTO Mximo Muerte Desaparicin
T. latencia
Duracin del efecto CMPU= TLV/420
TIEMPO
La contaminacin ciudadana:
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CMPU: concentracin mxima permisible en aire urbano en una exposicin diaria de 24 horas. 420: factor de incertidumbre de acuerdo al estado fisiolgico. Coeficientes de accin txica: CATA = DL50/DU
CATA: coeficiente de accin txica aguda DL50: dosis letal 50 DU: dosis umbral (TLV)
2.3. RELACIN DOSIS - EFECTO Y DOSIS RESPUESTA

Efecto: Es la manifestacin de la accin de un frmaco o sustancia qumica que modifica algn mecanismo bioqumico y est relacionada a las variables de dosis y tiempo. Para calcular la relacin dosis efecto conviene recoger datos de muchos individuos, los cuales no experimentan idntico efecto. Respuesta: es la proporcin porcentual de la poblacin de individuos que manifiestan el efecto requerido. Como en una poblacin hay elementos ms sensibles y otros ms resistentes, al representar grficamente en nmero de individuos que muestran el mismo efecto frente a una misma dosis se tienen la curva de Gauss, simtrica o no. La relacin entre dosis respuesta o concentracin respuesta, es la base para determinar la CL50 o la DL50 No es usual representar grficamente las relaciones dosis-efecto, dado que lo que suele obtenerse son nubes de puntos muy dispersas. No obstante si idealizramos tal representacin podra parecerse a lo que se recoge en el Grfico N 3 GRFICO N 3 Representacin Dosis-Efecto (Menndez Manuel)
Aparece as el concepto de dosis-respuesta, que se define como relacin existente entre las dosis, de exposicin o absorbida, y el porcentaje de la poblacin expuesta
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que manifiesta un mismo efecto txico especfico. Las relaciones dosis-respuesta pueden representarse grficamente, siendo posible dos modalidades diferentes, las denominadas curvas de distribucin o frecuencias de respuestas y de frecuencias acumuladas de respuestas, representadas respectivamente por (A) y (B) En la curva de frecuencias de respuestas (A), que cumple la ley de distribucin normal o de Gauss, el rea bajo las abscisas A y A' encierra a la poblacin total que experimenta una respuesta especfica para los valores de dosis comprendidas entre ms y menos una desviacin estndar de la dosis media. Posteriormente, al estimarse este criterio como excesivo, slo el 68% de la poblacin laboral sera "normal", se consider como ms representativo establecer los cortes en menos y ms dos desviaciones estndar. Por tanto, los grupos de individuos que presentan respuestas en las colas de la curva de Gauss, es decir, inferiores al 5% o superiores al 95%, se consideran como individuos hper o hiposusceptibles respectivamente. No obstante, es difcil encontrar en la realidad colectivos de individuos cuyas relaciones dosis-respuesta respondan a una tpica curva de distribucin normal, siendo ms comn encontrar un cierto sesgo en las curvas al representar grficamente los datos experimentales. Por ello, es ms usual en Toxicologa acudir a una representacin de las relaciones dosis-respuesta segn la modalidad de frecuencias acumuladas (B), en las cuales como puede observarse entre los puntos B y B' la grfica es prcticamente recta. Grfico N 4 Dosis Respuesta (Dr. M. Menndez)
Sensibles
Resistentes
El hecho de que la representacin grfica de las relaciones dosis-respuesta en la modalidad de frecuencias acumuladas tenga forma de curva sigmoidea, presenta
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inconvenientes prcticos para su confeccin y reproduccin. Esta dificultad puede obviarse en muchas ocasiones representando en abscisas el logaritmo decimal de la dosis. Se obtienen as lneas rectas de ms fcil comprensin, las cuales adems presentan la ventaja de que la pendiente de la recta nos da una idea de la potencialidad txica de la sustancia, as como del margen de seguridad del xenobitico. En estas representaciones se hace aparecer en el eje de ordenadas las frecuencias acumuladas de individuos que presentan un mismo efecto al ir incrementando la dosis. Esta modalidad de curva dosis-respuesta es de ms fcil comprensin, y consecuentemente de mayor utilidad para el observador, ya que es lgico que a valores pequeos de dosis el porcentaje de individuos que exhiban la respuesta objeto de la determinacin sea escaso, y que al ir aumentando la dosis vaya incrementando el nmero de individuos afectados, llegndose finalmente a un cierto valor de la dosis en el que el 100% de los individuos ensayados presenten el efecto especfico en cuestin. Aunque en principio pueda parecer que es fcil concluir cual es la relacin existente entre la dosis de un txico y el porcentaje de individuos que experimentan un mismo efecto, en la prctica toxicolgica se presentan dificultades tales como la identidad real y pureza del agente txico, estimacin exacta de la dosis, existencia de otros xenobiticos y de variables medioambientales o individuales que alteran la calidad y gravedad del efecto, etc. El conocimiento de cmo estos parmetros y variables influyen en la relacin dosis-respuesta es difcil de evaluar y por ello es dificultoso en muchas ocasiones el establecer este tipo de relaciones. Para el establecimiento correcto de las relaciones dosis-respuesta es necesario tener en cuenta los siguientes principios:
Las relaciones dosis-respuestas deben basarse en el conocimiento, o en una presuncin razonable, de que el efecto que se est valorando se produce por el agente txico en cuestin. Existe un receptor, localizacin anatmica o estructura molecular, en el que tiene lugar la accin toxicodinmica que produce el efecto txico. Tanto la aparicin del efecto txico, como la cuanta de la respuesta dependen de la cantidad de txico que alcanza el receptor. La concentracin del txico en el receptor est relacionada con la cantidad de txico administrada, es decir, con la dosis.
Como resumen de lo anterior puede afirmarse que una relacin dosis-respuesta implica que la respuesta es funcin de la concentracin del txico en el receptor, que a su vez es funcin de la dosis, por lo que la respuesta y la dosis estn relacionadas causalmente. El contenido de la Toxicologa Laboral puede comprenderse si se analizan los requisitos que deben cumplir un programa, o estudio sistemtico y exhaustivo, de Toxicologa Ocupacional. Previamente a la planificacin del estudio se necesitan conocer una serie de datos, tales como nmero de individuos expuestos, frecuencia
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de las exposiciones, va fundamental de entrada del txico y margen de concentraciones de los compuestos que contaminan la atmsfera laboral. El programa debe contener en su diseo la metodologa y requisitos precisos que permitan efectuar conclusiones de orden prctico, tendentes a un mayor rendimiento y economa del programa, sin olvidar la finalidad bsica de mantener o mejorar el grado de salud de los trabajadores. Uno de los objetivos que deben ser cumplimentados es la puesta a punto de mtodos que sean capaces de poner de manifiesto el posible dao patolgico, cuando ste se halla todava a nivel subclnico reversible. Para ello es preciso conocer con anterioridad qu tipo de dao puede deducirse de la cantidad y frecuencia de txico absorbido por la va de entrada implicada en la exposicin industrial. El modelo de relacin lineal nos permite calcular grficamente la dosis letal 50 (DL50)
Grfico N 5 CALCULO DL50 (VARGAS B. 2009)
DL50
Valoracin de la relacin mueren entre dosis y respuesta
N individuos
> pendiente > toxicidad
sobreviven
log DL50 log D
100
A B
Respuesta
A. ms txica B: < txica que A C: respuesta paralela < txica que B
C
50 25
5 log D
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Para la clasificacin o sistemas de jerarquizacin toxicolgica se utiliza la prueba de dosis fija, para lo cual la sustancia de prueba en un nivel determinado es administrada a los animales de experimentacin. Luego de la administracin habr un perodo de observacin de 14 das. La dosis a la cual se detecten signos txicos, se utilizar para clasificar la sustancia qumica de prueba. Estudios retrospectivos sobre DL50, revelaron que entre el 80 % y 90 % de aquellos compuestos que producan signos de toxicidad pero no la muerte con dosis de 5, 50 y 500 mg/kg de peso corporal por va oral, presentaba valores de DL50 de ms de 25, de 25 a 200, de 200 a 2000 mg/kg de peso corporal respectivamente. La Unin Europea los clasifica como: muy txicos, txicos y dainos (CEPIS 1997). La dosis inicial de la prueba deber orientar a identificar la toxicidad sin que haya mortalidad. Si al realizar pruebas con un grupo de cinco ratas machos y cinco hembras, con una dosis oral de 500 mg/kg de peso corporal, no aparece ningn signo o sntoma claro de toxicidad, la sustancia no deber clasificarse en ninguna de las categoras de toxicidad aplicadas. Si se observa que hay toxicidad, pero ausencia de mortalidad, la sustancia podr clasificarse como daina. Si existe mortalidad, se repetir la prueba con dosis de 50 mg/kg de peso. Si no hubiera mortalidad, pero se detectan signos y sntomas de toxicidad, la sustancia se clasificar como txica. Si hubiera mortalidad con la dosis de 50 mg/kg, la prueba se repetir con una dosis de 5 mg/kg de peso. Si se detectan signos y sntomas de toxicidad y/o hubiera mortalidad, la sustancia deber clasificarse como muy txica.
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Para una evaluacin completa de los riesgos, tambin se requerirn pruebas con 2.000 mg/kg de peso, en el caso de que no se llegara a observar ningn signo de toxicidad con dosis de 500 mg/kg de peso.
Las pruebas de toxicidad tienen como finalidad principal establecer mediante ensayos experimentales efectuados son animales de laboratorio, los efectos que pueden tener las sustancias qumicas, sobre los seres humanos expuestos a ellas. Tomando como base el peso corporal, se asume que en la extrapolacin (de animales al humano), los seres humanos son normalmente alrededor de diez veces ms sensibles que los roedores, igual sensibilidad que los mamferos Existe un conjunto definido de pruebas que deben llevarse a cabo por cada producto qumico que va a ser producido para ser usado en cantidades generalmente por encima de una tonelada anual.
2.4. EXPERIMENTACIN TOXICOLGICA Y PROTECCIN ANIMAL

La experimentacin toxicolgica se fundamenta en una serie de principios bsicos: a. Es posible reproducir experimentalmente en animales la mayora de los procesos txicos? Para la mayor parte de txicos es posible encontrar algn modelo animal que permite modelar su accin en humanos, sin embargo, existen excepciones debidas a las respuestas idiosincrticas, circunstancias especiales desconocidas, respuestas inmunitarias, observaciones de sntomas o manifestaciones fisiopatolgicas ligados a las especies y que no pueden detectarse en los animales. Los ensayos de toxicidad no se disean para demostrar que un compuesto es seguro, sino para caracterizar los efectos txicos que puede producir, b. La aplicacin de dosis txicas altas a animales, permite descubrir posibles peligros para el humano? El nmero de animales utilizados en el modelo experimental es mnimo en comparacin con la gran poblacin que estar expuesta a un determinado producto o sustancia qumica, razn por la cual, para obtener resultados estadsticamente representativos es necesario utilizar dosis altas, para que sus efectos sean detectados, considerando de que existe una correlacin directa entre la dosis administrada y los efectos observados (dosis-efecto), caracterstico para cada sustancia. c. Es posible extrapolar cuantitativamente a humanos muchos de los efectos txicos observados en animales?
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La extrapolacin de datos al hombre es el problema ms difcil que se le presenta al Toxiclogo experimental. Luego de una amplia investigacin se ha llegado a la conclusin de que ni siquiera el primate, responde a los txicos en forma similar que los humanos, sin embargo la mayora de los efectos observados en los animales se manifiestan tambin en humanos con diferencias ms cuantitativas que cualitativas, debidas a diferencias metablicas y condicionamientos sociales. . En estudios realizados por Krasovskii (1976), demostr que existe una correlacin lineal entre el logaritmo del peso corporal medio y el logaritmo de la DL50 de cada txico. d. Es posible reproducir en el laboratorio, determinados efectos txicos manifestados en un organismo vivo? Segn la hiptesis de la toxicidad basal (Ekwall 1988) la mayora de los txicos provocan toxicidad aguda por interferencia en los mecanismos celulares comunes a la mayora de las clulas. Esto permite utilizar mtodos de laboratorio (mtodos alternativos DL50, estudios multicntricos de citotoxicidad), para investigar mecanismos de accin especficos y est dada por la ecuacin: Log (DL50) = 0,435 x log (CL50 X) + 0,625 Expresado en mmol e. Pueden emplearse determinadas especies animales o vegetales como centinelas o representantes de los efectos txicos en otras especies? La extrapolacin de los resultados a humanos procura emplear en el estudio, especies con similar sensibilidad a un efecto txico en particular. En estudios ambientales es imposible evaluar en cada una de las especies existentes, generalmente se selecciona a la Daphnia magna, para compuestos puros y vertidos.
Tipos de Investigaciones Toxicolgicas:

Investigacin Regulada: Es la investigacin llamada tambin Evaluacin Toxicolgica, que se aplica para: El registro de nuevas sustancias o productos (medicamentos, productos industriales y fitosanitarios) con el fin de evaluar el riesgo y clasificarlos, mediante: o Evaluacin del peligro por exposicin aguda (DL50), subcrnica y crnica (NOAEL). o Cintica, metabolismo y degradacin ambiental Control y monitoreo de la contaminacin: Capacidad txica de muestras ambientales o alimentos. Investigacin No Regulada: No est normada y puede ser bsica y aplicada
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La investigacin bsica tiene como fin la bsqueda del conocimiento, sin implicaciones prcticas y corresponde al estudio de mecanismos de accin, interacciones, efectos, etc. La investigacin aplicada, dirigida a un objetivo prctico como: o La seleccin del tamizado de nuevas sustancias en comparacin con otras, Ej. Desarrollo de medicamentos, fitosanitarios, agroqumicos, etc. o El diagnstico y la monitorizacin de la presencia de sustancias por sus efectos, ej. Bioensayos en casos de intoxicaciones alimentarias con toxinas, o el control de contaminantes del agua.
Experimentacin docente y formativa: El objetivo es proporcionar un entrenamiento o instruccin prctica a profesionales y estudiantes
Modelos Experimentales
Consideraciones sobre la experimentacin animal En general para todos los estudios de toxicidad in vivo, tenemos que hacer unas consideraciones que hay que tener siempre presentes. Primeramente, si vamos a trabajar con animales, debemos concienciarnos de que son seres vivos a los que hay que tratar con respeto. La experimentacin animal se debe sustentar sobre tres pilares: el animal de laboratorio, el entorno animal y la competencia y responsabilidad del experimentador. Un buen diseo experimental, con eleccin de buenos protocolos, una slida bsqueda bibliogrfica y un correcto desarrollo de todas las tcnicas garantizadas por las Normas de Buenas Prcticas de Laboratorio conducir a conseguir los fines previstos. Para comenzar el diseo experimental elegiremos una serie de parmetros: 1. Seleccin del sustrato biolgico/especie animal: sobre el que se aplica el xenobitico siguiendo un plan de exposicin. La especie debe ser la ms sensible, la ms conveniente y ms semejante al hombre, pero sin olvidar las diferencias metablicas entre especies a la hora de extrapolar resultados Nmero y distribucin por grupo de los individuos: seleccionado conforme al plan de exposicin (grupos, rplicas, repeticiones). El nmero de animales utilizados en cada lote experimental lo proporciona el estudio estadstico previo (dosis respuesta), para utilizar el menor nmero de individuos. . Seleccin de la dosis y grupos o nmero de animales: Para determinar la dosis a ensayar, se consideran todos los datos proporcionados por la revisin bibliogrfica y en los estudios in vitro previos.
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Va de exposicin / administracin: La eleccin de la va de administracin depende de las propiedades fisicoqumicas del producto y de la va probable de absorcin para el hombre. Perodo de exposicin: una dosis (aguda), tratamientos cortos (toxicidad subcrnica), por dosis repetidas (toxicidad crnica, estudios especiales). Biomarcadores de toxicidad/toma de muestras: debe seleccionarse antes del experimento segn el tipo de investigacin, entre los biomarcadores a controlar tenemos: peso, consumo de agua y alimento, comportamiento, exmenes fsicos, hematolgicos, sricos y urinarios, autopsia, estudios macroscpicos e histolgicos. Actualmente se estn implementando estudios de imagen. Anlisis de los resultados: comprende el estudio estadstico de los resultados obtenidos, identificacin de interferencias, anlisis de datos e interpretacin de los resultados. Modelo Predictivo: es la toma de decisiones para convertir los resultados en indicadores, permite clasificar los compuestos de acuerdo a su grado de toxicidad (clasificacin toxicolgica) Condiciones generales: corresponde a la redaccin del protocolo antes de comenzar el experimento (procedimiento), con observacin previa de los animales a experimentar.
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Tipos de ensayos:
En lneas generales la determinacin de la toxicidad de una sustancia comportar los siguientes estudios: Estudios de toxicidad aguda. Estudios de toxicidad por dosis repetidas. Estudios especiales.
Estudios de toxicidad aguda: El objetivo de los estudios agudos es la determinacin de la dosis letal media (DL50), que supone la cantidad de producto capaz de producir la muerte al 50% de los animales tratados. Este parmetro, en la actualidad no se determina con alta precisin, pues al no ser una constante biolgica pierde inters encontrar una cifra influenciada por numerosas variables. La definicin ms actualizada de DL50 o DLmedia es: dosis calculada estadsticamente, de un agente qumico o fsico (radiacin), que se espera que produzca la muerte al 50% de los organismos de una poblacin bajo un conjunto de condiciones definidas. Los estudios agudos se realizan en animales de ambos sexos, en dos especies, roedores y no roedores, administrando una dosis nica, por dos vas diferentes a
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distintos lotes. Los animales tratados se observan diariamente durante un periodo de 14 das, anotando sntomas, alteraciones o muertes. Concluido el estudio se sacrifican todos los animales y se realizan los anlisis bioqumicos y anatomopatolgico, si fuese necesario. Los mtodos ms usados son el "Mtodo de clase txica aguda" y "Mtodo de dosis fija". Ambos mtodos nos proporcionan informacin destinada tanto a la evaluacin de los riesgos como a su clasificacin. Por clculo estadstico se llega a determinar una gama de exposicin en la que puede esperarse aparicin de letalidad. Estudios de toxicidad por dosis repetidas: Son los estudios que se denominaban de toxicidad crnica, subcrnica e incluso se llamaron en un momento determinado como estudios de toxicidad subaguda, y en realidad eran estudios crnicos de distinta duracin. En 1995 de acuerdo con las lneas directrices de la OCDE se sustituyen estos por los estudios de toxicidad por dosis repetidas. Son estudios de experimentacin animal que se realizan en dos especies y en ambos sexos, igual que en los agudos. La administracin es diaria, y se tienen que llevar en paralelo 4 lotes por sexo (uno como control sin tratamiento y tres lotes con tres niveles de dosis diferentes). La duracin de estos estudios ser distinta atendiendo a las propiedades fisicoqumicas del producto a ensayar y de la especie animal. En estos ensayos la observacin diaria de manera muy minuciosa es primordial para los resultados. Se terminan sacrificando a todos los animales tratados y realizando la evaluacin bioqumica y anatomopatolgica. Estudios especiales: Dentro de ellos hay que considerar los estudios sobre la reproduccin y los estudios a largo plazo. Todos necesitan unas instalaciones con una infraestructura ms complicada ya que son ensayos que se realizan con animales estriles y tanto el personal que debe tener un nivel de formacin alto como el material, bioterio, alimento, y necesitan unos requerimientos especiales. Los estudios sobre la reproduccin incluyen los de teratognesis, fertilidad y de toxicidad sobre una generacin y sobre dos generaciones. Los ensayos a largo plazo son los de carcinognesis y mutagnesis. Actualmente se ha avanzado mucho en los protocolos de estos estudios que estn cambiando y renovndose constantemente. Los mayores esfuerzos en la validacin de mtodos alternativos se estn realizando en esta parcela de la Toxicologa con la finalidad de usar menos animales y conseguir mejores resultados. Los estudios de comportamiento son muy interesantes en Toxicologa, debido a que muchos txicos pueden producir alteraciones de comportamiento con anterioridad a otras variaciones en parmetros clnicos.
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Podemos considerar tambin como estudios especiales los ensayos toxicocinticos que ayudan a interpretar y evaluar los datos de toxicidad en la investigacin de nuevos productos. Para comenzar a estudiar un producto qumico nuevo, sus efectos, aplicaciones, reacciones adversas, dosificacin, lo primero que hay que conocer es su cintica individual. En estos ensayos se realizan estudios de absorcin del producto, distribucin, metabolismo, que implica a su vez el estudio de los metabolitos, rgano diana donde va a realizar su efecto, posible acumulacin y las vas de excrecin. Independientemente pueden llevarse a cabo estudios para profundizar en el mecanismo por el cual se producen los efectos txicos.
Proteccin y Experimentacin Animal:

La proteccin y uso apropiado de los animales de experimentacin es una responsabilidad que se debe asumir por Instituciones, personal investigador y laboratorios de ensayo. La experimentacin in vivo ha de seguir realizndose, pero con una filosofa muy definida del "animal de experimentacin". La participacin de los animales en la salud y bienestar de la humanidad es un hecho desde la Antigedad, que ha llegado hasta nosotros. En general se puede pensar que existe un derecho natural del humanoide usar el animal de laboratorio, para perfeccionar y aumentar conocimientos, as como para comer, vestirse, acompaarse y defenderse se necesitan otros animales. Repasando la Historia nos encontramos que en todos los tiempos y en todas las culturas se ha usado el animal en mtodos cientficos. Estos mtodos diagnsticos quedan hoy obsoletos, frente el desarrollo de las tcnicas instrumentales, capaces de detectar y cuantificar trazas de txicos tanto en muestras biolgicas como en muestras no biolgicas; sin embargo, actualmente se sigue diagnosticando el botulismo por un bioensayo en ratn.
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2.5. RIESGO TXICO SOBRE LA SALUD HUMANA Y EL AMBIENTE

