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SANTIAGO HUNG LLAMOS

Doctor en Ciencias Mdicas

Especialista de II Grado en Endocrinologa
Profesor Titular de Endocrinologa
en la Universidad de La Habana
La Habana, 2006
d
4
Revisin tcnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y
Dr. Neraldo Orlandi Gonzlez
Edicin: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Ro y Lic. Daisy Bello lvarez
Diseo de cubierta: Ac. Luciano O. Snchez Nez
Diseo interior: Ana Gertrudis Rosell del Ro
Ilustracin interior: Santiago Hung Llamos
Ilustracin de cubierta: Rafael Mateu Dorado
Composicin: Xiomara Segura Surez
Heredera de Santiago Hung Llamos

, 2006.
Sobre la presente edicin:
Editorial Ciencias Mdicas, 2006.
Editorial Ciencias Mdicas
Calle I No. 202 esquina a Lnea, El Vedado
Ciudad de La Habana
10400, Cuba
Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu
Telfonos: 8 32 5338, 55 3375
Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas
Hung Llamos Santiago
Endocrinologa en ginecologa. Tomo II.
La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2006.
2 t. XIV. 482p. Figs. Cuadros
Incluye un ndice general de los dos tomos. Incluye unndice
del tomo II. Incluye 12 captulos con sus bibliografas
al final de cada uno. Incluye un ndice de abreviaturas
ISBN 959-212-181-8
ISBN 959-212-183-4
1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS
GENITALES FEMENINOS 3.FISIOLOGA REPRODUCTIVA
Y URINARIA 4.INFERTILIDAD FEMENINA
5.INFERTILIDAD MASCULINA 6.LIBROS
DE TEXTO
WP505
5
A mis padres, esposa y hermanos:
Por su sereno cario.
A mis hijos:
Por su inocente sostn.
6
A mis amados dejo
mis obras pequeas,
porque las grandes
son para todos.
Tagore
7
Prlogo
Nacido en la indmita regin oriental, el Dr. Santiago Hung estudi medi-
cina, dedicndose posteriormente a la especialidad de endocrinologa en
los albores del proceso revolucionario, al cual dedic sus ms caros esfuerzos.
Dentro de su pequea estatura corporal se abrigaba una gran humani-
dad, una generosidad filial y una nobleza difciles de ser superadas. Los
rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiticos, su brillante
inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un cientfico conse-
cuente y un genuino revolucionario.
Otras tierras del mundo conocieron de su labor mdica internacionalista,
y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagracin
profesional.
Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal acadmico que
le confiri la categora de Profesor Titular.
Este libro al cual dedic con febril entusiasmo sus ltimos esfuerzos reco-
gen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, nicamente su
modestia podra valorarse con mritos similares a su lealtad irrestricta a la
tierra que lo vio nacer.
Para complacer la peticin de su viuda hago esfuerzos para escribir algu-
nas lneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las
palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago.
Separado prematuramente de la vida cuando era ms valioso el aporte de
su capacidad profesional y cientfica, el mdico amistoso, el profesor des-
tacado y el hombre extraordinario nos abandon dejando sembradas nu-
merosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable.
Estoy seguro que este libro ser un valioso instrumento para nuestros cole-
gas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se
gan con creces la categora donde se ubican los imprescindibles.
Dr. Miguel Valds Mier
N. del E: El realizador de este prlogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el
momento de su publicacin.
8
9
Prlogo
El Dr. Hung desde que inici su residencia en Endocrinologa y su trabajo
en la consulta de Reproduccin se percat de que muchas de las enfermas
acudan por trastornos en la esfera ginecolgica, lo cual le oblig a profun-
dizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinologa, aun-
que atenda todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicndose cada
vez ms a la atencin de la pareja infrtil y a los pacientes con enfermeda-
des hipofisarias.
Con el transcurso de los aos fue acumulando la suficiente experiencia
como para dejarla plasmada en ms de 100 trabajos publicados en revistas
nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y ms
de 100 investigaciones y trabajos de graduacin de residentes. Una publi-
cacin en la que particip como coautor fue incluida en el Year Book of
Endocrinology del ao 1979.
Su interrelacin con varios gineclogos fue madurando su idea de tratar en
varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrino-
loga y la Ginecologa. De ah el ttulo de Endocrinologa en Ginecologa I
de su primer libro sobre la materia. En la actualidad el autor trabaja en la
preparacin de su segundo libro que titular Endocrinologa en Ginecologa
II.
Cada tomo tiene doce captulos que tratan de aspectos importantes de los
principales temas de la endocrinologa ginecolgica. En el tomo I (Endocri-
nologa en Ginecologa I) la obra consta de 444 pginas, 139 cuadros y 90
figuras. El tomo II (Endocrinologa en Ginecologa II) consta de 464 pginas,
146 cuadros y 123 figuras. Las referencias estn actualizadas, han sido
rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre
la materia.
Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma cohe-
rente a su libro a lo largo de sus 24 captulos.
Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en
la biblioteca de un endocrinlogo, un gineclogo, un internista o un espe-
cialista de medicina general integral.
Profesor Juan Rodrguez-Loeches Fernndez

N. del E: Este prlogo fue realizado en el ao 2002

10
11
Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria
Endocrinologa de la gestacin
Silla turca vaca
Prolactina y reproduccin
Amenorreas genticas
Hipogonadismo femenino
Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin
Inductores de la ovulacin
Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica
Sndrome de insulinorresistencia
Menopausia normal y precoz
Endometriosis
ndice general
Tumores hipotlamo-hipofisarios
Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatognesis
Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer
TOMO I
Captulo 1.
Captulo 2.
Captulo 3.
Captulo 4.
Captulo 5.
Captulo 6.
Captulo 7.
Captulo 8.
Captulo 9.
Captulo 10.
Captulo 11.
Captulo 12.
TOMO II
Captulo 13
Captulo 14 Fisiologa de la reproduccin en la mujer
Captulo 15
Captulo 16
12
Captulo 17 Evaluacin de la pareja infrtil
Captulo 18 Biotica de la reproduccin
Captulo 19 Hiperandrogenismo
Captulo 20 Sndrome de ovarios poliqusticos
Captulo 21 Amenorrea y anovulacin crnica
Captulo 22 Trastornos de la diferenciacin gonadal
Captulo 23 Seudohermafroditismo femenino
Captulo 24 Sndrome premenstrual
13
TOMO II
Captulo 13.
Captulo 14.
Captulo 15.
Captulo 16.
Captulo 17.
Captulo 18.
Captulo 19.
Captulo 20.
Captulo 21.
Captulo 22.
Captulo 23.
ndice
Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer/ 1
Fisiologa de la reproduccin en la mujer/ 42
Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatognesis/ 115
Tumores hipotlamo-hipofisarios/ 135
Evaluacin de la pareja infrtil/ 160
Biotica de la reproduccin/ 214
Hiperandrogenismo/ 252
Sndrome de ovarios poliqusticos/ 301
Amenorrea y anovulacin crnica/ 343
Trastornos de la diferenciacin gonadal/ 379
Seudohermafroditismo femenino/ 440
Sndrome premenstrual/ 457 Captulo 24.
14
1
Captulo 13
DIFERENCIACIN SEXUAL Y PUBERTAD
EN LA MUJER
DIFERENCIACIN SEXUAL
Fertilizacin y sexo gentico
Gonadognesis y sexo gonadal
Cromosoma X y diferenciacin gonadal
Factores locales
Diferenciacin de los genitales internos y
sexo somtico
Diferenciacin de los genitales externos y
sexo fenotpico
Diferenciacin hipotalmica y sexo fisiolgico
Diferenciacin de la conducta sexual y sexo
psicolgico
Secuencias de la diferenciacin sexual
PUBERTAD NORMAL
Cambios fisiolgicos durante la pubertad
Disminucin de la sensibilidad del feedback gonadal
Disminucin de la restriccin del eje gonadal
Aumento de la secrecin de hormona liberadora
de gonadotropinas (Gn-RH)
Secrecin de gonadotropinas inducida por el sueo
Cambios de la respuesta hipofisaria a la hormona
liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)
Cambios en la Secrecin de hormona del creci-
miento humana (hGH)
Cambios en la concentracin del factor de creci-
miento similar a la insulina I (IGF-I)
Cambios en la secrecin de esteroides
Cambios en la Secrecin de leptina
Otros cambios
Relacin del peso y la composicin corporal
con la menarquia
Estadios de la pubertad
PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA
Pubarquia prematura
Telarquia prematura
PUBERTAD PRECOZ verdadera (PPC o PPV)
Hamartoma hipotalmico
Sndrome del nevo epidrmico
Neurofibromatosis
Hipotiroidismo
Pubertad precoz perifrica o seudopubertad
precoz (PPP)
Pubertad precoz i ndependi ente de l as
gonadotropinas en la hembra. Sndrome de
McCune-Albright
Testotoxicosis o pubertad precoz familiar limitada
al varn
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
Tumores adrenales y gonadales
Exceso de actividad aromatasa
Tumores productores de gonadotropinas
Resistencia familiar a los glucocorticoides
Sndrome de Russell-Silver
Estrgenos exgenos
Pubertad precoz mixta (PPM)
Diagnstico de la pubertad precoz
Estudios hormonales
Estudios imagenolgicos
Otros Estudios
Tratamiento de la pubertad precoz
Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas
(Gn-RHa)
Otras medidas
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y
DESARROLLO
BIBLIOGRAFA
El sexo se determina desde el mismo momen-
to de la fertilizacin y se corresponde nor-
malmente con el gnero del individuo. La
finalidad del proceso de diferenciacin
sexual es formar un individuo capaz de re-
producirse heterosexualmente para garan-
tizar la conservacin de su especie. Sin
embargo, la reproduccin no sera posible si
adems del proceso de diferenciacin sexual,
el individuo no adquiriera la capacidad de
reproducirse durante la pubertad.
En ocasiones, debido a la bipotencialidad
del desarrollo de las gnadas y de las es-
tructuras que originan los genitales, se pro-
ducen alteraciones en el desarrollo sexual y
contradicciones entre el genotipo y el fenoti-
po de la persona que dan lugar a los trastor-
nos de la diferenciacin sexual.
El sexo depende primariamente de la es-
tructura gentica del individuo, que se defi-
ne segn el cromosoma sexual X o Y que
porta el espermatozoide que logra fertilizar
2
el vulo. Se origina as el sexo gentico, que
dota al individuo de un genomairrepetible y
capaz de dirigir todo el desarrollo somtico
y funcional que caracterizar a la persona
adulta. El dimorfismo de los cromosomas
sexuales determina directamente el dimor-
fismo gonadal e indirectamente el dimorfis-
mo genital, corporal y del sistema nervioso
central, que dependen de las secreciones de
las gnadas fetales. De esta manera, el sexo
gentico determina el sexo gonadal, fisiol-
gico, somtico, fenotpico, legal y el sexo psi-
colgico del individuo ( cuadro 13.1).
A pesar de tener un origen embriolgico
comn, las gnadas adquieren notables di-
ferencias anatmicas y funcionales durante
el proceso de diferenciacin sexual. Estas di-
ferencias, entre la gnada masculina y feme-
nina, determinan el sexo gonadal del
Depende de la estructura ge-
ntica del individuo, 46,XX en
la hembra y 46,XY en el va-
rn
Determinado por las caracte-
rsticas de las gnadas, ova-
rios en la hembra y testculos
en el varn
Relacionado con la secrecin
dominante de esteroides se-
xuales, estrgenos en la hem-
bra y andrgenos en el varn
Establecido por las caracters-
ticas de los genitales internos
Definido por las caractersti-
cas de los genitales externos
y los caracteres sexuales se-
cundarios
Sexo con el cual se reconoce
socialmente al individuo, ha-
bitualmente es decidido de
acuerdo con las caractersti-
cas de sus genitales externos
Sealado de acuerdo con los
patrones de conducta y la
orientacin sexual del indi-
viduo
Sexo gentico
Sexo gonadal
Sexo fisiolgico
u hormonal
Sexo somtico
Sexo fenotpico
Sexo legal
Sexo psicolgico
Cuadro 13.1. Diferentes categoras del sexo
individuo. Por su parte, las secreciones de
las gnadas fetales inducen la diferenciacin
de las estructuras que originan los genitales
internos. Los conductos de Wolff se desarro-
llan por accin de la testosterona (T) y origi-
nan los genitales internos masculinos,
mientras que los conductos de Mller se de-
sarrollan en ausencia de la hormona anti-
mlleriana (AMH) y forman los genitales
internos femeninos. Con la formacin de los
genitales internos se define el sexo somtico
del individuo.
1, 2
La secrecin de esteroides gonadales es
responsable de la diferenciacin de los geni-
tales externos durante el desarrollo embrio-
nario y del desarrollo de los llamados
caracteres sexuales secundarios durante la
pubertad (desarrollo mamario, pilosidad,
desarrollo muscular, distribucin de la gra-
sa corporal y tono de la voz, entre otros). Es-
tas diferencias corporales definen el fenotipo
o sexo fenotpico del individuo.
Adems de las categoras mencionadas,
el sexo se define tambin por parmetros le-
gales y psicolgicos, que determinan el sexo
legal y el sexo psicolgico de la persona. El
sexo legal es el sexo que oficialmente se le
otorga a la persona por la sociedad y es de-
terminado por el mdico, basado esencial-
mente en las caractersticas de sus genitales
externos. Finalmente, la conducta social del
individuo depende de su sexualidad o sexo
psicolgico, que puede tener contradicciones
con el sexo fisiolgico o sexo hormonal del in-
dividuo en los homosexuales, transexuales
y travestis.
3, 4
El sexo hormonal o sexo fisiolgico se
desarrolla plenamente cuando se reactiva
el eje gonadal durante la pubertad y depen-
de del dimorfismo de los patrones secretorios
de las gonadotropinas hipofisarias y de las
hormonas gonadales. La pubertad no es un
proceso aislado de la diferenciacin sexual,
por el contrario, es una etapa crtica de la
misma que completa la maduracin sexual
y donde se alcanza la capacidad reproduc-
tiva. La secrecin de gonadotropinas se
mantiene relativamente constante en el
hombre (secrecin tnica), mientras que en
la mujer la secrecin de hormona foliculoes-
timulante (FSH) y de hormona luteinizante
3
(LH) se torna cclica durante la pubertad,
con un pico preovulatorio que determina la
ovulacin. Este dimorfismo sexual hormo-
nal est determinado por el dimorfismo
sexual hipotalmico.
5-9
En diversas especies animales, existe una
tendencia inherente a desarrollar patrones
femeninos de liberacin de gonadotropinas.
Este patrn puede masculinizarse si se ex-
pone al animal a la accin de los andrge-
nos o estrgenos en un momento crtico. En
la rata, el perodo crtico ocurre dentro de los
primeros 10 das despus del nacimiento y
pequeas dosis de T pueden causar cambios
estructurales y funcionales en el hipotla-
mo.
6, 10-12
En primates, no se producen cambios en
los patrones secretorios de gonadotropinas,
aunque se administre la T en etapas muy
tempranas del embarazo. En nias con
hiperplasia adrenal virilizante o expuestas
a la accin de andrgenos intratero, tam-
poco se producen alteraciones en los patro-
nes secretorios de gonadotropinas. Estos
hechos sugieren que la diferenciacin en la
liberacin de gonadotropinas inducidas por
los andrgenos no ocurre en primates, ni en
humanos.
En el sexo psicolgico o diferenciacin
psicosexual hay que distinguir cuatro gran-
des categoras de conductas relacionadas
con el gnero: 1. Identidad de gnero, que es
la identificacin del propio individuo como
hombre o mujer; 2. Conducta de gnero, que
es el comportamiento diferente entre el hom-
bre y la mujer de acuerdo con los patrones
socioculturales estereotipados; 3. Orienta-
cin de gnero, es la seleccin de la pareja
sexual (homosexual, heterosexual o bi-
sexual), y 4. Diferencias cognoscitivas, que
es el dimorfismo sexual en las habilidades
cognitivas.
13
Es evidente que para el desarrollo sexual
normal de un individuo es necesario que se
establezcan, sin contradicciones entre s, su
sexo gentico, gonadal, somtico, fenotpi-
co, legal, psicolgico y fisiolgico. En otras
palabras, para el desarrollo de un individuo
sexualmente normal es esencial que la di-
ferenciacin sexual y el desarrollo puberal
sean normales. Sin embargo, la normalidad
de estos procesos no garantiza un desarro-
llo sexual normal, pues intervienen, adems,
otros factores del medio social y familiar en
que se desarrolla la persona.
En este captulo se analizan los aspectos
esenciales de los procesos de fertilizacin,
gonadognesis o diferenciacin gonadal y
La maduracin sexual puede dividirse en
cuatro etapas que comienzan durante la vida
fetal y se completan al terminar la pubertad.
La primera etapa comienza en la vida fetal y
se extiende hasta el nacimiento. Durante esta
etapa se produce la diferenciacin sexual, el
sistema reproductivo es muy activo y las
concentraciones de gonadotropinas y hor-
monas gonadales estn elevadas, como su-
cede en la pubertad. La segunda etapa de la
maduracin sexual, etapa inhibidora o
prepuberal, se extiende desde la infancia
temprana hasta el final de la primera dca-
da de la vida y se caracteriza por la dismi-
nucin de la secrecin de gonadotropinas y
de esteroides gonadales, por la relacin hor-
mona foliculoestimulante (FSH)/ hormona
luteinizante (LH) elevada, la baja respuesta
de la LH a la administracin de hormona
liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), y
una gran sensibilidad del sistema hipot-
lamo-hipofisario al feedback negativo de los
esteroides gonadales. Los pulsos de secre-
cin de Gn-RH y gonadotropinas son muy
breves. La tercera etapa de maduracin sexual
o etapa puberal, comienza al final de la pri-
mera dcada y se caracteriza por un aumen-
to de la secrecin pulstil de LH nocturna,
que depende de la liberacin episdica de
Gn-RH. La frecuencia y amplitud de los pul-
sos de Gn-RH son esenciales para una ma-
duracin sexual normal y, a medida que
progresa la pubertad, aumenta la secrecin
de hormonas gonadales y disminuyen las
diferencias entre las secreciones diurnas y
nocturnas, debido a una disminucin de la
frecuencia y amplitud de los picos noctur-
nos de LH. La cuarta etapa o de maduracin
sexual completa, se caracteriza por la des-
aparicin de los pulsos de secrecin noctur-
na de LH.
DIFERENCIACIN SEXUAL
4
de la organognesis de los genitales, que son
responsables de la determinacin del sexo
gentico, gonadal, fisiolgico, somtico, fe-
notpico, legal y psicolgico del individuo.
Finalmente, se describen los principales cam-
bios durante la pubertad, que completa la
diferenciacin sexual y el desarrollo y ma-
duracin del individuo, hasta adquirir la ca-
pacidad de reproducirse. En el cuadro 13.2
se resumen algunos aspectos de inters que
se deben tener presente cuando se estudie
cualquier proceso relacionado con la dife-
renciacin sexual.
Fertilizacin y sexo gentico
La fecundacin es la fusin del esper-
matozoide y del vulo para formar un nue-
vo ser cualitativamente diferente. Esta fusin
ocurre normalmente en la regin ampollar
de la trompa de Falopio y para que la misma
se produzca son necesarios varios pasos
esenciales, tales como: la penetracin de la
corona radiada y de la zona pelcida por el
espermatozoide; la fusin de las membranas
celulares del ovocito y del espermatozoide;
la incorporacin del espermatozoide
dentro del ovocito; el completamiento de
Existen diferencias en la diferenciacin sexual
en las distintas especies animales
La diferenciacin sexual depende primariamente
de los gonosomas o cromosomas sexuales
Las clulas germinales primordiales y el em-
brin indiferenciado son bipotenciales en su
capacidad de desarrollo sexual
Los genitales femeninos tienen un desarrollo
pasivo. Es decir, pueden desarrollarse en au-
sencia de estmulo gonadal
En la diferenciacin sexual intervienen diferen-
tes factores hormonales del medio
La bipotencialidad sexual del embrin y las al-
teraciones en la secrecin de las gnadas
fetales son responsables de las alteraciones
de la organognesis del sistema reproductor
durante el desarrollo fetal
Cuadro 13.2. Aspectos de inters en la dife-
renciacin sexual
la segunda maduracin meitica del ovoci-
to con la extrusin del segundo cuerpo po-
lar; la activacin metablica del ovocito en
reposo; la descondensacin del ncleo es-
permtico y de los cromosomas maternos
para formar los proncleos respectivos, y la
migracin citoplasmtica de los proncleos
para ponerse en aposicin.
14-17
Para ms de-
talles sobre el proceso de fertilizacin ver el
captulo de Fisiologa de la reproduccin en
la mujer.
De los doscientos a trescientos millones
de espermatozoides eyaculados solo de tres-
cientos a quinientos llegan al sitio de la fe-
cundacin en la regin ampollar de la
trompa uterina y solo uno logra penetrar al
interior del vulo, los dems ayudan al es-
permatozoide fecundante a atravesar la co-
rona radiada. La movilidad de las trompas,
la accin de la hialuronidasa del acrosoma
y de otras enzimas producidas por el esper-
matozoide y la mucosa tubaria son impor-
tantes en la dispersin de las clulas
granulosas de la corona radiada. Al poner-
se en contacto los gametos, se fusionan la
membrana plasmtica del ovocito y de la
cabeza del espermatozoide. Glucoprotenas
integrantes de la superficie de los gametos
tal vez participen en el proceso de adhesin
de los mismos.
18
En el ser humano, la cabeza y la cola del
espermatozoide penetran en el citoplasma
del ovocito y queda sobre la superficie de
este la membrana plasmtica del esperma-
tozoide. Inmediatamente despus de la pe-
netracin del espermatozoide, el ovocito
completa su segunda divisin meitica. Una
de las clulas resultantes casi no recibe cito-
plasma y forma el segundo cuerpo polar. Por el
contrario, la otra clula recibe la parte ma-
yor del citoplasma y forma el ovocito defini-
tivo que contiene los 22 autosomas y 1
gonosoma X (22 + X), que formarn el
proncleo femenino.
19
Al acercarse el es-
permatozoide al proncleo femenino, la
cola se desprende y degenera, mientras que
su ncleo se hincha y forma el proncleo
masculino, que se fusiona con el proncleo
femenino. A continuacin, la sntesis de ADN
aumenta y cada proncleo duplica su conte-
nido de material gentico. Con posteriori-
dad, los cromosomas se disponen en el huso
5
y se produce una divisin mittica normal
en la que los 23 cromosomas maternos y los
23 paternos duplicados se dividen longitu-
dinalmente formando las cromtidas herma-
nas, que contienen el nmero de cromosomas
y la cantidad de ADN de las clulas norma-
les. De esta manera, se determina el sexo del
nuevo individuo, segn el espermatozoide
fecundante posea un cromosoma Y o X, se
restablece el nmero diploide de los
cromosomas y se origina un genoma dife-
rente e irrepetible, que contiene la mitad de
los cromosomas del padre y la mitad de los
cromosomas de la madre. Finalmente, se ini-
cia la segmentacin del cigoto para formar
el embrin.
Gonadognesis y sexo gonadal
En el embrin humano, no pueden reco-
nocerse las estructuras que darn origen a
las gnadas, hasta que aparecen los plie-
gues, crestas o rebordes genitales o gonada-
les. En la cuarta semana del desarrollo
embrionario, aparece la primera manifesta-
cin de las gnadas en forma de un par de
eminencias longitudinales, o crestas genita-
les, situadas entre el mesonefros y el mesen-
terio dorsal y que se desarrollan por la
condensacin del mesnquima subyacente
y la proliferacin del epitelio celmico que
lo recubre (Fig.13.1).
Por su parte, las clulas germinales pri-
mordiales se forman en el extremo caudal
del embrin en la tercera semana de gesta-
cin, a partir del endodermo del intestino
Fig. 13.1. Localizacin del reborde ge-
nital. El reborde o cresta genital puede
visualizarse en el embrin de 4 sema-
nas entre el mesonefros y el mesenterio
dorsal. Reproducido de Steinberger E.
Gentica, anatoma y endocrinologa fe-
tal. En Endocrinologa. Tomo III. LJ
DeGroot Ed. Editorial Cientfico Tcni-
ca. La Habana, 1983: 1762.
posterior situado cerca de la alantoides.
Durante la cuarta a la sexta semana de em-
barazo y siguiendo el trayecto del mesente-
rio dorsal del intestino posterior, las clulas
germinales emigran por movimientos
ameboideos desde el intestino posterior has-
ta el blastema gonadal indiferenciado o cres-
ta genital, donde sufren divisiones mitticas
sucesivas. Simultneamente, el epitelio ce-
lmico penetra el mesnquima subyacente
para formar los cordones sexuales primiti-
vos. Se forma as, la gnada indiferenciada,
ya que su estructura no permite reconocer si
se trata de un ovario o un testculo hasta la
sptima semana de la vida fetal.
Las gnadas se forman a partir de tres
componentes diferentes: 1. El epitelio
germinativo; 2. El mesnquima subyacente,
y 3. Las clulas germinales primordiales,
que inducen la diferenciacin de la gnada
primitiva.
El primer primordio gonadal est cubier-
to por el epitelio germinal, que prolifera en el
mesnquima subyacente formando los cor-
dones sexuales primarios, que representan
el componente masculino o medular de la
gnada. En el varn, los cordones sexuales
primarios se desarrollan y forman los cor-
dones testiculares, que darn origen a los
tbulos seminferos del testculo diferencia-
do. Por otra parte, el epitelio germinativo que
cubre la gnada no se desarrolla y forma la
tnica albugnea del testculo. En la hem-
bra, los cordones sexuales primarios no se
desarrollan tanto y forman la mdula del
6
ovario; mientras que el epitelio germinativo
contina proliferando para dar lugar a los
cordones sexuales secundarios, cordones de
Pflger o cordones corticales, que represen-
tan el componente femenino de la gnada y
originan la corteza ovrica (Fig. 13.2).
Jost,
20
seal la marcada diferencia
cronolgica en el desarrollo de la gnada
masculina y femenina. As, en el embrin
femenino no se puede diferenciar el futuro
ovario del primordio gonadal indiferencia-
do, en la misma etapa en que las clulas de
apoyo o clulas foliculares de Witschi, pre-
cursoras de las clulas de Sertoli, comien-
zan sus cambios estructurales en el embrin
masculino. Las clulas intersticiales no pa-
recen controlar el desarrollo de las clulas
foliculares de Witschi, pues se diferencian
unos 2 das despus de las clulas de apoyo.
El propio autor seal que el primordio
gonadal indiferenciado formar una gnada
femenina a menos que se le dirija activamen-
te hacia la diferenciacin masculina y que al
parecer uno o ms genes del cromosoma Y
son esenciales para la diferenciacin de la
gnada primitiva en testculo.
La formacin de estrgenos en el ovario
comienza entre las 8 y 10 semanas de gesta-
cin y los ovogonios de la corteza ovrica
Fig. 13.2. Gonadognesis. Formacin de la gnada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gnada
indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E. Gentica, anatoma y endocrinologa fetal. En Endocrino-
loga. Tomo III. LJ DeGroot, Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana, 1983:1762
comienzan a diferenciarse en ovocitos pri-
marios dentro de las semanas 10 y 11. Una
vez finalizado el perodo de proliferacin
de los ovogonios, se inicia un proceso de
meitica y luego la maduracin del ovocito
queda detenida hasta el momento en que se
produce la ovulacin.
Los ovarios contienen alrededor de 7 10
6
ovocitos a los 5 y 6 meses del desarrollo em-
brionario. Con posterioridad, su nmero dis-
minuye por un proceso de atrofia hasta
alrededor de 1 10
6
al momento de nacer y a
unos 400 000 ovocitos al comenzar la
menarquia.
En el segundo trimestre del desarrollo
fetal, se produce un aumento de las gonado-
tropinas que alcanza niveles similares a la
menopausia y que puede ser responsable del
pico de la multiplicacin de los ovocitos.
Despus del segundo trimestre, el eje gonadal
se hace muy sensible al feedback negativo de
los esteroides sexuales y los niveles de
gonadotropinas disminuyen hasta niveles
prcticamente indetectables al nacer. En los
primeros meses de vida extrauterina, se pro-
duce un pico de gonadotropinas por la au-
sencia de los altos niveles de estrgenos y
progestgenos placentarios, para luego dis-
minuir hasta los niveles propios del nio
prepuberal.
21
7
Cromosoma X y diferenciacin del ovario
En el humano, se requiere la presencia de
dos cromosomas X funcionalmente norma-
les y la ausencia del cromosoma Y para que
los ovarios se diferencien normalmente. La
gnada destinada a convertirse en ovario
permanece indiferenciada hasta las 11 a 12
semanas de la vida embrionaria. En este mo-
mento, un nmero significativo de las clu-
las germinales entra en la profase meitica,
lo que caracteriza la transicin del ovogonio
a ovocito y marca el inicio de la diferencia-
cin ovrica. Estudios en pacientes con alte-
raciones estructurales del cromosoma X
sugieren que en la diferenciacin ovrica
humana intervienen locus del brazo corto y
largo del cromosoma X (cuadro 13.3).
Llama la atencin el mayor nmero de
genes contenido en el cromosoma X y su me-
nor expresividad, cuando se compara con el
cromosoma Y. Lyon,
22
descubri que los cro-
mosomas X de los mamferos tienen grados
variables de actividad y que en las clulas
somticas de las hembras normales slo un
cromosoma X permanece activo, mientras
que el otro se inactiva y su cromatina
condensada o heterocromatina forma
Es necesaria la presencia de dos cromosomas X
normales y la ausencia del cromosoma Y para
el desarrollo de las clulas germinales feme-
ninas y los ovarios normales
En la diferenciacin ovrica intervienen locus
del brazo corto y largo del cromosoma X
En las clulas somticas uno de los cromosomas
X se inactiva y su cromatina condensada for-
ma el cuerpo de Barr
La duplicacin del brazo corto del cromosoma
X impide el desarrollo testicular y del fenoti-
po masculino
El dficit o exceso de material gentico del
cromosoma X produce un desarrollo gona-
dal anormal. La disgenesia gonadal 45,XO de-
sarrolla un streak gnada y en las polisomas
gonosmicas X las gnadas sufren una invo-
lucin precoz
Cuadro 13.3. Participacin del cromosoma
X en la diferenciacin gonadal
la cromatina sexual o cuerpo de Barr. Sin em-
bargo, en las clulas germinales femeninas
ambos cromosomas X son activos y para su
diferenciacin es necesaria una dosis doble
del material gentico derivado del cromo-
soma X, a diferencia de las clulas somticas.
Por su parte, para la diferenciacin tempra-
na masculina slo se requiere el material
gentico derivado de un cromosoma X, ade-
ms de los genes contenidos en el cromoso-
ma Y. Aunque el cromosoma X permanece
activo en las clulas germinales primordia-
les masculinas, en etapas posteriores de la
espermatognesis su material gentico se
inactiva.
La deficiencia o exceso del material ge-
ntico derivado del cromosoma X produce
un desarrollo gonadal anormal. En el feto
45,XO, la gnada est presente y contiene
clulas germinales, pero no sigue su desa-
rrollo normal y es sustituida por tejido fibro-
so, formndose la gnada acintada o streak
gnada, caracterstica de esta disgenesia
gonadal. En las hembras 47,XXX, los ova-
rios sufren una involucin precoz y se pro-
duce un hipogonadismo primario.
En el sndrome de Klinefelter 47,XXY, y
sus variantes 48,XXXY, 49,XXXXY y otras
polisomas gonosmicas X en el varn, los
elementos germinales de los testculos
inmaduros no se desarrollan y en ltima ins-
tancia degeneran, producindose una seve-
ra deplecin o ausencia de las clulas
germinales en la gnada del individuo adul-
to que slo tiene clulas de Sertoli (sndrome
de slo clulas de Sertoli). Estos hechos su-
gieren una relacin cuantitativa entre el
material gentico del cromosoma X y la ca-
pacidad de la gnada fetal para diferenciar
y desarrollar las clulas germinales en las
gnadas de ambos sexos.
3, 4
La duplicacin del brazo corto del cro-
mosoma X impide la formacin de los testes
y el desarrollo masculino, mientras que su
ausencia permite el desarrollo de un fenoti-
po masculino. En individuos con duplica-
cin del brazo corto, se han detectado dos
copias de los locus capaces de revertir el sexo
(DSS = dosage sensitive sex reversal), que
impiden la formacin de los testculos. El
DSS se ha identificado en una regin de
8
160 kb del Xp21, solapado con los locus de
la hipoplasia adrenal congnita. Esto per-
mite establecer un nexo entre la formacin
del ovario y el testculo, que dependera de
las dosis de los genes DSS aportados por el
brazo corto del cromosoma X.
23
Para ms
detalles ver el captulo de Trastornos de la
diferenciacin gonadal.
Factores locales
En la diferenciacin de las clulas germi-
nales participan tambin factores locales. En
el testculo del ratn existe un factor inhibi-
dor de la meiosis de las clulas germinales,
que determina que estas clulas se desarro-
llen como espermatogonias. Sin embargo, no
se ha identificado un factor similar en el ova-
rio y es posible que la diferenciacin de las
clulas germinales primordiales en oogonios
est predeterminada y no lo necesite.
24
ral del reborde urogenital: los conductos
mesonfricos o de Wolff, y los conductos de
Mller.
Los conductos wolfianos se extienden se-
paradamente hasta el seno urogenital, mien-
tras que los mllerianos forman en el extremo
craneal una estructura semejante a un em-
budo que se abre en la cavidad celmica y
caudalmente se extienden hasta contactar en-
tre s muy cerca de la lnea media.
Los conductos wolfianos y el mesonefros
forman los conductos reproductores del adul-
to en el feto masculino . De los conductos
wolfianos se forman los epiddimos, los con-
ductos deferentes y las vesculas seminales
de sus porciones caudales. Las porciones
craneales del mesonefros forman los conduc-
tos eferentes. La prstata se forma a partir
del seno urogenital. Mientras se desarrollan
los conductos wolfianos, los conductos de
Mller degeneran y desaparecen, a excep-
cin de sus porciones craneales que persis-
ten y forman el apndice testicular (Fig. 13.3).
En el sexo femenino, los conductos wol-
fianos degeneran, aunque pueden persistir
pequeas porciones de sus regiones cauda-
les y craneales que forman el conducto de
Fig. 13.3. Formacin de
los genitales Internos a
Partir de los conductos
genitales. Modificado de
Steinberger E. Gentica,
anatoma y endocrinolo-
ga fetal. En Endocrinolo-
ga. Tomo III. LJ DeGroot
Ed. Editorial Cientfico
Tcnica. La Habana,
1983: 1762.
Diferenciacin de los genitales internos y
sexo somtico
Despus de formada la gnada primitiva
pueden reconocerse dos pares de conduc-
tos genitales en la superficie anterolate-
9
Gartner y el epoforo o paraovario, respecti-
vamente. Por su parte, las porciones supe-
riores de los conductos de Mller originan
las trompas de Falopio, las porciones me-
dias se fusionan para formar el cuerpo uteri-
no y las porciones inferiores del conducto
forman el tercio superior de la vagina, ya que
los dos tercios inferiores se forman a partir
del seno urogenital.
Mientras que los determinantes genticos
controlan la diferenciacin de la gnada in-
diferenciada en testculo u ovario, las secre-
ciones de la gnada fetal inducen la
diferenciacin de los genitales internos y ex-
ternos; y determinan el sexo somtico y el sexo
fenotpico del individuo. La diferenciacin
sexual femenina ocurre en presencia de ova-
rios, de gnadas acintadas en las pacientes
con disgenesia gonadal o en ausencia de
gnadas en las pacientes con agonadismo.
En estas situaciones, los conductos de M-
ller se desarrollan y forman los distintos seg-
mentos del sistema reproductor femenino y
los conductos wolfianos involucionan. Los
testculos, por su parte, inducen la involu-
cin de los conductos mllerianos y el desa-
rrollo de los conductos de Wolff.
Para que se logren desarrollar los genita-
les internos masculinos son necesarias tres
hormonas: la testosterona (T) y la AMH, se-
gregadas por el testculo fetal, y la dihidro-
testosterona (DHT), formada por reduccin
de la T en el tejido perifrico
25
(cuadro 13.4).
El desarrollo de los conductos wolfianos
se debe a la accin ipsilateral de la T produ-
cida por el testculo fetal. El bloqueo de su
accin con acetato de ciproterona impide el
desarrollo de los conductos wolfianos y de-
termina que se formen, pasivamente, genita-
les internos femeninos a partir de los
conductos de Mller. La limitacin ipsila-
teral del efecto de la T sobre el desarrollo de
los conductos wolfianos, sugiere que se re-
quieren mayores concentraciones locales de
andrgenos para el desarrollo de los con-
ductos genitales, que las que se necesitan
para lograr la masculinizacin de los
genitales externos.
3, 4, 26
En realidad, la T es una prohormona que
debe reducirse a DHT por accin de la 5-
reductasa (5-R), para poder ejercer su ac-
Testosterona
La T del testculo fetal Induce ipsilateral-
mente el desarrollo de los conductos wolfia-
nos
Dihidrotestosterona
Se forma por reduccin de la T en el tejido
perifrico
Participa en la diferenciacin de la prsta-
ta y la masculinizacin de los genitales ex-
ternos
Hormona antimlleriana (AMH)
Es una glucoprotena producida por las
clulas de Sertoli con peso molecular de
100 000 que pertenece a la familia de facto-
res de crecimiento transformante (TGF-)
Induce ipsilateralmente la regresin de los
conductos de Mller
Su ausencia produce un seudohermafrodi-
tismo masculino con hernia uteroinguinal
En ratones transgnicos hembras, que ex-
presan AMH en exceso, disminuye la activi-
dad aromatasa de las clulas granulosas, no
se desarrollan los genitales internos y los
ovarios degeneran
Cuadro 13.4. Accin hormonal en la diferen-
ciacin de los genitales internos
cin biolgica en las clulas diana. La de-
mostracin de una gran actividad de la en-
zima 5-R en el tubrculo genital y en el seno
urogenital del embrin de conejo, sugiere la
participacin de la DHT en la masculiniza-
cin de los genitales externos. A pesar de
que la T y la DHT se unen al mismo receptor
celular, su accin fisiolgica es diferente. El
complejo T/receptor regula la secrecin de
gonadotropinas, la espermatognesis y el de-
sarrollo del conducto wolfiano durante la
diferenciacin sexual. Por su parte, el com-
plejo DHT/receptor es responsable de la vi-
rilizacin de los genitales externos durante
la diferenciacin sexual y de la mayora de
las acciones de los andrgenos durante la
maduracin puberal y la vida sexual adul-
ta. Se considera que la DHT es la hormona
andrognica responsable del desarrollo de
la uretra masculina, la prstata y de la for-
macin del pene y del escroto. Estas diferen-
cias en la accin de ambas hormonas
no tienen una explicacin satisfactoria,
10
pero la DHT tiene una mayor afinidad por el
receptor que la T y es posible que acte como
un mediador que amplifica la seal hormo-
nal.
Jost,
20
demostr que se requera la presen-
cia de un factor antimlleriano para la re-
gresin de los conductos de Mller. Este
factor llamado inicialmente sustancia inhi-
bidora mlleriana (MIS) y actualmente hor-
mona antimlleriana (AMH), es una
glucoprotena con un peso molecular de
100 000, que es producida por las clulas de
Sertoli de los testculos fetales y acta en la
diferenciacin sexual masculina, provocan-
do la regresin ipsilateral de los conductos
de Mller. La AMH pertenece a la superfa-
milia de los factores de crecimiento y dife-
renciacin, especficamente a la familia de
los factores de crecimiento transformante
(TGF-).
27-30
El gen de la AMH est formado por 6
exones y se localiza cerca del extremo del
cromosoma 19, en las sub-bandas 13,2 a
13,3. Las mutaciones del gen o del receptor
de la AMH son responsables del sndrome
de persistencia del conducto mlleriano o
hernia uteroinguinal, que se presenta en in-
dividuos con fenotipo masculino y cariotipo
46,XY. El paciente tpico tiene criptorquidia
bilateral, genitales externos masculinos nor-
males y una hernia inguinal donde con fre-
cuencia se hallan situados el tero y las
trompas.
29-31
En el feto femenino, la AMH es capaz de
disminuir la actividad aromatasa de las c-
lulas de la granulosa del ovario. Los ratones
femeninos transgnicos, que expresan
crnicamente AMH durante la embriogne-
sis, nacen sin tero y sin oviductos. Por otra
parte, los ovarios pierden las clulas germi-
nales y degeneran.
29-32
La AMH se segrega en grandes cantida-
des por las clulas de Sertoli y de Leydig
inmaduras, y por las clulas de la granulosa
posnatales. Tiene una relacin negativa con
la T, que inhibe su secrecin durante la pu-
bertad. En pacientes con insensibilidad pe-
rifrica a la T, los niveles de la AMH se elevan
durante el primer ao de vida, pero luego
retornan a valores normales hasta la pu-
bertad, momento en que se elevan mar-
cadamente sus concentraciones, lo que su-
giere un efecto retroalimentador negativo de
la T en la regulacin de la AMH. Su aumen-
to puede ser un buen marcador de resisten-
cia perifrica a los andrgenos y su
produccin muy disminuida en los pacien-
tes con seudohermafroditismo masculino
con hernia uteroinguinal sugiere una muta-
cin del gen que expresa la AMH.
29-32
En la mujer, los genitales externos indife-
renciados cambian poco y tienen un desarro-
llo pasivo que no necesita del estmulo
hormonal. El tubrculo genital forma el clto-
ris, las protuberancias genitales los labios ma-
yores, los pliegues uretrales los labios menores
y, por ltimo, los dos tercios inferiores de la
vagina se forman a partir del seno urogenital.
Los genitales externos derivan de un blaste-
ma bipotencial, comn a ambos sexos y
formado por el tubrculo genital, las protube-
rancias genitales, los pliegues uretrales y el
seno urogenital (Fig. 13.4).
Diferenciacin de los genitales externos y
sexo fenotpico
Por otra parte, la diferenciacin masculi-
na se acompaa de dos picos de expresin
de los genes del factor de crecimiento epi-
drmico (EGF), que pudieran participar en
este proceso. El primer pico se produce a los
14 das de la vida embrionaria, correspon-
dindose con el inicio de la actividad
testicular y la morfognesis de los conduc-
tos wolfianos. El segundo incremento tiene
lugar a los 18 das, al comenzar la diferen-
ciacin del seno urogenital, de los conduc-
tos epididimarios y de las vesculas
seminales.
35
Recientemente, se ha hallado un gen que
codifica un receptor de membrana de la fa-
milia del TGF-, tipo II Se/Thr cinasa, que se
expresa en la gnada de ambos sexos y en el
mesnquima que rodea el conducto mlle-
riano durante la embriognesis. Este hallaz-
go sugiere que la regresin del conducto
mlleriano mediado por la AMH puede ocu-
rrir indirectamente, a travs del tejido
mesenquimatoso.
33, 34
11
Fig. 13.4. Diferenciacin de los genitales externos.
modificado de Steinberger E. Gentica, anatoma y
endocrinologa fetal. En Endocrinologa. Tomo III.
LJ DeGroot Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana,
1983:1762
En el hombre, la diferenciacin es mucho
ms compleja y necesita del estmulo de las
hormonas producidas por el testculo fetal.
El tubrculo genital participa en la formacin
del pene, particularmente del glande. El tallo y
la uretra peneana se forman por un complica-
do proceso de fusin y alargamiento simult-
neo del pliegue y surco uretral. El seno urogenital
participa en la formacin de la prstata
y la uretra prosttica. Estos procesos traen el
orificio de la uretra hasta el meato uretral en
la punta del glande. Finalmente, las protu-
berancias genitales se fusionan para formar
el escroto.
36
La virilizacin del falo y la formacin de
la prstata ocurren despus de tres semanas
de iniciada la produccin de T, lo que pare-
ce depender de una activacin ms demora-
da de los receptores andrognicos en estas
estructuras.
36
La masculinizacin de los ge-
nitales externos y del seno urogenital se debe
a la accin de la DHT formada por la accin
de la 5-R, que reduce la T a DHT. La DHT
se acopla en el citoplasma de las clulas efec-
toras a un receptor de andrgenos o prote-
na ligadora de andrgenos y se traslada al
ncleo celular donde se une al ADN de la
cromatina e inicia la transcripcin del ARN
que produce la diferenciacin y el crecimiento
de las clulas sensibles a la accin andro-
gnica.
El gen que codifica la protena citoplas-
mtica transportadora de los andrgenos
est ubicado en el cromosoma X. De este
modo, un gen unido al cromosoma X contro-
la la respuesta a los andrgenos de todos los
tipos de clulas somticas, codificando la
protena receptora de andrgenos del cito-
plasma. Como quiera que la ltima fase de
la diferenciacin sexual depende de la ca-
pacidad de unin de los andrgenos a sus
receptores celulares especficos, pueden pro-
ducirse trastornos en la diferenciacin sexual
relacionados con alteraciones de esta pro-
tena transportadora de andrgenos. En el
cuadro 13.5 se resumen los principales even-
tos de la organognesis gonadal y genital.
Para ms detalles sobre la diferenciacin de
los genitales ver el captulo de Trastornos
de la diferenciacin gonadal.
La diferenciacin y el dimorfismo sexual
tienen lugar tambin en estructuras nervio-
sas superiores, como en el hipotlamo, lo que
determina a su vez el dimorfismo funcional
de la hipfisis. El hipotlamo femenino se
desarrolla espontneamente, mientras
Diferenciacin hipotalmica y sexo fisiolgico
12
que el masculino se diferencia por accin de
los andrgenos testiculares, en diferentes
etapas de su desarrollo segn la especie ani-
mal. En la mujer, se establece un doble con-
trol hipotalmico en la liberacin de las
gonadotropinas. El control tnico que es res-
ponsable de la secrecin tnica de estas hor-
monas y el control cclico, responsable de la
descarga de gonadotropinas que determina
la ovulacin (cuadro 13.6).
En la rata hembra, es probable que las
neuronas que ejercen el control tnico estn
en las regiones arcuata y ventromedial; mien-
tras que las neuronas situadas en el rea
preptica hipotalmica ejercen el control c-
clico y su actividad es influida por estmu-
los exteroceptivos, como la luz; e
interoceptivos, como los esteroides. El cen-
tro cclico permanece indiferenciado hasta
el nacimiento y, con posterioridad, se dife-
rencia y determina el hipotlamo cclico pro-
pio de la rata hembra.
En la rata macho, los andrgenos testi-
culares fetales alteran la diferenciacin es-
pontnea del hipotlamo, impidiendo el
desarrollo del control cclico y determinan-
do la secrecin tnica de gonadotropinas
Cuadro 13.5. Resumen de la organognesis gonadal y genital
Estructura Hombre Mujer
Gnada indiferenciada
Clulas germinales
Epitelio germinal
Cordones sexuales primarios
Cordones sexuales secundarios
Genitales internos
Conductos de Wolff
Conductos de Mller
Mesonefros
Genitales externos
Tubrculo genital
Protuberancias genitales
Pliegues uretrales
Seno urogenital
Espermatogonias
Tnica albugnea
Tbulos seminferos
Epiddimos, conductos de-
ferentes y vesculas semina-
les
Involuciona. Las porciones
craneales forman el apndi-
ce testicular
Conductos eferentes
Glande y cuerpos caverno-
sos del pene
Escroto
Cuerpos esponjosos
Prstata y glndulas de
Cowper
Oogonios
Tnica albugnea rudimentaria
Mdula ovrica
Corteza ovrica
Involuciona. La porcin caudal forma el con-
ducto de Gartner y la craneal el epoforo o
paraovario
Las porciones superiores forman las trom-
pas de Falopio, las medias el cuerpo uterino
y las inferiores el tercio superior de la vagina
Cltoris
Labios mayores
Labios menores
dos tercios inferiores de la vagina, glndulas
de Bartholin y Skene
El hipotlamo femenino se desarrolla en ausen-
cia de estmulo hormonal y ejerce un doble
control, tnico y cclico, sobre la secrecin de
gonadotropinas
En la rata, las neuronas del centro tnico estn
localizadas en la regin arcuata y ventrome-
dial, y las del centro cclico en el rea prep-
tica hipotalmica
El centro cclico se diferencia en el perodo
esteroide sensible del hipotlamo, que ocu-
rre despus del nacimiento en la rata e in-
tratero en mamferos y en el humano
Los andrgenos testiculares se aromatizan por
accin de la aromatasa cerebral y reducen la
expresin de los receptores de estrgenos en
el hipotlamo
Los receptores de estrgenos median la trans-
cripcin de la respuesta estrognica y la sen-
sibilidad de las clulas diana depende de su
presencia
Los estrgenos locales modulan los enlaces
sinpticos del ncleo arcuato durante la dife-
renciacin sexual y pueden reducir 30 a 50 %
su nmero durante el pico ovulatorio en la
rata adulta
Cuadro 13.6. Accin hormonal en la diferen-
ciacin cerebral
13
que caracteriza el comportamiento hipota-
lmico del macho.
En la rata, la expresin de los receptores
de los estrgenos en el hipotlamo y en el
rea preptica se regula parcialmente por la
exposicin a los andrgenos, en el perodo
posnatal inmediato. Por ello, la rata hembra
tratada con andrgenos tiene menor expre-
sin de estos receptores que las no tratadas.
En mamferos, la secrecin de T determina
precozmente intratero, y de manera perma-
nente, la capacidad del cerebro de respon-
der a los estrgenos circulantes. En la mujer,
se considera que el hiperandrogenismo pre-
natal en la hiperplasia adrenal congnita
(HAC) programa el eje ovrico para una
hipersecrecin de LH en la pubertad y deter-
mina que puede desarrollarse una poliquis-
tosis ovrica en esta etapa de la vida.
37
En
otras palabras, la exposicin a los andrge-
nos durante un perodo crtico de la diferen-
ciacin sexual puede masculinizar la
liberacin tnica de las gonadotropinas y
desfeminizar el pico de LH.
38-41
En la rata, se
ha demostrado que este cambio se asocia a
una reduccin de los receptores de los
estrgenos en la regin periventricular del
rea preptica, los ncleos prepticos
mediales y en los ncleos ventromediales
hipotalmicos del macho. Todo parece indi-
car que los cambios en los receptores de es-
trgenos pueden ser una de las primeras
manifestaciones de la diferenciacin sexual
del sistema nervioso central.
42
Se ha demostrado que la T se convierte
en estrgenos y puede masculinizar el rea
preptica en desarrollo, actuando sobre los
receptores estrognicos intracelulares. Su
accin depende de un efecto inhibidor del
ARNm de estos receptores y es posible que
esta accin sea importante en los mecanis-
mos de diferenciacin sexual del sistema
nervioso central.
43
Los receptores de estrgenos median la
accin de los estrgenos y funcionan como
un factor de transcripcin nuclear especfi-
co de su accin. La sensibilidad a los estr-
genos en el organismo en desarrollo depende
de la presencia de estos receptores y de genes
especficos que median la transcripcin
de la respuesta. Estos receptores existen
en los ovocitos y el vulo fertilizado, dismi-
nuyen en el embrin de 2 clulas y su pre-
sencia es mnima en el de 8 clulas.
Desaparecen durante la etapa de mrula,
pero reaparecen en la etapa de blastocito. Su
presencia, junto con los receptores de P en la
etapa de blastocito, sugiere una posible ac-
cin en el embrin durante la etapa preim-
plantatoria.
44
La diferenciacin del sistema nervioso
central se produce durante la fase esteroide
sensible de su desarrollo y se debe princi-
palmente a su exposicin a los estrgenos,
formados por la aromatizacin local de los
andrgenos. Por tanto, la actividad aroma-
tasa cerebral condiciona la diferenciacin del
dimorfismo sexual cerebral durante el pero-
do esteroide sensible de su crecimiento. Este
efecto organizador de los estrgenos confor-
ma una morfologa neuronal masculina y
determina el control de la conducta repro-
ductiva y el patrn de secrecin de las gona-
dotropinas.
En el ratn, existe un dimorfismo sexual
hipotalmico en el contenido de neuronas
con aromatasa desde las primeras etapas del
desarrollo embrionario. Este sistema aroma-
tasa embrionario es regulado por los andr-
genos en etapas posteriores del desarrollo
fetal y el tratamiento con T aumenta el n-
mero de neuronas hipotalmicas con activi-
dad aromatasa. La aromatasa de los ncleos
prepticos es fuertemente inhibida por la A
y la DHT, y hay evidencias de que tambin
existe un inhibidor de la actividad de la aro-
matasa esteroidea hipotalmica formado
dentro de la neuroglia, que participa en el
control de la produccin de estrgenos. Es
posible, debido a la gran plasticidad de es-
tos mecanismos, que la actividad de la aro-
matasa en esta etapa se regule por factores
esteroideos e inhibidores no esteroideos.
45
En la rata, el desarrollo ontognico de las
neuronas con actividad aromatasa sigue un
patrn definido en distintas regiones del
hipotlamo y del sistema lmbico. Las clu-
las inmunorreactivas aparecen en el rea
preptica el da 13 de la vida embrionaria, el
da 15 aparecen en los ncleos de la estra
terminal y el 16 en el ncleo amigdalino
14
medial y en el ncleo ventromedial. Por lti-
mo, aparecen en el ncleo arcuato el da 19.
Estas clulas tambin se hallan en el ncleo
amigdalino central, en los ncleos septales
laterales y en el plido ventral, entre los
14 a 30 das despus del nacimiento. A me-
dida que avanza la gestacin, aumenta pro-
gresivamente el nmero de estas clulas, que
alcanza su pico definitivo en el perodo
perinatal y luego declina o desaparece. La
distribucin de las neuronas aromatasas
inmunorreactivas es similar en ambos sexos,
pero la inmunorreactividad es mayor en la
rata macho que en la hembra en el perodo
gestacional final. No se ha detectado
inmunorreactividad en otras reas cerebra-
les y se considera que esta actividad
aromatasa est involucrada en la diferencia-
cin sexual del cerebro.
46
Generalmente se acepta que el estradiol
(E
2
) circulante en el perodo embrionario no
contribuye a la diferenciacin cerebral y que
el nico E
2
disponible para unirse a los re-
ceptores de estrgenos se produce por aro-
matizacin de la T dentro de las clulas
cerebrales. No obstante, se ha hallado que la
concentracin de E
2
biolgicamente activo en
el suero de la rata durante la diferenciacin
sexual, es similar a la de la rata adulta feme-
nina y que el E
2
marcado puede recuperarse
unido al ncleo de las clulas cerebrales.
Estos hallazgos sugieren que el E
2
es capaz
de interactuar con la T y sus metabolitos en
la regulacin de la diferenciacin del cere-
bro y de otros rganos diana.
12
Se considera que las hormonas gonada-
les determinan el dimorfismo cerebral y que
su accin en las etapas tempranas del
desarrollo embrionario programa la respues-
ta hipotalmica al estmulo hormonal, de-
terminando un patrn masculino o femenino
durante la etapa adulta. La induccin de la
formacin de la sinapsis es una de las con-
secuencias de la diferenciacin sexual cere-
bral, pero la plasticidad de estas uniones
sinpticas no se limita a las primeras etapas
del desarrollo. De hecho, ocurre durante los
ciclos menstruales en algunas reas del ce-
rebro de la rata hembra, incluido el
hipocampo donde tambin se forman unio-
nes sinpticas por la accin de los esteroi-
des adrenales y se producen cambios en las
ramificaciones dendrticas por el estrs re-
petido.
40
Los estrgenos locales modulan las unio-
nes sinpticas del ncleo arcuato durante la
diferenciacin sexual del cerebro de la rata.
En la hembra, el desarrollo hipotalmico
ocurre por el efecto permisivo de los bajos
niveles de estrgenos y es posible que ello
programe definitivamente el hipotlamo
para que en la hembra adulta los estrgenos
induzcan el pico de secrecin de las gona-
dotropinas, responsable de la ovulacin. En
la rata macho despus del pico de T perina-
tal, la exposicin del hipotlamo a niveles
de estrgenos relativamente altos determina
el desarrollo de patrones sinpticos que no
favorecen el pico de gonadotropinas induci-
do por los estrgenos, que es caracterstico
de la rata femenina.
12, 47
Durante el ciclo menstrual de la rata adul-
ta, los estrgenos circulantes tambin mo-
dulan los enlaces sinpticos del ncleo
arcuato. Despus del pico preovulatorio de
estrgeno, se pierde de 30 a 50 % de las
sinapsis axonales de este ncleo y las mem-
branas possinpticas muestran diferencias
que dependen de la accin de los estrgenos
sobre la organizacin de la membrana y el
contenido proteico. Al parecer, los estrge-
nos estimulan la endocitosis de las membra-
nas de las reas possinpticas y disminuyen
el nmero de las pequeas partculas
intramembranosas que caracterizan estas
reas. La organizacin de la membrana, en
el estro constante por envejecimiento, es in-
distinguible de la de las ratas machos.
48
Diferenciacin de la conducta sexual y sexo
psicolgico
El desarrollo de la neuroendocrinologa ha
permitido investigar el dimorfismo de la secre-
cin de las gonadotropinas y las variaciones
de la diferenciacin de la conducta sexual. La
conducta sexual implica una compleja serie
de respuestas directamente relacionadas con
el estmulo genital y la copulacin, ya sea sta
de carcter homosexual o heterosexual. Cada
especie desarrolla su patrn de conducta
15
sexual y el cerebro participa como un ele-
mento ms en el proceso de diferenciacin
sexual pre y posnatal. Las hormonas gona-
dales participan de dos formas diferentes en
la diferenciacin de la conducta sexual: 1.
En el individuo psicosexualmente indiferen-
ciado, participan en la organizacin del pa-
trn de conducta sexual que desarrollar de
adulto, y 2. En el adulto, las hormonas
gonadales activan o expresan los patrones
de conducta sexual previamente estableci-
dos en el perodo prenatal o postnatal inme-
diato
3, 4
(cuadro 13.7).
Las hormonas esteroideas gonadales diferencian
la conducta sexual y activan o expresan los
patrones de conducta sexual una vez estable-
cidos
El hipotlamo puede ser el centro nervioso don-
de se organizan los patrones de conducta
sexual
Los andrgenos testiculares son responsables del
patrn de respuesta sexual masculina
El patrn femenino se desarrolla pasivamente,
la ausencia de estrgenos determina un pa-
trn de conducta femenino
La administracin de estrgenos impide el
desarrollo de un patrn de conducta sexual
normal en ambos sexos
La conducta sexual est determinada por la
interaccin de factores genticos y hormo-
nales
Mientras mayor es la escala filogentica, menor
es la dependencia hormonal de los patrones
de conducta sexual
La T estimula directamente la sexualidad en el
varn, pero en el sexo femenino la motiva-
cin sexual es ms compleja y parecen tener
ms importancia los factores sociales y la re-
lacin con la pareja
En el erotismo del nio predomina la excitacin
visual, mientras que en la nia parece depen-
der ms de ideales romnticos y del tacto
El estmulo hormonal no es responsable del de-
sarrollo de conductas sexuales anormales,
aunque puede facilitar su expresin
Cuadro 13.7. Diferenciacin de la conducta
sexual
No se conoce la manera, ni el lugar don-
de las hormonas sexuales organizan el pa-
trn de la conducta sexual, aunque lo ms
probable es que sea en el hipotlamo. En ra-
tas, conejillas de india y monas rhesus, la T
es capaz de programar una conducta mas-
culina, dependiendo de la especie, el pero-
do en que se administra y la dosis de T
utilizada. En el conejillo de india y en el
mono rhesus, la accin de la T se produce
durante el perodo prenatal, pero en la rata
se produce aproximadamente el quinto da
posnatal.
3,4,21
Todo parece indicar que los andrgenos
testiculares actan sobre el tejido nervioso
durante el perodo de la diferenciacin psi-
cosexual y programan el patrn masculino
de la conducta sexual. En ausencia del test-
culo, se desarrolla un patrn de conducta
femenina. Los estrgenos, administrados en
el perodo crtico a hembras y machos con
sexo gentico, impiden el desarrollo de un
patrn de conducta normal en ambos sexos.
En otras palabras, los andrgenos desarro-
llan un patrn masculino de conducta en
ambos sexos y los estrgenos impiden el de-
sarrollo de una conducta sexual normal en
ambos sexos. Aparentemente, es la ausencia
de la hormona masculina, ms que la accin
de las hormonas femeninas, lo que permite
la organizacin del patrn femenino normal
de la conducta sexual.
Es posible que la conducta sexual est in-
fluida por factores genticos y se considera
que mientras mayor es la escala filogentica,
menor es la participacin de las hormonas
gonadales en la activacin de la conducta
sexual en los mamferos. Algunos genes pa-
recen determinar directamente elementos
masculinos y femeninos del patrn de con-
ducta sexual; mientras que otros lo hacen
indirectamente, mediante la regulacin de
la secrecin de andrgenos y de la respuesta
del efector celular. En el humano, se han des-
crito trastornos sexuales asociados a anor-
malidades cromosmicas. Sin embargo, en
algunas alteraciones, como la hiperplasia
adrenal congnita (HAC), los trastornos
anatmicos y clnicos dependen ms
del defecto de la secrecin de androgenos
16
ocasionado por la alteracin cromosmica,
que de la alteracin cromosmica por s mis-
ma.
3,4,21
que facilita su expresin en individuos con
psicosexualidad alterada.
La accin hormonal en la pubertad es
importante para el desarrollo de la conduc-
ta y la psicologa sexual, pues sin un fsico
adolescente el individuo no ser aceptado
por las personas de su edad, con las que
compartir las experiencias de la madura-
cin sexual. Es probable que la accin de los
andrgenos rebaje el umbral para la con-
ducta romntica, ertica y sexual, presen-
tes ya en los juegos infantiles. Finalmente,
el estmulo hormonal no desarrolla con-
ductas sexuales anormales, como la bisexuali-
dad, homosexualidad y las parafilias, sino
La T libre influye directamente la moti-
vacin sexual y los factores sociales ejercen
poco o ningn efecto en el adolescente va-
rn. Sin embargo, los determinantes endo-
crinos de la sexualidad femenina son ms
complejos y difciles de caracterizar. En la
hembra adolescente, los factores sociales y
la relacin con su pareja tienen una partici-
pacin importante en la formacin de la con-
ducta sexual; aunque la secrecin de T
participa en la determinacin de la conduc-
ta sexual de la mujer.
51
El erotismo en las
nias parece depender ms de los ideales
romnticos y del tacto, que de las imgenes
visuales erticas; mientras que en el nio pre-
domina la excitacin visual. No se ha deter-
minado si estas diferencias tienen un origen
biolgico o dependen de patrones de inhibi-
ciones culturales inculcados a las hembras.
Las gnadas se consideraban como r-
ganos inactivos en la niez, pero se ha de-
mostrado que los niveles de gonadotropinas
y hormonas sexuales estn elevados duran-
te los primeros meses posnatales. Incluso, se
ha hallado que las concentraciones de
inhibina B son mayores que en el adulto y
que permanecen elevadas durante unos 15
meses, ms tiempo que los niveles de LH,
FSH y T, que permanecen elevados 6 a 9
meses.
49,50
Estos hallazgos sugieren que du-
rante este perodo existe una importante ven-
tana que facilita la maduracin y
proliferacin de las clulas de Leydig.
Las gnadas comienzan a diferenciarse
mucho ms temprano en el embrin mascu-
lino. De hecho, stas pueden reconocerse
como testculos en un embrin de 15 a 30
mm, 43 a 50 das despus de la fertilizacin;
mientras que en un embrin femenino de
50 a 60 das las gnadas permanecen an
indiferenciadas, aunque ya pueda recono-
cerse el comienzo de la diferenciacin feme-
nina de sus genitales internos.
3,4,21,52
Secuencias de la diferenciacin sexual
El desarrollo gonadal difiere morfolgi-
ca y cronolgicamente en ambos sexos. Las
clulas germinales primordiales pueden
identificarse entre las clulas endodrmicas
del intestino posterior durante la cuarta se-
mana del desarrollo embrionario. Por su
parte, el blastema gonadal indiferenciado
aparece durante la quinta semana de gesta-
cin (embrin de 7 a 14 mm), como un engro-
samiento del epitelio celmico de la
superficie medioventral del reborde genital.
En la quinta semana de la vida embrionaria,
las clulas germinales migran hasta el blas-
tema gonadal y al terminar la sexta semana
(embrin de 20 a 22 mm) han sembrado el
blastema gonadal, donde se desarrollan for-
mando los oogonios o las espermatogonias,
segn sea el sexo gentico del embrin. La
falta de migracin de las clulas germinales
hacia el blastema gonadal impide su desa-
rrollo ulterior.
3, 4, 52
Las clulas de Leydig del testculo fetal
proliferan unos 60 das despus de la con-
cepcin y los andrgenos producidos por
estas clulas inducen la masculinizacin de
los genitales internos y externos. Cualquier
deterioro de la produccin de T fetal, de su
conversin a DHT, de la unin de la DHT a
su receptor del citosol o del ncleo, o de la
produccin y accin local de la AMH, deter-
mina una masculinizacin incompleta. La
exposicin del feto femenino a cantidades
elevadas de andrgenos, antes de la semana
12 de gestacin, provoca la virilizacin de
los genitales externos.
17
En el embrin masculino, los conductos
de Wolff inician su diferenciacin de las
9 a12 semanas (embrin de 40 a 55 mm), mo-
mento en que los conductos de Mller estn
prcticamente en regresin; y en el tercer mes
se forma el pene y la prstata.
PUBERTAD NORMAL
La pubertad es el perodo fisiolgico de
la vida en el cual se adquiere la capacidad
para la reproduccin. Es una etapa de ma-
duracin entre la infancia y la edad adulta.
Fisiolgicamente se limita al perodo com-
prendido entre el inicio del desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios y la madu-
racin sexual completa, caracterizada por la
ovulacin normal en la hembra y la esper-
matognesis completa en el varn. Durante
la pubertad se producen una serie de cam-
bios fsicos, funcionales y de la conducta,
que tienen una secuencia definida (cua-
dro 13.8).
Cambios fisiolgicos durante la pubertad
Los mecanismos que controlan el inicio
de la pubertad no se conocen con exactitud,
pero parecen localizarse en el eje hipotla-
mo-hipofisogonadal y/o las adrenales. Es
probable que la adrenarquia, o aumento de
los andrgenos adrenales al inicio de la pu-
bertad, sea esencial en el desencadenamien-
to de los mecanismos que controlan la
fisiologa de la pubertad en ambos sexos. Este
aumento de los andrgenos tiene relacin
con el peso corporal y es responsable del
inicio de la maduracin puberal, que se ex-
presa por la aceleracin del crecimiento, del
desarrollo seo y por la maduracin del eje
hipotlamo-hipofisogonadal.
Aunque se puede detectar cierta pulsati-
lidad de las gonadotropinas durante toda
A pesar de que a partir de las semanas
11 a 12 las clulas germinales entran en
meiosis, durante el perodo de regresin de
los conductos wolfianos y de diferenciacin
de los mllerianos en el embrin femenino,
la gnada femenina todava no tiene carac-
tersticas morfolgicas que puedan sugerir
su diferenciacin en ovarios. La diferencia-
cin ovrica no comienza hasta las 18 a 20 se-
manas de vida embrionaria y contina hasta
el parto. El hecho de que en la mujer el desa-
rrollo de los genitales internos y externos co-
mience antes que la morfognesis gonadal
tiene inters e importancia para interpretar
el origen de las diversas anormalidades del
sistema reproductor.
3,4,21,52
En el embrin femenino, la regresin del
conducto wolfiano se demora y no es evi-
dente hasta las 11 a 13 semanas, momento
en que el seno urogenital comienza a dife-
renciarse para formar la vagina.
3,4,21,52
Existe un perodo crtico para la accin
andrognica sobre los genitales externos y
despus de la semana 12 de gestacin no se
produce la fusin de los pliegues la-
bioescrotales, incluso con una estimu-
l aci n androgni ca i ntensa, aunque
puede inducirse el crecimiento del falo
Al igual que los conductos genitales, los
genitales externos y el seno urogenital tie-
nen una tendencia inherente a la feminiza-
cin. Su diferenciacin masculina ocurre
slo si se produce un estmulo andrognico
al comienzo de la vida fetal. Para ello es ne-
cesaria la presencia de la DHT y su receptor
especfico del citoplasma. La DHT estimula
el crecimiento del tubrculo genital y la fu-
sin de los pliegues uretrales y de las protu-
berancias labioescrotales para formar el pene
y el escroto. Por otra parte, inhibe el creci-
miento del septum vesicovaginal y la dife-
renciacin de la vagina.
Fsicos
Funcionales
Conducta
Aumento de la talla, desarrollo
del vello sexual, de las mamas,
de la masa muscular, del tejido
adiposo, del tejido linfoide, ma-
duracin de los genitales exter-
nos e internos, cambios en las
proporciones corporales y otros
cambios
Desarrollo y maduracin del eje
gonadal
Cambios emocionales, de la per-
sonalidad y de la actitud ante la
vida
Cuadro 13.8. Cambios durante la pubertad
18
la infancia si se usan tcnicas de radioin-
munoensayo ultrasensibles, el primer cam-
bio en la maduracin del eje gonadal es la
aparicin de los pulsos de secrecin noctur-
na de LH durante el sueo. Posteriormente,
los pulsos se extienden a todo el da y a la
FSH. Estos cambios hormonales ocurren
antes de que aparezca ningn signo clnico
de pubertad. No se conoce con exactitud
donde radica el generador de pulsos de la
hormona liberadora de las gonadotropinas
(Gn-RH), aunque se cree que se localiza en
la eminencia media hipotalmica, prximo
a los cuerpos mamilares.
53-57
Para ms da-
tos ver el captulo de Fisiologa de la repro-
duccin en la mujer.
La edad de inicio y la secuencia cronol-
gica de la pubertad tienen una gran variabi-
lidad individual; aunque los eventos siguen
un patrn definido y, por tanto, son predeci-
bles. Se considera que la pubertad se inicia
normalmente cuando comienza 2,5 desvia-
ciones estndar (DS) dentro de la media de
la poblacin normal de referencia. En la prc-
tica, un lmite inferior de 8 aos en la nia y
9 aos en el nio; y un lmite superior hasta
13,5 aos en la hembra y 14 aos en el va-
rn. El perodo puberal dura 2 a 6 aos y las
nias inician la pubertad generalmente
1 a 2 aos antes que los varones. La secuen-
cia con la cual van apareciendo los cambios
puberales son ms constantes que la edad
de comienzo de la pubertad y se valoran habi-
tualmente segn los estados de Tanner.
3, 4, 21
La pubertad suele aparecer a los 10 a 11
aos en la nia y 11 a 12 aos en el nio,
aunque existen diferencias geogrficas y so-
cioculturales. La menarquia se presenta ge-
neralmente a los 12,3 a 13 aos, aunque
puede variar entre los 9 y 17 aos de edad.
Su aparicin depende de la interaccin de
factores genticos y ambientales, como: el
estado nutritivo; el nivel socioeconmico y
cultural; el medio urbano y rural; la altura
sobre el nivel del mar, y el entrenamiento f-
sico, entre otros factores. En sociedades de-
sarrolladas, existe una tendencia al adelanto
de unos 4 meses cada 10 aos en el inicio de
la pubertad y de 3 a 4 meses por dcada en
los ltimos 100 aos en la aparicin de la me-
narquia. Ello se atribuye a las mejoras de
las condiciones de vida y a otros factores
socioculturales, aunque esta tendencia se ha
detenido en zonas muy desarrolladas de In-
glaterra y Noruega.
3, 4, 21
La limitacin que el SNC ejerce sobre la se-
crecin de gonadotropinas durante la infan-
cia va reducindose durante la pubertad y la
sensibilidad del feedback negativo del eje go-
nadal disminuye progresivamente. En las ni-
as, aparece, adems, un nuevo mecanismo
regulador de retroalimentacin positiva en-
tre los estrgenos y las gonadotropinas, que
Disminucin de la restriccin del eje gonadal
Durante mucho tiempo se consider que
la pubertad estaba determinada por la apa-
ricin de la secrecin hipofisaria de las go-
nadotropinas, con la resultante estimulacin
gonadal. Pero se ha demostrado que el eje
hipotlamo-hipofisogonadal funciona du-
rante la infancia y que su maduracin se debe
a una disminucin de la sensibilidad o au-
mento del umbral de inhibicin del eje, que
requiere entonces mayores cantidades de es-
trgenos circulantes para inhibirse. Por tan-
to, el nivel de regulacin del feedback se sita
a un nivel ms alto y se elevan los niveles de
gonadotropinas y estrgenos circulantes que
producen los cambios puberales. Wilson,
58
considera que la disminucin de la sensibi-
lidad del feedback negativo del E
2
durante la
pubertad es inducida por accin del factor
de crecimiento con accin similar a la
insulina I (IGF-I).
La secrecin de las gonadotropinas es
baja antes de la pubertad, pero la castracin
prepuberal aumenta los niveles de gonado-
tropinas. Estos hallazgos sugieren que la re-
troalimentacin negativa que controla la
secrecin de gonadotropinas es muy sensi-
ble en la infancia y que responde a las pe-
queas cantidades de hormonas sexuales
circulantes.
Disminucin de la sensibilidad del feedback
gonadal
19
es el responsable del pico secretor de LH y
FSH que precede a la ovulacin.
Aunque se reconoce la participacin del
aumento del umbral hipotalmico del feed-
back gonadal durante la pubertad, en ciertas
especies animales el factor principal desen-
cadenante de la pubertad parece ser una dis-
minucin de la amortiguacin o de la
restriccin de la actividad del eje gonadal
durante la infancia. Este mecanismo se ha
demostrado en los primates superiores y en
humanos. Por ello, los nios agonadales tie-
nen niveles elevados de FSH y de LH al mo-
mento del nacimiento, pero ambas hormonas
disminuyen poco despus de este y perma-
necen relativamente bajos hasta la edad de
la pubertad, momento en que vuelven a su-
bir hasta los niveles del adulto castrado. Los
mecanismos que determinan esta restriccin
del eje se desconocen, pero el fenmeno ex-
plica el largo perodo preadolescente en el
humano, a diferencia de las ratas y las va-
cas. Si no existiera este factor de amortigua-
cin el hombre madurara durante los
primeros aos de su vida, como sucede en
diversas especies animales.
Despus de un descenso inicial durante
el primer mes de la vida, los niveles urina-
rios de LH se mantienen por debajo de 0,5
U/L hasta los 9 aos en la nia y por debajo
de 1,0 U/L hasta los 11 aos en el nio; mien-
tras que los niveles urinarios de FSH se man-
tienen por debajo de 3,0 U/L hasta los 10
aos en la nia y los 12 aos en el nio.
Durante la pubertad los niveles de FSH y
LH aumentan hasta alrededor de 5 U/L en
el nio y 10 U/L en la nia. Ello representa
un aumento de unas 2 a 3 veces los niveles
de FSH en ambos sexos y de unas 5 y 20 veces
los de LH en nios y nias, respectivamente.
59
En el perodo puberal, se alcanzan los
niveles de hormonas gonadales propios del
adulto y la administracin de Gn-RH pro-
duce una clara liberacin de LH y menos de
FSH. La capacidad de secretar Gn-RH con
una frecuencia y amplitud correctas se ad-
quiere durante esta fase y es absolutamente
necesaria para una funcin reproductora
normal.
Aumento de la secrecin de hormona
liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)
Se ha demostrado un aumento de la se-
crecin de Gn-RH durante la pubertad. En
ratas y macacos rhesus, se ha hallado un
aumento del factor de crecimiento transfor-
mante (TGF-), capaz de estimular la libe-
racin de Gn-RH durante la pubertad. La
expresin del gen del TGF- en el hipotla-
mo aumenta durante el inicio de la pubertad
normal y en las lesiones capaces de inducir
precocidad sexual. Por otra parte, el bloqueo
del receptor del factor de crecimiento epidr-
mico (EGFr), que tambin media la accin
del TGF-, demora el inicio de la pubertad.
Estos hallazgos sugieren que el complejo
TGF-/EGFr contribuye al proceso neuroen-
docrino que inicia la pubertad normal en el
sexo femenino.
60
Los pulsos de liberacin nocturna de
gonadotropinas determinan que los valores
de LH plasmtica aumenten de 0,2 mU/mL
en la nia prepuberal, hasta 3,0 mU/mL al
final de la pubertad; mientras que la FSH
aumenta rpidamente en las primeras etapas
El primer cambio puberal en el eje gona-
dal es la aparicin de los picos secretorios
de gonadotropinas asociados con el sueo.
Este fenmeno es propio de los animales que
duermen mucho tiempo, como los primates
superiores y el hombre. Boyar y colaborado-
res,
61, 62
demostraron que antes de la puber-
tad la LH y la FSH tienen oscilaciones
mnimas durante el da y la noche. Al final
de la etapa I y durante las etapas II, III y IV de
la pubertad, las concentraciones medias de
LH aumentan y tienen amplias oscilaciones
durante el sueo, para disminuir nuevamen-
te sus niveles al despertar. Por su parte, los
valores medios de FSH pueden aumentar li-
geramente y tienen oscilaciones inconstan-
tes. Una vez completada la maduracin
sexual, los niveles medios de LH y FSH per-
manecen elevados y oscilando alrededor de
sus valores medios durante las 24 h del da.
63
Secrecin de gonadotropinas inducida por el
sueo
20
de la pubertad de 0,1 mU/mL a 2,8 mU/mL y
luego permanece relativamente constante.
Por su parte, el pico nocturno de inhibina
aumenta desde 151 ng/L en las nias pre-
puberales, hasta 432 ng/L al final de la pu-
bertad. La secrecin nocturna de LH vara
unas 100 veces entre sus valores mximos y
mnimos en los tres primeros estadios
puberales de Tanner y unas 10 veces en los
estadios IV a V. Las oscilaciones de la FSH
son menos evidentes, varan unas 16 veces
en el estadio I de Tanner y 4 a 10 veces en los
ltimos estadios puberales. Finalmente, los
niveles de inhibina varan unas 4 veces en
todos los estadios de la pubertad.
Manasco y colaboradores,
64
hallaron que la
frecuencia de los pulsos nocturnos de LH
aumenta significativamente durante la pu-
bertad; que los valores de LH son similares
en ambos sexos; que las nias tienen mayo-
res niveles nocturnos de FSH, particularmen-
te durante los estadios II a IV de Tanner; que
los niveles de FSH e inhibina se mantienen
constantes, y que los nios tienen valores de
inhibina 1,5 veces mayores que las nias en
cualquier estadio de la pubertad.
En ratas, el neuropptido Y (NPY) es ca-
paz de acelerar la pubertad y de aumentar el
contenido de LH en la hipfisis y en el plas-
ma despus de su administracin. Es proba-
ble que este neuropptido participe en los
cambios neuroendocrinos que se producen
durante el desarrollo puberal.
65,66
duracin. Estos cambios favorecen la res-
puesta gonadal a la LH, pero no se sabe si
esta diferencia en la liberacin de FSH se debe
a un cambio intrnseco de la hipfisis o si es
mediada por las mayores concentraciones
sanguneas de T, E
2
u otros esteroides
gonadales, que modulan la respuesta
hipofisaria.
3,4,21
Cambios en la secrecin de hormona del cre-
cimiento humana (hGH)
Con la pubertad aumenta el tamao de
los picos de secrecin de hGH, ms en la
hembra que en los varones, lo que determina
un aumento de la concentracin plasmtica
de esta hormona. Las diferencias en la
secrecin de hGH relacionadas con el sexo
dependen de las diferencias en las concen-
traciones de sexoesteroides y determinan el
dimorfismo sexual del inicio de la etapa de
crecimiento acelerado de la pubertad, ya que
la fase de crecimiento rpido en la nia se
anticipa a la del nio.
67
Cambios en la concentracin del factor de
crecimiento similar a la insulina I (IGF-I)
Adems de la hGH, el DHEA-S y los este-
roides gonadales aumentan los niveles de
IGF-I. Las concentraciones de IGF-I aumen-
tan paralelamente al incremento de los este-
roides sexuales y se mantienen elevados por
encima de los valores del adulto normal du-
rante meses o aos, despus de haber alcan-
zado su pico puberal. Con posterioridad,
disminuyen a valores propios del adulto
normal. El IGF-I se considera uno de los ms
importantes factores de crecimiento durante
la pubertad y su concentracin se relaciona
con la edad, la talla, el peso, el desarrollo de
la pubertad, las hormonas tiroideas, las hor-
monas adrenales y con los sexoesteroides.
Sus niveles plasmticos tienen una estrecha
correlacin positiva durante la pubertad con
la edad, la talla, el peso, el E
2
y la T en ambos
sexos; y tambin con el sulfato de dehidroe-
piandrosterona (DHEA-S) en el nio.
68
Comparado con un sujeto de 20 a 30 aos,
la concentracin de IGF-I es 59 % a los
60 aos, 43 % en hombres y 54 % en las
En ratas inmaduras y humanos prepu-
berales, la Gn-RH causa una secrecin de
FSH mucho mayor que despus de la ma-
El aumento de la secrecin de gonado-
tropinas durante la pubertad es consecuen-
cia del aumento de la secrecin de Gn-RH
hipotalmico y de un aumento de la sensi-
bilidad hipofisaria a su estmulo. Durante
la pubertad se produce, adems, una res-
puesta hipofisaria diferente ante el estmulo
de la Gn-RH, lo que constituye un factor ms
en la maduracin sexual.
Cambios de la respuesta hipofisaria a la hor-
mona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)
21
mujeres despus de los 70 aos y 29 % des-
pus de los 90 aos. La disminucin de IGF-I
en pacientes mayores que 60 aos de edad
refleja el aumento del catabolismo en la vejez.
68
La leptina del suero aumenta durante la
infancia en ambos sexos, pero con la madu-
racin sexual durante la pubertad aumenta
en las nias y disminuye en los nios. Estos
hallazgos sugieren que la T suprime los ni-
veles de leptina directamente o por medio de
los cambios en la composicin corporal.
69
Cambios en la secrecin de leptina
La produccin de T comienza alrededor
de la sptima semana de gestacin en el em-
brin masculino y poco tiempo despus al-
canza su mxima produccin, manteniendo
niveles elevados hasta el final de la gesta-
cin, momento en que descienden. Al mo-
mento del nacimiento, los niveles de T
plasmtica son slo ligeramente mayores en
los nios que en las nias. Poco despus del
nacimiento sus niveles aumentan en los ni-
os y permanecen elevados unos 3 meses,
para caer a niveles muy bajos entre los 6
meses y el ao. Luego sus concentraciones
permanecen bajas, ligeramente mayor en los
nios, hasta el inicio de la pubertad.
En la pubertad, los niveles de T comien-
zan a aumentar en los nios, alcanzando los
niveles adultos alrededor de los 17 aos. Con
posterioridad, sus niveles se mantienen
constantes hasta los 40 aos de edad, mo-
mento en que comienzan a declinar aproxi-
madamente 1,2 % por ao. Como quiera que
los niveles de la globulina transportadora
de sexoesteroides (SBG) aumentan 1,2 % por
ao, es poca la disminucin de la T total hasta
las ltimas dcadas de la vida. La accin del
pico de T durante el primer ao de vida no
est clara, pero se supone que participe en la
activacin del eje gonadal, lo que garantiza-
r su desarrollo normal en la pubertad. Por
su parte, la mayora de los cambios somti-
cos puberales son consecuencia de la secre-
cin de sexoesteroides.
3,4,21
Cambios en la secrecin de esteroides sexuales
Otros cambios
Cambios fsicos. En el nio, el crecimien-
to caracterstico del pelo involucra cambios
en el pelo del bigote, barba, reforzamiento
del vello en el tronco, extremidades, perianal
y la formacin del vello pubiano romboidal
y del recesus temporal. Este crecimiento se
inicia por accin de los andrgenos
adrenales, pero es promovido posteriormente
por los andrgenos testiculares. La laringe
se desarrolla, las cuerdas vocales se engro-
san y la voz se hace grave. Los testculos
comienzan a crecer alrededor de los 11 a 12 aos
de edad y completan su crecimiento en unos
5 aos.
En la nia, los andrgenos adrenales pro-
mueven el desarrollo inicial del vello axilar
y pubiano, pero con posterioridad no se pro-
ducen los cambios pilosos y somticos de-
pendientes de la secrecin de andrgenos
gonadales. Los cambios fsicos producidos
por los estrgenos determinan la silueta fe-
menina adulta, con la distribucin caracte-
rstica de la grasa corporal en las caderas y
mamas.
Acn. El acn durante la pubertad gene-
ralmente es comedoniano y de localizacin
mediofacial. Debe ser tratado precozmente
para evitar las cicatrices y el estrs psicol-
gico.
70
Talla y densidad sea. El incremento de la
talla se disocia de la densidad sea en la
pubertad. Esta disociacin es ms pronun-
ciada en la columna vertebral y el cuello
femoral y es ms evidente en las nias a los
11 a 12 aos de edad, coincidiendo con el
perodo de mayor velocidad de crecimiento
en la talla. Esto crea un dficit relativo de
masa sea, que junto con la incoordinacin
motora propia del adolescente puede expli-
car la tendencia a las fracturas en esta eta-
pa.
71
El crecimiento longitudinal acelerado
se acompaa de un crecimiento de los ms-
culos y del tejido conectivo, lo que explica la
mayor retencin nitrogenada durante la pu-
bertad. Los principales msculos andrge-
nos sensibles son los msculos de la regin
pectoral y los hombros.
El varn crece unos 8,7 cm en el primer
ao, 6,5 cm durante el segundo ao puberal
22
y unos 7 a 12 cm en el ao de mayor veloci-
dad de crecimiento. La hembra crece unos
7,5 cm el primer ao, 5,5 cm el segundo y
6 a 11 cm en el ao de mxima velocidad de
crecimiento. No obstante, existen grandes va-
riaciones individuales en estos parmetros.
Cambios psicolgicos. Los patrones de
conducta sexual en ambos sexos se refuer-
zan durante la pubertad y se establecen di-
ferencias psicolgicas relacionadas con el
gnero. As, las nias tienen ms probabili-
dad de cuadros depresivos despus del es-
tado III de Tanner que los nios.
72
Relacin del peso y la composicin corporal
con la menarquia
El intervalo entre el inicio de la pubertad
y la menarquia vara. Es mayor en las ni-
as con inicio de la pubertad a los 9 aos
(2,77 0,16 aos) y disminuye progresiva-
mente hasta las que comienzan los cambios
puberales a los 13 aos (0,65 0,09 aos). Es
decir, mientras ms temprano comienzan los
cambios puberales, ms tiempo demora la
aparicin de la menarquia y ms dura la pu-
bertad. El promedio entre el inicio del desa-
rrollo mamario y la menarquia es de unos
2 aos.
75
Marshall y Tanner,
76,77
hallaron en ni-
os ingleses que los genitales comienzan
a desarrollarse entre los 9,5 a 13,8 aos
de edad en 95 % de los sujetos (promedio
Frisch y Revelle,
73
hallaron que el peso
crtico medio para la aparicin de la menar-
quia era de 47 Kg. Este peso era similar en
nias con maduracin precoz o tarda. Cal-
cularon que el porcentaje de tejido adiposo
del organismo durante la menarquia era de
20 a 30 % y que esta proporcin era similar
para todas las nias, cualquiera que fuese la
edad de aparicin de la menarquia. Aunque
no se conoce con exactitud la relacin de la
pubertad con la composicin corporal, es po-
sible que la relacin dependa de la sntesis
de estrgenos en el tejido adiposo a partir de
precursores esteroideos andrognicos. A
pesar de lo dicho, es importante sealar que
se trata de una tendencia y que existen gran-
des variaciones individuales en estos
parmetros.
Se considera que un peso alrededor de
48 a 50 Kg o alguna combinacin crtica en-
tre el peso, el agua corporal y el tejido adipo-
so aumenta la insensibilidad del feedback
gonadal, determina el incremento de la se-
crecin de gonadotropinas y, finalmente, la
menarquia. Las nias obesas tienen la me-
narquia ms temprano, en contraste con las
que practican deportes o ballet, las mal nu-
tridas y las que sufren enfermedades crni-
cas.
21
Existe un dimorfismo de gnero en el
gasto de energa antes de la adolescencia.
Las nias entre 6,5 a 9,5 aos de edad tienen
un gasto calrico total menor que los nios,
lo que se explica por la marcada reduccin
de su actividad fsica.
74
Es necesario conocer con detalles los pe-
rodos del desarrollo puberal normal para
poder identificar las caractersticas del de-
sarrollo sexual precoz o retardado. Por otra
parte, no se debe olvidar que los andrgenos
adrenales son importantes en el desarrollo
del vello femenino, mientras que los
testiculares determinan las caractersticas
del desarrollo piloso del varn. Las investi-
gaciones realizadas por Marshall y Tanner,
76, 77
se aceptan universalmente como los patro-
nes de las edades habituales de los eventos
puberales en nios normales
78
(cuadros 13.9,
13.10, 13.11 y 13.12), (Fig. 13.5 y 13.6).
Estadios de la pubertad
La pubertad se caracteriza por la apari-
cin de los caracteres sexuales secundarios
y culmina con la adquisicin de la capaci-
dad reproductora; con la menarquia y los
ciclos ovulatorios normales en la hembra y
la formacin de espermatozoides con capa-
cidad fecundante en el varn. Los primeros
signos de maduracin sexual son la apari-
cin del botn mamario en las nias y el
aumento del volumen testicular en los ni-
os. En la hembra, se produce un desarrollo
progresivo de los labios mayores y menores,
de las mamas, de la pilosidad axilar y
pubiana y la acumulacin de grasa pelvia-
na. En el varn, se desarrollan los testculos,
el pene, la pilosidad facial, el receso tempo-
ral, las masas musculares y se produce el
cambio caracterstico en la voz.
23
Cuadro 13.9. Etapas del crecimiento del vello pubiano en las nias
Etapas
1
2
3
4
5
Descripcin
Preadolescente. Vello pubiano similar al resto de la pared abdo-
minal
Escaso crecimiento de pelo largo, ligeramente pigmentado, sua-
ve y lacio o poco rizado. Aparece principalmente a lo largo de los
labios mayores.
Pelo mucho ms oscuro, disperso y rizado. Se extiende en forma
poco abundante sobre la unin del pubis
Vello de tipo adulto, aunque ocupa un rea menor que en el
adulto normal. No se extiende hasta la superficie medial del
muslo
Vello adulto en cantidad y tipo. Distribuido como un tringulo
invertido en forma femenina clsica. Extendido a la superficie
medial de los muslos, pero no hacia arriba por la lnea alba, ni en
ninguna parte por encima de la base del tringulo invertido
Edad de inicio
(aos)
Promedio Rangos
9,3 a 14,1
10,2 a 14,6
10,8 a 15.1
12,2 a 16,7
11,7
12,4
13
14,4
Datos segn Marshall WA and Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child
1969; 44:291
Etapas
1
2
3
4
5
Edad de inicio
(aos)
Promedio Rangos
Cuadro 13.10. Etapas del desarrollo mamario en las nias
Descripcin
Preadolescente. Slo sobresale el pezn
Etapa de botn mamario. Las mamas y el pezn se elevan como
un pequeo bulto, agrandamiento del dimetro de las areolas
Mayor agrandamiento de mamas y areolas, sin separacin de
sus contornos
Proyeccin de las areolas y pezones para formar una elevacin
secundaria sobre el nivel de las mamas
Etapa madura. Proyeccin de los pezones nicamente, las areo-
las vuelven al contorno general de las mamas
Datos segn Marshall WA and Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child
1969; 44:291
11,2
12,2
13,1
15,3
9 a 13,3
10 a 14,3
10,8 a 15,3
11,9 a 18,8
24
Cuadro 13.11. Etapas del desarrollo genital en los varones
Etapas
1
2
3
4
5
Edad de inicio
(aos)
Promedio Rangos
Descripcin
Preadolescente. Testculos, escroto y pene tienen ms o menos el
mismo tamao y proporcin que en la primera infancia
Agrandamiento del escroto y los testculos. Cambios en la textura
de la piel escrotal. Tambin hay cierto enrojecimiento de la piel
escrotal. Largo testicular de 2 a 3,2 cm
Crecimiento del pene. Al principio principalmente en longitud,
pero con algn aumento del ancho. Contina el crecimiento de
los testculos y el escroto. Largo testicular de 3,3 a 4 cm
Mayor largo y ancho del pene, con desarrollo del glande. Mayor
agrandamiento de los testculos y el escroto. Hay tambin mayor
oscurecimiento de la piel escrotal. Largo testicular de 4,1 a 4,9 cm
Genitales de tamao y forma adulta. No se produce nuevo agran-
damiento despus de llegar a la etapa 5. Largo testicular > 5 cm
11,6
12,9
13,8
14,9
9,5 a 13,8
10,8 a 14,9
11,7 a 15,8
12,7 a 17,1
Datos tomados de Marshall WA and Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch
Dis Child 1970; 45:13
Cuadro 13.12. Etapas del crecimiento del vello pubiano en los varones
Descripcin
Preadolescente. Vello pubiano similar al resto de la pared abdo-
minal
Escaso crecimiento de pelo largo, ligeramente pigmentado, suave
y lacio o ligeramente rizado. Localizado principalmente en la base
del pene
Considerablemente ms oscuro, spero y rizado. Se extiende en
forma poco abundante sobre la unin del pubis
El pelo es de tipo adulto, pero cubre un rea menor que en la
mayora de los adultos. No hay extensin hasta la superficie medial
de los muslos
Adulto en cantidad y tipo, distribuido como un tringulo inverti-
do de forma clsicamente femenina. Se extiende a la superficie
medial de los muslos, pero no hacia arriba por la lnea alba, ni en
ninguna parte sobre la base del tringulo invertido
En alrededor de 80 % de los hombres el vello pubiano se extiende
ms all de la forma triangular. Este vello pubiano ms extendido
puede clasificarse como etapa 6 y no se alcanza generalmente an-
tes de los 25 aos de edad, ms o menos
Etapas
1
2
3
4
5
6
Datos tomados de Marshall WA and Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch
Dis Child 1970; 45:13.
Edad de inicio
(aos)
Promedio Rangos
13,4
13,9
14,4
15,2
25
-
-
12,2 a 16,5
13 a 17,3
-
25
Fig. 13.5. Estadios del desarrollo mamario en las
nias segn Marshall y Tanner.
Fig. 13.6. EstadIos del desarrollo del vello pubiano
en las nias segn Marshall y Tanner.
11,6 0,9 aos), y llegan a la madurez entre
los 12,7 a 17,1 aos de edad (promedio
14,9 1,1 aos). El vello pubiano llega al
estado adulto a una edad promedio de
15,2 1,1 aos. En 95 % de las nias, los
primeros cambios puberales aparecen entre
los 8,5 y 13 aos de edad. El intervalo desde
la aparicin del primer signo de la pubertad
hasta la madurez total vara de 1,5 a 6 aos;
y el intervalo entre el inicio del desarrollo
mamario y la menarquia vara de 2,3 a 5,8
aos (promedio 2,3 0,1 aos). La menarquia
se presenta a los 13,5 1,02 aos de edad.
76,77
El crecimiento de los genitales internos
comienza antes del inicio clnico de la pu-
bertad y se prolonga hasta la tercera dcada
de la vida. Mientras la mama se desarrolla
del estadio I al V de Tanner, el ovario
aumenta de 1,2 a 7,3 mL y el tero de 1,6 a
43 mL. El tero contina creciendo varios
aos despus de la menarquia y su tamao
tiene relacin con el nmero de aos trans-
curridos despus de esta, pero no con el peso,
la talla, ni con la edad cronolgica de la nia.
Pueden observarse folculos en la ultraso-
nografa ovrica en 86 % de las nias prepu-
berales y en 99 % de las puberales. En las
nias prepuberales los folculos pueden al-
canzar hasta un dimetro de 8 mm.
79
PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA
La pubarquia prematura es la aparicin
de vello pubiano antes de los 8 aos de edad
en la hembra y los 9 aos en el varn, sin
otros signos de maduracin sexual. El vello
axilar puede desarrollarse y acompaarse
de acn y sudoracin de tipo adulto. La
pubarquia prematura es una alteracin
benigna del desarrollo puberal que eleva
tempranamente a niveles puberales la con-
centracin de DHEA, DHEA-S y A, debida a
una adrenarquia prematura o secrecin pre-
coz de andrgenos adrenales. Estas altera-
ciones coinciden con el desarrollo de la zona
reticular en la corteza suprarrenal y se pro-
ducen antes de la maduracin puberal del
eje gonadal.
80
Los andrgenos testiculares se secretan
en cantidades muy superiores a los adrenales
Pubarquia prematura
26
y, en situaciones normales, son responsables
del desarrollo final del vello axilar y pubiano
del varn durante la pubertad normal. En
nios hipogondicos, el desarrollo del vello
pubiano y axilar depende de los andrgenos
adrenales y estn menos desarrollados que
en los nios normales. En las nias, los
andrgenos suprarrenales son la fuente prin-
cipal de la T sangunea y determinan el cre-
cimiento del vello corporal.
El mecanismo que controla la secrecin
de los andrgenos adrenales es poco cono-
cido. Se ha sealado la participacin de una
hormona independiente de la ACTH que
controla la secrecin de andrgenos adre-
nales, pero sta no se ha logrado identificar.
81
El incremento inicial de la velocidad de
crecimiento se debe a la accin de los andr-
genos adrenales sobre el cartlago de creci-
miento, pues la secrecin de hGH en la
pubarquia precoz es normal para la edad y
no se observa el incremento en la amplitud
de los pulsos de esta hormona, tpico de la
pubertad normal. La adrenarquia prematu-
ra debe diferenciarse de las otras causas de
pubarquia prematura. Su causa no se cono-
ce con exactitud y se han propuesto varias
hiptesis para explicarla
82
(cuadro 13.13).
La pubarquia prematura es considerada
una variante fisiolgica parcial del desarro-
llo puberal normal en ambos sexos y suele
presentarse entre los 3 a 8 aos de edad. Es
Activacin parcial y transitoria del eje gonadal
con aumento de la secrecin de FSH
Aumento transitorio de la concentracin de
estrgenos producidos por quistes ovricos
Aumento de la produccin adrenal de precurso-
res estrognicos
Aumento de la sensibilidad del folculo piloso a
los andrgenos, pues en muchos casos los
andrgenos son normales
Ingestin de alimentos contaminados con estr-
genos
Exposicin a fitoestrgenos
Uso de cosmticos con estrgenos e ingestin
accidental de anticonceptivos hormonales
Cuadro 13.13. Patogenia de la adrenarquia
prematura
ms frecuente en las nias entre los 2 y 3 aos
de edad y rara vez se presenta en el varn
antes de los 6 aos. Puede haber una discre-
ta aceleracin del ritmo de crecimiento y de
la edad sea, en algunos casos sta puede
llegar a ser mayor o igual que 2 aos de la
edad cronolgica.
La verdadera pubertad se produce a la
edad habitual o ligeramente adelantada, por
lo que no suele afectarse la talla adulta final.
El desarrollo del vello pubiano no se acom-
paa de cambios puberales de los genitales,
ni de aumento del tamao testicular en el
nio. La aparicin de otros signos de virili-
zacin en la nia, como acn, piel grasa, hi-
pertrofia del cltoris, talla y edad sea
aumentada, junto con niveles muy elevados
de DHEA y DHEA-S, sugiere que otra causa
adrenal diferente de la adrenarquia es la res-
ponsable de la pubarquia precoz y del resto
de los sntomas de virilizacin (Fig. 13.7).
Es posible que algunos nios con pubar-
quia precoz tengan defectos enzimticos li-
geros en la sntesis de los esteroides que
expliquen el hiperandrogenismo, aunque no
se conoce con exactitud la frecuencia de es-
tas alteraciones. As, se han sealado defec-
Fig. 13.7. Pubarquia Precoz. Desarrollo sexual li-
mitado al vello pubiano. Estadio II de Tanner. (To-
mado de Gell R. Pubertad. En: Temas de Endocrino-
loga Infantil. R Gell Ed. Instituto Cubano del Li-
bro. La Habana 1974:191).
27
tos de la 3-HSD, 21-OH, 17,20 D y
17-OH en estos nios.
83-88
La prueba de
estimulacin con ACTH o con Gn-RH pue-
de ser til para diferenciar los nios con
adrenarquia de los que tienen un defecto en-
zimtico adrenal o HAC.
89
La adrenarquia prematura puede acom-
paarse de un ligero hiperandrogenismo
(HA) y algunas de estas nias pueden desa-
rrollar, adems, insulinorresistencia (IR) y
acantosis nigricans (AN), que son los ele-
mentos esenciales del sndrome de hiperan-
drogenismo insulinorresistencia y acantosis
nigricans (sndrome HAIR-AN).
90-93
Por otra
parte, es frecuente que se desarrolle ms tar-
de un sndrome de ovarios poliqusticos
(SOP), lo que sugiere que en estos casos pue-
den existir defectos enzimticos adrenales
ligeros o formas ligeras, sutiles o subclnicas
de los diferentes tipos de HAC. Ello obliga a
un seguimiento prolongado de estas nias
para detectar alteraciones futuras en la fun-
cin ovrica.
La pubarquia precoz puede ser el primer
signo de una pubertad precoz verdadera
(PPV) y para diferenciarlas es necesario bus-
car la presencia de otros signos puberales,
como el desarrollo mamario, del ovario y del
tero en la nia y el aumento del volumen
testicular en el nio. Adems, es necesario
estudiar los niveles de esteroides sexuales y
de gonadotropinas hipofisarias para preci-
sar el grado de activacin del eje gonadal.
Telarquia prematura
La telarquia prematura o telarquia pre-
coz es el desarrollo del tejido glandular
mamario antes de los 8 aos de edad en las
nias, sin acompaarse de otros signos pu-
berales. Suele ser espordica y ms frecuen-
te en los 2 primeros aos de vida. No est
clara su etiopatogenia, pero se han seala-
do distintas explicaciones (cuadro 13.14) y
(Fig. 13.8).
Cuadro 13.14. Causas de telarquia prematu-
ra
Hipersecrecin de una hormona hipofisaria es-
timulante de la produccin de andrgenos
adrenales, derivada de la proopiomelanocor-
ticotropina. No demostrada
Maduracin precoz de la zona reticular, que su-
pone un descenso en la actividad de la 3-
hidroxiesteroide dehidrogenasa y un
incremento de la 17,20-desmolasa
Incremento de la conversin perifrica de pre-
cursores adrenales en T
Aumento de la sensibilidad mamaria a los
estrgenos endgenos
Fig. 13.8. Telarquia prematura. Desarrollo sexual
precoz limitado a las mamas. (Tomado de Gell R.
Pubertad. En: Temas de Endocrinologa Infantil. R
Gell Ed. Instituto Cubano del Libro. La Habana
1974:191
areola mamaria no se pigmenta y conserva
su color sonrosado, la talla es normal y no se
adelanta la edad sea. En 50 % de las nias
puede haber una remisin espontnea y en
30 % la alteracin inicial permanece sin
modificaciones hasta la pubertad. En otras
ocasiones, el desarrollo mamario contina
sin acompaarse de otros signos puberales;
pero en 14 % de las pacientes la telarquia
puede evolucionar hacia el desarrollo de la
pubertad, con aceleracin de la edad sea,
cierre epifisario precoz y afectacin de la ta-
lla final adulta esperada.
94,95
El desarrollo mamario puede ser unilate-
ral o bilateral y simtrico o asimtrico. Las
mamas generalmente no superan el estadio
III de Tanner, no existen signos de hiperac-
tividad estrognica en el frotis vaginal, la
28
PUBERTAD PRECOZ
Se considera que la pubertad es precoz
cuando los caracteres sexuales secundarios
aparecen antes de los 8 aos de edad en la
nia y antes de los 9 aos en el varn. Tam-
bin se ha considerado como pubertad pre-
coz la aparicin de la menarquia antes de
los 9 aos en la nia.
En la pubertad precoz, adems del
desarrollo de los caracteres sexuales secun-
darios, se acelera la velocidad de crecimien-
to y la progresin de la edad sea propia de
la pubertad, lo que afecta la talla adulta
final por el cierre epifisario precoz. En con-
traste con el desarrollo somtico despropor-
cionado para la edad del nio, el paciente
permanece psicolgicamente inmaduro.
Es necesario diferenciar la pubertad pre-
coz verdadera o central (PPV o PPC), en la
que el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios se debe a la activacin del eje
gonadal y la pubertad es completa, de la
seudopubertad precoz o pubertad precoz
perifrica (PPP), donde la pubertad no es
completa y los cambios puberales se deben a
la produccin autnoma de esteroides sexua-
les, independiente de la secrecin de
gonadotropinas hipofisarias. Adems, debe
tenerse en cuenta que el desarrollo sexual
precoz puede ser isosexual o heterosexual, se-
gn se corresponda o no con el fenotipo del
paciente (cuadro 13.15).
El desarrollo sexual precoz heterosexual
feminiza al varn y masculiniza a la hem-
bra. En realidad, produce un trastorno de la
diferenciacin sexual, por lo que no lo anali-
zaremos en este captulo. Por su parte, el de-
sarrollo sexual precoz isosexual puede
dividirse en tres grandes tipos: 1. Pubertad
precoz central o pubertad precoz isosexual;
2. Pubertad precoz perifrica o seudopu-
bertad precoz, y 3. Precocidad isosexual.
La precocidad isosexual fue tratada con
anterioridad. A continuacin considerare-
mos brevemente las caractersticas esencia-
les de las principales causas de pubertad
precoz central y de pubertad precoz peri-
frica.
Cuadro 13.15. Tipos y causas de pubertad
precoz
Tipos
Pubertad precoz
central (PPC)
Pubertad precoz
perifrica (PPP)
Pubertad precoz
mixta (PPM)
Producida por activacin
precoz del eje gonadal
Depende de la produccin
autnoma de esteroides
sexuales, independiente de
las gonadotropinas hipofi-
sarias
Perifrica inicialmente,
pero los esteroides sexuales
maduran el hipotlamo y se
hace dependiente de las go-
nadotropinas
Causas
I. Pubertad precoz central
A. Pubertad precoz idioptica
B. Tumores del SNC
Hamartoma hipotalmico Ependimomas
Otros tumores hipotalmicos Gliomas
Astrocitoma Germinoma
C. Otros trastornos del SNC
Meningoencefalitis Granulomas
Abscesos cerebrales Quistes supraselares
Hidrocefalia Irradiacin craneal
Traumatismo craneal
D. Otras Causas
Pinealoma Hipotiroidismo primario
Graves Basedow Neurofibromatosis tipo I
Sndrome del nevo Esclerosis tuberosa
epidrmico
II. Pubertad precoz perifrica
A. Sndrome de McCune-Albright
B. Testotoxicosis
C. Hiperplasia adrenal congnita
D. Tumores productores de esteroides sexuales:
suprarrenales, ovricos y testiculares
E. Exceso de actividad aromatasa
F. Tumores productores de gonadotropinas
G. Sndrome de Russell-Silver
H. Sexoesteroides exgenos
I. Resistencia familiar a los glucocorticoides
III. Pubertad precoz mixta
Conversin de una pubertad perifrica en central
Pubertad precoz central o verdadera (PPC o
PPV)
En la PPC o PPV los cambios puberales
se producen por activacin del eje gonadal.
De los pacientes, 90 % son del sexo femeni-
no, lo que se atribuye a una mayor sensi-
29
bilidad hipofisaria en la hembra al estmulo
pulstil de la Gn-RH. Es la causa ms fre-
cuente de pubertad precoz en la nia. En
85 % de estas y en 35 % de los nios no se
puede precisar su causa, diagnosticndose
por exclusin una pubertad precoz idiop-
tica (PPI). El desarrollo de las tcnicas
imagenolgicas actuales ha permitido detec-
tar un hamartoma del tuber cinereum en la
tercera parte de estos pacientes y ha hecho
menos frecuente el diagnstico de PPI. En
54 % de las nias con PPC los cambios
puberales comienzan entre los 6 a 8 aos de
edad, 28 % entre 2 y 6 aos y en 18 % entre
0 y 2 aos.
3,4,21
La PPC, o pubertad precoz isosexual verda-
dera o completa, se caracteriza por la apari-
cin prematura de niveles elevados de E
2
en
las nias y de T en los nios, elevacin de la
LH durante el sueo, aumento de la LH
bioactiva y por el aumento de la respuesta
de la LH a la Gn-RH. Ello los diferencia de
los pacientes con PPP, que tienen una res-
puesta de LH atenuada o ausente.
La PPC puede ser transitoria o no progresi-
va y los signos puberales pueden detenerse
o remitir, para reaparecer y progresar nor-
malmente a la edad adecuada. En otras pa-
cientes, la pubertad progresa lentamente y
la menarquia se produce 3 a 5 aos despus
del inicio de los signos puberales, sin afec-
tarse la talla final. Finalmente, en 40 % de
las pacientes progresa rpidamente y la me-
narquia aparece 12 a 18 meses despus del
debut de la pubertad. Estos nios tienen una
aceleracin del crecimiento y una rpida ma-
duracin sea, con cierre epifisario precoz,
por lo que es necesario tratarlos para que no
se afecte la talla adulta final. Son nios al-
tos, pero adultos con talla reducida. A con-
tinuaci n anal i zaremos brevemente
algunas de las causas ms frecuente de
PPC (Fig. 13.9).
Hamartoma hipotalmico
Los hamartomas son tumores formados
por tejido normal, pero situado anormalmen-
te. El hamartoma hipotalmico funciona como
un hipotlamo accesorio con produccin au-
tnoma de Gn-RH, lo que estimula la secre-
Fig. 13.9. Pubertad precoz verdadera idioptica.
Desarrollo de las mamas y de los caracteres sexuales
secundarios. (Tomado de Gell R. Pubertad. En:
Temas de Endocrinologa Infantil. R Gell Ed. Institu-
to Cubano del Libro. La Habana 1974:191).
cin de gonadotropinas y de esteroides go-
nadales, con una rpida progresin de la pu-
bertad.
96
La resonancia magntica nuclear
(RMN) puede demostrar su presencia en
aproximadamente la tercera parte de los ni-
os con aparente PPI.
97
Es un trastorno neurocutneo que se ca-
racteriza por la presencia de lunares epidr-
micos lineales y afectacin importante en el
sistema nervioso, el esqueleto y oculares. Pro-
duce una serie de alteraciones multisistmi-
cas en la piel, huesos, sistema nervioso central,
ojos, riones, vasculares y en la simetra cor-
poral. Ms raramente, puede producir ra-
quitismo-vitamina D resistente y pubertad
precoz.
98-100
Sndrome del nevo epidrmico
30
Neurofibromatosis
La neurofibromatosis es el sndrome neu-
roectodrmico ms frecuente en la infancia.
La neurofibromatosis tipo 1 enfermedad
de Von Recklinghausen se caracteriza por
los neurofibromas o schwannomas, que son
tumores de los nervios perifricos formados
por clulas de Schwann y fibroblastos. La
presencia de 6 ms manchas de color caf
con leche mayor que 1,5 cm es un criterio
diagnstico importante de la neurofibroma-
tosis. Pueden aparecer, adems, ndulos de
Lisch (hamartoma del iris), lntigos axilares
e inguinales, seudoartrosis de la tibia, hidro-
cefalia, escoliosis, baja talla, hipertensin ar-
terial, epilepsia y retardo mental, entre otras
alteraciones. La pubertad precoz puede ser
una complicacin de la neurofibromatosis
tipo 1 y cuando aparece se asocia con fre-
cuencia a un glioma del nervio ptico
101,102
(Fig.13.10).
La neurofibromatosis tipo 2 se caracteri-
za por neurofibromas bilaterales del nervio
acstico en 90 % de los pacientes gentica-
mente afectados, predisposicin al desarrollo
de meningiomas, gliomas y neurofibromas
de los nervios craneales y espinales, y por la
presencia de catarata juvenil subcapsular
posterior. Son raras las manchas caf con
leche y los neurofibromas mltiples
perifricos.
La neurofibromatosis tipo 2 tiende a ser
progresiva en 63 % de los pacientes y tie-
Fig. 13.10. Neurofibromatosis tipo
1o enfermedad de Von Recklinghau-
sen. Obsrvense los neurofibromas
mltiples y la mancha color caf con
leche, propios de esta enfermedad.
ne una mayor frecuencia de hipertensin
endocraneana, nistagmo, afectacin de los
tractos y quiasma pticos; mientras que la
neurofibromatosis tipo 1 es progresiva en
12 % de los pacientes, se asocia a pubertad
precoz y afecta con mayor frecuencia el ner-
vio ptico.
101, 103
Hipotiroidismo
En la PPP, las alteraciones se deben a un
aumento de esteroides sexuales gonadales o
Pubertad precoz perifrica o seudopubertad
precoz (PPP)
Se han descrito casos de PPC asociada a
hipotiroidismo primario severo y a bocio txi-
co difuso o enfermedad de Graves Basedow.
En el hipotiroidismo primario, se ha sealado
que la TSH en exceso puede actuar como un
inhibidor competitivo de la FSH en el receptor
de esta hormona e inducir una respuesta me-
diada por el AMPc, aunque se requieren canti-
dades significativamente mayores de TSH que
de FSH para dar una respuesta.
104, 105
De algu-
na manera, no precisada con exactitud en la
actualidad, el hipotiroidismo primario se
acompaa de un aumento de la secrecin de
gonadotropinas que incrementa la produccin
de estrgenos ovricos. Adems, hay un au-
mento de la secrecin de PRL y puede haber
galactorrea.
31
adrenales, que inducen directamente el de-
sarrollo de las caractersticas sexuales secun-
darias, sin la activacin del eje gonadal. La
secrecin de gonadotropinas est disminui-
da y las gnadas permanecen inmaduras.
Sin embargo, en algunos pacientes se activa
secundariamente el eje gonadal y se desarrolla
una pubertad precoz mixta (PPM), debido a
la maduracin hipotalmica inducida por
la produccin autnoma de sexoesteroides
adrenales o gonadales.
La PPP puede ser isosexual o hetero-
sexual. El exceso de andrgenos adrenales,
gonadales o exgenos, produce una PPP iso-
sexual en el nio y heterosexual con virili-
zacin en la nia. Por su parte, el exceso de
estrgenos adrenales, gonadales o exgenos,
produce una PPP isosexual en la hembra y
heterosexual con feminizacin en el varn.
A continuacin, analizaremos brevemente
las principales causas de PPP isosexual.
Pubertad precoz independiente de las
gonadotropinas en la hembra. Sndrome de
McCune-Albright
En el sndrome de McCune-Albright, jun-
to a la displasia sea fibrosa poliostsica y
las manchas cutneas de color caf con le-
che, se produce una PPP debida a una fun-
cin ovrica prematura y autnoma. Por otra
parte, el sndrome puede asociarse a
adenomas productores de hGH y de PRL,
hipertiroidismo, hipercortisolismo suprarre-
nal autnomo y a osteomalacia fosfatrica.
ovario inicie la pubertad de forma autno-
ma, independiente del control de las gona-
dotropinas hipofisarias.
3,4,21,106-108
Se ha demostrado una mutacin en la
subunidad de las protenas G de las clu-
las afectadas, que cambia por otros amino-
cidos la arginina en la posicin 201 o la
glutamina en la 227. Esto provoca una pro-
duccin exagerada y permanente de AMPc
y una proliferacin clonal en las clulas de
los tejidos ms afectados. En los adenomas
hipofisarios, la alteracin provoca una
superexpresin del gen hGH 1, convirtin-
dose este en un oncogn dominante.
106-108
Testotoxicosis o pubertad precoz familiar
litada al varn
La testotoxicosis produce una PPP en el
nio por activacin en los genes de los re-
ceptores de la LH/hCG, lo que estimula la
actividad de las clulas de Leydig. Es un tras-
torno hereditario autosmico dominante, con
actividad autnoma de las clulas de Leydig,
produccin baja de gonadotropinas y res-
puesta disminuida de estas a la Gn-
RH.
109,110
Se pens que la testotoxicosis se produ-
ca por una sustancia con accin similar a la
LH, que induca la maduracin testicular,
pero esta no se ha podido demostrar. Por el
contrario, se han hallado mutaciones del gen
que codifica el receptor de la LH, que deter-
minan la sntesis de un receptor distinto,
donde se ha sustituido un aminocido por
otro en el sexto o en el segundo segmento de
la protena transmembrana del receptor. La
modificacin activa las protenas G estimu-
ladoras y, en consecuencia, se produce has-
ta 7,5 veces ms cantidad de AMPc, lo
que aumenta la produccin de T por el
testculo.
110-115
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
Se acepta que la pubertad es de origen
perifrico y de causa gentica no heredita-
ria. Recientemente se ha descrito una muta-
cin del gen regulador de la superfamilia de
protenas que unen guanin nucletidos o
protenas G, situadas en el lado citoplasm-
tico de la membrana celular y que median la
respuesta entre el receptor de la membrana y
el sistema efector intracelular. La mutacin
provoca el crecimiento exagerado de las c-
lulas afectadas, autonoma ovrica y el cre-
cimiento anmalo del tejido fibroso en el
hueso. Al parecer, la mutacin es capaz de
producir un oncogn que determina que el
La HAC es la causa ms frecuente de PPP.
Los trastornos de la esteroidognesis, como
los defectos de la 3-hidroxiesteroide dehi-
drogenasa (3-HSD), de la 21-hidroxilasa
(21-OH) y de la 11-hidroxilasa (11-OH),
determinan una hiperproduccin andro-
gnica y son causas de PPP isosexual en
32
el varn y heterosexual en la hembra. Es im-
portante su identificacin para que no se
afecte la talla adulta y evitar el hirsutismo,
las alteraciones menstruales, la infertilidad
y los ovarios poliqusticos que pueden desa-
rrollarse en las nias con estos defectos
enzimticos.
116-119
Para ms detalles ver el ca-
ptulo de Hiperandrogenismo.
Tumores adrenales y gonadales
Los tumores gonadales y adrenales pro-
ductores de andrgenos producen una PPP
isosexual en el varn y heterosexual en la
hembra. Pueden diagnosticarse por el
hiperandrogenismo progresivo y severo, por
los niveles hormonales marcadamente ele-
vados y por la demostracin de la tumora-
cin en los estudios apropiados. Los tumores
productores de estrgenos son ms raros y
pueden producir una PPP isosexual en la
hembra y heterosexual en el varn.
Quistes y tumores de ovarios secretores
de estrgenos. Las nias con estas altera-
ciones se feminizan, como consecuencia del
aumento de estrgenos, pero no se produce
la ovulacin, ni se establecen las mens-
truaciones. Los quistes y tumores de ovarios
secretores de estrgenos, particularmente los
tumores de clulas de la granulosa-teca, son
la causa ms frecuente de seudopubertad
precoz isosexual en la hembra. Estos tumo-
res se asocian con plipos intestinales y pig-
mentacin de las membranas mucosas en el
sndrome de Peutz-Jeghers. Otros tumores
ovricos que pueden secretar estrgenos, o
precursores que pueden convertirse
extraglandularmente en estrgenos, son los
disgerminomas, teratomas, cistoadenomas y
los carcinomas ovricos.
Tumores adrenales productores de
estrgenos. Raramente los tumores adrena-
les causan una seudopubertad precoz iso-
sexual en la hembra, por aromatizacin
perifrica de precursores estrognicos o por
secrecin directa de estrgenos.
120
debido a una produccin excesiva de estr-
geno, una pubertad precoz isosexual y/o
macromastia en las nias o una pubertad
precoz heterosexual y/o ginecomastia en el
nio.
121
El exceso de actividad aromatasa se ex-
presa como una enfermedad hereditaria au-
tosmica dominante y puede determinar,
Exceso de actividad aromatasa
En las nias, se produce una PPP hetero-
sexual, con hiperandrogenismo, hirsutismo,
acn, anovulacin, irregularidades mens-
truales e infertilidad. En el varn, se produ-
ce una PPP isosexual y puede producirse
infertilidad, debido a la inhibicin de las go-
nadotropinas por el exceso de andrgenos
adrenales. Estos pacientes pueden mejorar
los sntomas y la precocidad sexual
inhibiendo el eje adrenal con dexameta-
sona.
123-125
Es una alteracin rara, debida a un de-
fecto molecular en el gen del receptor de los
glucocorticoides, que causa la resistencia al
comprometer la funcin y/o concentracin
del receptor en las clulas diana.
123-125
La al-
teracin se caracteriza por una hiperproduc-
cin de cortisol, en ausencia de estigmas del
sndrome de Cushing. La resistencia
perifrica al cortisol aumenta los niveles de
ACTH circulante y, en consecuencia, los ni-
veles de cortisol plasmtico. La ACTH en ex-
ceso estimula, adems, la secrecin de
mineralocorticoides y andrgenos adrena-
les, lo que aumenta la retencin salina y pro-
voca la virilizacin de la nia. El cuadro
clnico vara desde el paciente asintomtico,
hasta el paciente con distintos grados de fa-
tiga crnica, hipertensin arterial, alcalosis
hipopotasmica e hiperandrogenismo.
Resistencia familiar a los glucocorticoides
Los tumores productores de hCG
(germinomas mediastinales, retroperitonea-
les, del sistema nervioso central y los
hepatoblastomas), pueden producir una PPP
con virilizacin en la hembra e isosexual en
el varn. Tambin se ha descrito un paciente
con un tumor adrenal productor de LH y pu-
bertad precoz.
122
Tumores productores de gonadotropinas
33
Sndrome de Russell-Silver
El sndrome de Russell-Silver, tambin
conocido como asimetra congnita, se aso-
cia con baja talla y puede producir femini-
zacin precoz. Este sndrome se caracteriza
por mltiples alteraciones somticas. Es
frecuente el retraso del crecimiento intraute-
rino, que contina durante la vida extrau-
terina, la asimetra corporal con hemiatrofia
o hemihipertrofia, la desigualdad en la
longitud de las extremidades y la clinodac-
tilia con cortedad del quinto dedo de la
mano. La facie es triangular y desproporcio-
nada, con frente ancha y mentn afilado y
pequeo.
126
Estrgenos exgenos
Los medicamentos que contienen estr-
genos por va oral o en cremas, o la ingestin
de carne de animales que han sido tratados
con estrgeno, puede producir una seudopu-
bertad precoz isosexual en la hembra y hete-
rosexual en el varn.
Pubertad precoz mixta (PPM)
Son pacientes que inicialmente tienen una
PPP, pero la maduracin del eje gonadal in-
ducida por la secrecin autnoma de hor-
monas sexuales, determina que madure el
hipotlamo y se establezca secundariamen-
te una PPC. En la HAC, puede controlarse la
hiperproduccin de andrgenos con el tra-
tamiento con glucocorticoides, pero la ma-
duracin hipotalmica inducida por los
andrgenos adrenales puede producir un
PPC y, en este caso, continuar el desarrollo
puberal.
Diagnstico de la pubertad precoz
no y puede haber una discreta aceleracin
de la maduracin sea y del crecimiento,
pero no contina el desarrollo puberal.
En pacientes con PPP producida por tu-
mores gonadales o suprarrenales producto-
res de esteroides sexuales o con tumores
productores de hCG, los niveles de FSH no
estn elevados y, exceptuando los casos con
tumores gonadales, la pequeez de las g-
nadas contrasta con el desarrollo puberal.
Los defectos enzimticos adrenales pueden
diagnosticarse mediante el estudio de la pro-
duccin de los diferentes metabolitos que
participan en la esteroidognesis.
Estudios hormonales
Gonadotropinas hipofisarias. La PPC se
diferencia de la PPP por la maduracin del
eje gonadal. En la PPC, los niveles de sexoes-
teroides son similares a la pubertad normal,
los niveles de gonadotropinas y la relacin
LH/FSH aumentan, hay respuesta de la LH
a la estimulacin con Gn-RH. Antes de que
se establezca la respuesta adulta de la LH al
estmulo con Gn-RH, pueden hallarse los
picos nocturnos de LH.
127
Segn Neely y colaboradores,
128
la medida
de las concentraciones basales de gonado-
tropinas, con RIA de alta sensibilidad, pue-
de ser ms til en el diagnstico de la PPC
que sus valores despus de la estimulacin
con Gn-RH. Los niveles de LH mayores que
0,1 U/L detectan la pubertad precoz con una
sensibilidad de 94 y 88 % de especificidad;
y los niveles mayores que 0,3 U/L tienen una
especificidad de 100 %. Por su parte, los ni-
veles de FSH estimulados con Gn-RH tienen
poca variacin y no son tiles para el diag-
nstico; mientras que en 73,4 % de los pa-
cientes estimulados con Gn-RH se produce
un pico de 3 veces los valores prepuberales
femeninos de LH (LH > 5 U/L).
Hormonas esteroideas. Los sndromes
virilizantes en la nia pueden ser produci-
dos por tumores productores de hCG, tumo-
res andrognicos ovricos o adrenales, HAC
y por la administracin de andrgeno. En el
nio, los tumores testiculares y la hiper-
plasia de las clulas de Leydig producen
Hay que distinguir la telarquia y la
pubarquia prematura de la PPC y de la PPP.
En la telarquia prematura, el agrandamien-
to unilateral o bilateral de las mamas se pro-
duce generalmente antes de los 2 aos de
edad, no se acompaa de otros sntomas
puberales y la alteracin puede desaparecer
espontneamente en el curso de unos me-
ses. Por su parte, la pubarquia prematura se
limita a la aparicin aislada de vello pubia-
34
una PPP isoxexual. Estas alteraciones se ca-
racterizan por la elevacin de T en la hem-
bra y por el aumento inapropiado para la
edad de esta hormona en el varn.
Los tumores adrenales segregan princi-
palmente A, DHEA y DHEA-S, que causan
una elevacin marcada de los 17 cetosteroi-
des urinarios. En pacientes con HAC, la ad-
ministracin de glucocorticoides suprime los
niveles elevados de andrgenos; pero no
sucede as en los pacientes con tumores adre-
nales y testiculares. En 7 % de los pacientes
con pubarquia prematura, puede hallarse un
aumento de la 17-OHP durante la
estimulacin con ACTH. Este hallazgo es
caracterstico de la HAC por defecto de la
21-OH por lo que resulta de inters medir
este metabolito en condiciones basales y
durante la estimulacin con ACTH. En ni-
as con adrenarquia precoz y sndrome de
los ovarios poliqusticos (SOP), tambin pue-
de hallarse una respuesta exagerada de la
17-OHPREG y 17-OHP a la ACTH, hallaz-
go caracterstico del dficit de la 3-HSD.
129
Lazar y colaboradores,
130,131
hallaron tres
patrones de respuesta adrenal a la ACTH
en pacientes con PPC. En el 44,6 % hallaron
una respuesta normal a la estimulacin con
ACTH (17-OHPREG 24 nmol/L y relacin
17-OHPREG/17-OHP 7). En 44,6 %
hallaron una respuesta exagerada propia del
defecto de 3-HSD (17-OHPREG > 24 nmol/L y
relacin 17-OHPREG/17-OHP 7). Final-
mente, en 10,8 % restante, hallaron una
respuesta no clsica del dficit de 3-HSD
(17-OHPREG > 24 nmol/L y relacin
17-OHPREG/17-OHP > 7).
contrastados con gadolinio no aportaron
datos adicionales. Kornreich y colaborado-
res,
134
en un estudio con RMN en nios con
PPC, hallaron alteraciones en 40,9 % de es-
tos. Ocho con hamartoma, 3 con prdida de
parnquima, 2 con lesin en el hipotlamo y
quiasma ptico, 2 con lesin del cuerpo ca-
lloso, y quiste supraselar, quiste pineal y es-
clerosis en 1 paciente, respectivamente.
El hamartoma se presenta en la RMN
como un tumor situado en el hipotlamo pos-
terior entre los cuerpos mamilares y el tuber
cinereum. Aparece como una imagen indis-
tinguible de la sustancia gris en la secuen-
cia del espn-eco con tiempo de relajacin
corto (T1), e hiperintenso respecto a la sus-
tancia gris en T2.
133,134
Ecografa. El ultrasonido ginecolgico es
de gran utilidad en las pacientes con puber-
tad precoz. El tero estimulado hormonal-
mente tiene un mayor incremento del tamao
del cuerpo con relacin al cuello, de manera
que la relacin dimetro anteroposterior del
cuerpo uterino/dimetro anteroposterior del
cuello uterino es mayor que 1. Por su parte,
los ovarios tienen un volumen mayor que
1,2 mL y presentan imgenes compatibles
con folculos ovricos. Estos datos son im-
portantes pues en las pacientes con PPP las
gnadas son inmaduras y no se observan
las imgenes foliculares preovulatorias de-
pendientes de la estimulacin gonadotrpi-
ca. Por otra parte, puede haber asimetra
ovrica en nias con tumores de esta gln-
dula.
135,136
De las pacientes 83 % con PPC no trata-
das tienen ovarios con apariencia poliqus-
tica en el ultrasonido. Las tratadas con
anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa) tienen
ovarios menores durante el tratamiento. Las
que han dejado el tratamiento con Gn-RHa
y hGH tienen un volumen ovrico de
6,98 1,72 mL, mayor que las que mantie-
nen el tratamiento con agonistas slo, y ma-
yor frecuencia de ovarios poliqusticos. El
volumen ovrico en las pacientes con
adrenarquia prematura es menor que las que
tienen PPC no tratadas.
135,136
Resonancia magntica nuclear (RMN).
La RMN es un mtodo seguro para el diag-
nstico y seguimiento de los pacientes con
PPC.
132
Robben y colaboradores,
133
realizaron
estudios imagenolgicos con RMN en 29
nias y 1 nio con PPC sin signos clnicos
neurolgicos. Hallaron un aumento del ta-
mao de la hipfisis en 13,3 %, hamartoma
del tuber cinereum en 3 pacientes, y glioma
del quiasma y tracto ptico en 1. Los estudios
Estudios imagenolgicos
35
Otros estudios
Electroencefalograma. En cerca de la
mitad de los pacientes con PPC, pueden de-
mostrarse alteraciones en el electroencefalo-
grama.
3,4,21
Tratamiento de la pubertad precoz
El tratamiento de los pacientes con pre-
cocidad sexual depende de la causa. Es qui-
rrgico en pacientes con tumores productores
de gonadotropinas y en los tumores
adrenales o gonadales productores de
sexoesteroides. En la HAC, debe inhibirse la
adrenal con glucocorticoides. En los nios
con hiperplasia de las clulas de Leydig,
debe bloquearse la accin andrognica con
acetato de medroxiprogesterona, ketocona-
zol, espironolactona, flutamida, acetato de
ciproterona o testolactona. Algunas pacien-
tes con hamartoma hipotalmico de tipo
pedunculados pueden ser tratadas quirr-
gicamente, pero los Gn-RHa controlan me-
jor la aceleracin del crecimiento y de la edad
sea.
137,138
Tambin ha sido utilizada con xi-
to la radiociruga estereotxica en estos pa-
cientes.
139
Anlogos de la hormona liberadora
de gonadotropinas (Gn-RHa)
La maduracin temprana del generador
de pulsos de Gn-RH en la PPC determina un
aumento de gonadotropinas, que repercute
en la secrecin de esteroides gonadales, en
el desarrollo de las caractersticas sexuales
secundarias, y en el aumento de la talla y el
cierre epifisario precoz que afecta la talla
adulta. Desde la introduccin del triptorelin
o decapeptyl (D-Trp6-LH-RH), en 1986, se
dispone de un medio eficaz para su trata-
miento. Este Gn-RHa tiene una accin
prolongada y se administra por va i.m. en
dosis de 3,75 mg, cada 4 semanas o 50 a
100 mg/Kg/mes. Tambin se ha usado el
leuprolide 140 a 300 mg/Kg/mes y prepara-
dos de accin corta de los Gn-RHa, que tie-
nen el inconveniente de su administracin
diaria.
21,140,141
El tratamiento con Gn-RHa produce una
rpida regresin de las caractersticas sexua-
les secundarias al tercer mes de tratamiento,
una disminucin evidente de la maduracin
sea al final del primer ao y normaliza la
velocidad de crecimiento al tercer ao de ini-
ciado el tratamiento, lo que mejora el pro-
nstico de la talla final. Su tolerancia es
excelente y los efectos secundarios son dis-
cretos, por lo que el porcentaje de desconti-
nuacin del tratamiento es muy bajo. Los
principales efectos secundarios son las ce-
faleas en 8 % de los pacientes y las oleadas
de calor en 12 %. Puede provocar sangra-
miento vaginal irregular en 28,5 % de las pa-
cientes y debe advertirse esta posibilidad,
aunque la mayora de los episodios se re-
suelven espontneamente.
142
Durante el tratamiento con Gn-RHa la
densidad sea se eleva segn la edad y de
acuerdo con la edad sea que halla alcanza-
do el paciente.
143
Su accin es reversible y la
pubertad se reasume 3 a 9 meses despus de
suspendido el medicamento.
144
El tratamien-
to debe suspenderse a los 12 a 12,5 aosde
edad, ya que al suspender los anlogos se
produce un moderado aumento de la veloci-
dad de crecimiento, la progresin de los ca-
racteres sexuales es rpida y la menarquia
aparece unos 18 meses despus.
145,146
Otras medidas
Acetato de ciproterona y acetato de
medroxiprogesterona. Para retrasar el
desarrollo sexual, se ha utilizado el acetato
de medroxiprogesterona de depsito en
dosis de 100 a 300 mg i.m. cada 2 semanas
y el acetato de ciproterona en dosis de
100 mg/m
2
/da por va oral. Sin embargo, el
resultado es menos efectivo para evitar el cre-
cimiento y maduracin sea.
Hormona del crecimiento humana
(hGH). Se ha utilizado la hGH asociada a
los Gn-RHa en el tratamiento de la PPC, para
mejorar el ritmo de crecimiento y la talla fi-
nal de estos nios.
147
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO
Y DESARROLLO
La ausencia de los cambios puberales a
la edad habitual es un motivo de consulta
ms frecuente que el adelanto de los mismos
36
y puede crear importantes problemas psico-
lgicos en el nio. Su causa ms frecuente es
el retraso constitucional del crecimiento y de-
sarrollo o retraso constitucional de la puber-
tad, que debe diferenciarse de las otras causas
de retraso de la pubertad, como: los
hipogonadismos hipogonadotropos e
hipergonadotropos; la resistencia perifrica
a los andrgenos; el hipotiroidismo; el sn-
drome de mala absorcin; el asma bronquial;
las cardiopatas; la diabetes mellitus mal
controlada, y las nefropatas crnicas, entre
otras. Para ms detalles ver captulo de
Hipogonadismo femenino.
El diagnstico del retraso constitucional
del crecimiento y desarrollo se establece
cuando el varn tiene un volumen testicular
menor que 4 mL a los 14 aos de edad o cuan-
do la hembra no presenta el desarrollo ma-
mario a los 13,2 aos. Adems, estos nios
tienen: ausencia de los caracteres sexuales
secundarios; retrasos en la edad; talla y edad
sea; niveles normales de PRL; niveles pre-
puberales de E
2
o T; y responden a la admi-
nistracin de Gn-RH y hCG. Por otra parte,
es frecuente que se hallen antecedentes de
pubertad tarda en los padres y/o herma-
nos del paciente, y que no se detecte ningu-
na enfermedad que explique el retraso
puberal en ellos.
Al parecer, en estos nios se prolonga el
estado prepuberal debido a una activacin
retrasada del eje hipotlamo-hipofisogo-
nadal. En algunos de ellos, la pubertad se
inicia a los 16 aos y progresa rpidamente.
En otros, la progresin es lenta y se prolon-
ga ms all de los 20 aos. No obstante, el
desarrollo suele iniciarse en los limites su-
periores de la normalidad a los 13, 5 aos
en las hembras y 14 aos en los nios. El
desarrollo de la pubertad suele evolucionar
normalmente una vez iniciado, aunque con-
cluye ms tarde. Habitualmente no se afecta
la talla final, pero puede ser inferior a la es-
perada.
21, 148
En algunos nios, se ha detectado una
secrecin de hGH insuficiente, ms eviden-
te en su secrecin nocturna y en la respuesta
a sus estmulos liberadores.
149
La LH y la
FSH suelen estar dentro del rango prepube-
ral, pero la primera tiene una respues-
ta normal al estmulo con Gn-RH y la se-
gunda puede tener una respuesta de tipo pre-
puberal. La respuesta de la T al estmulo con
hCG est disminuida.
149,150
Debe establecerse el estadio puberal en
estos nios, medirse los niveles de gonado-
tropinas y esteroides sexuales, registrarse la
velocidad de crecimiento en un perodo m-
nimo de 3 meses, determinarse la edad sea
y realizarse una ecografa plvica en la nia,
para descartar las diferentes causas de re-
traso puberal. El retraso de la maduracin
sea es un elemento importante para distin-
guir el retraso constitucional del desarrollo
de la baja talla familiar, donde la edad sea
est acorde con la edad cronolgica y ambas
son mayores que la edad talla. En el retraso
constitucional del desarrollo, el retraso de la
talla est acorde con el de la edad sea y su
desarrollo se relaciona ms con su edad sea
que con la cronolgica.
Los niveles de gonadotropinas y su res-
puesta a la Gn-RH permiten diferenciar
fcilmente el retraso puberal del hipogona-
dismo hipergonadotropo, pero es ms difcil
diferenciarlo de los hipogona-dismos
hipogonadotropos en nias con edad sea
menor que 11 aos y nios con edad sea
menor que 12 aos (aproximadamente 14
aos de edad cronolgica) Jungmann y
Trautermann,
151
hallaron que los niveles de
LH estimulados con Gn-RH mayor que
10 mU/mL permiten diferenciar el hipogo-
nadismo hipogonadotrpico de la pubertad
demorada constitucional con una sensibilidad
de 82 % y una especificidad de 98 %.
El pronstico del retraso constitucional
del crecimiento y desarrollo es bueno, pues
finalmente se alcanza la talla adulta espera-
da y una maduracin sexual completa. En
los varones, valores de T alrededor de 20 ng/dL
(6,9 nmol/L) sugieren que en unos 12 a15
meses el volumen testicular alcanzar unos
4 mL y se iniciar la pubertad. En nios an-
siosos, deprimidos y muy preocupados, pue-
de ser necesario inducir el inicio de la
pubertad.
152
El enantato de testosterona
en dosis de 33 a 50 mg/mes durante 20 me-
ses, puede aumentar el crecimiento lineal
(10,1 cm/ao), comparado con los no trata-
dos (4,0 cm/ao). Los nios tratados con T
37
tienen menor desarrollo testicular durante
los primeros 12 meses de tratamiento, pero
con la pubertad el desarrollo testicular se
incrementa y el volumen testicular es simi-
lar a los no tratados. Bergad y colaboradores,
153
consideran que este esquema acelera la
velocidad de crecimiento sin afectar la talla
final. La testosterona en dosis de 100 mg
mensuales en forma intermitente y ciclos
cortos, ha probado ser til sin afectar la talla
adulta final, ni producir esterilidad.
La oxandrolona, un derivado 17 alqui-
lante de la T que no puede aromatizarse y
convertirse en estrgeno, en dosis de 2,5 mg/da
por va oral durante 3 meses, aumenta el
ritmo de crecimiento en los nios con puber-
tad demorada (6,2 a 9,6 cm/ao), si se com-
para con los no tratados (3,8 cm/ao). El
medicamento no afecta el hgado, los lpidos
plasmticos, ni la concentracin de IGF-I.
153,,154
Tambin se ha usado la fluoximesterona,
andrgeno anablico que se diferencia de la
oxandrolona por modificaciones en el anillo
A de los esteroides. En dosis de 2,25 mg/da du-
rante 6 a 60 meses puede mejorar la veloci-
dad de crecimiento en los nios con pubertad
demorada, sin afectar la talla final.
155
En caso necesario, puede inducir la
pubertad en las nias, con 10 mg/da de
etinilestradiol o 0,3 mg/da de estrgenos
conjugados en ciclos orales de 3 a 6 meses
de duracin; o con cipionato de estradiol
1 a 2 mg/cada dos semanas por va i.m.
156
Finalmente, tambin se han utilizado ci-
clos con hCG, Gn-RH e incluso hGH, para
mejorar la velocidad de crecimiento e indu-
cir la pubertad en estos nios.
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42
Captulo 14
FISIOLOGA DE LA REPRODUCCIN EN LA
MUJER
ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL OVARIO
Folculo ovrico
Folculo primordial. Folculo primario. Folculo
preantral. Folculo antral. Folculo preovulatorio
Cuerpo lteo
Estroma ovrico y clulas hiliares
BIOSNTESIS DE LOS ESTEROIDES OVRICOS
Hiptesis de las dos clulas y dos gonado-
tropinas
MADURACIN PUBERAL DEL EJE GONADAL
CICLO MENSTRUAL NORMAL
Fases del ciclo menstrual
Fase folicular. Fase ovulatoria o periovulatoria.
Fase ltea
EJE HIPOTLAMO-HIPOFISOOVRICO
Control endocrino del eje hipotlamo-
hipofisoovrico
Hormona hipotalmica liberadora de gonadotropi-
nas hi pofi sari a (Gn-RH). Gonadotropi nas
hipofisarias. Hormonas ovricas
Control autocrino y paracrino del eje
hipotlamo-hipofisoovrico
Factores de crecimiento y otras citocinas
MADURACIN FOLICULAR
Control endocrino de la maduracin folicular
Secrecin de las gonadotropinas. Seleccin
folicular
Control autocrino y paracrino de la madura-
cin folicular
Interl euci nas (ILs). Factor de creci mi ento
transformante (TGF-). Factor de crecimien-
to y diferenciacin 9 (GDF-9). Factor de creci-
miento con accin similar a la insulina I (IGF-I).
Angiotensina II. Otros factores
ATRESIA FOLICULAR
MADURACIN DEL OVOCITO
Mantenimiento de la detencin meitica
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc). Pptido
inhibidor de la maduracin de los ovocitos (OMI).
Hipoxantina
Reanudacin de la meiosis
Control endocrino de la meiosis. Control autocrino
y paracrino de la meiosis
OVULACIN
Cambios biofsicos-mecnicos
Cambios vasculares
Control endocrino de la ovulacin
Hormona foliculoestimulante (FSH). Hormona
luteinizante (LH). Esteroides ovricos
Control autocrino y paracrino de la ovulacin
Activador del plasmingeno. Colagenasas. Pros-
taglandinas (PGs). Citocinas. Adenosinmonofos-
fato cclico (AMPc). Inhibidor de la maduracin
del ovocito (OMI) y el inhibidor de la luteinizacin
(LI). Factor activador de las plaquetas (PAF). Sis-
tema renina angiotensina. Quininas. Histamina.
Radicales libres o especies reactivas de oxge-
no (ERO). Leucocitos. Otros factores
CUERPO LTEO
Control endocrino del cuerpo lteo
Hormona luteinizante (LH). Hormona foliculoesti-
mulante (FSH). Prolactina (PRL). Estrgenos.
Progesterona (P)
Control autocrino y paracrino del cuerpo lteo
Macrfagos. Lipoprotenas de baja densidad (LDL).
Factor de crecimiento con accin similar a la
insulina I (IGF-I). Factor de crecimiento epidr-
mico (EGF). Eicosanoides. Radicales libres o
especies reactivas de oxgeno (ERO). Metalo-
proteinasas. Interfern g. Factor de permeabili-
dad vascular (FPV) y Factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF). Otros factores
TRANSPORTE DE LOS GAMETOS
Transporte de los espermatozoides. Transporte
del complejo cmulo-ovocito
FERTILIZACIN
Cambios morfolgicos
Cambios bioqumicos
Capacitacin espermtica. Reaccin acrosmica
Principales acontecimientos del proceso de
fertilizacin
Penetracin de la corona radiante. Penetracin de
la zona pelcida. Fusin de las membranas ce-
lulares del ovocito y del espermatozoide. Incor-
poracin del espermatozoide dentro del ovocito.
Reaccin cortical y de zona. Reanudacin de la
segunda divisin meitica. Activacin metablica
del ovocito
Control de la fertilizacin
IMPLANTACIN EMBRIONARIA
Fases de la Implantacin
Perodo preimplantatorio. Perodo implantatorio
Aspectos inmunolgicos de la implantacin
Control endocrino de la implantacin
Control autocrino y paracrino de la implanta-
cin
Citocinas. Prostaglandinas (PGs)
EMBARAZO TEMPRANO
Hormonas placentarias
Hormonas proteicas y glucoproteicas. Hormonas
esteroideas
Protenas placentarias
PARTO
Maduracin fetal final
Mecanismos de inicio del parto
Hormonas esteroideas. Oxitocina. Prostaglandinas
(PGs). Hormona placentaria Liberadora de
corticotropina (CRH placentaria). Interleucinas
(ILs). Participacin fetal en el Inicio del parto
BIBLIOGRAFA
43
El ovario cumple una funcin reproductiva
y una funcin hormonal que se complemen-
tan armoniosamente para lograr la conser-
vacin de la especie. La secrecin cclica de
estrgenos por el ovario es el factor deter-
minante de los otros eventos del ciclo ov-
rico. Para entender la fisiopatologa de los
trastornos de la reproduccin es esencial co-
nocer la fisiologa de la misma; desde los
mecanismos que rigen la secrecin cclica
de las hormonas que intervienen en ella,
hasta los complejos mecanismos endocrinos,
autocrinos y paracrinos que intervienen en
la ovulacin, la fertilizacin y en la forma-
cin de un endometrio capaz de permitir la
implantacin y la supervivencia del em-
brin hasta el nacimiento.
ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL OVARIO
El ovario puede considerarse, desde el
punto de vista de su produccin hormonal,
constituido por tres glndulas diferentes: 1.
El folculo ovrico, productor de estrgenos;
2. El cuerpo lteo, productor de progeste-
rona, y 3. El estroma ovrico y las clulas
hiliares, productores de andrgenos.
Fig. 14.1. Tipos de folculos ovricos. El folculo primordial tiene una sola capa de clulas aplanadas. El
folculo primario y el preantral tienen varias capas de clulas cuboidales, pero carecen de cavidad. El folculo
antral se caracteriza por el antro folicular y alcanza su mayor dimetro en la etapa de folculo preovulatorio.
Folculo primordial
Es la etapa ms inmadura del folculo.
Ms del 90 % de los folculos son primor-
diales y forman la reserva folicular durante
la vida reproductiva. El folculo primordial
est constituido por una sola capa de clu-
las aplanadas en forma de empalizada, se-
paradas del tejido estromal que las rodea
por una membrana basal. En su interior con-
tiene un ovocito primario detenido en la
profase de la primera divisin meitica.
Folculo primario
El folculo primordial se convierte en pri-
mario cuando sus clulas aplanadas se ha-
cen cuboidales. Esta diferenciacin morfo-
lgica de las clulas de la granulosa es uno
de los principales signos del reclutamiento
folicular. A partir de este momento, las c-
lulas de la granulosa comienzan a dividirse
y el folculo primario sufre un proceso de
crecimiento y transformaciones sucesivas
hasta que logra alcanzar su madurez com-
pleta en la etapa de folculo preovulatorio,
pasando previamente por las etapas de fo-
lculo preantral y de folculo antral.
Folculo preantral
Durante esta etapa las clulas cuboida-
les del folculo primario sufren divisiones
sucesivas y forman mltiples capas de c-
lulas granulosas alrededor del ovocito. Por
otra parte, alrededor del ovocito se forma la
Folculo ovrico
Es la estructura ovrica que sufre ms
cambios morfolgicos. Su desarrollo y ma-
duracin es un proceso de cambios progre-
sivos e irreversibles que, partiendo del fol-
culo primordial, culmina con la ovulacin
o la atresia. (Fig. 14.1).
44
zona pelcida, constituida por una banda
mucosa rica en glucoprotenas segregadas
por el ovocito y que lo separa de las clulas
cuboidales de la granulosa. Todas las estruc-
turas foliculares por dentro de la membrana
basal permanecen avasculares hasta des-
pus de la ovulacin y la transferencia de
nutrientes se produce por difusin. Las c-
lulas de la granulosa emiten prolongacio-
nes citoplasmticas que atraviesan la zona
pelcida y contactan la membrana citoplas-
mtica del ovocito. Estos seudpodos sirven
de vas de comunicacin, a travs de la zona
pelcida, entre las clulas granulosas y el
ovocito. (Fig. 14.2).
A medida que el folculo se desarrolla, el
tejido estromal comprimido va formando
capas concntricas perifoliculares, con c-
lulas de ncleos menos densos que el resto
de las clulas del estroma. Esta capa de clu-
las estromales diferenciadas y orientadas en
un slo sentido constituyen la teca. La parte
adyacente a la lmina basal es la teca inter-
na y la porcin que limita con el resto del
estroma ovrico no diferenciado es la teca
externa. Algunas de las clulas de la teca
interna aumentan de tamao, adquieren un
aspecto redondeado o epitelioide y entre ellas
aparecen capilares y espacios linfticos que
terminan en la lmina basal.
Entre las clulas de la granulosa se
forman grietas que se llenan de lquido
trasudado del plasma, que contiene produc-
tos secretorios de las clulas de la granulosa,
incluidas las hormonas sexoesteroideas en
concentraciones varias veces superiores a
sus concentraciones en sangre. Estas grietas
confluirn progresivamente hasta formar
una cavidad nica o antro folicular.
Fig. 14.2. Relacin de las clulas de la granulosa
con el ovocito. Las clulas de la granulosa (G)
emiten prolongaciones que atraviesan la zona
pelcida (ZP), se interdigitan con las microve-
llosidades del ovocito y penetran en el citoplas-
ma del ovocito (C) para llevar los nutrientes,
hormonas y sustancias con accin paracrina.
Tomado de Baker TG. Oogenesis and ovulation.
In: Reproduction in Mammals. I Germinal Cells
and Fertilization. CR Austin and RV Short (Eds).
Cambridge University Press 1972:14.
El antro folicular es la caracterstica esen-
cial del folculo antral o folculo de Graaf. A
medida que el folculo antral crece y aumen-
ta su contenido de lquido folicular, el ovocito
va ocupando una posicin excntrica o po-
lar dentro del folculo y queda rodeado por
una agrupacin de clulas de la granulosa.
Esta prominencia excntrica se conoce con
el nombre de cmulo ooforo. Las clulas
Folculo antral
45
llo de las clulas de la granulosa y aparecen
inclusiones lipdicas en su interior. En la
teca, se forman zonas de vacuolizacin y
hay un aumento marcado de su vasculari-
zacin, lo que da al folculo preovulatorio
una apariencia hipermica.
granulosas ms internas del cmulo estn
separadas del vulo slo por la zona pelci-
da, adquieren una posicin radial y forman
la corona radiante. La cavidad del antro
folicular queda finalmente revestida por c-
lulas estratificadas de la granulosa, que for-
man una capa continua y regular llamada
membrana granulosa.
Folculo preovulatorio
Aunque el folculo sigue creciendo has-
ta el momento de la ovulacin, el ovocito
detiene su crecimiento alrededor del mo-
mento de la formacin del antro. El folculo
aumenta su dimetro 200 a 400 veces (desde
50 hasta 10 000 a 20 000 ), durante todo el
proceso del desarrollo folicular; mientras que
el ovocito aumenta slo unas 10 veces su ta-
mao (desde 15 a 20 hasta 150 ). En la
etapa preovulatoria, contina el desarro-
Fig. 14.3. Esquema del desarrollo
folicular y formacin del cuerpo Lteo.
Reproducido de Odell WD. El sistema
reproductor en las mujeres. En: Endo-
crinologa. Tomo 3. LJ De Groot Ed.
Cientfico-Tcnica. La Habana
1983:1861.
Para que el ovocito sea liberado deben
romperse: la monocapa de epitelio superfi-
cial; el tejido conectivo colgeno formado
por la tnica albugnea y la teca externa, que
contribuyen a la tensin de la pared folicular;
El folculo de Graaf maduro ocupa todo
el ancho de la corteza ovrica, penetra en la
mdula y sobresale una pequea parte de
este en la superficie libre del ovario. La teca
folicular y la tnica albugnea del ovario se
adelgazan en el estigma, o punto de promi-
nencia del folculo en la superficie ovrica,
lo que facilita la ruptura folicular y la ex-
trusin ovular. (Fig. 14.3).
46
la teca interna, que es una capa muy
vascularizada que contiene fibrocitos bien
diferenciados muy activos en la esteroido-
gnesis, y las capas de clulas de la granu-
losa que recubren el antro folicular, que se
encuentran separadas de la teca interna por
la lmina basal.
En el folculo preovulatorio, el antro dis-
tendido alcanza gran tamao, el vulo tie-
ne su tamao mximo y est rodeado por
una zona pelcida gruesa. Aparecen peque-
os espacios irregulares llenos de lquido
entre las clulas del cmulo ooforo, que
debilitan su conexin con la membrana
granulosa. Finalmente, se produce la tume-
faccin preovulatoria del folculo, debida al
aumento de la secrecin del lquido folicu-
lar y a una mayor distensibilidad de la pa-
red folicular, que provocan la expansin fi-
nal del mismo. En este instante, el folculo
cubierto por la corteza adelgazada se rom-
pe por la zona del estigma y el vulo se des-
prende del cmulo y sale rodeado por las
clulas que forman la corona radiante a la
cavidad peritoneal, junto con el lquido fo-
licular.
lteo crece por hipertrofia de sus clulas y
no por proliferacin de stas, pues es rara
la presencia de mitosis. La luteinizacin fo-
licular se caracteriza por un aumento del n-
mero de mitocondrias, el desarrollo del re-
tculo endoplasmtico liso y del aparato de
Golgi y por la aparicin de gotas lipdicas
en el citoplasma, que refleja una gran acti-
vidad de la sntesis esteroidea.
Del cuerpo lteo 30 % est formado por
las clulas lteas que secretan esteroides y
70 % restante por clulas endoteliales, neu-
trfilos, fibroblastos y macrfagos que inter-
vienen en la regulacin de su funcin. Las
clulas lteas pueden ser grandes y peque-
as. Las clulas grandes miden 22 a 35 mm,
contienen grnulos secretorios que se libe-
ran por exocitosis, estn relacionadas con la
secrecin de P y es probable que se originen
de las clulas de la granulosa. Por su parte,
las clulas lteas pequeas se consideran
derivadas de las clulas tecales y su citoplas-
ma contiene numerosas gotas lipdicas, que
estn prcticamente ausentes en las clulas
lteas grandes.
2-4
Si no se produce la fertilizacin y la im-
plantacin embrionaria, alrededor de 8 a 9 das
despus de la ovulacin, el cuerpo lteo co-
mienza a disminuir de tamao y las clulas
de la granulosa pierden su disposicin or-
denada, se vacuolizan y se hacen granu-
lares. Finalmente, el cuerpo lteo es inva-
dido por tejido conectivo, sufre un proceso
de degeneracin hialina y en unos tres me-
ses se transforma en cuerpo albicans.
El cuerpo lteo se forma por una serie
de cambios morfolgicos y bioqumicos que
sufren las clulas granulosas y tecales del
folculo colapsado en respuesta al pico pre-
ovulatorio de hormona luteinizante (LH),
que induce la ruptura folicular y la forma-
cin del cuerpo lteo. Alcanza su madurez
unos 7 das despus del pico de LH, momen-
to en que tiene un dimetro de 1,5 a 2,0 cm
y ha logrado la mayor produccin de pro-
gesterona (P).
Poco antes de la ruptura del folculo, va-
sos capilares procedentes de la teca interna
atraviesan la lmina basal y se inicia la vas-
cularizacin del mismo. Despus de la rup-
tura y colapso del folculo, sus paredes se
pliegan y la zona del estigma es cerrada por
la fibrina. Las clulas de la teca penetran en
el interior del folculo colapsado y se dis-
persan entre las clulas granulosas luteini-
zadas. Las clulas luteinizadas se disponen
en cordones de mltiples capas y el cuerpo
Cuerpo lteo
El estroma ovrico y las clulas hiliares,
productores de andrgenos, pueden consi-
derarse la tercera glndula ovrica. El es-
troma ovrico est formado por clulas
conectivas similares a las de soporte en el
resto de los tejidos y por las llamadas clu-
las intersticiales. Las clulas intersticiales
son 8 o ms tipos de clulas morfolgica-
mente distintas, que se caracterizan por se-
gregar hormonas sexoesteroideas y sufrir
cambios morfolgicos en respuesta a la LH
y a la gonadotropina corinica humana
(hCG). Estos cambios son ms marcados
Estroma ovrico y clulas hiliares
47
durante el embarazo, debido a los niveles
altos y prolongados de hCG.
El hilio ovrico es una regin anatmica
muy especial del ovario. Por ella transcu-
rren los vasos sanguneos, linfticos y los
nervios; pero las clulas hiliares, estructu-
ralmente indistinguibles de las clulas de
Leydig de los testculos, son los elementos
productores de hormonas de esta regin.
Estas clulas contienen cristales de Reinke
al igual que las de Leydig, estn poco desa-
rrolladas y son difciles de identificar en los
ovarios prepuberales. En la mujer madura
y posmenopusica, se observan agrupadas
alrededor y a veces entre las fibras nervio-
sas amielnicas del hilio ovrico. La funcin
fisiolgica de las clulas hiliares no se co-
noce con exactitud, pero una hiperplasia o
cambios neoplsicos de estas clulas deter-
mina un hiperandrogenismo ovrico.
plejo enzimtico de la citocromo P450 (CYP
o P450c), entre ellas: el complejo enzimtico
que escinde la cadena lateral del colesterol
para formar la PREG (CYP11A1 o P450scc);
el complejo enzimtico formado por la 17-
hidroxilasa/17,20-liasa o desmolasa
(CYP17 o P450c17 ), que participa en los pa-
sos metablicos que convierten la PREG en
DHEA y la P en A, y, por ltimo, el complejo
enzimtico aromatasa (P450arom o CYP19),
que convierte la A en E
1
y la T en E
2
(Fig.
14.4).
Se considera que el clivaje de la cadena
lateral de 6 tomos de carbono del colesterol
ocurre en las mitocondrias. Este proceso tie-
ne pasos mltiples continuos sin liberacin
de intermediarios hasta la formacin de
pregnenolona y requiere como cofactor
nicotinamida adeninonucletido en su for-
ma fosfato reducida (NADPH).
El complejo enzimtico 3-hidroxiesteroi-
de dehidrogenasa/
4,5
-isomerasa (3-HSD II),
convierte los esteroides
5
(PREG, 17-OHPREG,
DHEA y Adiol) en esteroides
4
(P, 17-OHP,
A y T). Estas dos enzimas estn estrecha-
mente unidas en el retculo endoplasmtico
de la clula. La oxidacin requiere la pre-
sencia del cofactor nicotinamida adenino-
nucletido (NAD), que acepta el hidrgeno
liberado de la posicin 3-hidroxilo, reac-
cin que es seguida por el cambio del doble
enlace desde la posicin
5
a
4
.
La P sintetizada en el cuerpo lteo sirve
de sustrato para la sntesis de andrgenos y
estrgenos.
6
Su conversin en andrgenos
requiere la accin del complejo enzimtico
citocromo P450c17 o CYP17, formado por la
17-hidroxilasa, que convierte la PREG y P
en 17-OHPREG y 17-OHP, y la 17,20-liasa
o desmolasa, que escinde la cadena lateral
de 2 carbonos de los C
21
-esteroides 17-hi-
droxilados convirtindolos en los C
19
-este-
roides DHEA y A. La A es el principal an-
drgeno producido por el ovario, aunque este
tambin forma pequeas cantidades de T y
DHEA.
Otra enzima que participa en la sntesis
esteroidea es la 17-hidroxiesteroide dehidro-
genasa III (17-HSD III) o 17-cetosteroides
BIOSNTESIS DE LOS ESTEROIDES OVRICOS
Todos los esteroides son derivados del
colesterol, que es un compuesto de 27 to-
mos de carbono (C
27
). El cuerpo lteo o
cuerpo amarillo posee este color debido al
almacenamiento del colesterol que toma de
las lipoprotenas de baja densidad (LDL) cir-
culantes, que es el principal sustrato para
la sntesis de la P ltea. La LDL se une a sus
receptores en la membrana plasmtica de
las clulas y pasa a su interior por un meca-
nismo de endocitosis, en el que interviene
la protena reguladora aguda de la esteroi-
dognesis (StAR).
5
A partir del colesterol (C
27
), se forman los
progestgenos (C
21
-esteroides), como la P,
la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y
sus metabolitos precursores pregnenolo-
na (PREG) y 17-hidroxipregnenolona
(17-OHPREG), respectivamente. A par-
tir de los C
21
-esteroides se forman los
andrgenos o esteroides C
19
, como la dehi-
droepiandrosterona (DHEA), la androsteno-
diona (A), el androstanodiol (Adiol) y
la testosterona (T). Finalmente, por aromati-
zacin de los andrgenos se forman los es-
trgenos, que son esteroides C
18
, como el
17-estradiol (E
2
) y la estrona (E
1
).
La mayora de las enzimas que intervie-
nen en la esteroidognesis pertenece al com-
48
reductasa (17-R), que convierte la DHEA
en Adiol, la A en T y la E
1
en E
2
. Los lectores
interesados en obtener ms detalles sobre el
metabolismo de los sexoesteroides pueden
revisar el captulo de Hiperandrogenismo
en Endocrinologa en ginecologa II.
Hiptesis de las dos clulas y dos
gonadotropinas
Aunque cada componente celular del fol-
culo ovrico puede producir P, andrgenos y
estrgenos, la sntesis de esteroides est com-
partimentalizada. La actividad aromatasa y
Fig. 14.4. Sntesis de los sexoesteroides. El colesterol por accin de la protena StAR penetra al interior de
la mitocondria. El complejo enzimtico CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en
5
-
pregnenolona, que por accin del complejo enzimtico de la 3-HSD II y la
4,5
-isomerasa se convierte en
progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17/17,20-liasa) convierte la
5
-pregnenolona y la progeste-
rona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en
DHEA y A. La 17-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente.
Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1

