Metabolismo de Lípidos

Metabolismo de Aminoácidos
Integración del Metabolismo
Tema 11
Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)
 Resumen del Tema

• Transporte de lípidos y • Metabolismo de

metabolismo de aminoácidos
lipoproteínas – Síntesis y
• Movilización de lípidos degradación de
de reserva aminoácidos
• Degradación de ácidos – Eliminación del
grasos y su regulación amonio
• Cuerpos cetónicos • Integración del
• Síntesis de ácidos metabolismo
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grasos y su regulación – Ejemplos de

adaptaciones
metabólicas

2
 Rutas Principales del Metabolismo de Lípidos
El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los
lípidos y los hidratos de carbono
Triglicéridos

Fosfolípidos

Colesterol
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VIA DEL CITRATO

Mathews mod

3
 Lipoproteínas
Los lípidos no son solubles en agua, se transportan en complejos
(lipoproteínas) formados por proteínas (apoproteínas) y lípidos
(fosfolípidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y ésteres de
colesterol en interior)

QUILOMICRÓN
Apoproteínas VLDL
Apoproteína
Fosfolípidos
B-100
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Fosfolípidos Lehninger
Triacilgliceroles Colesterol
Colesterol Triacilgliceroles Ésteres de colesterol

transporte lípidos exógenos

(TG/C, intestino  tejidos transporte lípidos endógenos
periféricos) (TG/C, hígado  tejidos
periféricos)
4
 Transporte de Lípidos y Metabolismo de Lipoproteínas
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Apo CII

Ester de colesterol
Mathews
5
 Movilización de Lípidos de Reserva
En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), los
triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libres
que se liberan a la sangre (albúmina actúa como transportador)

PKA (C2R2) PKA (2C)

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Stryer
(inactiva)
(activa)

6
 Triacilglicerol Lipasa
También se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito

Ácido graso Ácido graso Glicerol

Lipasa LSH Lipasa LSH

Triacilglicerol Diacillicerol
Diacilglicerol Monoacilglicerol

Glicerol es un precursor gluconeogénico, pasa a la sangre y es captado por el hígado

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Glicerol Glicerol fosfato

quinasa deshidrogenasa
Glicerol Glicerol Dihidroxiacetona Gliceraldehido
3-fosfato fosfato 3-fosfato

Gluconeogénesis
Glucosa
7
 Degradación de los Acidos Grasos

Los ácidos grasos se activan en

el citosol de la célula,
transformándose en acil-CoA
(consumo ATP)

Pasan al interior de la
mitocondria donde se lleva cabo
su degradación oxidativa. El
transporte a través de
membrana se efectúa mediante
la carnitina
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En la mitocondria los acil-CoA se

oxidan mediante la ruta que se
conoce como
-oxidación
(carbono
CH2  C=O)
Mathews
8
 Etapas en la Oxidación de Acidos Grasos

Etapa 1

-oxidación produce unidades
activadas de dos carbonos,
acetil-CoA

Etapa 2
Cada molécula de acetil-CoA se
oxida en el ciclo del ácido cítrico
produciéndose NADH, FADH2, y
algunas moléculas de GTP (o
ATP)
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Etapa 3
Los coenzimas reducidos se
reoxidan en la cadena
respiratoria produciendo gran
cantidad de ATP
Lehninger
9
 Activación del Acido Graso

Los ácidos grasos se

unen al CoA antes de
oxidarse
El acil-CoA no puede Ácido graso
atravesar la membrana
interna mitocondrial

Acil-adenilato
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Acil-CoA

Lehninger

10
 Lanzadera de la Carnitina
La carnitina y un transportador facilitan la entrada
del acilo en la mitocondria
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Lehninger

malonil-CoA

11
 -oxidación
1 (pase anterior)

(C16) acil-CoA
acil-CoA palmitoil-CoA
deshidrogenasa 2

3
trans-
2-
enoil-CoA 4
enoil-CoA
hidratasa
5

L--hidroxi- 6
acil-CoA
-hidroxiacil-CoA 7
deshidrogenasa
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-cetoacil-CoA Lehninger
acil-CoA
acetiltransferasa
(tiolasa)
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O