Puede definirse al Riesgo como la probabilidad de que se produzca un efecto adverso por una sustancia, tecnologa o actividad. Por lo tanto, para que exista un riesgo es necesario que exista la posibilidad de ser expuesto a un peligro potencial, es decir, al conjunto de las caractersticas intrnsecas por las que se produce un efecto adverso. Mientras que el peligro potencial se puede determinar por procedimientos experimentales, el riesgo ha de ser estimado por estudios epidemiolgicos de una poblacin expuesta, o por inferencia matemtica a partir de datos experimentales. Riesgo= Peligro X Exposicin Entre los agentes estresantes se incluyen compuestos qumicos y agentes fsicos. Las caractersticas de peligrosidad, es decir la clasificacin como "txico, muy txico, nocivo, corrosivo, irritable, carcinognico, txico para la reproduccin, mutagnico, etc.", son asignadas con arreglo a los criterios establecidos por la legislacin. Un mismo compuesto puede provocar diferentes efectos dependiendo del tipo de exposicin (ruta, duracin, poca, dosis), por lo que la evaluacin del riesgo supone un proceso muy complejo. Adems se producen interacciones entre compuestos, y los receptores de los compuestos pueden mostrar sensibilidad muy diferente, como en el caso de nios, adultos, ancianos, especies animales, etc.
ACTIVIDADES EN RELACIN AL RIESGO TXICO

1. Evaluacin del Riesgo, que generalmente comprende Identificacin del peligro potencial Evaluacin de la exposicin Evaluacin dosis - respuesta (toxicidad / seguridad) Caracterizacin del riesgo 2. Gestin del riesgo 3. Comunicacin del riesgo 4. Seguimiento o Monitorizacion del riesgo
2.5.1. LA EVALUACIN DEL RIESGO:

Suele realizarse en cuatro etapas: 1. Identificacin del peligro potencial: La valoracin inicial del peligro inherente a la sustancia, 2. Evaluacin de la exposicin; La evaluacin de las concentraciones o dosis a las que una determinada poblacin puede ser expuesta, 3. Evaluacin dosis - respuesta (toxicidad / seguridad): El estudio de la relacin existente entre la dosis aplicada y los efectos producidos, que habitualmente se denomina como estudio de seguridad / toxicidad, y 4. Caracterizacin del riesgo: La caracterizacin del riesgo por integracin de todos los datos obtenidos para concluir cuantificando el riesgo, adems de la
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incertidumbre de su estimacin. No siempre son precisas todas las etapas, ya que a veces con la primera es suficiente. A veces las legislaciones emplean slo una parte para hacer clasificaciones ordenadas por la toxicidad de diferentes compuestos. Otras veces se combina con los datos de exposicin para elaborar listas de prioridad de riesgos. La Historia del lugar o descripcin de los procesos tecnolgicos consiste en revisar, clasificar y validar toda la informacin referida a las caractersticas del sitio en relacin con la ubicacin geogrfica, su geomorfologa, hidrogeologa, historia tecnolgica, etc. La Identificacin de los peligros: Es decir de los efectos indeseables que una sustancia es intrnsecamente capaz de provocar, consiste en identificar los efectos preocupantes y revisar la clasificacin a la luz de los datos disponibles. Las evidencias empleadas para identificar los peligros varan en calidad, y sus resultados son a veces conflictivos. Unos estudios son mejores que otros debido a factores como el tamao muestral y la duracin de los experimentos. Adems, unos estudios permiten correlacionar la dosis y el efecto sobre la salud, mientras que otros no lo consiguen. Para poder identificar los peligros es necesario recoger las evidencias que relacionen a una sustancia con un determinado efecto sobre los seres humanos o el medio ambiente. Estas evidencias proceden de cuatro tipos principales de datos: estudios epidemiolgicos e informes de casos, estudios en animales, estudios in vitro y estudios de microcosmos y mesocosmos. Solo en algunos casos disponemos de datos experimentales obtenidos en humanos, ya que existen muchas limitaciones ticas. Estos mismos procedimientos nos permitirn profundizar en su conocimiento en la fase de evaluacin de los efectos. En la evaluacin del riesgo se emplean muy diversas herramientas. Con frecuencia la base de la informacin empleada para identificar peligros suele proceder de la aplicacin a largo plazo del compuesto en animales de laboratorio, en un proceso largo y costoso. Los ensayos in vitro se han limitado durante aos a ensayos cortos de mutagenicidad, que resultan mucho ms baratos, y se estn extendiendo en la actualidad a otras reas toxicolgicas reguladas. La gran ventaja de emplear datos procedentes de humanos, es que la evaluacin del riesgo puede hacerse directamente evitando complejos procesos de extrapolacin. Los datos epidemiolgicos suelen proceder de la observacin de efectos sobre la salud. La mayora proviene de informes de casos, evaluacin de correlaciones, y estudios de cohortes ocupacionales o epidemiolgicas, que son los ms deseables.
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Examina la existencia de una enfermedad en las poblaciones y trata de identificar si existe una relacin causal con la exposicin a un agente. Cuantifica la incidencia, es decir, el ritmo al que aparecen nuevos casos en la poblacin, y la prevalencia, es decir, el nmero existente de casos en un determinado momento. Se basan en la experiencia de sujetos humanos. Por lo que la epidemiologa proporciona el sistema ms directo para determinar los efectos del agente sobre el ser humano. Los estudios epidemiolgicos difieren de los ensayos clnicos y estudios con voluntarios, en que, a diferencia de los ltimos, la aplicacin del agente o la exposicin laboral o ambiental de un grupo de personas ya ha tenido lugar antes de iniciar la evaluacin. Para evaluar el riesgo de enfermedad o muerte, se examinan poblaciones que han sido expuestas a un agente y se compara con una poblacin control no expuesto pero lo ms parecida posible a la anterior (edad, sexo, raza, nivel socioeconmico, rea geogrfica, estilo de vida, influencia medioambiental, etc.). Lo ms complicado es establecer la correlacin con la exposicin a una determinada sustancia. Cuando los efectos son a largo plazo, como en el caso de carcingenos, las dificultades aumentan. Existen cuatro tipos principales de estudios epidemiolgicos: Estudios de cohorte: comparan en el tiempo los efectos sobre un grupo expuesto (cohorte) y uno control. Son las evaluaciones epidemiolgicas ms frecuentes. Generalmente emplean grupos expuestos ocupacionalmente, ya que resulta ms sencillo identificar y cuantificar los niveles de exposicin. Existen dos tipos de estudios: o Los estudios de cohorte prospectivos: se identifican grupos segn la exposicin actual y se hace un seguimiento en el futuro. o Estudios retrospectivos: se identifican grupos de acuerdo a una exposicin pasada. Estudios caso-control: se comparan individuos enfermos con individuos sanos para detectar asociaciones con exposiciones. Estudios longitudinales (cross-sectional): comparacin de la prevalencia de una enfermedad entre uno o ms grupos expuestos. Estudios ecolgicos: comparacin de la incidencia de una enfermedad entre diferentes reas geogrficas.
El diseo de los estudios epidemiolgicos es crtico, exigiendo la seleccin adecuada del periodo de tiempo, el empleo de controles adecuados, y los mtodos estadsticos para detectar los efectos. Por ejemplo, para investigar la produccin de cncer es preciso considerar periodos largos, de unos 20 aos. La potencia del estudio depender de la capacidad estadstica de detectar efectos, y para aumentar la precisin, conviene que la poblacin de estudio y control sean lo ms amplias posible. Los errores ms comunes en los estudios epidemiolgicos se producen en la recogida de los datos, y son fundamentalmente de tres tipos:
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Sesgos de seleccin: cuando el grupo de estudio no es representativo de la poblacin de la que proviene. Sesgos de informacin: por mala clasificacin de los sujetos. Factores de confusin: cuando la poblacin estudiada y el control difieren en factores que podran influir en la produccin de la enfermedad. Ej. fumar
La Evaluacin de la exposicin: Consiste en la determinacin de las emisiones, vas de transferencia y tasas de movimiento de una sustancia y de su transformacin o degradacin, a fin de hacer una estimacin de las concentraciones o dosis a las cuales estn o pueden estar expuestas las poblaciones humanas o los compartimentos del medio ambiente (es decir, medio acutico, medio terrestre y aire). Consiste en la especificacin de la poblacin que podra estar expuesta al compuesto, identificando las rutas a travs de las que podra producirse la exposicin, y estimando la magnitud, duracin, y patrn en el tiempo de las dosis que los seres vivos podran recibir debido a su exposicin. La evaluacin de la exposicin (PEC o estimacin cualitativa) puede tener en cuenta, entre otros, los siguientes: Datos de exposicin medidos adecuadamente. La cantidad de sustancia producida o importada. La forma en la que se produce, importa o utiliza la sustancia (por ejemplo, la sustancia por s sola o como componente de un preparado). Las categoras de uso y el grado de confinamiento. Datos sobre la produccin. Las propiedades fisicoqumicas de la sustancia, en particular el punto de fusin, el punto de ebullicin, la presin de vapor, la tensin superficial, la solubilidad en agua, el coeficiente de particin n-octanol/agua, incluidas, cuando proceda, las que le confiere la elaboracin (por ejemplo, la formacin de aerosol). Los productos de degradacin y/o los productos de transformacin. Las vas probables de la exposicin y el potencial de absorcin, y los de absorcin/desorcin y degradacin en compartimentos medioambientales. La frecuencia y duracin de la exposicin. El tipo y tamao de las poblaciones especficas expuestas.
Todos los elementos se integran utilizando diversos tipos de modelos. Evaluacin de la relacin dosis (concentracin)- respuesta (efecto): Supone la estimacin de la relacin entre la dosis o el nivel de exposicin a una sustancia y la incidencia y la gravedad del efecto. El objetivo es predecir la concentracin de la sustancia por debajo de la cual no son de esperar efectos adversos. Los estudios de toxicidad deberan comenzar con mtodos in vitro para continuar con los mtodos in vivo.
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Los procedimientos bsicos utilizados en la evaluacin de la toxicidad y las propiedades fsico-qumicas son los aceptados y publicados por la Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Econmico, y afortunadamente se est produciendo la armonizacin entre las legislaciones de los estados miembros de la Unin Europea. Caracterizacin del riesgo Es la ltima fase de la evaluacin del riesgo y consiste en la estimacin de la incidencia y gravedad de los efectos adversos probables en una poblacin humana o un compartimento del medio ambiente, debidos a la exposicin real o prevista a la sustancia; puede incluir la estimacin del riesgo, es decir, la cuantificacin de dicha probabilidad. La mayora de los compuestos presentan un umbral de toxicidad. Se incluyen en este grupo a los compuestos no cancergenos, y a los cancergenos no genotxicos o mitognicos. La caracterizacin del riesgo se hace sobre la base de este umbral, ya que se proteger a la poblacin manteniendo los niveles de exposicin por debajo del mismo. Como umbral se emplea el Nivel / concentracin sin efecto adverso observado (NOAEL/NOAEC), que es la dosis ms alta ensayada a la que no se observan efectos estadsticamente significativos.
Grfico N 6 - Curva Dosis - Respuesta: Con y Sin Umbral (Repetto y Col. 2006)
Habitualmente el procedimiento de caracterizacin consiste en dividir el umbral obtenido de estudios epidemiolgicos o experimentales (NOAEL o LOAEL) por un factor de seguridad que asegure un margen de seguridad (MOS) o valor lmite humano (HLV) suficiente. El factor de seguridad (SF) es un mltiplo de varios factores para compensar la incertidumbre debida a variaciones intra e interespecies,
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en el periodo de exposicin, la naturaleza de los efectos adversos, la validez de la base de datos, etc. Como base suele usarse la Ingesta Diaria Aceptable (ADI) o la dosis de referencia (RfD), aunque parecen muy tiles los mtodos probabilsticos como la Dosis Cota, o Benchmarking Dose Level (BMDL) ADI= NOAEL / SF Los compuestos sin umbral, que incluyen cancergenos genotxicos o mutagnicos, estn regulados de una forma mucho ms rgida y cautelosa, cuantificando el riesgo en humanos por extrapolacin de los resultados obtenidos en los ensayos a largo plazo de carcinogenicidad en roedores. Atendiendo a los mecanismos por los que se producen los efectos txicos pueden distinguirse dos tipos fundamentales de agentes, segn se identifique o no un umbral de efecto: 1. Compuestos / agentes con umbral de efecto txico: Suele tratarse de compuestos que provocan efectos sistmicos que slo se observan si se sobrepasa una determinada dosis. Corresponde a la mayora de los compuestos, y podr evitarse que se produzcan sus efectos adversos simplemente manteniendo los niveles de exposicin por debajo del umbral, es decir, aplicando un margen de seguridad. Este grupo incluye a los compuestos no cancergenos, pero tambin a los cancergenos no genotxicos. Este tipo de cancergenos no mutagnicos, tambin denominados mitognicos, incrementan el riesgo de cncer al acelerar el ritmo de divisin celular interactuando sobre el complejo sistema de regulacin de la divisin celular. Los sistemas de control explican que exista un umbral para la accin de este grupo reducido de cancergenos. 2. Compuestos / agentes sin umbral de efecto txico: Se considera que cualquier dosis por pequea que sta sea puede dar lugar a efectos txicos. Este grupo incluye a los cancergenos genotxicos o mutagnicos, que en la prctica constituyen la mayora de los compuestos cancergenos. Estn regulados de una forma mucho ms rgida y cautelosa, asumiendo que una molcula puede dar lugar a una clula mutada, y esto a cncer, por lo que no se regulan niveles seguros. Tiende a buscarse el nivel cero, o al menos, el menor posible tcnicamente. Para facilitar la exposicin de las caractersticas de cada uno, se desarrollar en primer lugar la caracterizacin del riesgo en humanos para compuestos con umbral, seguida del estudio de los compuestos sin umbral, y de la caracterizacin del riesgo medioambiental. Caracterizacin del Riesgo de Compuestos con Umbral La mayora de los compuestos presentan un umbral de toxicidad. Se incluyen en este grupo a los compuestos no cancergenos, y a los cancergenos no genotxicos o mitognicos. La caracterizacin del riesgo se hace sobre la base de este umbral, ya
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que se proteger a la poblacin manteniendo los niveles de exposicin por debajo del mismo. Como umbral se emplea el Nivel / concentracin sin efecto adverso observado (NOAEL/NOAEC), que es la dosis ms alta ensayada a la que no se observan efectos estadsticamente significativos para todos los indicadores toxicolgicamente relevantes considerados, incluyendo la morfologa, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o vida media. Si no fuera posible determinar el NOAEL, se utiliza el Nivel / concentracin menor con efecto adverso observado (LOAEL/LOAEC), que es la dosis ms pequea ensayada a la que se observan efectos adversos. Existen diversos mtodos de extrapolacin desde los resultados experimentales a los valores regulados, que emplean una nomenclatura no estandarizada por las diversas agencias reguladoras: 1. Ingesta Diaria Aceptable (ADI /IDA): La poblacin general est fundamentalmente expuesta a los compuestos txicos a travs del alimento y el agua de bebida. La aproximacin de factores de seguridad se introdujo a partir de 1950 en respuesta a una directriz en el rea de aditivos alimentarios (FDA). Un nivel seguro de aditivo alimentario o de contaminante se deriv a partir del NOAEL crnico (en mg/kg. de alimento) de estudios animales dividido por un factor de seguridad de 100 veces (ECETOC, 1995; Lehman y Fitzhugh, 1954). La propuesta se modific en 1961 adoptndola la Organizacin Mundial de la Salud (WHO/FAO), expresndolo en mg/kg. Peso corporal / da. La ADI se define como la ingesta diaria de un compuesto que, durante toda la vida, parece no provocar riesgo apreciable de acuerdo con el conocimiento disponible en ese momento. En el caso de contaminantes suele denominarse Ingesta Diaria Tolerada (TDI). Para calcularla se recoge toda la informacin disponible, se determina el NOAEL usando el indicador de toxicidad ms sensible, y se aplica el factor de seguridad apropiado para obtener la ADI en humanos. El factor de seguridad general puede ir de 10 a 1000, siendo 100 el ms habitualmente usado. ADI= NOAEL / SF El factor de seguridad de 100 se seleccion basndose en las siguientes premisas para cubrir las diferentes reas de incertidumbre (Lehman y Fitzhugh, 1954):
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Diferencias en susceptibilidad entre animales y humanos Variabilidad intra (humano) especie Variabilidad inter (animal a humano)-especies Poblaciones humanas enfermas ms sensibles, en comparacin con animales experimentales sanos Posible accin sinrgica muchos aditivos alimentarios o contaminantes intencionales y no intencionados
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Pequeo nmero de animales ensayados frente al tamao de la poblacin humana Diferencias en el tamao corporal entre los animales de laboratorio y el hombre Diferencias en requerimientos energticos segn edad, sexo, actividad fsica y condiciones ambientales Diferencias entre especies en el balance de agua e intercambio entre el cuerpo y el medio ambiente Para caracterizar el riesgo puede calcularse el cociente de riesgo, dividiendo la dosis absorbida por el ADI. Si el resultado es < 1, el riesgo ser aceptable.
El establecimiento del lmite aceptable del residuo en un producto de consumo (alimento o producto farmacutico), est basado en el consumo aceptable diario (ADI), el cual tiene en cuenta el efecto txico de la sustancia en el cuerpo luego de su absorcin. El efecto txico de una sustancia en el cuerpo se estima a travs de la toxicidad en animales, considerando DL50 (dosis letal media o toxicidad aguda en animales), usualmente expresada como mg/Kg de peso del animal, que corresponde a la dosis de toxicidad a la cual mueren el 50 % de los animales experimentados. Para el clculo de la ADI en humanos para una sustancia experimentada, tomando en cuenta la va prevista para su uso, para lo cual se emplea el factor de seguridad FS, de 100 para alimentos y 1000 en frmacos, con un factor adicional de 1 a 10, as; ADI (mg/da) = DL50 (mg/Kg) * W (kg) / F W = peso corporal F = (FS)* (FC) FS = Factor de seguridad FC = Factor adicional (1 a 10) factor de conversin determinado empricamente a partir de modelos con animales, desarrollado por Layton y otros, Una forma ms indirecta de calcular la ADI es considerando el NOEL (nivel de efecto no observado) ADI = NOEL * W * FS
2. El Consejo de Salud de los Pases Bajos: Propone el mismo factor de 100 para establecer los lmites mximos en humanos (HLVs) en la poblacin general (Health Council, 1985). Compara dos posibilidades de extrapolacin:
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una basada en peso corporal, y otro basado en la demanda calrica, en cuyo caso se utiliza un factor de 30 en combinacin de factores de ajuste. 3. Dosis de Referencia (RfD): El mismo sistema de ADI fue adoptado en 1988 por la U.S EPA para contaminantes ambientales, pero empleando los trminos dosis de referencia (RfD) y factor de incertidumbre (UF) para evitar emplear los trminos "aceptable" y "segura". 4. Mtodo de Calabrese y Gilbert (1993): Se sugieren modificaciones a los factores de incertidumbre basndose en que los factores intra e interespecficos no son totalmente independientes. El factor de incertidumbre entre especies asume que la media animal es 10 veces menos sensible que la media de los humanos. Partiendo de la asuncin de que la mayora de las respuestas humanas se encuentran en el rango de 10 veces, la aplicacin de este factor debera comenzar con la media humana y extenderse para cubrir a los segmentos de alto riesgo de la poblacin. Adems tienen muy en cuenta la edad de los individuos. Asumiendo que el 50 % de la variabilidad intraespecie se debe a diferencias de edad, este factor podra considerarse como 60% antes del destete, y 40% tras el mismo.
5. Mtodo de Renwick (Renwick, 1991, 1993ayb) Propone dividir cada uno de los factores en subfactores para tener en cuenta diferencias en toxicocintica y toxicodinmica aplicables cuando existan datos disponibles. Las diferencias toxicocinticas son generalmente ms importantes que las toxicodinmicas, por lo que propone que las 10 veces de los factores de incertidumbre (para inter- e intraespecies) deberan subdividirse en factores de 4 para cintica y 2.5 para dinmica. Para efectos crticos como teratogenicidad y carcinognesis no genotxica se emplearan factores de hasta 10. En casos en que la lesin reversible (como hiperplasia) es un precursor de severo cambio irreversible, se utiliza NOAEL para calcular la menor ADI. Se incluye un factor extra para contemplar la seriedad potencial de aspectos no reconocidos, y que ha de basarse en el juicio cientfico. Se emplea 1 si se asume que los datos son adecuados y consistentes. El International Program on Chemical Safety (IPCS, 1994) ha adoptado estos principios, pero sugiere que mientras que el factor de incertidumbre interespecies se subdivida en 4 y 2.5 veces, el de extrapolacin intraespecies debera separarse regularmente (3.16 veces) para ambos (cintica y dinmica) (ECETOC, 1995). 6. Aproximacin de Lewis y col., (1990): Introduce flexibilidad en la obtencin de informacin y en el juicio experto. Establece guas para ajustar los valores experimentales de no efecto. En la prctica no es sencillo distinguir los diferentes factores, alguno de ellos no tienen base cientfica, y no se tiene en cuenta que los factores pueden no ser independientes.
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7. Mtodo TNO: Propuesto para la evaluacin del riesgo en trabajadores en los Pases Bajos (EC, 1992; Stevenson y col., 1995; Hakkert, y col., 1996) estableciendo valores de referencia (HBORVs), como mxima cantidad de una sustancia a la que un trabajador puede exponerse sin sufrir efectos adversos. Los factores de evaluacin se derivan considerando el perfil de toxicidad de la sustancia, y si no es posible, se aplican opciones por defecto A menos que los datos conduzcan a otro mtodo, el factor general se establece por multiplicacin de los factores individuales, lo que puede dar lugar a factores extremadamente altos. Se considera que algunos factores pueden estar relacionados. 8. Mtodo ECETOC: El ECETOC (1995) obtiene la estimacin cientfica del NOAEL humano, al que denomina nivel sin efecto adverso previsto (PNAEL) mediante tres etapas. En cada etapa se estima un factor, que al final son multiplicados para obtener el PNAEL humano. En la primera etapa se aplica un factor de ajuste derivado cientficamente al NOAEL/ LOAEL de los efectos crticos establecidos en el estudio central. Si la base de datos es inadecuada, no puede aplicarse. En la segunda fase se aplica un factor de incertidumbre al PNAEL para tener en cuenta el grado de incertidumbre cientfica del proceso (alto grado de confianza: 1; medio: 1-2; bajo: >2). En la tercera etapa se aplica factor de seguridad no cientfico, teniendo en cuenta factores polticos, socioeconmicos, o de percepcin del riesgo. De acuerdo con cada va y la duracin de la exposicin se aplican diferentes factores, que son recomendados. La Gua de evaluacin del riesgo de la Unin Europea (TGD) recomienda considerar los siguientes parmetros al estimar el margen de seguridad: - La incertidumbre deriva, entre otros factores, de la variabilidad en los datos experimentales y en la variacin intra e interespecie - La naturaleza y severidad del efecto - La poblacin humana a la que se le aplica la informacin de exposicin - Las diferencias en exposicin (ruta, duracin, frecuencia, y patrn) - La relacin dosis-efecto observada - La confidencia general de la base de datos La TGD especifica que se requiere el juicio experto para balancear el peso de cada uno de los parmetros individuales caso por caso. Se requiere trasparencia, por lo que todas las decisiones tomadas y las razones para ello deben ser descritas cuidadosamente. 9. Mtodos Probabilsticos: Benchmarking Dose Level: Los mtodos probabilsticos suponen una aproximacin completamente diferente a las comentadas previamente. La que podramos traducir al espaol como Dosis Cota, es decir Benchmarking Dose Level (BMDL) (Slob y Pieters, 1998) puede considerarse una aproximacin ideal para establecer lmites de exposicin y cuantificar el riesgo cuando se exceden dichos lmites (Vermeire y col., 1999).
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El BMDL se define como el lmite inferior de confianza al 95% de la dosis de efecto critico (CED), como punto inicial para la extrapolacin al hombre (Crump, 1984). A partir de ah podran aplicarse factores de seguridad. Alternativamente se propone combinar probabilsticamente el CED con las distribuciones de los factores de extrapolacin. El resultado sera una distribucin de evaluacin, con un nivel de cautela cuantificable. Es una aproximacin probabilstica completa, que permite comparar las diferentes incertidumbres implicadas en la evaluacin del riesgo, incluyendo la incertidumbre de la estimacin de la exposicin, la incertidumbre del punto de inicio toxicolgico (el concepto de benchmark dose), y la incertidumbre de los factores de evaluacin. El concepto de la dosis cota tiene en cuenta la informacin de curva dosis-respuesta y las incertidumbres en la estimacin del verdadero umbral experimental en el animal, dependiendo de la calidad del estudio. Tambin permite estimar los lmites superiores e inferiores de posibles efectos sobre la salud en la poblacin sensible a un nivel de exposicin. Caracterizacin del Riesgo de Compuestos sin Umbral Cualquier dosis por pequea que sea de un compuesto sin umbral puede dar lugar a efectos txicos. Este grupo incluye a los cancergenos genotxicos o mutagnicos, es decir, la mayora de los compuestos cancergenos. Estn regulados de una forma mucho ms rgida y cautelosa que los compuestos no cancergenos, asumiendo que una molcula puede dar lugar a una clula mutada, y esto a cncer, por lo que no se regulan niveles seguros. Tiende a buscarse el nivel cero de exposicin, o al menos, el menor posible tcnicamente. Una vez que de forma cualitativa se estima que una sustancia es carcingena o probable carcingena en humanos, es preciso cuantificar el riesgo. Desde 1970 se fueron desarrollando diversos modelos estadsticos o de distribucin para extrapolar a dosis bajas en humanos los resultados obtenidos en los ensayos a largo plazo de carcinogenicidad en roedores. Estos procedimientos de Evaluacin cuantitativa del riesgo (QRA) en US se suelen conocer como modelos de extrapolacin de altas a bajas dosis. Entre los modelos desarrollados se incluye el mtodo probit, logit, Weibull, etc. Otra va fue la de los modelos mecanicistas, como el de impacto singular, multiimpacto, modelos multietapa y su versin linealizada, y los estocsticos de dos etapas. Su habilidad para adaptarse a los datos fue reconocida, aunque proporcionando diferentes estimaciones de riesgo a dosis bajas. Algunos modelos empleados en la extrapolacin del riesgo:

