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Medicina Universitaria Volumen 8, Nm. 31, abril-junio, 2006


Papel de las acuaporinas en los defectos de concentracin y dilucin
del sndrome nefrtico
Artculo de revisin
Medicina Universitaria 2006;8(31):99-104
A
lgunas enfermedades, como la insufi-
ciencia cardiaca, la cirrosis heptica y el
sndrome nefrtico, se distinguen por la
expansin del volumen extracelular rela-
cionado con la reabsorcin renal excesiva de sodio y
agua. La retencin de sodio y agua en estos procesos
no se comprende completamente, pero se cree que, en
parte, est relacionada con la regulacin anormal de
solutos en los riones y en los transportadores de agua.
Se ha demostrado, en ratas con insufciencia cardiaca
e hiponatremia, que la expresin de acuaporina 2 est
Ral Trevio Hernndez,* Jess Cruz Valdez*
* Servicio de Nefrologa, Facultad de Medicina y Hospital
Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez de la Universidad
Autnoma de Nuevo Len.
Correspondencia: Dr. Jess Cruz Valdez. Servicio de nefrologa
del Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez. Avenida Madero
y Gonzalitos s/n, colonia Mitras Centro, CP 64460, Monterrey,
Nuevo Len, Mxico. Tel.: (01-81) 8348-7926.
Recibido: noviembre, 2005. Aceptado: marzo, 2006.
La versin completa de este artculo tambin est disponible en
internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx
RESUMEN
El sndrome nefrtico se relaciona con defectos en la concentracin y dilucin urinaria en animales y humanos. A diferencia de otros
padecimientos, en los que se demostr incremento en la expresin renal de acuaporinas, como la insufciencia cardiaca y la cirrosis he-
ptica, diversos estudios demostraron disminucin en la expresin renal tras la induccin del sndrome nefrtico, lo cual puede explicar,
en parte, el fracaso en la concentracin urinaria. La supresin de la expresin de transportadores no se limita a las acuaporinas, tambin
comprende otros transportadores fundamentales para la concentracin y dilucin urinaria, y altera el funcionamiento del mecanismo mul-
tiplicador contracorriente. Los defectos en la dilucin urinaria se relacionan con disminucin en la expresin de diversos transportadores
y en la reduccin de la fltracin glomerular.
Palabras clave: sndrome nefrtico, acuaporinas.
ABSTRACT
Nephrotic syndrome has been associated with defects in the urine concentration and dilution process in humans and animals. Contrary
to other clinical situations, as in heart failure and hepatic cirrhosis, in which an increment in the renal expression of aquaporins has been
demonstrated, diverse studies have shown a decrease in the renal expression of aquaporins after the inducement of nephrotic syndrome,
giving an explanation for the failure to concentrate urine. The suppression of the expression of transporters is not limited to aquaporins,
but to other fundamental transporters for the urine concentration and dilution process, altering the operation of the countercurrent multiplier
mechanism. The defects in the urinary dilution process are related to the decrease in the expression of diverse transporters as well as in
the reduction in the glomerular fltration.
Key words: nephrotic syndrome, aquaporins
incrementada notablemente, lo cual es una posible
explicacin a la excesiva reabsorcin de agua libre
en este estado.
1
Modelos de ratas cirrticas tambin
tienen aumento en la expresin renal de acuaporina
2.
2
En el sndrome nefrtico se tienen defectos en la
concentracin y dilucin urinaria en animales
3
y hu-
manos.
4
A diferencia de la cirrosis y la insufciencia
cardiaca, se encontr disminucin en la expresin de
acuaporinas.
En diversos estudios en ratas
3,5-8
se observ dismi-
nucin en la expresin de acuaporinas en los tbulos
colectores medulares despus de la induccin del
sndrome nefrtico. Sin embargo, la capacidad del
rin para conservar el agua no depende nicamente
de la permeabilidad del conducto colector a travs
de las acuaporinas, tambin depende del mecanismo
multiplicador contracorriente, el cual est alterado
en modelos experimentales del sndrome nefrtico.
6