(C14) acil-CoA 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+

acetil-CoA
miristoil-CoA
12
 Balance de ATP
Cada pase por la
-
oxidación

1 FADH2 = 1.5 ATP

1 NADH = 2.5 ATP
4 ATP

Cada acetil-CoA

3 NADH = 7.5 ATP Lehninger

1 FADH2 = 1.5 ATP
1 GTP = 1 ATP
Propionil-CoA
10 ATP +
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Acetil-CoA Acidos grasos de número impar

Oxidación completa de palmitoil-CoA (C16)

7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP

- 2 (ATP, PPi) en activación = 106 ATP

13
 Regulación de la Oxidación de Acidos Grasos

1. Disponibilidad de sustratos
Concentración de ácidos grasos en sangre, regulada por la
velocidad de hidrólisis de TG en el tejido adiposo (LSH)

2. Regulación alostérica
El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa ,
regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria

3. Un balance energético positivo también inhibe la

-oxidación:
-
-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH
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elevada
- Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada

14
 Cetogénesis
En mamíferos el acetil-CoA no
puede contribuir a la formación de
hidratos de carbono

En condiciones de ayuno el hígado

forma cuerpos cetónicos (matriz
mitocondrial) a partir del acetil-CoA
formado en oxidación de ácidos
grasos

Permite la liberación de CoA-SH

para que continúe la
-oxidación

Los cuerpos cetónicos se Lehninger

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transportan por la sangre a otros

tejidos que los oxidarán para
producir energía (CAC)

Un exceso de cuerpos cetónicos en

sangre causa acidosis (diabetes)
15
 Síntesis de los Acidos Grasos

Oxidación Biosíntesis
Transcurre en la mitocondria Transcurre en el citoplasma

CoA es el portador ACP es el portador

del grupo acilo del grupo acilo

FAD es el aceptor NADPH es el dador

de electrones de electrones

Grupo Grupo
L-
-hidroxiacilo D-
-hidroxiacilo

NAD+ es el aceptor NADPH es el dador

de electrones de electrones
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El producto C2 El dador de C2 es
es el Acetil-CoA el Malonil-CoA

16
 Via del Citrato
Proporciona
acetil-CoA
y NADPH
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Ruta pentosas
proporciona
NADPH

Lehninger
17
 Acetil-CoA carboxilasa

acetil-CoA malonil-CoA

biotina transcarboxilasasa
carboxilasa
brazo de
biotina

brazo de
Lys

proteína
portadora
de biotina

transportador temporal
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de CO2 Lehninger

La reacción de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la

síntesis de ácidos grasos

18
 Regulación de la Acetil-CoA carboxilasa

Regulación alostérica La enzima defosforilada

polimeriza en presencia
de citrato
pasando a la forma activa

insulina
Filamentos
glucagón, adrenalina de acetil-CoA
carboxilasa
Modificación covalente
inducida por hormonas Lehninger
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Lehninger

Polímero Monómero
Stryer
19
 Estrategia del Proceso de Síntesis
MT

AT
Acido graso
sintasa
KS HD

Fosfopanteteína de
Cisteína proteína portadora
de KS de acilo ACP

KR ER
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Lehninger 20
 Síntesis de Palmitato

1
2

4 5 6 7

El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante

incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se
necesitan 7 ciclos de extensión
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8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+

Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Lehninger
21
 Organización de la Acido Graso Sintasa

-cetoacil-ACP sintasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa

Acetil-CoA-ACP transacetilasa
-cetoacil-ACP reductasa

Enoil-ACP reductasa
-hidroxiacil-ACP reductasa

Proteína portadora de acilo

La ácido graso sintasa es

un complejo
multienzimático
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(bacterias, plantas) o
multifuncional
(vertebrados)

Lehninger
22
 Regulación Integrada del Metabolismo de Lípidos
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Albúmina sérica humana

acomplejada a 7 moléculas
de ácido palmítico

Voet
23
 Metabolismo de Aminoácidos
Proteína intracelular

Los aminoácidos
procedentes de la dieta o Proteína
de la dieta
Aminoácidos
del recambio intracelular Esqueletos
NH4+
que no se emplean para 1 carbonados 3

síntesis de proteínas Biosíntesis

deben ser degradados

Carbamil

-cetoácidos
fosfato
El hígado es el órgano
principal de degradación Ciclo CO2
Ciclo de
en mamíferos, y también la urea
del ácido H2O
cítrico ATP
se produce en tejidos
extrahepáticos como el
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tejido muscular Oxalacetato