Modelos estadsticos o de distribucin: - Log-probit / Logit / Weibull Modelos mecanicistas: - Impacto singular / Multiimpacto - Multietapa
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- Multietapa linealizado - Estocstico de dos etapas Modelos intensificados: - Tiempo a la respuesta tumoral - PBPK: cintica
En 1986 la EPA, que haba desarrollado modelos de impacto singular y multietapa, se decant por emplear el modelo multietapa linealizado (LMS) como opcin por defecto en la evaluacin del riesgo (Lovell y Thomas, 1996). El modelo multietapa linealizado haba sido desarrollado para explicar datos epidemiolgicos de cnceres en humanos. Asume que todos los carcingenos actan por un mecanismo comn, y que cualquier carcingeno incrementa esa parte del proceso en marcha. Solamente es aplicable a compuestos clasificados como carcingenos. El modelo multietapa linealizado (LMS) se ha mostrado til en diversos marcos reguladores. Consiste en ajustar el modelo multietapa como una ecuacin polinmica, y usando el componente lineal del polinomio, q1, llevar a cabo la extrapolacin. El componente lineal es equivalente a la pendiente de la relacin dosis-respuesta a dosis bajas. El mejor ajuste, o la pendiente de la Estimacin de Mxima Probabilidad (MLE), q1, o lmite superior de confianza al 95 %, q1*, valores que son usados para la extrapolacin de dosis bajas para obtener, la dosis asociada al incremento especfico en el riesgo de 10-6, generalmente denominada Dosis Virtualmente Segura (VSD) (Lovell y Thomas, 1996). Expresado de forma ms sencilla, a partir de la curva dosis-respuesta se calcula matemticamente por el procedimiento adecuado el factor de riesgo q, por lo que Riesgo = q x dosis de exposicin = cnceres esperados / milln de personas durante toda la vida Al ser sta la opcin por defecto aplicada por la EPA, solo se permiten desviaciones de las directrices si existe adecuada evidencia de que el mecanismo de carcinognesis se ajusta a otro modelo. La evaluacin del riesgo para el medio ambiente es cada vez ms relevante para resolver problemas ecolgicos, como la prdida de biodiversidad, adems de las cuestiones polticas relacionadas. Se fundamenta en procedimientos estandarizados de anlisis del impacto y monitorizacin ambiental. Se emplean ensayos con especies animales (peces, insectos), anlisis geogrficos por computador, y simulaciones computarizadas del ecosistema.
2.5.2. LA GESTIN DEL RIESGO

Una vez caracterizado, el riesgo debe gestionarse. La gestin o manejo del riesgo es el proceso de identificacin, evaluacin, seleccin, e implementacin de acciones para reducir el riesgo para la salud humana y los ecosistemas. Entre las posibles decisiones se encuentra la evitacin del riesgo mediante la prohibicin del producto; las limitaciones en su uso; o el establecimiento de recomendaciones de uso y lmites de seguridad que no puedan sobrepasarse, como los lmites de contaminantes
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industriales o medioambientales, lmites mximos de residuos en alimentos, etc. Cuando se han tomado las decisiones, es preciso que las autoridades reguladoras se aseguren de su cumplimiento, efectuando la monitorizacin o seguimiento del riesgo. Programas patrocinados por organizaciones internacionales como la Organizacin para la Cooperacin y Desarrollo Econmico (OECD) y la Organizacin Mundial de la Salud (WHO) han ayudado a la promocin de la armonizacin en la evaluacin del riesgo.
2.5.3. COMUNICACIN DEL RIESGO

La comunicacin del riesgo, consiste en la interpretacin y difusin de la evaluacin y de las decisiones. Requerimientos de informacin para la Evaluacin y Notificacin de Peligro (CEPIS 1997)Identidad de la sustancia: Nombre o Nombres en la nomenclatura IUPAC o Otros nombres (comercial, comn, abreviatura) o Nmero de CAS Frmula emprica y estructural Composicin de la sustancia o Grado de pureza en % o Naturaleza de las impurezas, incluido ismeros y subproductos o Porcentaje de impurezas significativas o Aditivos en orden de magnitud en ppm o % o Datos espectromtricos (UV, IR, RMN) Mtodos de deteccin e identificacin (descripcin detallada o referencias bibliogrficas)
Informacin sobre la sustancia: Usos propuestos o Tipos de uso: accin y efectos deseados o Campos de aplicacin: industria, agricultores, pblico en general Produccin calculada y/o importaciones para cada uno de los usos Mtodos y precauciones recomendadas o Manipulacin o Almacenamiento o Transporte o Incendio: naturaleza de gases de combustin o Otros peligros: reacciones qumicas Medidas de emergencia en caso de accidente qumico Medidas de emergencia en caso de dao a la salud Propiedades Fsico Qumicas de la sustancia:
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Punto de fusin Punto de ebullicin Densidad relativa Presin de vapor Tensin superficial Solubilidad en agua Solubilidad en grasas o Tipo de Disolvente en mg/100 g y C Coeficiente de particin: n-octanol agua Punto de inflamacin Inflamabilidad Propiedades explosivas Auto inflamabilidad (C) Propiedades de oxidacin
Estudios toxicolgicos: Toxicidad aguda o Administracin por va oral: DL50 mg/kg de peso; Efectos observados (signos y sntomas) o Administracin por inhalacin: CL50 (ppm), duracin de la exposicin en horas; efectos observados (signos y sntomas). o Administracin por va cutnea: DL50 mg/kg; efectos observados (signos y sntomas). o Las sustancias que no sean gases se debern administrar por dos vas y una de ellas ser la oral, la otra va depender del uso previsto. Los gases y lquidos voltiles debern administrarse por va inhalatoria por un perodo mnimo de 4 horas. En los dos casos se deber observar a los animales por 14 das. La rata es la especie preferida para la va oral e inhalatoria. Se debern realizar los experimentos en los dos sexos. o Irritacin de la piel: aplicada sobre piel rasurada (preferible conejo albino). Duracin de la exposicin en horas. o Irritacin ocular: duracin de la exposicin en horas (preferible en conejo). o Sensibilizacin de la piel: se usa conejillo de indias Toxicidad subaguda o Toxicidad subaguda en 28 das Efectos observados: signos y sntomas de acuerdo con las concentraciones usadas (estudios clnicos y de laboratorio) Dosis en la que no se observa ningn efecto txico o Deber elegirse un perodo de administracin diaria (cinco a siete das por semana, durante al menos cuatro semanas
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La va de administracin se elegir de acuerdo al uso propuesto, la toxicidad aguda y propiedades fsico qumicas de la sustancia. La rata es la especie preferida para experimentos por va oral e inhalatoria.
Otros efectos: o Mutagenicidad (carcinogenicidad)
Estudios Ecotoxicolgicos: Dependiendo del uso previsto Efectos en los organismos o Toxicidad aguda para peses CL50 Duracin de la exposicin Especies seleccionadas (una o ms) o Toxicidad aguda para Dafnia CL50 Duracin de la exposicin Degradacin bitica y abitica o DBO y la proporcin de DBO/DBQ (mnimo)
Posibilidad de Eliminar el Riesgo de la Sustancia Para la industria y el comercio especializado o Posibilidad de recuperacin o Posibilidad de neutralizacin o Posibilidad de destruccin Descarga controlada Incineracin Estacin de purificacin de agua Otros Para el pblico en general o Posibilidad de recuperacin o Posibilidad de neutralizacin o Posibilidad de destruccin Descarga controlada Incineracin Estacin de purificacin de agua Otros
Caracterizacin Fsico-Qumica: Desde hace muchos aos se conoce la relacin existente entre la estructura qumica y las propiedades fisicoqumicas de una determinada sustancia con sus efectos especficos, lo que se conoce como relacin estructura - actividad o SARs. En un principio se estudi la relacin existente entre anlogos qumicos y sus efectos. El
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coeficiente de particin octanol-agua, el peso molecular, han sido las ms utilizadas para correlacionar estructura y efectos qumicos y la relacin ms frecuentemente usada ha sido el log del coeficiente de particin octanol/agua frente al log de la toxicidad media aguda. Por medio de una ecuacin de regresin se puede relacionar la toxicidad de una serie de sustancias qumicas similares, con sus propiedades qumicas. Si bien las relaciones cuantitativas de estructura-actividad deben estar basadas en datos vlidos de estudios de toxicidad. La caracterizacin Fsico-Qumica de las sustancias se realiza mediante una serie de mtodos, reconocidos y recomendados por organismos internacionales competentes, en particular la Organizacin para la Cooperacin y Desarrollo Econmico (OCDE). Cuando no se ha podido disponer de tales mtodos, se han adoptado normas nacionales o mtodos ampliamente reconocidos por los medios cientficos.
Estudios toxicolgicos:
Evaluacin de los Efectos o Dosis Respuesta La evaluacin de la toxicidad conlleva el estudio de sustancias que pueden ser peligrosas para el medio ambiente y/o para el hombre. Cuando un xenobitico llega a uno de los compartimentos del medio ambiente puede actuar sobre su flora o fauna, puede ser incorporado o absorbido por un organismo vivo que puede transmitirse a travs de la cadena alimentaria a especies ms elevadas en la escala zoolgica hasta llegar al hombre. Algunos compuestos qumicos pueden tener efectos txicos inmediatos, otros presentan baja toxicidad aguda pero se pueden acumular y producir toxicidad a largo plazo, o transformarse a metabolitos ms o menos txicos. La evaluacin de la toxicidad para el hombre la podemos centrar en tres puntos: a). - Diagnstico de la intoxicacin b). - Evaluacin de la toxicidad de sustancias conocidas c). - Evaluacin de la toxicidad de nuevos productos Para trabajar en cualquiera de los apartados anteriores tenemos que realizar: Estudio qumico toxicolgico para determinar cuali y cuantitativamente el agente productor de la intoxicacin. Bsqueda bibliogrfica de la informacin sobre el producto: caractersticas fsico-qumicas; toxicolgicas (dosis, cantidad, margen de seguridad); disponibilidad; condicionamientos ambientales, alimentarios y teraputicos; casos conocidos de intoxicaciones y si es posible, resultados de ensayos clnicos. Estudios de toxicidad: o In vitro: se deben comenzar con ellos para respetar las 3R (reemplazo, reduccin, refinamiento y la 4 R responsabilidad) y las 3S (screening, especificidad y sensibilidad).
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o In vivo: se realizan en animales de laboratorio. Los estudios de evaluacin de la toxicidad persiguen determinar cules son los efectos txicos producidos, as como establecer la relacin dosis (concentracin)respuesta (efecto), que consiste en la estimacin de la relacin entre la dosis o el nivel de exposicin a una sustancia y la incidencia y la gravedad del efecto. El objetivo es predecir la concentracin de la sustancia por debajo de la cual no son de esperar efectos adversos en el compartimento ambiental de que se trate (PNEC). No obstante, en algunos casos puede no ser posible establecer una PNEC y habr que hacer una estimacin cualitativa de la relacin dosis (concentracin) - respuesta (efecto). Procedimientos de Evaluacin de la Toxicidad Todos los estudios de toxicidad se debieran comenzar con mtodos in vitro para continuar con mtodos in vivo. En el momento actual los esfuerzos que se estn realizando en experimentacin in vitro, muchos con resultados muy satisfactorios, han generado un gran avance en estas tcnicas alternativas, pero no se pueden considerar sustitutivas. La CEE, en el Diario Oficial de la Comunidad contesta que "la Comisin no tiene intencin de prohibir las tcnicas de anlisis prescritas por la directiva 91/492/CEE, mientras que la evidencia cientfica no demuestre que la proteccin de la salud de los consumidores puede estar garantizada a un nivel equivalente por tcnicas alternativas". Procedimientos Bsicos de Evaluacin de la Toxicidad En Europa, los procedimientos bsicos utilizados en la evaluacin de la toxicidad y las propiedades fsico-qumicas son los aceptados y publicados por la Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Econmico (OECD, 1993). El listado de los procedimientos aprobado por la OCDE puede obtenerse en la direccin http://www.oecd.org/document/22/0,2340,en_2649_34377_1916054_1_1_1_1,00. html. Como un ejemplo del tipo de procedimientos ms empleados, se relacionan aquellos incluidos en la Directiva 92/69/CEE (no se incluye la parte A correspondiente a los estudios fisicoqumicos): Parte B: Mtodos para la Determinacin de la Toxicidad B.1. Toxicidad aguda por va oral B.1 Toxicidad aguda (oral) mtodo de dosis fija B.2. Toxicidad aguda por inhalacin B.3. Toxicidad aguda por va cutnea B.4. Toxicidad aguda - irritacin de la piel B.5. Toxicidad aguda - irritacin ocular B.6. Sensibilizacin de la piel B.7. Toxicidad por administracin continuada (28 das) por va oral
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B.8. Toxicidad por administracin continuada (28 das) por inhalacin B.9. Toxicidad por administracin continuada (28 das) por va cutnea B.10. Mutagenesis (ensayo citogentica in vitro en mamferos) B.11. Mutagenesis (ensayo citogentica in vivo en mdula sea de mamferos, anlisis cromosmico) B.12. Mutagenicidad (ensayo de microncleos) B.13. Mutagenesis (ensayo de mutacin revertida en Escherichia Coli) B.14. Mutagenesis (ensayo de mutacin revertida en Salmonella typhimurium) Parte C: Mtodos para la Determinacin de la Ecotoxicidad: C.1. Toxicidad aguda en peces C.2. Toxicidad aguda en Daphnia C.3. Ensayo de inhibicin de algas C.4. Biodegradacin: determinacin de la biodegradabilidad "fcil" C.4-A: Prdida de carbono orgnico disuelto (COD) C.4-B: Prueba de deteccin de la OCDE modificada C.4-C: Desprendimiento del dixido de carbono (CO2) C.4-D: Respirometra manomtrica C.4-E: Frasco cerrado C.4-F: MITI (Ministerio de Industria y Comercio Internacional de Japn) C.5. Degradacin: demanda bioqumica de oxgeno C.6. Degradacin: demanda qumica de oxgeno C.7. Degradacin: degradacin abitica: hidrlisis en funcin del pH. Cintica Ambiental La Ecotoxicologa no slo se centra en el efecto txico de las sustancias qumicas en el mbito de organismos y poblaciones sino tambin en el mbito de ecosistemas. En los ltimos aos ha ido adquiriendo cada vez una mayor importancia el conocimiento del ecosistema en cuanto a su caracterizacin jerrquica, la importancia de las interrelaciones entre los distintos componentes del ecosistema y los ciclos de materia y energa. Para describir las propiedades bsicas de los ecosistemas se han aplicado principios de Termodinmica. As, por ejemplo se ha estudiado la capacidad de adaptacin del ecosistema asociada a los cambios producidos por impactos y la cantidad de informacin almacenada en dichos ecosistemas. Para caracterizar el comportamiento de las sustancias qumicas ser necesario conocer su concentracin en los diferentes compartimentos medioambientales (aire, suelo y agua) y entender el movimiento y transporte de estas sustancias qumicas dentro y entre los mismos. Existen modelos para predecir los efectos en el medio ambiente de las fuerzas naturales sobre las sustancias qumicas producidas por el humano. Una sustancia qumica antropognica va a sufrir una serie de interacciones en la naturaleza. Para la creacin de dichos modelos, se requiere la incorporacin de variables abiticas, como temperatura, direccin del flujo del agua y del viento, velocidades, incidencia
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de la radiacin solar, presin atmosfrica y humedad y su incidencia sobre las sustancias qumicas, a una concentracin determinada, en una de las cuatro matrices, con fases mviles como atmsfera e hidrosfera (aire o agua) y aquellas que contienen fases estacionarias litosfera (suelo) y organismos de la biosfera. De esta forma existen movimientos intra e inter fases. La persistencia de la contaminacin es funcin de la estabilidad de la sustancia qumica en una fase y su transporte dentro de ella. La estabilidad es funcin de las propiedades fisicoqumicas y de la biodegradacin en esta fase. Una sustancia qumica, una vez liberada puede entrar en cualquiera de las cuatro matrices. En la atmsfera por evaporacin, en la litosfera por adsorcin, en la hidrosfera por disolucin o en la biosfera por absorcin, inhalacin o ingestin. La principal ruta de entrada de los contaminantes en la atmsfera es a travs de la evaporacin y de la emisin. En la atmsfera entran cantidades significativas de contaminantes procedentes de otras matrices mediante su transporte, el cual suele ser a mayor velocidad en el aire que en el agua y depende de factores como la viscosidad, existiendo un gradiente de concentracin. La difusin de los contaminantes en el aire depender de su peso molecular y de la temperatura del aire. Los contaminantes entran directamente en la hidrosfera a travs de vertidos, deposicin seca o hmeda o por movimientos de interfase. El movimiento de las sustancias qumicas en la hidrosfera se produce por difusin, dispersin o a travs de flujos de masas de agua. El grado de difusin de los contaminantes, depender como en el caso del aire, de caractersticas como el peso molecular del contaminante o soluto, el peso molecular del agua (disolvente), la temperatura del agua, la viscosidad y de un factor de asociacin entre el agua y las caractersticas dinmicas, como la magnitud del gradiente de concentracin del contaminante. Los procesos de difusin en el agua son mucho ms rpidos que en el suelo. Las sustancias qumicas entran en la litosfera por procesos similares. El suelo tiene distintas porosidades rellenas de gas o fluido. El movimiento de las sustancias qumicas en el suelo ocurre por difusin en estos fluidos o por movimientos del agua a travs de los lugares vacos entre las partculas del suelo. La difusin de los contaminantes a travs del suelo depende del peso molecular de las sustancias qumicas, temperatura del suelo, distancia a recorrer y magnitud del gradiente de concentracin entre flujos. Los contaminantes son eliminados del suelo mediante descomposicin o transporte entre fases. Una vez en una matriz, el contaminante puede pasar a otra matriz por transporte entre fases. El paso de agua a aire ser por volatilizacin, recprocamente un contaminante del aire puede pasar a fase acuosa por adsorcin. El coeficiente de transferencia de masa depende de las propiedades fsicas del soluto y de la magnitud de flujo tanto del aire como del agua. Un contaminante puede pasar del suelo al agua por un proceso de desorcin e inversamente contaminantes del suelo pueden pasar al agua y el grado de transferencia de masa depender del coeficiente de transferencia de la masa total
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especfica del contaminante y de la velocidad de flujo del agua sobre la interfase agua/suelo. Un contaminante puede pasar del suelo al aire por volatilizacin. Este proceso depender de la presin de vapor, de la sustancia qumica y de su afinidad sobre el suelo. Durante todos los procesos abiticos, los compuestos van cambiando de compartimento, como ha quedado expuesto. Pero adems, y fundamentalmente en los procesos biticos, se producen transformaciones de los mismos y pueden provocarse fenmenos de acumulacin y biomagnificacin en las cadenas trficas. En cualquier caso, es necesario evaluar cuales son los compuestos y sus concentraciones en aire, agua, suelo y alimentos en contacto con cada receptor, y particularmente con el hombre. Exposicin Ocupacional En el siglo XX se han intensificado los esfuerzos para conocer y controlar la exposicin ocupacional, evaluando el riesgo que conlleva el contacto con diferentes sustancias. El control de la salud ocupacional se centraba anteriormente, en la identificacin de la relacin causa-efecto entre los agentes externos y los efectos nocivos, mientras que se ignoraba la prevencin de las enfermedades ocupacionales. Aristteles, Paracelso, Agrcola y otros, estuvieron preocupados por la identificacin de enfermedades ocupacionales, pero conocan pocos mtodos para solucionar los problemas. Se llegaron a proponer la utilizacin de algunos artculos, como el uso de respiradores de vejigas de animales, para la proteccin de los trabajadores frente a los agentes txicos del polvo, as como mejoras en la ventilacin, pero se avanz poco en la prevencin de las enfermedades ocupacionales. El trabajo de la Doctora Alice Hamilton a principios del siglo XX, que describe la situacin de la salud ocupacional en los Estados Unidos, se ha considerado el inicio de la higiene industrial moderna. En su autobiografa, "Exploring the Dangerous Trades", describe su experiencia con la compaa nacional del plomo y las dificultades que se encontr para convencer a los directivos sobre los riesgos asociados con dicho elemento. Finalmente consigui persuadirlos y empez un programa de prevencin para este tipo de intoxicacin. La Asociacin Americana de Salud Pblica posee una Seccin de Salud y Seguridad ocupacional desde 1914. Adems, con el fin de avanzar en el campo de la salud y seguridad laboral, se fund, en 1938, la Conferencia Americana Gubernamental de Higienistas Industriales (ACGIH), organizacin privada compuesta por: higienista industriales, de las universidad y del gobierno. A pesar de estos antecedentes, hasta los aos 60, la opinin pblica no tom realmente conciencia de la presencia de sustancias potencialmente nocivas en el ambiente laboral, introducindose entonces nuevas reglamentaciones.
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En el ao 1962, Rachel Carson public un libro, sobre los efectos de los pesticidas en el medio ambiente, "Silent Spring", que influy en que los sindicatos obreros empezaran a presionar para mejorar las condiciones de seguridad en el ambiente laboral. Estos hechos dieron como resultado el desarrollo de gran nmero de iniciativas legislativas al final de la dcada. Junto con otras leyes medioambientales, se aprob el Acta sobre Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) en 1970. En este Acta se asegura que todo trabajador tiene "derecho a un ambiente laboral libre de cualquier sustancia peligrosa conocida". Desde entonces el campo de la higiene industrial ha crecido enormemente. La proteccin de la salud del trabajador constituye la filosofa bsica de la higiene industrial. Esto es responsabilidad en primer lugar del patrn y en segundo lugar del propio trabajador, el cual debe responsabilizarse de su autoproteccin. Las medidas de proteccin, en orden de eficacia, son las siguientes: eliminacin del uso de sustancias txicas, sustitucin de las sustancias txicas por otras que lo sean menos, controles y equipos de proteccin personal. Una vez identificados, deben ser evaluados los riesgos potenciales para la salud, mediante procesos de observacin en el lugar de trabajo y durante su prctica, cuantificando el riesgo asociado al peligro. La evaluacin del riesgo se refiere a la identificacin y evaluacin del mismo, mientras que la gestin del riesgo se suele referir a la fase de control. Para proteger a una gran mayora de la poblacin expuesta a enfermedades inducidas a travs del medio ambiente, se han desarrollado los lmites de exposicin, constituyendo el puente de unin entre la toxicologa y la higiene industrial. Los lmites de exposicin son valores de referencia que no debieran ser excedidos. El nivel de proteccin vara dependiendo del tipo y de la severidad de la emisin esperada, as como de la sensibilidad de la poblacin expuesta. Los valores umbral lmite (TLVs) para sustancias qumicas vienen siendo publicados por la Conferencia Americana de Higienistas Industriales (ACGIH) desde 1946. Generalmente los TLVs para muchas sustancias han sido disminuidos a medida que se han identificado nuevos efectos adversos para la salud. Los TLVs estn diseados para procurar una gua a los higienistas industriales para determinar el peligro potencial asociado a la exposicin de aire contaminado. Nunca deben ser entendidos como una clara lnea entre las condiciones de "seguridad" e "inseguridad", y tampoco permiten que se descarte la aparicin de efectos adversos para la salud en individuos con mayor sensibilidad. Los lmites propuestos por la ACGIH y por otra parte por la Directiva 98/24/CE (sobre la proteccin de los trabajadores frente a los riesgos derivados de la exposicin a agentes qumicos durante el trabajo), cuya transposicin dar lugar a una completa remodelacin de las normativas en la materia, obliga a los pases a disponer de unos Lmites de Exposicin Profesional propios, aunque el valor de dichos lmites y su carcter (vinculante o indicativo) quedan a criterio de cada pas.
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Los Lmites de Exposicin Profesional se establecen para su aplicacin en la prctica de la Higiene Industrial. Se consideran como Lmites de Exposicin Profesional los valores lmites ambientales (VLA), contemplndose adems como complemento de la exposicin, los Valores Lmite Biolgicos (VLB). Los valores lmites ambientales (VLA) son valores de referencia para las concentraciones de los agentes qumicos en el aire, y representan condiciones a las cuales se cree, basndose en los conocimientos actuales, que la mayora de los trabajadores pueden estar expuestos ocho horas diarias y 40 horas semanales, durante toda su vida laboral, sin sufrir efectos adversos para la salud. Se consideran diferentes tipos de Valores Lmite Ambientales, segn sean para exposicin diaria (VLA-ED) o de corta duracin (VLA-EC). Se considera una exposicin de corta duracin la concentracin media del agente qumico en la zona de respiracin del trabajador, medida o calculada para cualquier perodo de 15 minutos a lo largo de la jornada laboral. Los Valores Lmite Biolgicos (VLB) son valores de referencia para los indicadores biolgicos asociados a la exposicin global a los agentes qumicos. Son aplicables para exposiciones profesionales de ocho horas diarias durante 5 das a la semana. Las bases cientficas para establecer los VLB pueden derivarse de dos tipos de estudios: a) los que relacionan la intensidad de la exposicin con el nivel de un parmetro biolgico, y b) los que relacionan un parmetro biolgico con efectos sobre la salud. El control biolgico puede usarse para completar la valoracin ambiental, para comprobar la eficacia de los equipos de proteccin individual o para determinar la posible absorcin drmica y/o gastrointestinal de un agente qumico. Debe considerarse complementario del control ambiental.
REFRENCIAS BIBLIOGRAFICAS: ARIENS, E.J., Introduccin a la Toxicologa General, Editorial Diana, Mxico, 1981 CASARETT & DOULL, Manual de Toxicologa, McGrawHill, Mxico D.F. 2005 REPETO, Manuel, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 2009 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995. IOMC / OMS/ IPCS/.- seguridad Qumica, Principios Bsicos de Toxicologa Aplicada, Segunda Edicin, Lima 1997. ECVAN Curso Toxicologa Experimental 2004 Repetto G., Gotelli C., Curso de Experto Universitario en Toxicologa Mdulo evaluacin del Riesgo Txico. 2006 http://scielo.sld.cu/img/revistas/mtr/v60n3/f0105308.gif
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3. TOXICOCINTICA Y TOXICODINMICA
El paso de las diferentes sustancias txicas a travs de los fluidos biolgicos y tejidos en el organismo vivo depende de los mecanismos de transporte.
3.1. MECANISMOS DE TRANSPORTE