y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol:
androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o
P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19
o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorti-
costerona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la
esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH:
11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3.
18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
49
la produccin de estrgenos es mucho ma-
yor en las clulas de la granulosa, mientras
que las clulas tecales, que carecen de re-
ceptores para la hormona foliculoestimu-
lante (FSH), producen principalmente andr-
genos. (Fig. 13.5).
Segn la hiptesis de las dos clulas y
dos gonadotropinas, existe un efecto coope-
rativo entre la LH y las clulas tecales que
producen andrgenos; y entre la FSH y las
clulas de la granulosa que utilizan estos
andrgenos como sustratos para la sntesis
de estrgenos. La teca expresa CYP17, CYP19,
CYP11A1 y 3-HSD II; mientras que la granu-
losa expresa CYP19 y pequeos niveles de
CYP11A1.
6-12
La LH se une a su receptor especfico de
la membrana de las clulas tecales e induce
seales mediadas por la protena G que au-
mentan la transcripcin y traduccin de las
enzimas CYP11A1

y CYP17, lo que aumenta
la sntesis de A en el compartimiento tecal.
La FSH, por un mecanismo similar en las
clulas granulosas, induce la formacin de
CYP19 que aromatiza los andrgenos y au-
menta la produccin de E
2
. El aumento rpi-
do de los receptores de la FSH durante la
proliferacin de las clulas de la granulosa,
incrementa la aromatizacin de los andr-
genos producidos en el compartimiento te-
cal en crecimiento. Esta cooperacin de am-
bos compartimientos es necesaria para una
produccin ms eficiente de E
2
durante el
pico ovulatorio de los estrgenos.
13,14
La teca
interna parece ser el compartimiento prima-
Fig. 14.5. Hiptesis de las dos c-
lulas-dos gonadotropinas. Las c-
lulas tecales sintetizan andrgenos
que son aromatizados por las clu-
las granulosas y convertidos en es-
trgenos. La actividad aromatasa es
el paso limitante en la sntesis de los
estrgenos. 17-OHP: 17-hidroxi-
progesterona. A: androstenodiona.
T: testosterona. E
1
: estrona. E
2
: estra-
diol.
rio de la esteroidognesis durante la etapa
final preovulatoria y es probable que la se-
crecin de estrgenos preovulatorios est
controlada por la accin de la CYP17 y de la
CYP19 tecales y, adems, por la actividad
de la CYP19 de la granulosa.
6,13-18
La pubertad es un fenmeno complejo y
variable en duracin y grado de progresin.
Sin embargo, sigue un curso conocido y ra-
zonablemente predecible. El promedio de
edad de aparicin de la menarquia es de
12,6 1,1 aos, con rangos de 9,1 a 16,1 aos,
pero el establecimiento de ciclos ovulatorios
regulares puede demorar 12 a 24 meses des-
pus de la menarquia.
17
En nias sanas, el
peso corporal parece ser el factor que ms
influencia la aparicin de la menarquia. La
pubertad aparece ms temprano en nias
con sobrepeso mayor que 30 % del peso cor-
poral normal para su edad.
19
Frisch y colaboradores,
20
consideran que
47 Kg es el peso crtico aproximado en el
cual la proporcin corporal de tejido graso y
el metabolismo actan como detonadores de
los eventos que determinan la menarquia.
El eje ovrico no permanece inactivo en el
perodo prepuberal; por el contrario, funcio-
na a un nivel muy bajo.
21
Durante la puber-
tad, se eleva el umbral de inhibicin hipot-
lamo-hipofisario para los estrgenos, el eje
funciona con un punto de regulacin ms
alto y son necesarios mayores niveles de es-
trgenos plasmticos para inhibir el eje,
MADURACIN PUBERAL DEL EJE GONADAL
50
lo que permite la elevacin de los estrge-
nos plasmticos.
22
La secrecin hipotalmica pulstil de
hormona liberadora de gonadotropinas
(Gn-RH), es necesaria para los cambios que
ocurren en la secrecin de las gonadotropi-
nas durante la pubertad. En los pacientes
con displasia olfatogenital, la administra-
cin de Gn-RH en forma pulstil puede in-
ducir la pubertad. Por otra parte, los anlo-
gos de la Gn-RH (Gn-RHa), son capaces de
abolir los pulsos de gonadotropinas y el
desarrollo puberal normal.
23-25
La maduracin puberal del eje gonadal
sigue un patrn temporal caracterstico. El
primer cambio es la elevacin de los nive-
les nocturnos de gonadotropinas, debido al
aumento de la frecuencia y la amplitud de
sus pulsos durante la fase de movimiento
ocular rpido (REM) del sueo.
26
A medida
que se desarrolla la pubertad, se producen
los picos diurnos en la secrecin de las go-
nadotropinas. En etapas posteriores de la
maduracin del eje ovrico, se establece el
patrn caracterstico de los ciclos menstrua-
les ovulatorios. Para ms detalles sobre los
cambios hormonales que se producen du-
rante la pubertad normal ver el captulo de
Diferenciacin sexual y pubertad en la
mujer.
El objetivo esencial del ciclo menstrual
es la maduracin y extrusin peridica de
un vulo fertilizable; as como, la prepara-
cin del endometrio para la implantacin
del embrin y el mantenimiento del emba-
razo. Estos eventos se acompaan de pro-
fundos cambios orgnicos y funcionales que
se repiten cada mes si no se produce el em-
barazo.
El ciclo menstrual comienza el primer
da de la menstruacin y termina el da an-
terior del inicio del siguiente sangrado
menstrual. Es normal si dura 23 a 35 das,
con un sangrado menstrual durante 2 a 5 das
y si se produce la extrusin de un vulo
fecundable. Los ciclos son ms regulares
entre los 20 a 30 aos de edad y ms varia-
Fases del ciclo menstrual
CICLO MENSTRUAL NORMAL
bles en los aos siguientes a la menarquia y
en los precedentes a la menopausia.
Se producen importantes cambios mor-
folgicos y hormonales en el eje hipotla-
mo-hipofisoovrico y en los rganos del apa-
rato reproductor durante el ciclo menstrual
normal. Estos cambios son progresivos, su-
cesivos y dependientes entre s; y son tan
marcados que permiten dividir el ciclo mens-
trual normal en las 3 fases siguientes:
Fase folicular
Fase ovulatoria
Fase luteal
Comienza con el inicio de la menstrua-
cin y termina 1 a 2 das antes del pico ovu-
latorio de LH. Es la fase ms variable del
ciclo ovrico y la variacin de la duracin
del ciclo generalmente depende de cambios
en la duracin de esta fase. El evento hormo-
nal determinante en esta etapa es la eleva-
cin progresiva de los niveles de FSH en la
fase folicular temprana, que comienza des-
de los das finales del ciclo precedente. Este
estmulo inicial es esencial para que se pro-
duzca un ciclo ovrico normal y niveles in-
adecuados de FSH en este momento pueden
ser responsables de un desarrollo folicular
deficiente, lo que ocasionar trastornos de
la ovulacin y de la fase luteal.
Los niveles de E
2
permanecen bajos en
la fase folicular temprana; pero aproxima-
damente unos 8 das antes del pico de LH
hay un aumento gradual del E
2
, que se ace-
lera antes de la ovulacin hasta alcanzar sus
niveles mximos preovulatorios el da an-
tes del pico de LH. Antes de la ovulacin,
hay una cada brusca de los niveles de E
2
,
pero sus niveles vuelven a aumentar duran-
te la fase luteal y alcanzan su acm en la
mitad de la fase luteal, cuando se alcanza el
mximo desarrollo del cuerpo lteo, alre-
dedor del octavo da despus del pico de LH.
Durante la fase ltea, el E
2
mantiene valores
en meseta, pero comienza a declinar en la
fase luteal tarda y alcanza su nadir al co-
menzar la menstruacin en la fase folicular
temprana. (Fig. 14.6).
Fase folicular
51
Fig. 14.6. Esquema de la secrecin
de estradiol durante el ciclo
menstrual. Das segn el da del
pico de LH = da 0.
Fase ovulatoria o periovulatoria
Es la fase ms convencional del ciclo
menstrual. El evento central es el pico ovu-
latorio de LH y la consecuente ovulacin.
Se extiende desde 1 a 2 das antes, hasta 1 a
2 das despus del pico ovulatorio de LH.
En esta fase se produce la ruptura folicular y
la extrusin del vulo.
A medida que se acerca la ovulacin, se
producen cambios mecnicos y vasculares
que dan lugar a extravasacin de clulas
sanguneas y edema del tejido folicular. Por
otra parte, se liberan varios factores auto-
crinos/paracrinos que inducen la madura-
cin del ovocito y producen una disolucin
del colgeno de la teca, de la matriz extra-
celular y de la tnica albugnea, lo que faci-
lita la ruptura del folculo.
27-30
Fase ltea
A medida que transcurre la fase luteal,
las clulas comienzan a presentar cambios
morfolgicos y signos de regresin en au-
sencia de embarazo, como: desorganizacin
y fragmentacin del retculo endoplsmico
liso; alteracin de las mitocondrias; aumento
de las gotas lipdicas ubicadas especialmen-
te en la periferia de la clula, y prdida de
las microvellosidades de la superficie de la
clula. Finalmente, el cuerpo lteo se con-
vierte en una estructura acelular de tejido
fibroso conectivo. Esta cicatriz hialina se co-
noce como cuerpo albicans.
Pueden detectarse pequeas concentra-
ciones de P durante la fase folicular. Sus
niveles aumentan ligeramente durante el
pico ovulatorio y marcadamente con la for-
macin del cuerpo lteo despus de la ovu-
lacin aumentan. Alcanzan sus valores
mximos unos 5 a 8 das despus de la ovu-
lacin y descienden nuevamente durante los
4 ltimos das de la fase luteal, momento
en que se produce la regresin del cuerpo
lteo. Si se produce el embarazo, el estmu-
lo de la hCG mantiene el cuerpo lteo y la P
con niveles similares a los de la fase ltea
media (Fig. 14.7).
Comienza con la extrusin del vulo y
dura normalmente un promedio de 14 das
(rangos 11 a 16 das). Se caracteriza anat-
micamente por la presencia del cuerpo lteo
y funcionalmente por la produccin de P.
Durante esta fase, se produce la luteiniza-
cin de las clulas del folculo colapsado y
un marcado incremento de la produccin de
E
2
y P, que inducen cambios caractersticos
del endometrio y lo preparan para la im-
plantacin del embrin. Si no ocurre el
embarazo, se produce la lutelisis, caen los
niveles de E
2
y P, se produce la menstrua-
cin y se inicia un nuevo ciclo ovrico.
Cualquier trastorno en la secrecin hor-
monal o en los factores autocrinos y para-
crinos que regulan el funcionamiento del eje
hipotlamo-hipofisoovrico, en cualquier ni-
vel del eje, puede alterar el ciclo menstrual y
el proceso reproductivo. Por ello, es
EJE HIPOTLAMO-HIPOFISOOVRICO
52
Fig. 14.7. Esquema de la secrecin de
progesterona durante el ciclo mens-
trual. Da del pico de LH = da 0.
sumamente importante conocer su control
endocrino, autocrino y paracrino.
El control hormonal del ciclo menstrual
es sumamente complejo. De hecho, el feed-
back o mecanismo de retroalimentacin del
ovario es el ms complejo del organismo y
muchos aspectos de su funcionamiento no
se conocen con exactitud. Analizaremos
globalmente el eje, para luego considerar
con ms detalle cada uno de los factores que
intervienen en l (Fig. 14.8).
Las clulas de la granulosa preantrales
sintetizan E
2
, P y cantidades limitadas de
andrgenos. Por accin de la FSH, liberada
Fig. 14.8. Mecanismos
de retroalimentacin
del eje gonadal. E
2
: Es-
tradiol. FSH: Hormo-
na foliculoestimulante.
Gn-RH: Hormona libe-
radora de gonadotro-
pinas. LH: Hormona
luteinizante. P: Pro-
gesterona.
Las hormonas ovricas junto con facto-
res autocrinos y paracrinos modulan el de-
sarrollo folicular y la liberacin de gonado-
tropinas a nivel hipotlamo-hipofisario.
Aunque el hipotlamo es un rea integra-
dora por excelencia, todo parece indicar que
el ovario marca la pauta en la regulacin de
su propio eje.
Control endocrino del eje hipotlamo-
hipofisoovrico
53
a su vez por la secrecin pulstil de la hor-
mona hipotalmica liberadora de
gonadotropina (Gn-RH), aumenta el nme-
ro de los receptores para la propia FSH en
las clulas de la granulosa y comienza la
proliferacin celular y la produccin de es-
trgenos en estas clulas. Los estrgenos
potencian el efecto de la FSH sobre sus pro-
pios receptores de las clulas de la granulo-
sa y se produce un rpido incremento de s-
tos, lo que hace an ms sensible a las clu-
las a la accin de la FSH. Con la maduracin
del folculo, aumenta la secrecin de estr-
genos e inhibina. Los primeros inhiben la
secrecin de FSH y LH. La segunda tiene un
efecto de retroalimentacin negativa sobre
la secrecin de FSH.
Cuando los niveles de estrgenos alcan-
zan los valores preovulatorios, tienen un
efecto de feedback positivo en este momento
e inducen pulsos ms rpidos y de mayor
amplitud de Gn-RH, lo que provoca el pico
ovulatorio de gonadotropinas y la ruptura
folicular. Tras la ruptura del folculo se for-
ma el cuerpo lteo y aumenta la secrecin
de estrgenos y P, que inhiben la secrecin
de gonadotropinas hipofisarias. Hacia el fi-
nal de la fase ltea e inicio de la fase folicu-
lar del siguiente ciclo, se produce la luteli-
sis, caen los niveles de estrgenos y P, y
aumenta la secrecin de FSH que inicia un
nuevo ciclo menstrual.
Luego de esta visin global del eje ov-
rico, consideraremos en las secciones si-
guientes cada uno de los elementos esen-
ciales del mismo, tales como: el hipotlamo
y las hormonas liberadoras de gonadotro-
pinas hipofisarias (Gn-RH); la hipfisis y las
gonadotropinas hipofisarias, y finalmente,
el ovario y las hormonas ovricas esteroi-
deas y glucoproteicas.
hormonales del folculo en desarrollo. Sus
proyecciones axonales alcanzan la eminen-
cia media del hipotlamo mediobasal, o rea
hipofisotrpica hipotalmica, donde liberan
de forma pulstil su contenido en la red ca-
pilar de la circulacin portal hipotlamo-
hipofisaria, que las transporta a la hipfisis
anterior.
Al parecer, los pulsos de liberacin de
Gn-RH se generan en el ncleo arcuato,
pues la secrecin de gonadotropinas
desaparece tras su destruccin, pero no con
su desconexin del hipotlamo medio ba-
sal. La liberacin en forma pulstil de Gn-
RH es esencial para la secrecin de las go-
nadotropinas hipofisarias. Si se destruye el
ncleo arcuato, no se restablece su libera-
cin si la Gn-RH se administra en forma
continua o con pulsos poco frecuentes.
31,32
La eminencia media hipotalmica pue-
de ser el punto de accin de las hormonas,
neurotransmisores y neuropptidos que
controlan la liberacin de Gn-RH. La apli-
cacin local de E
2
en el ncleo hipotalmico
ventromedial estimula el pico de Gn-RH y
esta accin de los estrgenos parece deter-
minante en la generacin de los pulsos ovu-
latorios de Gn-RH.
31
Las altas concentracio-
nes de estrgenos aumentan la amplitud de
los pulsos de secrecin de gonadotropinas y
estimulan su liberacin interpulsos, lo que
aumenta unas 40 veces sus concentraciones
basales durante el pico ovulatorio de las
gonadotropinas.
33-35
En la hipfisis, la Gn-RH se une a su re-
ceptor en las clulas gonadotropas, cuya
densidad es regulada por los estrgenos, la
P y la propia Gn-RH. En respuesta al est-
mulo pulstil de la Gn-RH hipotalmica, se
produce una liberacin pulstil de LH y FSH
en la hipfisis.
25,36-38
Las clulas gonadotropas tienen tambin
receptores de membrana para los estrge-
nos y la respuesta hipofisaria a la Gn-RH
depende de la concentracin y del tiempo
de exposicin al E
2
. Este tiene un efecto inhi-
bidor sobre el hipotlamo y la hipfisis la
mayor parte del ciclo menstrual. Sin embar-
go, cuando los estrgenos alcanzan valores
preovulatorios tienen un efecto de retroali-
mentacin positiva, que induce el pico de
La Gn-RH es un decapptido producido
por las neuronas hipotalmicas peptidrgi-
cas, localizadas principalmente en el ncleo
arcuato del hipotlamo. Estas neuronas in-
tegran el estmulo neuronal que llega de los
centros nerviosos superiores y las seales
Hormona hipotalmica liberadora de
gonadotropinas hipofisarias (Gn-RH)
54
gonadotropinas responsable de la ovula-
cin. El efecto de retroalimentacin de la P
tambin se ejerce a nivel hipotalmico y so-
bre la hipfisis. Esta hormona puede inhi-
bir la liberacin de Gn-RH por accin
hipotalmica y la secrecin de gonadotro-
pinas por accin hipofisaria durante la fase
luteal.
El patrn secretorio de Gn-RH y de go-
nadotropinas cambia en las distintas fases
del ciclo menstrual, dependiendo de dife-
rentes mecanismos neuroendocrinos en los
que interviene de forma determinante la in-
tegracin de seales neurosecretorias cen-
trales y hormonales perifricas, originadas
en las neuronas y los tejidos diana, respecti-
vamente. Las aminas neurotransmisoras y
los pptidos opiceos endgenos son los
principales productos neurosecretorios que
influyen en la liberacin de la Gn-RH.
Aminas neurotransmisoras. Las neuro-
nas bioaminrgicas o primera neurona
neurosecretora, producen aminas con acti-
vidad biolgica y su funcin esencial es
interrelacionar los estmulos externos con
las neuronas peptidrgicas, o segunda neu-
rona neurosecretora, que producen polippti-
dos hormonales hipotalmicos reguladores
de la funcin hipofisaria. Las neuronas
bioaminrgicas se clasifican segn el tipo de
la amina biolgica que producen. Las vas
bioaminrgicas conocidas son: la va
noradrenrgica, neuronas productoras de
norepinefrina o noradrenalina; la va adre-
nrgica, neuronas productoras de epinefri-
na o adrenalina; la va serotoninrgica,
neuronas productoras de serotonina; la va
gabargica, neuronas productoras de cido
-aminobutrico (GABA); la va dopaminr-
gica, neuronas productoras de dopamina,
y la va colinrgica, neuronas productoras
de acetilcolina.
39
De manera general, la norepinefrina es-
timula la liberacin de Gn-RH, mientras que
el GABA y la serotonina la inhiben. La no-
repinefrina puede suprimir el efecto inhibi-
dor ejercido por las neuronas gabargicas y
parece ser el neurotransmisor responsable
del pico de LH inducido por el efecto de feed-
back positivo del incremento preovulatorio
de los estrgenos.
40
Desde que Kamberi,
41
demostr que la
inyeccin de dopamina en el tercer ventr-
culo aumentaba marcadamente la concen-
tracin de Gn-RH en la sangre portal hipofi-
saria y la concentracin de LH en la sangre
perifrica, se han realizado mltiples y con-
tradictorias investigaciones para precisar su
participacin en la liberacin de las gona-
dotropinas. Al parecer, existe una va inhi-
bidora de la secrecin de Gn-RH formada
por el sistema dopaminrgico tuberoinfun-
dibular (TIDA), cuyas neuronas estn loca-
lizadas en el ncleo arcuato y sus axones se
dirigen hacia la eminencia media, y otra
estimuladora, que parte de la regin dorsal
del hipotlamo medio basal.
42-45
Pptidos opiceos endgenos. Las endor-
finas son pequeos pptidos derivados de
la -lipotropina y que tienen actividad simi-
lar a la morfina. La localizacin de recepto-
res de los opiceos en las neuronas dopami-
nrgicas y la inhibicin de la liberacin de
dopamina por las endorfinas, indican que
los opiceos pueden elevar los niveles de
PRL al disminuir la inhibicin tnica de esta
hormona ejercida por la dopamina. La in-
yeccin intravenosa de -endorfina durante
la fase folicular temprana eleva los niveles
de PRL y puede condicionar un descenso de
la concentracin de LH, dependiendo del
tiempo de administracin. Independiente-
mente de su modo de accin, las endorfinas
tienen efectos adversos sobre el eje gonadal
y pueden afectar la secrecin de las gonado-
tropinas directamente, inhibiendo la activi-
dad de la Gn-RH, o indirectamente median-
te la inhibicin de las neuronas noradrenr-
gicas o las dopaminrgicas.
Los opiceos endgenos tal vez partici-
pen en la elevacin del umbral de regula-
cin del feedback gonadal, o gonadostato
hipotalmico, que hace que se requieran
mayores niveles de estrgeno para inhibir el
eje. La elevacin del umbral de retroalimen-
tacin negativa hace que se requieran mayo-
res niveles de estrgeno circulante para in-
hibir el eje durante la pubertad y, en conse-
cuencia, circulan mayores niveles de E
2
que
inducen el desarrollo puberal.
46
El incremento de la actividad de los opi-
ceos endgenos durante el estrs y el entre
55
namiento fsico puede causar una ameno-
rrea hipotalmica, debido a la elevacin de
los niveles de PRL y la inhibicin de las go-
nadotropinas. La naloxona, un bloqueador
de los receptores celulares de los opiceos
endgenos, aumenta los niveles de LH en
plasma de los hombres y en el de las muje-
res despus de la fase folicular temprana y
durante la fase ltea. Se ha sealado que el
efecto de los opiceos endgenos depende
del nivel de E
2,
debido a que la naloxona no
libera LH en el perodo prepuberal, en la
menopusica, ni en la fase folicular tempra-
na y por el hecho de que la administracin
de estrgenos a la mujer menopusica res-
tablece el efecto de la naloxona.
43,45,46-48
Por otra parte, es posible que los opi-
ceos endgenos medien el efecto inhibidor
del eje hipotlamo-hipofisogonadal produ-
cido por el estrs, ya que la inyeccin intra-
ventricular de naloxona puede bloquear la
inhibicin de la liberacin de LH produci-
da por la hormona liberadora de corticotro-
pina (CRH). Sin embargo, y en contradic-
cin con los hechos mencionados, algunos
autores no hallan modificaciones en la libe-
racin de LH con el bloqueo crnico de los
opiceos endgenos con naltrexona.
48,49
La FSH y la LH son hormonas gluco-
proteicas formadas por una cadena comn
y una cadena especfica de cada hormo-
na. Aunque la secrecin pulstil de Gn-RH es
Gonadotropinas hipofisarias
esencial para una funcin hipofisaria nor-
mal, no est clara la importancia de la se-
crecin pulstil de gonadotropina sobre el
funcionamiento de los ovarios. Los pulsos
de secrecin de FSH son ms difciles de de-
tectar que los de LH debido a su larga vida
media y para evidenciarlos es necesaria una
aproximacin matemtica. La secrecin
pulstil de gonadotropinas vara con la
edad, el sexo, el tipo de gonadotropina, las
horas del da y con las fases del ciclo mens-
trual. Est presente en los recin nacidos y
disminuye a niveles prcticamente indetec-
tables durante el perodo prepuberal. La
pulsatilidad de la secrecin de FSH es ma-
yor que la de LH en las nias y, viceversa,
en el varn.
Los pulsos de gonadotropinas se produ-
cen cada 70 a 100 min durante la mayor par-
te del ciclo menstrual, aunque disminuyen
hasta cada 3 a 4 h durante la parte media y
final de la fase ltea. La amplitud del pulso
es mxima durante el pico ovulatorio y m-
nima durante el final de la fase folicular. Los
niveles crecientes de estrgenos disminuyen
la amplitud de los pulsos de FSH al final de
la fase folicular y los niveles elevados de P
participan, en accin sinrgica con los es-
trgenos, en la reduccin de la frecuencia de
los pulsos de gonadotropinas en la fase ltea.
La secrecin pulstil de gonadotropinas pro-
voca pulsos en la secrecin ovrica de E
2
en
la fase folicular, y de E
2
y P en la fase luteal
50,51
(Fig. 14.9).
Fig. 14.9. Esquema de la secre-
cin de FSH durante el ciclo
menst rual . D a del pi co de
LH=da 0.
56
Durante la fase folicular temprana, los
pulsos de secrecin de LH aumentan su fre-
cuencia debido a los niveles estrognicos
bajos que estimulan la liberacin de Gn-RH.
A medida que la fase folicular avanza y se
elevan los niveles de estrgenos, disminu-
ye la frecuencia de los pulsos de LH hasta
alcanzar su nadir en la fase preovulatoria
por efecto de feedback negativo. Durante el
pico ovulatorio, la frecuencia y la amplitud
de los pulsos de LH aumentan bruscamen-
te por efecto de retroalimentacin positiva
de los estrgenos. El feedback positivo de los
estrgenos con las gonadotropinas se pro-
duce cuando los estrgenos alcanzan los ni-
veles preovulatorios. Se produce en este
momento un hecho excepcional en los me-
canismos de retroalimentacin, que deter-
mina que los estrgenos estimulan, en lu-
gar de inhibir, la frecuencia de los pulsos
de Gn-RH y la liberacin de gonadotropi-
nas. Por otra parte, los estrgenos modulan
la respuesta hipofisaria y hacen que duran-
te esta etapa se libere mayor cantidad de LH
que de FSH ante el estmulo de la Gn-RH
52
(Fig. 14.10).
Los pulsos de gonadotropinas disminu-
yen durante la fase lutenica por accin
hipotlamo-hipofisaria de los estrgenos y
de la P; pero al final de la fase lutenica y en
la fase folicular temprana, se produce un
aumento de la liberacin de las gonadotro-
pinas ante la cada brusca premenstrual de
los estrgenos y la P.
Fig. 14.10. Esquema de la secre-
cin de LH durante el ciclo mens-
trual. Da del pico de LH=da 0
El efecto inhibidor o estimulador de los
estrgenos parece depender de la modula-
cin de la respuesta hipofisaria, ya que la
frecuencia de los pulsos de Gn-RH es simi-
lar en la mujer normal y en la hipogondica.
Se ha demostrado que el nmero de clulas
productoras de LH aumenta hasta 90 %
durante el pico ovulatorio, lo que duplica
el 45 % hallado durante la fase folicular.
53, 54
Aunque la secrecin de ambas gonado-
tropinas es regulada por los niveles de Gn-
RH y estrgenos, la liberacin de FSH pare-
ce estar modulada, adems, por factores
ovricos inhibidores, como la inhibina y la
folistatina; y por factores hipofisarios que
actan de forma paracrina y/o autocrina,
como la activina, los factores de crecimien-
to y otras citocinas.
Es probable que la oxitocina participe fa-
cilitando la produccin del pico ovulatorio
de gonadotropinas.
55
La melatonina aumen-
ta la amplitud de los pulsos, los niveles de
LH y la respuesta de esta hormona al est-
mulo con Gn-RH durante la fase folicular,
pero no sucede as cuando se administra en
la fase luteal.
56
Hay otras evidencias de que la FSH pue-
da tener un mecanismo de control central
adicional independiente de la LH. En nios
prepberes, la FSH tiene un perfil pulstil
evidente y detectable, mientras que la LH
es indetectable. Durante la pubertad, los
niveles de LH aumentan y ambas gonado-
tropinas se segregan de forma sincrnica.
57
Cuando se administra un anlogo de la Gn-
RH (Gn-RHa) a mujeres posmenopusicas
se reducen los niveles plasmticos de LH y
FSH, pero no disminuye la frecuencia de
los pulsos de FSH, aunque es menor su am-
plitud.
57
Por otra parte, la desconexin
hipotalmica en ovejas ovariectomizadas
produce un rpido descenso de los niveles
plasmticos de LH, mientras que la FSH se
sigue secretando. Por ltimo, la estimula-
cin de reas especficas del hipotlamo de
las ratas induce la liberacin de FSH, pero
no sucede as con la LH.
58
Es posible que la liberacin de gonado-
tropinas tenga una regulacin mucho ms
compleja, en la que participen factores pe-
rifricos que modulen la respuesta de la hi-
pfisis. En este sentido, se ha hallado una
sustancia producida por el timo capaz de
aumentar la respuesta de las clulas hipofi-
sarias al estmulo de la Gn-RH in vitro.
59
Acciones de la hormona foliculoestimu-
te (FSH). La FSH, en sinergismo con los es-
trgenos, induce el desarrollo de sus propios
receptores en las clulas granulosas. Ade-
ms, induce el desarrollo de los receptores
de la LH en las clulas granulosas de los
folculos antrales grandes, mecanismo ne-
cesario para que contine el desarrollo
folicular ante los niveles bajos de FSH exis-
tentes en estos momentos y para la respues-
ta ovulatoria de la LH.
60,61
Por otra parte, au-
menta la actividad aromatasa de las clulas
de la granulosa;
62
y, por ltimo, induce re-
ceptores especficos de la prolactina (PRL),
cuya importancia en la foliculognesis no se
conoce an (cuadro 14.1).
Induce el desarrollo de las clulas granulosas,
en accin sinrgica con los estrgenos
Induce la formacin de sus propios recepto-
res en las clulas granulosas
Induce los receptores para la LH en el folculo
preantral
Induce receptores para la PRL en el folculo
Aumenta la actividad aromatasa folicular
LH: hormona luteinizante. PRL: prolactina.
Cuadro 14.1. Principales acciones de la
hormona foliculoestimulante
Accin de la hormona luteinizante (LH).
La LH estimula la actividad de la enzima
colesterol esterasa, lo que aumenta la dis-
ponibilidad de colesterol para la sntesis
de pregnenolona.
63
Estimula la sntesis de
andrgenos por las clulas tecales, precur-
sores importantes en la sntesis de estrge-
nos.
61
Permite la continuacin del crecimiento
folicular, en momento en que los niveles de
FSH son bajos. Induce la ovulacin y la for-
macin del cuerpo lteo y, finalmente, tiene
accin luteotrpica (cuadro 14.2).
La LH disminuye la concentracin de sus
propios receptores, debido a que la inter-
nalizacin del complejo hormona/receptor
disminuye la densidad de los receptores en
la superficie celular (fenmeno de down re-
gulation). La internalizacin del complejo
hormona/receptor trae como consecuencia
una refractariedad a la accin de la hormo-
na, hasta el reciclaje y/o nueva sntesis de
los receptores. El tiempo necesario para que
reaparezcan los receptores de la LH en la
membrana de las clulas del cuerpo lteo
puede variar de 5 a 6 das, despus de una
dosis elevada de LH o hCG. Estos hallaz-
gos plantean la hiptesis de la necesidad de
la reposicin de los receptores, o de recep-
tores de repuestos, para garantizar la accin
luteotrpica de la LH.
Al parecer, existe un umbral de LH por
debajo del cual no se producen andrgenos
y, por tanto, no hay estrgenos en el folculo
Aumenta la sntesis de colesterol
Aumenta la produccin de andrgenos teca-
les
Participa en el crecimiento folicular en ac-
cin sinrgica con la FSH
Disminuye la concentracin de sus propios
receptores en el cuerpo lteo
Induce la ovulacin
Induce la luteinizacin del folculo colapsa-
do
Tiene accin luteotrpica
FSH: hormona foliculoestimulante.
Cuadro 14.2. Principales acciones de la
hormona luteinizante
58
lo. Schoot y colaboradores,
65
comunicaron una
paciente con dficit aislado de gonadotropi-
nas en la que la FSH recombinante humana
produjo un desarrollo folicular normal, pero
con incremento de E
2
despreciable.
Las mujeres con LH elevada tienen una
produccin excesiva de andrgenos ovri-
cos, lo que daa la maduracin del folculo
y del ovocito. En estas mujeres, disminuye
la tasa de embarazo y aumenta la de abor-
to.
66, 67
Hormonas ovricas
Hormonas esteroideas. Se acepta que el
E
2
es necesario para el desarrollo folicular
normal. Sin embargo, se ha hallado desarro-
llo folicular normal en una mujer con dficit
de 17-hidroxilasa, a pesar de los bajos ni-
veles de andrgenos y estrgenos. Por otra
parte, en las mujeres con dficit de gonado-
tropinas, la estimulacin con FSH pura in-
duce un crecimiento folicular normal, a pe-
sar de permanecer bajos los niveles de E
1
y
A.
68-70
Estos hallazgos sugieren que el E
2
no
es indispensable para el crecimiento folicu-
lar, aunque tiene un importante efecto direc-
to sobre el ovocito.
71
La existencia de un umbral de LH para
la produccin de andrgenos y su posterior
aromatizacin para formar estrgenos est
acorde con la hiptesis de las dos clulas-
dos gonadotropinas para la formacin
adecuada de E
2.
Sin embargo, aparentemen-
te la accin mitognica de la FSH no requiere
niveles adecuados de E
2
. Es probable que la
produccin normal de estrgenos sea impor-
tante slo para factores extraovricos, como
el inicio del pico de LH y el desarrollo nor-
mal del endometrio y del moco cervical.
Por efecto de retroalimentacin negativa,
las gonadotropinas descienden en respues-
ta al incremento de los niveles de E
2
. Los
estrgenos tienen, adems, un efecto retroali-
mentador positivo que es esencial en la
induccin del pico ovulatorio de gonado-
tropinas y en la regulacin del ciclo mens-
trual. El feedback positivo de los estrgenos
es ms marcado sobre la LH que sobre la
FSH y requiere la presencia de niveles sos-
tenidos de estrgenos, similares a las con-
centraciones preovulatorias de los mismos.
No se conoce con exactitud el mecanismo
por el cual los estrgenos producen el efec-
to de retroalimentacin positiva. Al pare-
cer, actan aumentando la frecuencia de los
pulsos hipotalmicos de Gn-RH y la secre-
cin interpulso de la misma. Adems,
modulando la respuesta hipofisaria de ma-
nera que, en este momento, se libera mayor
cantidad de LH que de FSH ante el estmu-
lo de la Gn-RH. Por su parte, la P refuerza
el efecto retroalimentador positivo de los
estrgenos.
33,72,73
Hormonas ovricas glucoproteicas. Ade-
ms de las hormonas esteroideas, el ovario
produce otras hormonas que regulan la libe-
racin de gonadotropinas y varios factores
con accin paracrina y/o autocrina que
modulan la respuesta folicular al estmulo
gonadotrpico. En las ratas y monos, se han
aislado factores inhibidores de la secrecin
de FSH, que han sido llamados: inhibina,
gonadostatina, inhibina F y folistatina. A
continuacin consideraremos las hormonas
ovricas glucoproteicas ms conocidas.
Inhibina. Es una hormona glucoproteica
aislada en las gnadas, placenta, suprarre-
nales, hipfisis, hgado, bazo, cerebro y la
mdula espinal. En el ovario, se produce en
las clulas granulosas y tecales de los fol-
culos activos, pero no en las de los folculos
atrsicos.
La hormona es un dmero formado por
una subunidad comn y una unidad
variable segn la dos formas moleculares de
la hormona: la inhibina A y la inhibina B.
Ambas subunidades estn unidas mediante
puentes disulfricos.
Tiene una accin endocrina sobre las c-
lulas gonadotropas hipofisarias que inhibe
la sntesis y liberacin de FSH, al parecer
reduciendo el nmero de los receptores de
Gn-RH. Por otra parte, tiene una accin au-
tocrina/paracrina en el ovario que aumenta
la accin de las gonadotropinas en la pro-
duccin de esteroides por las clulas de la
granulosa y la teca
74-79
(Fig. 14.11).
59
Fig. 14.11. Acciones de las hormonas
glucoproteicas ovricas en el eje gona-
dal. La inhibina inhibe la secrecin de
FSH y estimula la sntesis de andrge-
nos tecales. La folistatina inhibe el desa-
rrollo folicular y la activina lo estimula.
Es posible que una activina hipofisaria
estimule la liberacin de FSH.
La inhibina tiene una retroalimentacin
negativa con la FSH y es posible que su se-
crecin sea uno de los mecanismos mediante
los cuales el folculo dominante bloquea el
desarrollo de los folculos menos desarro-
llados. Adems del control hormonal, la se-
crecin de inhibina es regulada por facto-
res autocrinos y/o paracrinos. As, el factor
de crecimiento epidrmico (EGF) inhibe la
secrecin de inhibina inducida por la FSH,
mientras que el polipptido intestinal va-
soactivo (VIP) y el factor de crecimiento con
accin similar a la insulina I (IGF-I) estimu-
lan su secrecin.
77,79
Los niveles plasmticos de inhibina son
muy bajos en la fase folicular, pero tienen
un aumento periovulatorio paralelo al pico
de LH. Despus del pico de LH disminu-
yen, pero se produce un nuevo aumento de
inhibina en la fase lutenica media, parale-
lamente a los niveles de P. El descenso de
los niveles plasmticos de inhibina y el au-
mento de FSH en la fase lutenica tarda
parecen ser las seales para el comienzo de
los mecanismos foliculognicos del siguien-
te ciclo.
78,80-86
Activina y Folistatina. La activina y la fo-
listatina parecen tener una accin antag-
nica sobre la secrecin de FSH en la hipfi-
sis y sobre el desarrollo del folculo a nivel
ovrico.
La activina es un factor de crecimiento y
diferenciacin que pertenece a la superfa-
milia del TGF-. Es un dmero de la subu-
nidad de la inhibina producido en el ova-
rio y en muchos tejidos de los mamferos y
vertebrados inferiores, donde tiene funcio-
nes autocrina/paracrina reguladoras de una
variedad de procesos fisiolgicos, incluida
la reproduccin. Se piensa que una activi-
na estimula la liberacin de Gn-RH en el
hipotlamo. En la hipfisis, aumenta la se-
crecin de FSH y la expresin de los recep-
tores de la Gn-RH. En el ovario, aumenta
la produccin de inhibina por las clulas
granulosas en respuesta a la FSH, regula la
foliculognesis, la produccin de esteroides
y la maduracin del ovocito. Es posible que
la activina acte localmente favoreciendo el
desarrollo y el mantenimiento del folculo
estrognico normal y previniendo la lutei-
nizacin prematura.
84,87-89
La folistatina es una glucoprotena de ca-
dena simple con una estructura diferente de
la inhibina y aislada en varias formas mole-
culares en el fluido folicular. Se ha hallado
en la sangre, pero se discute que pueda te-
ner accin endocrina en la secrecin de go-
nadotropinas y que la gnada sea su fuente
primaria. Se ha sealado que suprime la
secrecin de FSH, in vitro e in vivo, que es
una protena fijadora que se une con alta
60
afinidad a la activina y neutraliza su accin,
y que promueve la luteinizacin o la atresia
folicular en el ovario.
90, 91
Control autocrino y paracrino del eje
hipotlamo-hipfisoovrico
Adems de los mecanismos endocrinos
de regulacin del eje ovrico y de las accio-
nes locales de las hormonas glucoproteicas
ovricas, en la regulacin del eje intervie-
nen varios factores locales autocrinos y pa-
racrinos que modulan la respuesta gonadal.
Los ms conocidos son: los factores de cre-
cimiento y las citocinas.
92,93
Factores de crecimiento y otras citocinas
Factores de crecimiento con accin se-
mejante a la insulina (IGFs) y sus protenas
transportadoras (IGF-BP). El IGF-I y el IGF-
II se han hallado en casi todos los tejidos y
clulas del organismo, tienen una potente
accin estimuladora de la divisin y dife-
renciacin celular y son los factores de creci-
miento implicados en el desarrollo folicular
ms estudiados.
94
Los IGFs aceleran el ciclo mittico celu-
lar. En el ovario, aumentan la divisin y la
diferenciacin celular, el nmero de recep-
tores para la LH y la sntesis de 35 AMP
cclico (AMPc), estrgenos, P y andrgenos
95
(cuadro 14.3).
El IGF-I, o somatomedina C, es un poli-
pptido de origen y accin posnatal que in-
duce el crecimiento longitudinal del hueso.
Es producido principalmente en el hgado
en respuesta a la accin de la hormona del
crecimiento humana (hGH). Se ha sealado
que la hGH puede estimular la formacin
de estrgenos y la liberacin de IGF-I en las
clulas de la granulosa de los mridos.
96,97
El IGF-II se consider inicialmente un
pptido de accin prenatal, pero se ha ha-
llado en los rganos y clulas del adulto hu-
mano. Su produccin no depende de la hGH
y no se almacena de forma especial en nin-
gn rgano reservorio.
94
El gen del IGF-I se expresa exclusiva-
mente en el compartimiento teca-intersticial
y en los ovocitos en fase de crecimiento. Es
posible que el ovocito pueda producirlo pa-
Factor de crecimiento con accin similar a la
insulina I y II (IGF-I e IGF-II)
Estimulan la divisin y diferenciacin ce-
lular
Aumentan la sntesis de 35 AMPc
Estimulan la sntesis de estrgenos, andr-
genos y de progesterona
Aumentan el nmero de los receptores para
la LH
Factor de crecimiento epidrmico (EGF)
Estimula la divisin celular
Aumenta la produccin de progesterona
Estimula la maduracin del ovocito
Inhibe la aromatizacin inducida por la
FSH
Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF)
Posible accin en la diferenciacin de las
clulas ovricas
Es posible que acte en la maduracin del
ovocito
Inhibe la sntesis de estrgenos y andrge-
nos
Disminuye los receptores para la LH en las
clulas de la granulosa
Factor de crecimiento derivado de las plaque-
tas (PDGF) (En ratas)
Estimula la divisin de las clulas de la
granulosa
Favorece la formacin de receptores para
la LH
Favorece la sntesis de progesterona
Su funcin en el ovario humano no est
bien precisada
Cuadro 14.3. Principales acciones de los fac-
tores de crecimiento en el eje gonadal
AMPc: adenosinmonofosfato cclico. FSH: hormona
foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante.
ra iniciar o estimular la diferenciacin y di-
visin de las clulas de las granulosas. Por
el contrario, el gen del IGF-II se halla en las
clulas de la granulosa humana.
98
La pre-
sencia separada de ambos factores de creci-
miento les permite una accin autocrina y
paracrina independiente, aunque coordina-
da, en ambos compartimientos celulares.
Por tanto, la compartimentalizacin ovri-
ca, parece que implica tambin dos factores
de crecimiento, adems de dos clulas-dos
gonadotropinas.
61
Las acciones biolgicas de los IGF son
moduladas por seis protenas transportado-
ras (IGF-BP), que regulan la cantidad dis-
ponible de estos factores para unirse a sus
receptores. Cada IGF puede unirse al recep-
tor del IGF-I, al receptor de la IGF-II y a los
receptores de la insulina. En el ovario, el
IGF-II ejerce sus acciones a travs del recep-
tor del IGF-I.
95,98,99
El receptor de la insulina y el receptor
de la IGF-I tienen estructuras similares.
Ambos son glucoprotenas heterotetram-
ricas con dos unidades extracelulares,
donde se unen los ligandos, y dos subuni-
dades intracitoplasmticas, con actividad
tirosincinasa intrnseca que induce la snte-
sis de los mediadores intracelulares.
100
Esta
homologa estructural permite que ambos
receptores sean capaces de unir y mediar
las acciones biolgicas de la insulina y del
IGF-I. Ello explica la accin hormonal hete-
rloga en la insulinorresistencia, donde la
insulina en exceso se une al receptor del IGF-
I y aumenta la formacin de andrgenos, es
decir, desencadena la accin mediada por
este receptor.
18,101,102
Se han detectado receptores de insulina
en el ovocito, las clulas granulosas y teca-
les, las clulas luteinizadas y en las clulas
del estroma, cuya expresin sufre notables
cambios durante el desarrollo folicular y la
atresia. La insulina incrementa la produc-
cin de P por estimulo de la actividad de la
CYP11A1 o P450scc y aumenta la captacin
de glucosa por el folculo, lo que puede fa-
vorecer el desarrollo del folculo, la madu-
racin del ovocito, la ovulacin y la funcin
de las clulas estromales. La alta concentra-
cin de receptores insulnicos en las clulas
tecales de los folculos atrsicos y en las c-
lulas estromales alrededor del cuerpo albi-
cans, puede reflejar una participacin de la
insulina en la reconversin de las clulas
tecales en estromales durante el proceso de
remodelamiento ovrico.
103,104
En las ratas hipofisectomizadas, la FSH
y el dietilestilbestrol duplican la expresin
del gen del receptor del IGF-I, pero no de
los receptores del IGF-II, ni de la insulina.
Por su parte, la P disminuye la expresin
del gen del receptor del IGF-I y del IGF-II.
Al parecer, la FSH y los estrgenos inducen
la divisin y diferenciacin de las clu-
las granulosas durante el desarrollo fo-
licular y, al comenzar la produccin de
P, se inhibe la expresin de estos genes
para evitar el crecimiento infinito del folcu-
lo dominante.
92
Factor de crecimiento transformante
y (TGF- y TGF- ). Los TGF son polippti-
dos de 50 aminocidos con tres puentes
disulfricos que tienen gran homologa es-
tructural y funcional con el EGF. De hecho,
actan a travs del receptor de este factor.
Factor de crecimiento de los fibroblastos
(FGF). Es un polipptido de 146 aminoci-
dos con capacidad mitognica sobre las c-
lulas derivadas del mesodermo y del neu-
roectodermo. Las clulas granulosas deri-
van de las clulas epiteliales celmicas, el
estroma de clulas mesenquimales y los
ovocitos de las clulas germinales primor-
diales, originadas de las clulas del endo-
dermo del saco germinal que emigran a la
cresta gonadal. Es posible que el FGF tenga
acciones locales en la diferenciacin de las
clulas del ovario y la maduracin del
ovocito.
110,111
Inhibe la sntesis de estrgenos
y andrgenos, y la induccin de los recepto-
res de la LH en las clulas de la granulosa
de las ratas inmaduras.
112
Factor de crecimiento epidrmico (EGF).
El EGF es un pptido de aproximadamente
6 kd de peso molecular capaz de estimular
la divisin celular. Estimula la maduracin
de los ovocitos en la rata y en humanos.
105, 106
Acta a travs de su receptor de membrana,
que tiene actividad tirosincinasa e induce la
divisin celular y la produccin de P. Por
otro lado, el EGF inhibe la aromatizacin
inducida por la FSH en las clulas de la
granulosa y la produccin de E
2
. Se ha ha-
llado en el endometrio humano y su concen-
tracin aumenta en la fase folicular tarda y
luteal, al parecer, relacionado con los nive-
les de E
2
.
107,108
Su concentracin aumenta en
el lquido folicular de pacientes con sndro-
me de ovarios poliqusticos (SOP) y es posi-
ble que impida la formacin de estrgenos
por las clulas granulosas en estas pacien-
tes.
109
62
El TGF- tiene mayor concentracin en
los ovocitos de los folculos primordiales.
En las clulas granulosas y tecales, aumen-
ta a medida que crece el folculo y alcanza
su mxima expresin en las clulas luteni-
cas en la mitad de la fase luteal. Al parecer,
tiene accin paracrina mitognica en las c-
lulas de la granulosa y de la teca e inhibe la
formacin de estrgenos en las de la granu-
losa.
113-116
El TGF- es un pptido relacionado es-
tructuralmente con la inhibina, activina, el
factor mlleriano y otros pptidos hallados
en diferentes especies animales. Es un
homodmero de 25 kd de peso molecular,
sintetizado en las clulas de los folculos en
desarrollo, granuloso-luteales y en las clu-
las de la teca humana. Su concentracin au-
menta durante el desarrollo folicular y pue-
de tener acciones estimuladoras o inhibido-
ra en el desarrollo folicular.
117, 118
En el ova-
rio de los mridos, el TGF- influye en la
divisin y diferenciacin celular del ovoci-
to, estimula la formacin de estrgenos en
las clulas de la granulosa e inhibe la snte-
sis de andrgenos en el complejo teca-inters-
ticial.
92, 112, 119
Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF). Este factor es una prote-
na dimrica de 30 kd unida por puentes
disulfricos. Induce la divisin de las clu-
las de la granulosa, favorece la formacin
de receptores para la LH y la sntesis de P
en el ovario de la rata. Su funcin en el ova-
rio humano no ha sido precisada.
120,121
Otras citocinas. Las citocinas son gluco-
protenas reguladoras de bajo peso molecu-
lar muy heterogneas, que modulan la divi-
sin y diferenciacin de los linfocitos T y de
mltiples lneas celulares del organismo e
inducen la produccin de otras citocinas. Son
producidas prcticamente en todos los tipos
celulares del organismo y actan como se-
ales intercelulares o paracrinas y/o
intracelulares o autocrinas. Su efecto regu-
lador local depende del ambiente hormonal
y del resto de las citocinas presentes.
Entre las citocinas se incluyen: las inter-
leucinas 1 hasta la 15 (IL-1 hasta la IL-15); el
factor de necrosis tumoral y (TFN- y
TFN-); el interfern , y (IFN-, IFN- e
IFN-); el factor de inhibicin de la leucemia
(LIF); el factor estimulante de la colonia de
los granulocitos tipo 1 (CSF-1), y otras
linfocinas segregadas por los linfocitos. A
continuacin se analiza la participacin del
sistema de la IL-1 en la regulacin del con-
trol autocrino/paracrino del eje gonadal.
Interleucinas 1 (IL-1). El sistema de la
IL-1 est formado por tres polipptidos rela-
cionados estructuralmente: la IL-1; la
IL-1, y el antagonista del receptor de la IL-1
(IL-1ra). La IL-1 y la IL-1 son polippti-
dos de 159 aminocidos y 153 aminocidos,
respectivamente, formados a partir de la
escisin de un polipptido precursor de
31 kd. El IL-1ra es un polipptido que com-
pite con la IL-1 y la IL-1 y bloquea su ac-
cin en sus receptores celulares, se sintetiza
en animales en estado de sepsis y puede
proporcionar proteccin contra las manifes-
taciones patolgicas de las enfermedades
provocadas por las IL-1.
122-125
Existen dos receptores para las IL-1: el
receptor de la interleucina 1 tipo I (IL-1r tI),
que se encuentra principalmente en las c-
lulas T, y el receptor de la interleucina 1 tipo
II (IL-1r tII), hallado en los neutrfilos, c-
lulas B y en las clulas de la mdula sea.
Los monocitos pueden expresar ambos re-
ceptores y pueden cooperar en sus efectos.
Los receptores son globulinas muy relacio-
nadas y reconocen ambas formas de la IL-1;
pero la IL-1 tiene mayor afinidad por el
receptor tipo I, mientras que la IL-1 tiene
mayor afinidad por el receptor tipo II. El IL-1ra
se une receptor tipo I y se discute si tiene
afinidad por el receptor tipo II.
122-124,126
La IL-1 es producida por las neuronas
centrales, las clulas gliales y por los ma-
crfagos cerebrales. El hipotlamo y las neu-
ronas del hipocampo contienen una alta
densidad de IL-1r tI. Al parecer, la IL-1 ac-
ta a nivel central inhibiendo la produccin
de Gn-RH y LH, con especificidad suficien-
te como para no influir sobre la secrecin de
la FSH. La IL-1 puede aumentar la libera-
cin de PRL y hGH durante las reacciones
inmunes agudas.
126-128
En mujeres norma-
les, generalmente los niveles de IL-1 no
son detectables, excepto despus de la ovu-
lacin o de un fuerte ejercicio.
129
En pacientes
63
tes con quemaduras y sepsis, el incremento
de la IL-1 en el plasma se asocia frecuen-
temente con niveles bajos de LH y de
testosterona (cuadro 14.4).
La accin de la IL-1 y la IL-1 en la pro-
duccin de E
2
y P es discutida y parece de-
pender de las condiciones experimentales,
de las preparaciones empleadas, y del tiem-
po y las dosis utilizadas.
130
Las IL-1 tienen
efectos antigonadotrpicos o esteroidogni-
cos en el ovario humano y de otras espe-
cies, segn las condiciones experimentales.
Inhiben la induccin de los receptores de la
LH, producida por la FSH en las clulas de
la granulosa, y es probable que estimule la
Interleucina-1
Inhibe la produccin de Gn-RH y selecti-
vamente de LH
Aumenta la prolactina y la hormona del
crecimiento en las reacciones inmunes agu-
das
Inhibe la induccin de receptores para la
LH, provocada por la FSH en las clulas de
la granulosa
Estimula la produccin de progesterona
por las clulas granulosas luteinizadas
Disminuye la actividad del activador del
plasmingeno y de la urocinasa en los cul-
tivos de clulas tecales
Aumenta la sntesis de prostaglandina E
Aumenta la generacin de xido ntrico
Factor de crecimiento transformante
Tiene accin mitognica sobre las clulas
granulosas y las tecales
Inhibe la sntesis de estrgenos en las clu-
las de la granulosa
Factor de crecimiento transformante
Accin estimuladora e inhibidora del de-
sarrollo folicular
Influye en la divisin y diferenciacin del
ovocito
Estimula la sntesis de estrgenos en las
clulas de la granulosa
Inhibe la sntesis de andrgenos en el com-
plejo teca-intersticial
FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormo-
na liberadora de gonadotropinas. LH: hormona lu-
teinizante.
Cuadro 14.4. Principales acciones de las
citocinas en el eje gonadal
produccin de P por las clulas de la granu-
losa luteinizadas.
En los cultivos de clulas tecales, la IL-1
puede disminuir la actividad del activador
del plasmingeno y de la urocinasa. Por otra
parte, aumenta la sntesis de prostaglandi-
na E (PGE) y la generacin de xido ntrico,
factor involucrado en la ovulacin y la
atresia folicular a travs de mecanismos de
apoptosis.
131-133
Por otra parte, los esteroides gonadales
interactan con el sistema inmune regulan-
do tambin la secrecin de IL-1. Los monoci-
tos perifricos aislados durante la fase ltea
tarda segregan mayor cantidad de IL-1 e
IL-1 que los aislados durante la fase
folicular. Los niveles bajos de E
2
y P pueden
estimular la actividad de IL-1 en los
monocitos perifricos y en los macrfagos, y
viceversa, los niveles altos de estas
hormonas.x
134-136
La maduracin del folculo desde su pe-
rodo preantral (< 2 mm), hasta alcanzar su
tamao ovulatorio ( 20 mm), requiere tres
ciclos menstruales ( 85 das). El desarrollo
del folculo preantral temprano es indepen-
diente del estmulo gonadotrpico. La fase
de crecimiento dependiente de las gonado-
tropinas comienza cuando el folculo antral
es mayor que 2 mm, momento en que se hace
sensible a la FSH y varios de ellos pueden
ser reclutados por esta hormona para comen-
zar su desarrollo. A partir de este recluta-
miento inicial, varios folculos comienzan a
crecer, pero el folculo dominante se hace
cada vez ms sensible a la accin de la FSH
y LH hasta culminar con la ovulacin.
77, 137
El desarrollo del folculo es un proceso
continuo e irreversible que culmina con la
ruptura o la atresia del folculo. Habitual-
mente slo uno de los folculos alcanza su
maduracin completa y 35 a 40 h despus
del pico ovulatorio de LH se rompe libern-
dose el vulo. El resto de los folculos invo-
luciona y es sustituido finalmente por tejido
fibroso, formndose as, los cuerpos candicans
en el tejido estromal ovrico.
138.139
MADURACIN FOLICULAR
64
No se conoce con exactitud el mecanis-
mo de seleccin del folculo dominante, pero
parece determinante su mayor densidad de
receptores de la FSH y la accin de factores
intraovricos paracrinos y autocrinos que
actan favoreciendo el desarrollo del fol-
culo dominante y la involucin del resto de
la cohorte folicular.
Control endocrino de la maduracin folicular
La sensibilidad del folculo a la FSH de-
pende de la cantidad de receptores para esta
hormona en las clulas de la granulosa. La
FSH eleva la concentracin de su propio
receptor y su presencia en cantidades ade-
cuadas, junto con una relacin andr-
genos/estrgenos baja, es esencial para la
proliferacin de las clulas granulosas, la
aromatizacin esteroidea, el crecimiento
folicular continuo y la maduracin del
ovocito (cuadro 14.5).
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Aumenta la concentracin de su propio re-
ceptor
Aumenta la actividad aromatasa
Induce la proliferacin de las clulas granu-
losas, y el crecimiento y la maduracin foli-
cular
Induce la maduracin del ovocito
Hormona luteinizante (LH)
Su elevacin prematura, disminuye la ac-
tividad mittica de las clulas de la granulosa
Tiene accin sinrgica con la FSH y contri-
buye a la maduracin final del folculo en
concentraciones bajas
En concentraciones altas, afecta el desarro-
llo del folculo y del ovocito, y aumenta el
porcentaje de aborto
Estrgenos
Aumentan el nmero de receptores de la
FSH
Junto con los niveles de FSH, participan en
la seleccin del folculo dominante
Tienen efecto de feedback negativo sobre la
secrecin de FSH
En concentraciones preovulatorias sosteni-
das, tienen un efecto de feedback positivo
transitorio que induce el pico ovulatorio de
gonadotropinas
Andrgenos
Modulan la accin de las gonadotropinas
sobre las clulas de la granulosa, amplian-
do las seales posreceptor mediadas por el
AMPc
En concentraciones bajas, promueven su
propia aromatizacin, la sntesis de estr-
genos y el desarrollo folicular
En concentraciones altas, inhiben el desa-
rrollo folicular y la actividad aromatasa,
producen cambios degenerativos en el ovo-
cito e inducen la atresia folicular
Cuadro 14.5. Control endocrino de la
maduracin folicular
AMPc: adenosinmonofosfato cclico
accin sinrgica con la FSH y contribuye a
la maduracin final del folculo; pero que
los niveles de LH mayores que 6 a 8 U/L, en la
mitad o al final de la fase folicular, son perju-
diciales para el desarrollo del ovocito y del fol-
culo, y aumentan el porcentaje de abortos.
En primates, se ha logrado una madura-
cin completa del folculo administrando
FSH pura y parece que no es necesaria la
accin de la LH en esta etapa. Por el contra-
rio, es posible que incluso tenga un efecto
negativo sobre el ovocito y que afecte eta-
pas posteriores del proceso reproductivo.
141
La LH no se encuentra normalmente en el
lquido folicular hasta y despus del pico
ovulatorio de gonadotropinas y, si se eleva
prematuramente en el plasma y en el l-
quido antral, disminuye la actividad mit-
tica en la granulosa. Lunenfeld,
142
considera
que la LH en pequeas concentraciones tiene
Los andrgenos, en bajas concentracio-
nes, promueven su propia aromatizacin y
contribuyen a la formacin de estrgenos.
Se unen a sus receptores y actan amplian-
do las seales posreceptor mediadas por el
AMPc; de esta forma, potencian la accin de
la FSH en las clulas de la granulosa. Las
altas concentraciones de AMPc producidas
por la LH en la fase folicular tarda, supri-
men la proliferacin de las clulas de la
granulosa y tienen efecto represor sobre
algunos genes inducidos por la FSH, in-
cluidos los que expresan actividad aroma-
tasa.
140
65
La FSH disminuye gradualmente hasta
alcanzar su nadir antes del pico ovulatorio
de gonadotropinas, por efecto del feedback
negativo de los estrgenos. Los niveles de
E
2
tienen un incremento geomtrico rpido
durante el perodo preovulatorio y alcan-
zan sus valores mximos 24 a 36 h antes de
la ovulacin. Los niveles preovulatorios sos-
tenidos de E
2
son responsables del pico ovu-
latorio de gonadotropinas, por un efecto de
retroalimentacin positivo y transitorio. El
folculo dominante, con alta densidad de
receptores de la LH, evoluciona hacia la lu-
teinizacin y comienza la produccin de P
desde 24 a 48 h antes de la ovulacin. Este
aumento preovulatorio de P es significativo
el da del pico de la LH, 12 a 24 h antes de la
ovulacin.
Secrecin de las gonadotropinas hipofisarias
Aunque la FSH y LH se segregan de for-
ma pulstil, es probable que acten en el
ovario de forma continua segn sus concen-
traciones sanguneas medias y no segn los
pulsos de estas hormonas.
143
Las concentra-
ciones de FSH son altas durante el final de
la fase luteal precedente y el inicio de la fase
folicular, pero disminuyen progresivamen-
te hasta la mitad del ciclo. Las concentracio-
nes de LH son relativamente bajas y prcti-
camente no cambian durante la primera mi-
tad del ciclo. Durante el pico ovulatorio, se
produce un marcado aumento de la secre-
cin de LH y FSH que dura unas 15 a 20 h; y
la relacin LH/FSH es mayor que 1, en con-
traste con la fase folicular temprana que es
menor que 1. Durante la fase ltea, la pro-
porcin LH/FSH es aproximadamente igual
a 1 y las concentraciones de LH y FSH caen
a niveles ms bajos que durante la fase
folicular, hasta concentraciones similares a
las que se encuentran en las nias prepu-
berales.
la cantidad disponible de esta hormona para
los folculos menos desarrollados, lo que dis-
minuye la actividad de la aromatasa y la
produccin de estrgenos, aumenta la rela-
cin andrgenos/estrgenos, interrumpe la
proliferacin de la granulosa e induce cam-
bios atrsicos irreversibles en los folculos
con menos desarrollo. Aunque la retroali-
mentacin negativa de los estrgenos sobre
la FSH inhibe el desarrollo de los folculos
menos desarrollados, el folculo dominante
seleccionado retiene su capacidad de res-
puesta y completa su desarrollo preovula-
torio a pesar del descenso de los niveles de
FSH. Es posible que la predisposicin de un
ovocito para ovular puede tener lugar du-
rante la ovognesis, pero investigaciones
recientes sugieren que la seleccin del fol-
culo depende de su estado de maduracin,
del grado de estimulacin con FSH y de su
regulacin por varios factores paracrinos y
autocrinos.
144
El reclutamiento folicular comienza du-
rante la fase luteal tarda del ciclo anterior.
En este momento, las clulas granulosas de
los folculos mayores que 2 mm son signifi-
cativamente ms sensibles a la FSH y hay
concentraciones altas de esta hormona al dis-
minuir la produccin de E
2
y P durante la
lutelisis. La administracin de estrgenos
en esta etapa puede bloquear el incremento
de FSH y el desarrollo folicular De acuerdo
con la hiptesis del umbral y de la ventana
de FSH, sta hormona estimula el crecimien-
to de un grupo de folculos capaces de res-
ponder a su estimulo.
145, 146
Hiptesis del umbral y de la ventana de
FSH. La cantidad de FSH liberada debe al-
canzar cierta magnitud para inducir el de-
sarrollo folicular final. Si este nivel crti-
co, o umbral de FSH, es sobrepasado, los fo-
lculos que hayan alcanzado el estado de
maduracin dependiente de las gonadotro-
pinas son estimulados y continan su desa-
rrollo.
147
La dosis umbral teraputica de
gonadotropinas es bastante estable en mu-
jeres normales y con amenorrea hipotalmi-
ca, pero vara significativamente en muje-
res con SOP.
148
Por otra parte, la fase precoz del desarrollo
folicular se ha comparado con una puerta,
La interaccin entre los estrgenos y la
FSH parece determinante en la seleccin del
folculo dominante. El efecto de retroali-
mentacin negativa de los estrgenos en la
liberacin de FSH parece hacer insuficiente
Seleccin folicular
66
o ventana de FSH, a travs de la cual los fol-
culos deben pasar, durante el momento pre-
ciso, para sobrevivir. Los folculos que al-
canzan el estadio crucial de su desarrollo
demasiado pronto o demasiado tarde evolu-
cionan hacia la atresia. Durante el incremen-
to premenstrual de la FSH, un nmero deter-
minado de los folculos ms maduros es
reclutado y rescatado de la atresia. Cuando
el folculo tiene unos 10 mm de dimetro y
descienden los niveles de FSH, slo un fol-
culo es seleccionado debido a su mayor sen-
sibilidad y por mecanismos de regulacin
local. Este folculo dominante sigue crecien-
do y produciendo grandes cantidades de
E
2
.
149, 150
Varios de los protocolos actuales de in-
duccin de la ovulacin se basan en los con-
ceptos del umbral y de la ventana de FSH.
151
Los protocolos de reduccin progresiva
de la dosis de gonadotropinas, o step-down,
administran al inicio una dosis alta de FSH
y alcanzan de forma relativamente rpida
el umbral de FSH. Una vez que se ha alcan-
zado el desarrollo de varios folculos, si no
se incrementa la dosis de FSH, los niveles
sanguneos de FSH por debajo del umbral
de los folculos menos maduros determinan
una pequea ventana que deja pocas posi-
bilidades para que los otros folculos sigan
creciendo.
150,152
Los protocolos con incrementos sucesi-
vos, o step-up, alcanzan el umbral de FSH
incrementando de forma lenta la dosis de
FSH administrada y cuando se observa la
respuesta ovrica, la dosis se mantiene cons-
tante. Con este esquema es menos probable
la hiperestimulacin ovrica, aunque sigue
existiendo la posibilidad de desarrollo mul-
tifolicular.
153
La FSH, adems de su accin hormonal
sobre las clulas de la granulosa del ovario,
induce la produccin de varios factores lo-
cales con efecto autocrino sobre las clulas
de la granulosa y efectos paracrinos sobre
las clulas vecinas.
21,154,155
El cuadro 14.6 re-
sume el control autocrino/paracrino de la
maduracin folicular.
Control autocrino y paracrino de la madura-
cin folicular
Interleucinas (ILs)
La IL-1 es un potente inhibidor de la di-
ferenciacin del ovario e induce el proceso
de apoptosis o muerte celular programada
en las clulas de la granulosa. Inhibe la en-
zima CYP17 (17-hidroxilasa/17,20-liasa o
desmolasa) y, en consecuencia, la sntesis de
andrgenos y estrgenos en el ovario de la
rata.
156
El gen que codifica la IL-1 se expresa
solo durante el perodo periovulatorio en el
compartimiento teca-intersticial, lo que su-
giere su participacin en la remodelacin
ovrica durante la ovulacin. Por otro lado,
es probable que su presencia en las clulas
granulosas y granuloso-lutenicas module
la sntesis de esteroides.
130,157,158
La IL-8 es una citocina quimiotxica que
participa en el reclutamiento y activacin
de los neutrfilos, en la proliferacin celu-
lar y en la angiognesis. Como quiera que
estos eventos son necesarios para la folicu-
lognesis, la ovulacin y la formacin del
cuerpo lteo; y que su secrecin es aumen-
tada por la FSH y la LH en los cultivos de
clulas granulosas, se ha comunicado que
esta citocina puede estar involucrada en la
modulacin de los eventos hormonales que
regulan el desarrollo folicular y la ovula-
cin.
159
Factor de crecimiento transformante
(TGF- )
Esta citocina es una protena no glicada
de 17 kd producida por los macrfagos ac-
tivados, favorecedora del proceso inflama-
torio, de la angiognesis y de la toxicidad
celular, entre otras acciones. El factor de cre-
cimiento transformante- (TGF-) es produ-
cido por las clulas granulosas y por las c-
lulas epiteliales glandulares del endometrio.
En el endometrio, induce la formacin de
PGE
2
y de prostaglandina F2