2 Urea

Glucosa
(gluconeogénesis)
Lehninger (mod García Ferris)

24
 Catabolismo del Grupo Amino
Aminoácidos de las proteínas de la dieta Lehninger (mod)

Aminoácidos ceden
- Proteína intracelular Hígado

amino a
-cetoglutarato
-cetoácidos
para dar glutamato Transaminasa
(transaminación)
Aminoácidos
Glu se desamina
-cetoglutarato

oxidativamente dando Alanina,

del músculo
amonio libre (NH4+) que
puede excretarse en
-cetoglutarato Glutamato
diferentes formas no Glutamato
deshidrogenasa
tóxicas NAD+
Piruvato
NADH

Glutaminasa
El amonio producido en
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tejidos extrahepáticos se
transporta al hígado Glutamina,
mediante glutamina y del músculo
y otros
alanina tejidos
Glutamina

NH4+, urea o ácido úrico 25

 Desaminación Oxidativa del Glutamato
El grupo
-amino del glutamato se convierte en ión amonio
mediante glutamato deshidrogenasa (reacción reversible)

En dirección catabólica (desaminación oxidativa) emplea

NAD+, y NADPH cuando actúa en el anabolismo (aminación
reductiva)

Lehninger
mitocondria
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Activada por carga energética baja

(alostérica)

26
 Ciclo de la Urea
Ruta cíclica transcurre en
matriz mitocondrial y citosol
(Krebs y Henseleit, 1932)
Arginasa
Arginosuccinasa
Los átomos de nitrógeno
provienen de NH4+ libre
(desaminación de glutamato
en la matriz mitocondrial), y Ornitina transcarbamilasa
de aspartato (se habrá Arginosuccinato
sintetasa
transferido desde un
aminoácido al oxalacetato por
transaminación desde
glutamato)
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HCO3- + NH4+ + 3ATP + aspartato Carbamoil-P-sintetasa

 urea + 2ADP + 4Pi + AMP +
fumarato

Stryer

27
 Destino de los Esqueletos Carbonados de Aminoácidos
Las 20 rutas de degradación de los esqueletos carbonados de los
aminoácidos convergen en sólo 7 intermediarios metabólicos
- aminoácidos cetogénicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA
- aminoácidos glucogénicos: piruvato,
-cetoglutarato, succinil-CoA,
fumarato y oxalacetato

Sólo Leu y Lys

son puramente
cetogénicos

Cuerpos
cetónicos

Acidos grasos
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Stryer
28
 Incorporación del Amonio a Compuestos Orgánicos

Glutamina sintetasa
glutamato + NH4+ + ATP  glutamina + ADP + Pi

Glutamato sintasa

-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+  2 glutamato + NADP+

Glutamato deshidrogenasa

-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+  glutamato + NADP+

Carbamilfosfato sintetasa
HCO3- + NH4+ + 2ATP  carbamil fosfato + 2ADP + Pi
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HCO3- + glutamina + 2ATP  carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi

Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales moléculas orgánicas

que actúan como dadoras de nitrógeno en reacciones de biosíntesis de
moléculas orgánicas nitrogenadas (aminoácidos, nucleótidos, azúcares
aminados)
29
 Lehninger

Biosíntesis de Aminoácidos

Precursores provienen de
- Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato)
- Ciclo del ácido cítrico (oxalacetato,
-cetoglutarato)
- Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato)

Nitrógeno entra a través de glutamato o glutamina

Stryer

Bacterias y plantas
pueden sintetizar los 20
aminoácidos
Mamíferos sólo los no
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esenciales (rutas sencillas)

Los esenciales (rutas más
complejas) deben ser
incorporados a partir de la
dieta

30
 División
Integración
del Trabajo
del Metabolismo
Metabólico

Metabolitos encrucijada
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Stryer

31
 División
Integración
del Trabajo
del Metabolismo
Metabólico
Lehninger
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32
Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Interrelaciones entre Organos

33
 Adaptaciones Metabólicas, Alimentación
Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Lehninger
34
 Adaptaciones Metabólicas, Ayuno
Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Lehninger
35
 Concentración en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno

Concentración en plasma (mM)

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Días de ayuno

36