El transporte del txico en los organismos se realiza por intermedio de un conjunto de procesos fisicoqumicos, que son comunes a la absorcin, distribucin y excrecin, su transferencia de un lugar a otro depender de un constante (K), cuya magnitud determinar la velocidad de la transferencia, as como la direccin en la que se realiza. El transporte de los txicos se realiza a travs de las membranas biolgicas (paredes celulares) que son una barrera lipoproteca con poros en su superficie que permite el paso de sustancias liposolubles, que pueden disolverse en ellas y que disponen de mecanismos especiales de transporte (mecanismos pasivos y activos), que implican la participacin de los constituyentes de la membrana, los ms importantes son: a. b. c. d. e. f. Filtracin Difusin pasiva Difusin facilitada Transporte activo Pinocitocis Paso por pares de iones
3.1.1. FILTRACIN
Cuantitativamente es menos importante que la difusin pasiva. Es el mecanismo que permite el paso de las molculas no liposolubles (acuosas) y de los iones a travs de los poros de las membranas; sus caractersticas son: a. b. c. d. No consume energa, El proceso se realiza en favor de gradientes de concentracin, El principal factor limitante es el tamao de la partcula, El dimetro de los poros oscila entre 4-10 nm, lo que permite el paso de sustancias con PM 100-200. Los poros del glomrulo renal llegan a 70 nm y permite el paso de sustancias de PM entre 60 000 y 70 000. La barrera hematoenceflica carece de poros, por lo que el paso de sustancias por filtracin es nula.
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La Filtracin es de importancia para el paso de: Agua en funcin de la gradiente (presin hidrosttica u osmtica), Sustancias hidrosolubles de tamao pequeo, (poros de 4 -7 A), Compuestos esfricos de masa molecular inferior a 150, Compuestos de cadena lineal de masa molecular de 0 - 400. En el medio intersticial (filtracin glomerular de poros 40 A), atraviesan molculas de mayor masa. Grfico N 7 Filtracin (Vargas B.) COMPARTIMENTO EXTERNO Agente qumico hidrosoluble
Membrana 80 100 A
Poro 7 10 A
Agente qumico hidrosoluble
COMPARTIMENTO INTERNO
3.1.2. DIFUSIN PASIVA

Cuantitativamente es la ms importante. Consiste en el paso de la sustancia a travs de la barrera celular, mediante su solubilizacin en la misma, interviene en el paso de las sustancias susceptibles de disolverse en los constituyentes de la membrana. Las membranas ricas en fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y colesterol son ms permeables con sustancias liposolubles. Un elevado % de txicos son cidos y bases dbiles que se ionizan en el rango de pH fisiolgico (Hiptesis de reparto por pH). Sus caractersticas son: a. En favor de la gradiente de concentracin o electroqumico. b. Sin gasto de energa c. Slo la fraccin libre del txico, interviene la gradiente de concentracin (difusin) d. Un indicador de difusibilidad es el coeficiente de reparto hexano/agua. Cuanto ms liposoluble es la molcula ms elevado es el coeficiente de reparto favoreciendo la difusin. e. La mayora de los p.a. son bases o cidos orgnicos (una parte en forma ionizada y otra como no ionizada). y slo la fraccin no ionizada liposoluble puede atravesar la membrana por difusin pasiva.
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Grfico N 8
Difusin Pasiva
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
3.1.3. TRANSPORTE ACTIVO

Es una modalidad de paso a travs de la membrana que difiere de la difusin pasiva. Permite absorber, difundir o eliminar sustancias a travs de los tejidos. Disponen de este mecanismo de transporte: la barrera hematoenceflica, el intestino y el rin (reabsorcin tubular de glucosa, eliminacin de cidos endgenos de tejidos cerebrales, excrecin urinaria de penicilina). Tiene las siguientes caractersticas: a. b. c. d. e. f. g. h. i. Necesita un transportador (enzima o protena) El transporte se realiza en un sentido determinado El sistema es saturable, tiene un punto de saturacin Tm Es especfico para una o un grupo de molculas Puede existir competicin entre molculas por un mismo transportador (unos ms afines que otros). Ocurre en contra de gradiente de concentracin (qumicos o fsicos) Necesita ATPasa). La velocidad de transporte no depende de la concentracin. Es selectivo. Grfico N 9 Transporte Activo
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3.1.4. DIFUSIN FACILITADA

Es similar al mecanismo de transporte activo en tanto es: a. Selectivo, b. Saturable, pero c. No consume energa. d. No se hace en contra de gradientes. Grfico N 10 Difusin Facilitada
3.1.5. PINOCITOCIS
Permite el paso de grandes molculas Se forma una especie de vesculas que atraviesan la membrana (similar a la fagocitosis Grfico N 11 Pinocitocis
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3.1.6. TRANSPORTE POR PARES DE IONES

Es una modalidad propuesta para explicar el paso de ciertos compuestos frecuentemente ionizados a pH fisiolgico (amonio cuaternario) Forma complejos neutros (pares de iones) con sustancias endgenas Permite la difusin pasiva del conjunto (pares) a travs de la membrana Grfico N 12 Transporte por Pares de Iones (Vargas B.)
Membrana
COMPARTIMENTO EXTERNO A C
REFRENCIAS BIBLIOGRAFICAS: ARIENS, E.J., Introduccin a la Toxicologa General, Editorial Diana, Mxico, 1981 REPETO, Manuel, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 1997 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995. http://www.monografias.com/trabajos18/toxicologia-general/toxicologia-general.shtml
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3.2. FASES DE LA ACCIN TXICA

Un efecto txico es el resultado final de una serie de procesos muy complejos (EADME). Para comprender estos efectos es conveniente dividir la accin txica en tres pasos: a. Fase de exposicin b. Fase Toxicocintica c. Fase toxicodinmica
3.2.1. FASE DE EXPOSICIN

La exposicin es una medida del contacto entre el agente qumico y el organismo; es funcin de la concentracin y del tiempo. La forma o estado como se encuentra el txico antes de ingresar al organismo, est en funcin del estado de agregacin del txico y de las condiciones del organismo, dependiendo de la va de penetracin. Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposicin a una sustancia qumica Peligro: Es la probabilidad de que una sustancia o mezcla de ellas, bajo ciertas condiciones, causen efectos adversos en los organismos vivos y el ambiente . Puede ocurrir exposicin del humano durante la manufactura, formulacin, derrame, durante el transporte y almacenamiento debido a la ingestin de alimentos o agua contaminada. La Exposicin puede ser de corta duracin, por una o varias exposiciones, en un perodo de 24 horas o menor; en la cual el agente qumico es rpidamente absorbido y produce una intoxicacin de efecto agudo. La Exposicin a largo plazo son exposicin a cantidades pequeas, durante perodos largos, los efectos pueden aparecer de inmediato, despus de cada exposicin o producir efectos crnicos. Al exponerse a una sustancia qumica, solamente habr efecto txico cuando la sustancia se haya absorbido y ser de gran influencia en la absorcin, la forma como se presente: Tamao de la partcula Liposolubilidad e hidrosolubilidad Forma cristalina Presencia de adyuvantes Humedad de la piel Intensidad de la respiracin
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Dosis efectiva
Medios y Rutas de Exposicin: Para que los diferentes contaminantes puedan llegar al lugar de absorcin y produzcan un efecto a la salud se requieren de diferentes vehculos o formas de transporte: agua, aire, alimentos, medicamentos, etc. Puede ocurrir: en forma intencional, accidental, ocupacional, no ocupacional.
Grfico N 13
Rutas de Exposicin (Ferncola, Nilda 2000)

Agua Alimentos
Aire
Medicamentos
Humano Ingreso de agentes qumicos Vas de ingreso
Exposicin ocupacional (va oral,drmica, respiratoria)
Exposicin Exposicin accidental Intencional
(via oral, (uso de sustancias respiratoria) qumicas, medicamentos)
Durante la fase de exposicin el txico puede ser transformado, en productos de mayor o menor toxicidad, ej.: hidrlisis de esteres, accin de la flora intestinal
Influencia de las Vas de Exposicin:

La va de exposicin est en relacin directa con el origen del agente contaminante, su forma y estado fsico y estado fisiolgico del organismo vivo: Va digestiva: est relacionada con intoxicaciones de tipo accidental o intencional, depende de la concentracin, solubilidad, estado fisiolgico Va respiratoria: est relacionada con exposiciones de tipo ocupacional o ambiental, depende de la concentracin, difusin, tamao de partculas, estado fisiolgico, tiempo de exposicin. Va drmica: est relacionada con intoxicaciones accidentales (derrames), administracin parenteral de medicamentos, picaduras de insectos y animales ponzoosos, depende de la concentracin, solubilidad, estado fisiolgico, temperatura, humedad.
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Mucosas: relacionada con intoxicaciones ocupacionales (vapores, humos, nieblas), aplicacin de drogas, depende de la concentracin, solubilidad, estado fisiolgico, temperatura, humedad. Ocular: por exposicin ambiental u ocupacional a vapores irritantes y solventes, accidentales (derrames y proyecciones) Parenteral: utilizada bsicamente para la administracin de medicamentos, la administracin parenteral puede ser: intradrmica, subcutnea, Intravenosa, intramuscular.
Emisin de Contaminantes: Los contaminantes o sustancias txicas proceden de diferentes fuentes como: Productos de consumo: alimentos, alcohol, medicamentos, drogas de abuso, cosmticos Productos industriales y de uso domstico disolventes, limpiadores, desinfectantes, plaguicidas, etc. Productos de uso agrcola (plaguicidas, fertilizantes, etc.) Contaminantes ambientales: emanaciones industriales y vehiculares (gases, combustibles, vapores). Toxiinfecciones: microorganismos, animales. Productos naturales: plantas.
Clasificacin de los Txicos Los txicos pueden clasificarse por su origen, estado fsico, rgano blanco, composicin qumica y mecanismo de accin. Por Su Origen: i. ii. iii. iv. Txicos de origen mineral. Txico de origen botnico. Txico de origen animal. Txico de origen sinttico.
Por Su Estado Fsico: i. ii. iii. iv. v. vi. vii. Txicos Lquidos: medicamentos, alcohol, disolventes, etc. Txicos Slidos: polvos, medicamentos, plaguicidas, etc. Txicos Gaseosos: CO, NO, SH2, etc. Nieblas: fumigaciones, etc. Vapores: cidos y lcalis fumantes, etc. Aerosoles: aspersiones Humos: industriales, de automotores
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Por El rgano Blanco sobre el que actan: i. ii. iii. Hepatotxicos. Nefrotxicos. Hemotxicos
Por Su Composicin Qumica i. ii. Aminas Aromticas. Hidrocarburos: alifticos, aromticos, halogenados
Por Su Mecanismo de Accin: i. ii. iii. iv. v. Inhibidores enzimticos Inhibidores del Sulfhdrilo. Inhibidores de la Colinesterasa. Productores de metahemoglobinemia. Inductores enzimticos
REFRENCIAS BILIOGRFICAS: A.G.G. de Ferncola, Nilda Nociones Bsicas de Toxicologia Aplicada a las Emergencias Qumicas CETESB, octubre 2000. REPETO, Manuel, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 1997 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995 VARGAS, B, Ctedra de Toxicologa Clnica, Universidad Central del Ecuador, Quito 2004 PNUMA/OMS/OIT, Evaluacin de Riesgos Qumicos, 1999 http://www.monografias.com/trabajos18/toxicologia-general/toxicologia-general.shtml
3.3. FASE TOXICOCINTICA

Es el estudio cuantitativo de la manera en que el txico se desplaza desde el exterior por los distintos compartimientos del organismo, pasando por los diferentes procesos que experimenta en funcin del tiempo, hasta su eliminacin. Es todo lo que el organismo le hace al txico Estudia la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de los txicos y sus metabolitos en los fluidos biolgicos, tejidos y excrementos, esto determina el grado del efecto que la sustancia produzca, la evaluacin de los probables riesgos y las probabilidades de tratamiento. Es susceptible de un tratamiento cintico o evaluacin matemtica con relacin al tiempo. Como regla general las sustancias custicas y corrosivas (cidos y lcalis) son la excepcin
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En el estudio cintico se supone al organismo como un sistema de compartimentos, separado por membranas biolgicas interconectadas entre s a travs de la sangre circulante, por medio del cual el txico puede llegar al lugar selectivo donde se va a ejercer su accin, de tal manera que los cambios temporales en la concentracin sangunea o plasmtica permiten inferir las variaciones correspondientes en los tejidos y en los medios de excrecin. En funcin de una evaluacin matemtica podemos aplicar la Toxicocintica en lo siguiente: 1. En la estimacin de las velocidades de absorcin, metabolismo y eliminacin de los xenobiticos. 2. Desarrollo de protocolos de tratamiento que permitan disminuir la biodisponibilidad de los txicos absorbidos. 3. Interpretacin de la determinacin de indicadores qumicos en muestras biolgicas y la seleccin de las muestras. 4. Clculo de la capacidad de eliminacin de un txico. 5. Estudio de las interacciones de los txicos: entre s, con alimentos, medicamentos, etc. La fase Toxicocintica incluye todos los procesos Procesos EADME involucrados en la relacin entre dosis efectiva del contaminante y su concentracin alcanzada en los diferentes compartimentos lquidos del cuerpo y en tejido escogido como blanco y comprende de: Absorcin Distribucin Metabolizacin / Biotransformacin Eliminacin /Excrecin
Desempean un papel importante los mecanismos de transporte
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Grfico N 14
Fases de la intoxicacin Diego Gonzlez M. - CEPIS