(PGF2). Por
accin autocrina en las clulas de la granu-
losa humana, el TFN- inhibe la produccin
de estrgenos y P, independientemente de
la formacin de AMPc. Por otra parte, in-
duce la formacin de andrgenos en el com-
partimiento teca-intersticial y aumenta la
conversin de 25-hidroxicolesterol en preg-
nenolona en los folculos sanos y atrsicos.
67
Factores de crecimiento con accin similar a la
insulina I (IGF-I)
Estimula la produccin de estradiol, proges-
terona y del activador del plasmingeno
en las clulas de la granulosa, en accin
sinrgica con las gonadotropinas
Amplia la respuesta estimuladora del cre-
cimiento de la FSH en las clulas de la
granulosa
Angiotensina II
Induce la maduracin del ovocito, la ovu-
lacin y la produccin de estradiol y pros-
taglandinas, en ovarios perfundidos de co-
nejas
Factor de crecimiento epidrmico (EGF)
Ampla la respuesta estimuladora de la FSH
en el crecimiento de las clulas de la granu-
losa
Factor de crecimiento transformante (TGF- )
y Factor de necrosis tumoral (TNF- )
Disminuyen la respuesta estimuladora de
la FSH sobre el crecimiento de las clulas
de la granulosa
Interleucina 1 (IL-1)
Inhibe la diferenciacin ovrica
Induce apoptosis de las clulas granulosas
Inhibe la enzima CYP17 (17-hidroxilasa /
17,20-liasa), la sntesis de andrgenos y de
estrgenos
Es probable que participe en la remodela-
cin tisular del ovario durante la ovulacin
Factor de crecimiento transformante (TGF- )
Favorece los procesos inflamatorios, angio-
gnicos y de toxicidad celular
Induce la formacin de prostaglandina
PGE
2
y PGF2 en las clulas epiteliales del
endometrio
Inhibe la produccin de estrgenos y pro-
gesterona en las clulas granulosas
Induce la formacin de andrgenos en el
compartimiento teca-intersticial
Aumenta la conversin de 25-hidroxicoles-
terol en pregnenolona
Es probable que participe en el proceso de
atresia folicular
Factor de crecimiento y diferenciacin 9 (GDF-9)
Parece esencial para el desarrollo del fol-
culo en sus etapas tempranas y para la for-
macin de la capa de clulas tecales
Cuadro 14.6. Control autocrino y paracrino de la maduracin folicular
Endotelina 1 (ET-1)
Aumenta la proliferacin de las clulas de
la granulosa
CYP17: enzima citocromo P450c17 / 17,20-liasa. FSH: hormona foliculoestimulante PGE2: prostaglandina
E2. PGF2: prostaglandina F2


alfa.
Sus niveles son mayores en los folculos atr-
sicos, lo que sugiere su participacin en la
atresia folicular.
160,161
Factor de crecimiento y diferenciacin 9
(GDF-9)
Se ha aislado un factor de diferenciacin
y crecimiento producido por el ovocito, de-
nominado GDF-9 (del ingls GDF = growth
differentiation factor), que pertenece a la
superfamilia del TGF- y promueve el
desarrollo del folculo preantral. El GDF-9
parece esencial para el desarrollo del folcu-
lo durante sus etapas tempranas y para la
formacin de la capa de clulas tecales, que
aportan el sustrato para la produccin de
estrgenos por las clulas de la granulosa.
Los hallazgos sugieren que el ovocito regu-
la el funcionamiento de las clulas tecales y,
por tanto, el desarrollo y la maduracin del
folculo.
162,163
Factores de crecimiento con accin similar
a la insulina (IGFs)
Los IGFs, sus protenas receptoras (IGF-
BP) y el sistema renina angiotensina han
sido considerados factores paracrino impor-
tantes en el control de la foliculognesis y
la ovulacin. La hGH parece sinergizar la
accin de las gonadotropinas en el desarro-
llo folicular y la ovulacin, estimulando la
produccin de IGF-I. El IGF-I, junto con las
gonadotropinas, incrementa la actividad de
las clulas de la granulosa en la produccin
de E
2
, P y activador del plasmingeno. Las
clulas granulosas tienen sitios especficos
de unin para el IGF-I que modulan su ac-
cin. Por su parte, los sitios especficos de
68
la IGF-BP3 neutralizan la accin de las go-
nadotropinas y del IGF-I, posiblemente por
secuestro de los mismos.
164
Angiotensina II
La angiotensina II puede inducir, en ova-
rios de conejos perfundidos y en ausencia
de gonadotropinas, la maduracin del ovo-
cito, la ovulacin y la produccin de E
2
y
PGs. El contenido intrafolicular de angio-
tensina II y la actividad de renina aumen-
tan durante el proceso ovulatorio inducido
por la administracin de hCG, lo que sugie-
re su participacin en el proceso de la ovula-
cin.
165
Otros factores
Es posible que las hormonas tiroideas,
la insulina, el IGF-I y el EGF acten como
agentes amplificadores de la FSH en el
desarrollo de las clulas granulosas (up-
regulators); mientras que el TGF- y el TNF-
actan atenuando la respuesta de las clu-
las de la granulosa a la accin de la FSH
(down-regulators). Ms de 99 % de los folcu-
los ovricos evolucionan hacia la atresia
durante la vida reproductiva por el meca-
nismo de apoptosis celular y los factores
locales participan de forma importante en
este proceso.
166
Recientemente, se ha seala-
do que la endotelina 1 (ET-1) puede aumen-
tar la proliferacin de las clulas de la granu-
losa con un efecto dosis dependiente; al pa-
recer, por un mecanismo mediado por los
iones de Ca
2+
intracelular.
167
folculos llega a ovular en cada ciclo mens-
trual.
La poblacin de clulas germinales se re-
duce de seis a siete millones a los 5 meses de
vida intrauterina, hasta unos dos millones
al nacer y unas cien a doscientas mil al lle-
gar la pubertad. La ovulacin de un slo
vulo por mes requiere unos 400 ovocitos
durante todo el perodo reproductivo de la
mujer, el resto de stos muere durante el pro-
ceso de atresia. En otras palabras, la rela-
cin entre los ovocitos seleccionados y los
que sufren atresia es aproximadamente de
1:20 000. Los ndices de apoptosis son altos
y los indicadores bioqumicos de actividad,
bajos en los folculos atrsicos; y viceversa,
en los folculos maduros.
168,169
El folculo puede evolucionar hacia la
atresia en cualquier etapa de su desarrollo
si el desarrollo del mismo se detiene. El ovo-
cito y las clulas del folculo que se hallan
por dentro de la lmina basal mueren y son
remplazadas por tejido fibroso. A diferen-
cia de las clulas granulosas, las clulas te-
cales no mueren, sino que se desdiferencian
y se reincorporan al estroma de clulas in-
tersticiales. Antes de la menarquia, todos
los folculos en desarrollo sufren el proceso
de atresia, pero despus de ella, uno de los
ATRESIA FOLICULAR
La maduracin del ovocito es un com-
plejo proceso interrumpido en el tiempo,
pues se detiene en el momento del nacimien-
to y se reanuda durante la ovulacin. Esta
caracterstica hace que la divisin del ga-
meto femenino sea un proceso nico en la
naturaleza.
170
El ovocito inicia la meiosis durante la
vida fetal y contina hasta detenerse en
diacinesis en el estadio de diploteno de la
primera profase meitica, justo antes o en
el momento del nacimiento. Este estado se
caracteriza porque las ttradas muestran
quiasmas entre las cromtidas de cromoso-
mas homlogos pareados y se produce un
entrecruzamiento gentico.
En la pubertad, justo antes de la ovula-
cin, el ovocito reasume su divisin, que
concluye con la extrusin del primer cuer-
po polar. Durante esta compleja etapa, se
produce la condensacin de la cromatina,
se disuelve la vescula germinal (VG), se for-
man los husos y se separan los cromosomas.
Se forma as el ovocito secundario, que que-
da rodeado por las clulas de la granulosa
del cmulo ooforo. Estos ovocitos comple-
tan la primera divisin meitica con la for-
macin del primer corpsculo polar e ini-
cian la segunda divisin meitica que se
detiene en la etapa de metafase de la pri-
mera divisin meitica. Durante esta etapa,
MADURACIN DEL OVOCITO
69
los cromosomas se disponen en el plano
ecuatorial del huso y forman la placa ecua-
torial, con los centrmeros unidos a las fi-
bras del huso en espera de la separacin.
La segunda divisin meitica se reasume
durante la fertilizacin, al ser penetrado el
vulo por el espermatozoide, y se completa
con la expulsin del segundo cuerpo polar.
Mantenimiento de la detencin meitica
El mecanismo por el cual se detiene la
maduracin del ovocito no se conoce con
exactitud, pero se reconocen diversos fac-
tores que detienen la meiosis del mismo. Si
los ovocitos son apartados de sus folculos
antrales, se reanuda espontneamente la
meiosis. Este hallazgo permiti establecer
la hiptesis de que el folculo produce fac-
tores que mantienen detenida la meiosis
ovular (cuadro 14.7).
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)
Es probable que el AMPc sea el inhibi-
dor fisiolgico que mantiene la meiosis de-
tenida. La maduracin espontnea de los
ovocitos separados de sus folculos puede
bloquearse, de forma reversible, por el
AMPc in vitro.
171,172
El AMPc y los inhibi-
dores de la fosfodiesterasa tambin pueden
bloquear la maduracin inducida por la LH
de los ovocitos rodeados por las clulas
granulosas de sus cmulos.
173,174
Por otra
parte, los ovocitos posovulatorios contienen
bajos niveles de AMPc, si se comparan con
los ovocitos intrafoliculares maduros; Ade-
ms, la maduracin del ovocito in vitro es
precedida por una brusca cada del AMPc
intraovocitario y en los ovocitos que se man-
tienen en retencin meitica, por medio de
un inhibidor de la fosfodiesterasa, no dis-
minuye su contenido de AMPc. Sin embar-
go, otros estudios sealan que los ovocitos
de la rata no tienen los niveles de AMPc ne-
cesarios para mantener el arresto meitico
del ovocito.
170
En la rata, las clulas del cmulo ooforo
tienen proyecciones citoplasmticas que
atraviesan la zona pelcida y contactan con
el citoplasma del ovocito, u ooplasma. El
AMPc producido por las clulas granulo-
sas quizs sea transportado hasta el ovocito
por estas comunicaciones intercelulares.
175
La
hiptesis de que las clulas de la granulosa
producen AMPc concuerda con el hecho de
que los activadores de la adenilciclasa pue-
den demorar la maduracin de los ovocitos
cultivados en su propio cmulo, pero no
sucede as con los ovocitos separados de sus
cmulos.
El OMI se ha hallado tambin en prepa-
raciones foliculares y los resultados de su
presencia y actividad son contradictorios,
pues varan en las diferentes especies. El l-
quido folicular porcino no afecta la madu-
racin del ovocito, mientras que su cocultivo
con clulas de la granulosa inhibe la reanu-
dacin de la meiosis. Por el contrario, en la
vaca y en la oveja, las clulas de la granulo-
sa no inhiben la maduracin de los ovoci-
tos, pero el lquido folicular s tiene este efecto LH: hormona luteinizante.
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)
Se produce en las clulas granulosas foli-
culares e inhibe la maduracin espontnea
de los ovocitos aislados de estas clulas y
la maduracin inducida por la LH en los
ovocitos contenidos en sus cmulos
Pptido inhibidor de la maduracin de los ovo-
citos (OMI)
Es un pptido aislado en el lquido folicu-
lar que inhibe la meiosis ovular. Es posible
que sea producido por las clulas de la
granulosa
Hipoxantina
Eleva el AMPc hasta niveles que inhiben la
fosfodiesterasa y la maduracin del ovocito
Cuadro 14.7. Factores que mantienen dete-
nida la meiosis ovular
El OMI es un pptido capaz de inhibir la
maduracin espontnea de los ovocitos y
que se ha aislado en el lquido folicular de
varias especies animales, incluida la huma-
na. Aparentemente, es producido por las c-
lulas de la granulosa y parece ejercer su ac-
cin no de forma directa sobre el ovocito,
sino a travs de las clulas del cmulo.
176
Pptido inhibidor de la maduracin de los
ovocitos (OMI).
70
to. Otros autores no hallan actividad inhibi-
dora en el lquido folicular, ni en las clulas
granulosas bovinas o porcinas.
170
Hipoxantina
El lquido folicular porcino sinergiza
dramticamente la accin supresora del
AMPc sobre la maduracin de los ovocitos
en los mridos. Al parecer, la hipoxantina
es el principal elemento del lquido folicu-
lar responsable de este efecto. La adicin de
hipoxantina al medio de cultivo inhibe la
ruptura de la vescula germinal y mantiene
niveles relativamente altos de AMPc en los
ovocitos de la ratona. Todo parece indicar
que la hipoxantina detiene la meiosis del
ovocito al mantener niveles de AMPc que
inhiben la actividad fosfodiesterasa.
170
Reanudacin de la meiosis
El proceso de reanudacin de la meiosis
del ovocito es complejo e incompletamente
conocido, pero se acepta que en l intervie-
nen la LH y una serie de factores autocri-
nos y paracrinos que lo inician y modulan,
respectivamente (cuadro 14.8).
Control endocrino de la meiosis
Gonadotropinas. El pico ovulatorio de
LH induce la reanudacin de la meiosis del
ovocito. Al parecer, la cantidad de hormona
necesaria para esta accin es menor que
la que se necesita para inducir la ovula-
cin.
170,177,178
Los ovocitos de ratas obtenidos
antes del pico ovulatorio de LH se mantie-
nen en estado de dictioteno, mientras que
los cultivados despus del pico de gonado-
tropinas reanudan la meiosis.
Cuadro 14.8. Factores que intervienen en la
reanudacin de la meiosis ovular
Control endocrino de la meiosis
Hormona luteinizante (LH)
El pico ovulatorio de LH produce niveles
elevados de AMPc que inducen la reanu-
dacin de la meiosis de los ovocitos.
Hormona foliculoestimulante (FSH)
La FSH puede inducir la reanudacin de la
meiosis en los folculos antrales grandes y
pequeos trasplantados. Acta en sinergis-
mo con la LH
Testosterona (T)
Puede reducir el desarrollo y maduracin
normal de los ovocitos
EGF: factor de crecimiento epidrmico. FGF: factor
de crecimiento de los fibroblastos. Gn-RH: hormona
liberadora de gonadotropinas. TGF-: factor de cre-
cimiento transformante alfa.
Otros factores
Gn-RH
Reanuda la maduracin de los ovocitos de
la rata por un mecanismo mediado por la
activacin de la proteincinasa
EGF, TGF- y el FGF
Inducen la maduracin del ovocito por un
mecanismo mediado por la actividad tiro-
sincinasa
Control autocrino y paracrino de la meiosis
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)
Niveles basales mantienen el arresto mei-
tico y los niveles mayores inducidos por el
pico de LH inducen la maduracin del ovo-
cito.
Factor promotor de la maduracin (FPM)
Activa la divisin mittica y meitica ce-
lular. Aparece durante la ruptura de la ve-
scula germinal, alcanza grandes niveles en
la metafase y desaparece con la emisin
del primer cuerpo polar. Vuelve a aumen-
tar en la metafase hasta la fertilizacin. El
AMPc inhibe la activacin del FPM
gradualmente. Los ovocitos incluidos en sus
folculos inducidos a madurar con LH in
vitro, se desconectan totalmente de las c-
lulas del cmulo y esta desunin se corre-
laciona con la reanudacin de la meiosis.
Si se bloquea la comunicacin en el comple-
jo cmulo-ovocito con heptanol, se redu-
cen las concentraciones intracitoplasmticas
La FSH, la LH y la hCG pueden reanudar
la meiosis de los ovocitos en los folculos de
Graaf grandes trasplantados. En folculos an-
trales pequeos, con insuficientes receptores
de la LH en las clulas de la granulosa, slo la
FSH tiene este efecto. Sin embargo, es proba-
ble que en condiciones fisiolgicas ambas go-
nadotropinas intervengan en este proceso.
179,180
Tras la administracin de hCG, la unin entre
el ovocito y las clulas del cmulo disminuye
71
de AMPc y se promueve la maduracin del
ovocito de rata incluidos en su folculo. Al
parecer, la ruptura de las comunicaciones
del complejo cmulo-ovocito puede ser la
seal para la induccin de la maduracin
del ovocito.
170
Es posible que la LH interfiera las comu-
nicaciones intercelulares del cmulo oofo-
ro, tanto con el ovocito, como con el resto
de las clulas granulosas. El resto de las c-
lulas de la granulosa posiblemente es la ma-
yor fuente de AMPc, mientras que las clu-
las del cmulo probablemente funcionen
slo como canales para la transmisin de
esta seal inhibidora.
181, 182
Testosterona (T). La T reduce la capaci-
dad de los ovocitos para madurar y desa-
rrollar un embrin normal. Si se incuban
ovocitos de ratas con T se afecta su madu-
racin, pero esta puede favorecerse en los
cocultivos con clulas de la granulosa.
183
Control autocrino y paracrino de la meiosis
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc).
Muchos de los agentes que inducen la
reanudacin de la meiosis en los ovocitos
incluidos en sus folculos in vitro, tambin
estimulan la produccin de AMPc. Al pa-
recer, el AMPc tiene una accin bifsica so-
bre la meiosis, que depende de su propia
concentracin, del lugar de accin y de la
accin sobre los otros factores reguladores
locales. Los niveles basales de AMPc man-
tienen el arresto meitico; mientras que los
niveles elevados, como los producidos por
el pico de LH, inducen la maduracin del
ovocito. Estas respuestas estn relacionadas,
adems, con el lugar de accin del AMPc.
Si el ovocito es la diana del AMPc, se inhibe
su maduracin, pero cuando la LH estimu-
la concentraciones mayores de AMPc en las
clulas de la granulosa provoca la madura-
cin del ovocito.
184
Factor promotor de la maduracin
(FPM). Es un complejo proteico hallado en
los ovocitos de diversas especies. Est for-
mado por dos componentes: una serina/treo-
nina cinasa de 34 kd que utiliza preferente-
mente la histona H1 como sustrato, y una
ciclina de 45 kd.
170
La accin reguladora del FPM en el co-
mienzo de la fase M ha sido establecido por
estudios en ovocitos de invertebrados, en
huevos que reanudan la divisin meitica
y en otras clulas que estn en mitosis. Todo
parece indicar que la transicin de la fase
G
2
a la M, tanto en clulas en divisin
meiticas como mitticas, es regulada por
el FPM. El FPM aparece al principio de la
ruptura de la vescula germinal, alcanza
grandes niveles en el momento de la meta-
fase I y despus desaparece en el momento
de la emisin del primer corpsculo polar.
Posteriormente, reaparece durante la meta-
fase II y se mantiene elevado hasta la fertili-
zacin.
170
El AMPc inhibe la activacin del FPM.
Los ovocitos de Xenopus reanudan la meio-
sis despus de la fusin con ovocitos en ma-
duracin, pero no con ovocitos arrestados
por el AMPc. Por otro lado, la fusin con
ovocitos de ratn en la metafase II, induce
la meiosis de los ovocitos detenidos en su
maduracin por el AMPc, lo que sugiere que
cuando el FPM citoplasmtico ha sido acti-
vado y ha inducido la transicin de ncleo
a metafase II, el proceso ya no puede ser
detenido por la accin del AMPc.
170
Otros factores locales. La meiosis puede
inducirse tambin por un mecanismo distin-
to al aumento de los niveles intrafoliculares
de AMPc, en los ovocitos de la rata incluidos
en sus folculos. La Gn-RH y sus anlogos re-
anudan la meiosis ovular por un mecanis-
mo que parece mediado por activadores de
la proteincinasa C. El EGF, TGF- y el FGF
pueden inducir la maduracin del ovocito,
posiblemente a travs de una actividad
tirosincinasa.
170
El folculo induce su propia ruptura
mediante la produccin de los niveles pre-
ovulatorios de E
2
, que por retroalimentacin
positiva hacen que se produzca el pico ovu-
latorio de gonadotropinas. La LH comien-
za a elevarse 28 a 32 h antes de la ruptura
del folculo y parece ser el indicador ms
confiable de la ovulacin inminente. El fol-
culo se rompe 10 a 12 h despus del nivel
OVULACIN
72
mximo de LH y 24 a 36 h despus de al-
canzado el nivel mximo de E
2
. El pico de
LH induce la reanudacin de la meiosis del
ovocito, la luteinizacin de las clulas de la
granulosa y la ruptura del folculo. La ma-
duracin o expansin del cmulo ooforo y
la ruptura de la pared folicular son esencia-
les para que el ovocito sea liberado del inte-
rior del folculo. Sin embargo, el proceso de
la ovulacin es extraordinariamente comple-
jo y en l intervienen una serie de cambios
mecnicos, vasculares, hormonales, autocri-
nos y paracrinos, que analizaremos a conti-
nuacin.
la teca y la tnica albugnea disminuyen la
resistencia de la pared folicular. Estos cam-
bios favorecen la distensin folicular y
la formacin del estigma o sitio debilitado que
se proyecta por encima de la superficie del
ovario por donde ocurrir la ruptura fo-
licular.
170
El debilitamiento de la pared del folculo
y del estroma que lo sostiene son factores
determinantes en la ruptura folicular. Du-
rante mucho tiempo se consider que el
aumento de la presin intrafolicular era in-
dispensable para su ruptura; pero se ha de-
mostrado que, a pesar del aumento marca-
do del volumen intrafolicular inducido por
la LH, la ruptura folicular ocurre bajo una
presin constante debido al aumento de la
distensibilidad y elasticidad de la pared fo-
licular a medida que se acerca la ovulacin.
El hallazgo de clulas perifoliculares con
actividad contrctil en varias especies ani-
males, incluida la humana, sugiere que la
contractilidad del folculo puede participar
en su ruptura. En algunas especies anima-
les, las contracciones ovricas pueden es-
timularse con serotonina, encefalinas, sus-
tancia P, pptido intestinal vasoactivo (VIP)
y con la administracin de -adrenrgicos.
Por otro lado, los espasmolticos pueden
impedir la ovulacin en el hmster. No obs-
tante, la importancia fisiolgica de estos he-
chos en la ruptura folicular y la expulsin
del complejo cmulo-ovocito es cuestiona-
da y no est claramente definida (cuadro
14.9).
La LH, a travs de la produccin de P y/
o AMPc, puede promover la actividad de
enzimas proteolticas, lo que da lugar a la
degradacin del colgeno de la pared fo-
licular y a un aumento de su distensibili-
dad. La disociacin de las clulas de la
granulosa y la degradacin del colgeno de
Cambios biofsicos-mecnicos
Cuadro 14.9. Cambios mecnicos y vasculares
durante la ovulacin
Cambios biofsicos-mecnicos
Debilitamiento de la pared folicular y del
estroma
El aumento de la presin intrafolicular no
parece determinante en la ruptura folicular
Aumento de la elasticidad y la distensibili-
dad de la pared folicular
Contraccin del folculo producida por las
clulas perifoliculares
Incremento de enzimas proteoltica indu-
cida por la LH, que aumentan la distensibi-
lidad de la pared folicular y degradan el
colgeno de la teca y de la albugnea en la
zona del estigma
Cambios vasculares
Disminuye la resistencia vascular perifri-
ca
Aumenta la permeabilidad vascular
Incremento del flujo sanguneo ovrico y
folicular
Marcada hiperemia y edema folicular
Antes de la ruptura folicular, se produce la
apoptosis de las clulas endoteliales, con
colapso vascular, hemorragia e isquemia
folicular
LH: hormona luteinizante.
Durante el proceso de la ovulacin, dis-
minuye la resistencia vascular perifrica y
aumentan la permeabilidad vascular y el
flujo sanguneo ovrico y folicular. Estos
cambios producen una marcada hiperemia
y edema folicular. Es probable que las va-
riaciones en la microcirculacin folicular se
module por las prostaglandinas (PGs), pues
la indometacina, un inhibidor de las PGs,
puede evitar la reduccin del flujo vascular
folicular que se observa en algunas fases de
la ovulacin en la oveja; y los inhibidores
Cambios vasculares
73
de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa,
enzimas que participan en la sntesis de los
eicosanoides, impiden el aumento en la per-
meabilidad vascular inducido por la hCG
en la rata.
185
Se ha supuesto que un fenmeno de
apoptosis de las clulas endoteliales sea el
factor causante de la ovulacin. La apopto-
sis es un modo fisiolgico de muerte celu-
lar que ocurre en los tejidos en regresin y
remodelacin. Este proceso se caracteriza
por la fragmentacin nuclear y la disminu-
cin del citoplasma celular. Un dao locali-
zado de los vasos sanguneos tecales y la
hemorragia e isquemia tisular resultantes
pueden ser factores importantes en la ines-
tabilidad y la ruptura del folculo. Se ha
comprobado que el colapso vascular y la ex-
travasacin de las clulas sanguneas pre-
ceden a la ruptura folicular.
186
induccin de la ovulacin, no tiene efecto
en la maduracin del complejo cmulo-ovo-
cito.
87
El pico de LH se acompaa de un pico
de FSH de menor magnitud y de una cada
brusca de los niveles E
2
. La liberacin de la
FSH depende del aumento preovulatorio de
E
2
y P, mientras que la cada de E
2
est rela-
cionada con la ruptura del folculo. La FSH
induce la formacin de receptores para la
LH en las clulas granulosas del folculo
dominante. Estos receptores son esenciales
para el desarrollo del folculo ante los bajos
niveles de FSH en la fase folicular tarda,
en la respuesta del folculo al pico de LH
que activa los mecanismos que desencade-
nan la ovulacin, y para la formacin de un
cuerpo lteo morfolgica y funcionalmente
normal. Por otra parte, la produccin del
activador del plasmingeno es ms sensi-
ble a la FSH, que al estmulo de la LH. Este
activador convierte el plasmingeno en
plasmina, enzima proteoltica que colabora
en la desintegracin de la pared del folculo
(cuadro 14.10).
Es posible que el pico ovulatorio de FSH
no sea necesario para la maduracin final
del complejo cmulo-ovocito, ya que la ad-
ministracin de FSH, junto con la hCG en la
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Control endocrino de la ovulacin
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Induce los receptores para la LH en las c-
lulas granulosas del folculo dominante
Estimula la produccin del activador de
plasmingeno
El pico de FSH no es necesario para la madu-
racin final del complejo cmulo-ovocito
Hormona luteinizante (LH)
Es importante en el crecimiento y la madu-
racin final del folculo
Activa los mecanismos que desencadenan
la ovulacin y la formacin del cuerpo lteo
Aumenta la produccin de los andrgenos
tecales, que son aromatizados por las clu-
las granulosas
Aumenta la produccin del activador del
plasmingeno
Aumenta la distensibilidad de la pared fo-
licular
Esteroides ovricos
Los estrgenos inducen el pico ovulatorio
de las gonadotropinas
El aumento preovulatorio de la progeste-
rona potencia el efecto de retroalimenta-
cin positiva de los estrgenos y coordina
la maduracin con la ruptura folicular
La progesterona aumenta la distensibili-
dad de la pared folicular y parece mediar
este efecto de la LH
Cuadro 14.10. Control endocrino de la ovu-
lacin
La LH estimula la sntesis de andrge-
nos por las clulas tecales, que son aromati-
zados y convertidos en estrgenos por las
clulas de la granulosa. El aumento conti-
nuo de la concentracin de E
2
durante la fase
folicular tarda sensibiliza la hipfisis a la
accin de la Gn-RH y produce el pico ovu-
latorio de las gonadotropinas, por efecto de
retroalimentacin positiva. Entre 16 a 24 h
despus del pico de LH se produce la
ovulacin. La LH es importante para la sn-
tesis de los sustratos de la CYP19 o aromata-
sa, para la continuacin del crecimiento
Hormona luteinizante (LH)
74
folicular ante los bajos niveles de FSH en la
fase folicular tarda, para la distensibilidad
de la pared folicular, la induccin de la ovu-
lacin y para la formacin del cuerpo lteo.
Esteroides ovricos
El pequeo aumento preovulatorio de P
potencia el feedback positivo del E
2
en la in-
duccin del pico ovulatorio de gonadotro-
pinas. La accin de retroalimentacin posi-
tiva de la P depende del nivel plasmtico
de estrgenos; y del momento y concentra-
cin de la dosis de P administrada. Cuando
se administra la P con niveles preovulato-
rios adecuados de estrgenos, facilita la res-
puesta de retroalimentacin positiva. Si se
administra antes de que se produzca el es-
tmulo adecuado de E
2
o en grandes do-
sis, la P inhibe el pico ovulatorio de LH.
Estos mecanismos coordinan la madurez del
folculo preovulatorio con el pico ovulato-
rio de las gonadotropinas y hacen que este
se produzca en el momento preciso.
170
este proceso. Consideraremos brevemente
los factores autocrinos/paracrinos ms im-
portantes y conocidos que interviene en la
ovulacin (cuadro 14.11).
El activador del plasmingeno y el sis-
tema de la colagenasa intersticial son los dos
sistemas enzimticos proteolticos ms im-
portantes en la ruptura folicular. El siste-
ma activador del plasmingeno lo convierte
el plasmingeno en plasmina, que activa la
colagenasa e inicia el proceso proteoltico
que culmina con la ruptura folicular. Las
clulas de la granulosa, por accin sinrgi-
ca de la LH y los esteroides ovricos, secre-
tan 80 a 90 % del activador del plasminge-
no folicular. La teca folicular forma una ba-
rrera anatmica que impide la diseminacin
del activador del plasmingeno en el estro-
ma ovrico y limita su accin al folculo. Exis-
ten dos tipos de activadores del plasmin-
geno, cuya respuesta a las gonadotropinas
puede variar en las distintas especies de ma-
mferos: el tipo urocinasa, y el tipo hstico.
En humanos, la estimulacin con gonado-
tropinas produce un aumento significativo
del activador del plasmingeno hstico en
las clulas de la granulosa y de la teca.
Los sistemas activadores del plasmin-
geno son regulados por inhibidores espec-
ficos locales, como el inhibidor del activa-
dor del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), que es
capaz de inhibir ambos sistemas activado-
res del plasmingeno. La expresin del PAI-
1, por accin de la LH y hCG, alcanza su
mxima concentracin a las 6 h en las clu-
las de la teca y a las 24 h en las clulas de la
granulosa. Los inhibidores de las proteasas
de la serina y los anticuerpos contra el
activador del plasmingeno previenen la
ovulacin en los ovarios de hmster y de
la rata perfundidos in vitro. La inhibicin de
la sntesis de esteroides bloquea la estimula-
cin del activador del plasmingeno produ-
cida por la LH, efecto que puede anularse
con P, T y E
2
; pero no con la dihidrotestoste-
rona (DHT), que no es aromatizable.
191-196
Activador del plasmingeno
El control local de la ovulacin ha sido
motivo de intensos estudios en los ltimos
aos. A pesar de ello, no se conocen con
exactitud los mecanismos moduladores de
Control autocrino y paracrino de la ovulacin
La mifepristona (RU-486), un antagonis-
ta del receptor de la P, puede bloquear par-
cialmente la ovulacin en ratonas maduras
e inmaduras tratadas con hCG y en los ova-
rios perfundidos de ratas. Sin embargo, la
accin de la P en la ruptura del folculo no
se conoce con exactitud y existen diferen-
cias en su accin en distintas especies de ani-
males estudiadas.
188-190
Por otra parte, la P puede aumentar la
distensibilidad de la pared del folculo y es
posible que medie este efecto propio de la
LH, que no tiene la FSH, ni los estrgenos.
El efecto de la LH sobre la pared folicular
puede ser bloqueado por frmacos que blo-
quean la va metablica de la P, como la
aminoglutetimida y la cianocetona, inhibi-
cin que puede revertirse aadiendo P
exgena.
170
75
Activadores del plasmingeno
Son producidos en la granulosa por accin de
la LH. Convierten el plasmingeno en plasmina,
enzima que activa la colagenasa e inicia el pro-
ceso proteoltico que culmina con la ruptura fo-
licular
Colagenasas
Degrada el colgeno folicular y de la albugnea
en la zona del estigma. El ARNm de la colagena-
sa se expresa por accin de la LH en las clulas
de la granulosa y en la teca interna de los folcu-
los preovulatorios
Prostaglandinas (PGs)
Las gonadotropinas estimulan su produccin
por las clulas granulosas. Las PGs de la serie
E y F aumentan la liberacin de enzimas
lisosomales que degradan la pared del folcu-
lo. Adems, la PGFs estimulan la contraccin
de las fibras musculares lisas del ovario
Citocinas
La IL-1 induce la ovulacin. Es probable que
acte por mecanismos mltiples, como: la sn-
tesis de prostaglandinas; la produccin de
activador del plasmingeno; la formacin de
glucosaminoglicanos; la activacin de la cola-
genasa; el aumento de la permeabilidad
vascular; la sntesis de cido hialurnico y
proteoglicanos, y, directamente, por accin
morfognica y citotxica celular
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)
Participa en la maduracin y reanudacin de
la meiosis del ovocito y en la luteinizacin de
las clulas de la granulosa. Incrementa la sn-
tesis de progesterona
Inhibidor de la maduracin del ovocito (OMI) e
inhibidor de la luteinizacin (LI)
Inhiben la maduracin prematura del ovocito
y la luteinizacin de las clulas granulosas. Es
posible que participen en el proceso de ovula-
cin-luteinizacin
Factor activador de las plaquetas (PAF)
Es un fosfolpido que parece participar en la
formacin de ovocitos con mayor potencial de
fertilizacin, de desarrollo in vitro y de implan-
tacin. Sin embargo, disminuye la receptividad
endometrial para la implantacin del embrin
Sistema renina-angiotensina
La prorrenina aumenta la sntesis proteica en
las vas secretorias del tracto genital y es pro-
bable que intervenga directamente en la gene-
racin de angiotensina. Es posible que la renina
participe en la conversin de angiotensingeno
en angiotensina en el ovario. La angiotensina
induce la ovulacin en ovarios perfundidos
de la ratona y tal vez participe en la regulacin
de la esteroidognesis ovrica
Quininas
La bradiquinina puede inducir la ovulacin en
los ovarios perfundidos de conejos y potencia la
accin de la LH en los ovarios perfundidos de
ratas
Histamina
Es posible que la histamina sea responsable de
la reaccin hipermica ovrica producida por la
LH
Radicales libres o especies reactivas de oxgeno
(ERO)
Al parecer tienen un efecto inductor de la rup-
tura folicular
Leucocitos
Es posible que tengan una accin facilitadora
de la ruptura folicular
Otros
El factor de permeabilidad vascular y crecimien-
to del endotelio vascular (FPV/VEGF) aumenta
la permeabilidad de los vasos perifoliculares. Es
posible que participe en la ovulacin y en la for-
macin y vascularizacin del cuerpo lteo
El xido nitroso parece necesario para la ruptu-
ra folicular
Cuadro 14.11. Control autocrino y paracrino de la ovulacin
IL-1: interleucina 1. LH: hormona luteinizante. PGE: prostaglandina E. PGF: prostaglandina F. ARNm: cido
ribonucleico mensajero
Colagenasas
No se ha podido aislar la colagenasa del
ovario, pues se libera en forma de una ci-
moprotena que se adhiere firmemente a su
sustrato. Sin embargo, se supone su existencia
debido a los grandes cambios que ocurren
en el perodo ovulatorio en el colgeno
folicular y en las fibras colgenas de la al-
bugnea en la zona del estigma. Adems, se
ha demostrado que luego del pico ovulato-
rio de LH se produce una degradacin sig-
nificativa del colgeno ovrico y folicular;
y de la expresin del ARNm de la colagena-
sa intersticial en las clulas de la granulosa
y de la teca interna de los folculos preovu-
latorios.
170
Las metaloproteinasas son colagenasas
reguladas localmente por inhibidores
especficos del suero y de los tejidos. Se ha
identificado un inhibidor de las metalopro-
teinasas en las clulas de la teca, que au-
menta marcadamente 9 h despus de la
estimulacin con hCG en los folculos pre-
ovulatorios y antrales. En la granulosa se
encuentra slo en folculos preovulatorios
tras la estimulacin con hCG.
197,198
76
La LH parece estimular la expresin ov-
rica de las colagenasas y del activador de
plasmingeno hstico, junto con sus respec-
tivos inhibidores. Es probable que estos in-
hibidores protejan los folculos antrales pe-
queos contra la actividad proteoltica de los
folculos ovulatorios, lo que permite su de-
sarrollo en ciclos ulteriores.
199,200
Prostaglandinas (PGs)
Ambas gonadotropinas estimulan la pro-
duccin de PGs por las clulas de la granu-
losa. Es probable que las PGs de las series F
y E participen en la ruptura del folculo. Al
parecer, las PGs modulan la actividad cola-
genoltica del ovario desencadenada por el
pico de LH.
201
La inhibicin de la sntesis
de las PGs obstaculiza la ruptura folicular
inducida por la LH, sin afectar su madura-
cin ni la luteinizacin, y suprime la expre-
sin del ARNm de la colagenasa inducida
por la hCG en el intersticio ovrico.
170
Aunque se desconoce el mecanismo
exacto mediante el cual las PGs inducen la
ruptura del folculo, es probable que estas
participen en la liberacin de enzimas liso-
somales que degradan su pared. Adems, las
PGFs estimulan las contracciones de las fi-
bras musculares lisas ovricas y es posible
que participen en la extrusin del complejo
cmulo-ovocito. La administracin de PGE2
a las ratas y de PGF2

a las monas rhesus,
revierte el efecto bloqueador de la ovulacin
de la indometacina.
201,202
localmente dentro de la bolsa periovrica,
inhibe la ovulacin en ratas inmaduras tra-
tadas con gonadotropinas y en los ovarios
perfundidos in vitro. Es probable que la IL-1
acte directamente por accin morfognica
y citotxica sobre las clulas ovricas e indi-
rectamente modulando otros procesos im-
plicados en la ovulacin, como: la biosntesis
de prostaglandinas; la formacin de gluco-
saminoglicanos; la activacin de las cola-
genasas; la produccin del activador del
plasmingeno; el aumento de la permeabili-
dad vascular, y la biosntesis de proteogli-
canos y cido hialurnico. El IL-1ra inhibe
la expansin del cmulo ooforo, lo que posi-
bilita su desprendimiento de las clulas de
la granulosa mural.
201,203-210
El ovario produce varias citocinas duran-
te el perodo preovulatorio, como: la IL-1;
la IL-6; el factor estimulante de la colonia
de los granulocitos y de los macrfagos
(CSF/CSFM), y el factor de necrosis tumo-
ral (TNF-). Se ha descrito un aumento
de IL-1, inmediatamente antes de la ovu-
lacin, inducido por la LH en el comparti-
miento teca-intersticial de los ovarios de
ratas y de humanos. La IL-1 puede inducir
la ovulacin en el ovario perfundido de la
rata y de la coneja. El antagonista del re-
ceptor de la IL tipo 1 (IL-1ra), administrado
Citocinas
El OMI y el LI son inhibidores no este-
roideos que se encuentran en el lquido fo-
licular e impiden la maduracin prematura
del ovocito y la luteinizacin de las clulas
granulosas. Es posible que ambos inhibido-
res participen en el proceso de ovulacin-
luteinizacin.
170,176
Inhibidor de la maduracin del ovocito (OMI)
y el inhibidor de la luteinizacin (LI)
La LH aumenta la concentracin de
AMPc en el folculo preovulatorio, que sir-
ve de mediador para la reanudacin de la
meiosis, la maduracin del ovocito y la lu-
teinizacin de las clulas granulosas. La ele-
vacin de los niveles de AMPc aumenta la
produccin de P por las clulas granulosas
luteinizadas, accin por la cual es posible
que participe en los mecanismos ovulato-
rios.
140,160,161,170-175
Adenosinmonofosfato cclico (AMPc)
La IL-1 estimula la sntesis de cido hia-
lurnico y de proteoglicanos en los cultivos
de clulas ovricas. Es probable que partici-
pe en la sntesis preovulatoria de los
proteoglicanos en el folculo y en la in-
hibicin de la expansin del cmulo oofo-
ro, que son procesos imprescindibles para
la separacin del cmulo de las clulas
granulosas murales y la liberacin del vu-
lo maduro.
156, 204, 206-208
77
Factor activador de las plaquetas (PAF)
El PAF es un fosfolpido con potente ac-
cin biolgica sobre las plaquetas y los leu-
cocitos que produce cambios marcados en
la permeabilidad vascular, la presin arte-
rial, y la funcin cardaca y pulmonar. Se ha
detectado en el lquido folicular de mujeres
tratadas con fertilizacin in vitro y transfe-
rencia de embriones (FIV-ET), en las que se
halla una disminucin de su concentracin
tras la administracin de hCG. En folculos
ovinos, aumenta su produccin tras el pico
de LH. No se conoce con exactitud el meca-
nismo de accin del PAF, pero puede produ-
cir ovocitos con mayor potencial de fertiliza-
cin, de desarrollo in vitro y de implanta-
cin. Sin embargo, tiene un efecto negativo
que disminuye la receptividad endometrial
para la implantacin del embrin.
209,210
el angiotensingeno se convierta en angio-
tensina II en el ovario. La angiotensina-II
puede inducir la ovulacin en el ovario
perfundido de la ratona y la saralasina, un
antagonista de la angiotensina-II, puede blo-
quear la ovulacin en 50 % de las ratas trata-
das con hCG; efecto que es revertido por la
administracin de angiotensina-II.
213,214
La
inhibicin de la enzima convertidora con
captopril puede aumentar los niveles de E
2
y
disminuir los niveles de P en la fase luteal
de mujeres estimuladas con inductores de la
ovulacin, por lo que se ha sugerido que la
angiotensina-II participa en la regulacin de
la esteroidognesis ovrica.
215
Quininas
Las quininas producen vasodilatacin
local e incrementan la permeabilidad vas-
cular. Se ha encontrado actividad generado-
ra de quinina y bradiquinina en el ovario.
Esta ltima puede provocar la ovulacin en
los ovarios perfundidos de conejos y poten-
cia la accin de la LH en los ovarios perfun-
didos de ratas, efectos que pueden evitarse
con antagonistas de la bradiquinina.
170
Histamina
La histamina puede producir una reac-
cin hipermica en el ovario similar a la pro-
ducida por LH y los antihistamnicos pue-
den bloquear la accin hipermica de la LH.
Sin embargo, deben aclararse muchos me-
canismos para conocer la importancia fisio-
lgica de estos hechos.
170
Radicales libres o especies reactivas de ox-
geno (ERO)
Son molculas que tienen tomos con
electrones no pareados en sus rbitas exter-
nas, lo que las hace inestables y altamente
reactivas. Entre las especies reactivas de
oxgeno (ERO), se incluyen: el oxgeno
singlete; el anin superxido; el perxido de
hidrgeno (H
2
O
2
), y el radical hidroxilo.
No se conoce con exactitud la participa-
cin del sistema renina-angiotensina en la
fisiologa del ovario. La prorrenina puede
sintetizarse en los tejidos uteroplacentarios
y probablemente en las clulas mesenqui-
males. Aumenta en el plasma con el pico de
LH, o tras la estimulacin con hCG, y su li-
beracin es seguida por un aumento de la
sntesis proteica en las vas secretorias del
tracto genital. El ARNm de la prorrenina
aumenta por accin de la relaxina, endote-
lina, hCG, epinefrina, norepinefrina y los
eicosanoides. Por el contrario, disminuye
por seales negativas generadas por la an-
giotensina, las endotoxinas y otras citocinas,
como la IL-1 y TNF-.
211,212
Es posible que la prorrenina participe di-
rectamente en la generacin de angiotensi-
na en los tejidos uteroplacentarios, pues su
conversin en renina es escasa en estos
tejidos. Los pptidos angiotensinas tienen
efecto trfico en el tejido vascular y no vas-
cular; y es probable que la prorrenina, por
accin autocrina, paracrina y/o endocrina,
sea una seal para el crecimiento normal del
feto y la placenta.
211,212
Se ha logrado detectar actividad de re-
nina en el lquido folicular y es posible que
Sistema renina-angiotensina
En el ovario, particularmente en el cuer-
po lteo, existen condiciones favorables
para los procesos oxidativos, pues en la este-
roidognesis se originan hidroxiperxidos
78
esteroideos con propiedades oxgeno reacti-
vas y los macrfagos y neutrfilos activados
producen tambin estos compuestos. Las
ERO producen una oxidacin no enzimtica
de los cidos grasos poliinsaturados que
forman parte de la estructura de los fosfol-
pidos de la membrana celular. Las clulas
disponen de mecanismos que las protegen
de este efecto oxidativo, entre ellos: las vita-
minas A, E y C; las enzimas antioxidantes,
como la superxido dismutasa, la glutatin
peroxidasa y la catalasa, y los metabolitos
reductores, como el glutatin.
La superxido dismutasa y la catalasa
disminuyen el nmero de folculos ovula-
torios y aumentan el tiempo entre la esti-
mulacin con gonadotropinas y la ruptura
del folculo en el ovario perfundido del co-
nejo. Adems, la superxido dismutasa dis-
minuye el nmero de ovocitos obtenidos en
ratas inmaduras estimuladas con gonado-
tropinas. Estos resultados indican un efec-
to inductor de la ruptura del folculo de los
radicales con oxgeno libre.
216,217
Leucocitos
En diferentes especies de animales, se ha
demostrado la migracin hacia el lquido fo-
licular de neutrfilos, eosinfilos, mastoci-
tos y de macrfagos; y la extravasacin de
numerosas plaquetas que se adhieren al en-
dotelio vascular daado. Estos cambios son
similares a la respuesta inflamatoria produ-
cida en cualquier tejido. Los macrfagos,
adems de su bien conocida funcin fago-
ctica, producen H
2
O
2
, citocinas, factores an-
giognicos, interleucinas y factores de cre-
cimiento, que intervienen en la proliferacin
vascular, estimulan la secrecin de P y par-
ticipan en la lutelisis.
los leucocitos perifricos con ciclofosfami-
da, o de los neutrfilos con vinblastina, no
afecta la ruptura del folculo en ratonas in-
maduras tratadas con gonadotropina de
suero de yeguas preadas (PMS) y
hCG.
170,186,201,218
Otros factores
El factor de permeabilidad y crecimien-
to del endotelio vascular (FPV/VEGF) es un
agente mitognico de las clulas endotelia-
les y un potente estimulador de la permeabi-
lidad vascular. Aumenta en ovarios de
ratas 1 a 4 h despus de la administracin
de hCG y su incremento coincide con el au-
mento marcado de la permeabilidad de los
capilares que rodean al folculo, lo que pro-
duce edema local. Es posible que el FPV/VEGF
participe de forma importante en la ovula-
cin y en la formacin y vascularizacin del
cuerpo lteo.
219
El xido nitroso (ON) se reconoce actual-
mente como un mediador paracrino princi-
pal de varios procesos biolgicos, que
incluyen la funcin vascular y la inflama-
cin. Tiene una participacin importante en
la ovulacin y en las funciones endometria-
les, como la receptividad, la implantacin y
la menstruacin.
220
La aminoguanidina y
otros inhibidores de la enzima nitrgeno
sintetasa (ONS) bloquean la ovulacin in-
ducida por la hCG en el ovario de la rata;
pero cuando se administran junto con nitro-
prusiato de sodio, un generador de ON, no
se produce el efecto bloqueador de la ovula-
cin de los inhibidores de la ONS. Estos ha-
llazgos sugieren que el sistema del ON/ONS
es necesario para la ruptura folicular.
221
La estimulacin de la ovulacin con hCG
aumenta selectivamente el nmero de ma-
crfagos y granulocitos neutrfilos en la re-
gin medular y en la teca de los folculos
ovulatorios. Si se adicionan leucocitos al
medio, aumenta el nmero de folculos ovu-
latorios en los ovarios perfundidos de ratas
estimuladas con LH. Estos hechos indican
una accin facilitadora de los leucocitos en
la ruptura folicular, ya que la reduccin de
El cuerpo lteo se forma a partir de las
clulas granulosas y tecales del folculo co-
lapsado. Si no se produce el embarazo, las
clulas epiteliales del cuerpo lteo degene-
ran y son sustituidas finalmente por tejido
conectivo fibroso avascular y acelular. Esta
estructura es llamada cuerpo albicans y se acu-
mula en la porcin medular del ovario.
CUERPO LTEO
79
La P es la principal hormona secretada
por el cuerpo lteo; pero este produce, ade-
ms: andrgenos; estrgenos; PGs, y tam-
bin hormonas peptdicas, como la relaxi-
na, la oxitocina y la inhibina.
222
La vida y la
funcin del cuerpo lteo son reguladas por
la accin coordinada de hormonas hipofi-
sarias, ovricas y de varios factores con ac-
cin local autocrina y paracrina.
Control endocrino del cuerpo lteo
Las gonadotropinas hipofisarias y las
hormonas esteroideas ovricas tienen una
participacin esencial en el funcionamien-
to del cuerpo lteo normal (cuadro 14.12).
Hormona luteinizante (LH)
Las clulas lteas, particularmente las
pequeas, tienen receptores de membrana
para la LH/hCG. La LH activa la adenilci-
Hormona Luteinizante (LH)
Estimula la adenilciclasa y la sntesis de
AMPc y progesterona en el tejido lteo
Hormona Foliculoestimulante (FSH)
No participa en esteroidognesis del cuer-
po lteo; pero es esencial para la madura-
cin preovulatoria del folculo, lo que ga-
rantiza la formacin de un cuerpo lteo
normal
Prolactina
Tienen potente accin luteotrpica en la
rata, pero no se ha demostrado este efecto
en el humano
Estrgenos
Es posible que tengan un efecto luteoltico
local, que disminuyan la secrecin de pro-
gesterona por su accin sobre los pulsos
secretorio de LH y que tengan un efecto
competitivo de la 3-HSD en el cuerpo lteo
Progesterona
Tiene una accin central que inhibe la libe-
racin de gonadotropinas y afecta la folicu-
lognesis y un efecto local luteotrpico que
favorece la funcin del cuerpo lteo
AMPc: adenosinmonofosfato cclico. 3-HSD: 3-hi-
droxiesteroide dehidrogenasa
Cuadro 14.12. Control endocrino del cuerpo
lteo
clasa y la produccin de AMPc in vitro, lo
que aumenta significativamente la produc-
cin de P en el tejido de la fase luteal inter-
media, pero no en el obtenido al inicio de la
fase luteal. La produccin de AMPc y P de-
pende de la edad del tejido luteal y la au-
sencia de respuesta del tejido lteo de la fase
inicial puede ser consecuencia de la desen-
sibilizacin de los receptores de la LH que
es inducida por el pico ovulatorio de esta
hormona (down regulation).
170
Los pulsos de LH son ms frecuentes y
amplios durante el pico preovulatorio de E
2
.
Despus de la ovulacin, disminuye progre-
sivamente la frecuencia de los pulsos de LH,
con un incremento de su amplitud. Los pul-
sos de LH se corresponden con pulsos de P
en la fase ltea intermedia, pero no en la
fase inicial, lo que sugiere una refractarie-
dad del cuerpo lteo inicial al estmulo de
LH/hCG. Sin embargo, en la fase ltea in-
termedia, algunos pulsos de LH no se co-
rresponden con pulsos de P, lo que plantea
una regulacin multifactorial compleja de
la secrecin de P ltea. Por otra parte, la LH
no parece necesaria para el mantenimiento
del cuerpo lteo en algunas especies anima-
les.
223-225
Hormona foliculoestimulante (FSH)
La regulacin de la esteroidognesis es
diferente en el cuerpo lteo y en el folculo
preovulatorio. La FSH no participa en la
esteroidognesis del cuerpo lteo humano,
ni modifica la sntesis de E
2
en los cultivos
de clulas lteas.
170
No obstante, son nece-
sarias cantidades adecuadas de FSH para
un desarrollo folicular normal durante la
fase folicular, lo que permite la formacin
de un cuerpo lteo normal. Los niveles ba-
jos de E
2
durante la fase preovulatoria, ge-
neralmente determinan la formacin de un
cuerpo lteo anormal.
La PRL tiene una potente accin luteo-
trpica en la rata, pero no se conoce con
exactitud su accin en el cuerpo lteo hu-
mano. La bromocriptina no modifica la sn-
tesis de P, ni la duracin de la fase ltea en
Prolactina (PRL)
80
mujeres normales. Por otra parte, se puede
lograr la ovulacin y el embarazo con la ad-
ministracin pulstil de Gn-RH en mujeres
hiperprolactinmicas. Al parecer, la inferti-
lidad en la hiperprolactinemia depende de
los cambios en la pulsatilidad de la LH y no
de un efecto directo de la PRL en la esteroi-
dognesis ltea.
Los niveles de P se elevan de forma agu-
da despus de la ovulacin y alcanzan su
acm 8 das despus del pico de LH. La P,
por accin local, inhibe la aromatizacin
esteroidea y retarda la foliculognesis que
depende de los estrgenos. Por accin cen-
tral, inhibe la liberacin de las gonadotro-
pinas, lo que impide el crecimiento de los
folculos antrales no seleccionados.
Por otra parte, la P tiene una accin au-
tocrina que favorece la funcin del cuerpo
lteo. El bloqueo de su sntesis con trilosta-
ne, un inhibidor especfico de la 3-HSD,
disminuye los niveles de P y acorta la vida
del cuerpo lteo.
229, 230
Progesterona (P)
No se han podido detectar receptores del
E
2
en las clulas del cuerpo lteo, ni carac-
terizar el efecto biolgico de los estrgenos
en la funcin del cuerpo lteo humano. La
administracin intraltea de E
2
induce la lu-
telisis y por va intramuscular disminuye
la sntesis de P. Es posible que los estrge-
nos participen en los mecanismos locales
que regulan la vida del cuerpo lteo; y que
su accin sobre la secrecin de P sea media-
da por cambios en la pulsatilidad de LH y
no por accin directa sobre el cuerpo lteo.
Se ha hallado recientemente que el E
2
inhibe la sntesis basal de P y la provocada
por la estimulacin con hCG en las clulas
lteas temprana y media; pero que aumen-
ta la produccin de P inducida por la hCG
en las clulas de la fase luteal tarda. Se de-
tect, adems, un aumento de la concentra-
cin de PREG en el cultivo, lo que sugiere
una disminucin de la oxidacin de esta
hormona y una accin directa de tipo com-
petitiva del E
2
sobre el sistema enzimtico
de la 3-HSD.
226-228
Estrgenos
Control autocrino y paracrino del cuerpo lteo
Para que se forme un cuerpo lteo morfol-
gica y funcionalmente normal es imprescindi-
ble un desarrollo folicular normal durante la
fase folicular del ciclo menstrual. El dficit de
FSH durante la fase folicular determina con-
centraciones preovulatorias bajas de E
2
,
una baja produccin de P durante la fase ltea
y una disminucin de la masa celular del cuer-
po lteo. En la fisiologa del cuerpo lteo, ade-
ms de los factores hormonales mencionados,
intervienen una serie de factores locales con
accin paracrina y autocrina que modulan su
funcionamiento (cuadro 14.13). En la figura
13.12 se muestra la relacin entre los diferen-
tes factores que participan en la regulacin del
cuerpo lteo.
La sntesis de P por el cuerpo lteo de-
pende de las LDL plasmticas que aportan
el colesterol necesario para la esteroidog-
nesis. La disponibilidad de LDL-colesterol
en la granulosa avascular es un factor limi-
tante de la sntesis de P en el folculo pre-
ovulatorio. Despus de la ovulacin, la
neovascularizacin que se produce en el
cuerpo lteo permite que la LDL-colesterol
llegue a la granulosa luteinizada y se utilice
en la sntesis de P.
Lipoprotenas de baja densidad (LDL)
Los macrfagos se localizan en los espa-
cios pericapilares y entre las clulas lteas.
Emiten prolongaciones de la membrana
plasmtica que rodean las clulas lteas y
posibilitan la comunicacin entre ellas. Por
otra parte, producen diversas sustancias que
actan localmente modulando la funcin
del cuerpo lteo y fagocitan los desechos
celulares de la regresin ltea.
El nmero de macrfagos y de fibroblas-
tos aumenta progresivamente durante la fase
ltea y alcanza su mayor concentracin en
la fase ltea intermedia y tarda, respectiva-
mente.
231, 232
Macrfagos
81
Macrfagos
Fagocitan los desechos celulares de la re-
gresin ltea y producen diversas sustan-
cias que modulan localmente la funcin del
cuerpo lteo
Lipoprotenas de baja densidad (LDL)
Su disponibilidad es un paso limitante en
la sntesis de P. La neovascularizacin del
cuerpo lteo permite que lleguen las LDL
desde la circulacin perifrica para la sn-
tesis de esteroides
Factor de crecimiento con accin similar a la
insulina I (IGF-I)
Accin reguladora local en la proliferacin
y diferenciacin celular, y en la esteroido-
gnesis. Estimula el complejo CYP19 y au-
menta la produccin de E
2
y P en el cuerpo
lteo
Factor de crecimiento epidrmico (EGF)
Es probable que participe en la esteroido-
gnesis del cuerpo lteo
Prostaglandinas (PGs)
La PGF2

tiene efecto luteoltico y aumenta
la produccin de oxitocina, lo que disminu-
ye la sntesis de P por el cuerpo lteo. La
PGE tienen accin luteotrpica y estimula
la sntesis de P
Radicales libres o especies reactivas de oxge-
no (ERO)
Provocan la prdida de los receptores de
las gonadotropinas en las clulas lteas,
disminuyen la transcripcin de la seal del
receptor, interfieren la incorporacin de co-
lesterol al interior de las mitocondrias y dis-
minuyen la esteroidognesis. El H
2
O
2
en
concentraciones bajas puede estimular la
sntesis de P
Metaloproteinasas
Participan en la remodelacin hstica. El
inhibidor de la metaloproteinasa se expre-
sa en las clulas granuloso-luteales, pero no
se conoce con exactitud su accin fisiolgi-
ca
Interfern (INF- )
Disminuye la sntesis de E
1
, E
2
y P por las
clulas granulosas luteinizadas. Estimula la
produccin de PGs que pudieran mediar su
accin
Factor de permeabilidad vascular y de creci-
miento del endotelial vascular (FPV/VEGF)
Accin mitognica sobre las clulas endo-
teliales, favorece la angiognesis necesaria
para la formacin del cuerpo lteo y aumen-
ta la permeabilidad capilar. Es probable que
participe en la formacin del tejido conecti-
vo del estroma ovrico durante la forma-
cin del cuerpo albicans
Otros factores
La IL-1 y el TFN- disminuyen la produc-
cin de P por el cuerpo lteo y estimulan la
produccin de PGs. Es posible que la inhi-
bina y la activina participen en la regula-
cin local del cuerpo lteo, adems de mo-
dular el desarrollo folicular y la secrecin
de FSH
Cuadro 14.13. Control autocrino y paracrino del cuerpo lteo
CYP19 o P450arom: aromatasa. E1: estrona. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. H2O2: agua oxi-
genada. IL: interleucina. P: progesterona. PGE: prostaglandina E. PGF2: prostaglandina F2. TNF-: factor de
necrosis tumoral .
Factor de crecimiento con accin similar a la
insulina I (IGF-I)
en la produccin de andrgenos por las c-
lulas tecales.
El cuerpo lteo es un sitio de produccin
y accin del IGF-I. Las clulas del cuerpo
lteo poseen receptores con alta afinidad
para el IGF-I y la vena ovrica ipsilateral
tiene niveles de IGF-I significativamente
mayores que la vena contralateral al ovario
que tiene el cuerpo lteo. En el cuerpo lteo,
el IGF-I estimula de forma significativa la
produccin basal de E
2
y de P, pero no de
andrgenos, lo que sugiere que acta sobre
el complejo enzimtico CYP19 o aromatasa.
El IGF-I, o somatomedina C, presente en
la sangre es sintetizado en el hgado por ac-
cin de la hGH. Diversos rganos, entre
ellos el tero y los ovarios, expresan el
ARNm de este factor. En los ovarios, el IGF-I
tiene una accin reguladora local en la pro-
liferacin y diferenciacin celular. Adems,
participa en el control de la esteroidogne-
sis durante el desarrollo folicular, momen-
to en que tiene un efecto sinrgico con la LH
82
Figura 13.12. Regulacin del cuerpo lteo. Los macrfagos y las clulas lteas producen una serie de
sustancias que por accin autocrina y paracrina modulan el funcionamiento del cuerpo lteo. Tomado de:
Devoto L y Vega M. Regulacin endocrina, paracrina y autocrina del cuerpo lteo humano. En: J Remohi,
C Simn, A Pellicer y F Bonilla-Musoles Eds. Reproduccin Humana. McGraw-Hill/Interamericana de Espa-
a 1996:51.
Todo parece indicar que la produccin de P
y E
2
por el cuerpo lteo est controlada por
la accin sinrgica de la LH y el IGF-I, mien-
tras que la de andrgenos es controlada pre-
ferentemente por la LH.
233
Factor de crecimiento epidrmico (EGF)
El cuerpo lteo tiene receptores para el
EGF durante el ciclo menstrual, pero stos
no se hallan presentes en el cuerpo lteo
atrsico, ni en el estroma ovrico. Estos ha-
llazgos indican que el EGF participa en la
esteroidognesis del cuerpo lteo.
234
Eicosanoides
Los eicosanoides son cidos grasos poli-
insaturados e hidroxilados de 20 tomos de
carbono, derivados de los cidos grasos
esenciales. Entre ellos se incluyen los leu-
cotrienos, los tromboxanos y las PGs, que
tienen accin moduladora autocrina/para-
crina en la ovulacin y la lutelisis.
Prostaglandinas (PGs). Las clulas
granulosas, tecales y lteas sintetizan PGs.
En numerosas especies de mamferos no
primates, la PGF2

tiene una accin decisiva
en el proceso de lutelisis, mientras que la
PGE2 tiene una accin luteotrpica y esti-
muladora de la sntesis de P.
No se conocen con exactitud los meca-
nismos de accin de la PGF2