Los defectos de dilucin urinaria se relacionan con
defectos en transportadores de sodio en asa de Henle
y con disminucin en la fltracin glomerular.
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ACUAPORINAS EN EL RIN
El movimiento del agua a travs de las membranas
celulares es fundamental para la vida. La masa cor-
poral de la mayor parte de los organismos vivos est
conformada por agua en aproximadamente 70%. Por
lo tanto, se requiere que su distribucin est ordenada
para mantener el equilibrio de lquidos en los diversos
compartimientos anatmicos. Incluso cuando el agua
puede difundir a travs de las capas lipdicas,
9
esta di-
fusin no es sufcientemente rpida para muchos de los
procesos fsiolgicos. Para satisfacer sus necesidades,
esta familia de protenas evolucion para poder trans-
portar rpidamente el agua a travs de las membranas
biolgicas. Las acuaporinas se encuentran en todas las
formas de vida, como: eubacterias, hongos, plantas y
flum animal.
A partir del descubrimiento de las acuaporinas hace
diez aos por Agre y sus colaboradores (con lo cual
gan el Premio Nobel de Qumica con MacKinnon en
el ao 2003), se intent entender cmo funcionan estas
protenas. La selectividad, permeabilidad y mecanis-
mos de activacin son tres propiedades que distinguen
los canales proteicos. Las acuaporinas son muy selecti-
vas para transportar el agua, incluso rechazan los iones
hidronio (H3O+). Algunos miembros de la superfamilia
de las acuaporinas son permeables a una variedad de
solutos neutros pequeos como el glicerol o urea.
10
El
transporte del agua o glicerol, a travs de las acuapo-
rinas, se lleva a cabo por difusin, la cual se facilita
mediante gradientes osmticos o de concentracin.
9
La
clonacin de muchos de estos transportadores ha hecho
posible preparar anticuerpos especfcos para investi-
gar los mecanismos patofsiolgicos involucrados. Se
conocen seis acuaporinas que se expresan en el rin
(AQP1, AQP2, AQP3, AQP4, AQP6 y AQP7), de las diez
que se expresan en los humanos.
11,12
La acuaporina 1
es el arquetipo de la familia, es abundante en el tbulo
proximal y en el segmento descendente delgado del asa
de Henle. Es responsable de la elevada permeabilidad
al agua de estas estructuras
13
y constituye casi 3% de
las protenas totales de la membrana en el rin.
14
El
transporte del agua en el tbulo colector se regula por
la vasopresina a travs de la acuaporina 2,
15
la cual se
expresa en el tbulo colector. Se piensa que el transporte
del agua por la membrana basolateral en las clulas del
conducto colector puede ser mediado por la acuaporina
3.
13
La acuaporina 4 se expresa en la porcin cortical del
tbulo colector y la acuaporina 7 en la porcin distal
del tbulo proximal.
El peso molecular de la acuaporina 1 es de 28,000;
se encontr inicialmente en los eritrocitos y los tbulos
proximales renales.
16
La acuaporina 1 permite el paso
libre y bidireccional del agua, pero no el de iones o
protones. La unidad funcional de la acuaporina 1 es
un tetrmero y cada monmero contiene seis hlices
trasmembranales que forman un poro de agua indepen-
diente.
16
La estructura de la acuaporina 1 proporciona al
agua un mecanismo nico y selectivo de permeabilidad
a travs del canal sin partes mviles.
17
La molcula tiene
tres caractersticas que dan selectividad al agua:
9
a) res-
triccin por tamao: ocho angstroms por arriba del punto
medio de la molcula, el poro se estrecha a un dimetro
cercano a 2.8 angstroms (aproximadamente el dimetro
de una molcula de agua); b) repulsin electrosttica: un
residuo (Arg-195) en la constriccin ms estrecha del
poro impone una barrera a los cationes, incluso al agua
protonada (H3O+); c) reorientacin dipolar del agua: dos
hlices parciales se encuentran en el punto medio del
canal y proporcionan dos polos cargados positivamen-
te, los cuales reorientan la molcula de agua mientras
cruza este punto.
Una sola columna de molculas de agua pasa a
travs de un espacio de 20 angstroms dentro del canal.
Las molculas de agua saltan de sitio en sitio de manera
similar a la conduccin saltatoria de los axones mielini-
zados en los nodos de Ranvier. El transporte del agua
a travs de la acuaporina 1 (aproximadamente 3 109
molculas de agua por subunidad por segundo)
9
es con-
siderablemente ms rpido que otros canales descritos;
el potasio pasa a velocidad de 1 108 iones por segundo
a travs del canal KcsA, el cual est entre los canales
del iones ms rpidos.
9
La velocidad disminuira si las
molculas de agua interaccionaran con otros sitios po-
lares en el poro. La activacin es fsiolgicamente vital
para muchos canales proteicos, aunque no es un rasgo
general de las acuaporinas, un subconjunto puede ser
activado.
9
La protena intrnseca mayor del cristalino
bovino (MIP, AQP0) es activada por pH bajo e inactiva-
da por iones de calcio; la acuaporina 3 se inactiva por
pH bajo y la acuaporina 6 en las vesculas intracelulares
de clulas intercaladas se activa por pH bajo.
Trevio Hernndez R y Cruz Valdez J
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Papel de las acuaporinas en los defectos de concentracin y dilucin del sndrome nefrtico
Aun cuando las acuaporinas se especializan en el
transporte rpido del agua, algunos miembros de la
familia de acuaporinas tambin facilitan el transporte
de otros solutos como el glicerol. Las acuaporinas se
dividieron en dos grupos:
16
1) AQP0-AQP2, AQP4-
AQP6 y AQP8, las cuales son permeables al agua pero
no a molculas orgnicas e inorgnicas pequeas y 2)
AQP3, AQP7 y AQP9, que son permeables al glicerol
o urea y al agua. Ambos grupos son activos en muchas
funciones fsiolgicas.
MECANISMO DE CONCENTRACIN Y DILUCIN
URINARIA