FASE TOXICOCINETICA
EXPOSICION
ABSORCION
FASE TOXICODINAMICA
ELIMINACION
sust. qum.. plaguicidas gases medicamen. alimentos otros
gstrointestinal piel y mucosas pulmonar

parenteral
sangre
rgano blanco efecto txico
orina heces bilis sudor saliva otros
Vas de exposicin
DISTRIB.
E. Txico fase clnica
BIOTRANSF
3.3.1. ABSORCIN
Consiste en el paso de las molculas del txico desde el lugar de exposicin a los fluidos biolgicos (sangre, linfa, LCR) a travs de la barrera biolgica (membranas). Para ello el producto ha de pasar las diferentes barreras (cutneas, gastrointestinales, alveolares y vasculares) por diferentes vas. Constituye el final de la fase de exposicin y el comienzo de la fase Toxicocintica En la absorcin las sustancias pueden atravesar las diferentes membranas por tres mecanismos: Filtracin: por gradiente de concentracin, tamao de la partcula. Difusin: por gradiente de concentracin, por disolucin lipoidea, no consume energa, solubilidad en funcin de pH Por el concurso de un transportador (T.A.)
La absorcin depende de los mecanismos de paso a travs de la membrana, sin embargo no son los nicos factores; depende tambin de las caractersticas anatomofisiolgicas del lugar de exposicin y del aporte sanguneo a la zona. Las sustancias que se absorben a travs de la vena porta son filtradas previamente en el hgado (efecto de primer paso) Estos son factores que hay que considerar para definir la modalidad de absorcin. (Va de exposicin).
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Desde el punto de vista clnico, las vas de absorcin de los txicos presentan ciertas caractersticas propias, de lo cual depende su ingreso en el organismo y son las siguientes: Digestiva: Oral, gstrica, intestinal Parenteral: Subcutnea, intradrmica, intramuscular, intravenosa. Respiratoria: Inhalacin Cutneo-mucoso: piel, mucosas: ocular, nasal y vaginal
Va Digestiva
Es la va ms frecuente de las intoxicaciones, especialmente en los casos autolticos, accidentes infantiles y laborales, alrededor del 80% de los medicamentos ingresan por esta va. La absorcin ocurre a lo largo de todo el aparato digestivo. La importancia de la absorcin vara segn el nivel del aparato digestivo. Las sustancias exclusivamente liposolubles (aceite mineral), o nicamente hidrosolubles cidos minerales, lcalis) no atraviesan las membranas por difusin pasiva. Los electrolitos dbiles que se ionizan en solucin acuosa, en pequea cantidad: en forma no ionizada son liposolubles (se difunden), en estado ionizado son hidrosolubles (no se difunden). El grado de ionizacin es funcin del pH y del pKa del medio. La diferencia de pH entre el plasma (7.4) y el jugo gstrico (1) o del contenido intestinal (5-7-8), rige el paso de los electrolitos dbiles. La concentracin relativa de las formas ionizadas y no ionizadas de una sustancia en disolucin, viene dada por las ecuaciones de Henderson Hasselbach Para cido dbil: log.
no ionizado
= pKa - pH
ionizado Para base dbil: log.

no ionizado
= pH - pKa
ionizado
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Grafico N 15 Variaciones de pH en el Tubo Digestivo (M. Repetto 1997)
Absorcin en Cavidad Bucal: Existen condiciones favorables para la absorcin como: Epitelio pluricelular estrecho pH dbilmente cido (libre de la influencia del pH gstrico). Gran vascularizacin (que permite un paso rpido hacia la circulacin sangunea - enceflica)
La absorcin en la mucosa oral es rpida, no modifica la qumica del txico, pasa directamente a la circulacin general y puede alterar el gusto, aliento, sensibilidad y color de las estructuras bucales. Se absorben por esta va el alcohol, nitroglicerina, estrgenos, nicotina, cocana Absorcin en Esfago: La absorcin en el esfago es pequea debido a la rapidez del trnsito de las sustancias, a pesar de que su mucosa es similar a la del estmago, le afectan mucho los custicos por efecto de contacto, especialmente en los estrechamientos fisiolgicos Absorcin en Estmago: El papel del estmago es predominantemente motor y secretor. Tiene vascularizacin reducida (limitada superficie de absorcin) Es de menor importancia que la absorcin intestinal Depende del estado de vaciamiento: o En estmago vaco su absorcin es rpida si sus caractersticas le permiten pasar por filtracin o difusin pasiva (agua y molculas pequeas). o Para molculas grandes, su absorcin es rpida segn el grado de ionizacin o liposolubilidad de su forma no ionizada
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o En el estmago lleno el paso a la circulacin es reducido (existe poco contacto con la superficie de absorcin. Favorece la administracin de sustancias irritantes). El pH gstrico: los electrolitos dbilmente cidos pasan rpidamente, mientras que los alcaloides se absorben lentamente En estado de reposo la sustancia puede pasar libremente para ser absorbida a nivel intestinal
Absorcin intestinal: Aqu se encuentran reunidas las caractersticas anatmicas y fisiolgicas ms favorables para la absorcin de medicamentos, debido a: La existencia de repliegues (de Kerkring), en el duodeno y el yeyuno (600 veces ms de superficie) o Estos repliegues poseen vellosidades Microvellosidades, con intensa actividad Existencia de red capilar sangunea y linftica Motilidad Intestinal Condiciones de pH (desfavorable para molculas cidas) A nivel de duodeno ocurre la absorcin de: Fe, Ca, Azcares, aminocidos e intercambios bidireccionales de agua y electrolitos Las secreciones biliares y pancreticas favorecen la disolucin de sustancias liposolubles para su fcil absorcin. Su paso es por difusin pasiva a favor de la gradiente. Tambin intervienen mecanismos de transporte activo y pinocitosis (yeyuno e leon)
En el intestino, al aumentar el pH, se absorben mejor las bases y los cidos son poco absorbidos, sin embargo el fenmeno no es matemtico, ya que la absorcin depende tambin de otros factores (liposolubilidad, coeficiente de particin lpido/ agua, forma no ionizada, presencia de: alimentos, medicamentos, secreciones), que modifican la absorcin y la toxicidad de la sustancia
Absorcin Parenteral:
Es importante en la administracin de medicamentos y algunas drogas de abuso. El mecanismo de paso es la difusin pasiva y facilitada a favor de la gradiente por lo que las soluciones acuosas difunden rpidamente, las soluciones oleosas no son miscibles con la hialuronidasa y forman depsitos (gotas). Los microcristales en suspensin (pellets) aseguran un tratamiento de larga duracin. Intravenosa e intraarterial: elimina todo problema de absorcin, puesto que la sustancia es introducida directamente al medio circulante (de mayor riesgo). Intramuscular y subcutnea: Se emplea con frecuencia cuando se requiere una respuesta rpida o cuando no se puede utilizar la va enteral por la naturaleza de la sustancia. La absorcin es ms rpida aplicada en masa muscular que la aplicacin subcutnea. Debido a la presencia de la sustancia fundamental (hialuronidasa)
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Absorcin por va respiratoria:

Las sustancias que ingresan por esta va se encuentran en estado gaseoso y como partculas lquidas o slidas (1 a 10 ) y dependen directamente de la concentracin en el aire inspirado. Para los gases ocurre intercambio rpido a travs del epitelio alveolar con la sangre, lo cual ocurre rpidamente debido a la gran superficie disponible en los alvolos, a su vez ocurre una eliminacin rpida de los componentes que no se asocian con los tejidos. En el caso de aerosoles y polvos, la retencin de la sustancia inhalada no significa absorcin, pueden tener un efecto de contacto. La retencin dependiente del tamao de la partcula ocurre desde fosas nasales, trquea y bronquios (de mayor a menor tamao) A ms del tamao de la partcula tambin es importante su peso especfico, carga elctrica e higroscopicidad. Otros factores importantes son: o Volumen respiratorio: frecuencia y profundidad de la respiracin (edad, enfermedad, esfuerzo fsico) o Perfusin pulmonar o Relacin entre superficie pulmonar y masa corporal (ms peligroso en nios). o Gradiente de concentracin entre aire alveolar y sangre alveolar. o Sensibilidad olfativa: se absorben en mayor cantidad las sustancias de olores agradables y las inodoras. Muchos gases tienen la capacidad de anestesiar la pituitaria, disminuyendo el umbral olfativo (hidrocarburos, alcoholes, compuestos de azufre). o Temperatura y humedad ambiental.
En el inicio del rbol respiratorio (mucosa nasal), los txicos se absorben bien y rpida y completamente cuanto ms est inflamada la mucosa, por su vasodilatacin y el deterioro de su epitelio, parte de lo absorbido pasa a circulacin enceflica a travs del sistema porta hipofisario. Se absorben con facilidad a este nivel: cocana, hormona antidiurtica, hormonas adenohipofisarias, sustancias adrenrgicas e histamnicos. Partculas que se degluten pueden ser absorbidas en sistema digestivo. Los irritantes qumicos irritan la membrana alveolocapilar permitiendo el paso de agua plasmtica al intersticio y al alveolo, alterando la funcin y llegando incluso al edema agudo de pulmn
Absorcin Cutneo Mucoso

La piel es una va de absorcin muy importante en el campo laboral, cuando se encuentra intacta posee en su superficie una capa sebcea, lo que le hace poco permeable a sustancias hidrfilas y muy permeable a las lipfilas (difusin).
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Desempean un papel importante las condiciones ambientales y fsicas como: humedad, temperatura, contacto. La piel daada (lesionada o sin capa sebcea) permite el paso de sustancias lipfilas como hidrfilas. La capa de queratina de la piel acta como una barrera eficaz, resultando las mucosas mucho ms permeables a la penetracin de txicos. La mucosa ocular se encuentra en exposicin permanente a contaminantes ambientales sobre todo de naturaleza orgnica, se absorben adems sustancias vasoconstrictoras y dilatadores de la pupila. A travs de la mucosa genital femenina, se absorben sustancias como: cocana, antispticos, prostaglandinas.
3.3.2. DISTRIBUCIN
Despus de la fase de absorcin, el txico pasa a circulacin sangunea y de aqu se distribuye en todo el organismo, transportado en glbulos rojos, protenas plasmticas, agua plasmtica, hacia fluido extracelular, rganos y tejidos, para ejercer la accin txica, atravesando las membranas plasmticas, para luego desaparecer del medio circulante y fijarse en tres tipos de soportes : Receptores/Diana: lugar de accin donde producen el efecto txico Aceptores: Lugar de almacenamiento - depsito Enzimas: Intervienen en la metabolizacin/ inactivacin /activacin
En las protenas son relativamente limitados los sitios de unin (albminas transportadoras de cidos, -1-glicoproteinas transportadoras de bases, las globulinas de iones positivos y negativos), por lo que varios xenobiticos compiten por un mismo transportador. Los txicos pasan a los tejidos y ejercen su accin txica a medida en que quedan libres en el plasma. Algunas sustancias (pequea cantidad) pueden ser transportadas por el sistema linftico. El mecanismo ms importante es la difusin pasiva, con mayor difusin las sustancias liposolubles que las no liposolubles y estas a su vez difunden ms que las sustancias de peso molecular alto que quedan retenidas en el agua plasmtica. Los procesos de distribucin segn los niveles plasmticos encontrados son: Distribucin : La sustancia difunde rpidamente a los tejidos, disminuyendo en forma paralela la concentracin plasmtica (cuando mayor es la concentracin plasmtica, menor es la concentracin en tejidos, ocurre en los tejidos per fundidos como: corazn, pulmn, hgado, rin, cerebro- mdula espinal.
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Distribucin : difusin lenta que se produce cuando se alcanza un equilibrio entre los compartimentos plasmticos y los tejidos (Cp. = CAT), ocurre en los tejidos macros como: piel, msculo; grasos: tejido adiposo y mdula sea. Distribucin despreciable: ocurre en los tejidos con perfusin despreciable como: huesos, dientes, ligamentos, cartlagos, tracto digestivo. Irrigacin tisular: Existe una estrecha relacin entre los niveles tisulares y la importancia de la irrigacin. rganos de gran vascularizacin: Corazn, hgado 50%, pulmn, cerebro, rin, glndulas endocrinas (total 70%). Piel y msculo esqueltico (15%) Mdula sea y tejido adiposo (10%) Aparato digestivo y tejido seco: huesos, faneras, ligamentos, cartlagos (bajo %)
Los compartimentos acuosos en donde se distribuye el xenobitico son: Agua plasmtica: (4,5 % - 3 L aprox.) Agua intersticial: extracelular (9%- 6 L) Agua intracelular: (33%-23 L) Agua inaccesible : tejido seco Agua transcelular: agua de depsito (LCR, humor vtreo, acuoso).
Almacenamiento tisular: Es caracterstica de sustancias liposolubles con coeficiente de reparto alto que se unen a diferentes tejidos por mecanismos de disolucin y fijacin selectiva, como protenas plasmticas de unin reversible, tejido graso, cerebro, hgado. Depsito en protenas plasmticas (reversible): La magnitud de unin a protenas plasmticas vara mucho entre los diferentes xenobiticos. La albmina es la protena ms abundante en el plasma y sirve como medio de trasporte y depsito para muchos compuestos endgenos y exgenos. Adems existen las globulinas. El complejo protena xenobitico tiene alto peso molecular, y por ello no pueden atravesar las membranas de capilares, por lo que este complejo no est disponible para su distribucin, sin embargo esta unin es un proceso reversible. La sustancia qumica se disocia hasta que la fraccin libre alcanza un equilibrio en el espacio vascular y extravascular. Cuando un txico es desplazado desde las protenas plasmticas por otro agente, aumenta la fraccin libre del txico, que se distribuye, elevando su concentracin en el rgano blanco y aumento el potencial de toxicidad.
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Deposito en Tejido Graso: Compuestos orgnicos liposolubles penetran rpidamente las membranas celulares y son captados por tejido graso. Depsito en hueso: La captacin de xenobiticos por el esqueleto, en esencia es un fenmeno qumico de superficie; el intercambio ocurre entre la superficie sea y el lquido que se encuentra en contacto. Este depsito no es irreversible y los txicos pueden liberarse mediante intercambio inico, Ej.: Pb Ca Paso al SNC / Barrera Hematoenceflica: El acceso a los centros nerviosos se realiza por los capilares cerebrales, capa celular apretada de reducida permeabilidad, o por el LCR, llegan las molculas liposolubles (disolventes, medicamentos, alcohol, etc.), con mayor coeficiente de reparto de la fraccin plasmtica libre, considerando que: Sustancia gris: mayor porcentaje de distribucin Las sustancias hidrosolubles no llegan o llegan poco Las variaciones de pH sanguneo afectan la ionizacin. La modificacin de las caractersticas Fsico-Qumicas La permeabilidad se altera por patologas
Mientras la liposolubilidad aumenta la tasa de penetracin de txicos al SNC, al parecer debido a la composicin del cerebro principalmente por fosfolpidos, la ionizacin de compuestos disminuye su ingreso, algunos txicos lo hacen por transportadores. En el nio gestante o recin nacido, la barrera hematoenceflica no se encuentra totalmente desarrollada por lo que algunas sustancias qumicas resultan ms txicas que para adultos Intercambios transplacentarios: En las membranas celulares que separan la sangre materna de la fetal los procesos de difusin del xenobitico ocurre en igual forma que en otras membranas biolgicas: La permeabilidad aumenta en el embarazo La pinocitosis tiene poco inters El transporte activo es de importancia al final del embarazo. La difusin pasiva es el mecanismo dominante Los xenobiticos pasarn ms rpidamente a mayor gradiente de concentracin (forma libre), mayor coeficiente de reparto (liposolubles), menor ionizacin y las molculas hidrosolubles de menor tamao.
Cuando la mayor parte de los referentes cinticos se relacionan con la concentracin plasmtica, se emplea el concepto de volumen de distribucin. Volumen de distribucin: Expresa el volumen necesario para contener la dosis de txico o frmaco absorbido si la concentracin del mismo fuera igual a la plasmtica.
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Dosis absorbida (mg/kg) VD (L/kg) = Conc. plasmtica (mg/L) El volumen de distribucin VD se considera una constante para cada txico, aunque vara con la edad, alteraciones patolgicas: insuficiencia renal y cardiaca, hepatopatas, que modifiquen los niveles de protenas plasmticas o la relacin de lquidos corporales y dosis. El volumen de distribucin est determinado por las propiedades fsicas y qumicas del xenobitico. Aquellas sustancias que difunden una elevada proporcin a los tejidos tienen VD altos (2-3 L/kg), mientras que los que quedan retenidos en el plasma tienen VD pequeos 0.04 L/kg La fraccin de txico en el plasma que se intercambia con los tejidos es la que aparece disuelta (libre) en los lquidos plasmticos y es la que nos indica la concentracin efectiva del txico. Los frmacos con VD e ndices teraputicos estrechos producen con facilidad efectos txicos. Volumen de distribucin es el volumen del fluido corporal en el cual se distribuye un peso dado de xenobitico: VD =
cantidad
de
xenobitico
administrado
(mg)
concentracin plasmtica inicial (mg/l)

Para el clculo segn el mtodo grfico la expresin es: InC = InCo - t ; ln X = 2.303 log X t1/2 = 0,693 / ;
Log C = Log Co ( /2,303);
= pendiente de la curva (Log C vs. t), Si se iguala C a CCO y despejamos su valor, encontramos el valor de la vida media plasmtica t1/2 Para el mtodo matemtico necesitamos la curva de nivel plasmtico y el valor de la constante de eliminacin (Ge). VD =
dosis rea bajo la curva (A B C D) x Ge
ABCD =o
Cdt
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Coeficiente
de
distribucin
volumen
de
distribucin
peso corporal (kg)

Para el clculo se est considerando al organismo como monocompartimental, con distribucin instantnea, pero en realidad existen zonas en donde: La distribucin del xenobitico es ms lenta, El xenobitico se queda atrapado Existe demora de retorno al plasma
Esto ocurre porque el xenobitico se une a protenas plasmticas a cuya concentracin hay que sumar la fraccin libre, el xenobitico se une a elementos tisulares segn la afinidad y se retarda en el equilibrio de distribucin lo cual depende del grado de distribucin Redistribucin: La fase inicial de distribucin est determinada por el flujo sanguneo; as, un rgano bien perfundido puede alcanzar altas concentraciones de un xenobitico, sin embargo la afinidad de rganos y tejidos menos perfundidos puede ser ms alta para un xenobitico particular, lo que produce redistribucin con el tiempo, formando lugares de depsito.
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Grfico N 16
Vas De Absorcin, Distribucin y Eliminacin de Agentes Txicos
INGESTIN
INHALACIN
ENDOVENOSA
INTRAPERITONEAL SUBCUTNEA
TRACTO GASTROINTESTINAL
PULMN
INTRAMUSCULAR
HIGADO
Vena porta
DRMICA
Sangre y Linfa
LQUIDO EXTRACELULAR
GRASA
BILIS RGANOS SECRETORES
RIN
PULMN
RGANOS
VEJIGA URINARIA
ALVOLO TEJIDO HUESO
HECES
ORINA
AIRE ESPIRADO
SECRECIONES
(ROZMAN y KLAASSEN, 1996)
Cintica de Modelo Monocompartimental:

Se considera que un txico en la sangre en una cantidad Q, se est eliminando o desapareciendo de ella a una velocidad constante Ke. Se realiza de acuerdo a la cintica de primer orden, con distribucin instantnea, con absorcin y eliminacin lineales. La cantidad de txico que sale de un compartimiento o se elimina por unidad de tiempo es proporcional a la cantidad que queda. dQ/dt = kel . Qo Al ser un proceso de eliminacin tiene signo negativo dQ/Qo = - Kel . dt; Qo = cantidad inicial e = base logartmica Si determinamos un txico en la sangre, su concentracin C es proporcional a su cantidad en todo el organismo Q= Qo . e Kel . t
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Cintica en Modelo Bicompartimental:

En el modelo bi o multicompartimental, hay una difusin del txico a la sangre y de aqu a otros compartimentos, luego de retorno y finalmente la eliminacin, regidas por diferentes constantes y distinta velocidad y la expresin matemtica viene dada por la suma algebraica de las fases parciales.
GRAFICO Grfico N N 17 11 Anlisis Compartimental 1 Lugar de absorcin K12 2 K2-10 6 Agua transcelular K62 K26
K23 K32
7 Protena plasmtica K72
K27
PLASMA
3 Fluido K35 5 Agua intracelular intersticial

K53 profunda K85 K84 8 K43 K34 K58
10 Medic. en orina
9 Metabolitos 4 Agua Depsito en plasma intracelular K49 intracelular asequible K48