en el cuerpo
lteo, pero se ha sealado un efecto sobre
el flujo sanguneo, sobre el nmero de re-
ceptores de la LH, en el metabolismo de la
P y un efecto citotxico directo.
235-238
En ovinos, la PGF2 aumenta la concen-
tracin de oxitocina en la vena del ovario
que posee el cuerpo lteo. Las clulas lteas
grandes tienen receptores de alta afinidad
para la PGF2 y quizs sean las clulas dia-
na de su efecto luteoltico. Es probable que
la accin de la PGF2 sea mediada a travs
de la produccin de oxitocina por las clu-
las lteas grandes y que esta hormona, por
efecto paracrino, disminuya la produccin
de P por las clulas lteas pequeas.
238
Por el contrario, los sitios de unin para
la LH han sido detectados fundamental-
mente en las clulas lteas pequeas de di-
83
versas especies, incluyendo la humana. Es
probable que estas clulas medien el efecto
luteotrpico de la LH a travs de un meca-
nismo dependiente del AMPc.
238
Radicales libres o especies reactivas de ox-
geno (ERO)
La lutelisis est directamente relaciona-
da con un aumento de las ERO. Estos radi-
cales libres producen una peroxidacin de
los lpidos de las membranas plasmticas
de las clulas lteas, con prdida de los re-
ceptores de las gonadotropinas, una dismi-
nucin de la transcripcin de la seal hacia
el compartimiento intracelular y, por tanto,
disminuye la sntesis de esteroides durante
la regresin ltea.
239
En ratas, durante la lutelisis se produ-
cen cantidades de H
2
O
2
capaces de modifi-
car las funciones celulares. Es posible que
el H
2
O
2
afecte la sntesis de esteroides en
distintos niveles, debido a que desacopla el
receptor de la LH/hCG de los otros com-
ponentes del sistema efector de la respues-
ta hormonal, bloquea la sntesis de P depen-
diente del AMPc, y, adems, interfiere el
transporte de colesterol hacia el interior de
las mitocondrias. Sin embargo, concentra-
ciones bajas de H
2
O
2
estimulan significati-
vamente la sntesis de P, lo que sugiere una
accin moduladora del H
2
O
2
sobre la este-
roidognesis, especialmente en las clulas
de la fase ltea media.
238,240-242
la hCG en cultivos de clulas granulosas lu-
teinizadas, sin afectar la viabilidad de las
mismas. Es posible que este efecto pueda
ser un regulador importante de la esteroi-
dognesis del cuerpo lteo. Por otra parte,
estimula la sntesis de PGs y su efecto tal
vez sea mediado por la accin de estos
eicosanoides.
232,244,245
El interfern disminuye la produccin
de E
1
, E
2
y la produccin de P inducida por
Interfern (INF- )
El sistema de las metaloproteinasas y sus
inhibidores hsticos se han implicado en los
procesos de la remodelacin hstica, inclui-
dos los cambios durante la lutelisis. El in-
hibidor hstico de la metaloproteinasa-I es
una protena que se expresa en las clulas
granuloso-luteales, pero no sufre cambios
durante la fase luteal y se discute su partici-
pacin en la inhibicin de la lutelisis du-
rante el embarazo y la regulacin de la
esteroidognesis.
197,243
Metaloproteinasas
Para que se produzca la fertilizacin, los
espermatozoides deben ser transportados
desde la vagina hasta la porcin distal de la
TRANSPORTE DE LOS GAMETOS
La IL-1 y el TFN- disminuyen la pro-
duccin de P en el cuerpo lteo estimulado
con LH, estimulan la produccin de PGs y
participan en la apoptosis celular que se pro-
duce durante la lutelisis.
232,244,249
La inhibi-
na y activina parecen participar en la re-
gulacin local del cuerpo lteo, adems de
su conocida participacin en la modulacin
del desarrollo folicular y la secrecin de
FSH.
250
Otros factores
Las clulas endoteliales que recubren los
espacios vasculares aumentan desde el ini-
cio hasta la mitad de la fase ltea, seguido
de una disminucin considerable de estas
clulas en la fase ltea tarda.
246
El FPV/VEGF
es una citocina que induce la angiognesis,
aumenta la permeabilidad de los vasos ca-
pilares y tiene accin mitognica sobre las
clulas endoteliales. Se ha encontrado en
las clulas granulosas y tecales de las eta-
pas finales del desarrollo folicular y despus
de la ovulacin en las clulas granulosas
luteinizadas de varias especies animales, in-
cluida la humana. Se considera responsable
del aumento de la permeabilidad de los va-
sos tecales, y de la angiognesis que ocu-
rre en la pared del folculo en desarrollo y
durante la formacin del cuerpo lteo. Es pro-
bable que participe tambin en la formacin
del tejido conectivo del estroma durante la
formacin del cuerpo albicans.
246-248
Factor de permeabilidad vascular y factor de
crecimiento del endotelio vascular (FPV /VEGF)
84
trompa de Falopio y el ovocito desde la cavi-
dad peritoneal. El tracto genital femenino
est formado por clulas musculares y un
epitelio glandular ciliado, que favorecen el
transporte y la supervivencia de los game-
tos y del embrin.
Transporte de los espermatozoides
Los espermatozoides eyaculados en la
vagina deben ser transportados hasta el si-
tio de la fertilizacin en las trompas. El pH
cido de la vagina es un medio hostil para
el espermatozoide y para sobrevivir este debe
alcanzar las secreciones cervicales y el inte-
rior del cuello uterino, donde el medio lige-
ramente alcalino del mucus cervical favore-
ce su supervivencia y la estructura del mucus
le permite atravesar el canal endocervical
para alcanzar las criptas endocervicales y
la cavidad endometrial.
El cuello uterino cumple tres funciones
en el transporte de los espermatozoides: 1.
Transporte rpido de los espermatozoides
hacia la cavidad uterina; 2. Almacenamien-
to de los espermatozoides en las criptas cer-
vicales, donde hallan condiciones favora-
bles para su supervivencia, y 3. Transporte
lento y prolongado hacia la cavidad uteri-
na de los espermatozoides almacenados en
las criptas endocervicales.
Unos 5 a 15 min despus de eyaculados,
pueden detectarse espermatozoides mviles
en las trompas de Falopio. Este hallazgo no
puede explicarse por el automovimiento del
espermatozoide, pues este recorre slo 0.1 a
3 mm/min, y es evidente que es transporta-
do por la succin originada por las con-
tracciones uterinas durante el orgasmo y
por los movimientos del tracto genital fe-
menino. El transporte rpido de los esper-
matozoides no es indispensable para que se
produzca la fertilizacin, pues la insemina-
cin tiene buena tasa de fertilidad sin que
se produzca el orgasmo.
Por otra parte, los espermatozoides se al-
macenan en las criptas endocervicales, des-
de donde son liberados de forma lenta y
continua hacia la cavidad uterina para al-
canzar las trompas de Falopio. En este trans-
porte ms lento de los espermatozoides, tie-
ne mayor importancia la propia movilidad
del espermatozoide, que permite que pue-
dan producirse embarazos con relaciones
sexuales hasta seis das antes de la ovula-
cin. Sin embargo, cuando los espermato-
zoides tienen ms de 3 das de eyaculados,
el porcentaje de embarazo disminuye hasta
6 %
251
(Fig. 14.13).
Las propiedades fsico-qumicas y la es-
tructura molecular del mucus cervical son
determinantes para la penetracin del ca-
nal cervical por los espermatozoides. El
mucus es un hidrogel con interesantes pro-
piedades reolgicas formado por agua y
slidos, con componentes de baja y alta vis-
cosidad. Puede contener hasta 98 % de agua
en el momento de mayor accin estrogni-
ca y menor viscosidad.
La fraccin de alta viscosidad est for-
mada, en el momento de mayor accin es-
trognica, por molculas de mucina que se
dirigen, como cordones o cabellos largos y
paralelos, desde las criptas endocervicales
hasta el orificio cervical externo. Estas mi-
celas de material mucoso se entrelazan en-
tre s y forman las paredes de conductos que
guan a los espermatozoides hacia las crip-
tas endocervicales y la cavidad uterina
(Fig. 14.14).
Fig. 14.13. Transporte lento de los espermato-
zoides. Los espermatozoides se almacenan
en las criptas endocervicales y son liberados
de forma lenta y continua hacia la cavidad
uterina. Modificado de Hafez y Kanagawa.
In: Hafez y Evans (Eds). Human Reproduction,
Conception and Contraception. 1973.
La fraccin de baja viscosidad est for-
mada por protenas solubles no mucnicas,
sales, carbohidratos y agua. Esta fraccin flu-
85
ye como un ro entre las micelas de mucina
que se fijan a las criptas endocervicales. Esta
estructura del mucus cervical permite pa-
sar al tracto genital superior solo a los esper-
matozoides normales con buena movilidad.
Los estrgenos segregados durante la
fase folicular aumentan la secrecin de las
glndulas endocervicales y facilitan el paso
de los espermatozoides. El mucus estrog-
nico es abundante, claro, filante, con gran
arborizacin, con mayor contenido de sales
y de agua, y con menor contenido celular.
Los progestgenos, por el contrario, forman
un mucus escaso, viscoso, denso y con una
estructura micelar desorganizada, que se
convierte en una barrera impenetrable para
los espermatozoides.
El transporte de los espermatozoides en
la cavidad uterina y en las trompas de Falo-
pio es menos conocido que su transporte
cervical. Se acepta que los estrgenos au-
mentan, mientras que la P disminuye la mo-
tilidad uterina, pero es menos conocido el
efecto de los esteroides sobre el transporte
de los espermatozoides en las trompas.
252,,253
Coincidiendo con las contracciones uteri-
nas, se produce una eyeccin peridica en
las trompas, que se inicia en la unin tero-
Fig. 14.14. Tipos de mucus cervical. El mucus de
tipo estrognico (A) tiene una estructura micelar que
favorece el paso del espermatozoide. El mucus pro-
gestacional (B) tiene una estructura micelar desorga-
nizada que impide el paso del espermatozoide. Re-
producido de Odeblad E. The physics of the cervical
mucus. Acta Obstet Gynecol 1968: 47 Suppl 1:59.
tubaria. Durante la ovulacin, es probable
que las contracciones peristlticas y el posi-
ble aumento de los movimientos ciliares en
las trompas faciliten el transporte de los es-
permatozoides. Por ultrasonografa se han
observado movimientos verticales dirigidos
del crvix al fundus y movimientos horizon-
tales a nivel del fundus. Es probable que es-
tos movimientos puedan crear un flujo de
secreciones cervicales y endometriales que
transporte los espermatozoides desde el ca-
nal cervical hasta las trompas de Falopio.
254
Recientemente, se ha comunicado que el
epitelio de la trompa se polariza y crea sitios
de unin para los espermatozoides. Esta
unin es ms intensa en el istmo y determi-
na que este acte como un reservorio funcio-
nal de espermatozoides. Los estrgenos no
parecen involucrados en esta interaccin
entre el epitelio tubario y los espermatozoi-
des.
255
Ziskind y colaboradores,
256
comunica-
ron que el cultivo de los espermatozoides con
clulas epiteliales humanas de las trompas
de Falopio no aumentaba su movilidad, pero
s su capacidad de unirse a la zona pelcida.
Transporte del complejo cmulo-ovocito
El gameto femenino carece de medios de
locomocin y despus de la ovulacin el
complejo cmulo-ovocito debe ser recogido
de la cavidad peritoneal y transportado hasta
el sitio de la fertilizacin en la trompa. El
complejo cmulo-ovocito es liberado direc-
tamente en la cavidad peritoneal y desde all
pasa al interior de las trompas gracias a la
actividad muscular de estas y al movimien-
to de los cilios de la porcin fimbriada, que
se mueven hacia delante y atrs sobre la su-
perficie del ovario y crean un flujo hacia el
interior de las trompas. La adhesividad de
las clulas de la granulosa es necesaria para
la captura del complejo cmulo-ovocito, pues
los cilios no pueden mover los ovocitos des-
provistos de sus cmulos.
Los movimientos peristlticos, antiperis-
tlticos, segmentarios y pendulares de las
trompas de Falopio, parecen ms importantes
86
que los ciliares en el transporte del ovocito y
el cigoto. En la mayora de los mamferos, la
fertilizacin ocurre en la porcin distal de la
trompa y el cigoto formado pasa a la porcin
ampollar, donde permanece unos 3 das y
luego es transportado a la cavidad uterina
para su implantacin. Aunque no se ha de-
mostrado la existencia de un esfnter anat-
mico, el istmo de la trompa tal vez pueda
funcionar como un esfnter fisiolgico.
Los estrgenos estimulan la actividad
muscular y ciliar para la recoleccin del vu-
lo. El aumento preovulatorio de E
2
aumenta
la sntesis PGF2, lo que aumenta la movili-
dad de las trompas. La P, por el contrario,
disminuye la respuesta a la PGF2 y aumen-
ta la respuesta a la PGE1, lo que disminuye
la actividad muscular de las trompas. Las
fimbrias permanecen inactivas cuando las
concentraciones de estrgenos son inade-
cuadas; pero si son adecuadas, aumentan
su actividad y la administracin P puede
incrementar 20 % el ritmo del movimiento
ciliar.
El fluido de las trompas crea un medio
ambiente adecuado para la supervivencia de
los gametos y el embrin. Contiene compo-
nentes activos con efectos reguladores del
proceso de fertilizacin y en la diferencia-
cin del embrin.
257
Este fluido es rico en
lactato y piruvato, necesarios para el desa-
rrollo del cigoto y en bicarbonato, que ayuda
a la dispersin de las clulas de la corona
radiante, facilita la fertilizacin y parece es-
timular la formacin de seudpodos en las
clulas de la granulosa de la corona radian-
te, que atraviesan la zona pelcida y sirven
de vas de comunicacin entre estas clulas
y el ovocito.
258,259
La accin mecnica de la trompa de Fa-
lopio sobre el complejo cmulo-ovocito ayu-
da a la remocin gradual de las clulas
granulosas de la corona radiante. De mane-
ra que, unas 24 h despus de la administra-
cin de la hCG, el ovocito est rodeado por
unas 25 clulas, de unas 140 clulas que
tena 12 a 18 h despus de la administracin
de esta hormona.
260
FERTILIZACIN
La fertilizacin o fecundacin es el pro-
ceso en virtud del cual se fusionan el game-
to masculino y femenino para originar un
nuevo ser cualitativamente diferente, ni-
co e irrepetible. Esta fusin ocurre en la re-
gin ampollar de la trompa de Falopio y
para que la misma se produzca son necesa-
rios varios acontecimientos esenciales que
posibilitan el proceso de fertilizacin, como:
la penetracin de la corona radiante y de la
zona pelcida por el espermatozoide; la fu-
sin de las membranas celulares del ovoci-
to y del espermatozoide; la incorporacin
del espermatozoide dentro del ovocito; la
reaccin cortical y de zona; el completa-
miento de la segunda divisin meitica del
ovocito con la extrusin del segundo cuer-
po polar y la activacin metablica del ovo-
cito en reposo, que implica varios aconteci-
mientos relacionados con la embriognesis
temprana, como la descondensacin del
ncleo espermtico y de los cromosomas de
la madre para formar los proncleos respec-
tivos y la migracin citoplasmtica de los
proncleos para ponerse en aposicin.
261-264
A continuacin consideraremos los prin-
cipales acontecimientos del proceso de fer-
tilizacin y los mecanismos de control de la
misma, pero previamente se analizan los
cambios morfolgicos y bioqumicos que se
producen durante la fertilizacin (cuadro
14.14).
Cambios morfolgicos
Las contracciones uterinas durante el or-
gasmo aspiran el semen eyaculado en la va-
gina y los espermatozoides alcanzan rpi-
damente las trompas de Falopio, ayudados
por estas contracciones y por el movimiento
de las trompas. Adems de estos hechos me-
cnicos y de la propia movilidad espermti-
ca, para que los espermatozoides puedan fe-
cundar el vulo es necesario que se produz-
can cambios morfolgicos en su cabeza, en
los que participan los procesos de capacita-
cin y reaccin acrosmica de los mis-
mos.
262,263
Desde su formacin en los testculos y
durante su paso por el epiddimo, se produce
87
Cambios morfolgicos
Se compacta la cromatina de los esperma-
tozoides, que ocupa un volumen nuclear
mnimo y facilita la penetracin ovular
Cambios bioqumicos
Capacitacin espermtica
Se activan enzimas proteolticas que per-
miten al espermatozoide atravesar la co-
rona radiante y la zona pelcida
Reaccin acrosmica
Se producen cambios morfolgicos que dan
lugar a la formacin del acrosoma. Por un
proceso de exocitosis se liberan enzimas
acrosomales con accin proteoltica que per-
miten al espermatozoide atravesar las en-
volturas del ovocito
Cuadro 14.14. Cambios mecnicos y bioqu-
micos durante el proceso de fertilizacin
ce una reorganizacin de la cromatina del
espermatozoide, que se empaqueta en un
volumen nuclear mnimo y facilita el paso
del espermatozoide al interior del ovocito.
Esta compactacin de la cromatina se debe
a la sustitucin de las histonas de su estruc-
tura por protaminas y a la formacin de
puentes disulfricos entre los grupos sulfh-
drico de las molculas de protamina.
Cambios bioqumicos
En los mamferos, incluido el hombre, los
espermatozoides al ser eyaculados son in-
capaces de fecundar al ovocito y deben su-
frir previamente una serie de cambios mor-
folgicos y metablicos. Estos cambios se
producen durante los procesos de capaci-
tacin y reaccin acrosmica del esperma-
tozoide.
de la misma se incrementa notablemente el
consumo de oxgeno por los espermatozoi-
des.
265
Durante la capacitacin, se produce una
compleja reorientacin y modificacin de
las molculas de la membrana del esperma-
tozoide que modifican sus caractersticas,
aumenta la actividad enzimtica y se pro-
duce una hiperactividad del espermatozoi-
de. En el proceso, la membrana plasmtica
que recubre la regin acrosmica del esper-
matozoide pierde una capa de glucoprote-
nas, se eliminan protenas citoplasmticas
y se activan una serie de enzimas proteol-
ticas, que permiten al espermatozoide abrir-
se paso a travs de la corona radiante y la
zona pelcida.
266-268
Reaccin acrosmica
La reaccin acrosmica es un proceso de
exocitosis que permite utilizar la maquina-
ria enzimtica del espermatozoide para la
penetracin de la zona pelcida. Se produ-
ce en las cercanas del ovocito, por accin
de sustancias derivadas de las clulas de la
zona pelcida.
269 270
El acrosoma es un grnulo de secrecin
en forma de casquete que cubre la parte
anterior del ncleo del espermatozoide.
Contiene enzimas que permiten la progre-
sin del espermatozoide a travs de las cu-
biertas del ovocito y que probablemente fa-
ciliten la fusin de los gametos. Durante la
reaccin acrosmica, se activan sitios recep-
tores enzimticos en la superficie del esper-
matozoide y se producen cambios morfol-
gicos que fusionan en numerosos puntos la
membrana plasmtica y la membrana acro-
smica externa, lo que facilita la liberacin
del contenido del acrosoma. Se liberan as,
enzimas como la hialuronidasa, necesaria
para atravesar la corona radiante, y enzi-
mas proteolticas del tipo de la tripsina y
zona lisina, que ayudan al espermatozoide
a atravesar la zona pelcida
263
(Fig. 14.15).
La capacitacin es un complejo proceso
que prepara al espermatozoide para interac-
tuar especficamente con el ovocito, lo que
le permite penetrar las envolturas del vu-
lo y los hace sensibles a los estmulos que
inducen la reaccin acrosmica antes de la
fertilizacin. La capacitacin puede ocurrir
fisiolgicamente en la vagina, el tero, o en
las trompas, dura unas 4 a 7 h y despus
Capacitacin espermtica
Los mecanismos moleculares que inter-
vienen en la reaccin acrosmica y la capa-
citacin espermtica implican modificacio-
nes del calcio intracelular y de otros iones,
transferencia de lpidos, remodelacin de los
88
Fig. 14.15. Reaccin acrosmica. espermatozoides
capacitados antes (A), durante (B) y despus (C) de la
reaccin acrosmica. Acp: regin de la cabeza acroso-
mal; act: regin del cuello acrosomal; ia: membrana
acrosomal interna; oa: membrana acrosomal externa;
pc: regin postnuclear; sp: membrana plasmtica del
espermatozoide. Reproducido de Yanagimachi R y
Noda YD. Am J Anat 1970; 128:429.
los fosfolpidos de la membrana del esper-
matozoide, cambios en la fosforilacin
de las protenas y la accin especfica de las
protenas SNARE (del ingles = soluble
N-ethylmaleimide-sensitive factor attach-
attachmentprotein receptor), que intervie-
nen en la fusin de la membrana
plasmtica de la cabeza del espermatozoi-
de con la parte externa de la membrana del
acrosoma.
266,267,271,272
La P puede inducir la
reaccin acrosmica en los espermatozoides
de mamferos in vitro, mientras que el
colesterol es el mayor inhibidor de esta reac-
cin.
273,274
Principales acontecimientos del proceso de
fertilizacin
llegan al sitio de la fertilizacin en la regin
ampollar de la trompa uterina. Slo un es-
permatozoide es necesario para la fertiliza-
cin, los dems ayudan al espermatozoide
fecundante a atravesar la corona radiante.
La movilidad de las trompas, la accin de la
hialuronidasa y de otras enzimas produci-
das por el espermatozoide y la mucosa
tubaria, son importantes en la dispersin de
las clulas granulosas de la corona radian-
te.
275
Penetracin de la zona pelcida
Una vez que el espermatozoide alcanza
la zona pelcida, se fija a ella y la atraviesa
con rapidez. La interaccin del espermato-
zoide con la protena ZP3 de la zona pelci-
da es seguida por la liberacin de varias
enzimas acrosmicas proteolticas y de otros
constituyentes del espermatozoide, que fa-
cilitan la penetracin de la zona y exponen
las molculas del segmento ecuatorial del
espermatozoide, lo que posibilita la unin
de la membrana espermtica con la membra-
na del ovocito. Al ponerse en contacto la ca-
beza del espermatozoide con el ovocito, se
liberan sustancias que alteran las propieda-
des de la zona pelcida. Esta reaccin de
zona inactiva los sitios receptores de los es-
permatozoides e impide la polispermia o fer-
tilizacin del vulo por varios espermato-
zoides.
266,276
Las glucoprotenas ZP1-3 forman parte
de la zona pelcida del vulo humano. La
De los 200 a 300 millones de espermato-
zoides eyaculados solo de 300 a 500 millones
La fertilizacin es un proceso sumamen-
te complejo en el cual pueden considerarse
tres fases principales: 1. La penetracin de
la corona radiante; 2. La penetracin de la
zona pelcida, y 3. La fusin de las membra-
nas celulares del ovocito y del espermato-
zoide.
Una vez que se ha producido la incorpo-
racin del espermatozoide dentro del ovoci-
to, se producen tres respuestas importantes
en el ovocito: 1. La reaccin cortical y de
zona; 2. La reanudacin de la segunda divi-
sin meitica, y 3. La activacin metablica
del ovocito (cuadro 14.15).
Penetracin de la corona radiante
89
Cuadro 14.15. Principales acontecimientos
del proceso de fertilizacin
Penetracin de la zona pelcida
Enzimas proteolticas ayudan al esperma-
tozoide en la penetracin de la zona pelci-
da. Una vez que el espermatozoide contacta
con el ovocito, se produce la reaccin de
zona que bloquea los sitios receptores e
impide la polispermia
ADN: cido desoxirribonucleico
Activacin metablica del ovocito
Se desprende la cola del espermatozoide y
se forma el proncleo masculino. Cada pro-
ncleo duplica su ADN, se produce la divi-
sin mittica, se forman las cromtidas, se
divide la clula, se restablece el nmero di-
ploide de cromosomas, se forma el genoma
del nuevo individuo y se inicia la segmen-
tacin del cigoto. El Ca
2+
parece actuar como
segundo mensajero en el proceso de activa-
cin del ovocito
Reanudacin de la segunda divisin meitica
Se elimina el segundo cuerpo polar y se for-
ma el ovocito definitivo con 23 cromosomas
(22 + X), que origina el proncleo femenino
Reaccin cortical y de zona
El ovocito libera grnulos corticales que
contienen sustancias que eliminan los sitios
receptores para los espermatozoides en la
zona pelcida y evitan la polispermia
Incorporacin del espermatozoide dentro del
ovocito
La cabeza y la cola del espermatozoide pe-
netran en el citoplasma del ovocito e indu-
cen en ste la reaccin cortical y de zona, la
reanudacin de la segunda divisin mei-
tica y la activacin metablica del ovocito
Penetracin de la corona radiante
La movilidad de las trompas, la hialuroni-
dasa acrosomal y otras enzimas tubarias y
espermticas ayudan a la dispersin de las
clulas de la granulosa y facilitan el paso
del espermatozoide
Fusin de las membranas celulares del ovoci-
to y espermatozoide
La membrana del ovocito y del esperma-
tozoide se fusionan al ponerse en contacto
los gametos. Es probable que glucoprote-
nas de la superficie de los gametos partici-
pen en el proceso de adhesin de los mismos
ZP3 acta como un receptor primario de los
espermatozoides e induce la reaccin acro-
smica. Al parecer, el espermatozoide se
une a oligosacridos presentes en dos resi-
duos de serina, localizados cerca del grupo
carboxilo terminal del polipptido. Los cam-
bios de estos oligosacridos pudieran ser
responsables de la unin especie especfica
del espermatozoide y el vulo.
275, 277, 278
Debido a la liberacin de los grnulos
corticales por el ovocito, la zona pelcida
modifica su estructura y composicin y se
suprimen los sitios receptores para los es-
permatozoides, lo que impide la polisper-
mia.
280
Reaccin cortical y de zona
En el ser humano, la cabeza y la cola del
espermatozoide penetran en el citoplasma
del ovocito y queda sobre la superficie de
ste la membrana plasmtica del esperma-
tozoide. Al penetrar el espermatozoide en
el ovocito se producen tres respuestas im-
portantes en ste: 1. La reaccin cortical y
de zona; 2. La reanudacin de la segunda
divisin meitica, y 3. La activacin meta-
blica del ovocito.
Incorporacin del espermatozoide dentro del
ovocito
Al ponerse en contacto ambos gametos,
se fusionan la membrana plasmtica del
ovocito y la membrana de la parte poste-
rior de la cabeza del espermatozoide, ya que
la de la porcin anterior de esta membrana
se pierde durante la reaccin acrosmica.
Glucoprotenas integrantes de la superficie
de los gametos tal vez participen en los
mecanismos de adhesin de los mismos.
279
Al ponerse en contacto el espermatozoide
con la membrana del ovocito, se ponen en
accin un grupo especfico de molculas de
ambos gametos, del tipo de las integrinas y
desintegrinas, que permiten la fusin de la
membrana de los dos gametos y la activa-
cin del ovocito fertilizado.
276
Fusin de las membranas celulares del
ovocito y el espermatozoide
90
Los grnulos corticales se localizan en el
citoplasma del ovocito y sus membranas se
fusionan con la membrana plasmtica del
ovocito en respuesta a la unin de los ga-
metos. Las proteasas liberadas por exocito-
sis de los grnulos corticales son responsa-
bles de los cambios de las glucoprotenas
de la zona pelcida. No est claro si la mem-
brana del ovocito humano tambin se mo-
difica y limita el paso de nuevos esperma-
tozoides durante la reaccin cortical, ya que
los espermatozoides introducidos en el es-
pacio entre la zona pelcida y la membrana
celular del ovocito, y los que se ponen en
contacto con ovocitos desprovistos de su
zona pelcida, penetran al interior del
ovocito.
263,279-282
Reanudacin de la segunda divisin meitica
El ovocito completa su segunda divisin
meitica inmediatamente despus de la pe-
netracin del espermatozoide. Una de las
clulas resultantes, el segundo cuerpo po-
lar, casi no recibe citoplasma. La otra forma
el ovocito definitivo que contiene los 23 cro-
mosomas (22 + X) y que origina el pron-
cleo femenino.
283
en dos partes. De esta forma, se determina el
sexo del nuevo individuo segn el esperma-
tozoide posea un cromosoma Y o X, se resta-
blece el nmero diploide de cromosomas, se
origina un genoma diferente con la mitad de
los cromosomas del padre y de la madre y se
inicia la segmentacin del cigoto.
El mecanismo de activacin metablica
ovocitaria no se conoce en su totalidad. Se
ha comunicado que su activacin se produ-
ce por accin del espermatozoide y el Ca
2+
sobre la membrana plasmtica del ovocito,
que inducen la liberacin de un factor en el
citoplasma del ovocito. El calcio acta como
un segundo mensajero esencial en el con-
trol de este proceso. Se ha hallado que des-
pus de la fertilizacin o de la activacin de
los ovocitos de la rata por enfriamiento, se
producen uno o varios aumentos bruscos y
oscilantes del Ca
2+
intracelular, que proba-
blemente participen en los mecanismos de
activacin del ovocito.
284,285
La activacin metablica del ovocito de-
termina una serie de fenmenos celulares y
moleculares relacionados con las primeras
etapas de la embriognesis. Al acercarse el
espermatozoide al proncleo femenino, la
cola se desprende y degenera, mientras que
su ncleo se hincha y forma el proncleo
masculino. Aumenta la sntesis de ADN y
cada proncleo duplica su ADN. Con pos-
terioridad, los cromosomas se disponen en
huso y se produce una divisin mittica nor-
mal en la que los 23 cromosomas de la ma-
dre y los 23 paternos duplicados se dividen
longitudinalmente formando las cromtidas
hermanas, que contienen el nmero normal
de cromosomas y la cantidad normal de
ADN de las clulas. Las cromtidas for-
madas se dirigen hacia los polos y, al mismo
tiempo, aparece un surco en el citoplasma
que se profundiza y lo divide gradualmente
Activacin metablica del ovocito
La reaccin acrosmica se induce al pro-
ducirse el contacto de los espermatozoides
con la zona pelcida y se produce por ac-
cin conjunta de la P secretada por las clu-
las del cmulo y las glucoprotenas de la
zona pelcida. En la reaccin acrosmica,
se pierde la membrana plasmtica del acro-
soma, que porta sitios de adherencia a la
zona pelcida, y se liberan enzimas acros-
micas que facilitan la penetracin del esper-
matozoide a travs de la zona pelcida. Al
perderse la membrana plasmtica del esper-
matozoide, quedan expuestos los denomi-
nados sitios secundarios de unin a la zona
pelcida. El ms conocido de estos sitios es
la acrosina, una protena que tiene activi-
dad proteasa y una afinidad de unin se-
mejante a la lectina para los residuos de
En el control de la fertilizacin partici-
pan una serie de mecanismos que facilitan
el encuentro de los gametos y evitan la polis-
permia. Sin embargo, no se ha descubierto
ninguna sustancia producida por el ovoci-
to con actividad quimiotxica que atraiga
los espermatozoides humanos.
Control de la fertilizacin
91
L-fucosa y los grupos sacridos de las glu-
coprotenas de la zona pelcida cargados
negativamente.
El espermatozoide desencadena la reac-
cin cortical en el ovocito despus de atra-
vesar la zona pelcida, lo que modifica la
actividad proteoltica de la zona pelcida y
evita la penetracin de otros espermatozoi-
des. En el ratn, esta modificacin implica
un cambio de la molcula ZP3 a una forma
que ya no es capaz de reconocer al esper-
matozoide, pero no se sabe si este efecto se
debe primariamente a una modificacin de
los sitios de reconocimiento o a un endure-
cimiento mecnico de los elementos com-
ponentes de la zona pelcida.
284, 344, 286
La unin del espermatozoide y el ovoci-
to es especfica de la especie y se controla
por sitios de reconocimiento complementa-
rios, localizados en la membrana plasmti-
ca de la parte anterior de la cabeza del esper-
matozoide y por el lado oligosacrido de la
ZP3, una glucoprotena de la zona pelci-
da. Es probable que los sitios de reconoci-
miento del espermatozoide y la zona pelci-
da sean mltiples y parece que involucran
protenas de unin, residuos de L-fucosa y
D-manosa de las glucoprotenas de la zona
pelcida, por un mecanismo semejante a la
lectina o por una interaccin enzima-
sustrato en la que participa una enzima
-D-manoxidasa espermatozoide especfi-
ca.
284,285,287
clulas trofoblsticas invaden el epitelio y
el estroma endometrial subyacente con la
ayuda de enzimas proteolticas. Comienza
as una intima relacin fisiolgica entre ma-
dre y feto, indispensable para el desarrollo
de la gestacin y el parto.
288,289
La primera
divisin mittica tiene lugar unas 30 h des-
pus de la fertilizacin y da lugar a un cigoto
bicelular. Los clivajes ulteriores se producen
a mayor velocidad y las clulas resultantes
son cada vez menores. As, el cigoto tie-
ne 4 clulas alrededor de las 40 h, alcanza el
estado de mrula a las 50 a 60 h y el de
blstula 3 a 4 das despus de la fertiliza-
cin (Fig. 14.16).
El blastocito llega a la cavidad uterina
alrededor del cuarto da despus de la
ovulacin y comienza a desarrollarse
excntricamente. En los das 5 a 6, aparecen
prolongaciones en las clulas del blastocito
cercanas al endometrio, que atraviesan la
zona pelcida y lo adhieren a este. La zona
pelcida acaba por desaparecer y el embrin
en expansin se implanta en el endometrio.
La parte de la blstula que atraves la zona
pelcida y la adhiri al endometrio se con-
vertir en el trofoblasto y las clulas ms
interna, o masa celular interna, originarn
el embrin.
290
El perodo de tiempo en que
es posible la implantacin se denomina
ventana de implantacin y vara en cada es-
pecie animal. En mujeres, se extiende des-
de el da 6 hasta el da 10 despus de la
ovulacin; es decir, los das 20 a 24 del ciclo
La implantacin es un proceso altamen-
te coordinado que implica la participacin
del endometrio receptivo y del embrin. Si
ocurre la fertilizacin, aumenta la actividad
de las glndulas endometriales, las arterias
se hacen tortuosas y forman un lecho capi-
lar denso, y el endometrio se edematiza
apreciablemente para permitir la implanta-
cin. La implantacin se produce general-
mente al final de la primera semana de la
vida embrionaria y en el endometrio que
recubre la pared posterior o anterior del
cuerpo uterino. Durante la implantacin el
blastocito establece una estrecha interaccin
con endometrio, un paso necesario para
que el embrin contine su desarrollo. Las
IMPLANTACION EMBRIONARIA
Fig. 14.16. Embrin de 8 clulas.
92
menstrual.
290, 291
El endometrio expresa una
gran variedad de protenas durante el ciclo
menstrual, muchas de las cuales aparecen
coincidentemente durante la ventana de im-
plantacin y caracterizan este perodo. Por
tal motivo, cuando el blastocito entra en la
cavidad uterina se inicia un complejo siste-
ma de seales que se basa en la interaccin
local de molculas que permiten la adhesin
del embrin, como las citocinas que contro-
lan la expresin de protenas de adhesin y
antiadhesin. Adems, estas protenas me-
diadoras funcionan como mensajeros qumi-
cos que son reconocidos por el embrin y
que facilitan su crecimiento y diferencia-
cin.
291,292
Fases de la implantacin
El embrin contina su divisin despus
de la fertilizacin y llega a la cavidad uteri-
na en estado de mrula 4 a 5 das despus
de la ovulacin. En este momento, el endo-
metrio ha sufrido una serie de cambios que
hacen posible su implantacin. Por tanto,
existe un perodo preimplantatorio en el
cual el embrin flota libremente en la cavi-
dad uterina y un perodo implantatorio en
el cual se fija al endometrio (cuadro 14.16).
Perodo preimplantatorio
Preparacin del endometrio
Epitelio luminal. Aumenta el contenido del
IL-1r que participa en la implantacin
Epitelio glandular. Aumenta la secrecin de
las glndulas uterinas y hay un cambio cuali-
tativo de su secrecin. Es probable que la
protena placentaria-14 acte como un inmu-
nosupresor
Clulas del estroma. Se produce la deciduali-
zacin del estroma y sus clulas comienzan la
produccin de progesterona. El estroma pro-
duce la protena placentaria-12, pero no se ha
precisado su participacin en la implantacin
Compartimiento vascular. Aumenta la per-
meabilidad vascular en el sitio de la invasin
Preparacin del blastocito
Luego del estadio de mrula se forma el blas-
tocito, que es una masa esfrica de clulas con
una cavidad central llena de lquido (el
blastocele) rodeada de dos capas de clulas.
La capa externa (el trofoblasto) forma ms tar-
de la placenta y la capa interna (el embrioblasto)
forma posteriormente el embrin. La implan-
tacin ocurre habitualmente durante la fase de
blastocito, aproximadamente el octavo da
despus de la fertilizacin. El blastocito rompe
la zona pelcida y adquiere la capacidad para
adherirse al endometrio
Perodo implantatorio
Aposicin y orientacin
El blastocito alcanza el sitio de implantacin
en un tercio superior de la cara posterior o an-
terior del cuerpo uterino y el disco embrionario
se orienta hacia la zona donde se producir la
penetracin del trofoblasto
Adhesin del blastocito
Se remueve la membrana basal del epitelio lu-
minal y se forman uniones intercelulares laxas
entre ste y el trofoblasto invasor, lo que permi-
te la adhesin del blastocito
Invasin
En humanos, el trofoblasto desplaza y susti-
tuye las clulas epiteliales, invade la membra-
na basal y llega hasta el estroma. Este proceso
de invasin se produce por la accin de
proteasas y sus inhibidores especficos que son
producidos por la decidua y el embrin
Cuadro 14.16. Fases de la implantacin
embrionaria
IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la
insulina I. IL-1r: receptor de la interleucina 1.
Epitelio luminal o superficial. Es el lugar
de contacto entre el blastocisto y el endome-
trio. El IL-1r aumenta en estas clulas du-
rante el perodo preimplantatorio y partici-
pa en la implantacin.
Preparacin del endometrio. El endome-
trio sufre grandes transformaciones desde
el comienzo del ciclo menstrual hasta el es-
tablecimiento de la gestacin. Prolifera du-
rante la fase folicular por accin de los estr-
genos y sufre cambios secretorios durante la
fase luteal por accin de la P. Los cambios
secretorios se caracterizan por: disminucin
progresiva de la mitosis; aparicin de vacuo-
las basales ricas en glucgeno; edema del
estroma; reaccin decidual, e infiltracin
leucocitaria.
Durante el perodo preimplantatorio se
producen modificaciones endometriales
que permiten la implantacin del blastocito.
Estas modificaciones afectan los cuatro com-
ponentes bsicos del endometrio: el epitelio
luminal o superficial; el epitelio glandular;
el estroma, y el compartimiento vascular.
Perodo preimplantatorio
93
Epitelio glandular. La secrecin de las gln-
dulas uterinas sufre un cambio cualitativo y
cuantitativo antes de la implantacin. Es
probable que la protena placentaria-14
(PP-14), la protena ms importante produ-
cida por el endometrio en este perodo, acte
de forma paracrina como un agente inmu-
nosupresor.
290
Clulas del estroma. A partir del cuarto da
despus de la ovulacin, las clulas del
estroma endometrial comienzan a producir
protena placentaria-12 (PP-12) o protena
transportadora del IGF-I (IGFI-BP), cuyo
efecto fisiolgico en la implantacin es des-
conocido. La decidualizacin del estroma se
inicia a partir del dcimo da posovulatorio
y con ella las clulas del estroma crecen y
comienzan la produccin P. Este proceso
ocurre fisiolgicamente, con o sin la implan-
tacin del embrin.
291
Compartimiento vascular. En roedores, la
primera respuesta del endometrio al
blastocito es un aumento de la permeabili-
dad capilar en el lugar donde se producir
la invasin. Esta reaccin capilar se observa
24 h antes del contacto real de ambas es-
tructuras y se debe a la produccin local de
PGE2

y PGF2 por las clulas epiteliales y del
estroma endometrial. La inyeccin de indo-
metacina, un bloqueador de las PGs, puede
bloquear la implantacin en estos animales.
Preparacin del blastocito. Los canales
de comunicacin y las uniones que existen
entre las clulas del embrin tienen gran im-
portancia en el mantenimiento de la com-
pactacin y la diferenciacin normal de ste
durante el perodo preimplantatorio.
293
Para que el blastocito pueda implantarse es
necesario que se desarrolle, rompa la zona
pelcida y que se site en aposicin en el
perodo implantatorio.
Desarrollo del blastocito. Luego de cuatro o
cinco divisiones del vulo fertilizado se al-
canza el estado de mrula con 16 a 32 clu-
las, en forma de una masa slida y esfrica
de clulas. Las clulas externas de la mrula
desarrollan una polaridad citoplasmtica y
de membrana diferente en las regiones
apicales y basolaterales. La capa de clulas
externas polarizadas forma el trofoblasto,
que es el primer tejido epitelial del embrin,
que originar las membranas extraembri-
nicas y la placenta y que tiene importantes
funciones de transporte. En contraste, la capa
de clulas internas permanece sin
polarizarse y forma la masa celular interna
o embrioblasto, que originar posteriormen-
te el embrin.
La formacin del blastocele, o cavidad
del blastocito, requiere sellar la permeabili-
dad de las clulas superficiales de la mrula
y el movimiento de fluidos al espacio entre
las clulas internas. La capa de clulas ex-
ternas transporta Na
+
al interior del
blastocito, creando un gradiente de iones que
mueve lquido al espacio intercelular y crea
una cavidad interna en el blastocito. El
blastocele es esencial para la diferenciacin
de las lneas celulares del embrin y la for-
macin de la gstrula, o estadio embriona-
rio precoz formado por la invaginacin de
la blstula. La gstrula, en forma de copa,
consta de una capa externa de ectodermo y
de una capa interna de mesentodermo, que
posteriormente se diferencia en mesodermo
y endodermo.
Ruptura de la zona pelcida o hatching. El
blastocito es capaz de romper la zona pel-
cida in vitro, lo que indica que no es indis-
pensable la participacin del endometrio en
este proceso. Sin embargo, la ruptura in vitro
se retrasa al menos un da comparado con la
ruptura de la zona pelcida intratero. Des-
pus de la ruptura de la zona pelcida, el
blastocito debe adquirir la capacidad de ad-
herirse al endometrio para poder implan-
tarse.
Perodo implantatorio
La implantacin consta esencialmente de
tres fases consecutivas, denominadas: apo-
sicin; adhesin, e invasin. En la aposicin,
el blastocito se sita de una forma especial y
en una zona determinada del tero. La ad-
hesin requiere del contacto directo entre el
epitelio luminal y el trofoectodermo del
blastocito. Por su parte, la invasin es la pe-
netracin del trofoblasto embrionario en el
endometrio materno (Fig. 14.17).
Aposicin y orientacin. El blastocito
humano mide 300 a 400 mm y an no se ha
94
implantado en la cavidad uterina alrededor
del sexto da posovulatorio. En la fase de
aposicin y orientacin, el blastocito se
posiciona habitualmente en el tercio supe-
rior de la cara posterior o anterior del cuerpo
uterino. El disco embrionario se orienta
hacia la zona en que se va a desarrollar el
trofoblasto invasor. En este sitio se localiza-
r posteriormente la placenta.
Adhesin del blastocito. El contacto di-
recto entre el epitelio luminal endometrial
y el trofoectodermo del blastocito se estable-
ce en esta etapa, proceso que dura segn la
especie desde segundos hasta 24 h. Se pro-
ducen interdigitaciones de las microvellosi-
dades y se forman uniones intercelulares
laxas que permiten la adherencia entre el tro-
foblasto y el epitelio. La membrana basal del
epitelio luminal uterino es removida; y la
lamilina y el colgeno tipo IV del estroma
disminuyen por accin de las clulas deci-
duales, lo que facilita la implantacin del
embrin.
294
El mecanismo por el cual el trofoblasto
y el epitelio endometrial se adhieren es des-
conocido. Se ha descrito la accin de gluco-
protenas situadas en la superficie de estas
estructuras que ayudan la adhesividad,
como las integrinas y la fibronectina, y la
accin del factor estimulante de la colonia
de granulocitos 1 (CSF-1) y del factor inhi-
bidor de la leucemia (LIF).
295
Invasin. Es la penetracin del trofoblas-
to embrionario en el endometrio materno.
Fig. 14.17. Etapas tempranas de la implan-
tacin embrionaria. Despus de romper la
zona pelcida el blastocisto se orienta con
la masa celular interna hacia el endome-
trio. El posicionamiento y orientacin ga-
rantizan que el trofoectodermo polar se si-
te de frente al sitio de implantacin en los
primates. Luego de adherido y fijado el
blastocisto, se produce la penetracin e in-
vasin del sincitiotrofoblasto hasta contac-
tar con los vasos sanguneos. Reproducido
de Lopata A. Blastocyst Development and
Implantation. Course V Human Concep-
tion From Oocyte to Blastocyst and
Implantation. Thirty-First Annual
Postgraduate Program. San Francisco,
California 1998:101.
En la placentacin epiteliocorial, caracters-
tica del cerdo, la penetracin se limita al
epitelio. En la placentacin hemocorial, pro-
pia de los mamferos incluido el hombre, la
penetracin alcanza el estroma y la sangre
materna est en contacto directo con el tro-
foblasto embrionario en el espacio interve-
lloso. En humanos y roedores, se produce
una implantacin por desplazamiento, en la
cual las clulas trofoblsticas desplazan, di-
socian y sustituyen las clulas epiteliales, e
invaden la membrana basal y el estroma
subyacente. La placentacin hemocorial es
similar a la invasin de los tumores malig-
nos, pero el proceso es autolimitado y con-
trolado por el tero y el trofoblasto. Si el
autocontrol se rompe, la invasin incontro-
lada del trofoblasto da lugar al coriocarcino-
ma
290
(Fig. 14.18).
La invasin se produce por la accin de
proteasas, que son inhibidas por inhibido-
res especficos producidos por la decidua y
el embrin, lo que limita la capacidad de
invasin del trofoblasto. Tres sistemas en-
zimticos son responsables del proceso de
invasin: 1. El sistema del activador del plas-
mingeno-urocinasa (uPA) y del inhibidor
del activador del plasmingeno-1 (PAI-1);
2. El sistema de metaloproteinasas (estro-
malisina y colagenasa tipo IV) y de los inhi-
bidores hsticos de las metaloproteinasas
(TIMP); y 3. Protena relacionada con el
receptor que elimina los complejos protea-
sa/inhibidor (cuadro 14.18).
95
Fig. 14.18. Invasin del
trofoblasto. ST sincitiotrofo-
blasto. Reproducido de
Lopata A. Blastocyst
Development and Implanta-
tion. Course V Human
Conception From Oocyte to
Blastocyst and Implantation.
Thirty-First Annual Postgra-
duate Pro-gram. San Fran-
cisco, Califor-nia 1998:101.
1. Sistema del activador del plasmingeno-
urocinasa (uPA) y del inhibidor del activa-
dor del plasmingeno-1 (PAI-1). El uPA crea
un efecto proteoltico en el frente de avance
del trofoblasto.
2. Sistema de metaloproteinasas (estromali-
sina y colagenasa tipo IV) y de los inhibi-
dores hsticos de las metaloproteinasas
(TIMP). Ambas metaloproteinasas son pro-
ducidas por el trofoblasto y son esenciales
para la degradacin de la matriz extracelu-
lar localizada entre las clulas del estroma.
3. Protena relacionada con el receptor que eli-
mina los complejos proteasa/inhibidor.
Este receptor se expresa durante la invasin,
coincidiendo con la produccin de uPA y
PAI-1, y su funcin es capturar, internalizar
y reciclar los complej os inactivos de
uPA/PAI-1. En animales con mutacin en
el gen que codifica esta protena, no se rea-
liza la funcin de limpieza y reciclamiento
de los complejos proteasa/inhibidor y no
se produce la invasin, ni la implantacin.
296
Cuadro 14.18. Sistemas enzimticos que
participan en el proceso de invasin
Aspectos inmunolgicos de la implantacin
La madre no rechaza al embrin a pesar de
conservar su respuesta inmunolgica y de
ser gentica e inmunolgicamente diferente
a este. Ello se explica por mecanismos del
trofoblasto que evitan la vigilancia inmuno-
lgica materna, como son: 1. La ausencia de
antgenos de trasplante clsicos, y 2. La pre-
sencia de un mismo receptor para ligandos
producidos por el endometrio materno y el
trofoblasto embrionario.
Los antgenos del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC = del ingls ma-
jor histocompatibility complex) estn presen-
tes en todas las clulas y de ellos depende su
identidad inmunolgica. En el hombre, es-
tos antgenos fueron descubiertos en los
leucocitos y por eso se les denomin antge-
no leucocitario humano (HLA = del ingls
human leukocyte antigens). El sistema gentico
que codifica este tipo de antgeno est situa-
do cerca del centrmero en el brazo corto del
cromosoma 6.
El MHC est compuesto por una serie de
protenas situadas en la superficie externa
de la membrana celular, que permiten la
identificacin de las molculas propias y las
extraas. Las molculas del MHC de clase
I (HLA-A, B y C), normalmente colaboran con
el sistema inmune en la discriminacin en-
tre las clulas sanas y las precancerosas o
infectadas por virus. Las molculas clase II
(HLA-DR, DQ y DP), reconocen las prote-
nas extraas.
96
Los antgenos del MHC son responsables
de la activacin de los linfocitos T, F y de la
cascada inmunolgica contra antgenos ex-
traos. Su funcin es combinarse con ppti-
dos que han sido procesados por las clulas
presentadoras de antgenos, para formar
complejos que puedan ser reconocido por
las clulas T. Por otra parte, son imprescin-
dibles para la cooperacin celular, pues dos
clulas no pueden colaborar en una respues-
ta inmune eficaz si no poseen en su mem-
brana idnticos antgenos de histocompati-
bilidad.
El trofoblasto que se encuentra entre la
madre y el embrin durante todo el emba-
razo carece de los antgenos de trasplante
habituales y slo expresa un nuevo tipo de
antgeno denominado HLA-G, que no pro-
duce rechazo inmunolgico. De esta mane-
ra, la madre no reconoce la presencia inmu-
nolgica del embrin y no lo ataca.
290,297,298
El segundo mecanismo es la existencia
del mismo receptor, para un mismo ligan-
do producido en la decidua y el trofoblas-
to. Este es el caso del IL-1r tI que se localiza
en el sincitiotrofoblasto en la interfase ma-
ternofetal y que su ligando, la IL-1, es pro-
ducido por el citotrofoblasto y las clulas
deciduales. De esta forma, la misma prote-
na producida por el embrin y el endome-
trio va a activar un nico receptor, situado
justo entre ellos.
290
Control endocrino de la implantacin
El blastocito no est aislado desde el pun-
to de vista hormonal. Se comunica con el cuer-
po lteo y estimula la produccin de la P y
los estrgenos necesarios para mantener la
gestacin, hasta que la placenta asume fi-
nalmente esta funcin.
La hCG es el factor luteotrpico ms im-
portante en la especie humana. Es una glu-
coprotena con una cadena comn al resto
de las hormonas glucoproteicas y una cade-
na que le confiere su especificidad. Se pro-
duce en el sincitiotrofoblasto, se detecta en
el plasma 8 a 10 das despus del pico de
LH, alcanza su nivel mximo en la dcima
semana de gestacin y se reduce con poste-
rioridad (cuadro 14.18).
Cuadro 2.18. Control endocrino de la implan-
tacin
El blastocito produce hCG, que tiene accin
luteotrpica y aumenta la sntesis de
progesterona y estrgenos
Es posible que el aumento preovulatorio de
progesterona participe en la implantacin
La relaxina aumenta la sntesis proteica y el cre-
cimiento de las clulas del estroma
endometrial en la rata. Es probable que par-
ticipe en la decidualizacin de las clulas
estromales y en la adhesin y penetracin
del trofoblasto en el estroma
La GH favorece el desarrollo de los embriones
de ratn por accin directa o mediada por
los IGFs
hCG: gonadotropina corinica humana. GH: hormo-
na de crecimiento. IGFs: factores de crecimiento con
accin similar a la insulina
Se ha sealado que el aumento preovula-
torio de P es necesario para la ovulacin y la
implantacin del blastocito, pero la admi-
nistracin de mifepristona puede inhibir o
demorar la ovulacin sin afectar la recepti-
vidad del endometrio.
299
Estudios en ratas, han encontrado que la
relaxina aumenta marcadamente la sntesis
proteica, la expresin de lamilina en las c-
lulas del estroma endometrial y, en accin
sinrgica con las hormonas esteroideas, pro-
mueve el crecimiento de las clulas del es-
troma endometrial. La lamilina se considera
un marcador de la decidualizacin de las
clulas del estroma en ratones y es necesaria
para la adhesin y la penetracin del trofo-
blasto en el estroma. Por otro lado, se ha co-
municado que la GH tiene un efecto favora-
ble en el desarrollo de los embriones de ra-
tn, que tal vez se deba a una accin local
directa o mediada por IGFs.
300
Control autocrino y paracrino de la implanta-
cin
En la implantacin intervienen una serie
de factores con accin local autocrina/para-
crina, que son necesarios para el desarrollo
exitoso del proceso. Los factores ms estudia-
dos son las citocinas y las PGs (cuadro 14.19).
97
Citocinas
La interleucina (IL-1). Induce la formacin de
su propio receptor en el estroma endome-
trial y la unin con su propio receptor favo-
rece la implantacin del embrin
Factor estimulante de la colonia de granuloci-
tos tipo-1 (CSF-1). Estimula la proliferacin
y diferenciacin de los fagocitos mononu-
cleares y promueve la fijacin del blastocito
Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Participa
en la implantacin del blastocito
Factor de crecimiento transformante y (TGF-
y TGF-). El TGF- limita la accin de las
proteasas y la accin invasora del citotrofo-
blasto. El TGF- regula el crecimiento y di-
ferenciacin de las clulas endometriales y
participa en la implantacin
Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Parti-
cipa en el crecimiento y diferenciacin de
las clulas epiteliales endometriales y facili-
ta la implantacin
Endotelina 1. Es probable que participe en la
regulacin paracrina del endometrio y del
embrin durante la implantacin y el emba-
razo temprano
Prostaglandinas (PGs)
Es posible que la PGF2

participe en la implan-
tacin del blastocito
Cuadro 14.19. Control autocrino/paracrino
de la implantacin
PGF2: prostaglandina F2 alfa.
Es poco conocida la integracin de los
complejos eventos paracrinos que partici-
pan en la implantacin. Sunder y Lenton,
301
consideran que la deteccin de integrinas en-
dometriales marca el inicio de la fase recep-
tiva del endometrio. Estas integrinas pueden
ser activadas por el sistema de la IL-1. La
IL-1 producidas por el blastocito puede in-
ducir la expresin de VEGF, que promueve
la angiognesis y la expresin de las
integrinas en el endometrio. Por otra parte,
el sistema de la IL-1 dispara la expresin
de IFN- por los linfocitos. Los linfocitos
asesinos interactan con el trofoblasto in-
vasor para generar el factor inhibidor de la
leucemia (LIF), que a su vez induce la expre-
sin de la urocinasa activadora del plas-
mingeno (uPA) y de otras enzimas que tie-
nen una accin determinante durante la in-
vasin del endometrio por el trofoblasto. La
P es un potente inhibidor del LIF, mientras
que los estrgenos son inhibidores poten-
tes de este factor. La P, adems, induce la
sntesis de ON en la decidua, que promue-
ve la vasodilatacin local y la quiescencia
uterina.
Citocinas
Sistema de la interleucina-1. La IL-1 y
la IL-1 se han detectado en los macrfagos
endometriales, las clulas endoteliales, los
ovocitos y en el embrin preimplantatorio.
El ARNm del receptor tipo I de la interleuci-
na-1 (IL-1r tI) se expresa en las clulas epite-
liales del endometrio humano durante todo
el ciclo menstrual y alcanza sus niveles
mximos durante la fase ltea. El bloqueo
del IL-1r tI con su antagonista (IL-1ra) impi-
de la implantacin en el ratn y al parecer
su accin no es por efecto txico, pues no
afecta el desarrollo embrionario precoz o tar-
do in vitro.
290
Se ha propuesto que la unin de la IL-1
al IL-1r tI es un paso necesario en la implan-
tacin y que es necesaria la presencia de
abundante IL-1r tI por todo el epitelio lu-
minal para que pueda iniciarse una interac-
cin apropiada donde quiera que el embrin
se fije. Una vez que el embrin se ha fijado,
su propia secrecin de IL-1 induce la for-
macin de IL-1r tI en el estroma circundan-
te y facilita la implantacin. La concentra-
cin de ARNm de la IL-1 aumenta en el
blastocito adherido, lo que supone una par-
ticipacin importante de la misma en la
implantacin.
290,302-304
Factor estimulante de la colonia de
granulocitos Tipo-1 (CSF-1). El CSF-1 es una
glucoprotena que estimula la proliferacin
y diferenciacin de los fagocitos mononu-
cleares. En el tero, es producido por el epi-
telio uterino y su sntesis parece estar regu-
lada por la accin sinrgica del E
2
y la P. Las
clulas dianas son el embrin y el endome-
trio, donde se une a su receptor (CSF-1r), pre-
sente en la decidua y en el trofoblasto, y pro-
mueve la fijacin del blastocito.
290
98
Los ratones osteopetrticos, con ausen-
cia total de CSF-1 en el tero y la placenta,
tienen ms bajo porcentaje de implantacin
y de viabilidad fetal; situacin que puede
revertirse con la administracin de CSF-1 ex-
geno. Por el contrario, otros autores han
demostrado que la administracin de CSF-1 a
ratones normales, durante el perodo
preimplantatorio, inhibe la implantacin y
reduce la supervivencia del feto. Estas dis-
crepancias pueden estar relacionadas con el
momento de su administracin y/o con di-
ferencias en su concentracin.
305
Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es
un polipptido que regula la proliferacin y
diferenciacin de clulas de la lnea hema-
topoytica, embrionaria, neuronal, endote-
lial y osteoblstica in vitro. Se expresa en el
tero grvido y el blastocito durante el pe-
rodo periimplantatorio. En humanos, se ha
hallado por tcnicas inmunohistoqumicas
en el epitelio y el estroma uterino. Su con-
centracin aumenta significativamente en la
mitad de la fase luteal y durante la implan-
tacin, lo que sugiere su participacin en este
proceso pues no parece participa en el desa-
rrollo del blastocito. En ratones transgni-
cos sin el gen del LIF, los blastocitos no se
implantan y no se desarrollan, efecto que
puede ser revertido con la administracin
de LIF exgeno.
304-308
Factor de crecimiento transformante y
(TGF- y TGF- ). Factor de crecimiento
epidrmico (EGF). El TGF- es producido por
las clulas deciduales uterinas y se activa
por la plasmina generada por accin de la
uPA trofoblstica. Limita la accin de las
proteasas y es capaz de transformar el
citotrofoblasto invasor en sincitiotrofoblas-
to no invasor. De esta forma, el tero mo-
dula la accin invasiva del trofoblasto.
El TGF- se ha hallado durante la fase
proliferativa en las clulas epiteliales de la
superficie endometrial. Su concentracin
disminuye y alcanza su nadir en la mitad
de la fase secretoria, pero vuelve a aumen-
tar cuando el embrin se halla en la cavi-
dad uterina en la fase secretoria tarda, lo
que sugiere su participacin en la implan-
tacin del blastocito y la proliferacin del
trofoblasto. Su accin es similar a la del EGF
que, en sinergismo con los estrgenos y la P,
puede regular el crecimiento y diferenciacin
de las clulas epiteliales endometriales para
facilitar la implantacin.
309-311
Endotelina-1. La endotelina-1 se ha ha-
llado en el tero, principalmente en el epi-
telio de la cavidad endometrial, el epitelio
glandular, en los vasos sanguneos y en el
miometrio; y se han detectado sitios recep-
tores para esta citocina en el endometrio y
en el miometrio. La endotelina 1 es produ-
cida principalmente por las clulas del epi-
telio endometrial y en pequeas cantidades
por las clulas del estroma y del embrin.
Aumenta en el perodo implantatorio y es
probable que participe en la regulacin pa-
racrina del endometrio y del embrin
durante la implantacin y el embarazo tem-
prano.
312
Prostaglandinas (PGs)
El endometrio produce PGF2, alcanzan-
do sus valores mximos en la mitad de la
fase luteal y los mnimos en el momento de
la ovulacin. Es posible que el efecto anti-
implantatorio de la mifepristona se deba en
parte a la inhibicin de la secrecin de esta
PG, que parece participar en la implanta-
cin del blastocito.
290,313
EMBARAZO TEMPRANO
La funcin ms importante de la placen-
ta es el intercambio de nutrientes, gases y
otros productos entre el feto y la madre. Es
asombrosa la capacidad de sntesis de la
placenta, pues es capaz de liberar en la cir-
culacin materna hormonas glucoproteicas,
proteicas y esteroideas. El conjunto de hor-
monas placentarias es prcticamente simi-
lar a la suma de la produccin hormonal de
los ovarios, las adrenales, la hipfisis y el
hipotlamo. Hacia el final del embarazo la
placenta produce diariamente alrededor de
20 mg de E
2
, 50 a 100 mg de estriol (E
3
),
250 a 600 mg de P, 1 a 2 mg de aldosterona y
3 a 12 mg de desoxicorticosterona (DOC).
Produce adems, renina, angiotensingeno,
angiotensina-II, lactgeno placentario huma-
no (hPL), hCG, hormona adrenocorticotrpi-
ca corinica (ACTH corinica), tirotropina co-
99
rinica humana (hCT), somatostatina, Gn-
RH, hormona liberadora de hormona tiroes-
timulante corinica (TRH corinica), inhi-
bina y activina.
314-316
Como si fuera poca su
produccin hormonal, la placenta sintetiza
tambin una gran variedad de protenas no
hormonales, enzimas, citocinas e interfern
, entre otras sustancias.
A pesar de su amplia capacidad de sn-
tesis hormonal y proteica, la placenta no tie-
ne todo el equipamiento enzimtico para
llevar a cabo una esteroidognesis comple-
ta y utiliza el colesterol plasmtico para la
sntesis de P y los compuestos C19-esteroi-
des producidos por las glndulas adrena-
les maternas y fetales para la sntesis de los
estrgenos. Por otra parte, las secreciones
hormonales de la placenta no son especfi-
cas de sta, ya que son producidos tambin
por varias glndulas y tejidos del organis-
mo. Por ltimo, las hormonas placentarias
no son reguladas por los mecanismos de re-
troalimentacin propios de otras glndulas
endocrinas, sino que parecen depender del
peso de la placenta, de la edad gestacional
y de la madurez fetoplacentaria.
Alcanza sus valores mximos (60-100 U/L)
entre las 9 a 12 semanas de embarazo y lue-
go cae a niveles entre 12 a 28 U/L a las 16 a
30 sem. Al final del embarazo tiene una se-
gunda subida gradual hasta unas 45 U/L.
Los valores menores que 10 U/L hacen pro-
bable el aborto y los mayores que 500 U/L
son caractersticos de la mola hidatiforme.
301
Lactgeno placentario humano (hPL). El
hPL es un polipptido de 190 aminocidos
secretado por el sincitiotrofoblasto, con es-
tructura y accin similar a la PRL y la
hGH. Es secretada en mayor cantidad por
la placenta en la fase final del embarazo,
momento en que alcanza alrededor de 1 g
diario. Tiene una accin antagnica de la in-
sulina, participa en la regulacin de la glu-
cemia materna y se considera responsable
del efecto diabetgeno del embarazo. Al
igual que el resto de las hormonas placen-
tarias, se desconoce el mecanismo que re-
gula su produccin y secrecin.
164,317
Otras hormonas proteicas placentarias.
La tirotropina corinica humana (hCT) se
ha aislado en los extractos de placenta y aun-
que no es idntica a la tirotropina hipofisa-
ria (TSH), su componente principal tiene una
estructura similar a la TSH bovina. No est
clara su accin fisiolgica, pero se ha halla-
do elevada en el embarazo molar y quizs
sea responsable de la hiperestimulacin del
tiroides materno en estas pacientes. En los
extractos de placenta, se han hallado com-
puestos con actividad ACTH, Gn-RH y TRH
pero no se han precisado an sus posibles
acciones fisiolgicas.
Yamaguchi y colaboradores,
316,318
hallaron
recientemente la primera evidencia de meca-
nismos de regulacin de la secrecin hormo-
nal placentaria. En la ratona, estos autores
demostraron que la activina puede inhibir
la secrecin de lactgeno placentario (mPL)
y de hormona liberadora de hormona del
crecimiento (mGH-RH). La inhibina, por el
contrario y tambin en contradiccin con su
denominacin, tiene un efecto estimulador
de la secrecin de estas hormonas. La folis-
tatina, que se une a la activina y bloquea su
actividad biolgica, bloquea tambin su efec-
to inhibidor. Todo parece indicar que la
activina, la inhibina y la folistatina participan
Hormonas proteicas y glucoproteicas
Las hormonas placentarias son secreta-
das por el sincitiotrofoblasto en el espacio
intervelloso placentario, desde donde pasan
principalmente a la circulacin materna. El
control de la secrecin placentaria y sus efec-
tos sobre el feto son pocos conocidos.
Gonadotropina corinica humana
(hCG). Es una glucoprotena producida por
el sincitiotrofoblasto con una cadena simi-
lar en todas las hormonas glucoproteicas y
una cadena que es bioqumica e inmuno-
lgicamente especfica de cada hormona. Su
accin fundamental es luteotrpica y se dis-
cute si puede estimular al testculo fetal en el
perodo previo a la produccin de LH por la
hipfisis fetal. Se detecta en el suero de la
madre entre 7 y 12 das despus de la ovula-
cin en los ciclos grvidos, momento en que
el trofoblasto invade al endometrio durante
el perodo de implantacin embrionaria.
Hormonas placentarias
100
en la regulacin de la secrecin de estas hor-
monas placentarias.
El xido nitroso tiene una participacin
importante en los sistemas de seales inter-
celulares, aunque sus mecanismos de accin
son variables. Se ha hallado que el xido
nitroso disminuye la secrecin de CRH y de
otras hormonas peptdicas en los cultivos
de clulas de placenta y en la placenta per-
fundida. Su accin parece depender de la
inhibicin de la exocitosis, sin que se afecte
la sntesis de estas hormonas.
319
Hormonas esteroideas
La contribucin de las suprarrenales, los
ovarios, el hgado materno y de la unidad
fetoplacentaria a las concentraciones este-
roideas maternas vara de acuerdo con la
edad gestacional. El trofoblasto comienza a
producir cantidades cada vez mayores de
estrgenos desde la cuarta semana de em-
barazo, hasta convertirse en la principal
fuente de estos esteroides en la sangre ma-
terna y fetal hacia el final del primer trimes-
tre. La esteroidognesis placentaria es ni-
ca en el organismo, pues la placenta es una
glndula endocrina con esteroidognesis
incompleta debido a los dficit enzimticos
que tiene y usa los metabolitos de la madre
y el feto para la sntesis de estrgenos.
La placenta tiene dficit de 17-hidroxilasa
y no convierte los C
21
en C
19
-esteroides. Por
tanto, no puede utilizar la P para la sntesis
de estrgenos y la aromatizacin se hace a
partir de compuestos andrognicos C
19
, como
la A, la DHEA y la T. Por otra parte, la
placenta tiene gran actividad sulfatasa for-
mando E
2
y la E
1
a partir del sulfato de dehi-
droepiandrosterona (DHEA-S); y el estriol
(E
3
), por aromatizacin del sulfato de
16-hi droxi dehi droepi androsterona
(16-OHDHEA-S) (Fig. 14.19).
nesis placentaria. La adrenal materna es
tambin una fuente importante de DHEA-S.
El hgado fetal es la fuente principal de
colesterol para la sntesis de la adrenal fe-
tal, mientras que el hgado materno es la
principal fuente de colesterol para la pro-
duccin placentaria de P. La placenta tiene
el equipamiento enzimtico necesario para
producir P a partir del colesterol materno.
La concentracin de P refleja la funcin ltea
durante las primeras 5 a 6 semanas de em-
barazo; a partir de este momento, la pro-
duccin ltea y placentaria hasta la semana
12 y slo la produccin placentaria desde la
semana 12 hasta el final del embarazo.
El hgado fetal convierte el DHEA-S en
16-OHDHEA-S y favorece la sntesis de E
3
,
de manera tal que esta hormona se haya en
una proporcin de 10:1 en relacin con la
concentracin E
1
y E
2
durante el embarazo; a
diferencia de la mujer normal no embara-
zada cuya proporcin es de 1:1.
La E
1
y el E
2
se originan casi exclusiva-
mente en el ovario de la madre durante las
primeras 5 a 6 semanas del embarazo. Con
posterioridad, la placenta sintetiza estas
hormonas utilizando el DHEA-S de la ma-
dre y el feto. De esta manera, la placenta se
convierte en la fuente principal del E
2
cir-
culante a partir del primer trimestre. Por
otra parte, la placenta forma E
3
no conjuga-
do a partir del 16-OHDHEA-S, que se for-
ma a del DHEA-S secretado por la adrenal
fetal. Ello determina que la produccin pla-
centaria de E
3
dependa de la esteroidog-
nesis de la adrenal del feto y que refleje la
presencia de un feto vivo. La muerte fetal,
en cualquier momento del segundo o tercer
trimestre del embarazo, produce una lla-
mativa cada de la concentracin de E
3
no conjugado, aproximadamente 1 a 2 h des-
pus de la muerte del feto.
La corteza suprarrenal fetal tiene un d-
ficit del complejo enzimtico 3-HSD
4,5
-iso-
merasa y produce compuestos esteroides
sulfoconjugados C
21

5
, como el sulfato de
PREG y el sulfato de 17-OHPREG; y princi-
palmente compuestos C
19

5
sulfatados,
como el DHEA-S y el 16-OHDHEA-S, que
sirven como precursores de la esteroidog-
El trofoblasto placentario produce ml-
tiples protenas que pasan a la circulacin
materna a partir de las 12 semanas de ges-
tacin. El trofoblasto est en contacto direc-
to con la circulacin materna a travs del
espacio intervelloso; pero no sucede as con
Protenas placentarias
101
la sangre del feto, de la cual est separado
por la membrana basal y el endotelio de los
capilares fetales. Estas caractersticas histo-
lgicas facilitan que las protenas placenta-
rias se secreten casi exclusivamente hacia la
sangre materna y que sus niveles sean unas
10 a 100 veces mayores en la madre que en el
feto e intermedios en el lquido amnitico.
El trofoblasto tiene dos capas: una exter-
na de sincitiotrofoblasto y una interna de ci-
totrofoblasto. Aunque ambos tejidos pueden
sintetizar prcticamente todos los produc-
tos placentarios, se cree que la fuente de la
mayora de las protenas placentarias es el
sincitiotrofoblasto, mientras que las hor-
monas liberadoras, la inhibina, la relaxina,
Fig. 14.19. Sntesis de estrgenos por la unidad fetoplacentaria. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandroste-
rona. 16-OHDHEA-S: sulfato de 16-hidroxidehidroepiandrosterona. E
1
: estrona. E
2
: estradiol. E
3
: estriol.
la hCG y el hPL son secretadas principal-
mente por el citotrofoblasto.
Las protenas placentarias actan casi
exclusivamente por va sistmica sobre la
madre, modificando su organismo para ga-
rantizar un desarrollo adecuado del embrin
y el feto. Localmente, parecen mantener el
medio ambiente y garantizar las funciones
de intercambio placentario. Al igual que las
hormonas placentarias, tampoco se conocen
los mecanismos que controlan la produccin
de estas protenas. No obstante, todo parece
indicar que sus niveles en la sangre materna
depende de su concentracin en el espacio
intervelloso y del flujo sanguneo en este es-
pacio; y que la capacidad de sntesis protei-
ca de la placenta est directamente relacio-
nada con la masa total de trofoblasto.
102
PARTO
El parto entre las 34 a 40 semanas produ-
ce generalmente un feto maduro. El feto pre-
maturo tiene mayor frecuencia de daos f-
sicos y mentales permanentes que el recin
nacido de peso normal y la mortalidad en el
recin nacido est estrechamente relaciona-
da con la prematuridad. Las principales
complicaciones de la prematuridad son los
traumas obsttricos y el sndrome de distrs
respiratorio.
En el parto intervienen eventos hormo-
nales en la madre y en el feto que son deter-
minantes en la maduracin final del feto y
en los mecanismos de inicio del parto.
Maduracin fetal final
El agente surfactante es una lipoprote-
na producida por el pulmn fetal que des-
pus del nacimiento disminuye la tensin
superficial en los alveolos y previene el co-
lapso de los mismos. La hipoxia resultante
del colapso alveolar puede producir lesio-
nes pulmonares permanentes hemorragia
y/o dao cerebral, y en casos severos hasta
la muerte del neonato.
Durante las semanas 34 a 36 de la gesta-
cin, el cortisol y la cortisona aumentan mar-
cadamente en la sangre fetal, debido posi-
blemente a una mayor sensibilidad de la
suprarrenal fetal a la ACTH. Ello trae como
consecuencia un aumento de la produccin
del agente surfactante pulmonar y del al-
macenamiento de glucgeno en el hgado,
los msculos y el corazn fetal. El aumento
de agente surfactante pulmonar previene la
atelectasia primaria y los problemas respi-
ratorios que se suelen presentar en el recin
nacido cuando este agente es deficitario. Por
su parte, el almacenamiento de glucgeno
prepara al feto para resistir la hipoxemia
durante el parto y para mantener niveles
adecuados de glucosa durante las primeras
horas de vida extrauterina.
mentacin animal. El inicio del parto pare-
ce depender de una serie de eventos que
ocurren coordinadamente en el feto, la ma-
dre y en la placenta. En la produccin de
estos eventos, se ha invocado la participa-
cin de la P, los estrgenos, la oxitocina, la
PGs, el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal fe-
tal y de varias citocinas (cuadro 14.20).
Los mecanismos por el cual se inicia el
parto son hipotticos, conocidos parcial-
mente y en ocasiones basados en la experi-
MECANISMOS DE INICIO DEL PARTO
Cuadro 19.20. Mecanismos del parto
Maduracin fetal final
Aumenta el cortisol y la cortisona en la sangre
fetal, que inducen la produccin de agente sur-
factante pulmonar y aumentan los depsitos de
glucgeno en el hgado, los msculos y el cora-
zn fetal
Mecanismos de inicio del parto
Progesterona. Disminuye la sensibilidad uteri-
na a los agentes inductores del parto
Estrgenos. Inducen los receptores de la oxito-
cina y preparan el miometrio para el parto
Oxitocina. Parece tener mayor participacin
durante el perodo expulsivo del parto, aumen-
tando la frecuencia e intensidad de las contrac-
ciones uterinas. Es posible que por accin local
pueda aumentar el calcio intracelular y esti-
mular las contracciones uterinas
Inositol fosfato. Aumenta la concentracin de
calcio libre intracelular
Endotelina-1. Es producida por el endometrio
y la decidua por accin de la oxitocina y parece
estimular las contracciones uterinas para redu-
cir el sangramiento durante y despus de la ex-
pulsin de la placenta
Prostaglandinas. Aumentan la expresin de los
receptores de la oxitocina, estimulan las contrac-
ciones uterinas e intervienen en la maduracin
cervical. Modulan el flujo de calcio intracelular
y sincronizan las contracciones miometrales con
la oxitocina
Hormona placentaria liberadora de corticotro-
pina (CRH placentaria). Es probable que acte
como un disparador de los mecanismos del par-
to. La protena transportadora de la CRH dismi-
nuye al final del embarazo y aumenta la accin
biolgica de la hormona, coincidiendo con el
comienzo del parto. Produce vasodilatacin en
la circulacin fetoplacentaria, induce la forma-
cin de sus propios receptores en la placenta y
tiene una accin autorreguladora autocri-
na/paracrina
Interleucina-8. Aumenta en los segmentos ute-
rinos inferiores durante el parto y es posible
que participe en la dilatacin del cuello uterino
durante el parto
El cortisol fetal estimula la actividad de las
enzimas placentarias que participan en la sn-
tesis de estrgenos
103
Hormonas esteroideas
La P disminuye la sensibilidad uterina a
los agentes inductores del parto. Si se inhi-
be la accin de los progestgenos, no se in-
duce la labor del parto inmediatamente,
pero aumenta la sensibilidad del miometrio
a los agentes que inducen su contraccin.
Los estrgenos inducen los receptores de
oxitocina y preparan el miometrio para el
parto. Su accin puede considerarse uno de
los primeros eventos en la preparacin del
parto.
320
Oxitocina
Aunque la infusin de oxitocina es ca-
paz de inducir el parto en el embarazo a tr-
mino, se discute mucho la participacin fi-
siolgica de esta hormona neurohipofisaria
en el desencadenamiento del trabajo de par-
to y parece tener mayor participacin au-
mentando la intensidad y la frecuencia de
las contracciones uterinas durante el pero-
do expulsivo.
Segn Neulen,
320
la oxitocina puede des-
encadenar una serie de procesos auto-
crinos/paracrinos que aumentan el calcio li-
bre intracelular, lo que estimula directa e
indirectamente las contracciones uterinas.
En la cascada de eventos provocados por
esta hormona intervienen: las PGs, que au-
mentan la expresin de los receptores de la
oxitocina inducida por los estrgenos; el ino-
sitol fosfato, que aumenta la concentracin
de calcio libre intracelular, y la endotelina-1,
producida por el endometrio y la decidua
por accin de la oxitocina, que parece tener
una importante participacin estimulando
las contracciones del tero para reducir el
sangramiento durante y despus de la ex-
pulsin de la placenta, cuando los niveles
de oxitocina han descendido.
320
miometrales, en la modulacin del flujo del
calcio intracelular y sincronizan las contrac-
ciones miometrales con la oxitocina.
321,322
Hormona placentaria liberadora
de corticotropina (CRH placentaria)
La hormona placentaria liberadora de
corticotropina (CRH placentaria) se consi-
dera un marcador del inicio del parto. Ha-
cia el final del embarazo se produce un des-
censo de la protena transportadora de
CRH, lo que determina un aumento de la
disponibilidad de CRH que coincide con el
inicio del parto. Ello sugiere que esta hor-
mona placentaria puede actuar como un
disparador de los mecanismos de inicio del
parto.
323
Por otra parte, la CRH produce vasodi-
latacin en la circulacin fetoplacentaria hu-
mana. Adems, se han hallado sitios recep-
tores de la CRH en la placenta, similares a
los hallados en la hipfisis y el miometrio,
cuya densidad se relaciona con la concen-
tracin de la propia hormona, lo que sugie-
re que la CRH regula la concentracin de
su propio receptor y que tiene una accin
autorreguladora local autocrina y/o para-
crina.
324
Se ha sugerido que existe un eje CRH-
ACTH-PGs en la placenta y la decidua; y
que es posible que este eje tenga una im-
portante accin en la regulacin local del
flujo uteroplacentario y en el inicio de la
labor de parto. Las infecciones o las citoci-
nas pueden estimular la liberacin de CRH
en el parto pretrmino, lo que implica un
proceso inmunoneuroendocrinolgico en
estos casos. Por otra parte, el aumento de la
sntesis de PGs, o la disminucin de la acti-
vidad de su dehidrogenasa en las membra-
nas fetales, puede aumentar la actividad
miometral y desencadenar el inicio del par-
to.
325
Para ms detalles ver el captulo de
Endocrinologa de la gestacin en el libro
Endocrinologa en ginecologa I.
Existe un efecto contrarregulador entre
el TGF- y los esteroides adrenales en la
matriz extracelular de la placenta y las
membranas fetales, que modula la expre-
sin de las protenas relacionadas con el
Las PGs tienen un efecto estimulador de
las contracciones miometrales y participan
en la maduracin cervical. Es posible que
las PGs sean una va final comn de los me-
canismos que inician el parto, ya que parti-
cipan en la regulacin de las contracciones
Prostaglandinas (PGs)
104
mantenimiento del embarazo y/o el inicio
del parto. El TGF- aumenta la expresin de
fibronectina oncofetal, principal protena
sintetizada por la matriz extracelular de la
placenta, mientras que la dexametasona dis-
minuye su expresin.
326
Interleucinas (ILs)
Es probable que las interleucinas parti-
cipen en los mecanismos del parto. Se ha
descrito un aumento de IL-8 en los segmen-
tos uterinos inferiores durante el parto, que
quizs participe en la dilatacin del cuello
uterino durante el parto.
327,328
no se ha demostrado en la mujer. No obstan-
te, s se ha demostrado en el miometrio a tr-
mino una disminucin de la capacidad de
fijar P, comparado con el miometrio de muje-
res no embarazadas.
Los estrgenos estimulan el recambio y
la sntesis de los fosfolpidos, aumentan la
incorporacin de cido araquidnico a los
mismos, estimulan la sntesis de PGs y el
nmero de lisosomas en las clulas endo-
metriales. Por su parte, las PGE
2
y la PGF2
aumentan las contracciones uterinas en cual-
quier momento del embarazo y se han de-
tectado altas concentraciones de PGs en el
lquido amnitico y la sangre materna du-
rante el trabajo de parto.
Es obvio que los mecanismos que con-
trolan el inicio del parto no se conocen con
exactitud y que es necesario desarrollar la
tecnologa necesaria para poder investigar
los mecanismos de muchos aspectos de este
complejo proceso, desconocidos hasta el
momento.
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El feto participa tambin en los mecanis-
mos del parto, pues los fetos humanos y de
otras especies con anomalas cerebrales e
hipoplasia adrenal, tienen demoras en el
inicio del trabajo de parto y gestaciones pro-
longadas. En muchas especies de animales,
se considera importante la participacin de
la corteza cerebral, de la hipfisis y de las
adrenales en el desencadenamiento del par-
to. En la oveja, la hipofisectoma, o la sec-
cin del tallo de la hipfisis en la madre, y
la adrenalectoma en el feto, prolongan el
embarazo. Por el contrario, la infusin de
ACTH o de glucocorticoides adelanta el tra-
bajo de parto.
El cortisol fetal aumenta la actividad de
la 17-hidroxilasa, de la 17,20-liasa o desmolasa
y del complejo aromatasa, enzimas placen-
tarias que intervienen en la sntesis de
estrgenos a partir de la P. Estos mecanis-
mos favorecen la cascada hormonal prepar-
to, aumentando la sntesis de estrgenos a
partir de la P que, en consecuencia, dismi-
nuye su concentracin. Es probable que el
aumento de estrgenos pueda a su vez au-
mentar la sntesis uterina de PGs, que ini-
ciaran finalmente el trabajo de parto.
329
Cuando se conozca con exactitud el me-
tabolismo de los sexoesteroides en el emba-
razo a trmino, llegar a comprenderse la
participacin de los estrgenos y de la P en
el desencadenamiento del parto. El inicio
del parto es precedido por una cada de los
niveles de P en muchos mamferos, pero ello
Participacin fetal en el inicio del parto
105
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115
Captulo 15
CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y
PARACRINO DE LA ESPERMATOGNESIS
En el captulo de Fisiologa de la repro-
duccin en la mujer se analizan los aspec-
tos esenciales de la ovognesis. Para com-
pletar el estudio de la gametognesis, en este
captulo se estudian los mecanismos de con-
trol de la espermatognesis.
La espermatognesis es el proceso de di-
ferenciacin estructural y funcional de las
espermatogonias para formar los esperma-
tozoides. La espermatognesis es un proce-
so continuo que se inicia en la pubertad, y
que tiene por finalidad la formacin de una
estructura capaz de proteger y transportar
el material gentico del espermatozoide hasta
el sitio de su unin con el material gentico
contenido en el vulo.
Las espermatogonias son las clulas ma-
dres, a partir de las cuales se forman los es-
permatocitos primarios. El espermatocito
primario sufre la primera divisin meitica
para producir dos espermatocitos secunda-
rios, cada uno de los cuales contienen 23
cromosomas con su cido desoxirribonuclei-
co (ADN) en estado duplicado. Estas clu-
las sufren la segunda divisin meitica y
originan cada una de ellas dos espermtidas
con la mitad del ADN y 23 cromosomas ni-
cos. Finalmente, las espermtidas sufren un
proceso de maduracin para formar los es-
permatozoides maduros.
1-3
Durante el acto sexual, unos trescientos
millones de espermatozoides pueden ser
eyaculados en la vagina, pero no ms de 30 %
tiene la potencialidad para sobrevivir y slo
centenas de miles llegan al encuentro con el
vulo. Los espermatozoides producidos por
el testculo ya han completado su meiosis y se
han preparado para entregar su informacin
CICLO DE LA ESPERMATOGNESIS
Etapas de la espermatognesis
Espermatocitognesis o mitosis
Meiosis
Espermiognesis
ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL TESTCULO
Tbulos seminferos
Funciones de la barrera hematotesticular
Funciones de las clulas de Sertoli
Tejido intersticial
FUNCIONES DEL TESTCULO
FISIOLOGA DE LA FUNCIN TESTICULAR
Eje hipotlamo-hipofisotesticular
Hormona hipotalmica liberadora de gonadotro-
pinas (Gn-RH)
Hormonas hipofisarias
Hormonas testiculares
CONTROL DE LA ESPERMATOGNESIS
Control hormonal de la espermatognesis
Hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante
testosterona
Inhibina
Prolactina
Estrgenos y receptor estrognico
Progesterona
Hormonas tiroideas
Control autocrino/paracrino de la espermato-
genesi s
Protena ligadora de andrgenos
Factores de crecimiento y citocinas generales
Hormonas con accin local y factores de creci-
mientos especficos de la espermatognesis
Factores de transcripcin gentica en la
espermatognesi s
Elemento modulatorio de la respuesta del AMPc
Polipptido activador de la adenilciclasa pituitaria.
Otros agentes que participan en la esperma-
tognesi s
cido retinoico
Conexinas
Integrinas
Calcio
Cinc
PROCESOS BI OLGI COS I MPORTANTES
DURANTE LA ESPERMATOGNESIS
Cambios lipdicos de la membrana plasm-
tica del espermatozoide
Peroxidacin de los lpidos de la membrana
celular
Apoptosis de las clulas germinales
BIBLIOGRAFA
116
cin gentica al vulo. Durante su viaje,
desde la vagina a la trompa de Falopio, es-
tas clulas experimentan una serie de cam-
bios estructurales y funcionales que las ca-
pacitan para la fecundacin y les permiten
transportar los cromosomas hasta el interior
del vulo. No obstante, el espermatozoide
es un ser vivo cuya identidad gentica es la
misma desde que sale del testculo hasta
que se encuentra en el interior del vulo y
forma el proncleo masculino.
4
Desde este sitio, y aumentado su nmero por
mitosis, migran durante la cuarta y quinta
semanas de la vida intrauterina a la pared
del intestino posterior. Posteriormente, a tra-
vs del mesenterio dorsal, migran hasta la
gnada primordial en la cresta urogenital.
Durante el segundo mes de vida embrio-
naria y despus de la migracin de las clu-
las germinales al testculo, la cantidad de
clulas germinales es de 3

.
10
6
por cada
gnada. Estas clulas permanecen quiescen-
tes durante la niez y no se diferencian has-
ta la pubertad. En este momento, por divi-
siones mitticas sucesivas originan las es-
permatogonias, que alcanzan cifras de alre-
dedor de 6
.
10
6
millones en cada testculo.
Posteriormente, las espermatogonias por
una serie de divisiones mitticas dan lugar
a los espermatocitos primarios, que forman
diariamente unos 2
.
10
6
millones de esper-
matozoides desde la pubertad hasta etapas
avanzadas de la vida.
5,6
Cuadro 15.1. Etapas de la espermatognesis
Espermatocito-
gnesis o Mito-
sis
Las posibilidades de la esper-
matognesis aumentan con la
divisin mittica
Produce las clulas madres y
los espermatocitos primarios
Duplicacin celular con cam-
bios en el material gentico,
por medio de dos divisiones
celulares que reducen el n-
mero de cromosomas de un
estado diploide a haploide.
Origina las espermtidas que
son clulas haploides
Diferenciacin de la esperm-
tida esfrica a madura, que
es finalmente liberada a la luz
del tbulo seminfero como
espermatozoides
Se forma una superestructu-
ra que proteja la informacin
gentica de daos externos y
a la vez garantiza la energa
necesaria para su transporte
hasta el sitio de la fecunda-
cin
Espermiogne-
sis
Meiosis
El ciclo de la espermatognesis, desde el
comienzo de la diferenciacin del esperma-
tocito hasta la formacin de un espermato-
zoide mvil, requiere aproximadamente
unos 70 das. Adems, se necesitan alrede-
dor de 12 a 21 das para el transporte de los
espermatozoides desde el epiddimo hasta
el conducto eyaculatorio. En este transpor-
te, intervienen el movimiento activo de los
espermatozoides, los movimientos peristl-
ticos de las vas seminales y la corriente del
fluido espermtico.
Durante el pasaje a travs del epiddi-
mo, se evidencia la maduracin del esper-
matozoide por la prdida del citoplasma
sobrante de la espermtida, las modificacio-
nes estructurales de la cromatina nuclear,
de la cola del espermatozoide y por el
desarrollo de una capacidad mvil sosteni-
da de esta clula. La adquisicin final de la
capacidad fecundante del espermatozoide se
completa en las vas genitales femeninas.
CICLO DE LA ESPERMATOGNESIS
El ciclo de la espermatognesis implica
tres procesos importantes: 1. Espermatoci-
tognesis o mitosis; 2. Meiosis, y 3. Esper-
miognesis. Las principales caractersticas
de estos procesos se muestran en el cuadro
15.1.
4,5
Etapas de la espermatognesis
La gonadognesis es el prembulo de la
espermatognesis y comienza desde los
24 das de la vida embrionaria. En esta fe-
cha, las clulas germinales primordiales
estn localizadas en el endodermo dorsal del
saco vitelino, junto a la evaginacin alantoica.
Espermatocitognesis o mitosis
117
Estas divisiones mitticas sucesivas de-
terminan que de cada espermatogonia se
formen 16 espermatocitos primarios, que a
su vez entran en meiosis y de cada uno de
ellos se originan 4 espermtidas. Las esper-
mtidas, por un proceso de maduracin y
metamorfosis, se diferencian en espermato-
zoides. Esto significa que por cada esperma-
togonia se originan 64 espermatozoides, lo
que aumenta extraordinariamente las posi-
bilidades de la espermatognesis.
Estados de la mitosis. La mitosis es la
divisin de una clula para originar dos c-
lulas hijas idnticas. Es un proceso funda-
mental en la formacin y mantenimiento de
los tejidos. En la vida de la clula se pueden
distinguir cinco estados: interfase; profase;
metafase; anafase, y telofase (Fig. 15.1).
Interfase. Es el perodo en el cual la clu-
la no est en proceso de divisin. Compren-
de los perodos G-1, S y G-2. Durante el pe-
rodo S se replica el ADN, de manera que
en el perodo G-2 se ha duplicado el nme-
ro de cromosomas que haba en el perodo
G-1.
1,7
Profase. La clula se prepara para la di-
visin en la profase. Este perodo comienza
con la condensacin de los cromosomas que
se hacen visible y durante el mismo se inter-
cambia el material gentico entre las
cromtidas hermanas, se divide el centriolo
Fig. 15.1. Etapas de la divisin mittica. A:
Los cromosomas se hacen visibles, los
centrolos se dividen y se dirigen hacia los
polos de la clula. B: Los cromosomas mi-
gran hacia la zona ecuatorial. C: Se separan
las cromtidas y los cromosomas hij os
migran hacia los polos de la clula. D: Los
cromosomas hijos alcanzan los polos de la
clula. E. Se completa la divisin celular.
y sus partes migran hacia polos opuestos de
la clula.
Metafase. Durante la metafase los cromo-
somas migran hacia la zona ecuatorial de la
clula y alcanzan su mximo estado de con-
traccin. Se desarrollan microtbulos que
unen el centrmero de cada cromosoma con
los centriolos.
Anafase. La anafase se caracteriza por la
divisin de los centrmeros, la separacin
de las cromtidas y la formacin de los cro-
mosomas hijos que migran hacia los polos
de la clula.
Telofase. La telofase se inicia en el mo-
mento en que los cromosomas hijos han al-
canzado cada polo celular. Los cromosomas
se desenrollan, la membrana nuclear vuel-
ve a su estado inicial, el citoplasma se divi-
de y termina la formacin de las dos clulas
hijas con una constitucin gentica idntica
a la clula madre.
La meiosis o divisin reduccional es la di-
visin del nmero diploide de cromosomas
de la clula germinal para originar cuatro
clulas haploides, de forma que cada game-
to tiene un miembro de cada par de cromo-
somas. A diferencia de la mitosis, es una du-
plicacin celular con cambios en el material
gentico e implica dos divisiones celulares
Meiosis
118
que reducen el nmero de cromosomas del
espermatocito primario y forman las esper-
mtides (Fig. 15.2).
Fig. 15.2. Divisin meitica.
A y B. En la primera divi-
sin se replica el ADN y
cada par de cromosomas
tiene 4 cromtidas (4n
ADN). C y D. Durante la
formacin del quiasma se
produce el intercambio ge-
ntico entre las cromtidas
recombinantes. E y F. En la
anafase se separan los cro-
mosomas y cada clula hija
tiene 23 cromosomas con
un par de cromtidas (2n
ADN). G. La segunda divi-
sin meitica es similar a la
mitosis, se dividen los
cromosomas por el
centrmero y las cromti-
das hijas se dirigen a los
polos. Las clulas formadas
son haploides (1n ADN).
Durante la meiosis, se producen dos di-
visiones sucesivas, la primera y la segunda
divisiones meiticas, pero el ADN se repli-
ca slo antes de la primera divisin. Ello
determina que al inicio de la divisin mei-
tica cada clula germinal contiene el doble
de la cantidad normal de ADN (4n) y cada
uno de los 46 cromosomas es una estructu-
ra doble.
5
Primera divisin meitica. La profase de
la primera divisin meitica consta de cinco
estadios, conocidos como: leptoteno, cigoteno,
paquiteno, diploteno y diacinesis. El leptoteno
se inicia con la condensacin de los cromo-
somas y la aparicin de un patrn de ban-
das, similar al observado durante la mitosis.
Durante el proceso se forman dos cromtidas,
por lo que cada bivalente es en realidad una
ttrada de cuatro hebras. El cigoteno es la se-
gunda fase de la primera profase meitica
de la gametognesis en la cual se produce la
sinapsis de los cromosomas homlogos. En
la fase de paquiteno los pares de cromosomas
homlogos constituyen ttradas. Los pares
bivalentes se acortan y engruesan y se entre-
lazan entre s, de modo
La divisin meitica slo ocurre en las
clulas germinales y permite que se restau-
re el nmero diploide de cromosomas al
unirse los gametos durante la fertilizacin.
En la pubertad: se produce sntesis de ADN
y se forma una clula germinal tetraploide,
los cromosomas se hacen ms gruesos, se
desemparejan y luego muestran una sepa-
racin a lo largo de su eje longitudinal, ex-
cepto en el centrmero. Se produce un entre-
cruzamiento gentico entre los cromosomas
homlogos en esta etapa y posteriormente
se produce una divisin meitica que origi-
na dos espermatocitos secundarios, cada
uno de los cuales contiene slo 23 cromoso-
mas. Los espermatocitos secundarios dan
origen a las espermtidas por una segunda
divisin meitica. Esta ltima divisin es en
realidad una mitosis, ya que las clulas hi-
jas son producidas por una separacin lon-
gitudinal de los dos filamentos de las
cromtidas, sin que se altere el nmero ha-
ploide de 23 cromosomas.
5
119
que resultan visibles cuatro cromtidas. En
el diploteno los bivalentes se separan, pero
las dos cromtidas de cada cromosoma con-
tinan unidas por el centrmero. Durante
la separacin se forman puntos de contacto
donde se intercambia material gentico en-
tre los cromosomas homlogos y la estructu-
ra formada recuerda una X, por lo que se
denomina quiasma. Este proceso se conoce
con el nombre de recombinacin meitica y
las cromtidas que intercambian el material
gentico se denominan cromtidas recombi-
nantes. La diacinesis es la fase final de la
primera profase meitica en la gametogne-
sis, en la que los cromosomas tienen una
contraccin mxima y estn listos para se-
pararse.
1,3,7
En la metafase comienza la desaparicin
de la membrana nuclear y los cromosomas
se movilizan hacia el ecuador celular. En la
anafase, los cromosomas se separan y se di-
rigen hacia ambos polos celulares. El cito-
plasma se divide y cada clula formada tie-
ne 23 cromosomas, cada uno de los cuales
tiene un par de cromtidas. Terminada la
primera divisin meitica cada clula hija
contiene un miembro de cada par de cromo-
soma, de modo que tiene 23 cromosomas de
estructura doble. Dado que cada cromoso-
ma sigue siendo una estructura doble, ex-
cepto en el centrmero, la cantidad de ADN
de cada clula hija es igual a la de la clula
somtica normal (2n).
Segunda divisin meitica. La segunda
divisin meitica se produce tras la primera
sin que exista perodo de interfase entre am-
bas. En muchos aspectos es similar a la mi-
tosis, pero no hay reduplicacin del ADN.
Como en la mitosis, los centrmeros se divi-
den y las cromtidas hermanas se dirigen
hacia los polos opuestos. A diferencia de la
mitosis y la primera divisin meitica, la
cantidad de ADN en las clulas neoforma-
das es la mitad de la que posee la clula
somtica normal y las clulas hijas son
haploides (1n).
La meiosis es un proceso biolgico ni-
co y responsable de dos procesos en apa-
riencia contradictorios, la conservacin de
las caractersticas de la especie y la diversi-
dad entre los miembros de una misma es-
pecie debido a la recombinacin gentica
(cuadro 15.2).
Espermiognesis
La espermiognesis es la diferenciacin
de la espermtida esfrica en espermtida
madura, la cual es liberada despus de un
proceso de maduracin como espermatozoi-
de en la luz del tbulo seminfero.
5
Las espermtidas no sufren nuevas divi-
siones celulares, sino un proceso de meta-
morfosis y maduracin que las transforma
en espermatozoides. Durante el proceso de
diferenciacin de la espermtida para for-
mar el espermatozoide se producen 4 cam-
bios fundamentales: 1. Formacin del
acrosoma, que ocupa la mitad del volumen
nuclear; 2. Condensacin del ncleo; 3. For-
macin del cuello, pieza intermedia y cola, y
4. Eliminacin de la mayor parte del cito-
plasma.
Este proceso de diferenciacin consiste
en una reorganizacin muy compleja y co-
ordinada del ncleo y del citoplasma. Se de-
sarrolla el flagelo, la cromatina se hace cada
vez ms densa y el ncleo ocupa una posi-
cin excntrica, adyacente al polo craneal
de la espermtida. El ncleo queda separa-
do del polo craneal de la espermtida por
una vacuola que contiene el aparato de Gol-
gi, que se cree es esencial para la penetra-
cin de la zona pelcida del vulo. Mientras
transcurre este proceso, la espermtida
se afina cada vez ms y se forman las dife-
Primera divisin meitica
Permitir a los miembros del par de cromoso-
mas homlogos el intercambio de material ge-
ntico (recombinacin gentica), lo que origi-
na un individuo con un genoma irrepetible
Segunda divisin meitica
Brindar a cada clula germinativa un nmero
haploide de cromosomas y la mitad de la can-
tidad de ADN que posee la clula somtica
normal. Esto permite restablecer el nmero
de cromosomas normales durante la fusin
de los gametos
Cuadro 15.2. Finalidades de la divisin
meitica
120
rentes partes del espermatozoide: cabeza,
cuerpo y cola (Fig. 3.3).
ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL TESTCULO
El testculo est formado por dos unida-
des funcionales: 1. Los tbulos seminferos,
que tienen el aspecto de circunvoluciones en-
Fig. 15.3. Conversin del espermatocito a
espermtida y luego a espermatozoide.
Fig. 15.4. Testculo y tbulos semi-
nferos.
clavadas en la matriz de tejido conectivo y
que producen y transportan los espermato-
zoides hacia las vas seminales, y 2. El teji-
do intersticial, que contiene las clulas de
Leydig que tienen el equipamiento enzim-
tico necesario para la sntesis de los andr-
genos, adems de los vasos sanguneos y
linfticos.
Tbulos seminferos
Los tbulos seminferos estn formados
por las clulas germinales y las clulas de
Sertoli. Las clulas de Sertoli y las esperma-
togonias son las nicas clulas que descan-
san sobre la lmina basal, ya que el resto de
las clulas germinales lo hacen sobre las
clulas de Sertoli. A su vez, las clulas de
Sertoli se unen entre s en su porcin basal
y forman una barrera hematotesticular, que
se desarrolla justamente antes del comien-
zo de la espermatognesis en la pubertad
(Fig. 15.4).
La membrana basal, o tnica propia de
los tbulos seminferos humanos, se com-
pone de fibras colgenas, clulas mioides
contrctiles y fibroblastos, contenidos todos
en una matriz de mucopolisacridos. En el
hombre, a diferencia de la mayora de las
especies, las clulas mioides no forman una
capa celular continua conectadas por unio-
nes desmosomales.
La espermatognesis tiene lugar en el
epitelio de los tbulos seminferos y los es-
permatozoides formados son transportados
a travs del lumen del tbulo seminfero
hasta el epiddimo, donde completan su ma-
duracin y son almacenados.
121
Funciones de la barrera hematotesticular
La base anatmica de la barrera hema-
totesticular son los complejos de uniones
Sertoli-Sertoli, que dividen el epitelio ger-
minal en un compartimiento basal y otro
adluminal. El compartimiento basal contie-
ne las clulas de Leydig, el tejido que rodea
los tbulos seminferos y la porcin exter-
na de los tbulos seminferos, que contie-
nen las espermatogonias. El compartimien-
to adluminal comprende las capas de los
tbulos seminferos que contienen el resto
de las clulas germinales, a partir de los es-
permatocitos primarios.
La barrera hematotesticular tiene una
permeabilidad limitada para las macromo-
lculas, similar a otras barreras epiteliales.
Una posible funcin de la barrera hemato-
testicular es proporcionar un medio inter-
no nico en el que se pueda producir la
maduracin y desarrollo del espermatozoi-
de; y resulta significativo el hecho de que
las clulas germinales que permanecen fue-
ra de la barrera hematotesticular se dividen
por mitosis y las internas lo hacen por meio-
sis.
mentos residuales; la nutricin de las clu-
las germinales en desarrollo; la produccin
de protenas nicas que forman parte de un
fluido rico en bicarbonato y potasio, secre-
tado a la luz del tbulo seminfero y cuya
funcin es impulsar los espermatozoides
por estos conductos hasta el epiddimo; la
funcin intermediaria de la accin hormo-
nal del testculo; la sntesis de estradiol (E
2
),
a partir de precursores andrognicos; la se-
crecin por accin de la FSH de una prote-
na ligadora de andrgenos (ABP), y la se-
crecin de inhibina.
8
Las clulas de Sertoli tapizan la mem-
brana basal de los tbulos seminferos y son
los nicos elementos no germinales dentro
de este. En su extremo basal, su citoplasma
est en contacto con la membrana basal de
los tbulos seminferos y se une por com-
plejo de uniones con el citoplasma de otras
clulas de Sertoli. Este complejo de uniones
Sertoli-Sertoli constituye la base fsica de la
barrera hematotesticular y de la permeabi-
lidad selectiva de esta. No se conoce an el
mecanismo por el cual las espermatogonias
atraviesan la barrera hematotesticular y co-
mienzan la espermatognesis. En sus por-
ciones ms internas, el citoplasma de las c-
lulas de Sertoli emite prolongaciones o ra-
mificaciones, como las ramas de un rbol,
entre cuyos espacios o lagunas se hallan las
clulas germinales.
Las clulas de Sertoli realizan tareas im-
portantes como son: la fagocitosis de las
clulas germinales daadas y de otros ele-
Funciones de las clulas de Sertoli
El testculo como glndula tiene dos fun-
ciones principales: 1. La secrecin de andr-
genos hacia el torrente circulatorio, y 2. La
espermatognesis.
5
Anatmicamente ambas funciones del
testculo estn compartimentalizadas. La
sntesis de andrgenos se produce en las c-
lulas de Leydig y la gametognesis en los
tbulos seminferos. La adenohipfisis par-
ticipa en el control de ambas funciones con
la secrecin de hormonas foliculoestimulan-
te (FSH) y hormona luteinizante (LH). A su
vez, estas hormonas son reguladas por la
secrecin hipotalmica de hormona
liberadora de gonadotropinas (Gn-RH).
4
FUNCIONES DEL TESTCULO
El tejido intersticial contiene las clulas
de Leydig, principales clulas con funcin
endocrina del testculo y las encargadas de
la produccin de testosterona (T). Es pro-
pio de estas clulas la presencia de crista-
loides de Reinke en su citoplasma, expre-
sin del almacenamiento de T, aunque es
poco probable que en las clulas de Leydig
se produzca un almacenamiento significa-
tivo de T.
Las clulas de Leydig se caracterizan por
la acumulacin de lpidos en su citoplasma,
que sirven como reservorio para la sntesis
de esteroides. Los lpidos almacenados es-
tn formados principalmente por colesterol
esterificado, derivado de las lipoprotenas
circulantes y del colesterol sintetizado en el
retculo endoplasmtico de la propia clula
de Sertoli.
Tejido intersticial
122
FISIOLOGA DE LA FUNCIN TESTICULAR
Fig. 15.5. Representacin esquemtica del feedback
testicular. La Gn-RH acta sobre la hipfisis esti-
mulando la liberacin de FSH y LH por las clulas
gonadotropas hipofisarias. La LH estimula la produc-
cin de T, que a su vez inhibe la liberacin de LH. La
FSH estimula directamente la espermatognesis y tie-
ne un efecto cooperativo con la LH en la sntesis de
T, lo que favorece la espermatognesis. La FSH tam-
bin acta sobre las clulas de Sertoli aumentando la
produccin de inhibina, que tiene un efecto retroali-
mentador negativo sobre la secrecin de FSH. La hi-
pfisis es el principal sitio de accin del efecto inhi-
bitorios de las hormonas testiculares. Gn-RH: hor-
mona liberadora de gonadotropinas. FSH: hormona
foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. C:
colesterol. T: testosterona.
distribuido en el sistema nervioso central y
en otros tejidos. No obstante, es producida
principalmente por las neuronas peptidr-
gicas contenidas en el rea preptica y la
regin basal medial del hipotlamo, parti-
cularmente en el ncleo arcuato, y se des-
conoce su accin fisiolgica en los otros te-
jidos. Estas neuronas peptidrgicas son a su
vez influidas por otras neuronas corticales,
cuyos axones terminan en las reas descri-
tas y que producen dopamina, endorfinas,
catecolaminas y otras aminas bigenas, por
lo que son conocidas como las primeras neu-
rona neurosecretoras o neuronas bioaminr-
gicas.
La Gn-RH se une con gran afinidad a sus
receptores en la membrana plasmtica de
las clulas gonadotropas de la hipfisis,
donde estimula la liberacin de LH y FSH
por un mecanismo independiente del AMPc
y que involucra al calcio y al fosfoinositol.
La cantidad de gonadotropinas liberadas
por accin de la Gn-RH depende de la edad
y del medio ambiente hormonal. Su libera-
cin es mayor durante los primeros meses
de la vida y declina con posterioridad has-
ta la pubertad, momento en que la libera-
cin de gonadotropinas alcanza los niveles
normales del adulto. Una frecuencia lenta
de los pulsos de secrecin de Gn-RH favo-
rece la liberacin de FSH, mientras que los
pulsos frecuentes favorecen la liberacin de
LH. Por otra parte, antes de la pubertad, la
El hipotlamo est unido a la hipfisis
por el sistema de vasos portales, que lleva
las hormonas del rea hipofisotrpica
hipotalmica a la hipfisis anterior. Tam-
bin se conecta a la hipfisis por vas neu-
rales, que llevan la vasopresina y la oxitoci-
na producidas en los ncleos suprapticos
y paraventriculares a la hipfisis posterior.
El sistema de vasos portales es el meca-
nismo por el cual las hormonas liberadoras
hipotalmicas alcanzan la hipfisis anterior
y controlan la liberacin de las hormonas
trpicas hipofisarias hacia la circulacin ge-
neral, incluidas las gonadotropinas.
La hormona hipotalmica liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH), tambin llamada
hormona liberadora de hormona luteinizan-
te (LH-RH), es un decapptido ampliamente
Hormona hipotalmica liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH)
Eje hipotlamo-hipofisotesticular
La unidad hipotlamo-hipofisaria ejer-
ce un doble control de la funcin testicular
mediante la secrecin de las gonadotropi-
nas hipofisarias. As, la LH estimula la pro-
duccin de sexoesteroides por las clulas de
Leydig y la FSH la produccin de esperma-
tozoides por los tbulos seminferos (Fig.
15.5.
123
secrecin de FSH en respuesta a la Gn-RH
es mayor que la de LH.
9
La liberacin episdica de Gn-RH en el
sistema de vasos portales hipofisarios de-
termina una liberacin, tambin episdica,
de gonadotropinas hipofisarias. En el hom-
bre, se producen as unos 8 a 14 pulsos de
liberacin de gonadotropinas en las 24 h.
9
Hormonas hipofisarias
La FSH y la LH son hormonas glucopro-
teicas formadas por una cadena similar en
todas las hormonas glucoproteicas y una ca-
dena especfica de cada una de ellas. Am-
bas cadenas son necesarias para la accin
biolgica de la hormona.
Hormona luteinizante
La LH se une con gran afinidad a sus
receptores en la membrana plasmtica de las
clulas de Leydig y estimula la formacin de
AMPc que activa la proteincinasa, lo que
estimula la sntesis de las enzimas que par-
ticipan en la esteroidognesis.
La secrecin de LH es controlada por el
efecto de retroalimentacin negativa de los
esteroides gonadales sobre el hipotlamo y
la hipfisis. Tanto la T como el E
2
pueden
inhibir la secrecin de LH y se ha demostra-
do la existencia de enzimas aromatasas en
el hipotlamo y la hipfisis, aunque se pien-
sa que ambas hormonas tienen un mecanis-
mo accin independiente.
9
Hormona foliculoestimulante. La FSH
acta primariamente sobre el epitelio de los
tbulos seminferos. Se une a sus receptores
de membrana en las clulas de Sertoli y au-
menta la actividad del AMPc y de la protein-
cinasa AMPc dependiente, lo que estimula
la sntesis de protenas y ARN. Como con-
secuencia de su accin, se produce un aumento
de la protena transportadora de andrgenos
y de la aromatasa que convierte la T en E
2
.
Por otra parte, la FSH acta indirectamente
en la esteroidognesis induciendo la madu-
racin de las clulas de Leydig y aumentan-
do el nmero de los receptores para la LH en
estas clulas.
Hormonas testiculares
Testosterona. La T, o sus metabolitos,
acta sobre el hipotlamo y disminuye la
frecuencia de los pulsos de liberacin de Gn-
RH. La T tiene tambin un efecto inhibidor
directo sobre la hipfisis en la liberacin de
LH. Ello se demuestra en pacientes con d-
ficit de Gn-RH, en los que es menor libera-
cin de LH durante la estimulacin con Gn-RH
si se administra simultneamente T.
9
Se ha sugerido que la relacin T/E
2
tie-
ne una accin selectiva en la liberacin de
FSH en algunas circunstancias. En las ratas
castradas a las que se administran cantida-
des suprafisiolgicas de T y cantidades fi-
siolgicas de E
2
, la FSH se eleva hasta los
valores propios de los animales castrados,
pero la LH se mantiene en rangos norma-
les.
9
Inhibina. La retroalimentacin negativa
de la secrecin de FSH implica hormonas
gonadales esteroideas y peptdicas. La inhi-
bina secretada por las clulas de Sertoli es
el pptido gonadal inhibidor de la secrecin
de FSH. Tambin es producida por el ova-
rio y ha sido purificada del fluido folicular
bovino y porcino. Al parecer, tanto la FSH
como los andrgenos son necesarios para
una produccin normal de inhibina.
9,10
La inhibina es una glucoprotena hetero-
dmera con una subunidad de 20 kd y una
subunidad de 15 kd. Dado que la unidad
tiene dos formas moleculares, existen dos
formas de la hormona: la inhibina A, y la
inhibina B.
La secuencia de aminocidos de la inhi-
bina es similar a la del factor de crecimien-
to transformante (TGF-) y a la de la hor-
mona antimlleriana (AMH). El dmero que
se forma con la subunidad pequea de la
inhibina estimula la liberacin de FSH y ha
sido llamado activina, en contraposicin con
la inhibina que inhibe la secrecin de FSH.
La folistatina es una protena hipofisaria ca-
paz de unir e inactivar la activina.
9
La espermatognesis es un proceso com-
plejo controlado por las hormonas gonado-
trpicas hipofisarias y las hormonas esteroideas
CONTROL DE LA ESPERMATOGNESIS
124
deas gonadales. Pero, adems del control
hormonal, intervienen tambin una serie de
factores autocrinos/paracrinos que son
esenciales para que se produzca normal-
mente. Revisaremos brevemente los aspec-
tos esenciales del control hormonal y del
control autocrino/paracrino de la esperma-
tognesis.
Control hormonal de la espermatognesis
Hormona foliculoestimulante y hormona
luteinizante
La FSH y la LH son necesarias para la
espermatognesis, pero los efectos de esta
ltima son mediados por la T. En consecuen-
cia, slo la FSH y la T actan directamente
sobre el epitelio del tbulo seminfero
4,5,6,8,11
(Fig. 15.6).
En pacientes con dficit selectivo de FSH,
se ha demostrado que en el momento de la
pubertad para la iniciacin de la esperma-
tognesis se requiere de la FSH y de la T,
pero luego slo es necesaria la T para man-
tener el proceso.
11
Por otra parte, si por al-
guna razn la espermatognesis se detiene,
entonces se requiere nuevamente de la FSH
y de la T para reiniciarla.
6,12,13
La accin de la FSH comienza con la
unin a sus receptores en la membrana cito-
plasmtica de la clula de Sertoli. Esta unin
Fig. 15.6. Modelo de accin de la hormo-
na foliculoestimulante, luteinizante y
testosterona en las clulas de Leydig y
Sertoli. Ver texto.
estimula a la adenilciclasa y despus al ade-
nosina-5-monofosfato cclico (AMPc), lo
que desencadena un proceso de fosforila-
cin de protenas que determinan una gran
variedad de procesos metablicos en la c-
lula de Sertoli, tales como: sntesis de cido
ribonucleico (RNA) y de cido desoxirribo
nucleico (ADN) secrecin proteica; conver-
sin de T en E
2
,