El mecanismo contracorriente permite al rin excre-
tar orina con osmolaridad mnima de 50 mosmol/kg y
mxima de 900 a 1,400 mosmol/kg. El principal suceso
en este proceso es el trasporte activo de NaCl fuera
del segmento ascendente grueso del asa de Henle, a
travs de la bomba Na-K-ATP asa basolateral, el co-
transportador de Na-K-2Cl y la bomba Na/H, hacia
el intersticio medular, y diluye el lquido tubular e
incrementa la osmolaridad del intersticio. El NaCl
es responsable del 50 al 60% de la hiperosmolaridad
medular, el resto sucede por la urea, la cual se reab-
sorbe en el tbulo colector medular interno a travs
del transportador de urea regulado por ADH y el
UT1, y permite la difusin pasiva de la urea al inters-
ticio. Como resultado, la osmolaridad de la orina que
abandona el asa de Henle es aproximadamente de 100
mosmol/kg. En ausencia de ADH, los tbulos colec-
tores son impermeables al agua y esta orina diluida se
excreta como tal. Con ADH la permeabilidad al agua
se incrementa y acta a travs de la acuaporina 2 en
los tbulos colectores, la orina se equilibrar con el in-
tersticio hipertnico medular creado por el mecanismo
contracorriente y se excretar orina concentrada; por
lo tanto, la osmolaridad fnal de la orina est deter-
minada principalmente por la permeabilidad al agua
de los tbulos colectores, determinada por el ADH.
18


ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN EL SNDROME
NEFRTICO
Para determinar si el defecto de concentracin en el
sndrome nefrtico se relaciona con la disminucin en
la expresin de acuaporinas se utilizaron dos modelos
animales de sndrome nefrtico: el inducido por el
aminoglucsido puromicina
3,5,13
y por adriamicina,
6,13,7