K9 11
11 Metabolitos en orina
3.3.3. ELIMINACIN
La eliminacin de un txico se define como la disminucin neta de su cantidad en el organismo. Esta eliminacin puede ocurrir por excrecin y por Biotransformacin La excrecin es el paso de la sustancia txica del interior del organismo al medio externo a travs de las excretas: (orina, heces, sudor, bilis, aire expirado, etc.). La biotransformacin supone la modificacin de la molcula, disminuyendo la cantidad total de la misma. Tcnicamente el aclaramiento o Clerance de una sustancia, se define como el volumen de fluido corporal (plasma) que se depura completamente por unidad de tiempo. Los ms importantes son: la depuracin renal y el clerance heptico. Matemticamente el Clerance se define como: Cl =
dC/dt C
= x VD =
VD* x t1/2
0,693
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La eliminacin es un proceso que ocurre en forma simultnea a la absorcin y distribucin. Esta fase es el ltimo destino del xenobitico y contribuye a determinar su actividad y toxicidad. Se aplican igualmente las leyes de paso a travs de membranas, pero en sentido contrario a la absorcin y distribucin Tejidos Sangre Exterior
La principal va de eliminacin en el ser humano es la renal. La eliminacin urinaria requiere que el compuesto sea suficientemente hidrosoluble, para ser transportado en la orina en una concentracin significativa, el proceso biotransformativo se encamina por lo tanto a convertir los txicos en sustancias ms hidrosolubles, aunque algunos xenobiticos se excretan por rutas diferentes. Sin embargo, todas las vas son interesantes; pues, aunque no se excreten en cantidades elevadas, podra ser la va exclusiva de eliminacin (excrecin lctea del hexaclorobenceno, Ribete de Burton en el saturnismo). La eliminacin puede retardarse por: Formas y vas de exposicin Fenmenos de absorcin Fenmenos de difusin Gradiente de concentracin Unin a protenas plasmticas Fijacin en el lugar de almacenamiento
Parmetros de la fase de eliminacin: Constante de Eliminacin (Ke): Determina la velocidad de salida del xenobitico desde el plasma, influye en la pendiente de la curva exponencial y en la inclinacin de la recta semilogaritmica: Vida Media de Eliminacin (t50%, t, t0.5): Es una constante de cada xenobitico y para cada especie, mide el tiempo que permanece el xenobitico en el organismo. t, = tiempo en que la concentracin del xenobitico se reduce a la mitad en el plasma. La t, se aplica para: El clculo del nivel plasmtico a un tiempo t: Si se conoce la Co, se puede calcular el tiempo que se necesita para llegar a un determinado nivel (aplicacin en caso de intoxicaciones, para conocer el tiempo necesario para llegar al nivel de seguridad) Establecer regmenes de dosificacin: el objetivo es mantener en el organismo durante el tiempo de tratamiento una concentracin eficaz y que no sobrepase la concentracin mxima (que no sea txica)
Vas de Eliminacin (Excrecin):
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Excrecin renal Excrecin pulmonar Excrecin salival Excrecin biliar Excrecin fecal Excrecin por piel y faneras Excrecin lctea
Eliminacin Depuracin Renal

Los mecanismos que aseguran la eliminacin de los xenobiticos son los mismos de la formacin de orina (en el nefrn), filtracin, reabsorcin y secrecin. Clerance Renal: La mayora de los xenobiticos se eliminan a travs del rin. Es el volumen de plasma que depura el xenobitico en unidad de tiempo, para lo cual se realizan varios procesos: dc/dt Clr = -------------C Velocidad de excrecin renal --------------------------------------------Concentracin plasmtica a un tiempo t 0.693 x Vd Clt = ---------------t 0.693 Ke = ------t
Clt = Ke Vd ; Excrecin Renal
El rin recibe el 25 % del gasto cardaco (1200 ml/min), por lo que es una eficaz va de eliminacin, cuyo nico limitante es la solubilidad del compuesto excretado en la orina y alteraciones renales que limitan la eliminacin. La excrecin renal tiene dos componentes: Filtracin glomerular, Secrecin tubular. La filtracin glomerular: permite el paso de sustancias disueltas en el agua plasmtica (PM = 70 000). El volumen por minuto de agua plasmtica que filtra el glomrulo es 125 ml. El ultrafiltrado tiene igual composicin que el plasma, pero menos protenas. La cantidad de xenobitico filtrado en un tiempo t es igual a la cantidad de xenobitico pasado por la sangre en el mismo tiempo, si no intervienen fenmenos de reabsorcin y secrecin. Reabsorcin: Ocurre luego de que un xenobitico ha sido filtrado a travs del glomrulo. Los compuestos txicos y sus productos biotransformados pueden reabsorberse en el tbulo, dependiendo de su coeficiente de particin agua/octano, mediante difusin pasiva o transporte activo. La reabsorcin de compuestos con ndices de particin altos puede ser significativa a lo largo del tbulo renal.
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El pH de la orina es importante, generalmente es cido, lo que dificulta la reabsorcin tubular y por lo tanto en el caso de sustancias ionizables, facilita la eliminacin de los compuestos bsicos y viceversa. Reabsorcin total Clerance = 0; Clerance = Velocidad de filtracin = 120 ml/min Reabsorcin parcial. Vida media de eliminacin (t) La vida media de eliminacin puede ser: 70 min. si la filtracin interviene sola 7 min. si hay secrecin por el tbulo renal 7 das si por la reabsorcin tubular, la conc. de la orina no sobrepasa la conc. plasmtica.
Esto influye directamente en la actividad del xenobitico. Adems se debe considerar que: A menor pH: menor ionizacin, menor cantidad de xenobitico en plasma; mayor cantidad de orina reabsorbida, menor cantidad de orina eliminada. Solo se difunde la fraccin plasmtica libre (si no hay difusin no hay eliminacin)
La Secrecin tubular se realiza principalmente por mecanismos de difusin pasiva, aunque tambin se realiza por mecanismos de transporte activo tanto para cidos como para bases que aumentan la eliminacin urinaria (en algunos casos los deportistas utilizan sustancias dopantes con probenecid que interfiere en la secrecin tubular de molculas cidas. Penicilina + probenecid, prolonga el tiempo de accin de la penicilina
Excrecin Pulmonar
Los mecanismos de excrecin pulmonar son iguales a los de la absorcin. Esta va es utilizada por: Sustancias gaseosas a T corporal a travs de diferentes mecanismos: Difusin pasiva por gradiente de presin y equilibrio de P parcial. Fenmenos ventilatorios Sustancias voltiles absorbidas por otras vas y que pueden producir lesiones pulmonares (edema), (hidrocarburos) e inclusive puede aparecer lesiones difusas en los campos pulmonares, por efecto de la fase de eliminacin.
Excrecin Salival
La mayora de los txicos que se excretan por sta va lo hacen por difusin pasiva o filtracin de iones de bajo PM. El volumen total aproximado de saliva es de 2-10
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litros por da, por lo que la cantidad total es elevada, sin embargo al deglutir vuelve a ingresar en el organismo, por lo que no es una va de eliminacin eficaz. Los metales se difunden unidos a las protenas y su reabsorcin es escasa, por lo que aparecen signos orales (gingivitis, periodontitis mercurio), otros precipitan sobre el esmalte o la mucosa provocando lesiones coloreadas (plomo, cadmio). La saliva puede ser de inters diagnstico.
Excrecin Biliar
Por esta va se eliminan gran parte de sustancias txicas hidrosolubles y liposolubles, y una elevada proporcin de los productos de bioconjugacin que se desarrollan en el hgado (metabolitos). Se eliminan molculas de PM mayor a 350. Se realiza por mecanismos de: Transporte activo (aniones y cationes orgnicos), lo cual facilita la eliminacin de cidos y bases orgnicas y compuestos neutros Difusin pasiva, por gradiente de concentracin Eliminacin de metabolitos polares
La mayor parte de compuestos eliminados por la bilis se reabsorben siguiendo el crculo enteroheptico. En alteraciones hepticas existe perturbacin de la biotransformacin y eliminacin biliar. Si han sido bioconjugados, las bacterias intestinales hidrolizan el compuesto, liberando el txico. La administracin de carbn activo (adsorbente) o de colestiramina (quelante), dificulta la reabsorcin, aumentando la cantidad eliminada, tcnica utilizada para tratamiento de intoxicaciones por benzodiacepinas. La dieta rica en fibra favorece la eliminacin por sta va
Excrecin Fecal
Por esta va se eliminan los xenobiticos y sus metabolitos eliminados por la bilis y no sometidos al ciclo enteroheptico, como tambin sustancias de secreciones digestivas (salivar), sustancias que ingresan por va digestiva y no absorbidas y que pueden tener accin local.
Excrecin Intestinal
La fuente de muchas sustancias qumicas encontradas en heces no se debe a porcin no absorbida de va oral, ni de excrecin biliar, si no que se debe a una transferencia directa desde la sangre hacia el contenido intestinal, que puede ocurrir por difusin pasiva. Es una importante va de eliminacin para sustancias con bajas tasas de biotransformacin y eliminacin renal y biliar. Muchos compuestos pueden ser biotransformados por la microflora, re-excretndose hacia la luz intestinal, lo que ocurre con ms frecuencia en intestino grueso, donde el contenido intestinal permanece por 24 horas o ms y la flora es ms numerosa.
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Excrecin a Travs de Piel y Faneras

Las glndulas sudorparas y las glndulas sebceas pueden excretar gran parte de compuestos txicos. Las sustancias hidrosolubles se eliminan por el sudor. Las sustancias liposolubles a travs del cebo. Por sta va pueden eliminarse los metales pesados que se unen a grupos sulfhidrilos que se encuentran en los tejidos queratinizados (estrato crneo drmico, uas, pelo).
Excrecin Lctea
La leche humana contiene una cantidad de grasas de 3.8 g/100g 3,5 % y el calostro 2,9 g/100g, similar a la leche de vaca. Su pH es de 6.5, por lo que las sustancias bsicas quedan atrapadas en su matriz, reabsorbindose tan slo una pequea proporcin. Se eliminan por esta va sustancias liposolubles (plaguicidas organoclorados, drogas bsicas alcaloides, psicofrmacos, etc.). Puede presentar problemas para el lactante y consumidores de leche, por mecanismos de difusin y transporte activo.
Cintica de Eliminacin
La cintica de eliminacin incluye a los procesos que contribuyen a disminuir la concentracin de los xenobiticos en el organismo: Destruccin metablica (heptica) y Excrecin (renal, pulmonar, salival, etc.) Normalmente los mecanismos de eliminacin siguen una cintica de primer orden (exponencial). Cuando las concentraciones del txico son grandes que saturan los mecanismos de eliminacin, se cumple una cintica de orden cero. Para la eliminacin exponencial se aplica la siguiente ecuacin: La cantidad Q en un tiempo t es Qt = Qo. e Ka.t Ke.t logQ = logQo - -------2,303 = Ke.t x --------------- ecuacin de la recta 2,303
logQ1 logQ2
= pendiente de la recta de logaritmo de base 10

Ke.t
En un intervalo entre dos puntos = - --------2,303 Vida Media de Eliminacin
--------------------t1 t2
La constante de eliminacin Ke, significa la fraccin del frmaco que queda en el cuerpo despus de cada unidad de tiempo y es directamente proporcional a la velocidad de desaparicin del xenobitico. Supone el tiempo necesario para que la Q C se reduzca a la mitad Sirve para cuantificar la permanencia de un xenobitico en el organismo y se presenta como:
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t=
0,693 Ke
Grfico N 18
Diagrama de Wagner, indica el tiempo necesario para la eliminacin de un porcentaje del producto segn su vida media . Repeto pg. 80
99 %
Horas necesarias para eliminar % de conc.
90 %
80 %
70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % T Vida media en horas
Auque la mitad del xenobiotico se elimine en t la excrecin de la totalidad del producto requiere n veces t
Curvas de excrecin: El manejo de curvas plasmticas resulta molestoso para la persona que est sometida al anlisis (varias punciones): No se puede hacer toma seguida. La concentracin al final de la curva es baja, se requiere mtodos muy sensibles. Las curvas de excrecin urinaria son de manejo fcil: Toma de muestra fcil, La concentracin al final de la curva es ms alta, Se puede tomar muestras a intervalos cortos Describen el trnsito del xenobitico en el organismo (xenobitico y metabolitos). Curvas directas :cantidad excretada/hora Curva acumulativa: cantidad excretada en un tiempo de 24 horas.
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Curvas de excrecin urinaria

dC/dt Cl = C = Vd = 0.693 Cl Vd x t
t = 0,693 x Vd
Esta expresin es exacta en modelos monocompartimentales y aproximada en los bicompartimentales
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS GONZLEZ M. D CEPIS, I Jornadas de Toxicologa, Portoviejo 1996 REPETO, Manuel, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 1997 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995 LAZCANO R. Toxicologa Clnica, Librera Akadia Editorial, Buenos Aires 2003 http://www.monografias.com/trabajos18/toxicologia-general/toxicologia-general.shtml http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/pages/t/04/t0403.jsp
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3.4. TOXICODINMICA
3.4.1. BIOTRANSFORMACIN
Los trminos biotransformacin y metabolismo a menudo se utilizan como sinnimos, en particular cuando se aplican a frmacos. El trmino metabolismo describe el destino total de un xenobitico (absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin); sin embargo la palabra metabolismo suele usarse para indicar biotransformacin, desde el punto de vista de que los productos de la biotransformacin son los metabolitos. Son todas las modificaciones que las molculas pueden experimentar en un medio biolgico (cuando la nueva molcula es aprovechable hablamos de metabolismo). La biotransformacin desempea un papel importante en la reduccin o incremento de posibles efectos txicos por la transformacin en compuestos txicos o atxicos que luego sern eliminados por procesos detoxicantes. La Biotransformacin es el mejor mecanismo para eliminar los txicos. Puede ser el punto de finalizacin de la accin txica o farmacolgica y aumento de la eliminacin. Las sustancias extraas sufren un rechazo de las vas de eliminacin, por lo que se requiere que las molculas posean caractersticas fisicoqumicas particulares, que se puede lograr con ciertas modificaciones de su estructura. Los mecanismos que gobiernan estas transformaciones de naturaleza enzimtica (induccin), ocurre en diferentes lugares: La biotransformacin de xenobiticos se desarrolla fundamentalmente en el hgado y en menor proporcin en rin, pulmn e intestino. De menor importancia es la biotransformacin plasmtica y de glndulas suprarrenales. A nivel de piel y gnadas es de escasa importancia. En el hgado ocurre en sistemas bsicos como citocromo P450 de microsomas (frmacos como: barbitricos, hidantonas y txicos como: etanol, hidrocarburos aromticos y halogenados son potentes inductores de los sistemas biotransformadores microsomales)
La induccin o activacin enzimtica provoca un aumento de la actividad de la enzima por estimulacin o aumento de la velocidad de reaccin, o por incremento del nmero de molculas de la enzima. En la biotransformacin tambin intervienen fenmenos de inhibicin enzimtica. La inhibicin enzimtica conduce a una disminucin de la actividad de la enzima por destruccin, conjugacin o cambios desfavorables en el medio.
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Otro proceso biotransformador ocurre en el interior de la clula (enzimas citoplasmticas) o en el plasma (estearasas solubles) Una sustancia extraa que llega al organismo vivo para ser eliminada puede seguir varios caminos: Puede ser eliminada sin cambios (compuesto primitivo libre) Compuesto primitivo unido a protenas Puede sufrir transformaciones a formas activas Puede experimentar transformaciones que facilitan su eliminacin (derivados inactivos) Puede experimentar transformaciones que aumenten, disminuyan, o cambien su cualidad txica. (compuestos de una o varias formas activas y derivados excretables) Grfico N 19N 15 Biotransformacion GRAFICO
TRANSFORMACION DESTOXICACION CONJUGACION ELIMINACION
SIN
Sustancia Extraa
<
CON
Activacin Desactivacin
POSIBILIDADES DE BIOTRANSFORMACIN
En la biotransformacin adems es importante el factor tiempo de la transformacin. La biotransformacin no es sinnimo de destoxicacin

La propiedad fsica de liposolubildad que permite que muchos xenobiticos atraviesen las membranas biolgicas, resulta un obstculo para su eliminacin por la principal va de excrecin que es la orina, debido a que se reabsorben con facilidad y tienden a ser retenidos por los lpidos tisulares, por lo que deben sufrir modificaciones para adquirir su forma de excrecin definitiva. Para lo cual el organismo somete al xenobitico a una serie de transformaciones. Las Biotransformaciones conllevan a la desaparicin de las propiedades teraputicas o txicas, excepto los metabolitos cuya actividad se eleva. La biotransformacin de un xenobitico se desarrolla en tres fases: Fase I o fase de activacin, que intenta alterar la estructura de la molcula aumentando la hidrosolubilidad mediante: oxidacin, reduccin o hidrlisis
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(metabolitos con grupos polares: NH2+, COH, COOH, SH-, etc.), preparan al compuesto para la siguiente fase, muchas veces son metabolitos ms txicos Fase II o fase de conjugacin, en donde el xenobitico con grupos polares de la Fase I, se unen a molculas endgenas que aumenta an ms su hidrosolubilidad facilitando su eliminacin. Los compuestos muy polares se excretan directamente por la orina, los poco polares requieren conjugacin previa y los pocos biotransformados quedan retenidos en los lpidos orgnicos y son excretados pos la bilis, heces y leche materna. Fase III: es posible cuando se biotransforman los conjugados activos formados en la Fase I y II (activos).
FASE I: DE ACTIVACIN
Activacin txica Consiste en la biotransformacin de una sustancia en una molcula ms txica que su progenitora y es el fenmeno responsable de la toxicidad de muchos compuestos. El fin ltimo de la biotransformacin es facilitar la eliminacin y por ello es necesario aumentar la reactividad qumica de los xenobiticos. Parathion Metanol paraoxon formaldehido
Oxidacin
Es la ms frecuente e importante, cuali y cuantitativamente. Se realiza por incorporacin simple de uno o varios tomos de O2. Por oxidaciones simples o sucesivas. La oxidacin requiere un sustrato metablico celular que acte como donante o receptor neto de electrones. Los procesos oxidativos son catalizados por tres grupos principales de enzimas: Deshidrogenasas: el sustrato reducido es el dador de hidrogeniones y existe un aceptor de electrones que queda reducido.
enzima
XH2 + A
X + AH2
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Oxidasas: Catalizan reacciones (en cadena) en las que el O2 es el aceptor de electrones: XH4 + O2
enzima
X + H2 O
Oxigenasas: Catalizan la incorporacin de O2 al sustrato XH + O2 + 2H X OH + H2 O
Los constituyentes microsmicos solubles o no que rigen los procesos de oxidoreduccin son: NAD y NADH: Nicotinamida-adenn-dinucletido-difosfato, intervienen en procesos respiratorios NADP Y NADPH: Nicotinamida-adenn-dinucletido-trifosfato, intervienen como cosustrato de oxidasas y oxigenasas. FAD Y FADH: Flavn-adenn-dinucletido, derivados de la Vit. B2 equilibra la reaccin redox. Citocromo P450 :presente en microsomas y mitocondrias, son las oxidasas terminales de las cadenas de oxidoreduccin favorece el intercambio de electrones p-Fe: es una protena con hierro.
Estos grupos principales de enzimas se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin en rin, pulmn, corteza suprarrenal, mucosa intestinal y otros tejidos. En los procesos de oxidacin puede ocurrir: Hidroxilacin: aromtica, aliftica, alicclica, hetorocclica, N-hidroxilacin Epoxidacin: alqunica, Oxidacin con formacin de alcoholes, aldehdos, cidos. (N-oxidacin, S-oxidacin) Desalquilacim. Prdida de radicales en posiciones N, O, S, con formacin de aldehdos. Desulfuracin: sustitucin del tomo de azufre. Deshalogenacin: prdida de halgenos y formacin de cidos carboxlicos.
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Desaminacin: prdida de grupos aminos primarios en forma de amonaco y formacin de grupos carbonilos (anfetaminas). Apertura de anillo: (barbitricos)
Hidroxilacin aromtica
La reaccin de oxidacin conduce a la formacin de metabolitos oxidados ms polares que su molcula original con la introduccin de radicales hidroxilos, con produccin de agua, intervencin de O2 molecular y donador de H+ (NADPH), se desarrolla sobre ncleos aromticos bencnicos, Ej. Benzopireno. O2 O2
2NADPH BENCENO ARIL-EPOXIDO OH OH 1,2-DIHIDROXIBENCENO
R-H + O2 + 2e- + 2H+ Fenobarbital (O )
R-OH + H2O p-hidroxifebobarbital
Hidroxilacin aliftica:
La oxidacin da como resultado la formacin de alcoholes secundarios y cetonas o romperse en dos molculas R-C-R R-C-R OH alcohol R-C-R O cetona
H. aliftico
Reduccin:
Son catalizadas por reductasas microsmicas, citoslicas y de la flora intestinal. De menor importancia que la oxidacin, estas reacciones tiene lugar principalmente sobre el N (derivados Azoicos y nitrados) y el C. Existen nitroreducciones capaces de llevar sucesivamente grupos nitro a nitroso y a amina (nitrobenceno, nitrazepam). Por reduccin tambin se eliminan tomos de halgeno
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Hidrlisis:
Los esteres, amidas, epxidos y compuestos sustituidos, pueden ser hidrolizados por estearasas y amidasas presentes en microsomas hepticos (dependiente del Citocromo P450), en el plasma (colinesterasas), en eritrocitos y tejido nervioso (acetilcolinesterasa) y en tejidos (carboxilestearasas, lipasas, fosfatasas, amidasas). R-COO-R`+ H2O R-CO-NH2 + H2O R-C - C -R + H2O R-COOH + R`- OH R-COOH + NH3 R C - C - R OH OH Ejm: Colinesterasa de eritrocitos acetilcolinesterasa (carboxiestearasas, lipasas, fosfatasas, amidasas, etc.). Herona Cocana morfina ecgonina. (de otros tejidos
En el intestino se hidrolizan los conjugados (beta-glucoronidasa y arilsulfatasa) lo que permite el ciclo enteroheptico
FASE II - CONJUGACIN
Es la fase de segundo paso, consiste en reacciones de conjugacin en las que grupos reactivos exgenos como: oxidrilo, amino, carboxilo, epxido, halogenuro, etc. del xenobitico o sus metabolitos producidos en la Fase I, se unen con sustancias (molculas) endgenas para originar compuestos hidrosolubles atxicos o poco txicos, ms fcilmente eliminables por la orina o la bilis. Los compuestos endgenos son iones cidos como el glucoronato, sulfato, acetato y aminocidos. Tambin pueden producirse reacciones de alquilacin (metilacin en tomos de O2, N2 y S presentes en el xenobitico) y conjugaciones con glutatin. Las conjugaciones son reacciones que consumen energa, por lo que exige que el xenobitico o el conjugante hayan sido activados, con consumo de ATP. Tambin requieren la participacin de enzimas transferrasas y muchas de ellas son inducibles. El donador del agente conjugante tambin es importante, as: Acetilcoenzima A, para la acetilacin S-adenosilmetionina y Vit. B12, para la metilacin GSH para oxidoreduccin
Los principales procesos de la fase de conjugaciones son:
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Glucoronoconjugacin /Glucoronotransferrasas: Es la conjugacin del cido glucornico que ocurre con alcoholes alifticos o aromticos, cidos carboxlicos, aminas y arilaminas primarias y secundarias, grupos sulfhdricos libres
Sulfoconjugacin/ Sulfotransferrasas: es la conjugacin con cido sulfrico o sulfatos con sustancias hidroxilamino (sistema detoxificador).
N-acetilacin /N-acetiltransferrasas: Es la unin de acetil CoA y acetilasas con arilaminas primarias, hidracinas, sulfonamidas, aminas alifticas primarias Glutatin/ Glutatin -S-transferrasa: conjugan molculas de compuestos alifticos y aromticos para la formacin de derivados mercaptricos por conjugacin con cistena, o glutatin (proceso detoxificador) Conjugacin con aminocidos: los grupos amida/aminocidos: glicina, glutamina, ornitina o taurina se conjugan con grupos carboxilo de xenobiticos. Metilacin sobre el N, O y S de aminas 1 y 2 (S-adenosilmetionina), disminuye la hidrosolubilidad de la molcula resultante, N-metilacin, O-metilacin, S-metilacin, proceso poco importante. Rodanasa: detoxificante de grupos cianuro, el tiosulfato acta como donante de S, para convertir el CN en tiocianato menos txico.
FASE III: BIOTRANSFORMACIN DE CONJUGADOS ACTIVOS