y otras

actividades celula-
res.
4,6,14
En otras palabras, por medio de fac-
tores autocrinos y paracrinos secretados por
las clulas de Sertoli, la FSH estimula la pro-
liferacin y diferenciacin de las espermato-
gonias hasta espermtidas elongadas
15
(cua-
dro 15.3).
Testosterona
Las clulas de Sertoli tienen receptores
citoplasmticos y nucleares para la T, los
que tambin median la accin paracrina/
autocrina de esta hormona. Se cree que la
accin de la T mediada por estos receptores
es necesaria para la formacin de las esper-
matogonias y para la segunda divisin
meitica que origina las espermtidas.
14
El complejo hormona/receptor acta
sobre el ncleo y aumenta la expresin de
genes que participan en los procesos de di-
ferenciacin celular. De esta forma, la prin-
cipal accin paracrina de la T es facilitar la
maduracin de la espermtida redonda a
elongada durante la espermatognesis; aun-
125
AMPc: adenosina-5-monofosfato cclico. hCG: gona-
dotropina corinica humana. LH: hormona luteini-
zante. T: testosterona
Hormona foliculoestimulante
Acta directamente sobre las clulas de Ser-
toli, estimula su mitosis y es responsable
del aumento de su nmero y maduracin
durante la pubertad
Se une a sus receptores de membrana de las
clulas de Sertoli, estimula la adenilciclasa,
aumenta el AMPc, activa las cinasas y au-
menta la fosforilacin de protenas
Es indispensable para la iniciacin, pero
no para el mantenimiento de la espermato-
gnesis
Estimula la proliferacin y la diferenciacin
de las espermatogonias hasta espermtidas
elongadas, a travs de factores autocrinos/para-
crinos segregados por las clulas de Sertoli
Participa en el desarrollo de la espermtida
Regula los receptores de la LH y la sntesis
de T en las clulas de Leydig
Aumenta la actividad de la aromatasa y la
protena transportadora de T
Hormona luteinizante
Acta indirectamente a travs de las clulas
de Leydig y la produccin de T
La administracin de hCG es capaz de man-
tener por s sola la espermatognesis
Cuadro 15.3. Acciones de la hormona
foliculoestimulante y luteinizante en la
espermatognesis
que su accin contina despus, ya que exis-
ten receptores para la T en la espermtida
elongada. En el cuadro 15.4 se resumen las
principales acciones de la T en el control de
la espermatognesis.
12-15
Inhibina
La inhibina secretada por las clulas de
Sertoli es responsable del feedback negativo
de la FSH, bien por accin directa sobre la
adenohipfisis o inhibiendo la liberacin de
Gn-RH. Pero la inhibina tambin tiene una
accin autocrina/paracrina en la diferencia-
cin de las clulas germinales durante la
espermatognesis.
8,16 ,17
Cuadro 15.4. Acciones de la testosterona en
la espermatognesis
La principal accin de la T es facilitar la trans-
formacin de la espermtida redonda a elon-
gada durante la espermiognesis (accin pa-
racrina)
La espermtida elongada tiene receptores es-
pecficos para la T, que ejerce entonces una ac-
cin endocrina sobre esta clula
Las clulas de Sertoli, de Leydig y las clulas
mioides tienen receptores citoplasmticos y
nucleares para la T (accin endocrina)
El complejo hormona/receptor acta sobre el
ncleo y aumenta la expresin de genes que
participan en los procesos de diferenciacin
celular
Controla la secrecin de inhibina
Es necesaria para la meiosis
La ausencia de T induce la apoptosis de las
clulas germinales
Los ratones quimricos con feminizacin tes-
ticular tienen semen frtil cuando las clulas
de Sertoli poseen receptores para la T
T: testosterona
Prolactina
Se ha localizado una banda proteica de
65 kd en la cola del espermatozoide, que
contiene un receptor similar al receptor es-
trognico hallado en otras clulas humanas.
Se considera que el complejo estrgeno/re-
ceptor acta como un segundo mensajero
expresndose a travs del genoma y que es
responsable de los cambios espermticos en
el tracto genital femenino, que producen un
aumento de la actividad flagelar, metabli-
ca y de la capacidad del espermatozoide de
penetrar el vulo.
23
Estrgenos y receptor estrognico
La prolactina (PRL) por s misma ejerce
muy poco efecto sobre la funcin reproduc-
tora masculina, pero potencia significativa-
mente el efecto de la LH sobre las clulas
de Leydig. Se ha sealado que puede con-
trolar el transporte de lipoprotenas en es-
tas clulas, asegurando de esta manera un
suministro constante del colesterol necesa-
rio para la esteroidognesis.
18-22
126
Progesterona
Se ha hallado un receptor no genmico
de la progesterona (P) en la membrana plas-
mtica del espermatozoide. Dicho receptor
se localiza en una banda de 54 y 57 kd de la
membrana celular, pero no se ha podido de-
mostrar en el citoplasma. Este receptor pa-
rece participar en la induccin de la reac-
cin acrosmica producida por la P.
24
Hormonas tiroideas
Las clulas de Sertoli tienen tambin re-
ceptores para la liotironina. Esta hormona
tiene una influencia directa y crtica en la
proliferacin y maduracin de las clulas
de Sertoli en las etapas tempranas de su
desarrollo.
25
Control autocrino/paracrino de la
espermatognesis
La modulacin de los efectos celulares de
las hormonas que participan en la esperma-
tognesis se realiza por medio de factores
autocrinos/paracrinos producidos por las
clulas de Sertoli y por las clulas peritubu-
lares. En la mitosis y la meiosis, intervienen
factores de crecimiento y citocinas. Sin em-
bargo, en la espermiognesis, los mecanis-
mos autocrinos/paracrinos son menos
conocidos.
4,26
A continuacin, se analiza brevemente la
accin de la protena transportadora de
andrgenos, de los factores de crecimiento y
citocinas generales que tambin tienen ac-
cin en otros tejidos del organismo, de los
factores de crecimiento que son especficos
de la espermatognesis y, finalmente, la ac-
cin de otros factores que participan en la
espermatognesis.
permatozoide e induce la divisin celular.
La produccin de ABP, in vivo e in vitro,
puede inducirse y mantenerse con FSH y,
en ausencia de esta hormona, puede indu-
cirse y mantenerse su produccin con la
administracin de T
4,6,27
(Fig. 15.6).
Factores de crecimiento y citocinas
generales
Son varios los factores de crecimiento y
citocinas que tienen acciones generales en
otros tejidos y que participan igualmente en
la espermatognesis
17,26-38
(Fig. 15.7 y cuadro
15.5).
Factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF
es secretado por los macrfagos y las clulas
germinales y tiene varias acciones sobre las
clulas de Leydig, las clulas de Sertoli y
sobre el espermatozoide.
29,39
Es probable que
el TNF tenga una accin moduladora hor-
monal e inmunomoduladora, relacionadas
con otros factores endocrinos, autocrinos y
paracrinos; y que de cierta forma controle y
ajuste por mecanismos de retroalimentacin
el funcionamiento de una serie de procesos.
Factores de crecimiento con accin simi-
lar a la insulina (IGFs). Los IGFs son produ-
cidos por las clulas de Sertoli. El IGF-I se
produce en las clulas de Sertoli por accin
de la FSH y la T, y participa en la estimula-
cin de las ltimas etapas de la espermato-
gnesis. Por su parte, el IGF-II se une a un
receptor multifuncional manosa 6 fos- fato
catin independiente y, de esta forma, acti-
va genes especficos en el ncleo celular que
aumentan la sntesis de ARNm y modulan
la expresin gentica de las clulas
germinales.
26,27,37
Factor de crecimiento epidrmico (EGF).
Es una citocina producida en muchos teji-
dos del organismo. Promueve la prolifera-
cin celular, regula la diferenciacin hstica
y modula la organognesis. La clula de
Leydig es la fuente principal de EGF en el
testculo, aunque tambin es producido por
las clulas germinales.
Se han hallado receptores para el factor
de crecimiento epidrmico (EGFr) en las c-
lulas de Sertoli y en las clulas germinales,
La protena ligadora de andrgenos o
ABP, es una protena similar a la globulina
que transporta la T en la sangre (TeBG). La
ABP testicular es producida por las clulas
de Sertoli bajo el estmulo de la FSH, se une
a la T y la transporta a las clulas germina-
les, donde existe otra protena ligadora de
andrgenos que la traslada al ncleo del es-
Protena ligadora de andrgenos
127
Fig. 15.7. Factores autocrinos
y paracrinos de la espermato-
gnesis. EGF: factor de creci-
miento epidrmico. FGF: factor
de crecimiento fibroblstico.
IGF-I: factor de crecimiento
con accin insulnica I. IGF-II:
Factor de crecimiento con ac-
cin insulnica II. LIF: factor
inhibidor de la leucemia. MIP-1:
protena inflamatoria de los
macrfagos 1. MPF: factor
promotor de la maduracin.
NGF-: factor de crecimiento
neural . SCF: factor de creci-
miento de clulas madres.
TGF-: factor de crecimiento
transformante . TNF: factor
de necrosis tumoral. Ver texto.
con excepcin del espermatozoide. El
EGFr aumentan significativamente en la
hipoespermatognesis, en el arresto de la es-
permatognesis y en el sndrome de solo c-
lulas de Sertoli, condiciones que se asocian
con un aumento de los niveles de FSH. Estos
hechos sugieren que el EGF participa en el
crecimiento y diferenciacin de las clulas
germinales durante la espermatognesis y
que la FSH modula la expresin de sus re-
ceptores.
26,35,36,40
Factor de crecimiento neural (NGF- ).
Es producido por las espermtidas y se han
detectado receptores de baja afinidad para
este factor en la membrana de las clulas de
Sertoli, en las espermtidas redondas y en
los espermatocitos. Es posible que el NGF-
participe en la modulacin que tienen las
espermtidas sobre la funcin de las clulas
de Sertoli.
31,37
Este factor estimula la sntesis
de ADN en el espermatocito, se expresa en
todas las etapas del ciclo de la espermatog-
nesis en la rata y los andrgenos estimulan
la sntesis de sus receptores en las clulas de
Sertoli.
9
Factor de crecimiento de clulas madres
(SCF). Al SCF tambin se le ha sealado par-
ticipacin en la espermatognesis. No se sabe
con certeza si los receptores del SCF son re-
ceptores de membrana y/o citoplasmticos,
ya que se han encontrado receptores de mem-
brana y receptores solubles. Es posible que
su mecanismo de accin sea similar al de la
insulina, con un receptor de membrana y
luego su internalizacin para ejercer accio-
nes especficas citoplasmticas. Su concen-
tracin en el plasma seminal est directa-
mente relacionada con la concentracin
espermtica y se ha sealado su posible par-
ticipacin en la espermatognesis y una pro-
bable interaccin de este factor con la T.
41,42
El SCF est presente en las clulas de Ser-
toli y se han detectado receptores para este
factor en el espermatocito primario. Los ra-
tones con mutaciones que afectan la expre-
sin de los genes de este factor tienen una
espermatognesis deficiente.
9,41,42
Factor promotor de la maduracin
(MPF). Desempea una funcin importante
128
Factor de necrosis tumoral (TNF). Inhibe la sn-
tesis de T por las clulas de Leydig y la de
inhibina por las clulas de Sertoli (accin
endocrina antihormonal). Aumenta la expre-
sin de factores de crecimiento por las
clulas de Sertoli y de receptores del factor
de crecimiento fibroblstico (accin autocri-
na/paracrina). Aumenta la produccin de de-
hidrogenasa lctica y lactato (accin en el
metabolismo energtico). Protege los esper-
matozoides contra la respuesta inmune, de
conexiones con el sistema inmune (accin
inmunolgica)
Factor de crecimiento similar a la insulina y
(IGF- e IGF-). El IGF- participa en la
estimulacin de las ltimas etapas de la es-
permatognesis. El IGF- activa genes espe-
cficos en el ncleo celular que aumentan la
sntesis de ARNm y modulan la expresin
gentica de las clulas germinales
Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Es
posible que el EGF participe en el crecimien-
to y diferenciacin de las clulas germinales
durante la espermatognesis y que la FSH
modula la expresin de sus receptores
Factor de crecimiento neural (NGF-). Es
producido por las espermtidas, estimula
la sntesis de ADN en el espermatocito y es
posible que participe en la modulacin de
las clulas de Sertoli
Factor de crecimiento de clulas madres (SCF).
Su concentracin seminal est directamente
relacionada con la concentracin espermtica
y se ha sealado su participacin en la esper-
matognesis
Factor promotor de la maduracin (MPF).
Desempea una funcin importante en la
divisin meitica del espermatocito
Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es
producido principalmente por las clulas
peritubulares y modula la actividad de las
espermatogonias
Factor de crecimiento transformante (TGF-).
Estimula la sntesis de ADN en el esperma-
tocito en accin sinrgica con la activina y
antagonizando la accin de la inhibina
Factor de crecimiento fibroblstico (FGF).
Participa en las primeras etapas de la esper-
matognesis. Aumenta la produccin de
transferrina, caracterstica propia de la clu-
la de Sertoli diferenciada y producida por
accin de la FSH
Factor peritubular modificador de la funcin
de las clulas de Sertoli (P-modS). Promue-
ve la diferenciacin de varias funciones en
las clulas de Sertoli; tales como, la produc-
cin de transferrina e inhibina
Protena inflamatoria de los macrfagos 1
(MIP-1). Es un regulador local de la pro-
duccin de ADN en los procesos de mitosis
y meiosis que se efectan en el transcurso de
la espermatognesis. Aumenta la sntesis de
ADN en la espermatogonia primitiva y la
inhibe en etapas ms avanzadas
Interleucinas. La interleucina 1 estimula la sn-
tesis de ADN en las espermatogonias
Cuadro 15.5. Factores de crecimiento y citocinas generales que participan en la
espermatognesis
ADN: cido desoxirribonucleico. FSH: hormona foliculoestimulante. ARNm: cido ribonucleico mensajero.
en la divisin meitica del espermatocito.
Esta funcin se realiza a travs de la cadena
o unidad cataltica de dicho factor, duran-
te el perodo paquiteno de la meiosis. Es cu-
rioso que esta accin solo tiene lugar en el
espermatocito y no en la espermtida
posmeitica.
32,43
Factor inhibidor de la leucemia (LIF). El
LIF es producido principalmente por las clu-
las peritubulares. Acta de forma similar al
TNF, pero a diferencia de este factor modula la
actividad de las espermatogonias.
29,30,31
Factor de crecimiento transformante
(TGF- ). El TGF- estimula la sntesis de
ADN en el espermatocito. Esta accin la rea-
liza de forma sinrgica con la activina y an-
tagonizando la accin de la inhibina. Se ha
comunicado recientemente que el TGF- pue-
de tener una participacin importante en la
regulacin de los mecanismos bioqumicos
que intervienen en la formacin de las unio-
nes celulares Sertoli-Sertoli y en la barrera
hematotesticular.
16,29,44
Factor de crecimiento fibroblstico
(FGF). Participa en las primeras etapas de la
espermatognesis. Aumenta la produccin
de transferrina, caracterstica propia de la
clula de Sertoli diferenciada y producida
por accin de la FSH.
28,39
129
Factor peritubular modificador de la fun-
cin de las clulas de sertoli (P-modS). Es
un factor producido por accin de los
andrgenos sobre las clulas peritubulares
mioides. Promueve la diferenciacin de va-
rias funciones en las clulas de Sertoli; tales
como, la produccin de transferrina e
inhibina.
9,45
Protena inflamatoria de los macrfagos
1 (MIP-1 ). Adems de ser una protena
inflamatoria de los macrfagos, este polipp-
tido es un regulador local de la sntesis de
ADN en los procesos de mitosis y meiosis
que se efectan durante la espermatogne-
sis. Tambin es un regulador del desarrollo
de las clulas germinales, pero al contrario
del TGF- aumenta la sntesis de ADN en la
espermatogonia primitiva y la inhibe en eta-
pas ms avanzadas.
28,33
Interleucinas (IL). Se ha demostrado la
presencia de las interleucinas 1 y 6 en las
clulas de Sertoli y en las clulas germina-
les. Estas interleucinas participan en la es-
permatognesis durante la replicacin mei-
tica del ADN. La interleucina-1 es un factor
de proliferacin de las espermatogonias y se
produce en grandes cantidades en el testcu-
lo humano y de la rata.
26,28
La interleucina 1
estimula la sntesis de ADN en las esperma-
togonias y su concentracin se correlaciona
con la sntesis de ADN por estas clulas.
9
Hormonas con accin local y factores de cre-
cimiento especficos de la espermatognesis
Activina. La activina es producida por la
clula de Sertoli y acta localmente como un
regulador de la meiosis. Participa en la dife-
renciacin de la espermatogonia a esperma-
tocito, estimulando la sntesis de ADN en
estas clulas
26,46
(cuadro 15.6).
Inhibina. La inhibina tiene una accin
endocrina que inhibe la liberacin de FSH
por un mecanismo de retroalimentacin ne-
gativa a nivel hipotalmico e hipofisario.
16,18
Pero esta hormona tiene tambin un efecto
autocrino/paracrino, mediado por la
inhibina A, que inhibe la sntesis de ADN
durante la espermatognesis.
8,16,17
Activina. Participa en la diferenciacin de la
espermatogonia a espermatocito, estimulando
la sntesis de ADN en estas clulas
Inhibina. La inhibina A tiene un efecto auto-
crino/paracrino que inhibe la sntesis de ADN
durante la espermatognesis
Hormona Antimlleriana (AMH). Parece te-
ner tambin una accin autocrina/paracrina
durante la espermatognesis, pues se han en-
contrado sus receptores en las clulas de Ser-
toli
Factor de crecimiento especfico de las clulas
de Sertoli (SCSGF). Posiblemente este factor
acte en la coordinacin de los diferentes
mecanismos endocrinos, autocrinos y para-
crinos que participan en la espermatognesis
Cuadro 15.6. Hormonas con accin local y
factores de crecimiento especficos de la
espermatognesis
ADN: cido desoxirribonucleico.
Hormona antimlleriana (AMH). Esta
hormona, adems de inducir la degenera-
cin de los conductos de Mller durante la
diferenciacin sexual embrionaria, parece
tener tambin una accin autocrina/para-
crina durante la espermatognesis, pues se
han encontrado receptores para la AMH en
las clulas de Sertoli.
47,48
Factor de crecimiento especfico de las
clulas de Sertoli (SCSGF). Las clulas de
Sertoli secretan un factor de crecimiento
propio de estas clulas y que est muy rela-
cionado con las clulas peritubulares, que
de cierta forma estimulan su secrecin a tra-
vs de un mecanismo o factor an no cono-
cido. Su produccin es estimulada por la
FSH y la T, y es posible que el SCSGF parti-
cipe en la regulacin de estas hormonas.
Este factor tal vez sea un punto de unin
entre los diferentes mecanismos endocrinos,
autocrinos y paracrinos que participan en
la espermatognesis.
26,47,49
Adems de los factores descritos, exis-
ten una serie de factores que participan en
los procesos de transcripcin gentica que
Factores de transcripcin gentica en la
espermatognesis
130
se producen durante la espermatogne-
sis
15,50-52
(cuadro 15.7).
Elemento modulatorio de la respuesta del
AMPc (CREM).
El elemento modulatorio de la respuesta
del AMPc o CREM es una protena que se
acumula en grandes cantidades durante la
espermiognesis. Se ha aislado en humanos
y en ratones; y se ha demostrado la existen-
cia de una protena ligadora de l (CREB).
Los ratones portadores de una delecin
homocigtica del gen del CREM padecen de
un bloqueo en la espermatognesis, que se
detiene en la etapa de espermtida redon-
da.
9,53,54
El CREM acta, como su nombre indica,
modulando la accin del AMPc en las clu-
las posmeiticas, despus que este segundo
mensajero se produce por accin de la FSH.
Estos elementos modulatorios activan genes
especficos en las clulas germinales
haploides, cuya accin no se conoce, pero
est presente slo en las clulas germinales
haploides, su ausencia acelera la apoptosis
de estas clulas y su presencia es necesaria
para el desarrollo de la espermtida en los
ratones.
15,53-58
Se detecta en las clulas postmeiticas
por accin de la FSH. Activa genes
especficos de las clulas germinales
haploides. Su ausencia impide la ex-
presin de los genes mencionados y
acelera la apoptosis de las clulas ger-
minales haploides
El ARNm de este polipptido se ex-
presa en las clulas germinales. Tiene
accin autocrina/paracrina sobre las
clulas de Sertoli y las clulas germi-
nales haploides
CREM
PACAP
CREM: elemento modulatorio de la respuesta del
adenosina-5-monofosfato cclico. FSH: hormona fo-
liculoestimulante. ARNm: cido ribonucleico mensa-
jero. PACAP: polipptido activador de la adenilcicla-
sa pituitaria
Cuadro 15.7. Factores de transcripcin
gentica en la espermatognesis
Polipptido activador de la adenilciclasa
pituitaria (PACAP)
El ARNm de este polipptido se expre-
sa en la espermtida redonda y en las clu-
las germinales en desarrollo. Es posible que
el PACAP sea un factor regulador autocrino
y/o paracrino de las clulas de Sertoli y de
las clulas germinales. En las clulas germi-
nales, quizs acte en la etapa final de la
actividad de los genes de las clulas ha-
ploides.
59-61
Otras agentes que participan
en la espermatognesis
Adems de las hormonas, factores de cre-
cimiento, citocinas generales y especficas y
la accin de los genes, existen otros agentes
que participan en la espermatognesis y que
describiremos brevemente a continuacin.
9,26
cido retinoico
El dficit de vitamina A produce un arres-
to del desarrollo de las clulas germinales,
efecto que puede ser revertido con la admi-
nistracin de cido retinoico. Se han halla-
do receptores del cido retinoico en las clu-
las de Sertoli y en las clulas germinales,
cuya densidad cambia durante la esperma-
tognesis y cuya sntesis aumenta con la ad-
ministracin de cido retinoico.
9
Conexinas
Las conexinas se asocian a la diferencia-
cin de las clulas germinales y se cree que
su accin est relacionada con el mecanis-
mo de comunicacin clula-clula y con la
funcin de barrera de las clulas de Sertoli.
62
Las integrinas son protenas que enlazan
el exterior de la clula con su interior. Son
molculas heterodimricas implicadas en
los estados de la clula y en la adhesin
clula-clula. Las integrinas 1-6, al igual
que las conexinas, participan en la forma-
cin de la estructura de especializacin cito-
plasmtica que permite la comunicacin
Integrinas
131
Sertoli-Sertoli y Sertoli-espermtida elonga-
da. Su secrecin depende de la accin de la
FSH.
63
Calcio
El Ca
2+
participa en el aumento de los
ionoporos celulares, lo que tiene relacin
con la reaccin acrosmica y la capacidad
de fertilizacin de los espermatozoides.
64
Cinc
El cinc es un estabilizador de la mem-
brana celular. Tiene un efecto antioxidante
que disminuye las cantidades de anticuer-
pos antiespermatozoides y del TNF. En con-
trario, aumenta las cantidades de la IL-4.
65
Se ha sealado que modula la motilidad del
espermatozoide y que el aumento de su con-
centracin disminuye la movilidad de los
espermatozoides.
66
PROCESOS BIOLGICOS IMPORTANTES DURANTE
LA ESPERMATOGNESIS
Otros procesos biolgicos importantes
que se ha de tener en consideracin en la
espermatognesis son: 1. Los cambios
lipdicos de membrana plasmtica del esper-
matozoide; 2. La peroxidacin de los lpidos
de la membrana celular, y 3. La apoptosis de
las clulas germinales.
lo que produce una anisometra en la polari-
zacin fluorescente.
66-68
Todas estas modifi-
caciones determinan una disminucin de la
relacin colesterol/fosfolpidos en la mem-
brana espermtica.
No se conoce con exactitud la causa de
estas modificaciones, pero es probable que
en ella intervengan factores autocrinos/pa-
racrinos que favorezcan los procesos enzi-
mticos que las producen.
Peroxidacin de los lpidos de la membrana
celular
En contraposicin con los cambios lip-
dicos de la membrana celular del esperma-
tozoide, los radicales que generan oxgeno
tienen un efecto deletreo sobre la funcin
espermtica, especialmente sobre la movi-
lidad del espermatozoide. El oxgeno gene-
rado produce peroxidacin de los lpidos de
la membrana celular y puede fragmentar el
ADN y el ARN del espermatozoide, favo-
reciendo as la apoptosis de estas clulas.
Estos radicales se incrementan en el semen
ante la presencia de leucocitos y de esper-
matozoides con exceso de citoplasma resi-
dual.
50,66,68,69
Por otra parte, se han descrito mecanis-
mos antioxidantes que protegen contra la
apoptosis, incluso cuando los agentes desen-
cadenantes de sta no son oxidativos. As,
la N-acetil-L-cisteina (NAC), por ejemplo,
inhibe la apoptosis en los cultivos de clu-
las germinales, lo que puede tener implica-
ciones teraputicas. En general, la mayora
de las clulas germinales degeneran por un
proceso de apoptosis bajo control endocri-
no, autocrino y/o paracrino, aunque los me-
canismos de estos procesos son an desco-
nocidos.
4,12,68-71
Durante el paso del espermatozoide por
el epiddimo se incorporan lpidos a la es-
tructura de su membrana, particularmente
fosfatidilcolina y cidos grasos insaturados.
Estos cambios se relacionan con un aumen-
to de la actividad flagelar y de la movilidad
del espermatozoide. Simultneamente, se
produce una disminucin de la fosfatidil
serina, de la fosfatidiletanolamida y de la
esfingomielina, lo que hace suponer que es-
tos ltimos compuestos qumicos tienen una
relacin inversa con la movilidad del esper-
matozoide. Por otra parte, la distribucin de
los cidos grasos se modifica, con predomi-
nio de los insaturados en la cola y de los
saturados en la cabeza del espermatozoide,
Cambios lipdicos de la membrana
plasmtica del espermatozoide
La apoptosis, o muerte celular progra-
mada, puede apreciarse en diversas etapas
de la espermatognesis, como: en las esper-
matogonias durante el pico de la meiosis;
en el espermatocito durante el perodo
preleptoteno, leptoteno, paquiteno y la meta-
fase I, y en la espermtida durante todo el
proceso de su maduracin. Por tanto, este
Apoptosis de las clulas germinales
132
fenmeno de muerte celular programada
puede apreciarse durante casi toda la esper-
matognesis y es un mecanismo ms de con-
trol y regulacin en el cual, de forma indi-
recta, se produce un proceso de seleccin
que determina que solo los espermatozoides
ms aptos tengan la oportunidad de fecun-
dacin.
4,12,68,72
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135
Captulo 16
TUMORES HIPOTLAMO-HIPOFISARIOS
NEUROINMUNOMODULACIN Y PSICONEURO-
INMUNOLOGA
ALTERACIONES EN LOS TUMORES HIPOTLAMO-
HIPOFISARIOS
Alteraciones hipotalmicas
Alteraciones neuroendocrinas
Alteraciones neurolgicas, neurovegetativas y
neuropsiquitricas
Produccin ectpica de hormonas
Sndromes hipotalmicos peridicos
TUMORES HIPOTALMICOS
Craneofaringioma
Germinoma
Hamartoma
TUMORES HIPOFISARIOS
Quirrgico
Radiante
Mdico
BIBLIOGRAFA
Tratamiento
Criterios clnicos
Criterios hormonales
Criterios radiolgicos
Criterios inmunohistoqumicos
Diagnstico
Concepto y Frecuencia
Clasificacin
Cuadro Clnico
Los tumores hipotlamo-hipofisarios pue-
den sospecharse por los sntomas de los ex-
cesos o las deficiencias hormonales, por
defectos en los campos visuales o por alte-
raciones en los estudios imagenolgicos. La
ntima relacin entre el hipotlamo y la hi-
pfisis aconseja el anlisis conjunto de sus
alteraciones, aunque las enfermedades
hipotalmicas pueden presentarse slo con
alteraciones hipotalmicas o acompaadas
de sntomas de hipofuncin o de hiperfun-
cin hipofisaria.
Las lesiones hipotalmicas no son acce-
sibles a la exploracin clnica, ni puede in-
tentarse habitualmente su diagnstico pato-
lgico. Por lo tanto, la interpretacin de la
sintomatologa es esencial en el diagnstico
correcto.
Por otra parte, no puede hacerse un an-
lisis adecuado de los tumores hipofisarios
sin tener en cuenta las otras tumoraciones
que se originan en el hipotlamo y las alte-
raciones que estas producen.
NEUROINMUNOMODULACIN
Y PSICONEUROINMUNOLOGA
Por mucho tiempo se pens que el siste-
ma inmunolgico funcionaba relativamente
independiente. Sin embargo, se ha demos-
trado que interacta con otros sistemas del
organismo y que junto al sistema nervioso
central y las glndulas endocrinas partici-
pa en los mecanismos de adaptacin y en el
mantenimiento de la homeostasis y la inte-
gridad corporal. La existencia de hormonas
neuropeptdicas y receptores hormonales en
las clulas endocrinas, nerviosas y en los lin-
focitos, sugiere que entre el sistema inmune,
el sistema nervioso y las glndulas endocri-
nas existen influencias recprocas que mo-
dulan sus funciones.
En presencia de protenas extraas, de
bacterias o de virus, las clulas inmunocom-
petentes son capaces de producir una gran
variedad de productos peptdicos, para
secuestrar e inactivar estos elementos
136
invasores. Las inmunoglobulinas y las lin-
focinas, o citocinas segregadas por el linfo-
cito, tienen una importante participacin en
la reaccin defensiva del organismo.
Las citocinas pueden producirse tambin
por las clulas nerviosas y las endocrinas, y
es probable que tengan una accin autocrina/
paracrina en estos tejidos. Por otra parte, las
citocinas, adems de estimular la prolifera-
cin, la diferenciacin y la actividad de otros
linfocitos, actan en el metabolismo de las
protenas y de los lpidos, y tienen efectos
modulatorios nerviosos y neuroendocrinos.
Las citocinas participan en la proliferacin
y la diferenciacin de las clulas nerviosas
durante su desarrollo y maduracin, indu-
cen el sueo, disminuyen la ingestin de ali-
mentos y producen fiebre por accin
hipotalmica.
1,2
La interrelacin del sistema inmune y
neuroendocrino ha desarrollado el campo
de la neuroinmunoendocrinologa, creando
el concepto de que no slo el sistema neu-
roendocrino acta sobre el sistema inmune,
sino que este es un rgano neuroendocrino
capaz de producir hormonas, neuroppti-
dos y citocinas que actan sobre el sistema
neuroendocrino.
La psiconeuroinmunologa estudia la re-
lacin entre la psiquis, el sistema inmune y
el endocrino. Son conocidos los cambios que
producen el estrs y la depresin en el sis-
tema endocrino. Estas situaciones pueden
afectar tambin la respuesta inmune, alte-
rar la resistencia a las infecciones o a las
neoplasias y desencadenar enfermedades
endocrinas autoinmune, como la enferme-
dad de Graves Basedow, la diabetes melli-
tus insulinodependiente, el hipotiroidismo
primario y otras. Los mecanismos patog-
nicos de estas enfermedades no se conocen
totalmente, pero quizs participen las hor-
monas esteroideas adrenales, las catecola-
minas u otras hormonas tmicas regulado-
ras de los linfocitos.
1-3
La interrelacin moduladora entre el sis-
tema neuroendocrino, el sistema inmune y
la psiquis, ha abierto nuevos horizontes en
el campo de la neuroendocrinologa y, por
tanto, de las alteraciones hipotlamo-hipo-
fisarias.
ALTERACIONES EN LOS TUMORES HIPOTLAMO-
-HIPOFISARIOS
El hipotlamo es una estructura nervio-
sa muy compleja que recibe mltiples aferen-
cias nerviosas de varias zonas enceflicas,
como el tallo cerebral y el lbulo temporal.
Es, adems, un importante rgano neuroen-
docrino que controla y equilibra importantes
funciones neuroendocrinas, neurovege-
tativas y neuropsiquitricas. Por tanto, los
tumores hipotalmicos pueden presentar
sntomas hormonales, neurolgicos, auton-
micos y psquicos; adems de disregula-
ciones del sueo, de la conducta y del
estado emocional.
Las alteraciones que pueden presentar
los tumores hipotalmicos pueden ser:
1. Neuroendocrinas
2. Neurolgicas
3. Neurovegetativas y neuropsiquitricas
4. Produccin hormonal ectpica
Alteraciones neuroendocrinas
Pueden producirse alteraciones en el eje
gonadal, tiroideo, adrenal, de la hormona
del crecimiento humana (hGH), de la pro-
lactina (PRL) y de la vasopresina (ADH).
Alteraciones en el eje hipotlamo-
-hipofisogonadal. Pueden presentarse ma-
nifestaciones clnicas neuroendocrinas de
hiperfuncin, como la pubertad precoz; o
de hipofuncin, como el hipogonadismo se-
cundario.
La pubertad precoz isosexual completa
es la alteracin hipotalmica mejor recono-
cida por el clnico y obliga a descartar un
dao orgnico del hipotlamo, ello es par-
ticularmente cierto en el varn.
4-5
Ver el ca-
ptulo de Diferenciacin sexual y pubertad
en la mujer.
El hipogonadismo secundario es conse-
cuencia de alteraciones en la regin
hipotlamo-hipofisaria y se sospecha, segn
la etapa de la vida, por la ausencia, la de-
tencin o la regresin de los caracteres
sexuales secundarios, por la amenorrea, la
disminucin de la libido y la disfuncin
sexual.
6
Es posible que el hipogonadismo
Alteraciones hipotalmicas
137
secundario se encuentre enmascarado por
el cuadro clnico de otros dficits hormona-
les, que puede llegar hasta el hipopituita-
rismo completo o panhipopituitarismo.
7
El
hipopituitarismo selectivo o parcial es ms
frecuente en los daos congnitos o funcio-
nales que en los tumorales. El hipogonadismo
secundario o hipogonadotrpico se caracte-
riza por los bajos niveles de gonadotropinas
y de hormonas esteroideas sexuales. En pa-
cientes con dao hipotalmico aislado, se
conserva la respuesta hipofisaria a la esti-
mulacin con la hormona liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH o LH-RH). No obs-
tante, no siempre es posible identificar el si-
tio del dao pues la respuesta de la hipfisis
depende tambin de la dosis de Gn-RH
utilizada durante la prueba, del grado de
afectacin hipofisaria que pueda causar la
lesin del hipotlamo y de su tiempo de evo-
lucin.
Alteraciones en el eje hipotlamo-hipofi-
sotiroideo. El dao hipotalmico puede
ocasionar un cuadro clnico de insuficien-
cia tiroidea indiferenciable del hipotiroidismo
secundario por lesin hipofisaria. El origen
hipotalmico puede sospecharse por la pre-
sencia de otros sntomas hipotalmicos y por
los niveles disminuidos de hormona tirotr-
pica (TSH), que se elevan tras la administra-
cin de la hormona liberadora de tirotropina
(TRH).
8
La hiperfuncin tiroidea producida
por una tumoracin hipotalmica produc-
tora de TRH no ha sido descrita.
9
Alteraciones del eje hipotlamo-hipofi-
soadrenal. En la enfermedad de Cushing
existe una hipersecrecin de hormona
adrenocorticotrpica (ACTH), producida
por un adenoma hipofisario de clulas
corticotrpicas. Por otra parte, es evidente
que se producen trastornos en el hipotla-
mo que determinan que se necesiten mayo-
res niveles de cortisol (Cs) plasmtico para
contrarregular la secrecin de ACTH. Es por
ello que estos pacientes no se inhiben con
2 mg de dexametasona (dxm), como ocurre
en el individuo normal. Sin embargo, se in-
hiben con 8 mg de dxm, a diferencia del pa-
ciente con adenoma adrenal productor de Cs
que no se inhibe con estas dosis de dxm.
10, 11
Es posible tambin que un exceso de
hormona liberadora de corticotropina
(CRH), producida o provocada por un tu-
mor hipotalmico, ocasione una hipersecre-
cin de ACTH (Fig. 16.1 a y b).
Fig. 16.1 a. Paciente con enfermedad de Cushing
producida por adenoma hipofisario secretor de
ACTH. Cara de luna y obesidad faciotroncular y
rizomlica.
Fig. 16.1 b. Estras cutneas en un paciente con en-
fermedad de Cushing.
138
Los tumores hipotalmicos pueden pro-
ducir tambin una insuficiencia adrenal
secundaria por dficit de ACTH. Este dficit
puede ser aislado, pero habitualmente for-
ma parte de un cuadro ms generalizado de
hipopituitarismo.
12
Alteraciones de la hormona del creci-
miento (hGH). El dficit de hGH produce
un enanismo en el nio. En el adulto no se
afecta la talla y su dficit queda enmascara-
do por otros sntomas de hipopituitarismo,
aunque puede ser sospechado ante la pre-
sencia de hipoglucemia y comprobado por
estudios hormonales.
La hipersecrecin de hGH ocasiona gi-
gantismo en el nio y acromegalia en el adul-
to. En la mayora de los casos, la hipersecre-
cin hormonal se debe a un adenoma
hipofisario productor de hGH, pero puede
ser consecuencia de una excesiva secrecin
de hormona liberadora de somatotropina
(hGH-RH), hipotalmica o ectpica. Tam-
bin se ha descrito liberacin de hGH por
tumores hipotalmicos con ausencia o po-
cas manifestaciones clnicas.
13,14
Alteraciones de la prolactina (PRL). La
hiperprolactinemia con o sin galactorrea es
un sntoma orientador de afectacin del
hipotlamo. La PRL tiene un control hipota-
lmico inhibitorio tnico, sin haber demos-
trado controles de retroalimentacin por
seales emitidas desde los rganos perifri-
cos. Su sntesis y secrecin est normalmente
restringida a la hipfisis anterior, el endo-
metrio decidual y el corion. La produccin
ectpica de PRL es excepcional, pero se ha
descrito en carcinomas broncognicos,
nefrocarcinomas, por una lnea celular lin-
foblastoide y por la pared de un quiste
dermoide del ovario.
15,16
La hiperprolactinemia puede presentarse
en mujeres con ciclos menstruales regulares,
con fase luteal insuficiente, con oligomeno-
rrea o amenorrea y con infertilidad. En 28 %
de las pacientes con hiperprolactinemia se
detecta galactorrea al examen fsico. De las
pacientes con amenorrea secundaria 13 a
28 % y hasta el 75 % de las pacientes con
galactorrea y amenorrea secundaria tienen
hiperprolactinemia.
17
La galactorrea, los trastornos menstrua-
les, la infertilidad y la disfuncin sexual son
caractersticas de los prolactinomas, pero
pueden presentarse en cualquier tipo de
tumor hipofisario o hipotalmico. En el pro-
lactinoma y otros tumores mixtos produc-
tores de PRL, la hiperprolactinemia es pro-
ducida por la propia clula galactotrpica
tumoral. En los otros tipos de tumores hi-
pofisarios, en los tumores hipotalmicos e
incluso en el sndrome de la silla turca va-
ca, la hiperprolactinemia es producida por
las clulas galactotrpicas normales y es
consecuencia del dao hipotalmico o de la
desconexin funcional hipotlamo-hipofisa-
ria que impide la accin de los factores hipo-
talmicos inhibidores de la secrecin de PRL
(PIF).
18-22
La hiposecrecin de PRL no ha
sido descrita y no se ha caracterizado el cua-
dro clnico del dficit de esta hormona.
Alteraciones en la secrecin de la
vasopresina u hormona antidiurtica (ADH).
La diabetes inspida vasopresn sensible
(DIVS) es el sndrome hipotalmico ms co-
nocido y su presencia es de gran valor para
el diagnstico de la localizacin hipotal-
mica de la lesin.
23,24
Es la segunda altera-
cin hipotalmica en frecuencia en caso de
dao hipotalmico, superada slo por los
trastornos del eje gonadal, pero su aparicin
es tarda en los tumores hipotalmicos de
crecimiento lento, ya que se deben afectar los
ncleos suprapticos y paraventriculares
donde se produce la ADH.
El sndrome de secrecin inadecuada de
ADH se produce por la liberacin exagera-
da de esta hormona sin el estmulo normal
para su liberacin. Se ha descrito asociado a
enfermedades pulmonares, carcinoma bron-
quial, ciruga intracraneal, tumores encefli-
cos e hipotalmicos, meningitis, accidentes
vasculares enceflicos, mixedema, anestesia,
estrs, posoperatorio y durante el uso de diu-
rticos tiazdicos y de clorpropamida.
El cuadro clnico que se produce es el de
una intoxicacin hdrica con hiponatremia.
La hiponatremia crnica puede cursar asin-
tomtica u oligosintomtica, pero la aguda
produce edema cerebral, somnolencia, con-
139
vulsiones y coma. Cuando las concentracio-
nes de sodio son menores de 120 mmol/L,
puede producirse la muerte en 50 % de los
casos.
25
Alteraciones neurolgicas, neurovegetativas
y neuropsiquitricas
piramidales, espasticidad, ataxia, sncopes,
vrtigos, temblor intencional, parlisis de
los nervios intracraneales no oculares,
tinnitus, hipertensin endocraneana, cefa-
lea y vmitos.
En ocasiones se producen sndromes es-
pecficos, como el sndrome de Parinaud fre-
cuente en el pinealoma y caracterizado por
la parlisis en la mirada hacia arriba, la arre-
flexia pupilar a la luz, la parlisis en la con-
vergencia ocular y el aumento de la base de
sustentacin. El llamado sndrome de la ca-
beza bamboleante, asociado a sntomas hi-
potalmicos e hidrocefalia en el nio, pue-
de producirse por las lesiones qusticas del
III ventrculo.
26
Alteraciones neurovegetativas. Pueden
presentarse: edema pulmonar de tipo
neurgeno; arritmias cardacas; trastornos
esfinterianos con incontinencia vesical; tras-
tornos de la termorregulacin, como la hi-
pertermia, la hipotermia, la poiquilotermia
y las fluctuaciones inexplicables de la tem-
peratura; trastornos vasomotores; acrocia-
nosis, y trastornos de la sudoracin.
Alteraciones neuropsiquitricas. Se ca-
racterizan por trastornos en la ingestin de
los alimentos, como la bulimia o hiperfagia,
la anorexia y la afagia. Alteraciones de la
ingestin de los lquidos, como la polidip-
sia, la adipsia y la hipernatremia esencial.
Modificaciones del ritmo del sueo y de la
conciencia: somnolencia; inversin del rit-
mo del sueo; hipocinesia; mutismo acinti-
co, y coma. Alteraciones de las funciones ps-
quicas: prdida de la capacidad de concen-
tracin, de aprendizaje y de la memoria re-
ciente. Alteraciones de la conducta: estados
emocionales anormales con crisis de llanto
o de risa; conducta violenta o pasional; alu-
cinaciones , y sexualidad excesiva que pue-
de convertirlos en individuos socialmente
peligrosos.
27,28
Produccin ectpica de hormonas
En ocasiones, los tumores hipotalmicos
producen hormonas que no se producen nor-
malmente en el hipotlamo, como ocurre en el
germinoma y el teratoma hipotalmico, que
pueden producir gonadotropina corinica
El hipotlamo tiene una localizacin ana-
tmica privilegiada y cumple una funcin
integradora nica en el organismo. Ello per-
mite explicar la amplia gama de sntomas
que producen sus lesiones, que son capaces
de solapar alteraciones neuroendocrinas con
sntomas neurolgicos, neurovegetativos y
neuropsiquitricos.
Aunque es posible identificar el rea
hipotalmica afectada segn la sintomato-
loga existente, las alteraciones hipotalmi-
cas no suelen presentar un cuadro clnico
que permita su localizacin, pues el hipot-
lamo es un rea muy pequea y los tumores
hipotalmicos pueden crecer muy lentamente
sin producir grandes trastornos neurove-
getativos, ni neuropsiquitricos. Es la com-
binacin solapada de trastornos neuroendo-
crinos, neurolgicos, neurovegetativos y
neuropsiquitricos la que tiene gran utilidad
en el diagnstico de una lesin hipotalmi-
ca. De manera general, las alteraciones
neurovegetativas y neuropsiquitricas se
deben a la prdida de la funcin modulado-
ra o reguladora del hipotlamo y se caracte-
rizan, dependiendo del rea hipotalmica
lesionada, por el exceso, el defecto o la disre-
gulacin de la funcin afectada.
Alteraciones neurolgicas. Los sntomas
oculares son las manifestaciones neurolgi-
cas ms importantes del sndrome hipotal-
mico. Entre ellos se incluyen: disminucin
de la agudeza visual; visin nublada; defec-
tos en el campo visual, como la hemianop-
sia bitemporal y la reduccin concntrica;
edema y atrofia del nervio ptico; parlisis
de los nervios oculomotores III, IV y VI; di-
plopa; nistagmus; arreflexia de la pupi-
la; paresia o parlisis en la convergen-
cia y la acomodacin, y la parlisis para
dirigir la mirada hacia arriba o hacia abajo.
Pueden presentarse tambin alteraciones
140
humana (hCG) y algunos de ellos melatoni-
na.
Los sntomas hipotalmicos pueden pre-
sentarse clnicamente como sndromes de
aparicin peridica en la llamada epilepsia
dienceflica, caracterizada por rubor, taqui-
cardia, hipertensin arterial, salivacin, su-
doracin y trastornos de la regulacin tr-
mica. En el sndrome de Kleine Levine, se
presentan episodios de somnolencia,
hiperfagia e hiperactividad sexual en los
adolescentes varones. Por ltimo, en el sn-
drome de Wolf, se presentan episodios re-
currentes de hipertermia, vmitos, prdida
de peso e hipercortisolemia. En el cuadro
16.1 se relacionan los sntomas hipotalmi-
cos ms frecuentes, segn la serie clsica de
Bauer.
29
Sndromes hipotalmicos peridicos
Segn Bauer HG. Endocrine and other clinical
manifestations of hypothalamic disease: A survey of
60 cases with autopsies. J Clin Endocrinol Metab 1954;
14:13-31
Pubertad precoz
Diabetes inspida
Trastornos psquicos
Hipogonadismo
Somnolencia
Obesidad
Disregulacin trmica
Emaciacin
Convulsiones (crisis autonmicas)
Trastornos esfinterianos
Bulimia
Anorexia
Dishidrosis
24
21
21
19
18
15
13
11
9
5
5
4
4
Sntomas Casos
Cuadro 16.1. Sntomas ms frecuentes de las
enfermedades hipotalmicas
TUMORES HIPOTALMICOS
Muchos tumores considerados hipotalmi-
cos son en realidad tumores de las estructuras
vecinas, que afectan al hipotlamo debido a
su ntima relacin. Su cuadro clnico y el pro-
nstico dependen en gran medida del dao
hipotalmico que producen. El craneofa-
ringioma, el germinoma, el hamartoma y el
astrocitoma son los tumores hipotalmicos
ms frecuentes. En el cuadro 16.2 se relacio-
nan los distintos tipos de tumores del
hipotlamo.
Craneofaringioma
Germinoma
Hamartoma
Hemangioendotelioma
Neurofibroma
Meduloblastoma
Astrocitoma
Plasmocitoma
Glioma
Sarcoma
Meningioma
Angioma
Cordoma
Lipoma
Osteoma
Ependimoma
Ganglioneuroma
Infundibuloma
Cuadro 16.2. Tumores hipotalmicos
Es un tumor derivado de los restos de las
clulas epiteliales escamosas embrionarias
del conducto craneofarngeo o bolsa de Ra-
thke, de la cual se origina la hipfisis ante-
rior. Generalmente es un tumor de localiza-
cin supraselar o intraselar, encapsulado, y
con componente slido y qustico.
30
Es el
tumor intracraneal no glial ms frecuente
en los nios, con una frecuencia de 5 a 10 %
del total de los tumores intracraneales en
esta edad. Su crecimiento es lento lo que
determina que 25 % de los craneofaringio-
mas se diagnostiquen por encima de los
40 aos de edad. Con frecuencia tienen cal-
cificaciones en su interior y, en ocasiones,
tienen aspecto de un quiste con paredes cal-
cificadas. El tumor sufre procesos degenera-
tivos, formndose en su interior cavidades
qusticas que se llenan de un lquido oleoso
de color marrn oscuro y con un elevado
contenido de colesterol. El craneofaringio-
ma, al igual que otros tipos de tumores de la
regin paraselar, puede producir alteraciones
neurolgicas, neuroendocrinas, neurovege-
tativas, y neuropsiquitricas. Los dficit de
hGH y gonadotropinas son las alteraciones
hormonales ms frecuentes, seguidos por los
dficit de TSH y ACTH.
31
La diabetes inspida es de gran valor para
la localizacin hipotalmica de la lesin, aun-
que es de aparicin tarda y se presenta en
Craneofaringioma
141
menos de 25 % de los casos. Presentan tras-
tornos visuales 60 % de los nios y hasta
80 % de los adultos Por su localizacin su-
praselar y el tamao que pueden alcanzar,
el craneofaringioma es capaz de producir
una hidrocefalia obstructiva con cefalea,
nuseas, vmitos y papiledema.
32
Pueden
producirse trastornos termorregulatorios, del
balance hidroelectroltico, de la conducta,
somnolencia y trastornos intelectuales. Des-
de la introduccin de la tomografa axial
computadorizada (TAC) y la resonancia
magntica nuclear (RMN), se ha facilitado
extraordinariamente el diagnstico radiol-
gico del craneofaringioma. La demostracin
de una tumoracin supraselar qustica o par-
cialmente qustica, con calcificaciones en su
interior o en su cpsula, permite hacer el
diagnstico. La tumoracin puede extenderse
hacia abajo ocupando la silla turca y defor-
marla, afinando y erosionando sus paredes
y el dorso selar. Al extenderse hacia arriba
dentro del III ventrculo, puede obliterar el
agujero de Monro y provocar una hidrocefa-
lia obstructiva (Fig. 16.2).
La ciruga es el tratamiento de eleccin
del craneofaringioma. La craneotoma fron-
tal o frontotemporal son las vas de acceso
ms usadas. Si se logra hacer una reseccin
Fig. 16.2. Tomografa axial computadorizada.
craneofaringioma qustico con los bordes calcifica-
dos en la imagen superior y totalmente calcificado
en la imagen inferior.
total, el paciente puede curar, pero en las
resecciones subtotales se producen recidi-
vas a largo plazo en 75 % de los pacientes.
33,
34
En los pacientes con grandes masas resi-
duales o con recidivas tumorales, puede uti-
lizarse terapia radiante externa o implan-
tes radioactivos intracavitario por ciruga
estereotxica que pueden lesionar el epitelio
de la cpsula tumoral lo que disminuye la
formacin de lquido y el tamao del quiste
en 80 % de los casos.
35-38
Se ha utilizado tam-
bin la radiociruga estereotxica en
craneofaringiomas, con mejores resultados
en pacientes con tumores monoqusticos que
previamente son tratados con bleomicina in-
tracavitaria para controlar el crecimiento
tumoral, para sensibilizar el tumor a la ra-
dioterapia y para demorar la utilizacin de
tcnicas ms peligrosas, como la ciruga o la
radioterapia en nios.
39-41
Germinoma
El germinoma supraselar, tambin llama-
do pinealoma ectpico y teratoma atpico, es
un tumor hipotalmico muy infiltrativo que
rara vez se presenta por encima de los 30
aos de edad. Es un teratoma derivado de
clulas germinales, que por su estructura
recuerda los tbulos seminferos del testcu-
lo. El tumor puede localizarse tambin en
los testculos, mediastino y en la glndula
pineal.
42,43
Su diagnstico preoperatorio es impor-
tante, ya que tiene un alto ndice de morta-
lidad quirrgica debido a su naturaleza in-
filtrativa. Puede estar extendido a otras
reas intracraneales e invadir la silla turca,
el III ventrculo y la glndula pineal. Puede
metastizar en el pulmn, en el hgado y en
la piel. Estos hechos, unido a su gran
radiosensibilidad, hacen que la radiotera-
pia sea el tratamiento de eleccin del ger-
minoma.
En el cuadro clnico, son frecuentes los
trastornos visuales, el retardo del crecimien-
to, el hipogonadismo hipogonadotropo y la
diabetes inspida. La asociacin de estas al-
teraciones con un sndrome de hipertensin
endocraneana produce una masa suprase-
lar detectada en la TAC o en la RMN, que
142
puede extenderse a la silla turca y al III ven-
trculo, es muy sugestiva de la existencia de
un germinoma hipotalmico
42, 44
(Fig. 16.3).
Algunos germinomas son capaces de pro-
ducir -hCG y su deteccin en la sangre o en
el lquido cefalorraqudeo es de gran valor
en el diagnstico. En el lquido cefalorraqu-
deo puede hallarse, adems, -fetoprotena,
protenas sricas y clulas malignas. Dado
el alto riesgo quirrgico, en casos con sospe-
cha de germinoma, puede intentarse la biop-
sia por ciruga estereotxica para confirmar
el diagnstico.
45-48
La radioterapia es el tratamiento de elec-
cin. La cobaltoterapia externa con dosis pe-
queas de 6 gray (Gy) puede reducir el ta-
mao de la tumoracin en unas 2 semanas,
en cuyo caso puede completarse la dosis
total de unos 40 a 60 Gy (4 000-6 000 rad),
administrada en unas 5 a 6 semanas, o en su
lugar utilizar la radiociruga estereotxica.
49-51
La quimioterapia con ciclofosfamida,
que puede combinarse con etopsido, vin-
blastina, bleomicina y cisplatino, puede lo-
grar remisiones o puede usarse para in-
tentar reducir la dosis de radioterapia. En
nuestra experiencia hemos logrado remisio-
nes con implantes de Itrio radioactivo por
ciruga estereotxica. En caso de hidrocefa-
lia, est indicada la ciruga derivativa y el
tratamiento sustitutivo hormonal en pacien-
tes con dficit hormonales.
52-55
Fig. 16.3. Tomografa axial computadorizada de
una paciente con disgerminoma hipotalmico. Cor-
te coronal que muestra una tumoracin de densi-
dad heterognea en regin paraselar y selar.
Hamartoma
El hamartoma hipotalmico en realidad es
un cmulo de tejido nervioso normal, pero
localizado en un sitio anormal. Se presenta
como un ndulo encapsulado de tejido ner-
vioso localizado en el hipotlamo posterior,
entre el cuerpo mamilar y el tuber cinereum,
que crece entre los pednculos cerebrales y
penetra en el espacio cisternal. En ocasiones
se hallan pequeos ndulos hamartomatosos
asintomticos en las necropsias. El tumor pue-
de permanecer asintomtico y no es necesa-
rio extirparlo, pero otras veces puede produ-
cir severos cambios neurolgicos.
El hamartoma puede producir un cuadro
clnico de precocidad sexual en ambos sexos,
convulsiones y ataques de risa. Se ha seala-
do que la precocidad sexual se debe a la pro-
duccin de Gn-RH por el hamartoma, que
prcticamente funciona como un hipotlamo
accesorio autnomo, aunque conectado por
terminaciones nerviosas peptidrgicas a la
eminencia media hipotalmica. Se han utili-
zado los Gn-RHa en el tratamiento de la pu-
bertad precoz. El tratamiento del tumor es
quirrgico y se ha utilizado tambin la radio-
terapia y la radiociruga.
56-63
Los tumores hipofisarios (TH) han sido
motivos de intensos estudios en los ltimos
aos. Su diagnstico precoz es necesario, de-
bido a su localizacin intracraneal y su cer-
cana a estructuras nerviosas importantes.
Constituyen ms de 10 % de las neoplasias
intracraneales y son responsables de tras-
tornos neuroendocrinolgicos y neurooftal-
molgicos frecuentes en la prctica mdica
diaria.
64-69
La radiologa es uno de los elementos fun
damentales en el diagnstico de las tumora-
ciones de la regin selar y paraselar. A los
estudios radiolgicos del crneo se aadie-
ron en los ltimos aos la TAC y la RMN,
que han desplazado los mtodos invasivos
tradicionales, como la arteriografa carotdea
y la neumoencefalografa.
70-73
Estas tcnicas
TUMORES HIPOFISARIOS
143
contribuyen a confirmar los diagnsticos de
localizacin que sugiere la clnica, muestran
la forma y direccin en que crece la
tumoracin, las alteraciones que sta ocasiona
sobre las estructuras seas de la regin se-
lar, y sobre el sistema vascular y ventricular
en las cercanas de dicha regin.
Si bien las tcnicas radiolgicas moder-
nas contribuyen al diagnstico precoz e in-
cidental de los TH, el radioinmunoanlisis
(RIA) resulta un elemento indispensable
para el diagnstico etiolgico de estos
tumores y del grado de la afectacin hipot-
lamo-hipofisaria.
74-76
La introduccin de la microciruga
hipofisaria por va transesfenoidal cambi
radicalmente el pronstico del tratamiento
quirrgico de los TH, ya que es menos in-
vasiva, tiene menos riesgos quirrgicos y
permite extirpar el adenoma conservando
el tejido hipofisario normal.
77-79
El desarrollo de las tcnicas anatomopa-
tolgicas inmunohistoqumicas y de la ne-
croscopia electrnica, entre otras tcnicas,
ha contribuido a la comprensin y a una me-
jor correlacin de los hallazgos clnicos, bio-
qumicos y anatomopatolgicos.
80-84
Por otra
parte, ha permitido clasificar mejor estos tu-
mores.
85,86
La introduccin de las tecnologas antes
expuestas ha impactado el diagnstico y tra-
tamiento de los TH.
87
De hecho, pueden con-
vertirse en los tumores intracraneales ms
frecuentes, si tenemos en cuenta que en 3,2 a
27 % de las autopsias se halla un microade-
noma hipofisario.
88, 89
Estos hechos obligan
a buscar con urgencia criterios diagnsticos
y teraputicos adecuados.
Varios tipos de tumores pueden presen-
tarse en la regin selar, unos son benignos
y de crecimiento lento, pero otros son ma-
lignos e invaden con mayor rapidez las es-
tructuras vecinas. Consideraremos slo los
adenomas hipofisarios, que son los tumo-
res selares ms frecuentes.
cimiento expansivo muy lento, la mayora
es de localizacin intraselar, aunque algu-
nos tumores tienen un crecimiento ms r-
pido, se extienden fuera de la silla turca, in-
vaden las estructuras vecinas y producen
sntomas compresivos locales. Pueden sin-
tetizar varios tipos de hormonas, daar la
produccin hormonal de las clulas hipofi-
sarias normales, daar el hipotlamo o des-
conectarlo funcionalmente de la hipfisis y
alterar por estos mecanismos la secrecin
hormonal.
Los adenomas hipofisarios son tumores
muy frecuentes, representan 10 a 15 % del
total de los tumores intracraneales y son de-
tectados en 3,2 a 27 % de las autopsias.
64,65,87,89
Los adenomas productores de PRL y los de
clulas nulas, no funcionantes o indiferen-
ciados son los adenomas hipofisarios ms
frecuentes, aunque su frecuencia puede va-
riar segn la edad y el sexo de las series es-
tudiadas. Mindermann y Wilson,
90
encontra-
ron que el adenoma productor de ACTH era
el tumor hipofisario ms frecuente antes de
la pubertad y que el prolactinoma era el ms
frecuente durante y despus de la pubertad.
91
Los adenomas hipofisarios son tumores
originados y constituidos por clulas de la
adenohipfisis. Son tumores benignos de cre-
Concepto y frecuencia
Se han hecho varias clasificaciones de
los adenomas hipofisarios teniendo en cuen-
ta: su afinidad por los colorantes plasmti-
cos; el tamao; el patrn de crecimiento; la
actividad endocrina; el aspecto histolgico;
la produccin y el almacenamiento hormo-
nal; las caractersticas de la microscopia
electrnica; la granularidad del citoplasma;
la composicin celular, y segn su
citognesis. En el cuadro 16.3 se muestran
algunas de las clasificaciones ms impor-
tantes.
Es evidente que la existencia de varias
clasificaciones refleja la parcialidad e insu-
ficiencia de las mismas. La ms usada es la
clasificacin de Landholt, modificada por
Horvath y Kovacs, basada en elementos his-
tolgicos, inmunohistoqumicos y de la mi-
croscopia electrnica.
80-86
En el cuadro 16.4
se muestra la clasificacin antes mencionada.
Los mtodos de coloracin y microsco-
pia ptica tradicionales son sustituidos en
Clasificacin
144
1. Afinidad tintorial
Acidfilo
Basfilo
Cromfobo
2. Tamao
Microadenoma < 10 mm
Macroadenoma > 10 mm
3. Composicin celular
Monomorfo
Polimorfo
4. Patrn de crecimiento
Intrahipofisario
Intraselar
Difuso
Invasivo
5. Microscopia electrnica
Somatotropo
Lactotropo
Mamosomatotropo
Corticotropo
Tirotropo
Gonadotropo
Adenoma de clulas nulas
Oncoctico
No oncoctico
Mixto
No clasificable
6. Granularidad del citoplasma
Densamente granulado
Pobremente granulado
7. Citognesis
De clulas hipofisarias
Metastsico
De precursor no identificable
Desconocido
Cuadro 16.3. Clasificacin de los adenomas
hipofisarios segn distintos parmetros
Adenoma de clulas somatotropas
Adenoma clulas corticotropas
Densamente granulado
Pobremente granulado
Subtipo 1. ACTH Silente
Subtipo 2. ACTH, POMC
Subtipo 3. ACTH, POMC, hGH, PRL y hor-
monas glucoproteicas
Adenoma de clulas lactotropas
Densamente granulado
Pobremente granulado
Adenoma mamosomatotropo
Adenoma tirotropo
Adenoma mixto
Clulas somato y lactotropas
Otros
Adenoma gonadotropo
Adenoma acidfilo clulas madres
Adenoma de clulas nulas o indiferenciadas
No oncoctico
Oncoctico
Adenoma plurihormonal
Cuadro 16.4. Clasificacin de Landholt de
los adenomas hipofisarios
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. POMC: pro-
opiomelanocorticotropina. hGH: hormona del creci-
miento humana. PRL: prolactina.
la actualidad por los mtodos inmunohisto-
qumicos y de necroscopia electrnica, ya que
no es posible explicar con estas tcnicas tra-
dicionales el hecho de que un tumor
cromfobo puede acompaarse de un cua-
dro de hiperfuncin hormonal; y que un
tumor no secretor pueda comportarse como
acidfilo en la microscopa ptica con tc-
nica de coloracin cido/bsica. Por otra
parte, un adenoma basfilo puede acompa-
arse de un cuadro clnico de acromegalia
y no de un sndrome de Cushing, como es
de esperar.
64-66,87,88,90,92
Las tcnicas inmunohistoqumicas y de
necroscopia electrnica permiten explicar
muchas de estas discrepancias y una corre-
lacin ms adecuada entre los hallazgos cl-
nicos hormonales y anatomopatolgicos.
Los adenomas secretores de hGH, PRL
y ACTH pueden ser densos o pobremente
granulados. Los primeros son menos
secretantes, tienden a presentar un cuadro
clnico ms ligero y, debido al gran cmulo
de grnulos citoplasmticos, la inmunohis-
toqumica es fuertemente positiva y tienen
una gran afinidad por los colorantes cidos.
Por el contrario, los pobremente granulados
suelen ser ms secretores, su cuadro clnico
es ms intenso y, debido al menor nmero
de grnulos citoplasmticos, la inmunohis-
toqumica es dbil y pueden comportarse
como cromfobos con los mtodos de colo-
racin tradicionales.
93-97
El oncocitoma es un tumor no secretor que
se comporta acidfilo con tincin cido-bsica,
145
bsica, pero el estudio inmunohistoqumico
es negativo. Esta aparente discrepancia se
explica por que sus clulas tienen una gran
cantidad de mitocondrias que se tien con
colorantes cidos, pero al no tener las mito-
condrias contenido hormonal el estudio in-
munohistoqumico es negativo.
92,97-101
Las
determinaciones hormonales son normales,
aunque pueden producir un ligero aumento
de PRL por desconexin hipotalmica.
De manera general, los estudios inmuno-
histoqumicos se corresponden con el cua-
dro clnico hormonal en 63 a 87 % de los
casos.
97,102
Pero existen discordancias entre
los hallazgos clnicos y los estudios inmu-
nohistoqumicos, que es posible explicar por:
Material bipsico escaso o poco representativo.
Artefactos producidos por el trauma quirrgi-
co.
Dificultad para reconocer en fragmentos peque-
os el lmite entre el adenoma y el tejido ve-
cino, y para diferenciar la hiperplasia del
adenoma.
Presencia de poblaciones celulares mixtas en un
mismo tumor o de clulas de la adenohipfi-
sis normal englobadas en el interior del tu-
mor.
Disociacin entre la produccin y la secrecin
hormonal. Por otra parte, la secrecin hor-
monal puede ser intermitente, de baja inten-
sidad o sin actividad biolgica, por lo que
algunos casos, con disociacin entre los ha-
llazgos clnicos, hormonales y anatomopato-
lgicos, slo pueden ser aclarados con prue-
bas hormonales dinmicas, RIA de alta sensi-
bilidad o de cadenas hormonales, y estudios
morfolgicos e inmunohistoqumicos espe-
ciales. Segn Saeger,
100,102
es necesario reali-
zar estudios ultraestructurales y demostrar
en cultivos de tejidos la existencia de distin-
tos tipos celulares, para confirmar el diag-
nstico de una tumoracin hipofisaria mixta.
En ocasiones, los pacientes con inmuno-
histoqumica compatible con adenoma secre-
tor no tienen manifestaciones clnicas, ni
valores hormonales elevados en sangre. Es-
tas discrepancias se explican por la ausen-
cia de actividad biolgica de la hormona
producida, por alteraciones en los mecanis-
mos postranscripcionales durante la snte-
sis de la hormona o en los mecanismos de
secrecin y por degradacin in situ de la hor-
mona liberada. Se ha comunicado tambin
la existencia en un mismo paciente de ms
de un adenoma hipofisario con diferentes
tipos histolgicos.
88,92,103-109
Los adenomas hipofisarios no funcionan-
tes han sido llamados tambin adenomas cro-
mfobos, indiferenciados, de clulas precur-
soras, fetales, embrionarios y no secretores. En
la actualidad, se utiliza con frecuencia la de-
nominacin de adenomas de clulas nulas
que, adems de expresar su inactividad fun-
cional, refleja tambin la imposibilidad mor-
folgica, citoqumica y ultraestructural de
precisar su origen.
110
Algunos investigadores
incluyen dentro de los adenomas de clulas
nulas, adems de las variedades oncoctica y
no oncoctica, a las tres variedades de adeno-
mas corticotrpicos silentes.
85,111-114
En
ocasiones, los adenomas no funcionantes con-
tienen grnulos secretorios y, con tcnicas ade-
cuadas, pueden identificarse subunidades de
hormonas glucoproteicas en el tejido tumoral
y en la sangre.
Por las razones expuestas, resulta obvio
que la clasificacin final de un tumor hipo-
fisario depender de las posibilidades tec-
nolgicas disponibles y que no existe an
una clasificacin satisfactoria de los adeno-
mas hipofisarios.
110,115
Cuadro clnico
Los TH pueden presentarse a cualquier
edad y sexo, pero son ms frecuentes en la
cuarta y quinta dcada de la vida, con un
franco predominio en el sexo femenino. En
el cuadro 16.5, se muestran los grupos
etreos en una serie de 94 pacientes con
adenomas hipofisarios estudiados por el
autor.
La cefalea, la galactorrea, los trastornos
visuales, las alteraciones menstruales y el
crecimiento acral son los motivos de con-
sulta ms frecuentes en nuestros pacientes.
En el cuadro 16.6 se resumen los sntomas
146
ms frecuentes en nuestra serie. El cuadro
clnico de los tumores hipofisarios, al igual
que el de los tumores hipotalmicos, es su-
gerente de una alteracin hipofisaria por la
presencia asociada de trastornos endocri-
nos, neurooftalmolgicos e hipotalmicos.
Los sntomas endocrinos dependen de la
hipersecrecin hormonal no controlada ca-
racterstica del tumor, o de la hiposecrecin
hormonal que puede producirse al ser da-
adas las clulas hipofisarias normales por
el proceso expansivo tumoral. El hipot-
lamo puede alterarse por lesin directa pro-
ducida por el tumor, o por una desconexin
funcional hipotlamo-hipofisaria, produ-
Cuadro 16.5. Edad de presentacin de los
adenomas hipofisarios
Edad (aos) Casos %
No.
< 20
20-29
30-39
40-49
50-59
> 60
Total
7
22
31
22
6
6
94
7,6
23,4
33,0
23,4
6,3
6,3
100,0
Hung S. 1986
Cuadro 16.6. Sntomas ms frecuentes de los
adenomas hipofisario
Sntomas Casos %
No.
Cefalea
Obesidad
Galactorrea
Dolores seos
Hipertensin arterial
Disminucin de la libido
Trastornos visuales
Crecimiento acral
Hirsutismo
Amenorrea secundaria
Bocio
71
47
45
37
34
29
27
25
14
9
9
75,5
50,0
47,8
39,3
36,1
30,8
28,7
26,5
14,8
9,5
9,5
Hung S. 1986
cindose as las manifestaciones clnicas
dependientes del sndrome hipotalmico.
Los cambios morfolgicos, funcionales y
metablicos que producen los adenomas
productores de ACTH y hGH son esencia-
les en su diagnstico y pueden enmascarar
otros sntomas neurolgicos y neurooftal-
molgicos, no dependientes de la hiperse-
crecin hormonal. Ello es particularmente
vlido en los adenomas productores de
ACTH, que generalmente son microadeno-
mas.
La galactorrea, los trastornos menstrua-
les, la infertilidad y la disfuncin sexual son
caractersticas de los prolactinomas, pero
pueden producirse en cualquier tipo de TH,
al afectarse la clula hipofisaria normal por
la expansin tumoral o por la desconexin
funcional de la hipfisis del hipotlamo. Los
valores de prolactina mayores que 100 ng/mL
son considerados como un criterio para el
diagnstico del prolactinoma.
116-118
La cefalea es un sntoma comn y motivo
de consulta frecuente en los TH. Puede tener
cualquier caracterstica, pero en su forma
ms tpica es de moderada intensidad, in-
termitente, y de localizacin frontal y/o
retroorbitaria. Se produce por la compresin
de las estructuras vasculares y menngeas
por el tumor y/o por mecanismos de
hipertensin local intraselar al desarrollar-
se el adenoma en una cavidad cerrada. Es
posible que se aada adems un componen-
te tensional al conocer el paciente que tiene
una tumoracin intracraneal.
Los tumores productores de PRL produ-
cen un cuadro clnico en el que la galacto-
rrea, la amenorrea y la infertilidad son ele-
mentos esenciales. La hipersecrecin de
hGH produce acromegalia en el adulto y
gigantismo en el nio. El tumor productor
de gonadotropinas es muy poco frecuente,
suele segregar cadenas alfa o beta carentes
de actividad biolgica y, por tanto, produ-
cen generalmente un cuadro clnico de
hipogonadismo. El tumor productor de TSH
es poco frecuente, ocasiona un cuadro de
hiperfuncin tiroidea con TSH aumentada,
a diferencia de la enfermedad de Graves Ba-
sedow que tiene niveles bajos de TSH.
147
Los adenomas de clulas nulas, cuando
crecen lo suficiente y afectan ms de 75 %
del tejido hipofisario normal, pueden pro-
ducir defectos parciales o totales de las hor-
monas trficas hipofisarias. Cuando se
acompaan de alteraciones neurooftalmol-
gicas quiasmticas y/o de sndrome hipota-
lmico, son de gran valor estos hallazgos en
el diagnstico de una lesin orgnica de la
regin selar.
La gran mayora de los sndromes quias-
mticos son consecuencia de la compresin
extrnseca del quiasma por tumores hipofi-
sarios, craneofaringiomas, meningiomas y,
con menos frecuencia, por otros tumores re-
gionales.
67,68,119-123
La afectacin quiasmti-
ca ms tpica de los TH es la hemianopsia o
la cuadrantanopsia bitemporal, aunque pue-
den producirse otros tipos de alteraciones
en los campos visuales dependiendo de la
direccin del crecimiento tumoral y de la si-
tuacin, en relacin con la silla turca, ante o
pospuesta del quiasma ptico. La evolucin
lenta y la asimetra son habituales en el dao
visual que producen los adenomas hipofi-
sarios, de manera que un ojo puede tener una
reduccin marcada del campo visual, con
afectacin de la agudeza visual, y el otro slo
ligeros defectos campimtricos . Al inicio slo
se afecta la visin perifrica, lo que le ocasio-
na al paciente una dificultad para percatar-
se de los objetos que se le aproximan lateral-
mente o le adelantan (Fig. 16.4).
Los microadenomas no suelen producir
alteraciones quiasmticas por su limitacin
intraselar. No obstante, pueden producir le-
siones pericampimtricas ligeras, como las
reducciones o cadas parciales de las ispte-
ras ms internas, que es posible se produz-
can por afectacin del flujo axonal del quiasma
ptico por la elevacin del diafragma selar,
debida a la hipertensin intraselar que se
produce al desarrollarse el tumor en una ca-
vidad cerrada como la silla turca.
79,124-132
Con
frecuencia los pacientes refieren visin bo-
rrosa o neblinosa o como si miraran a travs
de un cristal empaado.
Por ltimo, no podemos olvidar que el
cuadro clnico de un TH hipofisario puede
estar formando parte del cuadro ms gene-
Fig. 16.4. Alteraciones de los campos visuales en
los adenomas hipofisarios. La afectacin de los
campos externos en forma de cuadrantanopsia o
hemianopsia y la reduccin concntrica son las al-
teraciones ms tpicas de los macroadenomas
hipofisarios. Los microadenomas producen con fre-
cuencia cada de las ispteras.
ral de una neoplasia endocrina mltiple tipo
I (MEN-I), o sndrome de Wermer, en el cual
el adenoma hipofisario se asocia a otros ele-
mentos esenciales del sndrome, como el
hiperparatiroidismo por hiperplasia o ade-
noma de las paratiroides y el tumor de los
islotes pancreticos.
133-137
El diagnstico de un TH hipofisario pue-
de plantearse ante la presencia asociada de
alteraciones hipofisarias, neurooftalmolgi-
cas e hipotalmicas. Los microadenomas no
funcionantes son oligosintomticos y su
diagnstico slo puede hacerse con un alto
ndice de sospecha o es un hallazgo inciden-
tal en muchos pacientes.
138-140
Diagnstico
148
El diagnstico debe basarse en criterios
clnicos, hormonales, imagenolgicos e in-
munohistoqumicos, que deben ser evalua-
dos conjuntamente. En nuestra prctica cl-
nica diaria, consideramos que un paciente
tiene un adenoma hipofisario cuando cum-
ple como mnimo con 3 de los 4 criterios
mencionados.
Criterios clnicos
Las manifestaciones clnicas de acrome-
galia, hiperprolactinemia, Cushing e hiper-
funcin tiroidea son elementos esenciales
para el adenoma secretor de hGH, PRL,
ACTH y TSH, respectivamente.
mona perifrica. En estos pacientes, el trata-
miento de remplazo con la hormona defici-
taria puede hacer desaparecer la imagen
radiolgica seudotumoral, quedando en su
lugar una imagen hipodensa en la tomogra-
fa computadorizada, debida a la formacin
de una silla turca vaca secundaria.
145-147
Criterios hormonales
Estos criterios se basan en las concentra-
ciones hormonales en condiciones basales
y durante pruebas dinmicas especficas.
El adenoma productor de hGH se diag-
nostica por concentraciones de hGH mayo-
res que 10 ng/mL en condiciones basales y
mayores que 2 ng/mL, durante la prueba de
tolerancia a la glucosa por va oral, lo que
demuestra que la hormona no se inhibe con
la sobrecarga de glucosa.
148-150
El prolactinoma se caracteriza por valo-
res de PRL mayores que 100 ng/mL. Los
valores mayores que 300 ng/mL son propios
de un macroadenoma productor de PRL. Las
pruebas dinmicas son menos confiables por
la frecuencia de falsos positivos y falsos ne-
gativos. En general, las pruebas dinmicas
de liberacin de PRL no aumentan su secre-
cin en los casos con prolactinomas, lo que
los diferencia de la hiperprolactinemia
funcional.
151-155
Para ms detalles ver el ca-
ptulo de Prolactina y reproduccin en En-
docrinologa en ginecologa I.
En los pacientes con hipogonadismo o
hipotiroidismo de larga evolucin, pueden
detectarse imgenes con caractersticas tu-
morales en los estudios tomogrficos com-
putadorizados. En la actualidad, se consi-
dera que se trata de una hiperplasia de las
clulas hipofisotrpicas correspondientes al
faltar el efecto contrarregulador de la hor-
Los macroadenomas de clulas nulas
pueden producir hiperprolactinemia por
desconexin o dao hipotalmico, asociada
a sntomas de hipofuncin hipofisaria par-
cial o total, al daarse las clulas hipofisarias
normales por el proceso expansivo tumo-
ral. Adems de las alteraciones endocrinas,
pueden aparecer sntomas neurolgicos,
como la cefalea y los trastornos visuales que
son los ms frecuentes. Los microadenomas
no funcionantes por lo general son oligo-
sintomticos y su cuadro clnico queda
generalmente limitado a la cefalea, la
vi sin borrosa o empaada y/o a la
galactorrea.
83,106,110,111,144
El adenoma secretor de gonadotropinas
es de muy rara presentacin y puede segre-
gar cadenas alfa o beta de las hormonas glu-
coproteicas sin actividad biolgica, por lo
que origina un cuadro clnico de disfuncin
gonadal o de hipogonadismo.
142,143
Los adenomas mixtos pueden combinar
sntomas de hiperfuncin de las hormonas
liberadas, como el mamosomatotropo, el
ms frecuente de ellos, que combina mani-
festaciones clnicas de acromegalia y de
hiperprolactinemia.
80,141
El adenoma corticotropo se caracteriza
por elevacin de la ACTH en sangre y del
Cs total y libre en la sangre y/o en la orina.
El ritmo circadiano del Cs plasmtico est
roto, lo que determina que la cada noctur-
na de este sea menor que 50 % del valor mati-
nal. La prueba de inhibicin adrenal con 2 mg
de dxm no logra inhibir esta glndula, pero
con 8 mg se consigue una reduccin mayor
que 50 % de los valores basales de Cs o valo-
res absolutos de esta hormona menores que
140 nmol/L. En ocasiones, es necesario elevar
las dosis de dxm a 16, 32 64 mg antes de
concluir que no se inhibe la adrenal y que se
trata de un adenoma adrenal productor de Cs.
La dosificacin de los gradientes de ACTH
en los senos petrosos inferiores y en la sangre
venosa perifrica es til en la diferenciacin
149
del adenoma productor de ACTH y el sn-
drome de Cushing por produccin ectpi-
ca de ACTH.
92, 156-160
El adenoma tirotropo se caracteriza por
el aumento de la concentracin de TSH y
hormonas tiroideas. Estos parmetros lo di-
ferencian del bocio txico difuso o enfer-
medad de Graves Basedow, donde la TSH
est caractersticamente suprimida hasta va-
lores menores que 2,5 mU/L, debido al exce-
so de hormonas tiroideas.
161,162
En el adenoma gonadotropo, las concen-
traciones de gonadotropinas pueden ser ba-
jas, normales o altas. Con frecuencia pro-
ducen subunidades alfa de las hormonas
glucoproteicas o subunidades beta de la
FSH, de la LH o de la hCG.
143,163,164
El adenoma mixto tiene elevacin en la
sangre de ms de una hormona hipofisaria
trfica.
165,166
Por ltimo, el adenoma de clu-
las nulas puede tener concentraciones nor-
males de hormonas hipofisarias, pero estas
pueden estar disminuidas cuando se afecta
ms de 75 % de la capacidad funcional de la
glndula hipofisaria. En algunos pacientes,
puede producirse hiperprolactinemia por
dao hipotalmico o por desconexin fun-
cional de la hipfisis del hipotlamo. En es-
tos pacientes, generalmente los valores de
PRL son menores que 100 ng/mL.
167-170
Criterios radiolgicos
El aumento del dimetro de la silla tur-
ca es un signo de gran valor para el diag-
nstico de un TH, aunque puede producirse
tambin en la silla turca vaca (STV).
74,171-174
En esta ltima,, el agrandamiento es ms si-
mtrico y sus paredes aunque afinadas pue-
den estar por lo dems intactas. Los signos
indirectos de TH, como la asimetra en el
agrandamiento selar, la porosis de las cli-
noides, la fractura, la excavacin, hundi-
miento o el doble contorno de sus paredes
o del suelo, son hallazgos radiolgicos pro-
pios, aunque no exclusivos de los TH
175,176
(Fig. 16.5).
gin selar pues son ms fciles de realizar
los cortes sagitales y coronales que son ne-
cesarios para demostrar la relacin del tu-
mor con las vas pticas y no se producen
los artefactos que originan los dientes y los
huesos de la base del crneo en la TAC. Ade-
ms, la RMN no es un mtodo radiante
como la TAC y permite una mejor caracteri-
zacin hstica.
177-179
La hipfisis tiene una densidad similar
al cerebro, los senos cavernosos y a la dura-
madre, en la TAC, por lo que no puede dife-
renciarse fcilmente de estas estructuras
selares. Se delimita mejor en su parte supe-
rior, que es delineada por la cisterna supra-
quiasmtica, mostrndose en los cortes
coronales como una estructura plana o con
ligera concavidad inferior, aunque puede
ser ligeramente convexa en las mujeres jve-
nes.
70,180-184
Su altura mxima es de unos 5 a
7 mm y las alturas mayores de 9 mm se con-
sideran anormales. En ocasiones, el tallo
puede visualizarse en la lnea media rodea-
do de una zona hipodensa, correspondiente
a la cisterna supraselar, con ligero levanta-
miento en el lugar donde se inserta a la gln-
dula.
145
En las reconstrucciones sagitales de la
TAC se observa la silla turca llena por tejido
hipofisario, ligeramente ms denso que el tejido
La TAC y la RMN han sustituido los m-
todos invasivos tradicionales, como la ven-
triculografa y la angiografa. La RMN es el
mtodo ms prctico para examinar la re-
Fig. 16.5. Rayos X de crneo simple en una paciente
con macroadenoma hipofisario. Obsrvese el agran-
damiento de la silla turca, la porosis de las apfisis
clinoides y de las paredes de la silla turca
150
cerebral, y separado del hipotlamo por la
cisterna supraquiasmtica de baja densidad.
El corte axial es de menor utilidad que los
cortes coronales y sagitales, los planos
intraselares muestran la hipfisis con una
densidad similar al cerebro y los cortes su-
praselares permiten visualizar la zona
hipodensa hexagonal de la cisterna supra-
selar.
Los microadenomas se ven mejor en la
TAC despus de administrar una dosis alta
de contraste intravenoso. Su densidad de-
pende en gran medida del tiempo transcu-
rrido despus de inyectado el contraste. La
hipfisis normal capta y libera ms rpida-
mente el contraste que el adenoma, de modo
que en los estudios tardos, es probable que
ms adenomas pueden ser hiperden-
sos.
74,145,180
En la TAC dinmica, es de gran
valor la visualizacin de una zona hipofisa-
ria hipodensa en 60 % de los casos, pero que
se comporta con densidad variable y dife-
rente a la hipfisis normal.
Valenta,
145
estudi la TAC de 170 pacien-
tes con alteraciones endocrinas y hall
49 adenomas hiperdensos, 20 hipodensos y
12 isodensos. El microadenoma hiperdenso
aparece despus de la inyeccin del contras-
te como una zona con densidad cercana a
las 50 unidades Huntfield (UH), homog-
nea y rodeada de un halo hipodenso. El mi-
croadenoma hipodenso aparece como una
zona de menor densidad que el resto del
tejido hipofisario y puede estar rodeado de
un halo de mayor densidad. El microadeno-
ma isodenso no se distingue de la hipfisis
normal en la TAC y slo puede ser diagnos-
ticado por signos indirectos como: un di-
metro vertical mayor de 7 mm; la superficie
superior de la hipfisis convexa en lugar de
plana o cncava; el afinamiento o excava-
cin focal del piso de la silla turca, y el
desplazamiento lateral del tallo hipofi-
sario
74,145,176,177,180
(Fig. 16.6).
Los hallazgos de los estudios imageno-
lgicos no deben ser interpretados aislada-
mente, pues pueden cometerse serios
errores. Resultan aleccionadores los hallaz-
gos de Burrow y colaboradores,
84
en 120 au-
topsias de personas sin evidencias de enfer-
medades hipofisarias. Estos investigadores
Fig. 16.6. Tomografa axial computadorizada. Corte
sagital donde se observa una imagen intrahipofisaria
hipodensa en la parte posterior de la hipfisis, pro-
pia de un microadenoma hipofisario. La zona est
delimitada por un halo hiperdenso. En la parte su-
perior puede delimitarse el tallo hipofisario rodea-
do de una zona hipodensa y desplazado
frontalmente junto con el resto del tejido hipofisario
normal.
res hallaron un microadenoma hipofisario
en 32 cadveres (27 %), 41 % de estos pro-
ductor de PRL. La TAC fue positiva en 6 de
estos 32 sujetos fallecidos (19 %), pero tam-
bin fue positiva en 21 sujetos sin microade-
nomas en las necropsias. Slo en 61 % de los
casos concordaron los hallazgos tomogrfi-
cos y anatomopatolgicos. Las posibilida-
des de error fueron menores cuando los
microadenomas eran mayores que 4 mm.
Imgenes hipodensas indiferenciables
de un microadenoma hipofisario pueden
producirse por quistes coloides, aracnoi-
deos, neuroepiteliales, y de los restos de la
bolsa de Rathke; as como, por infartos, por
abscesos y por metstasis hipofisarias, y
tambin por artefactos producidos por el
estudio imagenolgico.
181-184
Zonas hiper-
densas intrahipofisarias pueden presentar-
se en personas normales por tortuosidades
de las cartidas en su trayecto por el seno
cavernoso, por comunicantes intraselares
entre las cartidas y por los vasos venosos
portales hipofisarios.
Los macroadenomas se comportan como
zonas mayores que 10 mm de dimetro, de
densidad similar o ligeramente superior al
tejido cerebral. Son frecuentes las reas con
densidad disminuida en su interior, en relacin
con cambios degenerativos o necrticos de
la tumoracin. Una imagen de hipodensi-
dad central con bordes de densidad aumen-
tada es tpica de un infarto tumoral.
145,185,186
La hemorragia intratumoral se comporta
inicialmente como una lesin hiperdensa
151
que puede extenderse hacia el espacio suba-
racnoideo y, con posterioridad, como una
zona hipodensa dentro del rea del tumor.
Los tumores qusticos aparecen como una
zona hipodensa rodeada de una cpsula
hiperdensa, con el tallo hipofisario por fue-
ra de la zona hipodensa. Estas caractersti-
cas los diferencian de la silla turca vaca,
donde el tallo puede verse en el interior de
la zona hipodensa, originando as el llama-
do signo del infundbulo que es propio de
la STV. Presentan calcificaciones 5 % de los
macroadenomas que siguen el contorno de
la cpsula o son de forma granular. Los ma-
croadenomas pueden extenderse hacia arri-
ba y ocupar la cisterna supraselar y el III
ventrculo; expandirse en direccin anterior
o posterior; extenderse lateralmente hacia los
senos cavernosos; o hacia abajo,
proyectndose en el seno esfenoidal, donde
pueden erosionar el piso de la silla turca y
producir una rinorrea.
187
Es necesario diferenciar los macroadeno-
mas hipofisarios gigantes de los otros tumo-
res de la regin paraselar. La expansin
infraselar, la ausencia de calcificaciones y
la presencia de quistes con baja seal en
las imgenes T1 de la RMN favorecen el
diagnstico de un adenoma hipofisario
173
(Fig. 16.7 a y b).
Fig. 16.7 a. Resonancia magntica nuclear en corte
sagital de un macroadenoma hipofisario. Imagen
hiperintensa proyectada a partir de la regin infun-
dibular.
Fig. 16.7 b. Resonancia magntica nuclear en corte
coronal de la misma paciente. Imagen hiperintensa
proyectada en la lnea media en la regin de la hip-
fisis.
En la RMN, el tamao, la morfologa y la
apariencia de la imagen de la hipfisis son
similares a la observada en la TAC. La hip-
fisis normal tiene una intensidad similar al
tallo cerebral y esta no aumenta con tcnica
de T 2. Por el contrario, el tejido tumoral se
observa como una zona hipointensa o hiper-
intensa con tcnicas de T 1 y se produce un
aumento de su intensidad con tcnica de T
2, lo que es de gran utilidad en su diagnsti-
co. En pacientes con macroadenomas, es im-
portante detectar el lbulo anterior de la
hipfisis, lo que puede lograrse en 30 % de
los estudios no contrastados y hasta en 80 %
de los estudios contrastados. La hipfisis
puede estar desplazada al espacio suprase-
lar en 53 % de los estudios y deformada en
74 %. Si la glndula normal se interpone entre
el seno cavernoso y el adenoma (signo del
anillo) es posible que no haya infiltracin
del seno cavernoso. Despus de la operacin,
la hipfisis desciende en 63 % de los pa-
cientes y se expande en 54 %.
177
Estos criterios estn basados en las carac-
tersticas histolgicas, inmunohistoqumicas
y de microscopia electrnica y se apoyan en
la clasificacin de los adenomas hipofisarios
de Landholt, modificada por Horvath y
Kovacs.
65,99,102,104,111,125
Criterios inmunohistoqumicos
152
Tratamiento
El tratamiento puede ser quirrgico, ra-
diante o mdico.
28 % puede normalizar la visin y 67 % la
mejora. De 24 pacientes con funcin
hipofisaria afectada, 11 (46 %) mejoraron sus
alteraciones despus de la ciruga. El hallaz-
go de niveles normales o ligeramente ele-
vados de PRL, la elevacin de la TSH des-
pus de la estimulacin con TRH, o de LH
despus de la estimulacin con Gn-RH, te-
nan valor predictivo de buen pronstico
para la recuperacin hipofisaria despus de
la intervencin quirrgica.
La ciruga es el tratamiento de eleccin
de los macroadenomas, sobre todo cuando
hay afectacin de los campos visuales. En
muchos pacientes, no puede lograrse la ex-
tirpacin total del tumor, se producen reci-
divas o no mejora la hipersecrecin hormo-
nal, y es necesario combinar la ciruga con
el tratamiento radiante y/o mdico. La mi-
crociruga hipofisaria por la va transesfe-
noidal es la va ms indicada en la actuali-
dad. La va transcraneal, generalmente
transfrontal, est indicada en casos con gran
expansin supraselar, con angulaciones en
la tumoracin y con un gran dao visual.
En los ltimos aos se ha introducido la mi-
crociruga endoscpica con buenos resulta-
dos en el tratamiento de los tumores de la
regin selar y paraselar.
91,187-191
La microciruga hipofisaria por va
transesfenoidal puede curar de 70 a 90 % de
los pacientes con microadenomas produc-
tores de PRL, de hGH y de ACTH. Es el tra-
tamiento de eleccin de la acromegalia y de
la enfermedad de Cushing, pero desafortu-
nadamente no se logra la curacin en todos
los casos.
93,192-196
En los pacientes con enfer-
medad de Cushing, que no mejoran tras el
primer intento de adenomectoma, est indi-
cada una segunda intervencin para reali-
zar una hipofisectoma total. Por la posibili-
dad de producir un panhipopituitarismo
que esta segunda intervencin conlleva, pre-
ferimos resolver el hipercortisolismo con una
adrenalectoma bilateral, en particular, en
aquellas personas jvenes que desean tener
hijos. Otros autores han utilizado la cobal-
toterapia hipofisaria externa en dosis de 30
a 50 Gy en pacientes con enfermedad de Cus-
hing que no mejoran con la ciruga. En los
acromeglicos que no curan con la ciruga,
es habitual utilizar la cobaltoterapia exter-
na convencional.
Marazuela y colaboradores,
195
hallaron en
35 pacientes con adenomas hipofisarios
operados por ciruga transesfenoidal que
Quirrgico
Zaugg y colaboradores,
83
utilizaron la
cobaltoterapia externa en dosis total de 40 a
45 Gy, con dosis fraccionadas de 1,8 a 2,25 Gy,
en el tratamiento de 89 pacientes con ma-
croadenomas hipofisarios invasivos. La su-
pervivencia total a los 10 aos fue de 88,1 %
(90,3 % en los tratados con ciruga y radia-
cin y de 100 % en los que solamente fue-
ron irradiados). Los factores que influyeron
en el pronstico de supervivencia fueron el
tipo de adenoma, la presencia de alteracio-
nes visuales al momento del diagnstico, la
expansin supraselar y los valores hormo-
nales iniciales. La infiltracin de la duramadre
basal o del seno esfenoidal por el adenoma
no influy en el pronstico. Slo un paciente
fue irradiado en dos ocasiones y cuatro de-
sarrollaron complicaciones visuales tardas.
La frecuencia de hipopituitarismo des-
pus del tratamiento combinado fue de 36 %.
La cobaltoterapia externa hipofisaria es
la tcnica radiante ms utilizada para tra-
tar de controlar el crecimiento tumoral en
casos con un remanente tumoral de gran
tamao despus de la ciruga o con recidi-
vas tumorales y en los que no se logra con-
trolar la hiperfuncin hormonal con la ciru-
ga. La mejora hormonal es ms lenta que
en la ciruga y puede demorar algunos aos.
Ha sido ms empleada en los acromegli-
cos, donde puede demorar de 5 a 7 aos para
alcanzar su efecto teraputico mximo y en
ocasiones puede demorar ms de 10 aos
para normalizar los niveles de hGH. La do-
sis total habitual es de 30 a 60 Gy, fracciona-
da en dosis diarias de 2 Gy, en 5 a 6 sema-
nas.
197-202
Radiante
153
El tratamiento con aceleracin de proto-
nes no ha sido tan satisfactorio como se es-
peraba y el costo de los equipos es muy ele-
vado, lo que ha limitado su utilizacin. Las
complicaciones que se producen no difie-
ren mucho de las de la cobaltoterapia
La implantacin intrahipofisaria de
istopos radioactivos como el Itrio, oro, fs-
foro y estroncio ha tenido un uso ms limi-
tado. Puede producir meningitis y rinorrea.
Nosotros hemos utilizado la implantacin
de Itrio por ciruga estereotxica en algu-
nos casos de tumores hipotalmicos e hipo-
fisarios. Los resultados han sido satisfacto-
rios en los germinomas, en los acromegli-
cos y en los pacientes con restos tumorales
despus de la ciruga. Igualmente utilizamos
la implantacin de fsforo radioactivo con
resultados satisfactorios en los pacientes con
craneofaringiomas.
203, 204
La radiociruga estereotxica y la radio-
terapia estereotxica fraccionada pueden
controlar el crecimiento tumoral en 91,1 % de
los pacientes. La primera normaliza la
hipersecrecin hormonal en 33 % de los pa-
cientes en un perodo de 8,5 meses y la se-
gunda en 54 % en un perodo de 18 meses. El
72,2 % de los pacientes tratados con
radiociruga y hasta 100 % de los tratados
con radiociruga estereotxica en dosis frac-
cionada, se mantenan sin efectos secunda-
rios adversos sobre el sistema nervioso cen-
tral luego de un perodo de seguimiento de
tres aos.
205-210
de los casos.
113,153-156
Puede ser efectivo in-
cluso en prolactinomas invasivos, reducien-
do el tamao del tumor y facilitando la inter-
vencin quirrgica. Su principal inconve-
niente es la reaparicin de los sntomas al
suspender el medicamento. Recientemente
se han introducido otros agonistas dopami-
nrgicos muy prometedores.
190,214-222
Para
ms detalles ver captulos de Inductores de
la ovulacin y Prolactina y reproduccin en
Endocrinologa en ginecologa I.
Los derivados sintticos de accin pro-
longada de la somatostatina se han utiliza-
do en la acromegalia. Su indicacin ms
precisa en los pacientes acromeglicos pa-
rece ser antes de la intervencin quirrgi-
ca, para tratar de reducir el tamao de la
tumoracin y mejorar su sintomatologa
antes de la operacin.
223, 224
Los agonistas dopaminrgicos se han
utilizado tambin en pacientes con adeno-
mas hipofisarios no funcionantes con resul-
tados pocos alentadores.
225
En el caso del mi-
croadenoma hipofisario no funcionante,
para muchos considerado un incidentaloma
que no precisa de un tratamiento especfico,
est indicado el tratamiento de los sntomas
como la cefalea y la hiperprolactinemia, la
observacin con campimetra cada 6 a 12 me-
ses y estudio con RMN o TAC cada 2 a 4 aos.
Hasta el momento no hemos visto crecer
ningn microadenoma hasta convertirse en
macroadenoma en ms de 20 aos de segui-
miento; aunque se ha comunicado el hecho
en la literatura.
Finalmente, el tratamiento hormonal
sustitutivo especfico est indicado en pa-
cientes con dficit hormonal.
76
Es el tratamiento de eleccin en los pa-
cientes con prolactinomas. Se han usado
varios agonistas dopaminrgicos en el tra-
tamiento de los TH. El mesilato de bromo-
criptina ha sido el ms utilizado y las dosis
medias de 5 a 10 mg generalmente son efec-
tivas para controlar los sntomas debidos a
la hiperprolactinemia. Acta sobre el siste-
ma retculo endoplasmtico rugoso, el apa-
rato de Golgi, y el ncleo y nucleolos de la
clula tumoral secretora de PRL. Disminuye el
volumen citoplasmtico y la actividad mittica
de las clulas tumorales, con reduccin
gradual de la masa tumoral en 40 a 80 %
Mdico
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months of treatment with CV 205-502 a new
dopamine agonist. Clin Invest 1992; 70:444.
219. Wallace EA and Holdaway IM. Treatment of
macroprolactinomas at Auckland Hospital. N Z
Med J 1995; 108:50.
218. Verhelst J, Abs R, Nobels F, et al. Treatment of
acromegaly with cabergoline in 21 patients. J En-
docrinol Suppl 1995; 144:P106.
217. Gligorovic M, Djurovic M, Doknic M, et al. Long
term continuous treatment in patients with
prolactinomas with CV 205- 502. J Endocrinol
Suppl 1995; 144:P104.
160
Histor
Tipos d
EVALUACIN DE LA PAREJA INFRTIL
Captulo 17
EVALUACIN DEL HOMBRE INFRTIL EVALUACIN DE LA MUJER INFRTIL
Historia clnica
Historia de la fertilidad
Investigaciones y tratamientos previos
Antecedentes que pueden afectar la fertilidad
Historia menstrual y ovulatoria
Historia coital
Examen fsico
Examen fsico general
Examen fsico regional y por aparatos
Investigaciones complementarias
Estudio gentico
Estudios hormonales
Estudio de la ovulacin
Estudios de la permeabilidad tubaria
Pruebas de penetracin espermtica
Clasificacin diagnstica de la infertilidad en
la mujer
BIBLIOGRAFA
Clasificacin diagnstica de la infertilidad en
el hombre
Investigaciones Complementarias
Anlisis de semen
Espermocultivo
Anticuerpos antiespermatozoides
Investigaciones adicionales
Examen fsico
Examen fsico general
Examen fsico regional y por aparatos
Historia clnica
Tipos de infertilidad
Duracin de la infertilidad involuntaria
Investigaciones y tratamientos previos
Antecedentes que pueden afectar la fertilidad
Funcin sexual y eyaculatoria
Cada da aumenta el reconocimiento de
la infertilidad como un problema de salud
mundial y se calcula que 8,5 a 35 % de las
parejas pueden tener problemas con la ferti-
lidad en algn momento de su vida repro-
ductiva. La prevalencia y las causas de
infertilidad varan en diferentes regiones del
mundo, debido a las diferencias en su desa-
rrollo social, en la educacin sexual, en el
uso de mtodos anticonceptivos y en la dis-
ponibilidad de medios diagnsticos, entre
otras causas.
1-4
En los Estados Unidos de
Norteamrica, 42 % de los 6,710
6
mujeres
con problemas de infertilidad en el ao 1995
recibieron servicios por infertilidad; 60 % ase-
sora, 50 % realizacin de pruebas
diagnsticas, 44 % ayuda mdica para pre-
venir el aborto y 35 % utilizaron medica-
mentos para inducir la ovulacin.
5
Con frecuencia se responsabiliza a la mu-
jer de la infertilidad y esta acude sola a con-
sulta. Esta conducta es errnea, pues la
infertilidad debe considerarse un probl ema
de la pareja y esta debe ser vista junta, siem-
pre que sea posible. No obstante, puede apro-
vecharse la oportunidad para tomar datos
que la mujer puede desear mantener en pri-
vado, como embarazos previos, enfermeda-
des de transmisin sexual (ETS) y otros.
Es inaceptable la atencin aislada de uno
de los miembros de la pareja, ya que aproxi-
madamente un tercio de las parejas tiene
afectada la mujer, en un tercio el hombre y
en el tercio restante estn afectados ambos
miembros de la pareja. Por tanto, ms de la
mitad de los miembros de la pareja puede
tener deficiencia en la fertilidad, indepen-
dientemente de su sexo. Por otra parte, en 10 a
26 % de las parejas no se halla la causa de
infertilidad y 35 % de los pacientes tiene ms
de una causa de la misma.
2,3,6-8
La investigacin del hombre es ms fcil,
ms econmica y menos molesta que la de la
mujer. Por tal motivo, algunas de las investi-
gaciones molestas en la mujer, como la his-
terosalpingografa y/o laparoscopia,
pueden diferirse para momentos ms opor-
tunos si se hallan alteraciones en el esposo
que pueden responder al tratamiento m-
dico.
161
EVALUACIN DEL HOMBRE INFRTIL
La evaluacin de la infertilidad requiere
una historia clnica detallada, un examen
fsico cuidadoso y un manejo adecuado de
los procedimientos diagnsticos.
Una historia clnica adecuada permite
hacer el diagnstico en 25 % de las parejas
infrtiles. La historia clnica debe recoger cui-
dadosamente los aspectos relacionados con
el tipo de infertilidad, la duracin del pero-
do involuntario de infertilidad, los trata-
mientos e investigaciones previas por
infertilidad, los antecedentes de enfermeda-
des, alteraciones, medicamentos e interven-
ciones quirrgicas que puedan afectar la
fertilidad, entre otros aspectos. Debe pres-
tarse especial atencin a las infecciones ge-
nitales, urinarias y gonadales; en especial a
las ETS y a las afecciones testiculares, de la
funcin sexual y de la eyaculacin. Se reco-
mienda utilizar un modelo de historia clni-
ca impreso que recoja estos aspectos para no
olvidar ningn dato y sistematizar la eva-
luacin de la pareja. Los cuestionarios lle-
nados por el propio paciente pueden ser
tiles en pacientes con alto nivel educacio-
nal, pero son menos tiles y poco confiables
en pacientes con bajo nivel cultural.
2
cientes son ms frecuentes las causas adqui-
ridas de infertilidad y los trastornos menos
severos de la espermatognesis. Aproxima-
damente, 67 a 71 % de las parejas tienen
infertilidad primaria y 29 a 33 % secundaria.
1,4,6,9
El concepto de esterilidad implica una inca-
pacidad definitiva para la fecundacin.
6
Duracin de la infertilidad involuntaria
La duracin de la infertilidad involunta-
ria es el nmero de meses que la pareja ha
tenido relaciones sexuales sin usar ningn
mtodo anticonceptivo y sin lograr embara-
zo. Tiene gran valor pues las parejas que tie-
nen ms de 3 aos de infertilidad involun taria
tienen peor pronstico, menos embarazos es-
pontneos y mayores posibilidades de tener
problemas ms severos que las parejas con
menos de 3 aos de infertilidad involunta-
ria. Adems, mientras mayor sea el tiempo
transcurrido desde el ltimo embarazo, ma-
yor es la probabilidad de que exista una cau-
sa adquirida de infertilidad en la pareja.
2
Investigaciones y tratamientos previos
Es evidente la necesidad de conocer de-
talladamente las investigaciones realizadas
para evitar las repeticiones innecesarias de
procedimientos invasivos, como la biopsia
testicular. Los tratamientos previos con po-
bres resultados, si fueron realizados correc-
tamente, empeoran el pronstico del paciente.
Antecedentes que pueden afectar
la fertilidad
Hbitos txicos. Adems de su efecto txi-
co general y heptico, es probable que el con-
sumo excesivo de alcohol pueda interferir la
espermatognesis y la funcin sexual a tra-
vs de la inhibicin de la sntesis de
testosterona (T).
10,11
El efecto del tabaco sobre la fertilidad ha
sido ms estudiado en la mujer que en el
hombre. Se ha hallado una disminucin de
la concentracin de espermatozoides en in-
dividuos fumadores, pero no de forma cons-
tante y en ocasiones no significativa. Es
La infertilidad se considera primaria si
nunca se ha producido un embarazo. En ella
son ms probables en el esposo las anoma-
las congnitas de las vas seminales y los
trastornos severos de la espermatognesis.
La infertilidad es secundaria cuando se ha
logrado el embarazo con anterioridad, inde-
pendientemente de su resultado, y no se lo-
gra el mismo despus de 12 meses de
relaciones sexuales sin proteccin. En estos pa-
La infertilidad se define como el estado
en el cual la pareja deseosa de tener un hijo
no puede concebir despus de 12 meses de
coito sin proteccin. Se calcula que aproxi-
madamente 90 % de la pareja puede lograr
la concepcin en este intervalo de tiempo.
4
Historia clnica
Tipos de infertilidad
162
posible que el efecto adverso del hbito de
fumar sobre la espermatognesis est relacio-
nado con otro factor del tabaco diferente de
la nicotina o que est relacionado con el con-
sumo frecuente de alcohol y de alucingeno
en los fumadores.
2,10,12-13
Se ha comunicado afectacin de la fertili-
dad en los fumadores de marihuana y en
adictos a las drogas opiceas, pero estos sue-
len tener una mala salud general y es difcil
precisar si el dao es un efecto directo de las
drogas o se debe al mal estado general del
paciente.
2,11
Enfermedades sistmicas. La diabetes
mellitus, las neuropatas perifricas y las le-
siones neurolgicas, particularmente de la
mdula espinal, pueden producir disfuncin
erctil y trastornos de la eyaculacin, como
la eyaculacin retrgrada. En estos pacien-
tes la espermatognesis puede estar conser-
vada y puede lograrse embarazo con tcnicas
apropiadas de reproduccin asistida (RA).
En la displasia fibroqustica del pncreas
puede producirse un sndrome de inmovili-
dad de los cilios, trastornos secretorios del
epiddimo y 97 a 98 % de los hombres afecta-
dos puede tener una agenesia de los vasos
deferentes.
11,14-16
El sndrome de los cilios in-
mviles es un defecto autosmico recesivo
caracterizado por la inmovilidad o pobre
movilidad de los cilios de las vas respirato-
rias y del espermatozoide, lo que favorece
las infecciones respiratorias e impide la fer-
tilizacin del vulo por el espermatozoide.
Las anomalas estructurales que afectan la
movilidad de los cilios pueden definirse por
microscopia electrnica. El sndrome de
Kartagener es un subgrupo del sndrome de
los cilios inmviles, asociado con situs in-
verso, sinusitis crnica y bronquiectasia. Sin
embargo, es ms frecuente ver la asociacin
en los pacientes infrtiles de fibrosis qustica
del pncreas e infecciones recurrentes
torcicas y de los senos nasales, conocida
como sndrome de Young, que la forma ms
compleja o sndrome de Kartagener caracte-
rizado por el situs inverso.
11
La tuberculosis puede producir epididi-
mitis, prostatitis y afectar el trnsito de los
espermatozoides.
14
Otras alteraciones sist-
micas, como la insuficiencia renal, heptica
y trastornos metablicos pueden tambin
afectar la fertilidad.
Fiebre elevada. La fiebre ms de 38
0
C
puede afectar la espermatognesis de forma
transitoria. Las alteraciones son reversibles,
pero la recuperacin completa puede demo-
rar ms de 6 meses. Por tanto, para evaluar
un espermograma siempre hay que conside-
rar cualquier causa de hipertermia en los l-
timos 6 meses. Debe anotarse la causa de la
fiebre, su duracin y el tratamiento im-
puesto.
11
Tratamientos mdicos. Algunos proce-
dimientos teraputicos pueden afectar tem-
poral o definitivamente la espermatognesis.
La terapia anticancerosa y la irradiacin de
la regin genital pueden daar definitiva-
mente la espermatognesis y es conveniente
guardar semen congelado antes de utilizar
estas medidas.
17
Si se identifica algn medi-
camento que puede afectar la fertilidad debe
valorarse la interrupcin de su administra-
cin o su sustitucin por otro similar sin efec-
tos desfavorables sobre la funcin sexual o
la calidad del semen (cuadro 17.1).
Antecedente de ciruga. Debe anotarse
el tipo de operacin, la fecha y las complica-
ciones posoperatorias. Las operaciones por
varicocele, testculos no descendidos o tor-
sin testicular deben anotarse de forma se-
parada.
2
En pacientes operados por testes
no descendidos, particularmente en los de
situacin abdominal o inguinal, debe insis-
tirse en el auto examen peridico de los test-
culos por el riesgo de malignizacin de las
gnadas disgenticas.
11
Las intervenciones con anestesia general
pueden deprimir temporalmente la fertili-
dad. La vasectoma es la causa ms frecuen-
te de azoospermia en los lugares que utilizan
este mtodo anticonceptivo. La prostatecto-
ma, la reseccin del cuello vesical, la ciru-
ga uretral y la simpatectoma lumbar
pueden producir eyaculacin retrgrada y
afectar la fertilidad.
163
Cuadro 17.1. Medicamentos que afectan la
fertilidad en el hombre
Medicamento
Quimioterapia cncer
Niradozole y colchici-
na
Hormonas: Altas dosis
de corticoides, andr-
genos, antiandrge-
nos, progestgenos,
estrgenos y Gn-RHa
Espironolactona y ci-
metidina
Nitrofurantoina y sul-
fasalazina
Accin
Dao irreversible de la
espermatognesis
Deprimen temporal-
mente la fertilidad. Ac-
cin txica directa sobre
la espermatognesis
Interfieren el feedback
hormonal, disminuyen
la liberacin de las go-
nadotropinas, la funcin
testicular y la esperma-
tognesis. Sus efectos
son generalmente re-
versibles
Inhibicin competitiva
de los andrgenos en el
receptor