junto con anticuerpos policlonales especfcos contra
acuaporinas para probar si se relaciona con la dismi-
nucin en la expresin de las acuaporinas.
Los estudios del sndrome nefrtico inducido con
aminoglucsido puromicina demostraron que el defecto
de concentracin se relaciona con la marcada disminu-
cin en la expresin de acuaporina 2 y acuaporina 3 en
el tbulo colector medular interno,
3,5,13
debido a que las
concentraciones circulantes de vasopresina eran ms al-
tas en las ratas tratadas con aminoglucsido puromicina
que en el control; era de esperarse la sobreexpresin y
no la disminucin en la expresin de acuaporina 2. El
hallazgo de la disminucin en la expresin sugiere que
las concentraciones plasmticas elevadas de vasopresi-
na fueron inefcaces para incrementar la concentracin
intracelular de AMPc (intermediario en la expresin de
acuaporina 2) o que algn otro factor no relacionado
hubiese alterado el mecanismo mediado por AMPc.
El receptor de la vasopresina (V2) es responsable de
la regulacin de la permeabilidad al agua en el tbulo
colector a travs de la acuaporina 2. Este receptor es
una protena integral de la membrana acoplada a la
adenilciclasa a travs una protena G. La activacin del
receptor incrementa el AMPc intracelular y aumenta
la permeabilidad al agua de dos maneras.
19
1) La re-
gulacin a corto plazo ocurre como resultado de la
capacidad del AMP cclico para activar la fusin de las
vesculas intracelulares, que contienen acuaporina 2 con
la membrana de plasmtica apical; por consiguiente,
aumenta la permeabilidad al agua. 2) La regulacin a
largo plazo es un incremento absoluto en el nmero
de molculas de acuaporina 2 en las clulas principa-
les del tbulo colector. Se cree que esta respuesta es,
en parte, el resultado de la regulacin transcripcional
mediada por la fosforilacin de protenas en respuesta
al AMPc en el gen de la acuaporina 2.
20
El modelo del
sndrome nefrtico inducido por adriamicina muestra
disminucin sustancial en la expresin de Gs [alfa] y
adenil ciclasa en la mdula interna.
7
Estas alteraciones
podran producir disminucin en las concentraciones
de AMP cclico, y es posible que la disminucin de la
expresin de la acuaporina 2 sea resultado de la dismi-
nucin crnica del AMPc intracelular.
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Diversos estudios demostraron que la expresin de
la acuaporina 3 se regula en respuesta a restriccin de
agua y a la infusin de vasopresina, de manera similar
a la acuaporina 2.
21,22
Es decir, la acuaporina 3 se ex-
presa en relacin con concentraciones plasmticas de
vasopresina aumentadas, lo cual hace concluir que los
cambios en la expresin de la acuaporina 3 pueden ser
importantes en la regulacin de la permeabilidad al
agua del tbulo colector. Por lo tanto, la reduccin en
la expresin de la acuaporina 3, que se observa en el
sndrome nefrtico inducido con aminoglucsido puro-
micina, puede ser responsable, en parte, del defecto de
concentracin relacionado. La expresin de acuaporina
4 no se afect por la induccin del sndrome nefrtico
por aminoglucsido puromicina.
13
En contraste, la
acuaporina 1, que se encuentra en el segmento descen-
dente del asa de Henle de la mdula interna, muestra
disminucin moderada en su expresin y se observa
que la disminucin en la expresin de acuaporinas no
se limita al tbulo colector en el sndrome nefrtico
inducido por aminoglucsido puromicina. Se demostr
que el sndrome nefrtico inducido por aminoglucsido
puromicina se relaciona con nefritis tubulointersticial,
23

adems de la glomerulopata descrita. Puede ser que
esta nefritis tubulointersticial dependa de la proteinuria
grave relacionada con el sndrome nefrtico. No queda
claro hasta qu grado la disminucin en la expresin
de acuaporinas se relaciona con la nefritis intersticial
que, a su vez, est relacionada con el sndrome nefrtico
inducido por aminoglucsido puromicina. Alteracio-
nes similares se encontraron en el sndrome nefrtico
inducido por adriamicina.
23
En resumen, el sndrome
nefrtico inducido por aminoglucsido puromicina en
ratas se relaciona con la marcada reduccin en la expre-
sin de acuaporinas 2 y 3 en el tbulo colector, lo cual
explica en parte el defecto de concentracin observado
en el sndrome nefrtico inducido por aminoglucsido
puromicina. Los modelos de sndrome nefrtico indu-
cido por adriamicina tambin demostraron marcada
disminucin en la expresin de acuaporinas 1, 2, 3
y 4 en los tbulos colectores,
6,7
lo cual sugiere que la
disminucin en la expresin de acuaporinas 2 y 3 es
un rasgo del sndrome nefrtico y no una respuesta
idiosincrtica a un modelo de sndrome nefrtico. Se
demostr que la supresin de la expresin de trans-
portadores no se limita a las acuaporinas, tambin se
afect al transportador de urea regulado por vasopre-
sina, expresado en el tbulo colector medular interno.
7