Se produce por reacciones de FASE I Y II
3.4.2. MECANISMOS DE ACCIN

Los mecanismos de accin son las formas como los xenobiticos se unen a diferentes compuestos endgenos, modificando su funcionalidad (activando o inhibiendo), en
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general la mayor parte de los compuestos generan su accin nociva por una combinacin de mecanismos. Los mecanismos de accin txica se pueden dividir en los siguientes: Genotoxicidad: ADN reactivos y epigenticos Alteracin del metabolismo celular Alteracin de la estructura celular Alteracin de la homeostasis
Los tres primeros mecanismos se desarrollan en la clula (Ej.: fsforo blanco). El cuarto grupo se refiere a compuestos como plaguicidas organofosforados que actan alterando el control de un determinado sistema orgnico.
GENOTOXICIDAD
Es el mecanismo de accin que se desarrolla directamente sobre la estructura cromosmica de la clula (txicos-ADN-reactivos) o sobre su expresin (epigenticos toxicidad celular). Los genotxicos pueden reaccionar directamente con el material gentico (directo o primario) o pueden requerir su biotransformacin previa (indirectos o secundarios) Los mecanismos de genotoxicidad que afecta a la estructura celular (Mutagenesis), pueden desarrollarse por varias vas: Alteracin de la estructura de bases cromosmicas: Desaminacin: de adenina a hipoxantina de citosina a uracilo Alteracin de la estructura cromosmica (transversin de bases) Sustitucin de pirimidina por purina al formarse la hlice de ADN Otros: Adicin o delecin de bases Ruptura y unin con delecin de segmentos de cromosomas. Falta de disyuncin cromosmica en la que la divisin de cromosomas en mitosis es desigual. Inhibicin o alteracin de mecanismos de reparacin cromosmica.
Las posibles expresiones clnicas de la genotoxicidad se asocian con: La carcinognesis qumica, Teratognesis, Mutagenesis - Toxicidad de la reproduccin Alteracin de la respuesta inmunitaria
Carcinognesis qumica: Es la producida por sustancias que inducen la formacin de tumores:
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Sean estos que no destruyen los tejidos adyacentes (benignos). Los que difunden o invaden el organismo produciendo metstasis a nuevos tumores en otros lugares del cuerpo (malignos).
Los tumores son abultamientos debido a una acumulacin anormal de clulas, que se produce cuando la secuencia gnica normal se altera. Los carcinognicos o cancergenos actan a dosis bajas pero repetidas (exposiciones aisladas no originan el tumor). El cncer surge como una respuesta a una acumulacin de lesiones genticas. Con frecuencia los carcinognicos son tambin mutagnicos y son compuestos electroflicos muy reactivos con afinidad por el ADN y ARN: Compuestos orgnicos: nitrogenados, halogenados, epxidos, lactonas. Compuestos inorgnicos: Ni, Cr, U. Hidrocarburos policclicos, aminas aromticas, micotoxinas, etc.
Teratognesis: Es la malformacin congnita no hereditaria, generalmente detectable al nacimiento Mutagenesis: Es la modificacin estable y transmisible del material gentico, que origina cambios hereditarios de clula a clula (somticas) o de un organismo a sus descendientes por afectacin de las clulas germinales.
ALTERACIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA:

Es la depresin de las reacciones de defensa (inmunolgicas) como consecuencia de la inhibicin de la proliferacin celular, en especial de linfocitos. La inmunodepresin lleva a una susceptibilidad muy aumentada a infecciones, que se manifiesta tambin en pacientes tratados con agentes citostticos. Tambin los glucocorticoides tienen una accin inmunosupresora.
ALTERACIN DEL METABOLISMO CELULAR

Consiste en la alteracin especfica directa o indirecta de los sistemas metablicos de la clula (Ej.: hipoxemiantes que bloquean los mecanismos en los cuales es indispensable la presencia de O2). Directos: El CO, se une al Fe2+ de la Hb, bloqueando la capacidad transportadora de O2 de los eritrocitos, formando la Carboxihemoglobina El cianuro CN , interfiere con la utilizacin de O2 por bloqueo de Fe3 + de la citocromo oxidasa El flouroacetato inhibe el ciclo de krebs Indirectos: El etanol modifica el equilibrio redox celular
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ALTERACIN DE LA ESTRUCTURA CELULAR

Existen sustancias que alteran la estructura de la clula a. La expresin ms precisa de este mecanismo es la que desarrollan los agentes custicos y corrosivos que lesionan directamente la clula provocando un efecto de contacto. Se produce por sustancias que reaccionan fcilmente por va qumica con los componentes de los tejidos y que no llegan a la circulacin general, sino que reaccionan en el lugar donde tienen el primer contacto con el organismo (piel y mucosas). Se habla as de una accin irritante local, quemante, custica o necrozante, dependiendo de la sustancia b. Formacin de metabolitos reactivos lesionan orgnulos celulares: Formaldehdo a partir del metanol (dao ocular y renal), La acetilbenzoquinoneina a partir del Acetaminofen produce hepatotoxicidad.
ALTERACIN DE LA HOMEOSTASIS
Es la forma ms comn de accin txica. Es la interferencia o alteracin en los diversos mecanismos que regulan el equilibrio fisiolgico del individuo, afectando a un determinado tejido, rgano o sistema, en forma especfica, Ej.: Sistema inmunitario, depresores del SNC. Que alterando una respuesta celular determinada generan una alteracin sistmica, sin lesin de tejido, que se denomina Respuesta Farmacodinmica Para que se cumpla este efecto se exige al menos dos condiciones bsicas: a. Existencia de rganos diana susceptibles al txico (receptores) Ej.: Frmacoreceptor b. Existencia de mecanismos que modifiquen las concentraciones del agente en forma activa en la proximidad de los lugares efectores. En contraste con los agentes custicos, las sustancias que producen una accin suficientemente selectiva, son capaces de originar trastornos en lugares biolgicos especficos a concentraciones muy por debajo de las que se requiere para la destruccin celular.
FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

La respuesta a un determinado txico es variable entre unos individuos y otros. Personas pertenecientes a un mismo grupo familiar, sometidas a factores de exposicin similares tienen respuestas distintas. Esta diversidad de respuestas resulta a veces inexplicable.
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El estudio con animales de experimentacin en condiciones muy variables ha permitido individualizar un elevado nmero de factores que modifican la toxicidad de un compuesto. Los factores ms relevantes son: Dosis y concentracin Composicin Va de administracin Biotransformacin Excrecin Estado de salud Edad Sexo Factores genticos Factores ambientales
1. Dosis y concentracin: Todas las respuestas txicas se relacionan con la concentracin del txico en el tejido diana que a su vez es funcin de la dosis absorbida, en algunas acciones txicas esta relacin es lineal, por ello ante cualquier paciente intoxicado es necesario valorar la dosis absorbida, mediante estudio de datos: Anamnsicos: tiempo de exposicin, cantidad ingerida Exploratorios: analticos o valoracin clnica
2. Composicin: La intoxicacin puede no ser producida por un solo agente, sino por una mezcla de diversos compuestos txicos y no txicos, que pueden modular la respuesta clnica y su evolucin. La administracin de ccteles (mezcla de drogas), genera respuestas txicas o farmacolgicas distintas a la administracin aislada de cada uno. La ingesta de metanol junto con etanol (disminuye los efectos txicos del metanol.
3. Va de administracin La ruta de ingreso del txico tiene gran importancia a la hora de evaluar el cuadro txico La va oral supone la hidrlisis por accin del HCl de un elevado porcentaje del compuesto, as como el efecto de primer paso que puede disminuir la biodisponibilidad o favorecer la activacin txica. La va respiratoria es muy sensible a compuestos gaseosos y voltiles y a las acciones txicas irritantes
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4. Biotransformacin: La existencia de fenmenos de inhibicin e induccin son elementos que alteran la respuesta de un xenobitico. Las hepatopatas alteran la biotransformacin y parmetros como: VD, excrecin renal. 5. Excrecin: La Excrecin en tanto que requiere la biotransformacin previa se encuentra relacionada con sta. Tiene especial inters el funcionamiento renal, que si se altera la principal va de excrecin favorece la retencin de compuestos txicos. 6. Estado de salud: El estado previo del paciente modula la respuesta txica: La insuficiencia cardiaca, altera la distribucin La insuficiencia renal y heptica, altera la cintica favoreciendo la retencin y disminuyendo los niveles plasmticos de protenas
7. Edad: La susceptibilidad txica aumenta en ambos extremos de la vida, en la que interviene la modificacin en relacin a los fluidos orgnicos (intracelular, intersticial y plasmtico). Existen otros factores caractersticos de cada perodo: La funcin renal declina con la edad, aumentando la vida media de los xenobiticos. La madurez de ciertos sistemas biotransformativos se alcanza slo varios meses despus del nacimiento, por lo que tienen respuestas txicas aumentadas
8. Sexo Las hormonas sexuales modifican la cintica global de numerosos compuestos. Diferente absorcin, mayor conjugacin con cido glucornido en el varn, mayor volumen de sangre y tejido magro en el varn, mayor relacin tejido adiposo/tejido magro en las mujeres 9. Factores genticos e idiosincrsicos: La dotacin gentica modula la respuesta txica a diferentes xenobiticos: Diferencias como: Capacidad biotransformativa, Respuesta inmunitaria sensibilizada Diferencia en la distribucin de los receptores Trastornos de personalidad (frente al consumo de alcohol).
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10. Factores ambientales: Ritmo cardaco: segn la hora y el da, modifican la capacidad biotransformativa Temperatura: la tasa metablica disminuye con la disminucin de la T corporal P. atmosfrica: ambientes hipo e hiperbricos modulan acciones txicas. Dieta: modifica la absorcin de compuestos administrados por va oral y la reabsorcin de los eliminados por va biliar. El dficit diettico disminuye la biotransformacin. Ocupacionales: exposicin a inductores enzimticos modifican la biotransformacin.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Gonzlez M. D CEPIS, I Jornadas de Toxicologa, Portoviejo 1996 REPETO, Manuel, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 2009 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995 LAZCANO R. Toxicologa Clnica, Librera Akadia Editorial, Buenos Aires 2003 http://www.monografias.com/trabajos18/toxicologia-general/toxicologia-general.shtml http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/pages/t/04/t0403.jsp
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4. PROCESOS PATOLGICOS DE ORIGEN TXICO

El paso del estado normal o fisiolgico a un estado de afectacin o patolgico, se conoce como proceso fisiopatolgico (M. Repetto 2009) Los procesos fisiopatolgicos que se desarrollan por la accin de xenobiticos se deben a: Irritacin a causticacin (custicos, xidos, halgenos) Alteracin de la permeabilidad capilar (As, P, CO, alcaloides) Alteracin de la respiracin celular ( anoxia, asfixia) Alteraciones hemticas (anemias, hemlisis, acidosis) Alteraciones drmicas (custicos y corrosivos) Alteraciones del aparato digestivo (irritantes) Trastornos de la conduccin nerviosa (neuritis, depresin, trastornos de la conduccin nerviosa) Alteracin de la funcin pulmonar (edema, fibrosis, enfisema, cncer, disnea) Alteraciones hepticas (alteracin metabolismo) Alteracin de la funcin renal (nefritis, nefrosis, anuria: Pb, Hg, Cd) Alteracin de la funcin cardiaca (F, nicotina, alcohol, drogas de dependencia) Alteraciones de gnadas (psicofrmacos, esteroides, metales) Alteraciones auditivas y del equilibrio (Hg, Pb, lesin del nervio vestibular) Alteraciones oculares (nervio ptico, conjuntiva, cristalino: metanol, irritantes, polvos) Alteraciones del sistema msculo esqueltico (debilidad muscular, parlisis: metales)
Efectos generales de causa txica

Los mecanismos bioqumicos de toxicidad molecular pueden afectar a las estructuras biolgicas en ms de un proceso intra y extracelular, con determinada selectividad hacia rganos y sistemas. La respuesta intracelular puede ser de tipo degenerativo o proliferativo (regeneracin). La respuesta extracelular puede empezar con el edema y modificar el tejido. En la realidad todas las clulas y tejidos de un ser vivo son susceptibles a la accin nociva de los txicos, aunque a algunos les afecta ms que a otros, que dependen de: Lugares de entrada y salida y mayor biotransformacin Caractersticas fsico-qumicas del xenobitico. Papel fisiolgico de las biomolculas Actividades fisiolgicas propias de cada rgano o tejido
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Diferencias locales orgnicas de la biotransformacin Disponibilidad local de molculas con capacidad defensiva. Lesiones previas Distinta capacidad regenerativa
4.1. PATOLOGA TXICA DEL SISTEMA NERVIOSO

El SN comprende: Sistema nervioso central (SNC): encfalo (el cerebro, cerebelo, bulbo raqudeo y tubrculos cuadrigminos. Sistema nervioso perifrico (SNP): Nervios sensitivos, motores y mixtos. (31 pares nervios raqudeos; 12 pares de nervios craneanos, el neumogstrico). Sistema nerviosos autnomo (SNA): dos subsistemas opuestos, simptico y parasimptico: centros bulbares, medulares, dos cadenas de 23 ganglios situados a los lados de la mdula espinal.
Los procesos metablicos se desarrollan en la neurona y botn sinptico, con consumo excesivo de glucosa y O2 , la dependencia del oxigeno es tal que breves interrupciones de su suministro por causa txica (CO, CN-) originan lesiones permanentes, por alteracin de su funcionalidad, transmisin del impulso nervioso, o de sus neurotransmisores (alrededor de 30 sustancias excitadoras o inhibidoras: acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina, glutamato, glicina, aspartato, endorfinas asociadas al dolor, receptores simpticos alfa y beta), produciendo una hiperpolarizacin patolgica. Los efectos txicos sobre el SN estn limitados por la barrera hematoenceflica cuyos capilares poseen una permeabilidad selectiva a pequeas molculas muy liposolubles e iones de bajo peso molecular, que puede alterarse por procesos fisiopatolgicos. Las sustancias que se disuelven en el LCR se eliminan rpidamente En la produccin de procesos txicos podemos distinguir tres fenmenos fisiopatolgicos: 1. En el SNC: producidos por frmacos psicotrpicos, barbitricos, hidrocarburos, S2C, alquilmercurio, bromuro de metilo. 2. En el SNP: organoplmbicos, organoestnicos, organofosforados, talio, acrilamida, disolventes lipfilos, procesos inmunitarios. 3. Fenmenos neurotxicos asociados: Cl4C, CO. Los daos producidos pueden ser: a) Trastornos funcionales sin lesin permanente b) Lesiones estructurales reversibles o no
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4.2. PATOLOGA TXICA PULMONAR

Las lesiones txicas pulmonares se pueden producir por agentes que llegan por va inhalatoria como tambin por va sistmica, afectando dos zonas: las que afectan va areas y las que lesionan tejido pulmonar. En los pulmones podemos observar que: Son la va de entrada y salida de txicos (gases, vapores liposolubles, sus metabolitos, vapor de agua, compuestos lipdicos y aminas. Es el lugar de accin txica por contacto: custicos y corrosivos. Es rgano diana de txicos que circulan por va sistmica (paraquat). Tiene actividad de biotransformacin: toxificacin y destoxificacin. Es capaz de retener y acumular compuestos lipoflicos y aminas: etanol, morfina, aumentando la concentracin tisular incluso despus de la muerte. Las vas areas experimentan constriccin como respuesta a gentes fsicos o qumicos, disminuyendo su dimetro que dificulta el trnsito del aire (proceso asmtico). En bronquios y bronquiolos ocasionan procesos obstructivos por afectacin del moco y cilios vibrtiles, provocando: hipersecrecin del moco, espesamiento: SO2 SOx, NOx, formaldehdo, vapores de metales Cd, Cr, Ni, humo de tabaco. En el alveolo, los neumocitos tipo I y II son ms resistentes: las sustancias que llegan por va sangunea lesionan epitelio alveolar y endotelio vascular, (paraquat), lo que permite el paso de lquidos y solutos e incluso sangre entre los compartimentos vascular, intersticial y alveolar, originando el edema, fibrosis que puede ser progresiva. Edema pulmonar: Se origina por el paso a los espacios alveolares de lquido seroalbuminoso que trasuda de los capilares. El lquido inunda los alvolos y bronquios reduciendo el espacio areo produciendo insuficiencia respiratoria. En exposicin crnica produce fibrosis. Al mezclarse el lquido con el aire forma espuma persistente Enfisema: Se produce por gases y vapores txicos en cantidades bajas pero absorbidas en forma crnica: humo del tabaco.
4.3. HEPATOPATAS TXICAS

La clula propia del hgado es el hepatocito con gran capacidad bioqumica de sntesis, metabolismo y catabolismo. Ante estmulos que requieren una mayor funcin experimentan un aumento del nmero de clulas y aumento de volumen (hipertrofia). El hgado es el rgano que sirve de indicador de las alteraciones metablicas inducidas por txicos. El hgado responde a los estmulos txicos con una proliferacin del retculo endoplsmico liso (REL), para incrementar la actividad de
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las enzimas metabolizantes de xenobiticos, esta proliferacin puede alcanzar un grado patolgico (hepatotoxicidad) y afectacin a las mitocondrias, citocromo P450 y fosfolpidos. Cuando un txico comienza a llegar en pequeas dosis al hgado, este incrementa su capacitad metabolizante con aumento de peso relativo (hepatomegalia), cuando se supera la capacidad destoxificante del hgado comienza a fallar la glucosa 6-fosfatasa heptica que es un ndice de lesin microsmica y se producen francos cambios histopatolgicos. En definitiva numerosos hepatotxicos lesionan la membrana del RE y afectan las fosfatasas microsmicas. Las reacciones hepatotxicas pueden ser de tipo citotxica: Esteatosis: acumulacin citoplasmtica de gotitas de grasa (hgado graso) Degeneracin: inflamacin del hepatocito con hialinizacin y aparicin de cuerpos acidfilos. Necrosis: muerte celular por mecanismos de lipoperoxidacin, alquilacin, arilacin, o uniones covalentes o por reacciones inmunitarias Cirrocis: lesiones de tipo crnico con transformacin del colgeno en fibrtico no funcional con produccin de edemas y varices. Insuficiencia heptica: Como consecuencia de las lesiones descritas principalmente por necrosis de hepatocitos el hgado disminuye gradualmente su capacidad funcional con fallo heptico fulminante y en ocasiones da origen a una encefalopata heptica. (aflatoxinas txicos, acetaminofen, anfetaminas, Cl4 C.
4.4. NEFROPATAS DE ORIGEN TXICO

La unidad anatmica y funcional del rin es la nefrona (arteria renal, glomrulo, tbulos). Al ser el rin el principal rgano excretor de sustancias txicas por lo que es de esperar que resulte afectado por ellas, poniendo en evidencia un trastorno preexistente, inducirn alteraciones de futuras nefropatas o lesiones directas sobre las nefronas. Los mecanismos fisiopatolgicos son: Lesin por contacto: tipo custico con alteracin de la permeabilidad, disminuyendo la filtracin. Mecanismos obstructivos: por depsitos de txico en la nefrona (penicilina). Alteracin de mecanismos enzimticos locales de secrecin y resorcin.
Desde el punto de vista clnica se establecen dos tipos de nefropatas txicas:
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Nefropatas txicas directas: con fracaso renal agudo por lesin custica, obstructiva o metablica (disolventes orgnicos clorados, metales pesados y sus sales, fenoles, sulfonamidas, cido oxlico, aflatoxinas, fsforo, compuestos de As, tetraciclinas, anfetaminas, fenacetina. Nefropatas alrgicas: la nefropata se produce a travs de un proceso de hipersensibilidad independiente de la dosis. Vasculitis renal alrgica: proceso inflamatorio con necrosis fibrinoide (sulfamidas, procainamida, isoniazida, reserpina, metildopa. Glomerulonefritis txicoalrgica: formacin de depsitos de inmunocomplejos en el glomrulo, disminuyendo el filtrado glomerular, hipertensin, edemas, proteinuria, hematuria de curso irreversible y progresivo (sulfamidas, penicilamina, eritromicina, probenecid, derivados de mercurio y bismuto, Nefritis intersticiales: aguda (sulfamidas, difenilhidantona, fenilbutazona, nitrofurantona), crnica de naturaleza esclerosante con necrosis papilar (analgsico de la fenacetina, salicilatos, fenilbutazona, indometacina.
4.5. PATOLOGAS TXICAS DE LA PIEL