Pueden afectar la cali-
dad del semen por ac-
cin txica directa
Gn-RHa: anlogo de la hormona liberara de gona-
dotropinas. Modificado de: Rowe PJ, Comhaire FH,
Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In:
WHO manual for the standardized investigation and
diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH
Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows Eds. WHO,
University Press, Cambridge 1993:1-34.
Enfermedades de transmisin sexual
(ETS). Son importantes los antecedentes de
sfilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis y
otras ETS, como el granuloma venreo, infec-
ciones por micoplasma y la uretritis
inespecfica, que pueden afectar la fertilidad
de varias formas( cuadro 17.2).
Se anotar el nmero de episodios, el tra-
tamiento y los meses transcurridos desde la
ltima infeccin. En estos pacientes es ms
probable el sndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) y debe manipularse el se-
men con mucho cuidado.
Epididimitis. En la orquitis hay inflama-
cin del testculo con dolor escrotal severo y
generalizado. Por el contrario, en la epididi-
mitis crnica el dolor es recurrente y locali-
zado en el epiddimo. Se considera que la
Chlamydia trachomatis es la causa ms fre-
cuente de epididimitis, pero es difcil cono-
cer su frecuencia real pues el microorganismo
no crece en los medios de cultivos, requiere
mtodos de diagnsticos especiales y es muy
probable su subregistro.
2, 18
Orquitis urliana. La orquitis urliana cl-
sica es producida por el virus de la parotidi-
tis, pero puede producirse orquitis por
Herpes virus o por Coxsackie. Si la orquitis
urliana se produce despus de la pubertad
puede afectarse definitivamente la fertilidad
o demorar hasta 2 aos su recuperacin. La
orquitis urliana prepuberal, al igual que la
parotiditis sin orquitis, generalmente no
daa la fertilidad.
2
Trauma testicular. La infertilidad debi-
da a traumatismo testicular bilateral es rara.
Los traumas testiculares severos cuando
rompen la barrera hematotesticular pueden
iniciar la produccin de anticuerpos anties-
permatozoides, lo que aade un componen-
te inmunolgico al dao seminal. Los
traumas que se acompaan de hematoma es-
crotal, hematospermia o hematuria son
La reparacin uretral puede originar un
segmento flcido de la uretra, donde se al-
macena orina que contamina y/o afecta el
eyaculado. La ciruga de la regin inguinal
o escrotal puede seccionar los vasos defe-
rentes o provocar una obstruccin parcial o
completa de los mismos, con reaccin
inmunolgica y produccin de anticuerpos
antiespermatozoides.
11
Infecciones urinarias. Deben anotarse la
frecuencia y el tratamiento de los episodios
de disuria, uretritis, piuria, hematuria y otras
alteraciones urinarias, pues las infecciones
urinarias mal tratadas se asocian a infeccio-
nes de las glndulas sexuales accesorias.
Cuadro 17.2. Formas de afectacin de la fer-
tilidad en el hombre por las enfermedades
de transmisin sexual (ETS)
Lesin inflamatoria del epiddimo con azo-
ospermia obstructiva
Estimulacin de la produccin de anticuer-
pos antiespermatozoides
Causan uretritis, estrechez uretral y trastor-
nos eyaculatorios
164
importantes y deben registrarse. La atrofia
testicular que se produce despus de un trau-
matismo indica un dao gonadal severo.
so normal. El sitio ms comn de localiza-
cin es el canal inguinal superficial, aunque
pueden hallarse en la regin pbica o femo-
ral.
Ectopia testicular. Los testes ectpicos es-
tn situados fuera de la va de su descen-
Testculos mal descendidos. Los testcu-
los no descendidos pueden asociarse con
infertilidad y se ha sealado que tienen ma-
yor riesgo de cambios malignos, particular-
mente los testculos intraabdominales. De
los testes no descendidos 76,5 % puede des-
cender espontneamente durante el primer
ao de vida y slo 1,1 % requiere tratamien-
to quirrgico. El tratamiento antes de la pu-
bertad puede prevenir la infertilidad, pero
es posible que no modifique los riesgos de
malignidad.
2,24,25
Historia de varicocele. El antecedente de
varicocele requiere un registro detallado del
tratamiento mdico y/o quirrgico utiliza-
do, de la fecha, de las complicaciones del
tratamiento y del resultado de las investiga-
ciones indicadas para valorar sus resulta-
dos. Se acepta que el varicocele puede estar
presente en 5 a 20 % de la poblacin mascu-
lina y se discute si es una causa importante
de infertilidad. Se ha relacionado con la fer-
tilidad por su mayor frecuencia en hombres
infrtiles, comparados con los controles fr-
tiles. Existen buenas evidencias de que el
varicocele puede afectar la funcin testicu-
lar, pero son discutibles las evidencias de
que su tratamiento pueda aumentar la cali-
dad del semen y mejorar la fertilidad.
11,21-23
Algunos autores recomiendan no conside-
rar al varicocele como la causa de la anor-
malidad del semen si las alteraciones del
espermograma persisten 2 o ms aos des-
pus de la correccin quirrgica del mismo.
2
Torsin testicular. Es una causa infre-
cuente de infertilidad. Se sospecha en nios
y adolescentes que desarrollan un aumento
de volumen agudo y doloroso del testculo.
La torsin del cordn espermtico puede pro-
vocar un espasmo vascular con hipoxia en
el testculo contralateral, pero la infertilidad
puede ser prevenida si se opera al paciente
dentro de las primeras 6 horas de estableci-
dos los sntomas.
19,20
Agentes medioambientales y ocupacio-
nales. El calor excesivo puede deprimir la
espermatognesis y, por tanto, es aconseja-
ble evitar la exposicin prolongada a tem-
peraturas elevadas. Durante los meses del
verano puede producirse una disminucin
Testes retrctiles. En realidad son testes que
permanecen normalmente en los escrotos,
pero cuando se estimula el reflejo cremaste-
riano se retraen hasta el anillo inguinal ex-
terno. Su efecto sobre la fertilidad es
debatido. Caucci y colaboradores,
27
estudiaron
38 jvenes con testes retrctiles tratados pre-
puberalmente con orquiopexia y/o gonado-
tropina corinica humana (hCG). Los autores
hallaron que 21 % de estos jvenes tena un
espermograma normal, 13 % azoospermia y
66 % oligoastenozoospermia con cambios
estructurales sugerentes de maduracin
alterada y un nmero elevado de espermato-
zoides con formas atpicas en el espermo-
grama. Adems, en 7 adultos con testes
retrctiles, 2 tenan semen normal, 3 oligoas-
tenozoospermia y 2 azoospermia. Los auto-
res consideran que el teste retrctil
prepuberal, con consistencia blanda y tama-
o del testculo disminuido, tiene un alto ries-
go de infertilidad en la edad adulta y es
necesario tratarlo.
Criptorquidia. Los testes criptorqudicos
pueden estar en cualquier parte de su va
normal de descenso entre la pared abdomi-
nal posterior y el anillo inguinal externo. La
espermatognesis puede afectarse debido a
la posicin anmala del teste, aunque pue-
de existir una disgenesia de la rete testis, que
parece ser primaria y no consecuencia de una
maduracin incompleta del sistema ductal
espermtico intratesticular.
26
Los testes
intraabdominales se diferencian de la anor-
quia por los resultados de los estudios hor-
monales, que permiten precisar si existe o
no la gnada. Los estudios imagenolgicos,
cuando logran localizar la gnada, descar-
tan la anorquia, pero en viceversa no asegu-
ran el diagnstico de anorquia.
165
significativa del nmero de espermatozoides
en el eyaculado, lo que quizs afecte la fertili-
dad.
28
Se ha comunicado que la exposicin
excesiva a radares, pesticidas, herbicidas y
metales pesados (plomo, cadmio, mercurio,
aluminio), puede reducir la fertilidad.
2,29,30
Es probable que factores ocupacionales
y la exposicin a qumicos medioambienta-
les, incluida la exposicin intratero o du-
rante la infancia a compuestos con actividad
estrognica, estn relacionados con la dis-
minucin de la cantidad y calidad de los es-
permatozoides, y el aumento de la frecuencia
de cncer testicular observada en algunos
pases.
31
Examen fsico
La infertilidad de causa psicolgica es
infrecuente; sin embargo, son habituales los
problemas psicolgicos en la pareja despus
de perodos prolongados de investigacin y
tratamiento. Estos trastornos deben tratarse
adecuadamente, pues pueden producirse
disfunciones sexuales y eyaculatorias.
La actividad sexual puede considerarse
adecuada si el pene permite la cpula, hay
eyaculacin dentro de la vagina y la frecuen-
cia del coito es mayor que 3 veces en el mes.
S la frecuencia del coito es menor o igual
que 2 veces por mes es inadecuada y puede
ser un factor que participe en la infertilidad
de la pareja. No obstante, algunas parejas
practican el coito dirigido y concentran sus
relaciones sexuales en el perodo frtil y esta
frecuencia coital no debe considerarse inade-
cuada en ellas. La aneyaculacin, la eyacu-
lacin retrgrada y la eyaculacin fuera de
la vagina por eyaculacin precoz o por
hipospadia son causas de infertilidad por
trastornos en la eyaculacin.
Funcin sexual y eyaculatoria
La infertilidad puede ser debida a difi-
cultad en la eyaculacin o en las relaciones
sexuales en 2 % de las parejas. Cuando exis-
te un dao neurolgico evidente su diagns-
tico se facilita, pero en caso contrario es ms
difcil su diagnstico y se requieren inves-
tigaciones adicionales para precisar su
causa.
2
Examen fsico general
Deben buscarse anormalidades en el exa-
men fsico que puedan estar relacionadas
con enfermedades crnicas que puedan afec-
tar la fertilidad, como los estigmas de insufi-
ciencia heptica, enfermedades respiratorias,
adenopatas y otras. La talla y el peso pue-
den dar informacin sobre posibles enferme-
dades endocrinas o sistmicas. El desarrollo
sexual habitualmente se valora segn los
estados descritos por Tanner.
2,11
Para ms
detalles ver captulo de Diferenciacin
sexual y pubertad en la mujer.
El sobrepeso excesivo se ha asociado con
un volumen testicular disminuido y dificul-
tad en la espermatognesis.
2
La brazada ma-
yor o igual que 6 cm que la talla y la
distancia pubis planta (PP) mayor o igual
que 6 cm que el vrtex pubis (VP), son carac-
tersticas antropomtricas propias de los pa-
cientes con hipogonadismo prepuberal.
Deben buscarse otros signos que indican
niveles bajos de andrgenos, como el pobre
desarrollo de los genitales, de las caracters-
ticas sexuales secundarias y de las masas
musculares, la voz aguda, la disminucin
del pelo corporal, de la libido, de la frecuen-
cia del afeitado y de la actividad sexual, en-
tre otros.
9,11,32
Examen fsico regional y por aparatos
La presencia de anosmia o hiposmia su-
giere la existencia de un sndrome de Kall-
mann, una forma clnica poco frecuente de
hipogonadismo hipogonadotrpico fami-
liar. La presencia de ginecomastia debe ha-
cer pensar en un sndrome de Klinefelter y la
presencia de galactorrea en la existencia de
un adenoma hipofisario productor de
prolactina (PRL), con frecuencia macropro-
lactinoma en el hombre.
Examen inguinal. Las cicatrices quirr-
gicas por hernias inguinales o testculos mal
descendidos inducen a pensar en un posi-
ble dao de los conductos deferentes. Otras
veces las cicatrices son consecuencias de in-
fecciones, como el linfogranuloma venreo o
la tuberculosis ganglionar. Debe anotarse la
presencia de ganglios inguinales aumenta-
dos de tamao.
166
Ginecomastia. La ginecomastia es un
hallazgo frecuente durante la pubertad en
nios normales y ocasionalmente puede per-
sistir despus de la pubertad. Sin embargo,
su presencia en un hombre infrtil obliga a
descartar el sndrome de Klinefelter, aunque
puede ser consecuencia de exposicin a los
estrgenos, la espironolactona o los
digitlicos, entre otras causas. Los tumores
feminizantes, adrenales o testiculares, son
causas menos frecuentes de ginecomas-
tia.
33-35
Cuadro 17.3. Localizacin anormal de los
testculos
Alta en el escroto: situado en el cuello escrotal
Inguinal: situado dentro del canal inguinal
Ectpico: situado fuera de la ruta de su des-
censo normal, generalmente en el saco in-
guinal superficial y ms raramente femoral
o suprapbico
No palpable: ausente o intraabdominal
Volumen. El paciente debe estar acostado
pues puede provocarse un sncope durante
su examen. Para explorar el volumen se re-
tiene el testculo entre los dedos ndice y me-
dio, se estira la piel del escroto sobre el
testculo y se compara este con la muestra de
volumen similar en el orquidmetro de Pra-
der.
Si hay hidrocele puede hacerse una falsa
estimacin del tamao testicular. El volumen
del testculo depende principalmente de la
masa de los tbulos seminferos y se relacio-
na con la talla del individuo, aunque tiene
variaciones tnicas. Por otra parte, el volu-
men testicular total, o suma del volumen de
ambos testculos, se relaciona estrechamen-
te con el conteo espermtico del eyaculado.
El microorquidismo, o volumen testicu-
lar mayor o igual que 12 mL, sugiere un
dao en el epitelio de los tbulos semi-
nferos. El sndrome de Klinefelter, los testes
mal descendido, el varicocele, y las atrofias
secundarias e idiopticas del testculo son
las causas ms frecuentes de microor-
quidismo.
36
Los pacientes con hipogona-
dismo hipogonadotrpico tienen testes
pequeos, generalmente entre 5 y 12 mL y
los testes menores o iguales que 3 mL son
propios del sndrome de Klinefelter.
2,37
En los
pacientes con azoospermia y volumen testi-
cular normal, es muy probable la existencia
de una oclusin o agenesia de las vas
seminales. El tumor produce un aumento
de tamao irregular del testculo. El ma-
croorquidismo, o aumento de tamao ma-
yor o igual que 25 mL bilateral y regular de
los testculos, puede hallarse en hombres
normales y con sndrome del cromosoma
X frgil, que se caracteriza en el varn afectado
En el sndrome de escrotos vacos, debe
precisarse si se trata de una criptorquidia,
ectopia o una anorquia testicular. En la pri-
mera el teste est situado en la ruta de su
descenso normal, en la ectopia fuera de esta
ruta y en la anorquia se confirma su ausen-
cia por la falta de respuesta hormonal ante
el estmulo con hCG.
Posicin. La posicin de los testes se pre-
cisa con el paciente de pie. Normalmente se
sitan verticalmente dentro de los escrotos,
en la parte inferior y con el epiddimo hacia
atrs o hacia la lnea media. Los testes en
posicin horizontal son ms propensos a la
torsin y debe valorarse su fijacin si hay
historia de dolor testicular intermitente, el
volumen de los testculos est disminuido y
la concentracin espermtica es baja. Las
anormalidades en la localizacin de los tes-
tculos deben ser categorizadas (cuadro 17.3).
Examen de los testculos. Los testculos
deben examinarse en privado y con tempe-
ratura ambiente de 20 a 22
0
C. Temperaturas
inferiores pueden contraer el escroto y hacer
ms difcil la palpacin.
Examen del pene. Las cicatrices del pene
pueden producir estenosis uretral y disfun-
cin eyaculatoria. La hipospadia y la
epispadia pueden producir disfuncin eya-
culatoria si el semen eyaculado es deposita-
do fuera de la vagina. Las placas producidas
por la enfermedad de Peyronie pueden de-
formar el pene durante la ereccin y dificul-
tar las relaciones sexuales. Cualquier
ulceracin o secrecin en el meato uretral
debe ser anotada e investigada la presencia
de una ETS.
167
por retraso mental, cara alargada, orejas gran-
des y aladas y macroorquidismo.
2,38
Consistencia. Se estima presionando lige-
ramente el testculo. El teste normal tiene una
consistencia similar a la goma de caucho.
Los testculos blandos generalmente reflejan
una disminucin de la espermatognesis.
Los blandos y pequeos son caractersticos
del hipogonadismo hipogonadotrpico. Los
testculos duros con volumen normal o au-
mentado sugieren la existencia de un tumor
testicular, mientras que los duros y peque-
os son propios del sndrome de Klinefe-
lter.
39-41
Examen del epiddimo. El epiddimo
normal es blando, de contornos regulares y
si se palpa con cuidado no es doloroso. Debe
precisarse si se palpa el epiddimo, si es do-
loroso y si permanece cerca, encima, debajo
o detrs del testculo. Adems, si existe al-
gn quiste, induracin, reas nodulares u
otra anormalidad y si sta se halla en la ca-
beza, el cuerpo o la cola del epiddimo. Los
ndulos dolorosos sugieren una epididimi-
tis o un granuloma del epiddimo. Los n-
dulos por Chlamydia trachomatis se hallan
en la cabeza del epiddimo; a diferencia de
los que son producidos por Neisseria
gonorrhoeae, Escherechia coli, Proteus,
Klebsiella o blastomicosis, que se localizan
generalmente en la porcin caudal del
epiddimo.
2,42
La tuberculosis epididimaria y los tumo-
res adenomatosos del epiddimo pueden pro-
ducir un aumento indoloro del epiddimo.
La vasectoma puede producir un granulo-
ma espermtico en la regin caudal. Pueden
palparse quistes que pueden o no causar
obstruccin del conducto. El carcinoma pri-
mario del epiddimo es un tumor raro que
puede limitarse al epiddimo o extenderse al
cordn espermtico o al testculo subyacente
y acompaarse de hidrocele.
43
Examen de los vasos deferentes. Los va-
sos deferentes normalmente se palpan como
estructuras tubulares finas que se desplazan
entre los dedos del examinador. Es ms pro-
bable su ausencia en pacientes con eyacu-
lado disminuido, azoospermia y volumen
testicular normal. La ausencia unilateral
de los vasos deferentes es rara y puede aso-
ciarse a agenesia renal ipsilateral. Si estn
presentes los vasos deferentes debe registrar-
se si son normales o estn engrosados, son
nodulares o son dolorosos, lo que induce a
pensar en procesos inflamatorios y en una
causa obstructiva de la azoospermia.
En 6 a 14 % de los hombres puede hallar-
se una azoospermia obstructiva y en 50 %
de stos puede hallarse una ausencia con-
gnita de los vasos deferentes.
43
La ausen-
cia congnita bilateral de los vasos
deferentes puede ser responsable de 1 a 2 %
de los casos de infertilidad masculina y de
al menos 6 % de los casos de azoospermia
obstructiva.
44
Las otras causas de azoosper-
mia obstructiva incluyen infeccin
tuberculosa, gonoccica o de otro tipo, trau-
mas de los vasos deferentes o del epiddimo
distal y la vasectoma.
43
Aumento de volumen del escroto. El
aumento de volumen del escroto puede ser
slido o qustico. Puede ser doloroso en la
torsin testicular, la orquitis y la hemorra-
gia dentro de un tumor; y no doloroso en los
tumores testiculares. Se discute si el hidrocele
puede afectar la fertilidad y no debe olvidar-
se que en ocasiones es una reaccin ante un
tumor testicular. Las hernias congnitas
pueden asociarse con testes mal descendi-
dos o de volumen reducido, o con una alte-
racin en la calidad del semen, y es posible
que participen en la infertilidad en estos
pacientes.
Varicocele. El varicocele se busca por
inspeccin y palpacin del escroto, mientras
el paciente permanece de pie en un cuarto
con una temperatura adecuada para evitar
la contraccin del escroto. Segn su severi-
dad, el varicocele se clasifica en 3 grados:
grado 1, cuando solo se halla una sensacin
de impulso al palpar la vena durante la ma-
niobra de Valsalva; grado 2, si la dilatacin
venosa es palpable, y grado 3, cuando la di-
latacin de la vena es lo suficientemente
grande para ser visible (cuadro 17.4).
La relacin entre el varicocele y la fertili-
dad es muy discutida, ya que el varicocele
puede hallarse en 5 a 20 % de la poblacin
masculina. No obstante, el varicocele se re-
laciona con una disminucin del volumen
168
Tacto rectal. En los pacientes con histo-
ria o sntomas de alteraciones urinarias o
seminales que indiquen la posibilidad de
una enfermedad de las glndulas sexuales
Cuadro 17.4. Clasificacin de la insuficien-
cia venosa espermtica segn su intensidad
Subclnica
Grado I
Grado II
Grado III
No se detecta clnicamente la dilata-
cin, pero puede detectarse la insu-
ficiencia de los vasos venosos esper-
mticos por termografa o ultrasono-
grafa
La dilatacin venosa no es visible y
slo palpa un reflujo durante la ma-
niobra de Valsalva
La distensin venosa intraescrotal no
es visible, pero se palpa con facili-
dad
Los plexos venosos distendidos son
visibles como protuberancias vermi-
formes en la piel del escroto y se pal-
pan fcilmente
accesorias, debe realizarse un examen siste-
mtico de la prstata desde la regin craneal
a la caudal y desde la regin lateral a la me-
dia. La prstata normal es blanda, regular,
no dolorosa a la presin ligera y la promi-
nencia central se identifica con facilidad. El
aumento de volumen con consistencia ptrea
sugiere un proceso maligno, pero las
neoplasias de la prstata son poco frecuen-
tes en la edad que los hombres consultan por
infertilidad. El aumento de volumen blando
y doloroso de la prstata es propio de los pro-
cesos inflamatorios.
Las vesculas seminales no se palpan
normalmente y cuando se palpan o son do-
lorosas indican un proceso inflamatorio. La
inflamacin de las vesculas seminales ge-
neralmente se acompaa de prostatitis. Las
alteraciones anatmicas de las vesculas se-
minales se detectan mejor por ecografa con
un transductor rectal.
testicular, anormalidades del semen, afecta-
cin de la funcin de las clulas de Leydig y
est presente en 20 a 40 % de los hombres
infrtiles.
11,45-47
Adems, los hombres con va-
ricocele tienen mayor frecuencia de infeccin
de las glndulas accesorias, alteraciones del
epiddimo y anticuerpos antiespermatozoi-
des. Por otra parte, la correccin del varico-
cele puede causar un embarazo espontneo
en 48 % de las parejas en 30 meses de segui-
miento; y puede mejorar las alteraciones del
semen y los resultados de las tcnicas de
RA (inseminacin intrauterina, FIV-ET e
ICSI).
48-51
Yoshida y colaboradores,
52
conside-
ran que la correccin quirrgica del varico-
cele tiene mejor pronstico para la fertilidad
cuando el volumen combinado de los test-
culos es al menos de 30 mL y la FSH srica es
menor que 11,7 mU/mL. Desde el punto de
vista prctico, el varicocele debe aceptarse
como causa de la infertilidad slo si se acom-
paa de alteraciones en el espermograma;
pero no debe olvidarse que el varicocele es
una alteracin progresiva y que es la princi-
pal causa de infertilidad remediable en el
hombre.
2,53
Es imprescindible realizar por lo menos
un anlisis de semen. Generalmente se utili-
zan los procedimientos recomendados y los
valores estandarizados por la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) para el espermo-
grama
54
(cuadro 17.5).
Es importante garantizar una recogida
adecuada de la muestra del semen. La mues-
tra debe ser fresca, recogida en un contene-
dor plstico estril y debe mantenerse con
una temperatura similar a la del cuerpo si es
transportada. Se recomienda un perodo de
abstinencia de 2 a 3 das antes de la colec-
cin, largos perodos de abstinencia pueden
alterar los parmetros seminales y no ayu-
dan a su interpretacin.
11
Es importante de-
terminar si no se ha perdido una parte del
eyaculado, en especial la primera fraccin
que contiene la mayor concentracin de es-
permatozoides.
Si el anlisis de semen es normal no es
necesario repetirlo. En pacientes con vari-
cocele, es aconsejable realizar un chequeo
peridico del semen, pues este puede mos-
trar oscilaciones y deterioro evolutivo,
Anlisis de semen
Investigaciones complementarias
169
principalmente en la cantidad, morfologa y
movilidad de los espermatozoides.
Si el semen es anormal debe repetirse su
estudio y si su resultado difiere mucho del
primero es recomendable realizar una terce-
ra investigacin con un intervalo de tiempo
mayor, al menos con tres semanas de sepa-
racin. El semen se clasifica de acuerdo con
el resultado de la muestra menos afectada o
de mayor calificacin. La mejor calificacin
posible del semen anormal es el semen con
anticuerpo y la peor es la aspermia.
2, 11
(cua-
dro 17.6 y anexo 1).
Cuadro 17.5. Valores normales del
espermograma
Prueba Estndar
Volumen
pH
Concentracin
espermtica
Cantidad total de
espermatozoides
Movilidad
Morfologa
Viabilidad
Leucocitos
Prueba Inmuno-
beat
Prueba MAR
Opcionales
- gl uc os i das a
(neutral)
Cinc (total)
cido ctrico (to-
tal)
Fosfatasa cida
(total)
Fructosa (total)
Valor
2 mL
7,2-8,0
20 10
6
espermatozoides/mL
40 10
6
espermatozoides
por eyaculado
50 % con progresin ha-
cia delante (categoras a y
b)
25 % con progresin rpi-
da (categora a) dentro de
los 60 min del eyaculado
30 % con formas norma-
les
75 % vivos
< 1 10
6
/mL
< 20 % de los espermatozoi-
des con partculas adheri-
das
< 10 % de los espermatozoi-
des con partculas adheri-
das
20 mU por eyaculado
2,4 mmol por eyaculado
52 mmol por eyaculado
200 U por eyaculado
13 mol por eyaculado
Tipos de movilidad. a: movimiento progresivo r-
pido. b: movimiento progresivo lento. c: movilidad
no progresiva. d: inmvil.
Cuadro 17.6. Nomenclatura de las alteracio-
nes seminales
Normozoospermia
Oligozoospermia
Astenozoospermia
Teratozoospermia
Oligoastenoterato-
zoospermia
Azoospermia
Aspermia
Eyaculado normal
Concentracin espermti-
ca < 20 x 10
6
/mL
< 50 % de los espermato-
zoides con movimientos
progresivos (a y b)
< 25 % de los espermato-
zoides con movimiento a
< 30 % de los espermato-
zoides con morfologa nor-
mal
Cuando la concentracin,
la movilidad y la morfolo-
ga estn afectadas. Pue-
den combinarse slo dos
de estas tres alteraciones
Ausencia de espermato-
zoides en el eyaculado
Ausencia de eyaculado
Tipos de movilidad. a: movimiento progresivo r-
pido. b: movimiento progresivo lento. c: movilidad
no progresiva. d: inmvil.
Se ha discutido mucho el valor del estu-
dio convencional del semen en el pronstico
de la fertilidad del hombre. Generalmente se
asume que los espermatozoides con movi-
mientos rpidos son fertilizantes, pero algu-
nos autores consideran que la posibilidad
de fertilizar de los espermatozoides con mo-
vilidad lenta, lineal o no lineal, puede ser
superior y se ha comunicado que cuando la
concentracin de espermatozoides con mo-
vilidad b es menor de 5 10
6
/mL no se pro-
duce el embarazo.
55,56
La movilidad lineal
rpida se asocia con movimientos laterales
de poca amplitud de la cabeza; y estos movi-
mientos con una disminucin del porcenta-
je de ovocitos fertilizados y poca penetracin
espermtica del mucus cervical. Por otra par-
te, una velocidad espermtica muy rpida
puede asociarse con una longevidad dismi-
nuida de los espermatozoides, por agota-
miento rpido del ATP intracelular y de las
fuentes de energa.
En general, los parmetros del estudio
convencional de semen se han usado para
estimar la fertilidad potencial en el hombre
y las decisiones teraputicas que se toman
170
con la mujer son influidas por los resultados
del espermograma. Sin embargo, ninguno de
los parmetros convencionales parece tener
una influencia determinante en las probabi-
lidades de concepcin de la pareja y son poco
tiles para estimar el potencial de fertilidad
de los espermatozoides.
55,56
Espermocultivo
Las infecciones genitales sintomticas se
reconocen con facilidad y se eliminan con el
tratamiento adecuado. El tratamiento con
antibitico de la prostatitis y de la prstato-
vesculo-epididimitis tiene un efecto bene-
ficioso sobre los parmetros seminales y puede
producir embarazos espontneos en 40 %
de las parejas, lo que se ha explicado por la
reduccin de las especies reactivas de oxge-
no, debido a la disminucin de agentes pro-
oxidantes microbianos y/o leucocitarios.
57,58
Otro significado parece tener el semen con
bacterias en un individuo asintomtico, pues
se ha hallado una pobre relacin entre las
alteraciones del espermograma y los grme-
nes aerobios y anaerobios hallados en el
espermocultivo. Por tal motivo, se considera
poco til el espermocultivo rutinario en la
infertilidad.
59
pruebas pueden usarse para detectar direc-
tamente inmunoglobulinas adheridas a los
espermatozoides o para detectar indirecta-
mente inmunoglobulinas que se unen a los
espermatozoides en los distintos fluidos re-
productivos. Las pruebas inmunolgicas se
hacen con espermatozoides mviles, pues su
fijacin puede desnaturalizar los antgenos
de superficie o permeabilizar los espermato-
zoides y exponer antgenos intracelulares no
relacionados con los que se buscan en la prue-
ba.
60,63-65
Las pruebas inmunolgicas determinan
el tipo de inmunoglobulina, el porcentaje de
espermatozoides con anticuerpos y la regin
del espermatozoide en que est adherido el
anticuerpo. La inmunoglobulina G (IgG), la
inmunoglobulina A (IgA) y la inmunoglo-
bulina M (IgM), son desiguales estructural-
mente, actan con el complemento de forma
distinta y causan diferentes alteraciones en
la funcin espermtica. La IgG y la IgA ac-
tan sobre la cabeza y la cola del espermato-
zoide, mientras que la IgM acta sobre la
punta de la cola. Los anticuerpos con accin
directa sobre la cola afectan la traslacin de
los espermatozoides, mientras que los que
tienen accin directa sobre la cabeza afec-
tan la interaccin entre los gametos
60,66
(cuadro 17.7).
Se considera que los anticuerpos anties-
permatozoides no son una causa absoluta
de infertilidad, aunque su presencia en las
secreciones del aparato reproductor puede
comprometer la fertilidad y reducir las pro-
babilidades de embarazo.
Es probable que el factor inmunolgico
participe en la infertilidad en 4 a 8 % de los
hombres infrtiles y en 10 a 20 % de las pare-
jas con infertilidad inexplicada.
60-62
Debe
sospecharse la presencia de anticuerpos
antiespermatozoides en pacientes con prue-
ba poscoital anormal, aglutinacin y/o mo-
vilidad espermtica reducida.
En la actualidad se dispone de varios tipos
de investigaciones para detectar inmuno-
globulinas en la superficie de los espermatozoi-
des mviles como: la reaccin de antiglobulinas
mixta (MAR); las antiglobulinas radiomarcadas
y la prueba o test Inmunobeat (IBT). Estas
Anticuerpos antiespermatozoides
Accin
Transporte esperm-
tico
Capacitacin esper-
mtica y reaccin
acrosmica
Interaccin entre los
gametos
Globulina
Todo los tipos de anti-
cuerpos pueden inhibirlo.
La IgA parece la ms im-
portante en la inhibicin
de la penetracin esper-
mtica del mucus cervical
La IgG y la IgM interfie-
ren la capacitacin y reac-
cin acrosmica de los
espermatozoides
La IgG e IgM interfieren
la capacidad de los esper-
matozoides para fertilizar
el vulo
Cuadro 17.7. Accin de los anticuerpos
antiespermatozoides
IgA: inmunoglobulina A. IgG: inmunoglobulina G.
IgM: inmunoglobulina M.
171
Es difcil precisar la participacin de los
anticuerpos antiespermatozoides en la in-
fertilidad, pero en el suero de 19 % de los
hombres, 20,4 % de las mujeres y 32,8 % de
las parejas infrtiles pueden hallarse anti-
cuerpos aglutinantes y/o inmobilizadores
de los espermatozoides. En 52 % de los pa-
cientes con inmunoglobulinas en el suero
estas se hallan presentes tambin en el se-
men y estos pacientes tienen una concentra-
cin y movilidad espermtica disminuidas
significativamente . Por otra parte, en
32 % de los hombres con varicocele palpa-
ble y en 1 a 4 % de los hombres sin varicocele
pueden detectarse inmunoglobulinas adhe-
ridas a los espermatozoides.
67,68
Finalmen-
te, 77 % de los hombres con oligozoospermia
idioptica puede tener anticuerpos contra
otros tejidos del organismo y en 75 % de
las biopsias testiculares de estos pacientes
se detectan depsitos de IgG y de compo-
nentes del complemento III.
61
22
o
C, alrededor de cinco minutos para per-
mitir que se equilibren la temperatura de la
piel del escroto y la ambiental. Con el pacien-
te de pie se trae el escroto hacia delante y se
coloca sobre la piel, encima del plexo
pampiniforme, una tira con cristal liquido
sensible que cambia de color y refleja la tem-
peratura de la piel del escroto subyacente.
2
La temperatura de la piel escrotal normal-
mente es menor que 33
o
C. En caso de insufi-
ciencia venosa espermtica, se produce un
flujo retrgrado que llena los plexos
pampiniforme y eleva la temperatura de la
piel del escroto situada encima del plexo a
valores mayor que 33
o
C. Pueden producirse
falsos positivos si se eleva la temperatura
por inflamacin de la piel o de las estructu-
ras del interior del escroto. Si la termografa
escrotal es negativa es muy probable que no
exista una insuficiencia venosa espermti-
ca.
Tambin existen procedimientos que
pueden medir la temperatura intraescrotal.
En pacientes con insuficiencia de la vena es-
permtica, la temperatura intraescrotal au-
menta cuando el paciente se pone de pie,
mientras que tiende a disminuir en los indi-
viduos sin reflujo de la vena espermtica.
70
Doppler testicular. Se indica para des-
cartar el varicocele subclnico en pacientes
con alteraciones del espermograma. Su alte-
racin refleja una etapa ms avanzada de la
insuficiencia venosa espermtica que la
termografa. Con el paciente acostado o de
pie, segn criterio de cada investigador, se
localiza la arteria en el cordn espermtico
y se ordena al paciente que realice una ma-
niobra de Valsalva, soplando con la boca
abierta contra sus manos y sin permitir que
el aire se escape. Durante la maniobra de
Valsalva, las pulsaciones de la arteria testi-
cular pueden disminuir, pero no hay reflujo
de sangre y cuando sta cesa puede haber
un flujo venoso. En los pacientes con
varicocele, se produce un reflujo venoso
durante la maniobra de Valsalva y un intenso
flujo venoso al cesar la maniobra de Valsalva.
En nuestro medio, consideramos la prueba
positiva si con la maniobra de Valsalva se
observa una ampliacin de la seal Doppler
Termografa escrotral. Est indicada en
pacientes con espermograma anormal para
descartar el varicocele subclnico. El pacien-
te debe permanecer desvestido en una ha-
bitacin cuya temperatura no exceda los
Antgenos localizados en diferentes com-
partimientos de la cabeza de los espermato-
zoides pueden participar en la interaccin
del espermatozoide y el vulo. Recientemen-
te se han aislado dos protenas de zona en la
membrana de los espermatozoides de hom-
bres infrtiles que son reconocidas por anti-
cuerpos especficos. La protena antignica
P36 se localiza principalmente en el segmen-
to ecuatorial de la cabeza del espermatozoi-
de y se une a anticuerpos anti-P36 que
disminuyen la capacidad de unin y pene-
tracin de los espermatozoides humanos a
los ovocitos de hmster desprovistos de la
zona pelcida. Por su parte, la protena P18
tiene una localizacin ms difusa en el
acrosoma y zonas posacrosomales; y se une
a anticuerpos anti-P18 que disminuyen la
capacidad de penetracin de los espermato-
zoides, sin afectar significativamente su
unin a la membrana del ovocito.
69
Investigaciones adicionales
172
Figura 17.1. Paciente con reflujo venoso prolonga-
do de relativamente baja velocidad negativa de in-
suficiencia venosa espermtica.
Fig. 17.2. Reflujo venoso durante la maniobra de
Valsalva de unos 2 s de duracin. Compatible con
insuficiencia venosa espermtica grado ++.
Fig. 17.3. Doppler color en un paciente con insufi-
ciencia venosa espermtica del lado izquierdo. Las
flechas sealan la dilatacin venosa.
en la vena espermtica y se clasifica la in-
suficiencia venosa en IV grados (cuadro
17.8. Fig. 17.1 y 17.2).
El ultrasonido (US) Doppler requiere
experiencia del examinador y una adecua-
da cooperacin del paciente. Pueden pro-
ducirse falsos positivos por contraccin y
relajacin del msculo cremaster y falsos
negativos por una insuficiente presin
torcica durante la maniobra de Valsalva.
Ultrasonido Doppler color. Existen dis-
crepancias sobre la utilidad del ultrasoni-
do Doppler color en el diagnstico del
varicocele. Con el criterio diagnstico ha-
bitual, que acepta un dimetro venoso
mayor o igual que 3 mm para diagnosti-
car el varicocele, se ha logrado una sen-
sibilidad de 53 % y una especificidad de 91 %.
Algunos autores,
71
utilizan una escala
de 0 a 3 puntos para valorar el dimetro ve-
noso mximo, la suma de los dimetros de
las venas espermticas y los cambios del flu-
jo venoso durante la maniobra de Valsalva.
Aceptan como criterio diagnstico de
varicocele un punteo total de 4 puntos y tie-
nen una sensibilidad de 93 % y una especifi-
cidad de 85 %, comparado con el examen
fsico. Con este sistema de punteo detectan
100 % de los varicoceles moderados y gran-
des, mientras que solo 68 % de estos cuando
utilizan el criterio diagnstico tradicional
(Fig. 17.3).
Cuadro 17.8. Grados de la insuficiencia
venosa espermtica segn ultrasonido
doppler testicular
Grado I
Grado II
Grado III
Cuando el reflujo venoso dura < 2
segundos
Cuando el reflujo venoso dura 2-3
segundos
Cuando el reflujo venoso dura > 3
segundo
Reflujo venoso espontneo que se
intensifica al realizar la maniobra
173
Estudio imagenolgico de la regin
hipotlamo-hipofisaria. En los pacientes con
dficit de gonadotropinas hipofisarias, debe
obtenerse una imagen de la regin selar y
paraselar por resonancia magntica nuclear
(RMN) y/o tomografa axial computadori-
zada (TAC). En estos pacientes, pueden ser
necesarios estudios hormonales adicionales
para conocer el estado de la funcin hipofi-
saria, como la prueba de estimulacin con
hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-
RH), sensibilidad a la insulina y la prueba
de estimulacin con hormona liberadora de
tirotropina (TRH), entre otras.
72
Biopsia testicular. El tejido testicular para
biopsia debe ser fijado en solucin de Bouin
o Steive, pues el formaldehdo altera la
estructura normal del testculo. Con fines
diagnsticos, se recomienda clasificar los
hallazgos de la biopsia testicular
2
(cua-
dro 17.9).
La biopsia testicular est indicada en los
pacientes que se sospecha una azoosper-
mia obstructiva, por la azoospermia, el vo-
lumen testicular normal y la concentracin
de FSH normal. Debe realizarse cuando se
disponga de mtodos adecuados de micro-
ciruga u otro mtodo de reproduccin asis-
tida (RA) para tratarlos. Algunos cirujanos
prefieren evitar la biopsia testicular por te-
mor a afectar los resultados de la microciru-
ga y se les debe consultar previamente.
2
Las tcnicas de RA actuales, en especial
la inyeccin intracitoplasmtica de un es-
permatozoide (ICSI), han cambiado definiti-
vamente las prcticas en androloga y han
hecho posible la paternidad biolgica en si-
tuaciones impensables con anterioridad. Por
Cuadro 17.9. Clasificacin de las alteracio-
nes de la biopsia testicular
Espermatozoides
presentes
Espermatozoides
ausentes
Espermatognesis completa
en la mayora de los tbulos
seminferos
La espermatognesis es in-
completa, debido al arresto
de las clulas germinales en
la etapa de espermatogonia,
espermtide o espermatocito
otra parte, han impulsado el desarrollo de
pruebas especializadas para investigar la
capacidad fertilizante de los espermatozoi-
des y han hecho ms precisas las investiga-
ciones morfolgicas de los espermatozoides
y de la biopsia testicular.
73,74
Cuando la azoospermia se acompaa de
testculos disminuidos de tamao y concen-
tracin de FSH srica elevada, como en el
sndrome de slo clulas de Sertoli o la
hialinizacin de los tbulos seminferos, re-
fleja una afectacin severa de los tbulos
seminferos y no est indicada la biopsia
testicular.
Estudios genticos. El cariotipo debe in-
dicarse en pacientes con azoospermia u
oligozoospermia severa. La alteracin gen-
tica ms comn es el sndrome de Klinefel-
ter, que se caracteriza en la forma clsica del
sndrome por el cariotipo 47,XXY, los testes
pequeos y duros, la ginecomastia y la azo-
ospermia. El sndrome de Kallmann se pro-
duce por una mutacin de los genes KAL1,
que determina un fallo en la migracin de
las neuronas olfatoria hasta el hipotlamo y
se caracteriza por la presencia de anosmia
en un paciente con un hipogonadismo
hipogonadotrpico. Recientemente se han
descrito pacientes con oligozoospermia o
azoospermia asociada a microdeleciones del
brazo largo cromosoma Y (Yq-). Estas altera-
ciones pueden hallarse en 18 % de los pa-
cientes azoosprmicos idiopticos, en 14 %
de los oligozoosprmicos severos idiopti-
cos, en 11 % de los azoosprmicos y en 4 %
de los oligozoosprmicos.
11,75,76
Algunos au-
tores han hallado delecin de la subregin
de los AZF (AZF = del ingles azoospermia
factor) en 6,9 % de los pacientes azoospr-
micos u oligozoosprmicos severos con fa-
llo idioptico de los tbulos seminferos; y
de los genes DAZ (del ingls deleted in azo-
ospermia), principales genes testiculares
AZF del cromosoma Y, en 10 % de los pa-
cientes azoosprmicos.
77-79
Determinaciones hormonales. En el
hombre infrtil, las determinaciones hormo-
nales son electivas y menos necesarias que
en la mujer.
174
Hormona foliculoestimulante (FSH). Su de-
terminacin es de poca utilidad en los pa-
cientes con azoospermia u oligozoospermia
en los que se conozca la causa de la infertili-
dad. Su elevacin en pacientes con volumen
testicular disminuido sugiere un dao seve-
ro de la espermatognesis y permite diferen-
ciar los hipogonadismos primarios o
hipergonadotropos de los secundarios, que
tienen valores disminuidos o normales de
FSH y dao orgnico o funcional hipotla-
mo-hipofisario. En pacientes azoosprmicos
con FSH y volumen testicular normal, debe
descartarse una ausencia u obstruccin de
las vas seminales.
Hormona luteinizante (LH). Los pacientes
hipogondicos se reconocen habitualmente
por los niveles disminuidos de T y los
cambios de la FSH srica, ms que por las
alteraciones de la LH. Sin embargo, las de-
terminaciones de LH son esenciales para el
diagnstico del sndrome de resistencia o in-
sensibilidad perifrica a los andrgenos.
Este sndrome se sospecha en hombres con
azoospermia u oligozoospermia que tienen
valores de LH y T aumentados, disminucin
de la dihidrotestosterona (DHT) y un aumen-
to de la relacin T/DHT. El estradiol srico
(E
2
) tambin est aumentado en estos pacien-
tes. Estas alteraciones hormonales se hacen
ms evidentes durante la estimulacin testi-
cular con hCG. Los pacientes con la forma
completa del sndrome, o Sndrome de Rei-
fenstein, tienen diferentes grados de hipogo-
nadismo, ginecomastia e hipospadia. Las
formas parciales o ligeras de la resistencia
perifrica a los andrgenos producen oligo-
zoospermia o azoospermia, sin las alteracio-
nes somticas descritas en el sndrome
completo.
80, 81
Testosterona. Es indispensable para el
diagnstico del hipogonadismo, particular-
mente en los que la FSH no est elevada. En
estos pacientes, niveles bajos de T indican
un hipogonadismo secundario de origen
hipotalmico o hipofisario, normo o hipogo-
nadotrpico, y debe hacerse un estudio ima-
genolgico de la regin selar y paraselar. En
hipogondicos primarios o hipergonadotr-
picos, la determinacin de T no aade nin-
gn elemento adicional al diagnstico y bas-
ta con detectar la elevacin de la FSH. Debe
medirse la T en pacientes con disfuncin
erctil, pues esta puede ser consecuencia de
un hipogonadismo.
Prolactina (PRL). La PRL puede elevarse
por el uso de medicamentos, entre los que se
incluyen: haloperidol, butirofenonas, feno-
tiazinas, imipramina, amitriptilina, clomi-
pramina, morfina, herona, reserpina,
alfametildopa, sulpirida, metoclopramida,
domperidona, cimetidina, verapamilo y los
anticonceptivos, entre otros. El estrs, inclu-
so el de la venipuntura, puede elevar tempo-
ralmente los valores de PRL. Para evitar el
efecto de la venipuntura se ha recomendado
utilizar un catter para tomar 3 a 4 muestras
de sangre con 15 min de intervalo y determi-
nar la PRL en una mezcla alicuota de la san-
gre de las muestras, promediar sus diferentes
valores o aceptar el valor menor.
9, 72,82
Si la PRL est elevada debe repetirse su
determinacin y si permanece elevada se re-
comienda investigar la funcin tiroidea, ya
que su aumento puede ser producido por un
hipotiroidismo subclnico. En caso de
hiperprolactinemia con sospecha de disfun-
cin o fallo hipotlamo-hipofisario, como el
hipogonadismo con FSH baja o normal y la
disfuncin sexual, debe obtenerse una ima-
gen de la silla turca buscando una lesin
ocupativa de espacio de la regin selar o
paraselar. Los valores de PRL mayor o igual
que 100 a 200 ng/mL son propios de los
adenomas hipofisarios productores de PRL.
Cuando estos valores alcanzan niveles mayo-
res o igual que 300 ng/mL es muy probable
que el tumor sea un macroprolactinoma o
adenoma hipofisario secretor de PRL mayor
que 10 mm de dimetro. La hiperprolactine-
mia menor que 100 ng/mL sugiere una causa
funcional de la misma.
9,72,82
La galactorrea es menos frecuente en el
hombre an en presencia de un adenoma
productor de PRL, que tiende a ser de mayor
tamao y con menos sntomas que en la
mujer.
72,82
Otras determinaciones hormonales. La deter-
minacin de E
2
puede ser necesaria para
descartar un tumor adrenal o testicular pro-
ductor de estrgenos en hombres con gine-
comastia. La disminucin de la DHT y
175
de la relacin T/DHT son tiles en el diag-
nstico de la resistencia perifrica a los an-
drgenos.
Orina posorgasmo. Si se produce el or-
gasmo pero no hay eyaculacin o el eyacu-
lado es muy pequeo, debe considerarse la
posibilidad de una eyaculacin retrgrada
total o parcial. En este caso, debe recogerse
la orina posorgasmo despus del acto sexual
o de la masturbacin. Si sta tiene un aspec-
to opalescente o nebuloso y contiene muchos
espermatozoides, apoya el diagnstico de
eyaculacin retrgrada y debe investigarse
la posibilidad de una neuropata autonmi-
ca en un paciente con diabetes mellitus, es-
clerosis mltiple o con el antecedente de
ciruga del cuello vesical. Es importante pre-
cisar si la muestra colectada contiene
espermatozoides mviles que puedan ser
utilizados en una inseminacin.
Otras investigaciones de laboratorio.
Adems del hemograma, la eritrosedimen-
tacin, la serologa y la orina, pueden ser
necesarias otras pruebas orientadas por el
cuadro clnico del paciente para detectar
posibles enfermedades sistmicas que afec-
tan la fertilidad. Deben realizarse pruebas
para identificar el virus de la inmunodefi-
ciencia humana (VIH) si lo sugieren los ele-
mentos de la historia clnica y del examen
fsico. Si la orina sugiere infeccin o contie-
ne cantidades significativas de bacterias es
preciso su identificacin por tcnicas de cul-
tivo o marcadores bioqumicos.
Si se dispone de ellas, estn indicadas la
determinacin de IgG e IgM especficas para
Chlamydia trachomatis, que demuestran
contacto con el microorganismo; o antgenos
contra Chlamydia en la primera orina de la
maana o en muestras de exudados o flui-
dos del tracto genital, que demuestran indi-
rectamente su presencia. Algunos autores
han hallado anticuerpos IgG e IgM para
citomegalovirus en 13,5 % de los hombres
infrtiles e identificado el virus por tcnicas
de ADN en el semen de 2 de 70 pacientes
infrtiles.
83
Si se sospecha una infeccin genital, pue-
de obtenerse fluido prosttico por masaje
suave de la prstata durante el examen rec-
tal y examinarlo en un microscopio de fase
o hacer un extendido teido con Giemsa. La
presencia de espermatozoides es comn y no
se considera patolgica. El fluido prosttico
normal contiene menor de 5 leucocitos por
campo de alto poder de resolucin (400 X).
Se considera anormal si aparecen ms de
10 leucocitos por campo de 400 X, junto con
bandas de mucus y clulas prostticas posi-
blemente degeneradas. La presencia de 5 a
10 leucocitos por campo sin bandas mucosas
tiene un significado dudoso. Si no obtiene
fluido prosttico despus del masaje de la
prstata, se recogen los primeros 10 mL de la
emisin de orina despus del mismo para
anlisis bacteriolgico y citolgico. Se consi-
dera anormal si se hallan en el sedimento
urinario ms de 5 leucocitos y/o 3 ms c-
lulas rojas por campo de 400 X.
2
Clasificacin diagnstica de la infertilidad
en el hombre
Segn la clasificacin del semen, la his-
toria clnica y el examen fsico el paciente se
incluye en una categora diagnstica, segn
la clasificacin utilizada por la OMS,
2
u
otra
46
(cuadro 17.10, anexo 2 y anexo 3).
Las investigaciones se inician despus
de un ao de intentos infructuosos de la pa-
reja para lograr el embarazo. En pacientes
con amenorrea primaria o secundaria, es
razonable comenzar las investigaciones al
acudir a la consulta pues es muy probable
que existan problemas ovulatorios impor-
tantes. En pacientes de edad avanzada, pue-
den comenzarse los estudios despus de
6 meses de coito no protegido sin lograr el
embarazo, an cuando no cumplan el crite-
rio de infertilidad.
13
Historia Clnica
Si la mujer acude sola a la consulta es
conveniente interrogar los aspectos que pue-
dan resultar engorrosos en presencia del
marido, pero es indispensable que el hom-
bre asista y participe en la investigacin de
la infertilidad desde los primeros momen-
tos.
EVALUACIN DE LA MUJER INFRTIL
176
Tomado de: Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB
and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for
the standardized investigation and diagnosis of the
infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave
and HJ Mellows Eds. University Press. Cambridge
1993:1-34.
1. Disfuncin sexual y/o eyaculatoria
2. Causa inmunolgica
3. Causa no demostrable
4. Anormalidad aislada del plasma seminal
5. Causa yatrgena
6. Causa sistmica
7. Anomalas congnitas
8. Dao testicular adquirido
9. Varicocele
10. Infeccin de las glndulas accesorias mascu-
linas
11. Causa endocrina
12. Oligozoospermia idioptica
13. Astenozoospermia idioptica
14. Teratozoospermia idioptica
15. Azoospermia obstructiva
16. Azoospermia idioptica
Cuadro 17.10. Categoras diagnsticas de la
infertilidad masculina
La edad de la paciente es significativa,
pues la fertilidad de la pareja disminuye con
el aumento de la edad de ambos miembros.
La fertilidad de la mujer mayor que 35 aos
es significativamente menor que la de me-
nos edad. Pueden lograr el embarazo 75 %
de las mujeres menores de 25 aos luego de
seis ciclos menstruales de coito no protegi-
do, mientras que solo 25 % lo logra cuando
la edad es mayor que 35 aos.
13
Adems, en
44 % de las pacientes con infertilidad inex-
plicada y en 36 % con otras causas de in-
fertilidad la edad de la mujer es mayor
que 30 aos. Por otra parte, las parejas con
infertilidad inexplicada ms de 3 aos de
duracin tienen peor pronstico para lograr
el embarazo y cada ao adicional en la du-
racin de la infertilidad lo empeora 9 %.
7
Embarazos y partos. El nmero de hijos
durante el matrimonio actual o en matrimo-
nios anteriores es trascendente en las moti-
vaciones de las parejas para continuar el
estudio de la infertilidad. En 64 % de las
parejas con infertilidad primaria se conclu-
yen las investigaciones, pero el porcentaje
es menor en las parejas con infertilidad se-
cundaria.
84
Es importante recoger detalles
de los embarazos y partos, como sepsis, san-
gramientos, nacimientos viables y prematu-
ridad. Las complicaciones posparto o
posaborto del ltimo embarazo son impor-
tantes, pues aumentan el riesgo de oclusin
tubaria bilateral. El nacimiento se considera
viable si el parto se produce despus de la
semana 20 de gestacin, a partir del comien-
zo del ltimo perodo menstrual, o el recin
nacido pesa ms de 500 g.
Tipo de infertilidad. Debe precisarse si
la mujer nunca ha embarazado (infertilidad
primaria), o si ha estado embarazada con
anterioridad aunque sea con otra pareja y
no lo logra despus de un ao de relaciones
sexuales sin proteccin (infertilidad secun-
daria).
Historia de la fertilidad
Por otra parte, los legrados pueden cau-
sar adherencias de la cavidad uterina o sn-
drome de Asherman. Las adherencias de la
cavidad y/o del cuello uterino pueden pro-
ducir abortos e infertilidad y deben ser tra-
tadas. El tratamiento de las adherencias por
histeroscopia puede lograr embarazo a tr-
mino en 71 % de las abortadoras por esta
causa y en 63 % de las mujeres infrtiles
Pueden presentarse inflamaciones plvi-
cas en 10 a 20 % de los abortos inducidos. El
riesgo de oclusin tubaria bilateral aumenta
dos veces despus de un aborto y hasta tres
veces despus de tres o ms abortos. El ries-
go de enfermedad plvica inflamatoria (EPI)
despus de un aborto es 3 a 6 veces mayor en
mujeres con infecciones cervicales por Chla-
mydia trachomatis.
84
Abortos. El aborto espontneo es la pr-
dida del embarazo antes de completar la se-
mana 20 de gestacin o de un feto menor de
500 g. Para aceptar que se ha producido el
aborto, es necesario haber demostrado el em-
barazo por mtodo bioqumico, ultrasono-
grfico y/o comprobar el aborto por examen
macroscpico o estudio histolgico. Se regis-
tran las manipulaciones quirrgicas y las
complicaciones, particularmente las infec-
ciones plvicas. Si el aborto es provocado, se
precisa el mtodo utilizado para inducirlo.
177
por igual motivo, con 37 % de los embarazos
viables.
85
Embarazo ectpico. Es importante saber
si la ciruga fue conservadora y si el ovario
fue afectado. Debe tenerse muy presente que
10 a 30 % de los embarazos puede ser
ectpico, que 15 a 50 % de las pacientes pue-
de ser incapaz de concebir con posteriori-
dad y que en pacientes con antecedente del
mismo aumenta 40 veces el riesgo de un nue-
vo embarazo ectpico.
86
Embarazo molar. Es necesario conocer
los detalles del diagnstico, del tratamiento
y de la evolucin de las determinaciones de
hCG urinaria, plasmtica u otros procedi-
mientos utilizados en el diagnstico y evo-
lucin del embarazo molar.
87,88
El
seguimiento con hCG se realiza habitual-
mente hasta 2 aos despus de la evacua-
cin de la mola hidatiforme y no se aconseja
un nuevo embarazo hasta 1 ao despus de
normalizados los niveles de hCG.
Duracin de la infertilidad. Es el nme-
ro de meses consecutivos con relaciones
sexuales sin proteccin y sin lograr embara-
zo. Se descuentan los meses de separacin o
abstinencia y los meses en que la pareja ha
usado mtodos anticonceptivos. Aproxima-
damente 10 % de las parejas puede lograr el
embarazo mientras se realizan las investi-
gaciones por infertilidad, lo que es ms pro-
bable en las parejas ms jvenes y con menos
tiempo de duracin de la infertilidad. El
embarazo espontneo es poco probable cuan-
do la duracin de la infertilidad es mayor o
igual que 3 aos y es necesario el tratamien-
to de estas parejas para aumentar las posibi-
lidades de embarazo.
72, 84, 89
Uso de anticonceptivos. Es importante
conocer el mtodo anticonceptivo utilizado
por la pareja. Los dispositivos intrauterinos
(DIU) aumentan 2,6 veces el riesgo de infer-
tilidad tubaria y 4 a 5 veces el riesgo de EPI
cuando se implantan posparto. En el 3,8 a
5,2 % de las mujeres que usan DIU se produ-
cen signos de EPI y necesitan que se les reti-
re el DIU. Los DIU con cobre parecen tener
menos riesgos de oclusin tubaria que los
otros dispositivos.
90
Los anticonceptivos hormonales orales o
inyectables pueden producir amenorrea
pospldora o demorar el restablecimiento de
la ovulacin despus de cesar su adminis-
tracin. Sin embargo, es posible que los anti-
conceptivos orales tengan un efecto protector
contra la EPI, debido al espesamiento del
mucus cervical que forma una barrera pro-
tectora. Se calcula que 1 a 2 % de las mujeres
en edad reproductiva padecen una EPI, su
frecuencia es de 0,91 % en las que usan
anticonceptivos orales, 1,39 % en las que usan
mtodos de barrera y 3,8 a 5,2 % en las que
usan DIU.
90
No obstante, estos datos deben
analizarse con cautela pues el diagnstico
de inflamacin plvica es clnico y es ms
probable que se haga si la paciente con dolo-
res abdominales usa un DIU. Por otra parte,
es posible que los anticonceptivos orales no
protejan contra las salpingitis no gonoccica,
como la producida por Chlamydia trachomatis.
Al parecer, el nmero de parejas sexuales y
las ETS parecen factores ms importantes en
la oclusin de las trompas que el uso de DIU.
90
Enfermedades sistmicas. Las enferme-
dades sistmicas pueden afectar la ovula-
Antecedentes que pueden afectar
la fertilidad
Es importante conocer el resultado de las
investigaciones y el tratamiento previo para
evitar repeticiones innecesarias. No obstan-
te, es recomendable reconsiderar el diagns-
tico de la infertilidad de la pareja si no se
logra el embarazo luego de 3 ciclos de trata-
miento con gonadotropinas.
Algunos medicamentos pueden afectar
temporal o definitivamente la ovulacin. Los
citostticos y la irradiacin abdominal pue-
den daar definitivamente los ovarios. Los
citostticos ms usados en la edad en que se
consulta por infertilidad son los utilizados
para el tratamiento de los linfomas. Los este-
roides sexuales afectan la fertilidad durante
su utilizacin y puede demorarse el resta-
blecimiento de la ovulacin al suspender-
los. Es importante registrar el uso de drogas
que puedan producir hiperprolactinemia y
el uso actual de cualquier otro medicamento
(cuadro 17.11).
Investigaciones y tratamientos previos
178
Cuadro 17.11. Algunas drogas que pueden
afectar la fertilidad en la mujer
Terapia citotxica
Sexoesteroides
Neurolpticos
Antidepresivos
Antihipertensivos
Medicamentos usados
en el tratamiento de
sntomas gastrointesti-
nales
Los citostticos pueden
causar amenorrea y ano-
vulacin reversible o de-
finitiva
Los estrgenos, los anti-
conceptivos hormonales
y los progestgenos pue-
den afectar el mucus cer-
vical, la ovulacin y la
implantacin
Las fenotizinas como la
clorpromazina y las bu-
tirofenonas como el ha-
loperidol, bloquean el
efecto de la dopamina
endgena y producen
hiperprolactinemia
Los antidepresivos tric-
clicos y los inhibidores
de la monoamino oxida-
sa producen hiperprolac-
tinemia
La reserpina y la metil-
dopa pueden producir
hiperprolactinemia
La metoclopramida, el
domperidona y la cime-
tidina pueden producir
hiperprolactinemia
Tomado de Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB,
et al. Female partner. In: WHO manual for the
standardi-zed investigation and diagnosis of the
infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB
Hargreave and HJ Mellows, Eds. WHO, Cambridge
University Press 1993:40.
cin por el deterioro general que producen.
La tuberculosis y otras granulomatosis pue-
den daar las trompas y afectar directamen-
te la fertilidad. La diabetes mellitus
insulinodependiente o tipo 1 (DMT1) puede
afectar la liberacin de Gn-RH y producir
amenorrea hipotalmica. Lo mismo sucede
en la anorexia nerviosa y en las mujeres con
entrenamiento fsico excesivo.
91
La diabetes
mellitus y las enfermedades tiroideas contro-
ladas no afectan habitualmente la fertilidad.
84
Ciruga. La ciruga abdominal e hipofi-
saria pueden daar la fertilidad. La
apendiceptoma es la ciruga abdominal ms
frecuente en la mujer infrtil y puede hallar-
se como antecedente en 11,7 % de estas
pacientes. En 15 % de las mujeres apendicep-
tomizadas se producen complicaciones su-
gestivas de peritonitis. Adems, las pacientes
con antecedentes de apendiceptoma tienen
mayor frecuencia de oclusin tubaria bilate-
ral y adherencias pelvianas que las pacien-
tes sin el antecedente.
84
No obstante, otros
autores,
92
no hallan un mayor riesgo de in-
fertilidad en pacientes con antecedentes de
apendicitis, incluso con perforacin del apn-
dice.
Enfermedades de transmisin sexual
(ETS). El dato puede ser negado por el miem-
bro de la pareja en presencia del otro y para
que sea confiable debe recogerse en privado.
Si la ETS se acompaa de leucorrea deben
anotarse sus caractersticas e investigar la
misma, incluyendo pruebas para Chlamydia
trachomatis y Neisseria gonorrhoeae.
Las pacientes con antecedente de EPI tie-
nen menos embarazos espontneos antes de
concluir los estudios por infertilidad (6,3 %)
que las que no tienen el antecedente (12,8 %),
pero ms que las pacientes con infertilidad
de causa no precisada (3 %). Al parecer, la
frecuencia de infertilidad en pacientes con
antecedente de EPI est directamente rela-
cionada con la severidad de los cambios
inflamatorios hallados en la laparoscopia.
6, 84
Enfermedad plvica inflamatoria (EPI).
En 11,7 % de las pacientes con infertilidad
se recoge el antecedente de EPI en la historia
clnica. En estas pacientes son ms frecuen-
tes todas las alteraciones de las trompas y
las adherencias de la pelvis y los ovarios.
Adems, el riesgo de embarazo ectpico pue-
de aumentar unas 10 veces despus de una
salpingitis aguda.
84
La ciruga hipofisaria puede daar la re-
gin hipotlamo-hipofisaria y producir un
hipogonadismo secundario o hipogonado-
trpico, lo que obliga a tratar a la paciente
con dosis elevadas de gonadotropinas para
lograr el embarazo. Las operaciones gineco-
lgicas producen adherencias pelvianas y
aumentan la posibilidad de alteraciones de
las trompas.
3,72,93-95
179
En un estudio multinacional de infertili-
dad de la OMS, 3,7 % de las mujeres recono-
ci la existencia de ETS. Aproximadamente
la mitad era causada por Neisseria gono-
rrhoeae y la otra mitad era inespecfica o de
origen desconocido, aunque es posible que
en muchos pacientes sea debida a Chlamydia
trachomatis.
84
La incidencia de Chlamydia trachomatis
ha aumentado dramticamente en los lti-
mos aos y ha sobrepasado a la gonorrea
como la mayor causa de EPI en Europa y
Amrica del Norte. El aumento refleja una
mejora de los mtodos de diagnstico, pero
tambin un aumento absoluto de los casos.
Actualmente en los pases escandinavos,
90 % de los casos de ETS son debidos a Chla-
mydia trachomatis y 10 % a Neisseria
gonorrhoeae. En 25 % de las mujeres infrtiles
con alteraciones de las trompas no se recoge
el antecedente de ETS y en 69,2 % de las pa-
cientes con infertilidad tubaria no se recoge
el antecedente de EPI aguda; pero en 15 %
de los cultivos de tejido endometrial y de las
trompas obtenidos de pacientes operados por
infertilidad tubaria, se ha demostrado infec-
cin por Chlamydia trachomatis y se conside-
ra que este organismo parsito intracelular
es una causa importante de infertilidad
tubaria.
6,96-99
La deteccin del plsmido de ADN por
reaccin de cadena de polimerasa es un m-
todo estandarizado en la actualidad para el
diagnstico de la Chlamydia trachomatis, aun-
que ninguna prueba tiene exactitud diagns-
tica aisladamente. La mayor sensibilidad y
especificidad en los estudios para Chlamydia
trachomatis parece obtenerse con los ensayos
siguientes: inclusin de fluorescencia total
(100 % de sensibilidad y 80,6 % de especifi-
cidad); IgM por microinmunofluorescencia
(78,6 % de sensibilidad y 93,6 % de especifi-
cidad), e inmunoensayo enzimtico de pro-
tena 60 con choque de calor (42,9 % de
sensibilidad y 100 % de especificidad).
100
La presencia de inmunoglobulinas espe-
cficas para Chlamydia en el suero es ms
frecuente en mujeres infrtiles que en las
frtiles. En 11,9 % de las mujeres infrtiles
se halla IgG y en 8,9 % IgA especficas para
Chlamydia, pero se discute su efecto sobre la
fertilidad y su influencia en los resultados
de las tcnicas de RA.
18,101,102
Secrecin mamaria. La secrecin mama-
ria sanguinolenta obliga a descartar una en-
fermedad orgnica del tejido o los conductos
mamarios. La galactorrea se confirma demos-
trando la presencia de glbulos de grasa en
el examen microscpico de la secrecin.
Aproximadamente 10 % de las mujeres
infrtiles tiene galactorrea, pero solo 20 % de
estas tiene hiperprolactinemia. La galacto-
rrea y la hiperprolactinemia obligan a des-
cartar una alteracin selar o paraselar, pues
son signos importantes de alteracin
hipotlamo-hipofisaria orgnica o funcio-
nal.
3,72,84,103
Otros factores que pueden afectar la fer-
tilidad. Algunas normas ticas y religiosas
dificultan el diagnstico y tratamiento de la
infertilidad, pues regulan las relaciones
sexuales y prohiben la masturbacin y las
tcnicas de RA. En estos pacientes, la mues-
tra para analizar el semen se recoge despus
del acto sexual con condones especiales que
no afecten los espermatozoides. La imposi-
bilidad de utilizar las tcnicas de RA es ob-
via.
Se ha estudiado ms la accin de los fac-
tores txicos ambientales y ocupacionales
sobre la espermatognesis, el embrin y el
feto que sobre la fertilidad de la mujer. Los
estudios sobre sus efectos en la infertilidad
femenina han sido epidemiolgicos y son
poco tiles para precisar las causas de la
infertilidad. No obstante, se han sealado
varios agentes txicos capaces de producir
trastornos menstruales y afectar por
este mecanismo la fertilidad
84,104,105
(cua-
dro 17.12).
Ejercicio. Est bien establecido que el en-
trenamiento fsico intenso puede producir
anovulacin y oligomenorrea o amenorrea,
alteraciones frecuentes en las bailarinas pro-
fesionales y en las corredoras de largas dis-
tancias. Estas mujeres habitualmente tienen
niveles disminuidos de FSH, LH y E
2
, lo que
sugiere una causa hipotalmica de la altera-
cin.
106
Algunos autores consideran que los
cambios de peso, ms que el ejercicio, son
180
Colorantes orgnicos
Colorantes de anilina
Solventes: benceno, tolueno y xileno
Petrleo e hidrocarbonos clorados
Barnices de silicona orgnica
Aceite mineral, lubricantes y fibras de
poliamida
Urea, formaldehdo, tricloroetileno, estirene
Oxido etilnico y mercurio inorgnico
Cuadro 17.12. Productos que pueden cau-
sar trastornos menstruales
Modificado de Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave
TB, et al. Female partner. In: WHO manual for the
stan-dardized investigation and diagnosis of the
infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB
Hargreave and HJ Mellows, Eds. WHO, Cambridge
University Press 1993:40.
necesarios para la produccin de los trastor-
nos menstruales.
13
Historia menstrual y ovulatoria
Debe registrarse la edad de la menarquia,
que suele aparecer entre los 9 y 16 aos de
edad. Se considera que la menarquia es tar-
da si no se ha tenido la menstruacin des-
pus de los 16 aos de edad. Si, adems, la
nia no ha presentado los cambios pubera-
les en las mamas, en el frotis vaginal o el
vello pubiano, que suelen aparecer antes de
la menarquia, debe considerarse que tiene
una amenorrea primaria.
En 50 % de las pacientes con amenorrea
primaria puede hallarse un dao ovrico
primario. El hipogonadismo primario o se-
cundario y los defectos en el desarrollo de
los gonaductos o de los genitales externos
son ms probables en las pacientes con ame-
norrea primaria.
89,95,110
Es preciso recordar
que las pacientes con agenesia mlleriana
presentan una amenorrea primaria con
buen desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios, lo que permite excluir las otras
causas de amenorrea primaria.
Debe anotarse el primer da del ltimo
perodo menstrual y tener en cuenta el pri-
mer da del ciclo en que se realizan las in-
vestigaciones, para poder interpretar sus
resultados. Se anota el promedio de dura-
cin de los ciclos y la cantidad del flujo mens-
trual. El ciclo menstrual es regular si dura
25 a 35 das. Si la duracin del ciclo est
fuera de los lmites sealados, existe un pa-
trn menstrual anormal y se anota el ciclo
ms corto y el ms largo de los ltimos seis
meses. La paciente se clasifica de acuerdo
con su categora menstrual (cuadro 17.13).
Se registra la presencia o ausencia de dis-
menorrea, su naturaleza y su severidad. La
ausencia de dolor o el dolor mnimo es nor-
mal, pero la dismenorrea marcada puede ser
signo de inflamacin pelviana o de endome-
triosis.
Historia coital
Alcohol y otras drogas. Es posible que el
alcohol afecte la fertilidad por sus efectos txi-
cos generales. Sin embargo, con frecuencia
su consumo se asocia con malos hbitos
nutricionales y con el uso excesivo de taba-
co, caf y drogas, por lo que es difcil indivi-
dualizar su efecto. El uso de herona, en
cantidad suficiente, puede alterar el patrn
menstrual y suprimir la ovulacin, efecto que
puede persistir despus de suprimir el con-
sumo de la droga.
108,109
Tabaco. Aunque se han identificado ms
de 60 productos mutagnicos en el tabaco
que posiblemente afecten la fertilidad, los
hallazgos son contradictorios y no se ha pre-
cisado con exactitud el efecto del tabaco en
la fertilidad femenina. Se ha descrito que las
mujeres fumadoras son ms propensas a la
prematuridad, que tienen menores niveles
de estrgenos durante el embarazo y meno-
pausia ms temprano, y que la fertilidad
disminuye con el aumento del nmero de
cigarrillos debido a una merma de la activi-
dad aromatasa de las clulas de la
granulosa.
107,108
Es posible que el cigarrillo
afecte el peristaltismo de las trompas de
Falopio y adicionalmente al sistema inmu-
ne, por lo que toda paciente que pretenda
embarazar debe ser estimulada para que
abandone el hbito de fumar.
13
El momento en que se realiza el coito va-
ginal es ms importante para la reproduc-
cin que la frecuencia absoluta del mismo.
Por tanto, es importante saber si la pareja co-
noce el perodo frtil y lo toma en cuenta para
orientar su actividad sexual. La frecuencia
181
Cuadro 17.13. Categoras diagnsticas de los
trastornos menstruales
Menstruaciones regulares: si el ciclo mens-
trual dura entre 25 y 35 das
Amenorrea primaria: si no se ha producido
la menarquia a los 16 aos de edad
Oligomenorrea: si el sangramiento espont-
neo se produce entre 36 das y 6 meses
Amenorrea secundaria: ausencia de la mens-
truacin > de 6 meses, en mujeres que haban
menstruado previamente
Polimenorrea: si el ciclo dura menos de
25 das
Menstruaciones irregulares: Cuando no se
puede incluir en ninguno de los patrones
mencionados
Examen fsico
Examen fsico general
Peso y talla. Se anota el peso, la talla y se
calcula el ndice de masa corporal de la pa-
ciente, segn la frmula:
IMC =
P
T
2
IMC = ndice de masa corporal
P = peso en Kg
T
2
= talla al cuadrado expresada en metro
La obesidad se define comnmente como
el aumento del IMC mayor que 30. Un IMC
menor que 19 sugiere la existencia de una
anorexia nerviosa o un hipogonadismo
hipogonadotrpico.
13
La obesidad de causa
endocrina es poco frecuente. Sin embargo, la
obesidad determina una serie de trastornos
en la secrecin de las gonadotropinas y en el
metabolismo de los andrgenos, los
estrgenos, la globulina transportadora de
sexoesteroides, la glucosa y de la insulina,
que pueden participar en la gnesis de los
trastornos ovulatorios y menstruales que se
presentan frecuentemente en las mujeres
obesas.
111, 112
El peso absoluto de la paciente se rela-
ciona con trastornos ovulatorios, pero exis-
ten diferencias en las distintas regiones
geogrficas. La oligomenorrea anovulatoria
es ms comn en mujeres con bajo peso en
todas las reas geogrficas. En pases desa-
rrollados, 24 % de las pacientes tienen re-
glas regulares a pesar del sobrepeso, pero
35 % de las pacientes con trastornos ovula-
torios tienen sobrepeso. En algunas reas del
Mediterrneo Oriental 74 % de las mujeres
tiene sobrepeso corporal; sin embargo, la fre-
cuencia de sobrepeso es similar en el grupo
con trastorno ovulatorio y con ovulacin
normal.
84
Los cambios en el peso corporal parecen
ms importantes que el peso absoluto de la
paciente. Un aumento o disminucin del
peso corporal de la paciente igual o mayor
que 10 % en los ltimos aos, se asocia a
trastornos de la ovulacin y de los patro-
nes menstruales; particularmente oligo-
menorrea y amenorrea secundaria. Una
reduccin de pesomayor que 10 a 15 %
puede normalizar las menstruaciones en
del coito se considera adecuada si la pareja
realiza el coito ms de dos veces al mes du-
rante el perodo frtil y los ciclos son regula-
res. Si la pareja no utiliza un esquema en sus
relaciones sexuales, la frecuencia del coito
debe ser 2 o ms veces por semana para con-
siderarla adecuada.
La pareja puede orientar su actividad
sexual por el mtodo de Billings, la curva de
temperatura basal, el seguimiento de los ni-
veles urinarios de LH o por otros mtodos.
No obstante, algunos de estos mtodos son
costosos y en general someten a presin psi-
colgica las relaciones sexuales de la pareja,
pueden producir disfuncin sexual y no de-
ben usarse por perodos prolongados.
La dispareunia puede contribuir a dis-
minuir la frecuencia de las relaciones sexua-
les. La dispareunia superficial puede ser
causada por una vulvovaginitis; mientras
que el dolor profundo durante el coito es pro-
pio de las alteraciones pelvianas, como las
EPI y la endometriosis.
Debe investigarse el uso de lubricantes
vaginales que pueden afectar la viabilidad
de los espermatozoides. La pareja infrtil
est sometida a una gran presin psicolgi-
ca, el coito planificado y dirigido en los das
de la ovulacin puede disminuir el estmulo
sexual y la lubricacin vaginal; y, si la pa-
ciente no est informada, puede recurrir al
uso de lubricantes vaginales para mejorar
sus relaciones sexuales.
182
lora segn el ndice de Ferriman y Gallwey,
que cuantifica nueve regiones corporales en
una escala de 0 a 4 puntos. Si se alcanza un
punteo de 10 puntos es muy probable la exis-
tencia de un hiperandrogenismo adrenal,
ovrico o mixto y la paciente debe ser investi-
gada. Por su parte, el vello pubiano debe ser
valorado segn los estados de Tanner. Para
ms detalles revisar los captulos de Hiperan-
drogenismo y de Diferenciacin sexual y
pubertad en la mujer.
Antropometra. La antropometra con
una distancia PP mayor o igual que 6 cm
que el VP y la brazada mayor o igual que 6 cm
que la talla es caracterstica de pacientes con
hipogonadismo prepuberal.
95,116,117
El dime-
tro biacromial mayor o igual que 6 cm que el
dimetro bitrocantreo es un signo de virili-
zacin de las proporciones corporales y es
propio de las pacientes con hiperandro-
genismo.
118-120
En pacientes con amenorrea primaria, de-
ben buscarse los signos propios de la disge-
nesia gonadal turneriana y sus variantes,
como: cuello alado, epicanto, cubitus valgus
y teletelia, entre otros. La talla normal en un
paciente con fenotipo femenino y amenorrea
primaria, sugiere el diagnstico de una dis-
genesia gonadal pura, un dficit selectivo de
gonadotropinas, o de un sndrome de resis-
tencia completa a los andrgenos, tambin
conocido como sndrome de Morris o
feminizacin testicular. Para ms detalles ver
los captulos de Hipogonadismo femenino
en Endocrinologa en ginecologa I y de
Amenorrea y anovulacin crnica en este
volumen.
pacientes obesas con trastornos menstruales,
aunque no est clara la cantidad de peso que
debe perderse para normalizar las menstrua-
ciones. Por el contrario, una prdida de peso
mayor que 13 % del peso corporal ideal pue-
de causar amenorrea en la mayora de las
mujeres y las reducciones de peso mayor o
igual que 10 % pueden producir insuficien-
cia luteal, ciclos anovulatorios y amenorrea
en pacientes obesas con reglas normales; in-
cluso aunque el peso corporal no caiga por
debajo del peso ideal. En todo caso, la mujer
puede quedar embarazada sin tratamiento
adicional una vez normalizado el peso cor-
poral.
111
Los cambios que ocurren en el ciclo mens-
trual y en la ovulacin por las variaciones
en el peso corporal son producidos por alte-
raciones en la liberacin de la LH. Las die-
tas vegetarianas afectan ms el ciclo
menstrual que las dietas no vegetarianas,
an cuando causen igual reduccin de
peso.
112,113
Las pacientes obesas tienen un aumento
de la produccin andrognica y una dismi-
nucin de la concentracin de la globulina
transportadora de sexoesteroides (SBG). Es-
tos cambios aumentan la concentracin de
T libre, pero tambin su aclaramiento
plasmtico, lo que puede explicar el hecho
de que no se haya podido demostrar una re-
lacin consistente entre el peso corporal y el
aumento de los niveles de andrgenos en las
pacientes hirsutas.
114
Green y colaboradores,
115
hallaron relacin
entre los trastornos menstruales y el bajo o el
sobrepeso corporal excesivo en pacientes
nulparas, pero no en mujeres que haban
embarazado con anterioridad. Los autores
hallaron que las nulparas con un peso me-
nor o igual que 85 % del peso ideal para la
talla tenan 4,7 veces ms riesgo de infertili-
dad por disfuncin ovulatoria y 2,1 veces
ms riesgo cuando tenan un sobrepeso ma-
yor o igual que 120 % del peso ideal para la
talla. Estos autores estiman que 6 % de las
disfunciones ovulatorias en mujeres con in-
fertilidad primaria se producen por bajo peso
excesivo y otro porcentaje similar por sobre-
peso excesivo.
Pelo corporal. La distribucin del pelo
corporal tiene una gran variacin tnica y
familiar. El hirsutismo generalmente se va-
Examen de las mamas. El desarrollo
mamario se valora segn el ndice de Tan-
ner. Deben examinarse las caractersticas de
las areolas y los pezones. Se busca la pre-
sencia de galactorrea, que se confirma en el
microscopio por la presencia de glbulos de
grasa. Adems, deben considerarse y des-
cartarse otras enfermedades orgnicas de la
mama. La hipoplasia mamaria es un signo
de hipoestrogenismo en pacientes con ame-
norrea primaria, pero en pacientes con ci-
clos regulares lo ms probable es que refleje
un trastorno constitucional.
Examen fsico regional y por aparatos
183
Examen abdominal. Se confirma la pre-
sencia de cicatrices de intervenciones o in-
vestigaciones abdominales realizadas con
anterioridad y se busca la presencia de or-
ganomegalia o ascitis, propias de algunas
enfermedades sistmicas; as como, las es-
tras cutneas vinosas en los flancos y axi-
las propias del sndrome de Cushing. Debe
examinarse cuidadosamente el abdomen in-
ferior en busca de tumoraciones pelvianas
originadas en el ovario, el tero y ms rara-
mente en las trompas.
Examen de los genitales externos y de
la pelvis. En los genitales externos se preci-
san las caractersticas anatmicas de la vul-
va y se registran las secreciones y la
inflamacin de la misma. El agrandamiento
del cltoris mayor que 1 cm o un dimetro
del glande mayor que 1 cm son signos de
virilizacin. En las pacientes con amenorrea
primaria, debe descartarse el himen
imperforado y la ausencia de vagina, pero es-
tos hallazgos son raros en la consulta de in-
fertilidad pues generalmente estas pacientes
acuden antes a otras consultas por ameno-
rrea primaria o por problemas en el coito.
13, 84
En la vagina, deben registrarse las carac-
tersticas de sus pliegues, la presencia de se-
creciones y la existencia de tabiques. En los
estados de deficiencia estrognica, los plie-
gues vaginales son aplanados y plidos, y
las secreciones vaginales escasas. El cuello
es examinado y se precisan sus contornos,
su tamao, la presencia de laceraciones, las
caractersticas del epitelio (ectocervical, en-
docervical o atpico) y las caractersticas de
las secreciones cervicales segn la etapa del
ciclo menstrual. Finalmente, se toma una
muestra para estudio citolgico, a menos que
tenga un resultado negativo en los ltimos
dos aos. Si hay dudas de infeccin o cual-
quier secrecin purulenta, debe tomarse una
muestra para cultivo y examen microbiol-
gico adecuado.
Se precisa el tamao, la consistencia, la
posicin y la movilidad del tero en el tacto
vaginal. Normalmente el tero es mvil, no
doloroso y en la mayora de las mujeres est
situado en anteversin. Puede ser difcil su
palpacin en caso de obesidad o retrover-
sin uterina o hallarse aumentado de ta-
mao en el embarazo, multiparidad, adeno-
miomas y miomas uterinos. El tero est en
retroversin en 15 % de las mujeres, pero pue-
de ser antevertido presionndolo por medio
del fondo de saco posterior. Si est fijo en
retroversin, debe pensarse en la existencia
de adherencias uterinas consecuencias de
una EPI o de una endometriosis. Si el tero es
doloroso, puede estar activa la alteracin y
es aconsejable realizar la laparoscopia para
precisar la causa e imponer un tratamiento
adecuado.
84
Por ltimo, se palpan los anejos del te-
ro. Se intenta palpar los ovarios o cualquier
masa pelviana por medio de fondo de saco.
Los ovarios normales generalmente no son
palpables, excepto en mujeres delgadas y re-
lajadas. Cuando son palpables se anota su
tamao, situacin y otras caractersticas.
Puede hallarse un engrosamiento del liga-
mento tero-sacro en las pacientes con en-
dometriosis del mismo.
Examen fsico por aparatos. Deben bus-
carse alteraciones cardiovasculares, respira-
torias, gastrointestinales, urolgicas y
especialmente endocrinolgicas, que puedan
afectar la fertilidad. Si se constata hiperten-
sin arterial debe investigarse y tratarse la
paciente con drogas que no afecten la repro-
duccin, antes de comenzar el tratamiento
de la infertilidad.
119
Se indican las investigaciones de labora-
torio necesarias para aclarar los hallazgos
de la historia clnica y descartar diversas al-
teraciones, tales como: anemia; diabetes
mellitus, y problemas renales y hepticos,
entre otros. En el hemograma, se precisa la
hemoglobina, la eritrosedimentacin y el
conteo de leucocitos. En la orina, la presen-
cia de glucosa, protena, hemates, leucoci-
tos y bacteria. Se recomienda investigar la
presencia de anticuerpos antirrubeola y va-
cunar a la paciente antes de que ocurra si es
necesario.
84
Debe investigarse el estado de la ovula-
cin, la permeabilidad de las trompas y la
penetracin espermtica en el mucus cervi-
cal en toda paciente infrtil. La prioridad y
el mtodo para investigar estos factores de
Investigaciones complementarias
184
penden de los hallazgos de la historia, del
examen fsico y de las posibilidades diagns-
ticas. En pacientes con historia de EPI, es ms
prioritaria la laparoscopia que en las que tie-
nen amenorrea secundaria, que necesitan
mayores investigaciones hormonales. No
obstante, en pacientes con oclusin tubaria
bilateral debe conocerse su estado ovulato-
rio y en mujeres con trastornos ovulatorios
debe precisarse el estado de las trompas.
Estudio gentico
Tienen 40 % de las pacientes con ame-
norrea primaria una disgenesia gonadal y
el cariotipo es indispensable para su diag-
nstico. Se recomienda extirpar las gnadas
disgenticas si se halla un cromosoma Y en
el cariotipo, debido a la elevada frecuencia
de degeneracin gonadal maligna en estas
mujeres. En el resto de las pacientes con
amenorrea primaria y en pacientes con ame-
norrea secundaria, debe investigarse la exis-
tencia de una falla ovrica primaria, un
hipogonadismo normo o hipogonadotrpi-
co o una disfuncin hipotlamo hipofisaria
(DHH), con o sin sndrome de ovarios poli-
qusticos (SOP). Las pacientes con oligome-
norrea tienen DHH con mayor frecuencia.
Para ms detalles ver captulo de Amenorrea
y anovulacin crnica.
trario, las pacientes con hipogonadismo
hipergonadotrpico generalmente tienen va-
lores de FSH mayores que 40 mU/mL, con
mayor elevacin de FSH que de LH, lo que
disminuye la relacin LH/FSH a valores
menores que 1; o, en clculo inverso si se
prefiere, eleva la relacin FSH/LH a valores
mayores que 1.
La elevacin de la LH y la relacin LH/
FSH mayor que 2,5 a 3, el da 3 del ciclo
menstrual, es propia de las pacientes con
SOP. Estas pacientes tienen mayor frecuen-
cia de respuesta ovrica multifolicular ( 12
folculos con niveles de E
2
generalmente ele-
vado), menor porcentaje de embarazo y ma-
yor riesgo de aborto.
121
Se considera que las mujeres que ovulan
y muestran valores de FSH elevados entre
los das 2 a 4 del ciclo menstrual, tienen una
falla ovrica oculto o falla ovrica primaria
debido a un estado perimenopusico, lo que
disminuye sus posibilidades de embarazo.
Los valores de FSH en fase folicular tempra-
na reflejan mejor el estado funcional del ova-
rio que la edad cronolgica de la paciente;
adems, son el mejor parmetro para el pro-
nstico de la respuesta a los esquemas
inductores de la ovulacin y de los resulta-
dos de las tcnicas de RA, como la fertiliza-
cin in vitro con transferencia de embriones
(FIV-ET) (cuadro 17.14).
Las pacientes con FSH mayor que 20 mU/mL
tienen menores niveles de P en la fase ltea,
un desarrollo folicular ms lento, un folculo
dominante de menor tamao y desarrollan fo-
lculos secundarios en el 42 % de los
FSH: hormona foliculoestimulante. Datos tomados
de Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, et al. Follicle-
stimu-lating hormone levels on cycle day 3 are
predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil
Steril 1989; 51:651.
Determinacin de hormona foliculoes-
timulante (FSH) y de hormona luteinizante
(LH) en la fase folicular temprana. La de-
terminacin de la FSH y la LH en la fase
folicular temprana (entre los das 3 y 5 del
ciclo menstrual), la relacin LH/FSH o la
relacin FSH/LH son tiles en el diagnsti-
co de la causa de la infertilidad. Estas inves-
tigaciones pueden orientar en la posible
respuesta de la paciente a los inductores de
la ovulacin, en la seleccin de la tcnica de
RA ms conveniente para la paciente y en
las posibilidades de embarazo.
Las pacientes con hipogonadismo
hipogonadotrpico tienen valores de FSH y
LH disminuidos y es de poca utilidad la
relacin entre estas hormonas. Por el con-
Estudios hormonales
Embarazo
% x ciclo
24,0
13,6
10,7
Aborto
%
29,2
31,8
66,6
Cuadro 17.14. Valor predictivo de embarazo
y aborto en la tcnica de fertilizacin in vitro
de la FSH basal el da 3 del ciclo menstrual
FSH
< 15 mU/mL
15-24,9 mU/mL
25 mU/mL
185
ciclos; a diferencia de las mujeres normales
que desarrollan folculos secundarios en 14 %
de los ciclos. El nivel de E
2
es normal, posi-
blemente debido al exceso de FSH y al desa-
rrollo multifolicular. Por otra parte, 58 %
de las pacientes con FSH elevada tienen an-
ticuerpos contra glndulas endocrinas, in-
cluidos los ovarios.
121-129
Prolactina. La PRL debe medirse en toda
mujer infrtil. La muestra de sangre no debe
tomarse despus del examen de la mama o
del examen plvico pues puede estimularse
su liberacin. Tampoco temprano en la ma-
ana, pues el final del pico de la elevacin
nocturna de PRL puede falsear los resulta-
dos. S el nivel de PRL est elevado, se repite
nuevamente el anlisis dentro de 1 mes. Pue-
de ser til tomar 3 a 4 muestras con un cat-
ter para evitar el estrs de las punciones
repetidas, que pueden elevar los niveles de
PRL, y aceptar el valor ms bajo.
84
Valores repetidamente elevados de PRL
obligan a realizar un estudio imagenolgico
de la regin hipotlamo-hipofisaria para
descartar una tumoracin selar o paraselar;
as como de la funcin tiroidea, pues la
hiperprolactinemia puede ser consecuencia
de un hipotiroidismo.
En 23 % de las pacientes con amenorrea
secundaria y en 10 a 20 % de las mujeres
con defectos en la fase luteal se detecta una
hiperprolactinemia ligera (20 a 40 ng/mL).
Los valores de PRL mayores que 100 a 2 00 ng/
mL son propios del prolactinoma, mientras que
los mayores que 300 ng/mL son caractersti-
cos de los macroprolactinomas. Todo parece
indicar que son necesarios niveles normales
de PRL para la formacin de un cuerpo lteo
adecuado, pues los valores de P en la fase ltea
disminuyen en caso de hiperprolactinemia o
si se reducen los valores normales de PRL con
agonistas dopaminrgicos.
130
Puede producirse una elevacin de la
prolactina por diversas causas, como los
adenomas hipofisarios, donde la PRL es pro-
ducida por la propia clula tumoral; y los
tumores hipotalmicos (craneofaringioma,
glioma, pinealoma y hamartoma, entre otros),
traumas, procesos infiltrativos, infecciones
y las lesiones por irradiacin o vasculares
que daan el hipotlamo e impiden que
la dopamina se forme o llegue a la hi-
pfisis.
El uso de medicamentos que elevan la
PRL es la causa ms frecuente de hiperpro-
lactinemia, los ms usados son: haloperidol,
fenotiazinas, butirofenonas, imipramina,
amitriptilina, clomipramina, reserpina, alfa-
metildopa, clonidina, verapamilo, morfina,
herona, metoclopramida, sulpirida, dompe-
ridona, cimetidina, anticonceptivos. En el
hipotiroidismo, la enfermedad de Addison
y en la enfermedad de Cushing, la galacto-
rrea se debe a un aumento de factores libera-
dores de PRL; mientras que en la cirrosis
heptica y en la insuficiencia renal crnica
hay una disminucin de la degradacin de
la PRL. El estmulo mecnica de la mama, la
mastitis y los traumatismos, la ciruga y el
herpes zoster del trax, desencadenan un
mecanismo irritativo nervioso reflejo que
asciende por los nervios torcicos, afecta la
liberacin de factores hipotalmicos que re-
gulan la liberacin de PRL y puede producir
hiperprolactinemia. Existen causas ms ra-
ras de hiperprolactinemia, como algunos
tumores bronquiales y renales, donde la PRL
se produce fuera de la hipfisis. En la mola
hidatiforme y en el coriocarcinoma de la pla-
centa, la galactorrea se debe a un aumento
del lactgeno placentario, hormona placen-
taria con accin similar a la prolactina. Para
ms detalles ver captulo de Prolactina y re-
produccin en Endocrinologa en gine-
cologa I.
Estudio tiroideo. Debe estudiarse la fun-
cin tiroidea en pacientes con hiperprolacti-
nemia y oligomenorrea o polimenorrea, ya
que pueden asociarse a hiper o hipotiroidis-
mo y requieren tratamiento adecuado. En
mujeres con ciclos ovulatorios regulares, son
raras las alteraciones tiroideas y es poco til
el estudio rutinario de la funcin tiroidea.
131
Estradiol. Las muestras de sangre u ori-
na para E
2
se toman generalmente entre los
das 21 a 23 del ciclo en las pacientes con
menstruaciones o en cualquier momento en
caso de amenorrea. Las determinaciones de
E
2
en la fase folicular temprana (tercer da
del ciclo) tambin se han utilizado para el
diagnstico de falla ovrica oculta.
186
La prueba de sangramiento provocado
con P refleja indirectamente los niveles de
estrgenos en pacientes con amenorrea. La
prueba se realiza administrando 100 mg de
progesterona intramuscular dos das segui-
dos o en su lugar 15 mg diarios de acetato de
medroxiprogesterona o noretistestosterona
durante 5 das. Si se produce sangramiento
vaginal en la semana siguiente a la admi-
nistracin del medicamento, la prueba se
considera positiva y sugiere una cantidad
adecuada de estrgenos circulantes, capaz
de inducir la proliferacin del endometrio.
Si la prueba es negativa, indica niveles in-
adecuados de estrgenos endgenos, una al-
teracin del endometrio o una alteracin
uterina anatmica que impide la salida del
flujo menstrual.
95
Debe hacerse una prueba de sangramien-
to uterino provocado con estrgenos y pro-
gestgenos si la prueba de P es negativa. Para
ello pueden usarse 100 mg de estradiol o eti-
nilestradiol diarios durante 21 das, asocia-
dos a acetato de medroxiprogesterona
10 a15 mg diarios los ltimos 7 a 10 das del
ciclo de tratamiento. Si la prueba es negativa
con P, pero positiva con estrgenos y
progestgenos, indica que los niveles de
estrgenos endgenos son inadecuados para
producir una proliferacin adecuada del
endometrio. Si la paciente no sangra con
estrgenos y progestgenos, no existe endo-
metrio o su respuesta est afectada por una
metropata, existe una sinequia de la cavi-
dad o del cuello uterino u otra alteracin
anatmica del tero, la vagina o la vulva que
impide la salida del flujo menstrual. Las le-
siones del endometrio y las sinequias de la
cavidad y del cuello uterino son frecuentes
en pacientes con amenorrea secundaria des-
pus de un legrado uterino. Por el contrario,
las alteraciones anatmicas de la vulva, la
vagina o del tero, son ms probables en pa-
cientes con amenorrea primaria.
95
Si los niveles de estrgenos son bajos
y/o no se produce sangramiento con pro-
gestgenos, debe medirse la FSH plasmtica.
Los valores de FSH generalmente son mayo-
res o iguales que 50 mU/mL en pacientes
con hipogonadismo primario, a diferencias
de las pacientes con hipogonadismo se-
cundario que tienen niveles bajos o normales
de FSH. Las pacientes hipogondicas habi-
tualmente tienen concentraciones de E
2
me-
nor que 100 pmol/L. En pacientes con
estrgenos bajos, FSH alta y amenorrea pri-
maria, debe indicarse un cariotipo para des-
cartar la posibilidad de disgenesia gonadal;
pero si las pacientes con estas caractersticas
tienen una amenorrea secundaria, son ms
probables las causas adquiridas de hipogo-
nadismo primario. Para ms detalles ver ca-
ptulo de Amenorrea y anovulacin crnica.
Los niveles de E
2
en la fase folicular tem-
prana parecen menos precisos en el prons-
tico de los resultados de las tcnicas de RA
que los valores de FSH medidos en la misma
fase.
127,132
Los resultados de la FIV-ET son
peores si el da tres del ciclo menstrual los
niveles de E
2
son mayores o iguales que
80 pg/mL (296 pmol/L), que cuando estos
son menores que 80 pg/mL (18,5 % vs 0,4 %
de los ciclos cancelados y 14,8 % vs 38,9 %
de embarazos por ciclos). Cuando los valo-
res de E
2
alcanzan valores mayores que
100 pg/mL (370 pmol/L), 33,3 % de los
ciclos son cancelados y no se producen em-
barazos.
132
Progesterona. La P es el mtodo de refe-
rencia ms usado para investigar la ovula-
cin y debe medirse su concentracin en toda
paciente infrtil. Alcanza niveles significa-
tivos despus de la ovulacin y la luteiniza-
cin del folculo, aunque puede haber
luteinizacin sin ruptura del mismo. Los
niveles ovulatorios normales de P pueden
variar de 6,6 a 31,7 nmol/L (2,2-10 ng/mL),
de acuerdo con los mtodos, criterios, objeti-
vos y requerimientos de sensibilidad y espe-
cificidad que utilizan diferentes autores en
el diagnstico de la ovulacin y la insufi-
ciencia luteal.
130, 133-136
Para ms detalles ver
el captulo de Mtodos de deteccin y pre-
diccin de la ovulacin en Endocrinologa
en ginecologa I.
La mayora de los autores acepta que los
niveles plasmticos o sricos de P mayores o
iguales que 15 o 18 nmol/L (5 o 5,6 ng/mL),
entre los das 20 a 24 de un ciclo menstrual
de 28 das, son valores ovulatorios norma-
les. En pacientes con ciclos de mayor du-
racin, la elevacin de la P es ms tarda y
para detectar este aumento es necesario
medirla dos veces por semana desde el da
187
14 del ciclo hasta la prxima menstruacin.
Si la P es anovulatoria, pero otros parme-
tros sugieren la presencia de ovulacin, debe
repetirse esta en ciclos posteriores para acla-
rar la situacin.
Se ha tratado de precisar la correlacin
de los valores de P y el endometrio fuera de
fase mayor o igual que 2 das; es decir, el
criterio establecido por Noyes para el diag-
nstico de insuficiencia luteal en la biopsia
endometrial.
137,138
Los resultados de estos
estudios son poco satisfactorios, pues los
valores de P de 21 nmol/L (6,6 ng/mL) son
los que mejor se relacionan con el endometrio
en fase, aunque slo en 40 % de las mues-
tras. Algunos investigadores consideran que
los valores ovulatorios de P menores que
10 ng/mL (31 nmol/L) son propios de la in-
suficiencia luteal. Otros, por el contrario, con-
sideran que es un error diagnosticar
insuficiencia luteal con una determinacin
aislada de P y que es mejor considerar que
existe una insuficiencia luteal cuando la
suma de tres determinaciones de P es menor
que 30 ng/mL (93 nmol/L). Las muestras
para estas determinaciones deben tomarse
entre los das 5 a 9 despus de la ovulacin y
en dos ciclos espontneos.
137,138
Son evidentes las molestias, el costo y el
tiempo invertido para investigar las altera-
ciones cualitativas de la ovulacin, que pue-
den ser muy ligeras y variar mes a mes en la
propia mujer; y, por otra parte, se presentan
tambin en mujeres frtiles. Por otra parte,
estas alteraciones se solucionan satisfacto-
riamente con el uso adecuado de los esque-
mas actuales para inducir la ovulacin. Por
tanto, parece justificado, desde el punto de
vista prctico y de los propsitos de la pare-
ja, invertir el tiempo y los recursos en el tra-
tamiento ms que en el diagnstico de las
alteraciones cualitativas de la ovulacin.
Algunos autores han sealado que los ni-
veles de P mayores o iguales que 1,1 ng/mL
(3,41 nmol/L), medidos el da 10 del ciclo
de una prueba de reserva ovrica con citrato
de clomifeno, indican una baja reserva
ovrica. Con estas condiciones, 59 % de es-
tos ciclos necesitan mayor cantidad de hMG,
tienen menos folculos maduros y menor
pico estrognico. En contraste, solo 10,6 % de
los ciclos tienen estos resultados cuando los
niveles de P son menores que 1,1 ng/mL.
139
Andrgenos plasmticos. El hiperandro-
genismo es una alteracin muy compleja, en
la que puede existir un aumento de la secre-
cin de los andrgenos ovricos y/o adre-
nales, alteraciones en el transporte, la
conversin o el aclaramiento de los andr-
genos, y/o un aumento de la sensibilidad
de los tejidos perifricos a su accin.
Para conocer la fuente de los andrgenos
plasmticos, pueden ser necesarios proce-
dimientos diagnsticos muy sofisticados y
que no estn al alcance de todas las institu-
ciones. Por otra parte, algunos de estos m-
todos son muy costosos, laboriosos,
invasivos e imprecisos.
140-143
Generalmente
se determina ms de uno de los andrgenos
siguientes: T, DHT, dehidroepiandrostero-
na (DHEA), sulfato de dehidroepiandros-
terona (DHEA-S), androstenodiona (A) y
androstenodiol (Adiol).
142-145
La DHEA y DHEA-S son andrgenos
esencialmente secretados por las glndulas
adrenales, mientras que el resto de los an-
drgenos puede ser secretado por las adre-
nales y las gnadas.
117,118
Una elevacin de
la T mayor que 200 ng/dL sugiere la exis-
tencia de un tumor ovrico o adrenal; mien-
tras que una elevacin del DHEA-S mayor
que 700 mg/dL sugiere una neoplasia
adrenal o una hiperplasia adrenal congni-
ta, aunque en el hiperandrogenismo ovrico
puede hallarse una elevacin de esta hor-
mona.
13
Si la fuente de andrgenos es adrenal
debe investigarse la existencia de una hiper-
plasia adrenal congnita, un tumor adrenal
o un sndrome de Cushing. Por el contrario,
si la fuente es ovrica debe descartarse la
existencia de un SOP, una hipertecosis
estromal ovrica o un tumor ovrico funcio-
nal. No obstante, el metabolismo de los
andrgenos es sumamente complejo y, ade-
ms de su secrecin adrenal y ovrica, una
parte significativa de stos se produce por
conversin perifrica a partir de los
estrgenos.
111,142,146
Adems, un aumento de
la fraccin andrognica libre o de la sensibi-
lidad hstica a su accin puede producir
188
manifestaciones clnicas de hiperandro-
genismo con niveles de andrgenos totales
normales. Para ms detalles acerca del meta-
bolismo de los andrgenos y su efecto sobre
la fertilidad ver el captulo de Hiperandro-
genismo.
Estudio de la ovulacin
Se considera que 10 a 25 % de las muje-
res infrtiles tiene trastornos ovulatorios.
13,84
La oligomenorrea y la amenorrea primaria o
secundaria son los trastornos menstruales
ms frecuentes en estas pacientes. La deter-
minacin de P se utiliza habitualmente como
mtodo de referencia para evaluar el resto
de los mtodos de deteccin de la ovulacin,
como: la temperatura corporal basal, la de-
terminacin del pico ovulatorio de LH, el ul-
trasonido (US) y la biopsia endometrial,
entre otros. Es recomendable utilizar ms de
un mtodo para investigar la ovulacin y
considerar ovulatorio el ciclo cuando dos o
ms de los mtodos usados coincidan en
sealar la presencia de ovulacin. La combi-
nacin del US folicular, la curva de tempera-
tura basal (CTB) y la determinacin de P en
la fase luteal es una excelente combinacin
para investigar la ovulacin. Para ms deta-
lles ver el captulo de Mtodos de deteccin
y prediccin de la ovulacin en Endocrino-
loga en ginecologa I.
La investigacin de la ovulacin es com-
pleja y para ello se utilizan algunos datos
tomados en la historia clnica, as como, las
investigaciones especficas ms usadas para
detectarla(cuadro17.15).
1. Ciclos menstruales regulares
2. Sntomas de ovulacin
Tensin premenstrual
Dolor intermenstrual o Mittelschmerz
Cambios del mucus cervical en la mitad del
ciclo menstrual
3. Temperatura basal corporal
4. Determinacin de progesterona
5. Determinacin del pico ovulatorio de LH
6. Ultrasonografa folicular
7. Biopsia endometrial
Cuadro17.15. Procedimientos ms usados
para investigar la ovulacin
cible por los sntomas de tensin pre-
menstrual.
13
Sntomas de ovulacin. Mastalgia premen-
strual. Es un aumento de la sensibilidad del
tejido mamario que se produce por la proli-
feracin del tejido glandular y la retencin
de lquido por las mamas. Se produce por la
accin de la P y se acompaa de un aumento
de la sensibilidad de los pezones y de las
areolas.
13
Presencia de dolor intermenstrual (Mittels-
chmerz). La pequea hemorragia de la ovu-
lacin y el lquido folicular vertido pueden
producir una mnima irritacin peritoneal y
la mujer sentir un dolor en la pelvis punzan-
te y fugaz en la mitad del ciclo menstrual.
Este dolor se presenta en 32 % de las mujeres
ovuladoras y puede coincidir en su locali-
zacin con el lugar de la ovulacin. A pesar
de ser clsicamente aceptado como un sn-
toma ovulatorio, puede presentarse en el
perodo posovulatorio en 39 % de las muje-
res que presentan dolor intermenstrual.
147,148
Estas variaciones en su presentacin se ex-
plican porque puede producirse dolor en la
mitad del ciclo menstrual por distensin de
la cpsula ovrica, producida por la expan-
sin del folculo antes de su ruptura; por el
sangramiento durante la ovulacin que irri-
ta el peritoneo, y por sangramiento dentro
del folculo despus de la ovulacin que es-
tira la cpsula ovrica.
13
Cambios del mucus cervical en la mitad del
ciclo menstrual. Algunas mujeres pueden no-
tar los cambios que se producen en el mucus
Se ha calculado que 98 % de las mujeres
las menstruaciones indican la existencia
de ovulacin si el sangramiento es regular
(sangra el mismo nmero de das 2 das),
cclico (intervalo menstrual dura el mis-
mo nmero de das 2 das) y es prede-
Ciclos menstruales regulares. Es proba-
ble que la paciente sea ovuladora si sus ci-
clos menstruales son regulares (ciclos
menstruales entre 25 y 35 das, con un san-
grado menstrual que dura entre 2 y 7 das),
muestra un aumento de la filancia del mu-
cus en la mitad del ciclo y tiene sensacin de
distensin mamaria premenstrual.
13, 84
189
cus cervical en la mitad del ciclo menstrual.
Durante el perodo frtil, el mucus escaso,
grueso y viscoso del perodo preovulatorio
se torna claro, filante y lubrica la vagina y la
vulva. Este perodo se extiende desde el pri-
mer da de aparicin de las secreciones cer-
vicales y/o la sensacin de suavidad en el
orificio vaginal, hasta 4 das despus del da
de mxima secrecin cervical o de desapare-
cer la sensacin de suavidad de la vagina. El
da siguiente al de mayor humedad, o el lti-
mo da de textura suave de la vagina, indi-
can la proximidad de la ovulacin. Estos
sntomas desaparecen 1 a 3 das despus de
la ruptura folicular y, por tanto, indican que
se ha producido la ovulacin.
13,149-152
Temperatura basal corporal. La tempe-
ratura basal aumenta entre 0,3 a 0,5
0
C du-
rante la fase luteal por accin de la P sobre el
hipotlamo.
13
La CTB es un mtodo senci-
llo, prctico y muy econmico para detec-
tar la ovulacin. Se considera que hay
ovulacin normal si la grfica es bifsica,
con un aumento sostenido, brusco, progre-
sivo o por etapas mayor o igual que 0,5
0
C, y
dura ms de 11 das. La fase luteal dura nor-
malmente 14 a 16 das y si se prolonga ms
de 20 das, con temperatura elevada soste-
nida, es muy probable el embarazo. Por el
contrario, si la fase luteal tiene una
duracin menor o igual que 11 das o la
Fig.17.4. Curva de
Temperatura basal.
La fase luteal dura
normalmente 14-16
das. Si se mantiene
elevada > 20 das es
probable el embara-
zo. La duracin 11
das y/o elevacin
< 0,5 C es criterio
de insuficiencia lu-
teal.
elevacin de la temperatura es menor que
0,5
o
C, es probable la existencia de una insu-
ficiencia luteal severa
130,153
(Fig. 17.4).
En 3 a 12 % de los ciclos ovulatorios, la
CTB puede ser monofsica y, en contrario,
puede ser ovulatoria en 6,8 % de los ciclos
anovulatorios segn otros parmetros usa-
dos para investigar la ovulacin.
150, 154
Es
posible que la temperatura corporal sea ms
influida por la relacin P/E
2
que por los va-
lores absolutos de P. Ello tal vez explique la
discrepancia de niveles ovulatorios de P y
CTB basal monofsica, en ciclos con relacin
P/E
2