Este transportador es importante en el mecanismo
concentrador contracorriente porque proporciona urea
al intersticio medular interno y mantiene el gradiente
osmtico corticomedular de urea.
El hallazgo de que las vas de trasporte de agua estn
suprimidas es consistente con la idea, generalmente
aceptada, de que la retencin hdrica en el sndrome
nefrtico no depende del incremento en la reabsorcin
de agua en el tbulo colector, sino del aumento en la
reabsorcin de NaCl a lo largo de la nefrona. Por lo
tanto, se especula que la supresin en la expresin de
acuaporinas es una respuesta fsiolgica apropiada a
la expansin del volumen extracelular o, como lo ref-
rieron Fernndez-Llama y sus colaboradores, el precio
que el rin debe pagar por esta supresin apropiada
de acuaporinas es la disminucin en la capacidad de
concentracin y dilucin urinaria, con limitacin en
la capacidad de mantener el equilibrio hdrico con el
aumento de la ingestin de agua libre.
En el modelo de sndrome nefrtico inducido por
adriamicina tambin se investig la expresin de los
tres principales transportadores de sodio en la porcin
ascendente gruesa del asa de Henle, el cotransportador
Na-K-2Cl (llamado BSC-1 o NKCC2), la bomba Na/H
tipo 3 (NHE-3) y la subunidad alfa 1 de la Na-K-ATPasa.
La bomba Na-K-2Cl se expresa exclusivamente en los
segmentos ascendentes gruesos, al igual que la bomba
Na/H tipo 3;
24
la bomba Na-K-ATPasa se expresa en
toda la nefrona. Se encontr marcada disminucin en
la expresin de estos tres transportadores de sodio.
6

Al trabajar en conjunto, estos transportadores son res-
ponsables de la reabsorcin de sodio por el segmento
ascendente grueso. La supresin de la expresin de
estos transportadores resultara en absorcin activa
disminuida de NaCl y alterara el mecanismo multi-
plicador contracorriente, el cual es fundamental para
la concentracin urinaria.
25
El proceso de dilucin urinaria depende de la gene-
racin de un lquido tubular hipotnico por el segmento
ascendente grueso cortical del asa de Henle, a travs
del trasporte activo de NaCl, por medio del cotrans-
portador Na-K-2Cl. El hallazgo de la disminucin en la
expresin de este cotransportador en el sndrome nefr-
tico inducido por adriamicina
6
ofrece una explicacin
Trevio Hernndez R y Cruz Valdez J
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del defecto en la capacidad de dilucin, debido a que el
transporte de NaCl es responsable de la dilucin del l-
quido tubular. La reduccin de la fltracin glomerular
tambin puede afectar la capacidad de dilucin urina-
ria al reducir la cantidad de lquido tubular que llega
a la nefrona distal. El sndrome nefrtico inducido por
adriamicina se relaciona con la disminucin en la fltra-
cin glomerular.
6
La reabsorcin incrementada de agua
libre en el conducto colector cortical y en los conductos
colectores medulares externos e internos, como resultado
de las concentraciones aumentadas de vasopresina circu-
lante, puede disminuir tambin la capacidad de dilucin
urinaria.
5
Algunos hallazgos interesantes en cultivos de
clulas epiteliales del tbulo proximal humano, en los
que se expusieron a dos componentes principales de la
proteinuria del sndrome nefrtico (albmina y trasfe-
rrina) e imitaron las condiciones del sndrome nefrtico,
mostraron elevada expresin de acuaporinas 1 y 2.
8
Estos
estudios in vitro contradicen las observaciones in vivo
6,7,13

que mostraron disminucin en la expresin de acuapori-
nas 1, 2 y 3 en modelos animales. Estos hallazgos deben
ser interpretados con reserva, debido a que los estudios
in vitro e in vivo son difciles de comparar, al igual que
la extrapolacin a humanos, lo cual hace necesaria la
investigacin posterior.
CONCLUSIN
Con base en estos estudios, se puede concluir que los
defectos en la concentracin y dilucin urinaria del
sndrome nefrtico son consecuencia de mltiples al-
teraciones en la expresin de diversos transportadores
que alteran la generacin de un intersticio medular hi-
pertnico y el equilibrio osmtico en el tbulo colector.
An no hay estudios en el sndrome nefrtico humano
que muestren estas alteraciones; sin embargo, podran
esperarse alteraciones muy similares. Se requiere mayor
investigacin para poder comprender la patofsiologa
de estas alteraciones con el propsito de ofrecer un
tratamiento mejor para esta enfermedad.
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