Tradicionalmente se han considerado como tales las lesiones custicas, en la actualidad se considera la dermotoxicologa. La dermotoxicologa estudia: La irritacin de la piel provocada por los productos qumicos y medicamentos: por sobredosis o efectos dismetablicos, intolerancia o exacerbacin de enfermedades preexistentes, trastornos inmunitarios y fotosensibilidad La modificacin de la penetrabilidad y del metabolismo local (ungentos o sustancias grasas y lesiones del estrato corneo) La alteracin de las glndulas ecrinas y aparato pilosebseo La carcinognesis. La piel es una zona de contacto y de absorcin de xenobiticos, presenta algunas formas de relacin con las sustancias qumicas: Es rgano diana afectado directamente Es va de absorcin de toxicidad sistmica o percutnea Lugar de biotransformaciones (metabolismo presistmico de pre-primer paso). Es rgano diana de sustancias de accin sistmica (foto txico) Las manifestaciones toxico drmicas se presentan como: Erupciones en forma de eritemas, exantemas, edema y necrosis que terminan en descamacin o exfoliacin de la piel. Pigmentacin o despigmentacin por depsito o alteracin de la sntesis de melanina, por exposicin a metales pesados, medicamentos. Las afecciones de la piel y anexos pueden agruparse en:
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Irritacin aguda primaria: inflamacin de carcter local, reversible, por contacto nico producido por sustancias de diferente pH fisiolgico (oxidantes desengrasantes, deshidratantes). Irritacin acumulada: irritacin primaria por varias exposiciones a concentracin menos a la irritacin aguda primaria. Corrosin: alteracin irreversible con produccin de lcera, necrosis y cicatriz. Dermatitis alrgica: proceso inmunitario local o generalizado y el xenobitico acta como antgeno o hapteno. Reacciones fotoqumicas: (foto toxicidad y foto alergia): luego de la absorcin por cualquier va y exposicin a la luz solar o actnica se presentan manchas, eritemas, irritacin corrosin. Depilacin: cada del vello o cabello por accin local o sistmica como: talio, depiladores (compuestos de amonio cuaternario, surfactantes catinicos de accin citotxica). Afectacin de glndulas: apocrinas y ecrinas y produccin de cloracn. Pigmentacin y despigmentacin: afeccin a los melanocitos por accin local o sistmica (hidroquinona y su monobencil-ter, fenoles, catecoles, antioxidantes industriales Tumores cutneos: producidos por radiaciones ionizantes, UV y X, hidrocarburos policclicos, nitrosaminas, As, psolarenos
4.6. PATOLOGAS TXICAS EN EL APARATO DIGESTIVO

Considerando la fisiologa de la digestin podemos observar algunas alteraciones por accin de sustancias qumicas y medicamentos: Las sustancias que enlentecen el trnsito gastrointestinal permiten una mayor absorcin y mayor lesin local. Las que alteran el sistema neurovegetativo aumentan o disminuyen el volumen de secreciones. La irritacin de mucosa y distensin de paredes de la porcin superior del tubo gstrointestinal estimula el centro del vmito provocando emesis y la porcin inferior provoca la evacuacin por va rectal. La ingestin de sustancias custicas lesiona una o varias capas de la pared del tubo gastrointestinal causando irritacin, perforacin, peritonitis, desequilibrio electroltico, shock y muerte.
4.7. PATOLOGAS TXICAS DE GNADAS Y FUNCIN SEXUAL
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Las alteraciones del eje neuroendcrino crtico-hipotalmico-hipofiso-gonadal pueden provocar alteraciones patolgicas de gnadas, testculos y ovarios. Sexo masculino: En condicin normal, el volumen de eyaculacin es de 3 a 5 ml de semen y contiene aproximadamente 500 millones de espermatozoides) Los psicofrmacos pueden afectar la espermiognesis por accin sobre la hipfisis, el lvido y la potencia sexual. Varios esteroides compiten con la FSH alterando la espermatognesis
Alteraciones metablicas de estrgenos pueden alterar el coeficiente fisiolgico andrgenos / estrgenos originando feminacin del individuo Numerosos compuestos orgnicos lesionan las espermtidas e impiden su maduracin (nitroderivados, plaguicidas, organoclorados, imidazoles, derivados de la urea, cido Metansulfnico, etc.) Los agentes alquilantes reaccionan con ADN y ARN interfiriendo el proceso de reproduccin celular (los antineoplsicos causan esterilidad, el metabolito del cloranfenicol causa azoospermia irreversible). Como otros efectos tenemos que: Los derivados clorados de la glicerina alteran la maduracin de los espermios. El gosipol, las sulfapirinas y sulfasalazina inmovilizan a los espermatozoides. Los derivados de la hidrazina inhiben el desarrollo testicular. El espermatozoide se afectan por txicos de secreciones de glndulas accesorias (alcohol, antibiticos, talidomida, tetraciclinas. Sustancias que afectan al SN (sedantes, betabloqueantes, derivados tricclicos, anfetaminas, cannabis, herona, metadona, etc.) alteran funciones endcrinas y sexuales: disminucin de la lvido, trastornos de eyaculacin, trastornos de ereccin, disminucin de la funcin testicular.
Sexo femenino: Durante la pubertad una mujer puede producir vulos inmaduros en alrededor de 200.000 en cada ovario). Entre las alteraciones tenemos que: Los psicofrmacos (depresores, anfetaminas), pueden alterar e inhibir la ovulacin (ambulacin, amenorrea, galactorrea) frigidez, atrofia y envejecimiento de tejidos en rganos sexuales Algunos esteroides inhiben la ovulacin. Los agentes alquilantes, hidrocarburos policclicos y radiaciones son oocitotxicos. Los antiinflamatorios e inhibidores de sntesis de prostaglandinas alteran la ovulacin. Los anlogos del DDT y PCB afectan la maduracin del folculo.
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Los derivados del trifeniletileno (clomifeno) administrados postcoito, evitan la implantacin del huevo en el tero. Los cannabinoles alteran el ciclo menstrual. La yohimbina, el propanolol y el nitrito de amilo, originan congestin plvica por su accin vasodilatadora simpaticoltica, produce hipotensin, vrtigo.
En general afecta a los dos sexos el alcohol, los barbitricos, hipnticos, metacualona, cannabinoles, a pequeas dosis produce un efecto desinhibidor que favorece el contacto y la relacin sexual, pero el consumo repetido produce disminucin de la libido y de la potencia sexual (anafrodisacos). La cocana, anfetaminas, LSD originan incoordinacin; en un principio pueden estimular el comportamiento sexual, pero con el tiempo provocan nerviosismo, disminucin de la capacidad sexual agotamiento y paranoia por accin sobre el sistema lmbico. Numerosos xenobiticos son capaces de modificar los caracteres sexuales secundarios (crecimiento de mamas, vello y cabello); as: Compuestos estrognicos (anticoncenptivos) Sustancias que incrementan la sntesis de estrgenos (clomifeno, gonadotropinas) Inhibidores de la sntesis de testosterona (cimetidina, verapamilo, espironolactona, ketoconazol, metronidazol) Compuestos que generan insuficiencia del metabolismo heptico de estrgenos (cannabis, herona, isoniazida, metildopa).
4.8. CARDIOTOXICIDAD
Por la funcin que cumple el corazn puede ser afectado por sustancias vasoconstrictoras, vasodilatadoras, vasopermeabilizantes que al salir hacia la sangre provocan petequias, eritemas, hemorragias, edemas. Los cardiotxicos aumentan la permanencia de iones Ca++ incrementando el rendimiento muscular que cuando se sobrecarga produce una disfuncin con cardiopatas funcionales y orgnicas: Trastornos del ritmo: taquicardia caf, alcohol, tabaco, anfetaminas, atropina), bradicardia (digital, quinina), cardiodepresores (derivados tricclicos). Insuficiencia cardiaca: se traduce en disnea y edema agudo de pulmn (electrocucin, anestsicos, insecticidas organoclorados, cloroformo, freones, adrenalina, compuestos mercuriales, digital, quinina, procainimida Miocarditis txica: comprende edema intersticial, tumefaccin de mitocondrias, necrosis multifocal. El Co y el alcohol y la desnutricin producen depsitos de grasa. La anfetamina, cocana y CO, originan artritis coronaria.
Los efectos cardiotxicos adems pueden generarse por:
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Aumento del flujo del Na+ (veneno de escorpin, celentricos, aconitina, cido carboxlico) Disminucin de la permeabilidad del Na+ (anestsicos locales, quinidina, DDT, tetrodotoxina de peces, Accin sobre los canales de K+ (antidepresivos tricclicos, fenotiazinas, Cesio). Accin sobre los canales de Ca++, Catecolaminas, digitlicos, metilxantinas, quinina, metales Mg, Ni, Co, medicamentos verapamilo.
Cardiotoxicidad de toxinas peptdicas: los pptidos naturales endgenos y exgenos son cardiotxicos: Angiotensina II y vasopresina Biotoxinas de plantas y animales inferiores: Celentreos (corales, anmonas), moluscos (caracoles, ostras), artrpodos (abejas, avispas, escorpiones), serpientes.
4.9. PATOLOGAS TXICAS DE LA SANGRE Y MDULA SEA

Las clulas sanguneas se originan en las clulas hematopoyticas de la mdula. Los medicamentos quimioterpicos pueden producir supresin de la actividad hematopoytica. Compuestos alquilantes y las radiaciones pueden matar a las clulas madres. Algunos txicos (benceno, agentes citostticos, cloranfenicol, fenilbutazona, etc.) alteran la capacidad gentica de las clulas madres, pueden producir aplasia, leucopenia, agranulocitosis, linfocitopenia, trombocitopenia. Otras sustancias qumicas atacan a las clulas en circulacin produciendo hemlisis (fenilhidrazina)
4.10. OTOTOXICOLOGA
Compuestos oxidantes como cromatos, cloratos, bromatos, producen sordera irreversible luego de pocas horas de la absorcin, por degeneracin de clulas ciliadas cocleares. Los diurticos nefrotxicos potencian la toxicidad de compuestos ototxicos por la similitud entre la cclea y el rin. Los aminoglucsidos y disolventes orgnicos absorbidos en altas dosis (inhaladores de pegamentos), son neurotxicos y ototxicos.
4.11. PATOLOGA TXICA DE LOS OJOS

Los tejidos externos del ojo son muy sensibles a los irritantes y a sustancias con pH no fisiolgico, as:
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Los lcalis disuelven rpidamente el epitelio y enturbian el estroma de la cornea. Los cidos producen coagulacin del epitelio, seguido de edema, opacificacin, vascularizacin, degeneracin de la cornea. Los disolventes orgnicos eliminan zonas de epitelio corneal. Medicamentos colirios caducados puede producir conjuntivitis, fotofobia, lesiones corneales, neuritis ptica. Las sustancias irritantes estimulan las glndulas lacrimales (agentes lacrimgenos como cloroacetofenona, bromoacetofenona, cianuro de bromobencilo, iodoacetato de etilo, nitrilo-o-clorobencilidina). La quinina, cloroquina, clorpromazina, indometacina, producen depsitos en el epitelio corneal Los AINE, analgsicos y tranquilizantes producen conjuntivitis y fotofobia. Los hidrocarburos policclicos, fenotiazinas, tetraciclinas, rifampicina, quinolinas producen retinopatas. Los anticoagulantes, antioxidantes y sobredosis de Vit. E dan lugar a hemorragias retinianas. La quinina produce constriccin de vasos y degeneracin de la retina con ceguera parcial o total. La belladona, mandrgora (hiosciamina y atropina), cocana, efedrina, son midriticas. La morfina, potencia el reflejo de la pupila a la luz produciendo miosis Los anestsicos generales son tienen accin bifsica; primero constrictores y luego dilatadores. Cuando las sustancias irritantes (corticoides tpicos, ciclosporinas) llegan al iris a travs de la cornea o en forma sistmica inflaman al iris y liberan protenas o pigmentos que se depositan sobre el cristalino obstruyendo el lugar de drenaje, elevando la presin del lquido en el ojo que se conoce como glaucoma, con lesin del nervio ptico que puede llevan a la ceguera. El naftaleno, los corticoides tpicos y sistmicos, el antimictico bisulfan y las radiaciones ionizantes opacifican el cristalino produciendo catarata. Se afirma que alrededor de unas 100 sustancias pueden producir catarata en animales de experimentacin que pueden ser reversibles al suspender la absorcin: Corticoides, fenotiazinas, morfina, naftaleno, Ta, antimicticos, radiaciones, antidepresivos, clorfentermina, nitrofenol, clorpromazina, dimetilsolfxido, p-clorofenilalanina. El metanol produce atrofia del nervio ptico y ceguera. Numerosos neurotxicos (plaguicidas organofosforados) afectan a los nervios motores externos alterando el movimiento del globo ocular (disquinesia y nistagmus). Producen neuropatas pticas el cloranfenicol, etambutol, estreptomicina, sulfamidas, griseofulvina isoniazida, Pb, tabaco.
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5. TOXICOLOGA DE LOS ALIMENTOS

La toxicologa de alimentos se ocupa del riesgo involucrado en el consumo de alimentos. Las causas de riesgo pueden ser: 1. El uso de aditivos alimentarios, sustancias auxiliares empleadas en el procesamiento de alimentos, tales como: conservadores, aglutinantes, colorantes, saborizantes, etc. La utilizacin de este tipo de adyuvantes es consecuencia de la necesidad de conservacin durante el almacenamiento y distribucin de los alimentos. 2. La contaminacin de los alimentos que puede ser de diverso origen: Por contaminacin biolgica Por contaminacin Qumica Contaminacin biolgica, se debe a la presencia en los alimentos de agentes biolgicos como: bacterias (estafilococo, salmonella, shigela), parsitos (helmintos, amebas), vibrin clera, hongos: esporas y toxinas (clostridium botulnico). Todos estos agentes biolgicos pueden transmitir diversas enfermedades o producir intoxicaciones graves. Adems las bacterias por ejemplo estn presentes en la descomposicin de los alimentos. Contaminacin qumica: Por el uso de plaguicidas y fertilizantes en el sector agrario, ante la necesidad de contar con cantidades masivas de alimentos en relacin con el crecimiento de la poblacin. Por otro lado la contaminacin ambiental (aire, agua, suelo), la intensa actividad industrial, el crecimiento urbano que genera grandes cantidades de desechos, gases de escapes de los automotores, uso de detergentes y qumicos, lo que contamina alimentos preparados y alimentos cultivados. Entre las sustancias qumicas simples podemos citar: - N, compuestos nitrosos - Aflatoxinas - Hidrocarburos policclicos aromticos - Plaguicidas - Bifenilos policlorados PCBs - Residuos de hormonas de uso veterinario (etinilestilbestrol) - Aditivos alimentarios - Monmeros, provenientes de envases plsticos - Contaminantes metlicos
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Nitritos, compuestos nitrosos: aditivos utilizados en embutidos y cerveza, envases de ceras cosmticas, biberones de caucho. Se les atribuye el efecto cancergeno del estmago, esfago, vejiga. El lmite mximo permitido en carnes es de 10 PPM como nitrosaminas totales y 0.5 PPM de dimetilnitrozamona en cerveza. Aflatoxinas, las de mayor importancia corresponden a sustancias txicas naturales de algunos hongos como los aspergillus, para cuyo crecimiento influye la humedad, temperatura, presencia de insectos y en general crecimiento fngico (en maz, trigo, man, etc.), cancergeno heptico detectado primero en roedores. Se cree que sinergizan el virus de la hepatitis B. La aflatoxinas no es termolbil. Los hidrocarburos policclicos aromticos como el benzopireno, producido por la combustin incompleta del caucho e hidrocarburos, es un cancergeno heptico y del estmago. Llega a los alimentos por deposicin o exposicin de alimentos preparados en la calle (ambulantes); cultivos cercanos a la carretera; por prcticas tecnolgicas (carnes ahumadas). El lmite es de 5 ppb en alimentos de consumo humano; de 20 ppb en alimentos de consumo animal; 5 ppb en animales productores de leche y crnicos y de 0.5 ppb en leche. Los plaguicidas, son muy txicos debido a que su utilidad radica en su propiedad toxicolgica aguda. La contaminacin por exposicin es mucho ms importante que la existencia de residuos en alimentos. Los ms cancergenos son los organoclorados, son txicos por bioacumulacin en tejido graso (alimentos grasos: queso, leche huevos). No debe estar presente en alimentos. Bifenilos policlorados, de persistencia muy superior a los clorados, se han dejado de producir en el mundo, pero existen productos almacenados en los pases industrializados que tratan de introducir en otros pases. No se pueden incinerar porque producen dioxinas, tampoco se pueden arrojar al agua. Los lmites son de 5 ppm en leche, 2,5 ppm en carne, 5 ppm en pescado. Otros compuestos como los clorofenoles para la madera, herbicidas como D4T tambin producen dioxinas que son las responsables del cloracn. Las Hormonas de uso veterinario que pueden ser de origen natural (permitidas9 o de origen sinttico (etinilestilbestrol), se les atribuye el cncer de tero, mama (cncer ligado al sexo) efecto comprobado en el uso como anticonceptivo. La existencia de monmeros de envases plsticos, va a depender de la materia prima. El estireno es txico pero su carcinogenicidad no se ha demostrado. El poliestireno es txico. Contaminantes metlicos como el Cd. As, Pb, etc. presente en el suelo y aguas y provenientes de plaguicidas, pinturas, cermica, bateras. Se han encontrado en alimentos y vsceras de animales. Es el responsable del cncer a la prstata. El nivel permitido en alimentos es de 0.1 ppm, 0.5 ppm en vsceras, con una ingesta semanal no mayor a 7 ug/kg de peso.
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Nitrosaminas, como la N-nitrosodietilamina y N-nitrosprolina presentes en la cerveza, debido a la aireacin o secado de la gramnea, con gases nitrosos que provocan la nitrosacin de componentes naturales como la gramina u hordenina. En las carnes, la creatinina y aminocidos, con la presencia del xido nitroso y calor provocan una decarboxilacin y formacin de nitrosaminas. Tambin podemos sealar al cncer gstrico producido por el uso de fertilizantes nitrados. Las aminas heterocclicas, que son producidas por la pirlisis de protenas a altas temperaturas que tienen accin mutagnica y carcinognica a nivel de intestino, colon, por aberraciones cromosmicas e intercambio de cromtidas hermanas. Genotoxicidad La evaluacin toxicolgica y carcinognica de sustancias utilizadas en alimentos tiene tres niveles: - Clulas - Tejidos - Seres vivos: Animales: nmero, especie, sexo Humanos: niveles de exposicin Los efectos ms comunes de genotoxicidad son: Mutaciones genticas Efectos sobre cromosomas Dao en el DNA Estos efectos pueden detectarse mediante el Test de Ames (observacin de aberraciones cromosmicas e intercambio de cromtidas hermanas). Los ensayos de laboratorio nos dan la probabilidad de que un compuesto sea cancergeno (no nos da la seguridad). Cancergenos Qumicos - Sustancias qumicas simples: - Macronutrientes: alimentos en general - Micronutrientes: aditivos alimentarios
Protectores cancergenos Actan como protectores cancergenos las frutas, los vegetales (fibras y pectina), cereales, los carotenos, vitaminas antioxidantes (vit. A, C, complejo B), selenio (secuestrador del calcio)
REFRENCIA BIBLIOGRFICAS
CASARETT & DOULL, Manual de Toxicologa, McGrawHill, Mxico D.F. 2005 REPETO, Manuel, Toxicologa Fundamental, Ediciones Daz de Santos, Madrid 2009 LADRON DE GUEVARA, J. Toxicologa Mdica, Editorial Interamericana, Madrid 1995 LAZCANO R. Toxicologa Clnica, Librera Akadia Editorial, Buenos Aires 2003 VALLEJO, M. Del C. Toxicologa Analtica, Universidad Nacional de Colombia, p. 129 a 132.
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__________________________________________________________________________________ GUIA VETA, OMS / OPS /MSP, 1995. http://www.monografias.com/trabajos18/toxicologia-general/toxicologia-general.shtml http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/pages/t/04/t0403.jsp
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR Facultad de Ciencias Qumicas Escuela Bioqumica y Farmacia

Asignatura Toxicologa Farmacutica Beatriz Vargas

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

GUA DE LA ASIGNATURA DE TOXICOLOGA GENERAL

DRA. BEATRIZ VARGAS QUITO, 2014

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR Facultad de Ciencias Qumicas

Gua de la Asignatura de Toxicologa General 2014 Dra. Beatriz Vargas

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1.2. EVOLUCIN HISTRICA Y DESARROLLO

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1.3. RAMAS Y REAS DE LA TOXICOLOGA:

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2.1. CLASIFICACIN Y ETIOLOGA DE LAS INTOXICACIONES

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2.2. TRMINOS DE LOS ESTUDIOS DE TOXICIDAD

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Duracin del efecto CMPU= TLV/420

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2.3. RELACIN DOSIS - EFECTO Y DOSIS RESPUESTA

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