baja por elevarse los valores de E
2
.
155
Se han usado diversos parmetros en la
CTB para precisar el da exacto de la ovula-
cin, tales como: el punto ms bajo dentro de
los tres das previos al aumento evidente de
temperatura; el nadir o punto ms bajo de la
fase de ascenso, y el primer da de ascenso.
En realidad, estos parmetros pueden variar
en su relacin con el pico de LH y son difci-
les de interpretar si no se dispone de la cur-
va completa. La temperatura basal puede
adelantarse 1 a 2 das respecto al pico de LH
en 20,6 % de los ciclos, coincide con el pico
en 18,8 % y se eleva 1 a 2 das despus del
pico de LH en 45 % de los ciclos.
156
190
En relacin con la forma del ascenso ovu-
latorio de la temperatura, este puede ser rpi-
do con meseta regular en 24,1 % de los ciclos;
y con meseta irregular en 61,8 %. Por el contra-
rio, la temperatura puede elevarse progresiva-
mente o en forma de escalera, con meseta
regular, en 5,3 %. Por ltimo, el ascenso puede
ser irregular en 21,2 % de los ciclos.
156
Determinacin de progesterona. La P se
analiz previamente en este captulo junto
con el resto de las determinaciones hormo-
nales. Generalmente se asume que el pico de
P srica el da 21 del ciclo debe ser mayor
que 30 ng/mL, que tres valores de P medi-
dos en das alternos durante la fase luteal
media deben ser mayores que 15 ng/mL y
que la elevacin de la P mayor que 30 ng/mL
es una evidencia de ovulacin; aunque ello
no garantiza que el vulo haya sido libera-
do, pues en la denominada ovulacin cen-
trpeta y en el folculo luteinizado no roto
(LUF) el vulo queda atrapado dentro del
folculo.
11
Si la menstruacin es irregular es
recomendable medirla en ms de 3 ciclos,
con o sin la utilizacin de otros parmetros
adicionales para investigar la ovulacin,
antes de definir el estado de la ovulacin
(cuadro 17.16).
Determinacin del pico ovulatorio de
LH. Cuando se logra identificar el pico ovu-
latorio de LH es el parmetro ms til y pre-
ciso para predecir la ovulacin. Las
determinaciones sricas de LH pueden iden-
tificar la ovulacin en 89 % de los ciclos
ovulatorios, con una especificidad del 100 %
cuando se investiga con procedimientos
apropiados.
157
El pico plasmtico o urinario
de LH se produce aproximadamente 36 ho-
ras antes de la ovulacin, que ocurre habi-
tualmente el da del pico de LH + 1. En la
prctica, puede considerarse que se ha pro-
1. Consistentemente ovulatorio
2. Consistentemente no ovulatorio
3. Inconsistente. Cuando en ciclos diferentes dos
o ms de las pruebas utilizadas no concuer-
dan dentro del mismo ciclo
Cuadro17.16. Categoras del estado
ovulatorio
ducido el pico ovulatorio de LH cuando los
valores sricos de esta hormona son mayo-
res o igual que 50 mU/mL; o cuando se pro-
duce un incremento mayor o igual que 5 veces
del valor promedio de tres determinaciones
basales preovulatorias.
148, 156
En la actualidad se dispone de tiras reac-
tivas que pueden identificar el pico ovulato-
rio de LH urinaria con una exactitud
superior a 86 %. Para ello el paciente debe
examinar su orina a la misma hora todos los
das, comenzando 2 a 3 das antes de la fe-
cha esperada de la ovulacin. Un cambio de
coloracin predice la ovulacin con 12 a 24 h
de anticipacin. Estas tcnicas son particu-
larmente tiles para establecer el momento
de la inseminacin, pero desafortunadamen-
te son costosas.
13
Ultrasonografa. La ultrasonografa es un
mtodo excelente y muy prctico para inves-
tigar la ovulacin y diagnosticar alteracio-
nes morfolgicas del cuerpo uterino, como
el tero doble.
158
Los estudios seriados con sondas ultra-
snicas vaginales han hecho de la ultraso-
nografa folicular un mtodo rpido y fcil
para medir el crecimiento y determinar la
ruptura de los mismos. El US transvaginal
permite valorar la dinmica del desarrollo
folicular como ningn otro mtodo de detec-
cin y prediccin de la ovulacin.
159, 160
El folculo preovulatorio crece unos
2 a 3 mm por da y alcanza en el momento
de la ovulacin un tamao de 17 a 25 mm .
11
Se considera que la foliculognesis es nor-
mal cuando el folculo dominante alcanza
un dimetro mayor o igual que 18 mm, con
desaparicin o disminucin de su tamao
dos das despus del pico de LH. Este cam-
bio morfolgico se considera consecuencia
de la ruptura folicular y la ovulacin. Otros
signos ultrasonogrficos indirectos de ovu-
lacin incluyen: la prdida de la definicin
de la pared folicular; la presencia de lquido en
el fondo del saco de Douglas, y la aparicin de
ecogenicidad en el folculo
13,161
(cuadro 17.17).
El US informa, adems, las caractersti-
cas de la maduracin del endometrio, que
son importantes para la implantacin del
embrin. Un endometrio de 9 mm de grosor
en el momento de la ovulacin se conside-
ra ideal para que se produzca el embarazo,
191
Cuadro 17.17. Criterios ultrasonogrficos de
dinmica folicular anormal
Ruptura de un folculo de tamao anormal,
< 17 mm o > 24 mm, generalmente pequeo
Luteinizacin sin ruptura del folculo (LUF).
Disminuye el tamao del folculo, los lmites
del folculo se hacen imprecisos y aparecen
ecos en el interior del mismo
El folculo se rompe despus de un patrn de
crecimiento anormal ( < de 1 mm por da du-
rante 3 das o una detencin del crecimiento
por 2 das antes de la ruptura)
mientras que un endometrio menor que 6 mm
se asocia con un bajo porcentaje de embara-
zo y un endometriomayor que 13 mm se
asocia a un aumento de los abortos espont-
neos.
13
Por otra parte, las pacientes con
endometrio trilaminar tienen mayor porcen-
taje de embarazos (21 % de los ciclos), que las
pacientes con endometrio de tipo homog-
neo (8 % de los ciclos).
162
Por ltimo, comparada con la histeros-
copia en el estudio de las alteraciones uteri-
nas, la ultrasonografa transvaginal puede
detectar 99 % de los miomas submucosos y
89 % de los plipos endometriales, con una
sensibilidad de 94 a 96 % y especificidad de
53 a 89 % en el estudio de las alteraciones
uterinas.
163
El porcentaje de embarazo pue-
de disminuir significativamente en pacien-
tes con fibromas intramurales y submucosos,
an cuando no deformen la cavidad uteri-
na. Los fibromas mayores que 5 cm, inde-
pendientemente de su localizacin, merecen
una valoracin particular, tomando en cuen-
ta la historia reproductiva.
164
Healy,
165
en-
contr que en las tcnicas de RA el porcentaje
de embarazo por transferencia era de 34,1 %
en pacientes con fibromas subserosos,
16,4 % en fibromas intramurales, 10 % en
fibromas submucosos y 30,1 % en pacientes
que no tenan fibromas.
Biopsia endometrial. La biopsia endome-
trial es una investigacin opcional. Para fa-
cilitar y mejorar su interpretacin es
necesario tomar una muestra de P el mismo
da de la biopsia. La presencia de un endo-
metrio secretorio confirma la luteinizacin
del folculo que ocurre despus de su ruptu-
ra, pero sta puede ocurrir sin liberacin del
vulo como es el caso del LUF. La presencia
de un endometrio fuera de fase mayor o igual
que 2 das es un criterio de insuficiencia
luteal. Para ms detalles ver el captulo de
Mtodos de deteccin y prediccin de la
ovulacin en Endocrinologa en ginecologa I.
Estudio de la permeabilidad tubaria
La permeabilidad de las trompas se in-
vestiga generalmente por histerosalpingo-
grafa (HSG) o por laparoscopia contrastada;
aunque puede investigarse tambin por
histeroscopia, salpingosonografa, histero-
salpingogammagrafa y faloscopia. La lapa-
roscopia y la histerosalpingografa son
estudios que complementan sus resultados
y no se excluyen en su indicacin.
La HSG es til en el diagnstico de las
anomalas congnitas mllerianas y las al-
teraciones anatmicas adquiridas de la ca-
vidad uterina, como: fibromas submucosos,
plipos de la mucosa y las adherencias in-
trauterinas. Identifica el sitio de oclusin de
las trompas y, en cierta medida, refleja la
intensidad del dao por el dimetro de las
Histerosalpingografa. La HSG es un es-
tudio integral de la infertilidad femenina.
Permite una visualizacin indirecta de la
cavidad uterina, de las trompas y de las ad-
herencias peritubarias. Su principal desven-
taja es su incapacidad para definir las
lesiones perianexiales, pues no permite vi-
sualizar los ovarios, las fimbrias, las adhe-
rencias tubrica o periovrica, ni la
endometriosis. Para su realizacin se intro-
duce un contraste radiopaco que delimita la
cavidad uterina, seguida de la luz de las trom-
pas que cuando son permeables permiten la
salida de contraste hacia la cavidad perito-
neal. La inyeccin del contraste se realiza
bajo control radiogrfico o ultrasonogrfico
y se graban las imgenes ms representati-
vas.
166
La HSG est contraindicada en pa-
cientes con infeccin e hipersensibilidad
pelviana y las principales complicaciones in-
cluyen: alergia al yodo, infeccin plvica, em-
bolizacin y formacin de granuloma,
particularmente con el contraste oleoso.
13
192
trompas. Puede visualizar las distorsiones
de las trompas producidas por el hidrosl-
pinx y las lesiones ovricas expansivas; as
como, las adherencias plvicas por el aspec-
to localizado del contraste (Fig.17.5).
En 29 % de las infrtiles con HSG nor-
mal, puede producirse el embarazo despus
de realizada la investigacin. Las posibili-
dades son cuatro veces mayores durante el
trimestre siguiente a la realizacin de la prue-
ba. Se ha sealado que esta accin teraputi-
ca de la HSG es mayor con contrastes
liposolubles, pero puede obtenerse tambin
con contrastes hidrosolubles.
167
La placa tomada 1 hora despus de la
inyeccin del contraste oleoso, aunque deli-
mita menos las adherencias pelvianas que
la de 24 horas, evita que la paciente acuda
nuevamente a la consulta para precisar la
demora en la salida de contraste. Las adhe-
rencias perianexiales se sospechan por el as-
pecto localizado del contraste en la cavidad
abdominal, aunque en 71 % de los estudios
se producen falsos negativos y no se detec-
tan las adherencias peritubarias halladas en
la laparoscopia, que es el mejor mtodo para
investigar las adherencias pelvianas.
168-170
La HSG puede coincidir con la laparos-
copia en el estudio de la permeabilidad tu-
baria en 56 a 89 % de los estudios, pero tiene
20 a 28 % de falsos negativos de permeabili-
dad de las trompas. Los falsos negativos se
producen por espasmo de la trompa; aun-
Fig. 17.5. Histerosalpingografa que
muestra cuerpo uterino doble en una
paciente infrtil.
que pueden influir factores relacionados con
la tcnica, como la viscosidad del contraste y
las diferencias individuales en la resistencia
al pase del mismo por las trompas.
169,171
En 10 a 20 % de las HSG realizadas en
pacientes infrtiles, se halla una oclusin tu-
baria proximal; pero es difcil diferenciar si
se trata de una oclusin real o de un espas-
mo del cuerno uterino. La cateterizacin de
la trompa por histeroscopia o la realizacin
de una salpingografa ostial selectiva per-
miten demostrar que la trompa es permeable
en 84 % de estas pacientes y tienen mejores
resultados que la repeticin de la HSG o la
laparoscopia con espasmolticos. En 33 %
de las pacientes con oclusin tubaria proxi-
mal, la trompa puede estar bloqueada por
un material amorfo que puede ser removido
por la cateterizacin o por la inyeccin del
contraste directamente en las trompas.
172,173
Finalmente, combinada con procederes de
recanalizacin de las trompas, la
salpingografa selectiva puede permeabili-
zar las trompas en 71 a 92 % de las pacien-
tes, con un promedio de 30 % de
embarazos.
174,175
En la mayora de las pacientes con sn-
drome de Asherman, se detecta el anteceden-
te de aborto con legrado y, en 75 % de las
pacientes con adherencias uterinas mode-
radas o severas, hay hipomenorrea o ame-
norrea. El diagnstico de adherencia de
la cavidad uterina puede sospecharse si
193
se halla un defecto de lleno de contorno ras-
gado e irregular, aunque en muchas ocasio-
nes la HSG puede ser normal en pacientes
con grandes adherencias halladas en la
histeroscopia.
84
Laparoscopia. La laparoscopia ofrece una
visualizacin directa de las alteraciones de
la cavidad peritoneal. La endometriosis y las
adherencias plvicas pueden sospecharse
por la historia clnica o por la HSG, pero slo
pueden ser confirmadas por laparoscopia o
laparotoma.
176,177
Los resultados de la per-
meabilidad tubaria en la laparoscopia pue-
den coincidir con la HSG en 62,5 % de las
pacientes.
84,178
Los hallazgos de la laparoscopia deben
ser convenientemente registrados en un in-
forme adecuado. El tero debe ser examina-
do para descartar lesiones congnitas o
adquiridas. Se registran las alteraciones de
la forma y tamao del tero, la presencia,
densidad y posicin de las adherencias, y la
presencia de fibromas, con detalles de su ta-
mao y localizacin. El fibroma puede alte-
rar los movimientos espontneos normales
del tero y la fertilidad, alteraciones que pue-
den normalizarse tras la miomectoma.
179
Las trompas se registran por separado y
se describen con detalles sus anormalida-
des. Se especifica la posicin de cualquier
estrechamiento, nodularidad, dilatacin o le-
siones de endometriosis. Se anotan los quis-
tes de las fimbrias y cualquier adherencia se
describe antes de inyectar el contraste. Es
posible que el hidroslpinx afecte la implan-
tacin del embrin en las tcnicas de RA,
pues parece tener un efecto adverso sobre la
receptividad endometrial y/o el em-
brin.
180, 181
Los ovarios se describen separadamente
si se pueden visualizar. Se anota el tamao
del cuerpo lteo si existe. De acuerdo con su
movilidad, el ovario se registra como nor-
mal, fijo o excesivamente mvil. Las lesiones
de endometriosis generalmente se gradan
segn la clasificacin de la Sociedad Ame-
ricana de Fertilidad: se valoran con 1 pun-
to si son menor que 1 cm; con 2 puntos si
miden entre 1 y 3 cm, y con 3 puntos sin son
mayor que 3 cm o se detecta la ruptura de
un endometrioma.
84,177
Para ms detalles re-
visar el captulo de Endometriosis en Endo-
crinologa en ginecologa I.
Por ltimo, la paciente puede ser clasifi-
cada en cuatro categoras diagnsticas de
La laparoscopia puede mostrar alteracio-
nes plvicas en 57,7 % de las mujeres infr-
tiles aparentemente normales. Las lesiones
halladas con mayor frecuencia son: la endo-
metriosis (27 %); las adherencias plvicas
(20,8 %), y la EPI ligera (6,2 %). El tratamien-
to apropiado de estas alteraciones mejora el
pronstico de la infertilidad y puede lograr
el embarazo en 42,5 % de estas mujeres, com-
parado con 12,3 % de embarazo en grupos
similares no tratados.
183
Para investigar la permeabilidad de las
trompas durante la laparoscopia, se inyecta
una solucin diluida de azul de metileno a
travs del cuello uterino. Si la trompa es per-
meable se observa cuando sale el azul de
metileno a la cavidad peritoneal. Puede ob-
servarse una demora en el llenado y la sali-
da del contraste de las trompas cuando hay
estenosis en las trompas o cuando las
fimbrias estn afectadas pero no hay oclu-
sin. El contraste no pasa a las trompas cuan-
do hay una oclusin intramural o en la regin
del cuerno de la trompa. Cuando hay con-
traste en las trompas, pero no sale a la cavi-
dad peritoneal, se describe el lugar de la
oclusin y la extensin de la trompa dilata-
da. En caso de oclusin en la regin de las
fimbrias, se distiende toda la trompa.
84,178
En la cavidad peritoneal, se anota la pre-
sencia y caractersticas de cualquier fluido
en el fondo de saco de Douglas y la presen-
cia de otras alteraciones en la superficie
peritoneal, como las lesiones de endometrio-
sis. Los sntomas ms frecuentes de la endo-
metriosis plvica son: dismenorrea (91,8 %);
infertilidad (79,7 %); dolores plvicos
(70,9 %); irregularidades menstruales
(46,3 %); dispareunia (21,8 %), y dificultad
al defecar (12,8 %).
182
No obstante, el diag-
nstico de endometriosis slo puede ser con-
firmado por laparoscopia o laparotoma y
pueden hallarse lesiones de endometriosis
en la laparos-copia de pacientes infrtiles sin
otros sntomas que sugieran su presencia.
194
acuerdo con los hallazgos laparoscpico.
84
(cuadro 17.18).
Histerosalpingosonografa e histerosal-
pingogammagrafa. La investigacin de la
permeabilidad de las trompas administran-
do aire o suero fisiolgico por va vaginal
bajo control con US transvaginal es un m-
todo econmico, prctico y efectivo para in-
vestigar la cavidad uterina y el estado de las
trompas. La histerosalpingosonografa pue-
de coincidir con la laparoscopia en 79,4 a
92,8 % de los estudios en el diagnstico de la
permeabilidad tubaria, con 85,7 % de sensi-
bilidad y 77,2 % de especifidad.
184-186
Com-
parada con la histeroscopia operatoria, la
histerosonografa puede clasificar correcta-
mente las lesiones en 52 % de las pacientes;
efectividad inferior a la HSG (60 %), o la pro-
pia histeroscopia ambulatoria (75 %).
187
La histerosalpingogammagrafa ha sido
menos utilizada y sus hallazgos se correla-
cionan menos que la salpingosonografa con
la laparoscopia y la histerosalpingografa.
87
Histeroscopia. La histeroscopia es un
procedimiento excelente para evaluar las
caractersticas del cuello y de la cavidad ute-
rina. Es ms til que la HSG en el diagnsti-
co de las lesiones que se proyectan en la
cavidad uterina y en el canal cervical, ya que
ms de 60 % de las alteraciones de la cavi-
dad uterina pueden no ser detectadas por la
HSG.
11
Sin embargo, la histeroscopia per-
mite la visualizacin directa de estas lesio-
nes, como: adherencias; tabiques; plipos;
miomas submucosos; hiperplasia del endo-
metrio; carcinoma endometrial, y membra-
na del ostium tubario, entre otras
alteraciones.
188-195
Por su parte, la HSG es ms til que la
histeroscopia en el diagnstico de las ano-
1. Adherencias pelvianas
2. Anomalas congnitas
3. Anormalidad ovrica adquirida
4. Anormalidad adquirida de las trompas o del
tero, incluidos los fibromas y la endometrio-
sis
Cuadro 17.18. Categoras diagnsticas defi-
nidas por los hallazgos de la laparoscopia
malas congnitas o adquiridas que dividen
la cavidad uterina y precisa mejor el estado
de las trompas. Los hallazgos de la histeros-
copia y la HSG pueden coincidir en 74,8 %
de las pacientes, pero sta puede tener
11,7 % de falsos positivos y 13,3 % de falsos
negativos.
196
Faloscopia. La faloscopia permite explo-
rar las caractersticas del interior de las trom-
pas de Falopio y puede superar las
limitaciones de la laparoscopia y la HSG,
pues la trompa parcialmente obstruida es in-
formada permeable a pesar de la existencia
de alteraciones en su interior que pueden
impedir el embarazo. La faloscopia identifi-
ca claramente el tipo y el sitio de la lesin
tubaria. Adems, permite tratar alteraciones
ligeras de la trompa. Por tanto, la tcnica tie-
ne importantes implicaciones diagnsticas
y teraputicas en pacientes con alteraciones
de las trompas de Falopio.
13
Schmidt y cola-
boradores,
197
hallaron que 52 % de las pa-
cientes con una morfologa endotubaria
normal en la faloscopia puede quedar emba-
razada, 80 % de las sometidas a microciru-
ga e incluso 100 % de las tratadas con
inseminacin; mientras que slo 30 % de las
pacientes con alteraciones endotubarias en
ambas trompas logra quedar embarazada.
Pruebas de penetracin espermtica
Se ha calculado que en 10 a 30 % de las
parejas est afectada la fertilidad por inter-
accin anormal entre los espermatozoides y
el mucus cervical, aunque no se conoce con
exactitud la frecuencia de infertilidad por
esta causa.
6
Prueba poscoital. Es una prueba muy
controvertida, pero con un sitio propio en la
investigacin de la pareja infrtil. Aunque
su anormalidad no es una causa indiscuti-
ble de infertilidad, puede contribuir a la mis-
ma. Algunos autores toman la muestra de
mucus para la prueba 2 a 8 h despus del
coito, otros prefieren su realizacin 10 a 16 h
despus. En general, se recomienda que cada
laboratorio tome la muestra en un tiempo
estandarizado, entre 9 a 24 h despus del
coito. Varios son los argumentos para utilizar
195
intervalos de tiempos mayores en la prueba
poscoital. Las pruebas tardas reflejan mejor
la capacidad de supervivencia de los
espermatozoides en el mucus cervical. De
manera que una prueba normal realizada
poco tiempo despus del coito puede ser anor-
mal si se realiza con un intervalo de tiempo
mayor y puede perderse as esta informacin
si la prueba se realiza precozmente
198
(cua-
dro 17.19).
En condiciones normales, los espermatozoi-
des obtenidos del mucus cervical 48 h de la
relacin sexual tienen pocos cambios en la
movilidad, pueden penetrar la zona pelcida
y se fusionan con ovocitos de hmster des-
provistos de la zona pelcida
Es posible que el ovocito slo sea fertilizable
un perodo de tiempo < 24 h, de manera que
un intervalo de tiempo de 10-16 h parece ser
adecuado
Si se realiza la prueba con un intervalo de
tiempo corto, se pierde la oportunidad de
identificar algunas causas potencialmente tra-
tables de infertilidad
Es posible que aumenten las posibilidades
de concepcin cuando los espermatozoides
puedan sobrevivir > de 24 h en el mucus cer-
vical
Cuadro 17.19. Argumentos para aumentar
el tiempo para realizar la prueba poscoital
to hay gran acumulacin de espermatozoi-
des en la parte inferior del canal cervical, pero
esta disminuye en funcin del tiempo. Por
tanto, se recomienda que la concentracin de
espermatozoides se exprese en unidades
estandarizadas (N
o
espermatozoides/mm
3
),
que se grade la movilidad y concentracin
de los espermatozoides por campo de alta
resolucin (400 X), y que se estandaricen los
parmetros de la prueba poscoital segn los
valores recomendados por la OMS
2
(cuadro
17.20).
Para interpretar la prueba es necesario
que se haya realizado en el momento apro-
piado del ciclo y que el espermograma sea
normal. La presencia de un nmero adecua-
do de espermatozoides mviles en el mucus
descarta al factor cervical como causa de in-
fertilidad. Si no se observan espermatozoi-
des en la muestra cervical y se comprueba
que el semen fue depositado en la vagina, es
probable que la prueba se haya realizado en
un momento muy temprano o muy tarde del
ciclo, que la produccin hormonal del fol-
culo fue insuficiente o que el cuello no res-
ponde al estimulo hormonal.
Para aclarar estas dudas es conveniente
repetir la prueba despus de administrar, en
la fase folicular temprana, 80 a 100 mg de
etinilestradiol durante 7 das. Se evala
nuevamente la respuesta cervical y la penetra-
cin espermtica con estas condiciones. La
La muestra vaginal slo es til para con-
firmar si el semen fue depositado en la vagi-
na, pues los espermatozoides mueren por el
pH cido de la vagina unas dos horas des-
pus de ser eyaculados. El nmero de
espermatozoides en la muestra cervical de-
pende del tiempo transcurrido despus del
coito. As, dos o tres horas despus del coi-
Para realizar la prueba se coloca un
espculo sin lubricacin y se toma una mues-
tra del mucus del canal endocervical y otra
del fondo de saco posterior de la vagina, con
jeringuilla de tuberculina, una pipeta o con
un catter adecuado. Cada muestra de
mucus se coloca en una lmina portaobjeto,
se cubre con una lmina cubreobjeto y es
examinada en el microscopio.
Movilidad del espermatozoide. a: movilidad pro-
gresiva rpida. b: movilidad lenta. c: movilidad no
progresiva. d: espermatozoide inmvil.
Normal
Satisfactorio
Disminuida
o anormal
> 50 espermatozoides por campo
de 400 X, con movilidad a y b (>
2500 espermatozoides/mm
3
)
20 espermatozoides por campo
de 400 X, con movilidad a ( 1000
espermatozoides/mm
3
)
< 10 espermatozoides por campo
de 400 X, particularmente si la
movilidad es b (< 500 espermato-
zoides/mm
3
)
Cuadro 17.20. Interpretacin de la prueba
poscoital segn los valores estandarizados
por la OMS
196
ausencia de respuesta del cuello a los estr-
genos indica una lesin cervical orgnica;
pero si la respuesta cervical y la prueba
poscoital se normalizan con la administra-
cin de estrgenos, es probable que la prue-
ba poscoital inicial fue realizada en un
momento inadecuado del ciclo o que hubo
una baja produccin hormonal en dicho ci-
clo y, por tanto, debe repetirse la prueba sin
la administracin de estrgenos. Algunos in-
vestigadores consideran que para ganar en
especificidad slo debe considerarse anor-
mal la prueba poscoital cuando se halla me-
nos de 1 espermatozoide mvil por campo
de alta resolucin.
199
Las pacientes con anticuerpos antiesper-
matozoides en el mucus cervical y prueba
poscoital anormal tienen resultados simila-
res con la inseminacin intrauterina que
pacientes sin estas alteraciones, lo que indi-
ca la accin inmovilizadora de los esperma-
tozoides de estos anticuerpos es local y que
su efecto negativo se evita con la insemina-
cin intrauterina.
200-202
Prueba de penetracin espermtica in
vitro. Se han usado varias pruebas in vitro
para evaluar la capacidad de los espermato-
zoides para interactuar con el mucus cervi-
cal humano, bovino e incluso con un gel de
poliacrilamida. Algunos consideran que las
pruebas in vitro pueden ser tiles para in-
vestigar la capacidad fertilizante de los es-
permatozoides y que tienen mayor valor que
la prueba poscoital en el pronstico de la
fertilidad.
203,204
Eggert-Kruse y colaboradores,
205
estanda-
rizaron una prueba de penetracin esperm-
tica in vitro en la que administran a la
paciente 80 mg de etinilestradiol durante
7 das antes de tomar la muestra de mucus
para la prueba de penetracin. Valoran en
una escala de 0 a 3 puntos la distancia reco-
rrida, la densidad y la movilidad de los es-
permatozoides y consideran que la prueba
es normal cuando alcanza un valor mayor o
igual que 7 puntos (cuadro 17.21).
La prueba poscoital, las pruebas de pe-
netracin in vitro y la prueba de fertilizacin
de los ovocitos desprovistos de su zona
pelcida se usan para evaluar la capacidad
fertilizante de los espermatozoides y las pro-
Cuadro 17.21. Interpretacin de la prueba
de penetracin del mucus cervical in vitro
segn Eggert-Kruse y colaboradores
Distancia migra-
cin espermtica
(mm)
Densidad esper-
mtica (N
o
por
campo 100x)
Grado movilidad
(2 y 6 horas des-
pus)
PUNTOS
0
< 15
9
In
1
15-29
10-49
MS
2
30-44
50-99
ML
3
45
100
MP
Segn Eggert-Kruse W, Leinhos G, Gerhard I, et al.
Prognostic value of in vitro sperm penetration into
hormonally standardized human cervical mucus.
Fertil Steril 1989; 51:317. In: inmvil. MS: movilidad
in situ temblorosa. ML: movilidad lenta hacia delan-
te. MP: movilidad altamente propulsiva. Inadecua-
do 0-6 puntos. Adecuado: 7 puntos.
babilidades de embarazo de la pareja. Las
parejas con buena penetracin espermtica
tienen 29 % de embarazos en los 6 meses si-
guientes a la realizacin de la prueba, mien-
tras que slo 2,3 % logra el embarazo si la
penetracin espermtica es mala.
206,207
Es frecuente que la mujer tenga ms de
una causa de infertilidad y sera un gran
error tratar la anovulacin y olvidar la per-
meabilidad de las trompas, pues ignorar uno
de los factores causante de infertilidad en
cualquier miembro de la pareja puede dar al
traste con todos los esfuerzos.
La frecuencia de infertilidad de causa no
precisada vara segn el protocolo de inves-
tigacin y el criterio utilizado por cada au-
tor. En 10 a 26 % de las parejas estudiadas
no se encuentra la causa de la infertilidad.
2, 6, 7
Para concluir la infertilidad como idiopti-
ca, de causa no demostrable o inexplicable
es necesario que el factor masculino, la ovu-
lacin, la permeabilidad tubaria y la lapa-
roscopia sean normales.
Aproximadamente en el 74,6 % de las
parejas infrtiles se producen cambios en el
Clasificacin diagnstica de la infertilidad en
la mujer
197
estado anmico, como ansiedad o depresin;
y en el 49,2 % disfuncin sexual, como dis-
minucin de la libido, anorgasmia o impo-
tencia. Estas alteraciones pueden repercutir
desfavorablemente sobre la fertilidad y la es-
tabilidad de la pareja.
208
Una vez concluidos los estudios, la pa-
ciente debe ser incluida en una categora
diagnstica y clasificada convenientemen-
te. Para ello pueden usarse los criterios y las
categoras diagnsticas recomendados por
la OMS (cuadro 17.22 y Anexo 4), la catego-
ra diagnstica teraputica de la OMS
(anexo 5) u otra clasificacin (cuadro 17.23).
Segn los criterios de la OMS no debe
diagnosticarse la infertilidad de causa no de-
mostrable si no se ha realizado la laparosco-
pia, ya que slo la laparoscopia y la
laparotoma permiten descartar con seguri-
dad la endometriosis y las adherencias pel-
vianas.
84
Desde el punto de vista prctico,
si se ha decidido utilizar una tcnica de RA
para tratar la infertilidad de la pareja, no es
1. Disfuncin sexual
2. Hiperprolactinemia
3. Lesin orgnica de la regin hipotlamo-
hipofisaria
4. Amenorrea con FSH elevada
5. Amenorrea con estrgenos endgenos ade-
cuados
6. Amenorrea con estrgenos endgenos bajos
7. Oligomenorrea
8. Menstruaciones y/o ovulacin irregular
9. Anovulacin con ciclos regulares
10. Anormalidades congnitas
11. Oclusin tubrica bilateral
12. Adherencias plvicas
13. Endometriosis
14. Lesiones cervicales o uterinas adquirida
15. Lesiones tubarias adquiridas
16. Lesiones ovrica adquirida
17. Tuberculosis genital
18. Causas yatrgena
19. Causas sistmicas
20. Diagnstico no establecido (sin laparoscopia)
21. Prueba postcoital anormal
22. Causa no demostrable
necesario emplear tiempo, recursos y dinero
en el estudio de los trastornos cualitativos de
la ovulacin en pacientes con menstruacio-
nes regulares, pues estos trastornos son re-
sueltos con los protocolos actuales para
inducir la ovulacin.
1. Anatmico
Estenosis
Hipoplasia
Erosiones
Plipos
Desgarro
Infecciones.
2. Mucus cervical anormal
De mala calidad
De poca cantidad
3. Prueba postcoital anormal
con mucus cervical normal
Tcnica defectuosa del
coito
Factor vaginal
Oligozoospermia
Poco volumen seminal
Espermatozoides inmovi-
lizados
Fibromas
Anomalas congnitas
Estenosis
Tabiques
Prolapso
Relajacin del suelo peri-
neal
Infecciones
Fibroma submucoso
Sinequias uterinas
Plipos
Cuerpo extrao
Infecciones
Obstrucciones
Alteraciones de la movili-
dad
Endometriosis
Tuberculosis
Adherencias peritubricas
Endometriosis
Tuberculosis
Anticuerpos antiesperma-
tozoides
1. Factor cervical
Cuadro 17.22. Categoras diagnsticas de la
infertilidad femenina
Cuadro 17.23. Clasificacin de la infertili-
dad femenina segn la causa
2. Factor uterino
3.Factor vulvovaginal
4. Factor endometrial
5. Factor tubrico
6. Factor peritoneal
7. Factor inmunolgico
8. Factor psicolgico
198
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206. Polansky FF and Lamb EJ. Analysis of three-
laboratory test used in the evaluation of male
fertility: Bayess rule applied to the postcoital
test, the in vitro mucus migration test and the
zona-free hamster eggs test. Fertil Steril 1989;
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disorders, psychiatric symptoms, and distress in
women presenting for infertility evaluation. Fer-
til Steril 1989; 52:425.
204
ANEXO 1
Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized
investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows
Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. IB: inmunobeat. MAR: reaccin de aglutinacin mixta.
Movilidad a: movimiento progresivo rpido. Movilidad b: movimiento progresivo lento.
1. Anticuerpos
antiespermatozoides
Prueba MAR o immunobeat: >10 % de los espermatozoides mviles
recubiertos de anticuerpos
Espermatozoides
Concentracin: veinte millones/mL
Movilidad: 25 % movilidad a, > 50 % movilidad a + b.
Morfologa: 30 % de formas normales en la cabeza
Prueba MAR/IB: 10 % de los espermatozoides mviles recubiertos
por anticuerpos y no hay aglutinacin.
Plasma seminal
Volumen: 2,0 mL
Aspecto y consistencia: normal
pH: entre 7,2 y 7,8 inclusive
Bioqumica: normal
Leucocitos: < un milln/mL
Cultivo negativo: < 1 000 bacterias/mL
Espermatozoides
Como en el semen normal
Aglutinacin
Plasma seminal
Volumen: < 2,0 mL
Apariencia y consistencia: anormal
pH: < 7,2 o >7,8
Bioqumica: anormal
Leucocitos: > 1 000 000/mL
Cultivo: positivo > 1 000 bacterias/mL
Espermatozoides
Concentracin: 20 000 000/mL
Movilidad: 25 % movilidad a
Morfologa: < 30 % con formas normales de la cabeza
Espermatozoides
Concentracin: 20 000 000/mL
Movilidad: < 25 % movilidad a
Espermatozoides
Concentracin: < 20 000 000/mL
Espermatozoides
Concentracin: = 0,0 000 000/mL
Plasma seminal
Volumen: > 0,0 mL
Plasma seminal
Volumen: = 0,0 mL
CLASIFICACIN PARA ESTANDARIZAR LOS HALLAZGOS DEL SEMEN SEGN OMS
2. Semen normal: esperma-
tozoides y plasma seminal
normales
3. Espermatozoides norma-
les con aglutinacin o
plasma seminal anor-
mal o leucocitos
4. Teratozoospermia
5. Astenozoospermia
6. Oligozoospermia
7. Azoospermia
8. Aspermia
205
ANEXO 2
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA DE LA OMS
1. Disfuncin sexual y/o
eyaculatoria
Disfuncin sexual. Causa fsica o psicosexual de ereccin inadecuada
y/o inadecuada frecuencia del coito.
Trastorno eyaculatorio. No ocurre la eyaculacin (aneyaculacin) o
se produce fuera de la vagina debido a una causa anatmica o funcio-
nal, como la hipospadia.
Eyaculacin retrgrada. El semen no es eyaculado fuera del cuerpo,
sino dentro de la vejiga urinaria. El paciente tiene una aspermia y la
orina posorgasmo contiene espermatozoides
Ms de 10 % de los espermatozoides se recubren con anticuerpos
en al menos una de las muestras de semen. El diagnstico debe
confirmarse por pruebas adicionales. Se requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Espermatozoides cubiertos de anticuerpos
El semen es normal al igual que la funcin eyaculatoria y sexual.
Se requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Semen normal
Espermatozoides normales, pero anormalidad en las caractersticas
fsicas, bioqumicas o en la composicin bacteriolgica del plasma se-
minal, o aumento de leucocitos, o aglutinacin con pruebas de immu-
nobeat o MAR negativas. El paciente no debe tener criterio de infec-
cin de las glndulas accesorias masculinas o de otra alteracin. No se
conoce con exactitud la importancia de las alteraciones aisladas del
plasma seminal en la infertilidad. El diagnstico requiere:
Adecuada funcin sexual y eyaculatoria
Espermatozoides normales
Plasma seminal anormal, o aglutinacin, o leucocitos
Se diagnosticar cuando la anormalidad de los espermatozoides se
considere debida a una causa mdica o quirrgica. El diagnstico re-
quiere:
Funcin sexual y eyaculatoria normal
Espermatozoides anormales
Historia de tratamiento mdico con posible efecto adverso sobre la
fertilidad
Y/o historia de ciruga con posible efecto adverso sobre la fertilidad.
Se diagnostica si la anormalidad del espermograma se considera re-
lacionada con una enfermedad sistmica, y/o consumo excesivo de
alcohol, y/o abuso de drogas, y/o factores medio ambientales, y/o
fiebre elevada reciente; o si el sujeto tiene un sndrome de inmovili-
dad ciliar (astenozoospermia con menos de 10 % de movilidad pro-
gresiva y una historia de enfermedad respiratoria crnica del tracto
respiratorio superior). El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Espermatozoides anormales
Historia de enfermedad sistmica
2. Causa inmunolgica
3. Causa no demostrable
4. Alteracin aislada del
plasma seminal
5. Causa yatrgena
6. Causa sistmica
MAR: reaccin de aglutinacin mixta.
206
ANEXO 2. CONTINUACIN
Y/o fiebre elevada en los ltimos seis meses
Y/o factores medio ocupacionales y/o ambientales
Y/o consumo excesivo de alcohol
Y/o abuso de drogas
Historia o evidencia clnica de testculos mal descendido, cariotipo
anormal y azoospermia debida a agenesia de las vesculas semina-
les y/o de los vasos deferente. El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria normal
Espermatozoides anormales
Historia de testculos mal descendidos
Y/o ambos testculos palpables situados anormalmente
Y/o teste no palpable en ausencia de historia de dao testicular
Y ausencia de antecedente de ciruga (orquiectoma)
O azoospermia con volumen testicular normal
Y volumen del eyaculado < 2 mL y pH 7 o vasos deferentes no
palpables en ambos lados
O cariotipo anormal
Se diagnostica cuando se considera que las alteraciones espermti-
cas son debidas a parotiditis con orquitis u otra alteracin que pue-
da causar dao testicular, reduciendo el volumen testicular a < 15 mL,
o uno o ambos testculos no palpables. El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Espermatozoides anormales
Historia de alteracin que pueda causar dao testicular
Al menos un teste con volumen < 15 mL o no palpable
O historia de enfermedad con orquitis y parotiditis que pueda
causar dao testicular.
La infertilidad por varicocele se diagnostica si ste se asocia con
alteraciones del semen que puedan ser consideradas la causa de la
infertilidad. Si el semen es normal, el varicocele no debe ser consi-
derado como una causa de infertilidad y el sujeto debe clasificarse
como de causa no demostrable. El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria normal
Espermatozoides anormales
Varicocele presente, tanto palpable como subclnico
Se diagnostica si el paciente tiene oligozoospermia, astenozoos-
permia o teratozoospermia y llena los criterios siguientes:
A. Historia y examen fsico:
Historia de infeccin urinaria
Y/o epididimitis
Y/o enfermedad de transmisin sexual
Y/o engrosamiento o inflamacin del epiddimo
Y/o engrosamiento de los vasos deferentes
Y/o examen rectal anormal
7. Anomalas congnitas
8. Dao testicular adquirido
9. Varicocele
10. Infeccin de las glndu-
las accesorias masculinas
207
B. Fluido prosttico:
Fluido prosttico y/o la orina anormal despus del masaje prosttico
C. Signos del eyaculado:
Leucocitos > 1 000 000/mL
Cultivo con crecimiento significativo de bacterias patgenas
Apariencia, y/o viscosidad, y/o pH, y/o bioqumica del plasma
seminal anormal
Cualquiera de las combinaciones siguientes puede presentarse:
Historia o signos fsicos con signos de prostatitis
O historia o signos fsicos con signos del eyaculado
O signos prostticos con signos del eyaculado
O al menos dos signos del eyaculado en cada eyaculado
Pueden combinarse:
Uno de A y uno de B
O uno de A y uno de C
O uno de B y uno de C
O dos de C en cada eyaculado
Los pacientes con causa endocrina de infertilidad pueden presentar
signos de hipogonadismo, pero el diagnstico se hace en pacientes
con FSH srica no elevada y bajos niveles de T plasmtica o valores de
PRL elevados repetidamente. Investigaciones posteriores deben ha-
cerse para precisa la causa (campos visuales, imagen de la silla turca
y pruebas de Gn-RH y de TRH). De acuerdo con esta clasificacin, los
pacientes con hipogonadismo primario son incluidos en otras catego-
ras diagnsticas. El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Espermatozoides anormales
Bajos niveles de T en plasma con FSH srica no elevada
Y/O PRL elevada repetidamente
Se plantea cuando la concentracin espermtica es < 20 000 000/mL,
pero > 0,0 000 000/mL. El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria normal
Espermograma con oligozoospermia
Ausencia de otro diagnstico
La concentracin de espermatozoides es normal pero existe una baja
movilidad de los mismos (< 25 % de los espermatozoides con progre-
sin lineal rpida). Se requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Espermatozoides anormales, slo con astenozoospermia
Ausencia de otro diagnstico
Requiere concentracin y movilidad normal pero una morfologa
baja (< 50 % con formas normales de la cabeza). El diagnstico re-
quiere:
Funcin sexual y eyaculatoria normal
Espermatozoides anormales, slo con teratozoospermia
Ningn otro diagnstico aplicable
ANEXO 2.
11. Causa endocrina
12. Oligozoospermia
idioptica
13. Astenozoospermia
idioptica
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA DE LA OMS.
CONTINUACIN
14. Teratozoospermia
idioptica
FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. PRL: prolactina. T:
testosterona. TRH: hormona liberadora de hormona tirotrpica.
208
ANEXO 2. CONTINUACIN
15. Azoospermia
obstructiva
Se diagnostica si hay azoospermia en el semen y la biopsia testicular
revela una espermatognesis completa en la mayora de los tbulos
seminferos. Dado que la biopsia testicular se realiza slo en pacien-
tes con volumen testicular normal y FSH normal, estas condiciones
tambin son necesarias para su diagnstico. Se requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Azoospermia
Espermatozoides presentes en la biopsia testicular
Volumen testicular 30 mL
FSH plasmtica normal
Ausencia de ningn otro diagnstico
Se diagnostica cuando el sujeto tiene una azoospermia que no se
puede precisar su origen y no se realiza la biopsia, ya que no hay
criterios para su indicacin pues el paciente tiene un volumen testi-
cular disminuido o una FSH elevada. Tambin se diagnostica si se
realiz la biopsia y no se hallaron espermatozoides en los tbulos
seminferos. El diagnstico requiere:
Funcin sexual y eyaculatoria adecuada
Azoospermia
FSH elevada en suero
Volumen testicular total < 30 mL
Espermatozoides ausentes en la biopsia testicular
Ningn otro diagnstico aplicable
16. Azoospermia idioptica
Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Male partner. In: WHO manual for the standardized
investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows
Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. FSH: hormona foliculoestimulante.
209
1. Sndrome de escrotos vacos:
Criptorquidia
Ectopia testicular
Anorquia
2. Trastornos de la espermatognesis:
a. Aislados:
Accin de agentes fsicos (temperaturas extremas, radiaciones y electricidad de muy alta fre-
cuencia)
Accin de agentes qumicos (alcohol, tabaco, pesticidas, bencina, plomo y xido de carbono)
Orquitis (virales, bacterianas y traumticas)
Varicocele
Alteraciones endocrinas (hipertiroidismo, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, enfermedad
de Addison, diabetes mellitus, hiperplasia adrenal congnita y otras causas de sndrome adre-
nogenital)
Anomalas cromosmicas y genticas (sndrome de Klinefelter, sndrome YY, alteraciones es-
tructurales de los autosomas, alteraciones estructurales del cromosoma Y, distrofia miotnica
de Steinert y sndrome de Noonan)
Otros factores (desnutricin, dficit vitamnico, reacciones alrgicas severas, trastornos psi-
quitricos, estrs emocional y medicamentos)
b. Asociados a insuficiencia andrognica:
Atrofia testicular (orquitis, torsin testicular, dao vascular quirrgico e idioptica)
Anomalas cromosmicas y genticas (en algunos pacientes el trastorno de la espermatogne-
sis puede asociarse a dficit andrognico de grado variable, ms frecuente en el sndrome de
Klinefelter)
Hipogonadismo hipogonadotrpico (por lesin hipotalmica y/o hipofisaria)
3. Alteraciones de las vas seminales (obstruccin o agenesia del epiddimo, vasos deferentes,
vesculas seminales o de los conductos eyaculadores, hipospadia y epispadia).
4. Trastornos autoinmunes (anticuerpos antiespermatozoides).
5. Disfuncin sexual (frecuencia del coito inadecuada, disfuncin erctil o eyaculatoria y eyacula-
cin retrgrada).
6. Infertilidad idioptica (no se demuestra ninguna causa de infertilidad).
ANEXO 3
CLASIFICACIN DIAGNSTICA DE LA INFERTILIDAD MASCULINA
Modificado de Padrn RS. Diagnstico y tratamiento de la infertilidad masculina. En: Temas de reproduc-
cin masculina y diferenciacin sexual. RS Padrn Ed. Editorial Cientfico Tcnica, La Habana 1990:64
210
ANEXO 4
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD FEMENINA DE LA OMS
1. Disfuncin sexual Se diagnostica cuando existe una baja frecuencia de coitos ( de 2 por
mes) sin conocimiento del perodo frtil del ciclo menstrual. El diagns-
tico se establece tambin en caso de himen intacto o imperforado.
Paciente con valores elevados repetidos de PRL en el suero, sin lesin
demostrable en la regin hipotlamo-hipofisaria, ni hipotiroidismo.
Pacientes con silla turca anormal. La lesin puede ser un tumor en la
regin hipotlamo hipofisaria, sea de la glndula hipofisaria, incluido el
prolactinoma, o una lesin externa a la hipfisis que produce su compre-
sin, como un meningioma o un craneofaringioma.
Paciente con amenorrea primaria o secundaria y FSH elevada, lo que indi-
ca una falla ovrica primaria. Se incluyen en este grupo las pacientes con
cariotipo normal.
Pacientes con amenorrea primaria o secundaria y los requisitos siguien-
tes:
Ausencia de: historia de tratamiento mdico; de enfermedades sistmi-
cas; de factores medio ambientales y ocupacionales; de consumo excesi-
vo de alcohol o drogas, y niveles de PRL normales
Sangramiento con la administracin de P
Si no se realiza la prueba de P:
Cantidad de E
2
normal
Pacientes con amenorrea primaria o secundaria y los requisitos siguientes:
Ausencia de: historia de tratamiento mdico; de enfermedades sistmi-
cas; de factores medio ambientales y ocupacionales; de consumo excesi-
vo de alcohol o drogas, y niveles de PRL normales.
No sangran con P
Si no se realiza la prueba de P:
Niveles de E
2
bajos
FSH normal
Funcin tiroidea normal
Se diagnostica si las menstruaciones se producen con intervalo > de 36
das y < de 6 meses y la paciente no tiene ninguna otra categora diagns-
tica. Las pacientes con sospecha de poliquistosis ovrica se clasifican de
acuerdo con su patrn menstrual, ya que con frecuencia no existe criterio
diagnstico concluyente para este sndrome.
Su diagnstico requiere:
Categora menstrual irregular
O si es regular o polimenorreica, pero tiene una ovulacin inconsistente.
O si la categora menstrual es polimenorreica con categora consistente-
mente ovulatoria
Requiere menstruaciones regulares o polimenorrea con estado consis-
tentemente anovulatorio.
2. Hiperprolactinemia
3. Lesin orgnica de la
regin hipotlamo-
hipofisaria
4. Amenorrea con FSH
elevada
5. Amenorrea con nive-
les de estrgenos
endgenos adecua-
dos
6. Amenorrea con nive-
les de estrgenos
endgenos bajos
7. Oligomenorrea
8. Reglas y/o ovula-
cin irregular
9. Anovulacin con ci-
clos regulares
E
2
: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. P: progesterona. PRL: prolactina.
211
ANEXO 4.CONTINUACIN
10. Anomalas cong-
nitas
Incluye las pacientes con alteraciones en el cariotipo y las que tienen
anormalidad en los genitales internos detectadas durante el examen pl-
vico, la HSG o la laparoscopia.
Se diagnostica cuando la HSG o la laparoscopia demuestran que ambas
trompas de Falopio estn ocluidas.
Las adherencias pueden ser sugeridas por la HSG, pero deben ser demos-
tradas por laparoscopia para su diagnstico.
El diagnstico de endometriosis debe confirmarse por laparoscopia y se
clasifica la misma segn la clasificacin de la Sociedad Americana de Fer-
tilidad.
Las lesiones uterinas pueden ser producidas por infecciones o legrados; o
distorsiones uterinas producidas por cesrea o miomectoma. Las lesio-
nes cervicales adquiridas pueden ser producidas por electrocauterizacin,
biopsia, conizacin o amputacin del cuello uterino. El diagnstico re-
quiere:
Los genitales internos muestran anomalas adquiridas
O se demuestra anomala adquirida de la cavidad uterina
O la laparoscopia muestre anomala uterina adquirida.
Incluye la oclusin unilateral de la trompa y otras alteraciones de las
trompas sin oclusin, diagnosticadas por HSG o laparoscopia.
Aunque pueden sospecharse durante el tacto vaginal o el ultrasonido,
deben ser confirmadas por la laparoscopia. Incluyen los quistes de ova-
rios y los ovarios poliqusticos.
Se acepta el diagnstico cuando es confirmado por inoculacin al cobayo;
o por cultivo de tejido endometrial obtenido por biopsia, o del fluido mens-
trual.
Se incluyen las pacientes que consumen medicamentos que pueden pro-
ducir trastornos ovulatorios. El diagnstico requiere:
El estado ovulatorio debe ser consistentemente anovulatorio o incon-
sistente
Historia positiva de tratamiento mdico.
Su diagnstico requiere:
Funcin tiroidea anormal, hipotiroidismo o hipertiroidismo
O si el estado ovulatorio es consistentemente anovulatorio o inconsis-
tente y hay una enfermedad sistmica
O existen factores ambientales y ocupacionales que pueden afectar la
fertilidad
O consumo excesivo de alcohol o drogas
Se establece cuando todas las investigaciones son normales, pero no se
ha realizado la laparoscopia. Requiere:
Frecuencia del coito adecuada
Menstruaciones regulares
Consistentemente ovulatoria
HSG: histerosalpingografa. PRL: prolactina.
11. Oclusin tubrica
bilateral
12. Adherencias
plvicas
13. Endometriosis
14. Lesiones uterinas o
cervicales adquiri-
das
15. Lesin de la trom-
pa adquirida
16. Lesin ovrica
Adauirida
17. Tuberculosis geni-
tal
18. Causas
yatrognicas
19. Causas sistmicas
20. Diagnstico no es-
tablecido. (La lapa-
roscopia no reali-
zada)
212
ANEXO 4
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LAS CATEGORAS DE LA INFERTILIDAD FEMENINA DE LA OMS. CONTI-
NUACIN
Niveles normales de PRL
Genitales internos normales
Cavidad uterina normal
Ambas trompas permeables
No realizada la laparoscopia
Slo debe diagnosticarse si no se ha detectado ninguna anormalidad en el
hombre o en la mujer y requiere:
Frecuencia del coito adecuada
Menstruaciones regulares
Consistentemente ovulatoria
Niveles normales de PRL
Genitales internos normales
Cavidad uterina normal
Ambas trompas permeables
Laparoscopia normal
Que el diagnstico en el hombre sea de causa no demostrable
Prueba poscoital anormal
Si no se ha podido demostrar la causa de la infertilidad. Requiere:
Frecuencia del coito adecuada
Menstruaciones regulares
Consistentemente ovulatoria
Niveles normales de PRL
Genitales internos normales
Cavidad uterina normal
Ambas trompas permeables
Laparoscopia normal
Que el diagnstico en el hombre sea de causa no demostrable
Prueba poscoital normal
21. Prueba poscoital
anormal
22. Causa no demos-
trable
Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB and Mellows HJ. Female Partner. In: WHO manual for the standardized
investigation and diagnosis of the infertile couple. PJ Rowe, FH Comhaire, TB Hargreave and HJ Mellows
Eds. WHO, University Press, Cambridge 1993:1-34. PRL: prolactina.
213
ANEXO 5
CLASIFICACIN TERAPUTICA DE LA INFERTILIDAD FEMENINA SEGN LA ORGANIZACIN MUNDIAL
DE LA SALUD
Grupo I. Fallo hipotlamo-hipofisario Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evi-
dencia de produccin estrognica, niveles de PRL
no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o
no detectables y sin lesin ocupativa en la regin
hipotlamo hipofisaria.
Mujeres con una variedad de trastornos de su ci-
clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos ano-
vulatorios o amenorrea), con produccin estrog-
nica evidente y niveles de PRL no elevados. Los
niveles de gonadotropinas varan.
Mujeres amenorreicas, sin signos de produccin
estrognica ovrica y niveles de FSH elevados
Mujeres amenorreicas que no presentan sangra-
do vaginal despus de cursos repetidos de admi-
nistracin de estrgenos.
Mujeres con una variedad de trastornos de su ci-
clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos ano-
vulatorios o amenorrea), con niveles de PRL ele-
vados y evidencia de lesin ocupativa de espacio
en la regin hipotlamo-hipofisaria
Mujeres con una variedad de trastornos de su ci-
clo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos ano-
vulatorios o amenorrea), con evidencia de produc-
cin estrognica ovrica, niveles de PRL elevados
y sin lesin ocupativa de espacio en la regin
hipotlamo-hipofisaria
Mujeres amenorreicas con poca o ninguna eviden-
cia de produccin estrognica ovrica, niveles de
PRL no elevados, niveles de gonadotropinas ba-
jos o no detectables y lesin ocupativa de espacio
detectada en la regin hipotlamo-hipofisaria.
Grupo II. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria
Grupo III. Falla ovrica
Grupo IV. Alteraciones congnitas o adquiri-
das del tracto genital
Grupo V. Pacientes hiperprolactinmicas con
lesin ocupativa de espacio en la regin
hipotlamo-hipofisaria
Grupo VI. Pacientes hiperprolactinmicas sin
lesin ocupativa de espacio en la regin
hipotlamo-hipofisaria
Grupo VII. Mujeres amenorreicas con lesin
ocupativa de espacio en la regin
hipotlamo-hipofisaria
Lunenfeld B, Barzelatto J and Spieler J. Design of studies for the assessment of drugs and hormones used
in the treatment of endocrine form of female infertility. In: Regulation of Human Fertility. Proceedings of
a Symposium on Advances in Fertility Regulation. E Diczfalusy and A Diczfalusy (Eds.). Bogtrykkeriet
Forum. Scriptor Copenhagen 1977:135.FSH: hormona foliculoestimulante. PRL: prolactina.
214
BIOTICA DE LA REPRODUCCIN
Captulo 18
ASPECTOS GENERALES DE LA BIOTICA DE LA
REPRODUCCIN
Etapas del desarrollo prenatal
Perodo embrionario preimplantatorio
Perodo embrionario posimplantatorio
Perodo fetal
Estatuto tico del embrin humano
Argumentos que niegan la condicin humana del
embrin
Argumentos que apoyan la condicin humana del
embrin
ASPECTOS TICOS BSICOS DE LA REPRODUC-
CIN
Efecto abortivo
Efectos secundarios
Efectos esterilizantes
tica y valores humanos de la planificacin
familiar natural
Crecimiento de la poblacin mundial
Eficacia de los mtodos contraceptivos
Eficacia terica
Eficacia prctica o eficacia clnica
DIAGNSTICO PRENATAL
Tcnicas de diagnstico prenatal
Ecografa
Biopsia de vellosidades coriales
Amniocentesis
Fetoscopia
Diagnstico preimplantatorio
Deteccin de protenas fetoplacentarias
Biotica del diagnstico prenatal
EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
Biotica del proyecto del genoma humano
TERAPIA GNICA
Biotica de la terapia gnica
CONTRACEPCIN
Regulacin natural de la fertilidad
Mtodo del calendario o mtodo de Ogino Knaus
Mtodo de la temperatura basal
Mtodo del mucus cervical o mtodo de Billings
Mtodo ciclotrmico
Mtodos sintotrmicos
Mtodo de la lactancia
Coitos interruptos
Microciruga tubrica
Donacin de gametos y embriones
Fecundacin posmortem
Madre soltera
Madre subrogada
Fertilizacin in vitro
Transferencia intratubrica de gametos
Congelacin de embriones
Reduccin embrionaria
Identidad sexual y seleccin prenatal de sexos
Trasplante de rganos fetales
Investigacin y experimentacin con fetos y em-
briones
Partenognesis y clonacin
BIBLIOGRAFA
Tcnicas de reproduccin asistida
Biotica de la reproduccin asistida
REPRODUCCIN ASISTIDA
Aborto quirrgico
Aborto qumico
Biotica del aborto provocado
ABORTO
Esterilizacin
Mtodos quirrgicos de esterilizacin
Mtodos qumicos de esterilizacin
Biotica de la contracepcin
El derecho a la vida
El derecho a la salud
El derecho a la dignidad humana
Mtodos inmunolgicos
Mtodos de barrera
Antifertilizantes fsicos
Antifertilizantes qumicos o espermicidas
Antifertilizantes inmunolgicos
Dispositivo intrauterino (DIU)
Anticonceptivos hormonales
Anticonceptivos hormonales esteroideos
Anticonceptivos hormonales no esteroideos
La tica es la ciencia que estudia el origen, la
estructura, la esencia y las regularidades del
desarrollo histrico de la moral. Como cien-
cia filosfica ha estado tradicionalmente de-
dicada al anlisis cientfico de los procesos,
relaciones y comportamiento moral de los
hombres en la sociedad; as como, a inves-
tigar, fundamentar y valorar tcnicamente el
sistema de ideales, valores, cualidades, prin-
cipios y normas morales de la sociedad.
La Biotica estudia de forma sistemtica
la conducta humana en las Ciencias Biol-
gicas y Mdicas, a la luz de los valores y los
principios morales. En el sector biomdico,
215
es la bsqueda del conjunto de exigencias de
respeto y de promocin de la vida y de la
persona humana. La Biotica busca solucio-
nar los dilemas desde una perspectiva
asumible por el conjunto de la poblacin. Su
funcin, adems de construir cdigos de
conducta, es formar profesionales conscien-
tes y capaces de encarar las decisiones que
deben tomar.
1
El respeto a la vida humana y el princi-
pio de la autodeterminacin de la persona
son los dos principios fundamentales que
rigen la Biotica. La conducta tica de una
persona estar condicionada por sus valo-
res, creencias y por la manera de entender
al hombre, la vida y la medicina.
1,2
La Deontologa es la doctrina de la tica
que establece la conducta moral o las obli-
gaciones que conlleva. Los principios ticos
que rigen la actividad mdica se han inter-
pretado como deontologismo; es decir,
como la afirmacin de una serie de norma-
tivas que guan esta actividad. El deontolo-
gismo puede crear conflictos ticos insolu-
bles si se trata de aplicar hasta el final. As,
por ejemplo, un principio tico obliga a ha-
cer bien al paciente, mientras que otro prin-
cipio tico obliga a no engaarle. El mdico
que engaa para curar, no est queriendo
engaar, sino curar; y no existen conflictos
ticos sino en la mente de quienes ven de
un modo legalista estos principios. La re-
flexin tica es una reflexin sobre la con-
veniencia de los fines y de las acciones que
el hombre emprende, a diferencia de la re-
flexin tcnica que trata de averiguar qu
medios conducen de modo ms eficaz al fin
propuesto. En la prctica mdica, es habi-
tual el manejo de ambos modos de reflexin
y constantemente nos preguntamos si de-
bemos intentar esto o aquello, o cul es el
medio ms eficaz para tratar esta o aquella
enfermedad.
3,4
xuales o con la procreacin. En otras pala-
bras, es la suma de las caractersticas biol-
gicas, psicolgicas y espirituales que hacen
que el ser humano se manifieste como hom-
bre o como mujer. La sexualidad en el ser
humano no manifiesta la caracterstica de
obligatoriedad inevitable propia de otras es-
pecies animales, sino que es guiada por la
inteligencia y la voluntad y deja una amplia
zona de actuacin a la libertad personal.
El sexo es la clasificacin en macho o
hembra basada en diversos criterios, entre
ellos las caractersticas anatmicas y cromo-
smicas. Es una facultad del ser humano,
integrada en el conjunto de sus otras facultades,
y su uso requiere una perspectiva equilibra-
da en el contexto de toda la personalidad
humana.
5
El ser humano est estructural-
mente organizado para que su inteligencia
encauce de manera adecuada su impulso
sexual y no tiene, a diferencia de los anima-
les, un instinto condicionado inexorable-
mente hacia la reproduccin.
No hay duda que la relacin sexual es
importante, pues colabora en la comunica-
cin interpersonal. Por tanto, es imprescin-
dible cultivar esta comunicacin a todos los
niveles de relacin y no debe olvidarse que
el acto sexual tiene funcin unitiva, procrea-
tiva y recreativa. La disociacin de estas tres
funciones, propia de los mtodos contracep-
tivos y de las tcnicas de reproduccin asis-
tida (TRAs o ARTs del ingls Assisted
Reproductive Technology), ha originado
una verdadera revolucin sexual y ha crea-
do numerosos dilemas morales y ticos.
6
Los neologismos introducidos en la Obs-
tetricia, la Ginecologa y la Embriologa pue-
den tergiversar los trminos usados tradi-
cionalmente. Algunos autores han hecho
de la concepcin un sinnimo de la
anidacin o implantacin del blastocito, y
la distinguen de la fertilizacin o penetra-
cin del espermatozoide en el interior del
vulo. Por otra parte, el trmino preembrin
se ha utilizado para designar al embrin
antes de su implantacin, lo que implica
la existencia de un perodo prehumano del
desarrollo embrionario, lo priva de su
condicin humana en esta etapa y trata de supri-
mir el posible conflicto moral que surge de traba-
La sexualidad se define como el conjun-
to de los atributos fsicos, funcionales y psi-
colgicos expresados por la identidad del
propio sexo y el comportamiento sexual,
estn relacionados o no con los rganos se-
ASPECTOS GENERALES DE LA BIOTICA
DE LA REPRODUCCIN
216
jar con ellos.
7,8
Decir lo que se piensa es la
caracterstica esencial de la veracidad. Los
neologismos, cuando son utilizados de for-
ma intencionada para eludir matices que pue-
den ocasionar algn contratiempo poltico,
econmico o profesional, pueden convertir-
se en mentiras, en falacias terminolgicas.
7,8
El desarrollo de un ser vivo tiene lugar
de manera continua desde la fecundacin
hasta la muerte. El desarrollo prenatal se ha
dividido en un perodo embrionario y un
perodo fetal. Durante la primera semana,
o perodo embrionario preimplantatorio, el
embrin flota dentro del tero de la madre.
A continuacin viene el perodo embriona-
rio posimplantatorio, en el que el embrin
adquiere la forma exterior que caracteriza
la especie humana; y que se extiende desde
el momento de la implantacin del embrin
hasta el final del segundo mes. El perodo
fetal se extiende desde el tercer mes hasta
el nacimiento y es una fase de crecimiento
y de maduracin en el cual el embrin ad-
quiere la forma definitiva del recin nacido
(Fig. 18.1).
Fig. 18.1. Etapas del desarrollo prena-
tal. El desarrollo intrauterino se ha divi-
do en dos grandes perodos: el perodo
embrionario, y el perodo fetal. El pero-
do embrionario comprende a su vez el
perodo embrionario preimplantatorio
(primera semana) y el perodo posim-
plantatorio (desde la implantacin has-
ta el final del segundo mes). Por su par-
te, el periodo fetal se extiende desde el
tercer mes hasta el nacimiento.
Perodo embrionario preimplantatorio
Despus de la penetracin espermtica,
el vulo completa la segunda divisin mei-
tica y elimina la mitad de los cromosomas,
que forma as el segundo cuerpo polar en el
exterior del embrin.
9
Aparecen entonces, los
dos proncleos que contienen la mitad de la
informacin gentica del vulo y del esper-
matozoide. Con posterioridad, los pron-
cleos se unen para formar el genoma de un
nuevo individuo y aproximadamente 30 h
despus de la fecundacin se produce la pri-
mera divisin celular. A continuacin y con
intervalos de 12 h, tienen lugar la segunda y
tercera divisin celular. El embrin alcanza
el estado de mrula y tiene de doce a dieci-
sis clulas idnticas o blastmeras al final
del tercer da. Luego las clulas continan
dividindose, se compactan y se alcanza el
estado de blastocito, en cuya pared destaca
un ensanchamiento llamado botn embrio-
nario o masa celular interna. Finalmente,
entre el 5 a 10 da despus de la ovulacin, el
embrin se implanta en el tero
10,11
(Fig. 18.2).
Para ms detalles ver el captulo de Endo-
crinologa del cuerpo lteo y de la implan-
tacin embrionaria en Endocrinologa en
ginecologa I. Desde un punto de vista prctico y para fa-
cilitar su comprensin, el desarrollo prena-
tal puede dividirse en tres periodos: 1. Perodo
embrionario preimplantatorio; 2. Perodo em-
brionario posimplantatorio, y 3. Perodo fetal.
Etapas del desarrollo prenatal
Durante el perodo de implantacin o ani-
dacin, el embrin establece una comunicacin
Perodo embrionario posimplantatorio
217
Fig. 18.2. Embrin preimplantatorio. Durante la pri-
mera semana del desarrollo embrionario el embrin
flota en la cavidad uterina. Finalmente el polo em-
brionario se orienta hacia el sitio de implantacin
en el endometrio.
Perodo fetal
Fig. 18.3. Embrin humano donde se destaca la
lnea primitiva. Su aparicin es un evento impor-
tante en el desarrollo embrionario.
Estatuto tico del embrin humano
Del reconocimiento o la negacin de la
condicin humana del embrin depender
la conducta frente a l. Los que niegan al
embrin la condicin humana en determi-
nadas etapas de su desarrollo, asumen que
sta se adquiere despus de una etapa con-
creta, convirtindose en un ser humano a
partir de ese momento. Previo a este mo-
mento, no le dan una valoracin de ser hu-
mano al embrin. En el mejor de los casos,
lo consideran un ser humano en potencia,
al igual que los gametos, aunque estos nece-
sitan unirse para formar un individuo.
Los que reconocen la condicin humana
del embrin consideran que este es un indi-
viduo de la especie humana, que es un ser
humano y que es una persona humana. El
embrin, a diferencia de los gametos, en
condiciones favorables, se desarrolla de for-
ma autnoma hasta formar un nuevo indi-
viduo gracias al programa gentico de de-
sarrollo contenido en su genoma. El nuevo
genoma contenido en el embrin se forma
en el momento de la fecundacin, es nico,
irrepetible y propio de la especie humana.
12, 17
El trato dado al embrin humano ser tico
en la misma medida en que se considere a
este una persona humana desde el momen-
to de la fecundacin, pues el ser humano
debe ser respetado y tratado como persona
desde el instante de su concepcin y se
le deben reconocer los mismos derechos
directa con su madre a travs de la placenta
para poder ser alimentado. Se va formando
el cuerpo del feto a partir del botn embrio-
nario en el perodo posimplan-tatorio y el da
14 aparece la lnea primitiva, lo que permite
conocer dnde estar la cabeza y dnde las
piernas del embrin. A continuacin, se ini-
cia la formacin del sistema nervioso central,
encargado de coordinar el desarrollo pro-
gresivo de todo el organismo (Fig. 18.3).
Comienza alrededor de la novena sema-
na de embarazo, cuando el embrin ha al-
canzado una talla de 3 cm, y se extiende
hasta el nacimiento. Es un perodo de dife-
renciacin, crecimiento y maduracin de
todo el cuerpo.
218
de la persona, principalmente el derecho a la
vida.
12,13,18,19
Argumentos que niegan la condicin humana
del embrin
Para muchos autores el embrin no es
un individuo de la especie humana en de-
terminadas etapas de su desarrollo, pues no
ha adquirido la condicin por la que pueda
ser considerado como tal. Los argumentos
que ms se utilizan para negar la condicin
humana del embrin son: 1. La vida es un
continuo, y 2. Estado preembrionario o de
preembrin
La vida es un continuo. La vida es algo
continuo y est presente en los gametos des-
de su origen ms remoto. Por tanto, la fe-
cundacin, aunque es un paso importante,
slo es un paso ms en la formacin del in-
dividuo y la vida no se inicia en este mo-
mento.
Estado preembrionario o de preem-
brin. Como embrin se define generalmente
cualquier organismo en sus fases precoces
de desarrollo; o en humanos, como el esta-
dio del desarrollo prenatal desde el momen-
to de la implantacin del huevo fecundado,
dos semanas despus de la concepcin, has-
ta el final de la sptima u octava semanas.
Los defensores del estado preembrionario
consideran que se produce algn evento en
el desarrollo del embrin a partir del cual el
preembrin adquiere la condicin de em-
brin, de ser humano y de persona. En con-
secuencia, se niega al embrin la condicin
de persona en determinadas etapas de su
desarrollo y se le cosifica dndole una valo-
racin de cosa o de ser humano en potencia.
El momento en que alcanza el embrin su
condicin humana vara segn la conside-
racin de diferentes autores (cuadro 18.1).
1. Cuando se forma la estra primitiva, da 15-16
del desarrollo embrionario. Antes de este mo-
mento, el embrin es un amasijo de clulas sin
forma ni condicin humana
2. Cuando el embrin es incapaz de dividirse para
formar gemelos o de fusionarse con otro embrin
para formar quimeras, a partir del da 14 del
desarrollo embrionario. El hecho de dividirse
o fusionarse con otro embrin para formar nue-
vos individuos niega su individualidad, o con-
dicin de individuo de la especie
3. Cuando aparece la vida cerebral, durante la oc-
tava semana de gestacin. Antes de este mo-
mento, el embrin carece de actividad cortical
superior, caracterstica importante de la vida
humana
4. Cuando adquiere la capacidad de autonoma con
relacin a la madre. Mientras dependa del
cuerpo de la madre para mantenerse vivo, no
puede considerarse al embrin un ser huma-
no
Cuadro 18.1. Etapa del desarrollo en que el
embrin alcanza la condicin humana segn
diferentes autores
petibles. Aunque el embrin necesita del or-
ganismo de la madre para su desarrollo,
este se lleva a cabo con independencia del
organismo de esta y siguiendo su propio pro-
grama, como lo demuestran los embriones
creados por FIV. La dependencia del orga-
nismo materno no niega la autonoma del
embrin, pues el desarrollo es un proceso
continuo en el que el individuo adquiere di-
ferentes capacidades y se hace cada vez
ms independiente. A continuacin se resu-
men los argumentos que apoyan la condi-
cin humana del embrin, como son: 1. La
coordinacin; 2. La continuidad; 3. La auto-
noma, y 4. La individualidad.
Coordinacin. La informacin conteni-
da en el genoma del embrin dirige su pro-
pio desarrollo desde dentro. Esta informa-
cin controla las actividades moleculares y
celulares que ocurren en el embrin y en el
medio ambiente que le rodea.
El embrin tiene caractersticas que no
posee ninguna otra clula del organismo. Su
genoma tiene grabado todo el programa de
desarrollo de un nuevo individuo con ca-
ractersticas corporales y psicolgicas irre-
Argumentos que apoyan la condicin
humana del embrin
Continuidad. El desarrollo embrionario
es un proceso continuo y, si en algn momen-
to se interrumpe, se produce la muerte. El
embrin no es un ser humano en potencia,
219
pues el desarrollo humano pasa por distin-
tas fases en las que la fase superior no niega
la precedente, sino que la presupone y con-
tiene en un nivel superior.
Autonoma. Desde la fecundacin, se
origina un individuo diferente de la madre
y del padre. El embrin tiene un desarrollo
independiente y hasta que no se fija en el
tero est situado fuera del cuerpo de la
madre. El organismo de la madre no modi-
fica el control interno del desarrollo del
embrin, ni su diferenciacin. El embrin
es un ser organizado que acta obligado a
seguir un plan gentico de desarrollo som-
tico preestablecido en su genoma y, despus
de la fecundacin, emprende la divisin y
la diferenciacin celular de manera autno-
ma, incluso fuera del cuerpo de la madre.
Individualidad. Despus del da 14 del
desarrollo embrionario, no pueden formar-
se gemelos.
3,5
La divisin del embrin para
formar gemelos puede producirse de forma
natural o artificial. El embrin puede for-
mar gemelos de forma natural por divisin
en el estado de dos o cuatro clulas, por
formacin de dos lneas primitivas en el dis-
co embrionario, y, con mayores probabili-
dades, por formacin de dos botones em-
brionarios en el blastocito. La divisibilidad
del embrin no niega su individualidad y
no debe confundirse la divisibilidad con la
individualidad de los embriones, pues los
gemelos, aunque son genticamente igua-
les, son dos individuos distintos.
En resumen, los que apoyan el criterio
de la condicin humana del embrin creen
que este es un ser vivo y que tiene una exis-
tencia propia dirigida por la informacin
contenida en su genoma. Dado que el em-
brin contiene un genoma humano, es un
ser vivo que pertenece a la especie humana
y formar, en condiciones propicias, un
nuevo individuo de la especia humana y no
de ninguna otra especie. El hombre es hom-
bre desde su origen, si se le define por su
naturaleza y por su constitucin genmica.
Slo si se le define por su morfologa, por
sus funciones, por sus actos o por alguna
otra propiedad o caracterstica, se puede es-
tablecer un criterio para considerar que en
determinadas condiciones o momentos algu-
nos individuos humanos no seran hombres
o personas.
13,18,19,20
Adems, y con indepen-
dencia de cmo se conteste la pregunta del
comienzo de la vida humana, el mero hecho
de pertenecer a la especie humana y de po-
seer el embrin un potencial intrnseco para
convertirse en un ser humano lo hace mere-
cedor de respeto y proteccin.
21
En nuestros das, la tica y el Derecho
enfrentan realidades nuevas que pueden
modificar la esencia misma del hombre y
deben prepararse, con urgencia, para res-
ponder adecuadamente al reto. Por su par-
te, el cientfico se enfrenta al dilema de ac-
tuar respetando la vida y la dignidad del
hombre, al mismo tiempo que puede ser
tentado por la posibilidad de cambiar su
propia especie.
22-24
El desarrollo de los mtodos de regula-
cin de la fertilidad fue estimulado por el
crecimiento de la poblacin mundial, que se
duplic de 1,7 10
9
a 3,3 10
9
de habitantes
entre los aos 1950 a 1980.
25
Las TRAs y la
contracepcin han producido una verdade-
ra revolucin sexual, pues han hecho posi-
ble separar la funcin unitiva, procreativa y
recreativa del acto sexual. Con la aplicacin
de la contracepcin, la incidencia de abor-
tos y de enfermedades de transmisin sexual
creci en todos los pases, pues tiende a crear
una conducta sexual promiscua al predo-
minar en el acto sexual la bsqueda de la
satisfaccin del deseo.
26,27
Existen mtodos naturales y mtodos ar-
tificiales de regulacin de la fertilidad.
26,28
Los
naturales son verdaderos mtodos de regu-
lacin de la fertilidad, pues consisten en ob-
servaciones de eventos que ocurren durante
el ciclo menstrual que permiten conocer el
perodo frtil y la pareja se abstiene de rela-
ciones sexuales esos das si desea evitar el
embarazo, o viceversa en caso contrario. Los
artificiales son mtodos contraceptivos me-
cnicos o qumicos que impiden el emba-
razo.
Los mtodos contraceptivos tienen una
escalada desde la contracepcin a la esteri-
ASPECTOS TICOS BSICOS
DE LA REPRODUCCIN
220
lizacin. Los problemas ticos de su utiliza-
cin dependen de las consecuencias de su
uso, pues, muchos de ellos tienen en reali-
dad un efecto antiimplantatorio o abortivo y
son capaces de daar la salud y la capaci-
dad reproductora de la persona que los usa.
Por tal motivo, cuando se utiliza un mtodo
contraceptivo, el paciente debe tener una
informacin adecuada de sus efectos abor-
tivos, de sus efectos secundarios y de sus
posibilidades esterilizantes.
Cualquier mtodo contraceptivo puede
producir efectos psicolgicos indeseables,
pues crean en la pareja una dependencia de
ellos para tener seguridad en sus relaciones
sexuales y, en mayor o menor medida, pue-
den producir depresin y frigidez. En la va-
loracin tica de la contracepcin hay que
tener en cuenta los aspectos siguientes: 1.
Los efectos abortivos; 2. Los efectos secun-
darios; 3. Los efectos esterilizantes a largo
plazo; 4. La tica y valores humanos de la
planificacin familiar natural, y 5. El creci-
miento de la poblacin mundial.
Efectos abortivos
Si no se informa el efecto abortivo de un
contraceptivo, se viola el derecho a la liber-
tad de conciencia y de informacin de las
parejas que lo utilizan y del personal sani-
tario que los indica. Por tanto, los produc-
tores deben informar adecuadamente de sus
productos para permitir a los dems la po-
sibilidad de ejercer su libertad de concien-
cia.
29,30
Efectos secundarios
El derecho a la salud exige ser informado
de todo efecto secundario que pueda
lesionarla y no utilizar medidas contracep-
tivas que puedan afectarla. La salud y la ca-
pacidad reproductora de la mujer pueden
afectarse severamente por efectos secunda-
rios de algunos contraceptivos y, por tanto,
estos deben ser informados adecuadamente.
La pareja tiene derecho a fundar una fa-
milia y decidir el nmero y distanciamien-
to de los nacimientos, por lo que se les debe
informar sobre todo posible efecto esteriliza-
dor del mtodo contraceptivo, ya que algu-
nos de ellos pueden afectar la fertilidad des-
pus de su uso.
tica y valores humanos de la planificacin
familiar natural
Los mtodos naturales de regulacin de
la fertilidad se fundamentan en el conoci-
miento de la reproduccin humana, respe-
tan su funcionamiento natural y, por tanto,
los valores de la vida, la salud y la digni-
dad humana. Su uso es una verdadera re-
gulacin de la procreacin, ya que la pareja
puede utilizarlos para tener o para evitar
los hijos.
Crecimiento de la poblacin mundial
La densidad de poblacin no es necesa-
riamente causa de miseria y pobreza, si se
consideran las posibilidades de produccin
de alimentos y el potencial de desarrollo de
los recursos y las tecnologas. La aplicacin
de mtodos contraceptivos no puede des-
conocer las tradiciones y creencias de los
pueblos. En este sentido, debe tenerse en
cuenta que los mtodos naturales de regu-
lacin de la fertilidad pueden ser aceptados
por la mayora de las culturas y que la ma-
yor dificultad para ser promovidos es la de-
ficiencia en la educacin sanitaria de la po-
blacin.
La eficacia terica, tambin llamada efi-
cacia del mtodo o eficacia biolgica, valo-
ra la accin antifecundante de un mtodo
contraceptivo teniendo en cuenta slo los
embarazos ocurridos a pesar de utilizar el
mtodo adecuada y regularmente. La efi-
cacia prctica no toma en cuenta los emba-
razos debidos a errores cometidos por el
usuario.
31,32
Eficacia terica
Para valorar la efectividad de un mtodo
contraceptivo debe tenerse en cuenta: 1. La
eficacia terica, y 2. La eficacia prctica o
eficacia clnica.
Eficacia de los mtodos contraceptivos
Efectos esterilizantes
221
Eficacia prctica o eficacia clnica
La eficacia prctica contabiliza los em-
barazos por fallos del mtodo y los debidos
a negligencias o errores del usuario, tales
como: incumplimiento consciente de las re-
glas; fallos en la enseanza del mtodo; erro-
res al interpretar las indicaciones de la fer-
tilidad, y errores al aplicar las reglas del
mtodo utilizado.
La esterilizacin y los anticonceptivos
hormonales inyectables tienen pocas dife-
rencias en su eficacia terica y prctica. Sin
embargo, los mtodos donde la educacin
y el aprendizaje de su uso son importantes,
como los mtodos naturales de regulacin
de la fertilidad (MNRFs), tienen diferencias
mayores.
Desde el punto de vista tico no debe
ocultarse al usuario de algn mtodo con-
traceptivo la eficacia prctica del mismo;
pues esta, independientemente de la causa
del fallo, es obtenida de la aplicacin del
mtodo en las condiciones de la vida dia-
ria.
32
Para calcular la eficacia de los mtodos
contraceptivos, se utiliza el ndice de Pearl
(IP), que calcula el nmero de embarazos
no planificados que sucederan en un gru-
po de 100 mujeres utilizando el mtodo
durante un ao.
33
exposicin de meses de No.
1200 os planificad no embarazos de No. .
IP =
En realidad, en el ao se producen 13 ci-
clos menstruales en condiciones normales;
por tal motivo, se ha creado el ndice de
Pearl modificado que multiplica el nmero
de embarazos por 1 300 en lugar de 1 200.
El ndice de Pearl puede estar sesgado por
la experiencia de los usuarios, es mayor en
los que llevan poco tiempo y menor en los
que tienen ms experiencias con el mtodo
contraceptivo.
Aunque es imposible su separacin en
la prctica mdica diaria, con fines didcti-
cos y para facilitar su anlisis, considerare-
mos por separado los aspectos bioticos
de algunos temas de la reproduccin o muy
relacionados con esta, como son: 1. El diag-
nstico prenatal; 2. El proyecto del genoma
humano; 3. La terapia gnica. 4. La contra-
cepcin; 5. El aborto, y 6. La reproduccin
asistida.
DIAGNSTICO PRENATAL
El diagnstico prenatal permite conocer
algunas anomalas fetales antes del naci-
miento y tratarlas, cuando sea posible, an-
tes que hayan producido daos irrepara-
bles.
34-37
Debe indicarse en casos con riesgos
de anomalas fetales y se emplea cada da
ms en las parejas tratadas con TRA (cua-
dro 18.2).
Tcnicas de diagnstico prenatal
Describiremos brevemente las principa-
les tcnicas utilizadas en el diagnstico pre-
natal.
Ecografa
Es una tcnica inocua, aunque se limita
al diagnstico de las anomalas morfolgi-
cas fetales. La ecocardiografa y el Doppler
color son de gran utilidad para el diagnsti-
co de las cardiopatas congnitas, pues per-
miten estudiar las malformaciones y el flujo
sanguneo.
Embarazadas > de 35 aos de edad
Parejas con un hijo anterior portador de una
alteracin cromosmica estructural o num-
rica
Parejas con un hijo anterior portador de una
enfermedad metablica grave
Historia familiar de malformaciones cong-
nitas
Exposicin a agentes teratgenos durante el
primer trimestre de gestacin
Historia anterior de abortos o mortinatos re-
petidos
Polihidramnios y oligoamnios
Crecimiento fetal retardado
Ansiedad materna
Cuadro 18.2. Indicaciones del diagnstico
prenatal
Permite determinar el cariotipo, realizar
anlisis bioqumico y la secuenciacin del
Biopsia de vellosidades coriales
222
ADN. Se realiza por va transcervical en la
semana 8 o 9 , o por va transabdominal a las
10 u 11 semanas. La biopsia de las vellosida-
des coriales evita la ansiedad de la larga es-
pera de otros medios diagnsticos que requie-
ren esperar hasta cerca del quinto mes del
embarazo para su realizacin.
Amniocentesis
Es una puncin por va transabdominal
de la cavidad uterina, que se realiza entre
las 14 a 16 semanas de gestacin para obte-
ner lquido amnitico. Aunque la puncin
implica riesgos fetales y maternos, el anlisis
del lquido amnitico permite un diagnsti-
co preciso de las anomalas cromosmicas y
metablicas.
38
Fetoscopia
Es de uso limitado por su invasividad y
riesgo de aborto. No obstante, permite diag-
nosticar anomalas fetales y realizar opera-
ciones intrauterinas del feto, cada da ms
complejas.
Diagnstico preimplantatorio
Es la realizacin de un cariotipo en las
blastmeras o en los cuerpos polares de em-
briones obtenidos por tcnicas de FIV. Los
embriones son congelados y son transferi-
dos con posterioridad si el cariotipo es nor-
mal
39-42
Biotica del diagnstico prenatal
El diagnstico prenatal no plantea proble-
mas ticos si respeta la vida e integridad del
embrin o feto y si se realiza con vistas a su
proteccin o curacin. Crea un problema ti-
co si lo que se pretende con posterioridad es
la realizacin de un aborto. Es necesario que
los mtodos que se utilicen salvaguarden la
vida y la integridad del embrin y la madre,
sin exponerlos a riesgos desproporcionados.
Adems, para su realizacin es necesario ob-
tener el consentimiento informado de los pa-
dres. Es muy debatida su utilizacin con fines
eugensicos y de seleccin prenatal del sexo.
El diagnstico preimplantatorio no est
prohibido en ninguno de los pases que han
legislado o tienen lineamientos sobre su utili-
zacin y cada da son ms los centros y pases
involucrados en su realizacin.
44
En realidad,
es un diagnstico pregravdico, pues la mu-
jer no esta embarazada y slo lo estar si es
transferido el vulo y logra implantarse en el
tero. Su realizacin es muy controlada y son
muy debatidos los aspectos de la confiden-
cialidad del procedimiento, y la posibilidad
de su utilizacin con fines eugensicos y de
seleccin prenatal del sexo.
6
La determinacin de -fetoprotena se
realiza entre las 8 y 10 semanas de la gesta-
cin. Es la tcnica de uso ms extendido en
el diagnstico prenatal. Fue introducida
como una prueba de deteccin de los de-
fectos abiertos del tubo neural, donde sus
niveles se hallan elevados. Sin embargo, su
concentracin puede disminuir en la triso-
ma 18 y la trisoma 21 o sndrome de Down.
La valoracin de la disminucin de la -feto-
protena, los niveles elevados de hCG y el
descenso de los niveles de estriol en la sema-
na 16 de la gestacin, permite diagnosticar
hasta dos tercios de los pacientes con sn-
drome de Down.
43
Deteccin de protenas fetoplacentarias
El proyecto del genoma humano trata de
organizar la informacin obtenida y desa-
rrollar las tecnologas necesarias para po-
der realizar el mapa gentico de los 100 000
genes que se ha calculado componen el ge-
noma humano. El proyecto hace los mapas
fsicos de todos los cromosomas para loca-
lizar, hacer accesible y determinar la secuen-
cia completa de los 6 000 000 000 de nucleo-
pptidos que componen todo el ADN del
genoma humano. Tambin considera las
consecuencias ticas, legales y sociales de
su realizacin.
45
El conocimiento del genoma de una per-
sona puede tener implicaciones negativas
si al ponerse en evidencia algn defecto y
el individuo es discriminado social y labo-
ralmente. Por otra parte, las tecnologas
EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
223
actuales permiten insertar en el genoma de
un organismo genes de otros organismos o
producidos artificialmente. Por tanto, estas
tecnologas, adems de manipular la esen-
cia misma del hombre y de la vida, pueden
crear una nueva era preventiva de la medici-
na. Por estos motivos, el uso correcto de estas
tecnologas provoca una profunda y justifi-
cada preocupacin en la sociedad, pues
crean la posibilidad de poder alterar el pa-
trimonio gentico del ser humano y caer en
mtodos inadecuados de seleccin de los in-
dividuos por nacer.
46-49
dad humana, a la identidad personal de cada
individuo, a la naturaleza biolgica comn
de todos los hombres, a la igualdad absolu-
ta en la dignidad de todos y cada uno de los
seres humanos, y, adems, no discriminan-
do a nadie por motivos biolgicos. La pre-
vencin de enfermedades genticas implica
muchas veces la eliminacin del individuo
enfermo. La terapia gnica puede cambiar
esta situacin y hacer posible la curacin del
individuo en el periodo embrionario, antes
de que la alteracin gentica haya produci-
do daos irreparables.
55
TERAPIA GNICA
Es innegable el valor del conocimiento
que aportar el proyecto del genoma huma-
no; no obstante, se han sealado crticas a
su realizacin. La principal crtica es su rea-
lizacin en forma global e indiscriminada,
sin tener en cuenta prioridades para los ge-
nes que se conoce producen enfermedades.
Se piensa que el gasto es enorme y que se
estudiarn genes en zonas que no tienen po-
sibilidad de codificar su informacin por
estar localizados en zonas silentes. Por ta-
les motivos se ha propuesto que la carto-
grafa y secuenciacin est centrado en los
genes que se necesiten para profundizar en
otras investigaciones, en los genes que per-
mitan mejorar los productos biotecnolgicos
y en los que fueran susceptibles de terapia
gnica.
50
Los conocimientos cientficos deben ser
utilizados para servir a la dignidad, la inte-
gridad y el progreso del ser humano y na-
die puede dificultar su adquisicin. No se
puede prescindir de la investigacin en se-
res humanos, pero es necesario que en el
riesgo asumido se respete la vida y la inte-
gridad fsica del individuo, y que exista una
proporcin entre los riesgos y los beneficios
a obtener. Por tanto, el investigador no debe
olvidar que la finalidad de la ciencia es el
servicio al hombre y la bsqueda de la ver-
dad, que la vida es el valor ms alto al cual
deben subordinarse todos los dems valo-
res, y que debe prevaler la persona sobre
las cosas y la tica sobre la tcnica.
51-54
El genoma humano se debe manipular
respetando el derecho a la vida, a la digni-
Biotica del proyecto del genoma humano
La terapia gnica ha sido definida como
la introduccin de genes activos en clulas
de individuos que padecen enfermedades
metablicas. Tambin como la produccin
in vivo de una sustancia til para la cura-
cin de enfermedades humanas, mediante
la introduccin de un gen o de clulas mo-
dificadas genticamente.
53
Es un proceso
que consiste en la inyeccin de genes pre-
suntamente sanos en la corriente sangunea
de un paciente, para curar o tratar una en-
fermedad hereditaria o un trastorno simi-
lar. Para ello se extrae la sangre del pacien-
te y se separan y cultivan sus leucocitos en
el laboratorio. Los genes normales de un vo-
luntario se insertan en virus capaces de trans-
ferir el gen normal a los cromosomas de los
leucocitos del paciente. Finalmente, los
leucocitos con los genes normales se inyec-
tan en el torrente sanguneo del enfermo.
El tratamiento de las enfermedades ge-
nticas puede realizarse contrarrestando los
efectos producidos por el gen anormal o sus-
tituyendo el gen enfermo por un gen sano. El
primero trata de evitar los daos rectifican-
do alguna alteracin metablica que produ-
ce el gen anormal. El segundo, o terapia
gnica propiamente dicha, aade el gen sano
al genoma de la clula enferma, o sustituye
el gen enfermo por el sano. Para ello se re-
quiere que se conozca el gen sano, y que este
pueda ser aislado y transferido a clulas
somticas o germinales que permitan que se
exprese. El problema de la insercin de genes
es que no permite controlar el lugar donde
224
se integra el material gentico introducido.
De hecho, la integracin se asocia con fre-
cuencia a deleciones, translocaciones y
duplicaciones del material gentico del re-
ceptor. Adems, no se descarta que la intro-
duccin del nuevo gen anule la funcin del
locus donde se inserte, de modo que existe la
posibilidad de que el tratamiento de una en-
fermedad produzca trastornos impredecibles.
valoracin tica del diagnstico prenatal, que
en gran nmero de casos su fin es el aborto
provocado.
La terapia gnica supone la manipula-
cin del genoma e incide en la identidad
personal. El peligro es que ocurra manipu-
lacin sin terapia, como ocurre al seleccio-
nar caracteres genticos para lograr indivi-
duos mejores dotados fsica o intelectual-
mente. La modificacin con fines teraputi-
cos de las clulas somticas no tiene conse-
cuencias en la descendencia. Sin embargo,
manipular las clulas sexuales significa al-
terar la herencia gentica y ello obliga a la
sociedad a una profunda reflexin tica.
El ser humano tiene derecho a recibir in-
formacin adecuada sobre las modalidades,
necesidades, resultados, tiempo de curacin
esperado, efectos adversos y las posibles
contraindicaciones de todos los procedi-
mientos que deban practicarse sobre su sa-
lud psicofsica. Adems, tiene el derecho de
expresar un consentimiento debidamente
informado. La humanidad tiene el deber ti-
co y moral de discutir estos problemas para
buscar soluciones justas y aceptables; y la
Biojurdica se enfrenta al deber de crear le-
gislaciones que se adelanten, por primera
vez en su historia, al desarrollo de la
ciencia.
La posibilidad de manipular la vida en
sus inicios provoca una profunda reflexin
sobre el uso de las tcnicas biotecnolgicas
y las TRAs actuales. Por tal motivo, algu-
nos autores proponen la aceptacin y la
defensa de derechos biolgicos para salva-
guardar el futuro biolgico de la humani-
dad
53
(cuadro 18.3).
CONTRACEPCIN
La terapia gnica en clulas somticas
puede curar al individuo enfermo, pero la
enfermedad contina trasmitindose a su
descendencia. Para que pueda realizarse la
terapia gnica es necesario obtener clulas
del individuo enfermo, introducir los genes
sanos en dichas clulas, seleccionar las c-
lulas que logren expresar el gen y transferir
estas clulas al enfermo. Las clulas a tratar
deben ser capaces de proliferar in vitro y de
regenerar el tejido de origen. La terapia g-
nica no tiene grandes problemas ticos,
como no sean el cuidado de la integridad
del individuo y un desarrollo aceptable de
la tcnica que permita una relacin riesgo
beneficio razonable.
La terapia gnica realizada en clulas
germinales puede curar al individuo y su
descendencia, pues crea individuos nuevos
genticamente sanos. La creacin de orga-
nismos transgnicos ha sido de gran utili-
dad en la experimentacin gentica y en la
creacin de animales con caractersticas es-
peciales, como mayor produccin de carne,
de leche, o para la obtencin de rganos
para trasplante, entre otras caractersticas.
La aplicacin de la transgnesis en huma-
nos ha sido limitada por razones tcnicas,
mdicas y ticas obvias, pues no trata de
curar un organismo enfermo, sino de crear
un nuevo organismo. Por ello, la terapia
gnica en gametos est formalmente prohi-
bida en seres humanos.
La manipulacin gentica a travs de la
ingeniera gentica permitir sustituir genes
anormales por otros normales y solucionar
muchas enfermedades hereditarias desde
las primeras etapas de formacin de los
cigotos.
53
Estos procedimientos mejorarn la
Biotica de la terapia gnica
La introduccin de los mtodos contracep-
tivos ha sido un elemento esencial en la revo-
lucin sexual que se ha producido en los lti-
mos aos y que ha disociado la sexualidad de
la reproduccin. La definicin de salud por la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
como el perfecto estado de bienestar fsico,
psquico y social, ha influido notablemente en
el llamado derecho a toda costa de la mu-
jer al hijo. Adems, la introduccin de los
225
1. El derecho a la vida
2. El derecho a nacer
3. El derecho a gozar de salud fsica y psquica
4. El derecho de gozar de integridad fsica y ps-
quica
5. El derecho al mantenimiento y preservacin
de los vnculos paternofiliales y fraternales
6. El derecho de ser concebido, gestado, parido y
criado dentro de una familia basada en la unin
de varn y mujer, y en su defecto, ser adopta-
do en las mismas condiciones
7. El derecho de disfrutar del primer medio am-
biente humano natural, el seno materno
8. El derecho de ser tratado en condiciones de
igualdad
9. El derecho a la intimidad
Cuadro 18.3. Derechos humanos biolgicos
anticonceptivos hormonales cambi la con-
cepcin de medicamento y al significado cl-
sico de sustancia que aplicada conveniente-
mente al organismo es capaz de prevenir, cu-
rar, diagnosticar, o paliar un proceso patol-
gico, se le aade en la actualidad el concepto
ambiguo de modificar una funcin.
En realidad, la contracepcin no obede-
ce a una indicacin teraputica, sino a una
prctica sanitaria que cuando se utilizan fr-
macos hormonales bloquea el funciona-
miento de un rgano sano y puede afectar
la salud. Por otra parte, algunos anticoncep-
tivos hormonales pueden tener un efecto
abortivo, accin que los aleja del primer
deber de las Ciencias Biomdicas: la defen-
sa de la vida desde su inicio.
56
La contracepcin ha creado los mayores
problemas morales, ticos, jurdicos y socia-
les de la reproduccin. Por la complejidad
del tema consideraremos por separado: la
planificacin familiar natural; los anticon-
ceptivos hormonales; los dispositivos intra-
uterinos; los mtodos de barrera; los mto-
dos inmunolgicos, y la esterilizacin.
cimiento por la mujer de los signos y snto-
mas que ocurren durante las fases frtiles e
infrtiles del ciclo menstrual. En caso de
querer evitar un embarazo, la pareja se abs-
tiene de relaciones sexuales durante los das
frtiles; y viceversa, en caso contrario.
57
La experiencia con los MNRFs demues-
tra que cuando son utilizados correctamen-
te y la pareja est motivada se puede llegar
a eficacias e ndices de continuidad de uso
comparables a los mtodos artificiales ms
efectivos, independientemente del nivel cul-
tural de los usuarios.
58-61
Existen varios
MNRFs, analizaremos brevemente los ms
utilizados.
Los MNRFs se definen por la OMS como
tcnicas para buscar o evitar embarazos me-
diante la adaptacin de la sexualidad de la
pareja, basada en la observacin y recono-
Regulacin natural de la fertilidad
Ogino en 1930 y Knaus en 1933 estable-
cieron de forma independiente procedimien-
tos para calcular el perodo frtil de la mu-
jer. En realidad, estos procedimientos son
clculos basados en ciclos previos de la
mujer y, aunque su utilidad es limitada y
se est abandonando su uso en la actuali-
dad, son muy tiles asociados a otros
MNRFs.
60,62,63
El mtodo del calendario por ser un cl-
culo probabilstico es menos eficaz que los
mtodos naturales basados en la observa-
cin de los indicadores de la fertilidad, aun-
que muchos de los fallos imputados al m-
todo de Ogino-Knaus son debidos a su uso
incorrecto. Por otra parte, la irregularidad
de los ciclos menstruales es un inconvenien-
te, pues afecta los clculos, aumenta el n-
mero de das en que se ha de tener absti-
nencia y hace impracticable el mtodo. El
clculo del perodo frtil es posible por exis-
tir 3 hechos importantes en la fisiologa re-
productiva: 1. La ovulacin generalmente
ocurre 14 das antes del primer da de la
prxima menstruacin y las variaciones de
la duracin del ciclo menstrual dependen
de las variaciones de la fase folicular; 2. Los
espermatozoides permanecen viables 48 a
72 h en la cavidad uterina, y 3. El vulo no
fertilizado sobrevive 12 a 24 horas.
Para utilizar el mtodo de Ogino-Knaus
es necesario registrar la duracin de los ci-
clos menstruales durante 6 , preferentemente,
Mtodo del calendario o mtodo de
Ogino-Knaus
226
12 ciclos. El primer da del perodo frtil se
calcula restando 18 a 20 das al ciclo
menstrual ms corto y para calcular el lti-
mo da de dicho perodo se restan 10 a 11 das
al ciclo ms largo.
32,64
La mujer debe abste-
nerse de relaciones sexuales durante todo el
perodo frtil. La principal dificultad del m-
todo es la irregularidad de los ciclos mens-
truales, que pueden variar normalmente
entre 25 a 35 das. Con el mtodo se produ-
cen tasas de embarazos de 14,4 a 47 por
100 aos/mujer.
Mtodo de la temperatura basal
tal, o vaginal, durante 5 min antes de levantarse
de la cama, a la misma hora de la maana y a
partir del quinto da del ciclo menstrual has-
ta la prxima menstruacin. Las mujeres que
trabajan de noche deben tomarse la tempera-
tura despus del mayor descanso posible y
sealar el cambio de horario. La temperatura
basal puede aumentar cuando se mide una
hora despus de despertarse, cuando la mu-
jer se levanta varias veces durante la noche y
cuando se bebe alcohol, se ingiere una cena
copiosa, o ambas cosas a la vez. Por el con-
trario, puede disminuir si no se ha cenado la
noche anterior y si se toma la temperatura
una hora ms temprano de lo habitual.
En la CTB deben analizarse la fase pre-
ovulatoria y la fase posovulatoria. En la pri-
mera, se debe identificar el nivel bajo; y en la
segunda, el nivel alto y la fase infrtil
posovulatoria. Se puede utilizar la tcnica
de los 6 puntos o calcular la lnea bsica para
identificar los niveles de la CTB. Mientras
que para reconocer la fase infrtil posovu-
latoria se pueden hacer clculos y, adems,
auxiliarse con los signos de fertilidad del
mucus cervical o del cuello uterino (Fig. 18.4).
El mtodo de la temperatura basal se basa
en la identificacin de la elevacin de esta
temperatura producida por la accin termo-
gnica de la progesterona (P) en la fase lu-
teal. El aumento de la temperatura corporal
basal es pequeo (0,2-0,5
0
C) y se produce en
forma brusca, progresiva o por etapas. A ve-
ces este aumento es precedido por una cada
de la temperatura en la curva de temperatu-
ra basal (CTB). La temperatura corporal basal
debe tomarse en la boca, rec-
Fig. 18.4. Grfico de la temperatura corporal basal. Se trazan en la grfica las lneas que separa el nivel bajo
o fase folicular del nivel alto o fase luteal.
227
El nivel bajo de la CTB puede obtenerse
trazando una lnea horizontal encima del
punto ms alto de los 6 ltimos puntos ba-
jos; o calculando la media de estos puntos y
trazando una lnea a este nivel. El nivel alto
puede identificarse como los puntos de tem-
peratura basal corporal encima de la lnea
del nivel bajo; o como los ltimos 6 puntos
en la CTB. Puede tambin trazarse una ver-
tical en la lnea del nivel bajo, para separar
los 6 ltimos puntos bajos de los puntos al-
tos, y el nivel alto estar en la cuadrcula
superior derecha. La fase infrtil posovu-
latoria comienza el tercer da del nivel alto
de la CTB, aproximadamente tres das des-
pus del pico de hormona luteinizante (LH).
En caso de querer evitar un embarazo, utili-
zando exclusivamente la CTB, las parejas
deben limitar las relaciones sexuales a la fase
infrtil posovulatoria; es decir, despus de
3 das del ascenso trmico hasta la mens-
truacin.
65 66
En la figura 18.5 se seala la
duracin del perodo frtil y los perodos
infrtiles del ciclo menstrual. Para ms deta-
lles ver captulo de Fisiologa de la repro-
duccin en la mujer.
La CTB bifsica generalmente es
indicadora de ovulacin, pero no es un m-
todo muy seguro pues puede ser bifsica sin
que haya ovulacin en caso de folculo lu-
teinizado no roto (LUF) y de ovulacin cen-
trpeta o atrapamiento ovular. Adems, pe-
queos aumentos de P pueden ser suficien-
tes para elevar la temperatura basal, por lo
que son inexactas las valoraciones de la fun-
Fig. 18.5. Perodos de fertilidad en el
ciclo menstrual. El perodo frtil del
ciclo menstrual se extiende desde
5 das antes, hasta 3 das despus de
la ovulacin.
cin luteal con la CTB. Por otra parte, puede
haber ovulacin con ciclos monofsicos en
la CTB.
65,67-70
A pesar de que la CTB es un indicador
til de la ovulacin y tiene una correlacin
aceptable con otros mtodos hormonales y
ultrasonogrficos de deteccin de la ovula-
cin, en la prctica slo es til como un
mtodo de deteccin o de diagnstico
posovulatorio de la ovulacin. Es difcil es-
tablecer el da exacto de la ovulacin en la
CTB. No obstante, se han utilizado diver-
sos parmetros para precisar el da de la
ovulacin, como el punto ms bajo o nadir
de la fase de ascenso, el primer da de as-
censo, y el punto ms bajo dentro de los tres
das previos al aumento evidente.
El mtodo de la temperatura basal tiene
una eficacia similar a los anticonceptivos
hormonales, pero su principal inconvenien-
te es el requerimiento de un perodo relati-
vamente largo de abstinencia, pues las re-
laciones sexuales sin riesgo se limitan a
aproximadamente 10 das posovulatorios en
cada ciclo. Su utilizacin como nico indi-
cador de fertilidad suele limitarse a usua-
rios de mtodos naturales que buscan una
eficacia mxima, a costa de un perodo de
abstinencia largo.
32
En 1953, J. Billings estableci que duran-
te el ciclo menstrual era comn observar
distintos tipos de mucus. Demostr que las
Mtodo del mucus cervical o mtodo
de billings
228
mujeres podan identificar su fase frtil y su-
giri un patrn caracterstico de los tipos de
mucus, con un periodo preovulatorio y
posovulatorio infrtil, lo que permiti dismi-
nuir los das de abstinencia. Posteriormente
se demostr que las variaciones del mucus
cervical se relacionaban con las variaciones
hormonales durante el ciclo menstrual.
71-74
El
mtodo de Billings se basa en la identifica-
cin del perodo frtil por la observacin de
los cambios cclicos que se producen en la
apariencia y filancia de las secreciones cer-
vicales; y en las sensaciones de sequedad,
humedad o suavidad que estas secreciones
producen en el orificio vaginal externo.
75
Para poder utilizar el mtodo de Billings,
la mujer debe aprender a diferenciar el pe-
rodo frtil de los perodos infrtiles preovu-
latorio y posovulatorio. La secrecin de las
glndulas cervicales aumenta por accin de
los estrgenos y en el perodo frtil la mu-
jer siente humedad y sensacin de suavidad
en la vagina. Algunas mujeres nunca perci-
ben ningn tipo de mucus cervical, pero la
sensacin de suavidad puede ayudarlas a
identificar el perodo frtil. El da siguiente
al de mayor humedad, o el ltimo da de
textura suave de la vagina, indican la proxi-
midad de la ovulacin. El perodo frtil del
ciclo menstrual se extiende desde el primer
da que aparecen las secreciones cervicales
o la sensacin de suavidad de la vagina,
hasta 4 das despus del da mximo de la
secrecin cervical o de desaparecer la sen-
sacin de suavidad de la vagina. Por tanto,
la mujer debe abstenerse de relaciones
sexuales en estos das si no desea embara-
zar; y, viceversa, en caso contrario.
56,60,76-78
El mtodo de Billings tiene un ndice de
Pearl modificado de 2,8 por cien/aos mu-
jer, y un fallo prctico global de 22,3 %. Los
embarazos que se producen pueden estar
relacionados con fallas del mtodo o de la
enseanza del mismo, con la exposicin
consciente del paciente y por causas no de-
terminadas.
58
tacin de la CTB, de la forma descrita con
anterioridad. Este mtodo es menos utiliza-
do que los mtodos sintotrmicos que anali-
zaremos a continuacin.
65
El mtodo ciclotrmico combina el mtodo
de Ogino-Knaus para calcular el perodo frtil
y controla estos clculos por la interpre-
Mtodo ciclotrmico
Los mtodos sintotrmicos utilizan ms
de un parmetro dependiente de los snto-
mas o los cambios relacionados con la ovu-
lacin que se producen durante el ciclo
menstrual. Estos mtodos generalmente
combinan la CTB, los clculos de Ogino-
Knaus y los cambios del mucus cervical. Pue-
den usarse, adems, la valoracin del esta-
do del cuello uterino, los sangramientos coin-
cidentes con la ovulacin, el dolor medio
menstrual o Mittelschmerz, la sensacin de
tensin de las mamas, la aparicin de edemas
y los cambios de conducta.
Se calcula el inicio del perodo frtil res-
tando 20 das al ciclo menstrual ms corto
en 1 ao o restndole 8 das al da de eleva-
cin ms temprana de la temperatura en los
registros de las CTB en un ao. El mtodo
verifica el clculo por la sensacin de seque-
dad en los genitales y por la ausencia de
cambios del crvix.
32,79-82
Si empieza el mucus
o un cambio en el crvix en los das calcula-
dos como infrtiles, indican que se est en
un perodo frtil y se comienza la abstinen-
cia. La combinacin del clculo de Ogino y
los das de sequedad genital, segn el mto-
do de Billings, se conoce tambin con el nom-
bre de Ogino seco.
La autopalpacin cervical puede utili-
zarse tambin como un medio de confirma-
cin del clculo realizado. Esta debe reali-
zarse con las manos limpias de preferencia
en horarios nocturnos y comenzando des-
pus de la menstruacin. La mujer en bipe-
destacin y con un pie sobre una silla intro-
duce los dedos ndice y medio en su vagina
para examinar el cuello uterino. El examen
puede ser realizado por el esposo mientras
la mujer permanece en decbito supino y con
los pies pegados a las nalgas.
La palpacin del crvix no se utiliza como
mtodo exclusivo para detectar la ovulacin,
sino como un complemento de la tempe-
ratura basal y de la observacin del mucus
por el mtodo de Billings. Debe palparse
Mtodos sintotrmicos
229
palparse la consistencia del cuello y
precisarse su altura, el ngulo que forma con
la pared vaginal y las caractersticas del ori-
ficio cervical externo. En el perodo frtil, el
cuello es blando como el lbulo de la oreja y
se eleva 2 a 3 cm durante unos 6 das, lo que
hace ms difcil su palpacin. Adems, tien-
de a alinearse con relacin a la vagina y el
orificio externo se abre. Fuera del perodo fr-
til, el crvix es duro como la nariz, es ms
accesible a la palpacin, se inclina sobre la
pared de la vagina y el orificio externo est
cerrado. El mucus se puede hallar en el crvix
un da antes que en la vagina, y presionar
este entre los dedos ndice y medio para obte-
ner una muestra de mucus.
La autopalpacin del crvix tiene una
buena correlacin con los otros parmetros
de deteccin de la ovulacin. El dolor me-
dio menstrual puede hallarse en 32 % de las
mujeres y en ocasiones su localizacin pue-
de coincidir con el lugar de la ovulacin.
80
La observacin de varios indicadores de fer-
tilidad aumenta la eficacia y aceptabilidad
de los MNRFs. La eficacia prctica de los
mtodos sintotrmicos vara entre 2,4 y 7,6
aos/mujer. El mtodo sintotrmico tiene
una eficacia comparable a mtodos como la
pldora o el dispositivo intrauterino (DIU)
en diferentes pases europeos.
32,60,81,83
en el 80 % de las mujeres antes de que apa-
rezca el primer perodo menstrual.
87,88
Su efec-
tividad depende de la frecuencia y continui-
dad de la lactancia, pero desaparece con el
restablecimiento de las menstruaciones.
Coitos interruptos
Es un mtodo con grandes repercusio-
nes psicolgicas. Puede usarse combinado
con otros MNRFs para aumentar su efica-
cia si se tienen relaciones sexuales durante
el perodo frtil.
Anticonceptivos hormonales
Los anticonceptivos hormonales han te-
nido una evolucin terminolgica muy in-
teresante. Inicialmente fueron llamados
anovulatorios y esta era su principal accin.
La reduccin de la dosis de estrgenos, para
evitar las complicaciones de su uso, deter-
min que su principal mecanismo de accin
fuera impedir la anidacin y no la ovula-
cin. Por tal motivo, fueron llamados anti-
conceptivos y ms tarde contraceptivos, tra-
tando de adaptar su nombre a la realidad
de su accin. Sin embargo, esta terminolo-
ga enmascara su efecto abortivo.
89
Los anticonceptivos hormonales pueden
ser derivados de sustancias esteroideas y no
esteroideas. Los esteroideos alteran el ciclo
reproductor femenino y las caractersticas
del endometrio, y tienen un efecto anovu-
latorio y/o antiimplantatorio en la mujer. En
el hombre, inhiben la espermatognesis, aun-
que la contracepcin hormonal es menos
efectiva y menos utilizada en el hombre que
en la mujer por sus efectos secundarios. Los
anticonceptivos no esteroideos tienen efec-
tos abortivos, en muchas ocasiones direc-
tos.
90
La hiperprolactinemia fisiolgica de la
lactancia inhibe la liberacin de hormonas
gonadotrpicas y no se produce la ovula-
cin. Por tanto, la mujer tiene una ameno-
rrea secundaria fisiolgica y es infrtil du-
rante este perodo. El patrn normal de
mucus cervical no se produce durante la
lactancia y su reaparicin indica el restable-
cimiento de la fertilidad. Es difcil recono-
cer el patrn bsico de infertilidad en este
perodo, ya que el mucus cervical es escaso,
de aspecto lechoso y sin los cambios ccli-
cos caractersticos.
84-86
Aunque la lactancia
es un mtodo natural de regulacin de la fer-
tilidad que no tiene contradicciones desde
el punto de vista tico y es aceptado en mu-
chas culturas que no aceptan las relaciones
sexuales durante la lactancia, tiene el in-
conveniente que puede producirse la ovulacin
Mtodo de la lactancia
Los anticonceptivos esteroideos son mez-
clas de estrgenos y progestgenos que ad-
ministradas en forma secuencial o combina-
da afectan el proceso reproductivo. Estn
compuestos por estrgenos sintticos, etini-
lestradiol o mestranol, administrados por va
oral. El progestgeno vara segn el
Anticonceptivos hormonales esteroideos
230
producto, los ms utilizados son: noretindro-
ne; acetato de noretindrone; el noretinodrel;
diacetato de etinodiol; norgestrel o levonor-
gestrel; gestodene, y desogestrel, entre otros.
Los anticonceptivos esteroideos son eficaces
y cmodos, pero son los anticonceptivos con
mayores riesgos para la salud. Su eficacia es
de 95 a 99,8 por 100 mujeres /aos.
26
Tipos de anticonceptivos esteroideos.
Existen diversas formas de administracin
y varios tipos de anticonceptivos hormona-
les esteroideos, tales como: 1. Secuenciales;
2. Combinados; 3. Simples; 4. Bifsicos; 5.
Trifsicos; 6. Minipldoras; 7. Tricclicos; 8.
Pldoras del da siguiente o contracepcin
poscoital, y 9. De depsito o de accin pro-
longada.
Secuenciales. Utilizan estrgeno en la pri-
mera mitad del ciclo y una mezcla de estr-
geno y progestgeno en la segunda mitad.
Combinados. Contienen una mezcla de
estrgeno y progestgeno durante todo el
ciclo.
Simples. Slo contienen progestgeno y
se ingieren de forma constante. No permi-
ten el desarrollo del endometrio, por lo que
no se produce la menstruacin durante su
uso.
Bifsicos. Son anticonceptivos combina-
dos que en la fase progestacional, ltimos
11 das del ciclo, tienen una dosis mayor de
progestgeno.
Trifsicos. Anticonceptivos combinados
en los que la dosis de estrgeno se incre-
menta progresivamente cada siete das y
vara tres veces durante el ciclo de trata-
miento.
Minipldoras. Pueden ser simples, com-
binadas o secuenciales. Su caracterstica
esencial es la baja dosis de estrgeno, gene-
ralmente 30 a 35 mg.
Tricclicos. Con pautas y menstruaciones
al interrumpir el tratamiento cada tres me-
ses.
Pldoras del da siguiente o contracepcin
poscoital. Son pldoras abortivas, esteroideas
y no esteroideas, que buscan impedir la im-
plantacin del embrin despus del con-
tacto sexual. La contracepcin poscoital, o
pldora del da siguiente, tiene indicacin
cuando la mujer no desea embarazar y ha
tenido relacin sexual sin proteccin en los
das frtiles. La contracepcin poscoital se
debe utilizar dentro de las 72 h siguientes a
la relacin sexual y exige dosis elevadas de
esteroides que no se deben administrar ms
de una vez al mes por sus efectos secunda-
rios. Para ello se administran dentro de las
72 h siguientes a la relacin sexual 50 a
100 mg de etinilestradiol o 0,5 a 1 mg de
norgestrel. La combinacin de 50 mg de
etinilestradiol y 50 mg de norgestrel es igual-
mente efectiva, en dosis de dos tabletas den-
tro de las 72 h siguiente a la relacin sexual
y 2 tabletas ms 12 h despus de la primera
dosis. La dosis elevada de estrgeno puede
producir nuseas, vmitos, trastornos mens-
truales y malformaciones en el feto en caso
de que el embrin quede vivo.
91-93
Accin prolongada o de depsito. Los anti-
conceptivos esteroideos de accin prolon-
gada fueron desarrollados como una alter-
nativa a los orales. Los anticonceptivos de
depsito espesan el mucus cervical y blo-
quean el paso del espermatozoide, impiden
la implantacin del embrin y demoran el
transporte ovular y embrionario. La ovula-
cin puede ser inhibida, pero este efecto no
es constante. Algunos anticonceptivos de
depsito contienen estrgeno y progestge-
no de larga duracin, otros slo progest-
genos de accin prolongada.
Los anticonceptivos esteroideos de de-
psito se han clasificado en: 1. Inyectables;
2. Implantables; 3. Anillos vaginales, y 4.
Dispositivos intrauterinos liberadores de
esteroides.
93
Los anticonceptivos de accin prolonga-
da inyectables ms utilizados son el acetato
de medroxiprogesterona, en dosis de 150 mg
intramuscular (i.m.) cada 3 meses; y el
enantato de noretindrone, en dosis de 200 mg
i.m. cada 2 meses, durante 6 meses, y luego
cada 3 meses. El acetato de medroxiproges-
terona es el ms utilizado. Produce ameno-
rrea, sangramiento irregular, fertilidad dis-
minuida los 2 aos siguientes a su desconti-
nuacin y se le ha sealado un posible efec-
to tumoral sobre las mamas.
94,95
Los anticonceptivos de depsito implan-
tables son cpsulas silcticas que contienen
microcristales de un progestgeno, o una
231
combinacin de estrgenos ms un
progestgeno de liberacin retardada. La cp-
sula es implantada a travs de una pequea
incisin en la piel del antebrazo, inguinal o
gltea. El ms usado es el norplant, que tiene
6 cpsulas de silicona con un total de 36 mg
de levonorgestrel, que se van liberando len-
tamente durante 5 aos. El norplant altera la
estructura y el trofismo del endometrio; y, por
tanto, tiene accin antiimplantatoria y
abortiva. Produce amenorrea y sangramiento
irregular; y puede fallar por enquistamiento
de la cpsula.
96-98
Los anillos vaginales son estructuras
silcticas que contienen progestgenos, y ra-
ramente una mezcla de estos y estrgeno. El
anillo es fijado como un diafragma en la va-
gina durante 3 semanas, es retirado para per-
mitir la menstruacin e instalado nuevamen-
te despus de esta. Sus principales proble-
mas son: su difcil manipulacin; su expul-
sin con frecuencia; la produccin de
vaginitis; las molestias durante el coito, y la
provocacin de sangramiento uterino irre-
gular.
93,99
Los dispositivos intrauterinos liberado-
res de esteroides tienen un progestgeno
adherido con el objetivo de disminuir la can-
tidad del sangrado menstrual y el sangra-
miento intermenstrual. Sus principales in-
convenientes son el sangramiento irregular
y la necesidad de remplazarlos con mayor
frecuencia, cada 1 a 5 aos dependiendo del
tipo de dispositivo.
93
Mecanismo de accin de los anticoncep-
tivos esteroideos. Los anticonceptivos
esteroideos pueden actuar simultneamen-
te en diferentes sitios, pero los que tienen
menores dosis de estrgenos tienen ms pro-
babilidades de actuar nicamente por su
efecto endometrial impidiendo la implanta-
cin del embrin. Tiene efecto anticoncepti-
vo a diferentes niveles, tales como: 1. Hipot-
lamo-hipofisario; 2. Ovrico; 3. Trompas de
Falopio; 4. Endometrio, y 5. Mucus cervical.
Hipotalmico-Hipofisario. Inhiben o blo-
quean la liberacin de hormona foliculoes-
timulante (FSH), de hormona luteinizante
(LH) y el pico ovulatorio de LH. Estos efec-
tos estn relacionados con la dosis y el tiem-
po de administracin de los estrgenos. El
efecto antiovulatorio disminuye en los anti-
conceptivos que contienen dosis bajas de
estrgenos.
90,100-102
Efectos secundarios de los anticoncep-
tivos esteroideos. Los efectos secundarios
dependen mucho del tipo de anticoncepti-
vo, de la dosis de estrgeno que contienen y
de la persona que los utiliza. Los anticon-
ceptivos con dosis mnimas de estrgeno
(20 a 25 mg), y menos de 1 mg de progestge-
no, tienen menos efectos secundarios. Sin em-
bargo, estas dosis mnimas aumentan las
probabilidades de actuar exclusivamente por
un mecanismo antiimplantatorio y disminu-
yen su efecto antiovulatorio.
Mucus cervical. Los estrgenos mejoran las
propiedades del mucus cervical al producir
un mucus abundante, con gran contenido
acuoso, filante y con arborizacin ramifica-
das. Por el contrario, los progestgenos pro-
ducen un mucus escaso, viscoso y amorfo
que no permite el paso de los espermatozoi-
des.
Endometrio. Los anticonceptivos esteroi-
deos no permiten la formacin de un endo-
metrio adecuado para la anidacin. Sin una
cantidad apropiada de estrgenos no proli-
fera el endometrio y si no hay una cantidad
propicia de P, en forma y momento oportu-
no, no se formar un endometrio secretor
capaz de permitir la implantacin del em-
brin. Los anticonceptivos esteroideos pro-
ducen atrofia de las glndulas del endome-
trio, provocan una reaccin seudodecidual
del estroma endometrial e inducen la for-
macin de vacuolas subnucleares en las c-
lulas endoteliales del endometrio.
104
Trompas de falopio. Los estrgenos produ-
cen hipermovilidad y los progestgenos
hipomovilidad de las trompas. La movili-
dad de las trompas es importante en el
transporte de los gametos y del embrin. Por
otra parte, si el embrin llega a la cavidad
uterina desfasado con la maduracin del en-
dometrio se dificulta su implantacin y es
eliminado.
Ovrico. Inhiben el desarrollo folicular, la
ovulacin, y la secrecin de estrgenos y P.
La edad de presentacin de la menopausia
no se altera con su uso.
103
232
Los anticonceptivos hormonales tienen
efectos metablicos y se ha sealado que au-
mentan el riesgo potencial de enfermedad
isqumica del miocardio, enfermedad trombo-
emblica, hipertensin arterial, accidente
vascular enceflico, intolerancia a los carbo-
hidratos y algunos tipos de neoplasias. Por
otra parte, se les han sealado otros efectos
secundarios potenciales, como: aumento de la
frecuencia de colecistitis y colelitiasis; cloas-
ma; dispepsia; molestias mamarias; aumento
de peso; cambios psicolgicos; cambios en la
libido; amenorrea durante su uso, o al suspen-
der el tratamiento (amenorrea pospldora);
sangramiento irregular, y galactorrea.
93
Por el riesgo de complicaciones, no deben
utilizarse los anticonceptivos esteroideos sin
un examen mdico previo, sin control peridi-
co, en mujeres mayores de 35 aos de edad y
en mujeres que fuman ms de 10 cigarrillos
diarios. Adems, para evitar la atresia folicu-
lar, es recomendable hacer pausas de un mes,
cada tres meses.
Su uso est contraindicado de forma abso-
luta en: mujeres con neoplasia estrgeno de-
pendiente sospechada o conocida; anteceden-
te o presencia de tromboflebitis o enfermedad
tromboemblica; antecedente o presencia de
enfermedad arterial coronaria o accidente vas-
cular enceflico; adenoma o enfermedad acti-
va del hgado; sangramiento vaginal sin diag-
nstico, y presencia o sospecha de embarazo.
Su contraindicacin es relativa en pacien-
tes con: cefalea severa o migraa; epilepsia;
glaucoma; hipertensin arterial; obesidad; dia-
betes mellitus; pigmentacin cutnea; litiasis
de la vescula; anemia drepanoctica; altera-
ciones de la coagulacin; ciruga electiva; f-
rula o trauma en la pierna; hiperlipoproteine-
mia; historia familiar de tumores malignos, y
mioma uterino. Por ltimo, algunos autores
no recomiendan su uso en pacientes con alte-
raciones en la menstruacin, tales como: oligo-
menorrea; amenorrea; hipomenorrea; ciclos
irregulares, y ciclos cortos.
26,93,105-113
Anticonceptivos hormonales no esteroideos
Los anticonceptivos no esteroideos, con
accin contraceptiva propiamente dicha,
son los anlogos de la hormona liberadora
de gonadotropinas (Gn-RHa), pues actan
sobre liberacin de FSH y LH. El resto de
los anticonceptivos no esteroideos son en
realidad abortivos qumicos. La liberacin
pulstil de Gn-RH, cada 60 a 90 min, es in-
dispensable para el funcionamiento normal
del eje ovrico. Su administracin no puls-
til, luego de un perodo inicial de estimula-
cin de las gonadotropinas hipofisarias
(efecto de encendido o flare-up), inhibe la li-
beracin de estas hormonas por un efecto
de desensibilizacin o down regulation. La
administracin no pulstil de los Gn-RHa
tiene un efecto luteoltico y puede producir
insuficiencia luteal, adems de su efecto
anovulatorio.
Los Gn-RHa se han utilizado como anti-
conceptivos en dosis de 400 a 600 mg dia-
rios durante 1 ao, por va i.m. o intranasal.
Sus principales efectos secundarios depen-
den del hipoestrogenismo, pues su adminis-
tracin no pulstil durante largo tiempo in-
duce un hipogonadismo hipogonadotrpi-
co reversible. Para evitar el hipogonadismo
y mantener el efecto contraceptivo inducien-
do una insuficiencia luteal, se han utilizado
50 mg i.m. diarios durante los 3 primeros
das del ciclo, 50 a 100 mg i.m. el da proba-
ble de la ovulacin, o igual dosis los prime-
ros 6 a 8 das de la fase luteal. En realidad, el
efecto de esta ltima forma de administra-
cin es antiimplantatorio y, en consecuen-
cia, abortivo.
114-116
Dispositivo intrauterino (DIU)
Los DIUs fueron utilizados en la antige-
dad, pero la era moderna de estos dispositi-
vos comenz con la introduccin de los ani-
llos intrauterinos. Estos dispositivos son es-
tructuras de formas diversas, que se intro-
ducen en la cavidad uterina con el fin de
alterar la fisiologa del tero y las trompas
de Falopio para evitar el embarazo. Deben
colocarse en el momento de la menstruacin,
para no preocuparse de la posibilidad
233
de embarazo y por ser ms fcil su insercin
en este momento.
Generalmente son construidos con ma-
terial plstico inerte, pero pueden ser de
acero o de plata. Pueden revestirse de co-
bre o contener un progestgeno para au-
mentar su eficacia, o sulfato de Bario para
facilitar su localizacin. Los revestidos de
cobre producen un sangramiento menor,
tienen menor porcentaje de expulsin y pro-
vocan menos dolor. Por su parte, los DIUs
revestidos de P reducen el sangramiento
menstrual y la dismenorrea. La principal
desventaja de los DIUs modificados es que
los de cobre deben ser retirados cada 3 aos
y los de P todos los aos.
Los DIUs se utilizan sobre todo en mu-
jeres que han tenido algn hijo, porque se
facilita su implantacin. Son recomendables
en mujeres fumadoras y en las mayores de
35 aos. Estn contraindicados en mujeres
con trastornos menstruales y en caso de ex-
pulsiones repetidas del dispositivo. Son con-
traindicaciones relativas para el uso de los
DIUs la infeccin plvica reciente, la endo-
metriosis, el leiomioma, el antecedente de
embarazo ectpico y la enfermedad cardia-
ca valvular. La eficacia de los DIUs es de 1,5
a 4 por 100 aos/mujer y son eficaces entre
2 a 4 aos, luego es recomendable sustituir-
los.
117, 118
Los DIUs producen en el endometrio una
reaccin inflamatoria, inducen una madu-
racin endometrial precoz que impide la
implantacin del embrin y tienen un efec-
to antidecidual. Adems, estos dispositivos
alteran el pH uterino, aumentan las contrac-
ciones uterinas y se ha sealado tambin un
aumento de la produccin de prolactina
(PRL) con su uso. Los DIUs que contienen
cobre tienen mayor efecto inflamatorio y,
adems, una accin espermicida. Finalmen-
te, los que contienen P desfasan la madura-
cin del endometrio.
119, 120
En general, los DIUs tienen menos efec-
tos secundarios que los anticonceptivos hor-
monales, pero pueden causar dolor pelvia-
no, infeccin o inflamacin ginecolgica,
metrorragia, hipermenorrea, perforacin
uterina, embarazo ectpico y esterilidad. En
mujeres sin embarazo previo, el uso de DIU
aumenta 20 % la probabilidad de esterilidad,
duplica la de oclusin tubaria y aumenta la
posibilidad de embarazo ectpico al retirar-
los.
26,96,121
Mtodos de barrera
Los mtodos de barrera se hallan entre
los mtodos ms antiguos, sencillos y de
mayor utilizacin en el control de la natali-
dad. Originalmente eran mtodos fsicos
que impedan la fertilizacin, pero en la ac-
tualidad existen mtodos de barrera fsicos,
qumicos e inmunolgicos.
122,123
Antifertilizantes fsicos
Los antifertilizantes fsicos impiden la
penetracin de los espermatozoides en el
tero. Los ms usados son el condn, el dia-
fragma vaginal, la cpula cervical y la es-
ponja vaginal. Estos mtodos pueden fallar
debido al uso incorrecto y por la mala cali-
dad o caducidad del producto. Los efectos
secundarios son las irritaciones debidas a
la alergia, las infecciones y las alteraciones
emocionales.
El condn o preservativo es prcticamen-
te inocuo, aunque puede afectar la sexuali-
dad. Su eficacia depende de la calidad del
producto y vara de 87 a 95 %. Asociado a
espermicidas, su eficacia es de 96 a 97 %,
ndice inferior a los anticonceptivos hormo-
nales y al mtodo de Billings. El preservativo
no evita la transmisin del sndrome de in-
munodeficiencia adquirida (SIDA) en 15 a
30 % de los casos y puede ser peligroso el
exceso de confianza en l.
El diafragma vaginal es el mtodo de ba-
rrera femenino ms utilizado. Su eficacia es
de 2,4 a 17 por 100 aos/mujer y depende
del tipo, tamao y uso apropiado del dispo-
sitivo. Se recomienda llenar su cpula con
espermicida antes de su insercin y dejarlo
instalado 6 o ms horas despus del contac-
to sexual.
La cpula cervical recubre el cuello ute-
rino y debe usarse asociada a un espermici-
da. Su efectividad y efectos secundarios son
similares al diafragma. La esponja vaginal
es menos utilizada que los mtodos men-
cionados con anterioridad.
234
Antifertilizantes qumicos o espermicidas
Son cremas, geles, espumas, vulos, es-
ponjas y aerosoles que se colocan en la va-
gina. Contienen una sustancia inerte que
impide el paso de los espermatozoides y un
espermicida que mata los espermatozoides,
como el cloruro de benzalconio y el octocy-
nol o nonoxynol-9. Su ndice de eficacia es
bajo, 29 por 100 mujeres/ aos y su mayor
uso es asociado a los antifertilizantes fsi-
cos. Pueden producir hipersensibilidad, es-
cozor vaginal e irritacin uretral.
Antifertilizantes inmunolgicos
Son preparados que contienen anticuer-
pos especficos contra los espermatozoides.
No se han comercializado por su elevado
costo.
La esterilizacin es la intervencin o pro-
cedimiento que incapacita a una persona
para tener hijos. Su utilizacin ha aumenta-
do en las ltimas dcadas por la mejora de
las tcnicas quirrgicas y la insatisfaccin
con los otros mtodos de contracepcin. La
esterilizacin puede lograrse por mtodos
quirrgicos y por mtodos qumicos.
Esterilizacin
Se han ensayado varios mtodos inmu-
nolgicos para regular la fertilidad, el ms
conocido es la vacuna contra la gonadotro-
pina corinica (hCG).
124,125
Las hormonas na-
turales no son antignicas y para producir
una vacuna es necesario unir la hormona a
otras protenas antignicas, como la albmi-
na o el toxoide tetnico, para inducir la pro-
duccin de anticuerpos. Con estos procedi-
mientos se ha logrado producir anticuerpos
contra la Gn-RH, la LH, la zona pelcida y
contra la hCG. La hCG es necesaria durante
los primeros meses del embarazo y si se uti-
lizan vacunas contra ella se interrumpe el
mismo. Por tanto, la vacuna contra la hCG,
ms que un mtodo contraceptivo, en reali-
dad es un mtodo inmunolgico de aborto
qumico.
96
Mtodos inmunolgicos
Mtodos quirrgicos de esterilizacin
La ligadura simple o combinada con la
reseccin parcial de las trompas de Falopio,
por diversos procedimientos quirrgicos,
produce una esterilidad permanente con
100 % de eficacia cuando se realiza correc-
tamente. El procedimiento puede realizar-
se por laparotoma, minilaparotoma o por
laparoscopia. Por va laparoscpica se apli-
can o combinan varios procedimientos,
como la electrofulguracin con fulguradores
uni o bipolares, la reseccin de segmentos
de las trompas, y la aplicacin de grapas de
diferentes materiales o de anillos silcticos.
La fertilidad puede restablecerse con tcni-
cas de microciruga, dependiendo de la tc-
nica que se haya utilizado.
Las principales complicaciones de la es-
terilizacin quirrgica son las complicacio-
nes anestsicas, las infecciones, la rotura
tubaria, las hemorragias y las lesiones del
intestino o de la vejiga. La laparoscopia in-
cluye, adems, las complicaciones propias
del neumoperitoneo, como el enfisema sub-
cutneo, la inyeccin intraintestinal o intra-
vascular de aire y la perforacin de asas in-
testinales o de un vaso. Por otra parte, la
cauterizacin puede producir quemaduras
de las asas intestinales.
126
La histerectoma y la electrocauteriza-
cin del orificio interno de la trompa por
histeroscopia se incluyen dentro de los pro-
cedimientos quirrgicos de esterilizacin,
pero son menos utilizados. La histerectoma
puede estar indicada para esterilizar la pa-
ciente en caso de otras patologas uterinas,
como leiomioma, prolapso uterino, metro-
rragia, incontinencia urinaria, dolores pel-
vianos y carcinomas cervicales o endome-
triales. La fulguracin del orificio tubario
interno tiene un elevado porcentaje de fa-
llos por fulguracin incompleta.
Se han empleado varios productos para
realizar la esterilizacin qumica. El ms uti-
lizado es la quinacrina, que se inyecta en el
tero cerca del orificio tubario interno. Ade-
ms, existen compuestos polmeros de sili-
cona, derivados acrlicos y otros, que se
Mtodos qumicos de esterilizacin
235
inyectan en la unin uterotubaria y que se
solidifican con posterioridad obstruyendo
las trompas. Por otra parte, existen disposi-
tivos slidos de silicona, acrlico, polietileno,
dacrn, tefln y de cermica, que se implan-
tan en el tero o en la parte fmbrica de las
trompas, para obstruirlas y provocar una
esterilidad que es reversible al retirar el dis-
positivo.
127,128
derechos y valores humanos. El valor de la
vida comienza desde la fecundacin y, a par-
tir de este momento, debe ser reconocido y
respetado por los otros seres humanos. Por
tal motivo, es necesario aclarar a la pareja
cules mtodos de planificacin familiar
atentan contra la vida del concebido.
En las tcnicas de contracepcin y las
TRAs, se producen abortos que pasan inad-
vertidos, pues no son reconocidos, o las si-
tuaciones en que se producen no tienen el
dramatismo que normalmente tiene el abor-
to provocado tradicional. Desde el punto de
vista tico no dejan de ser abortos.
96,130,131
Algunos contraceptivos son abortivos y
destruyen directamente al concebido den-
tro del tero, otros lo hacen indirectamente
impidiendo su implantacin. La mifepris-
tona o RU-486 tiene claros efectos abortivos
y no es propiamente un anticonceptivo.
Otros anticonceptivos hormonales orales,
inyectables e implantables, tienen un efecto
abortivo indirecto y producen abortos pre-
coces, no evidentes, solapados, microabor-
tos, subclnicos o como quieran llamarse.
Los DIUs tienen accin esencialmente anti-
implantatoria y abortiva.
Desde el punto de vista tico, el aborto y
todos los mtodos abortivos son rechaza-
bles, dado el valor fundamental de la vida
humana desde su concepcin. Nadie tiene
derecho a destruir injustificadamente la
vida de otro ser humano. El aborto slo es-
tara justificado en situaciones excepciona-
les, cuando otro valor de igual o superior
orden a la vida del concebido est grave-
mente amenazado y no exista otro medio
para salvarlo que el sacrificio del feto.
129
El derecho a la vida es el principal dere-
cho del ser humano, y la base de los otros
El Derecho a la vida
La revolucin sexual ha contribuido a
una mayor informacin sobre la sexualidad,
pero puede reducir la relacin sexual a una
experiencia recreativa y anular sus funcio-
nes unitiva y procreativa. Es importante la
aceptacin por la pareja de la responsabili-
dad de una posible procreacin, aunque esta
no sea deseada. En muchas culturas, la re-
lacin sexual es ticamente legtima dentro
del matrimonio o en uniones similares, fue-
ra de ese contexto no existe todava una co-
munin de amor y de vida; y los copulantes
no estn en condiciones de asumir plena-
mente la responsabilidad de la posible pro-
creacin.
129
Procrear hijos significa amarlos en el
seno de una familia. Por eso es importante
que la sociedad haga mayores esfuerzos
para mejorar la calidad de la vida familiar.
Es necesario ofrecer una adecuada educa-
cin sexual, tanto prematrimonial como
matrimonial, que no se limite a una infor-
macin cientfica sobre el tema de la sexua-
lidad y la fecundidad, sino que sea una s-
lida formacin tica que oriente a los espo-
sos en su misin procreativa. As, la pareja
podr decidir adecuadamente cuantos y en
que momento tendrn sus hijos; y cuando y
que mtodo seleccionarn para evitarlos.
129
Los esposos a la hora de seleccionar un
mtodo contraceptivo deben comparar la
eficacia, el costo y la facilidad de aplicacin
de los diversos mtodos. Por otra parte,
deben evaluar aspectos ticos relacionados
con el derecho a la vida, a la salud y a ladig-
nidad humana.
Biotica de la contracepcin
El derecho a la salud de la pareja y del
concebido debe tenerse en cuenta para de-
cidir cualquier mtodo contraceptivo. Para
ello, deben analizarse, con objetividad y ho-
nestidad, los efectos nocivos para la salud
de los diversos mtodos contraceptivos. Es
importante la reversibilidad o no de los efec-
tos secundarios de los diferentes mtodos.
La esterilizacin quirrgica generalmente es
irreversible, aunque en algunos mtodos se
El Derecho a la salud
236
puede recuperar la fertilidad con tcnicas de
microciruga. Los mtodos hormonales ora-
les, inyectables e implantables son normal-
mente reversibles.
129
Si se acepta el valor de la salud humana,
deben rechazarse los mtodos de planifica-
cin en la misma medida en que sean noci-
vos a la salud de la pareja y del concebido.
Estn ticamente legitimados, a pesar de los
posibles riesgos para la salud, para salva-
guardar valores iguales o superiores. Por
ello, no se justifica la esterilizacin sin valo-
rar sus consecuencias para la salud.
cen que estos mtodos sean recomendables
para las grandes masas de poblacin.
5
La ma-
yor dificultad para conseguir una mayor
difusin de esta inocua metodologa radica
en las deficiencias de la educacin sanitaria
de la poblacin.
29
Los MNRFs pueden utili-
zarse para evitar la fertilidad o para promo-
verla. Estos mtodos respetan la salud de la
mujer y el hombre, sus valores ticos, cultu-
rales y religiosos, estn exentos de efectos
abortivos, de efectos secundarios y al espa-
ciar los embarazos disminuyen la mortali-
dad infantil. Adems, pueden ensearse a
cualquiera y no son una carga econmica
para los usuarios. La planificacin natural
se centra en la mujer y la dignifica, pues esta
no queda reducida a un mero objeto de pla-
cer. Marido y mujer participan en las deci-
siones sobre la procreacin a travs del di-
logo y el amor recproco, fortalecindose as
el matrimonio y la familia.
ABORTO
El aborto es la terminacin espontnea o
inducida del embarazo antes de que el feto
haya alcanzado el desarrollo suficiente
como para poder vivir despus de su naci-
miento. El aborto provocado es el proceder
que ha sido ms debatido y legislado entre
los problemas ticos de la reproduccin. Sin
embargo, parece imposible lograr una so-
lucin moral, tica y justa, aceptable para
el total de la sociedad.
El aborto inducido puede ser realizado
por mtodos quirrgicos y por mtodos qu-
micos. La eleccin del mtodo depende del
tiempo de embarazo, de s se desea o no la
esterilizacin y de las enfermedades uteri-
nas asociadas.
El derecho a la dignidad humana es im-
portante a la hora de decidir la utilizacin
de un mtodo de planificacin familiar. Toda
relacin sexual impuesta lesiona la libertad
de la persona y no es tico utilizar mtodos
que la lesionen. El coito interrupto, los mto-
dos de barrera, el diafragma, las cremas, los
espermicidas y el preservativo tienen pro-
blemas ticos menores, aunque el respeto a
la dignidad humana rechaza tambin estos
mtodos contranaturales.
Desde el punto de vista tico, la anula-
cin de la dimensin procreativa del acto
sexual lo reduce a sus dimensiones unitiva
y recreativa. Esto puede lesionar incluso la
propia funcin unitiva del acto sexual y re-
ducirlo slo a la dimensin recreativa, o de
placer, rompiendo as la naturalidad del pro-
pio acto sexual. Por tanto, la relacin sexual
puede llegar a banalizarse, convertirse en un
acto rutinario e incluso abusivo, con lo que
pierde su dignidad natural. Por ello, los m-
todos contraceptivos son desaconsejables en
la misma medida que lesionan la dimensin
unitiva o amorosa del acto sexual. En este
sentido, los mtodos naturales de planifica-
cin familiar son los que menos lesionan la
naturalidad del acto sexual.
129
El aprendizaje de los MNRFs es un pro-
ceso educativo donde la pareja se responsa-
biliza de la regulacin de su fertilidad y
donde el mdico no es imprescindible. Es-
tas caractersticas, adems de su inocuidad,
reversibilidad y bajo costo econmico, ha-
El derecho a la dignidad humana
El aborto quirrgico puede realizarse por
aspiracin o succin durante las primeras
semanas de embarazo. Durante el segundo
trimestre puede realizarse con curetaje y/o
frceps; y cuando est indicado por
histerostoma, o con histerectoma. La re-
duccin embrionaria, en caso de embarazos
mltiples en las TRAs, es una tcnica que
elimina los embriones sobrantes por puncin
Aborto quirrgico
237
de la cavidad uterina guiada bajo control ul-
trasonogrfico.
Aborto qumico
Los procedimientos para producir un a-
borto qumico o no quirrgico son variables.
Algunos se utilizan para evitar la implan-
tacin y producir el aborto, otros provocan
la expulsin del embrin despus de im-
plantado. En ocasiones su efecto abortivo
precoz no tiene el dramatismo que tienen
los mtodos abortivos quirrgicos tradicio-
nales, pero eso no niega su efecto abortivo.
De manera general, en el primer trimes-
tre, se utilizan pldoras abortivas como la
mifepristona. En el segundo trimestre, el
aborto puede ser inducido por instilaciones
uterinas de glucosa, rivanol, manitol, pros-
taglandina F2 (PGF2), solucin salina
hipertnica o solucin de urea hipertnica.
Los supositorios vaginales de prostaglandi-
na E2 (PGE
2
) son tiles para completar la
expulsin de los fetos muertos por encima
de las 28 semanas. Las complicaciones prin-
cipales del aborto qumico son la hemorra-
gia, la retencin de restos fetales o placen-
tarios, las infecciones y el dao del cuello
uterino.
132
El mecanismo de accin de los abortivos
qumicos depende de su composicin. Mu-
chos de estos productos son analizados en
otras partes de este captulo y otros no son
muy utilizados, por lo que slo considera-
remos en este momento las prostaglandinas
(PGs) y la mifepristona
96
(cuadro 18.4).
Incrementan la motilidad ute-
rina y tubaria
Disminuyen la motilidad ute-
rina y tubaria. Tienen efecto
antiimplantatorio
Producen lutelisis e incremen-
tan la motilidad uterina
Produce regresin del cuerpo
lteo
Bloquea la esteroidognesis
impidiendo el paso de coleste-
rol a pregnenolona
Bloquea la accin de la hCG y
con ello su accin luteotrpica
Daa el endotelio vascular,
aumenta la produccin de
prostaglandinas, bloquea la ac-
tividad secretoria del endome-
trio y facilita su descamacin,
aumenta la contractilidad ute-
rina y relaja el cuello uterino
Estrgenos
Progestgenos
Prostaglandi-
nas
Oximetolona
Aminogluteti-
mida
Vacuna anti
hCG
Mifepristona
Cuadro 18.4. Mecanismo de accin de los
abortivos qumicos
hCG: gonadotropina corinica humana
endometrio, aumenta la contractilidad del
miometrio y relaja el crvix. Estas acciones
provocan un desprendimiento placentario,
afectan la produccin de hCG e inducen la
regresin del cuerpo lteo.
La mifepristona es efectiva antes de cum-
plirse 6 semanas de atraso de la menstrua-
cin, cuando an no se han elevado mucho
los niveles de P. Cuando se administra den-
tro de los 10 primeros das de atraso de la
menstruacin, provoca el aborto en 85 % de
los casos. Despus de los 49 das de embara-
zo, la produccin de P no puede ser ya anta-
gonizada por la droga. Las PGs potencian el
efecto antiimplantatorio de la mifepristona
y ayudan a expulsar el embrin al aumentar
las contracciones uterinas, pero tambin
pueden aumentar la duracin de la he-
morragia, la intensidad de los dolores
abdominales y los riesgos de complicacio-
nes cardiovasculares en cardipatas y fuma-
doras.
26,133-136
El esquema ms comn de administra-
cin utiliza una dosis total de 600 mg de
mifepristona en cuatro das y 36 a 48 h despus
Mifepristona. La mifepristona es la pl-
dora abortiva ms utilizada. Es un produc-
to sinttico 19-noresteroide que bloquea el
receptor de la P y de los glucocorticoides.
Su administracin despus de la implanta-
cin daa el endotelio vascular, incremen-
ta la produccin de PGs, bloquea la activi-
dad secretoria e involuciona y descama el
Prostaglandinas. La PGE2

y la PGF2

au-
mentan la contractilidad uterina y se utili-
zan como abortivos qumicos. El misopros-
tol fue incluido en el arsenal farmacolgico
por sus propiedades beneficiosas en el tra-
tamiento de la lcera pptica, pero en reali-
dad se usa como abortivo en varios pases.
132
238
de su administracin, cuando el miometrio
se ha sensibilizado, administra una peque-
a dosis de PG en forma de inyeccin o de
vulo vaginal para favorecer la expulsin del
embrin. El embrin es expulsado 24 a 48 h
despus de la administracin de la mifepris-
tona. Despus de dos semanas, es necesario
comprobar mediante ecografa si se ha pro-
ducido el aborto y la expulsin del embrin.
La mifepristona provoca el aborto en
85 % de los casos, pero en 20 % de ellos no se
produce la expulsin y se requiere el aspira-
do quirrgico. La asociacin con PG aumen-
ta la posibilidad de inducir el aborto hasta
3 semanas despus de la falta de menstrua-
cin y hasta 96 % su eficacia abortiva, con
86 % de expulsin del embrin. El tratamiento
puede provocar dolores abdominales inten-
sos, vmitos, intolerancias digestivas y
cansancio. En 4 a 5 % de las pacientes, se
producen hemorragias intensas y prolonga-
das que pueden requerir intervencin qui-
rrgica o transfusin sangunea.
El aborto qumico es la gran alternativa
actual al aborto quirrgico. El aborto se pro-
duce en unas pocas horas, es barato, no re-
quiere intervencin quirrgica y es priva-
do. Su generalizacin puede banalizar el
aborto, que queda reducido al mbito de la
decisin personal de la mujer, y se hace de
una forma privada y sin necesidad de indi-
cacin mdica.
pareja y con el resto de los hijos. El sndrome
posaborto produce al inicio desaliento, mal
humor y tristeza. El estado siguiente es de
depresin, con un sentimiento grande de cul-
pabilidad y deseos de reparacin. Pueden
presentarse angustias y pesadillas en las que
aparecen nios. Varios aos despus, puede
presentarse todava la llamada depresin de
aniversario, recordndose pormenores de ese
da en la fecha relacionada con el aborto. Por
otra parte, las mujeres que abortan general-
mente son personas que tienen una gran ne-
cesidad de afecto, apoyo y atencin. Son mu-
jeres con dificultad para sostener relaciones
afectivas estables y el porcentaje de separa-
cin es elevado en ellas.
137
El aborto est despenalizado por diver-
sas razones en muchas legislaciones. El
aborto eugensico se autoriza por anoma-
las en el feto. Desde el punto de vista tico,
el valor de una persona no puede establecer-
se con criterios econmicos o utilitarios y
no se puede aceptar la eliminacin de seres
humanos considerados inferiores. El abor-
to tico que autoriza el aborto en caso de
violacin de la mujer, es ticamente injusto
pues condena de muerte a la criatura ino-
cente e indefensa por un delito cometido por
otro. El aborto por indicacin social, para
evitar un empeoramiento de la situacin
socioeconmica de la madre o de la socie-
dad, convierte al individuo y al estado en
jueces que pueden decidir arbitrariamente
la vida del concebido no nacido.
138,139
Por l-
timo, en algunos pases, se autoriza el abor-
to por simple deseo de la mujer.
La mujer busca en el aborto la solucin
de sus problemas; sin embargo, un emba-
razo no deseado no es necesariamente un
nio no deseado y es un deber social buscar
alternativas que permitan darle solucin al
conflicto de los derechos del embrin y de
la madre. El embarazo no deseado crea un
conflicto de derechos entre la mujer emba-
razada y el hijo por nacer. El derecho de una
mujer a elegir es importante, pero no es el
nico y est limitado por el derecho a la vida
de su propio hijo.
Ante el dilema tico del aborto provoca-
do existen dos posiciones incompatibles.
Una considera el aborto como derecho de la
El trmino aborto tiene una significacin
desagradable. Por tal motivo, se han crea-
do neologismos, como interrupcin del em-
barazo, regulacin menstrual y extraccin
menstrual, que tratan de evitar la connota-
cin desagradable del trmino. Por tanto, se
puede inferir de estos trminos que el abor-
to provocado no es matar una persona, sino
impedir que un embrin consume su desa-
rrollo o la normalizacin de un proceso fi-
siolgico alterado. Por este camino se llega a
la cosificacin del embrin y se favorece la
aceptacin de su eliminacin.
88
Antes de tomar cualquier decisin, debe
advertirse a la mujer que puede producirse
un sndrome posaborto y que el aborto
puede afectar seriamente la relacin con la
Biotica del aborto provocado
239
mujer, propietaria de su cuerpo. La otra de-
fiende la vida del no nacido como un ser
distinto, aunque necesariamente dependien-
te de su madre. El aborto no es una cues-
tin de moral, sino de derechos. Los que
defienden el derecho de la mujer a elegir, le
niegan el derecho a la vida al hijo y a la so-
ciedad el deber de defender la vida de sus
miembros ms dbiles.
140,141
Desde el punto de vista tico, el aborto
est justificado cuando otro valor de igual
o superior orden a la vida del concebido est
gravemente amenazado y no exista otro
medio para salvarlo que el sacrificio del
feto.
129
Por tanto, prevalece el derecho del
embrin a la vida, sobre el derecho de la
mujer a disponer de su cuerpo, pues el em-
brin no es parte de su cuerpo.
137,142
Por otra
parte, la legalizacin del aborto no resuelve
el problema tico, pues no manda ni autori-
za los abortos, simplemente no los castiga
en algunos casos. Adems, aunque una ma-
yora pueda imponer una ley, ello no resuel-
ve el problema moral, ni el dilema tico, ni el
problema de la justicia o injusticia de dicha
ley.
143
REPRODUCCIN ASISTIDA
La sustitucin de la forma natural de pro-
creacin no es slo una variacin en esta,
sino un cambio esencial de la realidad: la
procreacin sin la sexualidad.
La utilizacin de las TRAs es la nica po-
sibilidad para lograr el embarazo en muchas
parejas. Adems, los deseos de descenden-
cia de la pareja son comprensibles, legti-
mos y loables, aunque no deben convertir-
se en una necesidad de carcter imperativo
que predomine sobre cualquier otro inters.
La reivindicacin de un posible derecho a
procrear debera encontrar sus lmites en el
respeto a la vida, la integridad y la digni-
dad del ser engendrado. El hijo no podr,
en ningn caso, convertirse en un deseo a
cualquier costo de los padres.
144-148
Tcnicas de reproduccin asistida
Las TRAs solucionan con procedimien-
tos especiales las dificultades que tiene la
pareja para concebir. Las ms utilizadas son:
la Inseminacin Artificial (IA); la Donacin
de Gametos; la Fertilizacin in Vitro y Trans-
ferencia Embrionaria (FIV-ET); la Transfe-
rencia Intratubaria de Gametos (GIFT), y la
Inyeccin Intracitoplasmtica de Esperma-
tozoides (ICSI) (cuadro 18.5).
Cuadro 18.5. Principales tcnicas de repro-
duccin asistida
Inseminacin artificial (IA): Homloga (IAH)
y con semen de donante (IAD)
Donacin de gametos
Fertilizacin in vitro y transferencia de em-
briones (FIV-ET)
Transferencia intratubrica de gametos (gift)
Inyeccin intracitoplasmtica del esperma-
tozoide (ICSI)
Transferencia intratubrica de embriones (TET)
Transferencia intratubrica de ovocitos en fase
de proncleos (PROST)
Transferencia intratubrica de cigotos (ZIFT)
Diseccin parcial de la zona pelcida (PZD)
Insercin de espermatozoides en la subzona
pelcida (SUZI)
Hatching asistido (AH) o agujero asistido en
la zona pelcida
Biotica de la reproduccin asistida
1. El hijo es fruto de un proceso tcnico
de produccin en el que intervienen varias
personas. En las tcnicas de FIV, los em-
briones son manipulados, seleccionados,
transferidos, donados y congelados, bajo un
estricto control de calidad para garantizar
los resultados. De hecho, entre los proble-
mas mdicolegales creados estn la deman-
da por impericia tcnica del equipo mdico
y el rechazo de un hijo anormal por la pare-
ja.
150,151
Desde el punto de vista tico, las TRAs
pueden lesionar la dignidad del hijo en va-
rios aspectos, que dependen de la tcnica
que se utilice y que pueden ser resumidos
en los aspectos siguientes:
149
Las TRAs han creado varios problemas
ticos relacionados con varios aspectos (cua-
dro 18.6).
240
La desproteccin en que queda sumido el em-
brin. La tcnica est en funcin de los de-
seos de los padres y permite al hombre accio-
nar sobre el embrin y decidir su destino
La cosificacin del embrin. Para mejorar los
resultados se obtiene un nmero excesivo de
embriones, los mejores son transferidos y el
resto es desechado, congelado o utilizado con
fines investigativos o experimentales. La co-
sificacin destruye el estatuto de persona o
ser humano que tiene el embrin desde la
fecundacin y crea nuevos conceptos, como
el de preembrin, que los priva de su condi-
cin humana, facilita el actuar sobre ellos y
permite tratarlos como una cosa
Las prdidas de embriones. En la FIV, solo 5 % de
los embriones obtenidos llegan a nacer
El inicio de un control de calidad en las prime-
ras fases del desarrollo embrionario, que es
la eugenesia ms eficaz que se haya conocido
hasta la fecha. Adems, el diagnstico
preimplantatorio conlleva en muchos casos
la eliminacin del embrin enfermo
La posibilidad de congelacin, investigacin y
experimentacin con los embriones huma-
nos sobrantes, lo que implica la prdida de la
mayora de ellos. El embrin, fuera de su me-
dio natural, queda a merced de las habilida-
des y deseos de los hombres
La disociacin de la sexualidad de la reproduc-
cin y la ruptura de su unin natural
Cuadro 18.6. Problemas ticos de las tcni-
cas de reproduccin asistida
FIV: fertilizacin in vitro.
2. La dignidad del hijo exige un padre y
una madre. Esta exigencia no es respetada
en las tcnicas heterlogas, pues al acudir a
los donantes la paternidad y la maternidad
pueden ser ejercidas por varias personas
con ttulos diversos. Adems, el anonimato
del donante niega al hijo el derecho de co-
nocer a su padre biolgico. En ocasiones, las
TRAs se utilizan en mujeres solteras o viu-
das, privando as al hijo intencionadamen-
te de un padre. Los mismos motivos que lle-
van al rechazo de las tcnicas heterlogas
son los que se tienen en cuenta para recha-
zar la maternidad de sustitucin: es una fal-
ta contra las obligaciones del amor mater-
no; ofende la dignidad y el derecho del hijo
a ser concebido, gestado, trado al mundo y
educado por sus propios padres; instaura un
detrimento de la familia, pues crea una di-
visin entre los elementos fsicos, psquicos
y morales que la constituyen, y, finalmente,
degrada a la mujer que alquila su tero.
3. La dignidad del hijo exige el respeto y
proteccin a la vida desde su comienzo. Un
nmero elevado de embriones se somete
con frecuencia a un riesgo alto e innecesa-
rio de muerte. Tambin se producen abor-
tos debido a los embarazos mltiples y la
reduccin embrionaria. La muerte de esos
embriones son debidas a un procedimiento
humano y no la consecuencia de un proce-
so natural. Los embriones sacrificados para
obtener el nacimiento de un nio concebi-
do in vitro suponen la explotacin de la vida
humana para satisfacer el deseo de
otros.
152,153
La experimentacin con embrio-
nes sobrantes, o que son producidos para
ese fin, significa usar material humano para
la experimentacin con dao para la vida y
no se considera tica su realizacin, aunque
sea con fines nobles, como lo es el progreso
de la ciencia.
Segn Aznar,
154
las TRAs merecen una
valoracin tica individual y dependiente
de la manipulacin que hagan del acto pro-
creador, de la paternidad y de la vida de
los embriones. De acuerdo con l, pueden
dividirse en: 1. Tcnicas que manipulan el
acto procreador; 2. Tcnicas que manipulan
el acto procreador y la paternidad, y 3. Tc-
nicas que manipulan la vida de los embrio-
nes (cuadro 18.7).
1. Tcnicas que manipulan el acto pro-
creador. La inseminacin artificial con
semen del esposo u homloga (IAH) solo
manipula el acto procreador en la obten-
cin del semen y en su propia realizacin.
Si se acepta el criterio moral que sustenta
que la vida humana tiene tal dignidad que
nicamente merece iniciarse como conse-
cuencia de un acto de amor entre dos personas y
de la entrega total que se da en el acto sexual,
241
Manipulan el acto de
procreacin
Manipulan procrea-
cin y paternidad
Manipulan la vida
de los embriones
Inseminacin artificial
homloga
Inseminacin artificial he-
terloga
FIV-ET, ICSI y otras tcni-
cas de reproduccin asis-
tida
Tomado de Aznar J: Reflexiones ticas sobre la pro-
creacin artificial. Cuadernos de Biotica 1990; 1:40.
FIV-ET: fertilizacin in vitro y transferencia de em-
briones. ICSI: inyeccin intracitoplasmtica del es-
permatozoide.
Cuadro 18.7. Clasificacin de las tcnicas de
reproduccin asistida segn manipulacin
de la procreacin, paternidad y la vida
la tcnica podr enjuiciarse ticamente. Si
estos criterios no se admiten, no ser posi-
ble hacer un juicio tico desfavorable de la
IAH.
2. Tcnicas que manipulan el acto pro-
creador y la paternidad. En la inseminacin
artificial heterloga (IAH), se manipula el
acto procreador y tambin la paternidad al
usar el semen de un donante. Este hecho es
contrario a la unin y dignidad de los espo-
sos y lesiona tambin la dignidad del hijo
que exige una verdadera filiacin. Por otra
parte, hay que valorar los posibles efectos
negativos en el desarrollo de la personali-
dad del nio y en las relaciones de la pro-
pia pareja. El mismo argumento es vlido
en caso de donacin de vulos. Pero con el
vulo donado se aplican, adems, TRAs que
manipulan la vida de los embriones.
3. Tcnicas que manipulan la vida de los
embriones. Las tcnicas ms representativas
son la FIV-ET y la ICSI. En el caso de que se
transfieran todos los vulos fecundados, el
riesgo de aborto es elevado y disminuyen
sus expectativas de vida. Si se originan em-
briones sobrantes y son congelados, las pers-
pectivas de vida para estos son todava me-
nores. Si no son transferidos ni congelados,
su destino es la destruccin o servir de ma-
terial biolgico para experimentacin m-
dica.
La posibilidad de manipular la creacin
de las TRAs ha aumentado el temor en mu-
chas sociedades y ha originado legislacio-
nes reguladoras de las mismas en varios pa-
ses. En este sentido, algunos pases tienen
legislaciones reguladoras, otros tienen linea-
mientos voluntarios que los mdicos e insti-
tuciones siguen y en otros no existe ningn
tipo de regulacin. El problema es difcil,
pues ninguna ley lograr evitar que los in-
dividuos inescrupulosos hagan cosas ines-
crupulosas. Por otra parte, las diferencias
entre las regulaciones legislativas en diferen-
tes pases, algunas de ellas poco realistas, ha
determinado la situacin paradjica de que
la eleccin de la TRA dependa del pas y ha
generado un floreciente turismo procreativo.
44
Luego de la valoracin general de algu-
nos aspectos ticos de las TRAs, considera-
remos brevemente aspectos ticos particu-
lares de estas tcnicas; y algunos problemas
y dilemas ticos que ellas originan, o que
estn muy relacionados con la reproduc-
cin.
Microciruga tubaria
La infertilidad de causa tubaria puede
ser responsable de 20 % de los casos de in-
fertilidad femenina. La microciruga permi-
te intervenir quirrgicamente las trompas y
tiene xito en 65 % de los casos, solucionan-
do definitivamente la infertilidad en la mu-
jer, a diferencia de la FIV. Sus resultados de-
penden de la edad de la mujer, de la causa y
localizacin de la obstruccin y del estado
de los ovarios. La microciruga de la zona
media y la retunelizacin por ligadura, si no
se han extirpado las trompas, son las que
tienen mejores resultados con 80 % de xitos.
La ciruga de la zona externa de la trompa
puede ser exitosa en 40 % de las pacientes.
Estos resultados de la microciruga tubaria
son superiores a 20 % de resultados positi-
vos que generalmente ofrece la FIV. Por otra
parte, la microciruga puede curar la inferti-
lidad y no tiene los problemas ticos de la
FIV.
14
La donacin de gametos se considera en
caso infertilidad absoluta, masculina o fe-
menina, o para evitar la transmisin de una
enfermedad gentica seria. La donacin de
embriones es la nica alternativa en el caso
Donacin de gametos y embriones
242
de que ambos miembros de la pareja tengan
una causa absoluta de infertilidad.
En la donacin de vulos y espermato-
zoides se defiende el anonimato del donan-
te, pues este no tiene intencin directa de
procrear; aunque sin lugar a dudas sabe
que sus gametos sern utilizados con este
fin.
23,154-159
Los padres que utilizan la dona-
cin de gametos hacen prevalecer el derecho
al hijo sobre otros derechos del concebido.
La donacin de gametos viola la identidad
gentica de la descendencia y altera las re-
laciones personales y familiares. Por otra
parte, puede producir traumas en el hijo al
conocer este su verdadera identidad biol-
gica o negrsele el acceso a la identidad de
su padre biolgico. En algunas constitucio-
nes, el hijo tiene derecho, con mayores o me-
nores limitaciones, a conocer la identidad
del donante.
La donacin es un acto altruista y digni-
ficador, pero en muchas ocasiones la dona-
cin de gametos como tal no existe pues el
donante cobra y la pareja paga por los ga-
metos; y el mdico media entre la oferta y
la demanda. La venta de gametos est ex-
plcitamente prohibida en muchas constitu-
ciones y no se recomienda en los lineamien-
tos de varias instituciones.
44,155,160
La mayora de las legislaciones autori-
zan la donacin de espermatozoides y otros
como Austria, Irlanda, Japn, Noruega y
Suecia no la autorizan para FIV-ET. Egip-
to, Jordania, Arabia Saudita y Turqua pro-
hben la donacin de espermatozoides. La
donacin de ovocitos es permitida en va-
rios pases, pero no se autoriza o esta pro-
hibida en Austria, Egipto, Alemania, Irlan-
da, Japn, Jordania, Noruega, Arabia
Saudita, Suecia y Turqua.
44
Los argumentos en contra de la donacin
de embriones se basan en los efectos nega-
tivos para el nio y la sociedad, y son simi-
lares a los de la donacin de gametos. Los
argumentos que la defienden se apoyan en
el hecho de que es preferible a la adopcin
y que es la nica solucin en determinadas
parejas. En todos los pases en que se prc-
tica la donacin de embriones, se requiere
el consentimiento informado de los donan-
tes y de los receptores. Varios pases auto-
rizan la donacin de embriones. Los pases
que la prohben son: Alemania, Austria, Di-
namarca, Egipto, Irlanda, Japn, Jordania,
Noruega, Arabia Saudita, Suecia y Turqua.
44
Fecundacin posmortem
La fecundacin posmortem tiene varios
problemas morales, ticos y legales. En oca-
siones, la viuda desea tener un hijo de su
esposo fallecido y puede encontrarse con el
hecho paradjico de que no puede legal-
mente tener acceso al semen de su esposo
fallecido, pero s al de un donante anni-
mo. Esta paradoja legal tiene sus explica-
ciones, pero tambin sus implicaciones.
La inseminacin con semen de donante
priva al hijo de padre referencial.
161
La pa-
ternidad referencial tiene actualmente dos
versiones. La normal corresponde al hijo de
una pareja cuyo padre ha fallecido. El hijo
no goza de su presencia fsica, pero s de su
presencia referencial y de los derechos civi-
les derivados de la relacin paternofilial,
pues tiene la nacionalidad paterna, lleva sus
apellidos y es su heredero. La segunda ver-
sin se da en la fecundacin posmortem. El
hijo tendr conocimiento de la identidad de
su padre, pero se le priva legalmente de los
derechos derivados de la relacin pater-
nofilial.
En la fecundacin posmorten, la viuda
se enfrenta a la terrible paradoja legal de que
puede engendrar al hijo de un desconocido,
pero no al de su propio marido. El hijo, por
su parte, se enfrenta a la paradoja de que la
sociedad prefiere privarlo de un padre
referencial y, por tanto, niega sus derechos
paternofiliales, y su derecho a la identidad
personal y a la familia. Por otra parte, le ex-
pone a graves peligros en la formacin de su
personalidad.
Es cierta la posibilidad de fraude o error
por parte de la viuda, que puede estar emba-
razada de otro hombre y pedir ser insemi-
nada con el semen del esposo fallecido, o
que se le implante un embrin procedente
del difunto marido, para beneficiarse so-
cial o patrimonialmente. Ante la duda hay
dos alternativas posibles: 1. Someter al hijo
luego de nacido a pruebas que demuestren
243
su filiacin, y 2. Negar a la viuda su acceso al
semen o al embrin originado con el semen
del marido.
Las pruebas de filiacin slo pueden lle-
varse a cabo si se dispone de datos del fa-
llecido que puedan verificarse en el hijo. Si
no se dispone de estos datos, habr que ne-
gar a la viuda el acceso al material genesaco
del marido. Esta conducta resuelve el pro-
blema legal, pero no la contradiccin de
negar a la viuda su acceso al semen del
marido fallecido y permitir que lo tenga al
semen de un donante. El problema lograra
resolverse si en las clnicas de reproduccin
asistida se le preguntara en vida al marido
su voluntad y se le exigieran los anlisis
necesarios para poder establecer la filiacin
del hijo concebido despus de su falleci-
miento. Por otra parte, es injusto negar al
hijo posmortem el derecho a la filiacin pa-
terna.
6
La fecundacin posmorten viola el dere-
cho a la identidad personal, si como tal en-
tendemos: el derecho a ser uno mismo; a que
sean respetados todos y cada uno de los ele-
mentos bsicos y constitutivos del individuo;
el derecho al curso ininterrumpido de la tra-
yectoria germinal; a que la informacin ge-
ntica sea transmitida continuadamente a
travs de los cromosomas de una generacin
a otra, y a que la informacin histrica y cul-
tural no se vea truncada por la ocultacin y
el secreto.
161-164
con su identidad filogentica y que constitu-
ye una base fundamental para estructurar su
identidad personal y su propia personalidad.
Por tanto, el hijo tiene el derecho de asumir o
negar, seguir o evitar, y aprobar o rechazar,
el temperamento o condicin de quien le die-
ra la vida.
161
La mayora de las legislaciones
y lineamientos en diferentes pases recomien-
dan la aplicacin de las TRAs a parejas
heterosexuales, legalmente casadas o en
unin estable. Algunos pases permiten su
aplicacin a la mujer soltera (Israel, Finlan-
dia, Espaa y el Reino Unido).
44
En ocasiones, mujeres solteras, incluso
vrgenes, solicitan quedar embarazadas con
semen de un donante, reclamando con ello
el derecho al hijo e ignorando los derechos
de este. Esta conducta viola el derecho a la
familia del hijo y lo priva del padre referen-
cial. El padre referencial es el padre genti-
co que no est fsicamente presente en la
vida de su hijo, pero que se conoce su identi-
dad.
161
El padre o la madre referencial en-
gendra un hijo y fsicamente desaparece de
su existencia, pero no referencialmente pues
se conoce su identidad, su vida y su perso-
nalidad. El hijo, a partir de la imagen de su
progenitor, crea un vnculo que lo conecta
Madre soltera
Subrogar es sustituir o poner una perso-
na o cosa en lugar de otra. La subrogacin
en la FIV es definida como la transferencia
de un embrin concebido con los gametos
procedentes de ambos miembros de una
pareja en el tero de otra mujer, la cual est
obligada despus del parto a entregar el
nio a la pareja.
En la subrogacin median, en muchas
ocasiones, intereses econmicos, y ello crea
considerables problemas morales y ticos.
Con este proceder, se viola el derecho a la
identidad familiar y a disfrutar del primer
medio ambiente materno natural. Cuando
intervienen intereses econmicos, se estable-
cen relaciones esclavistas y serviles, pues se
pretende que ciertas mujeres gesten hijos
para otras que no puedan o no quieren ha-
cerlo. El nio se gesta en un tero diferente
del de aquella que lo recibir y puede sufrir
un trauma por interrumpirse el desarrollo
de los afectos prenatales que establece con
la mujer portadora. Por otra parte, pueden
crearse problemas legales al negarse la por-
tadora a entregar el hijo o negarse la pareja
a recibirlo. El alquiler de tero se condena
explcitamente en muchas constituciones
144
La mayora de los pases no realizan la
subrogacin por estar prohibida o por pro-
blemas culturales o religiosos. En Europa
slo se prctica en el Reino Unido e Israel.
Los pases en los que se permite o se practi-
ca la subrogacin son: Argentina, Austra-
lia, Blgica, Brasil, Canad, Finlandia, Gre-
Madre subrogada
244
cia, Hungra, Holanda, Israel, India, Sud-
frica, Reino Unido y USA.
44
depende de la voluntad humana y pueden
ser transferidos al tero materno previo con-
trol de calidad, congelados, donados a otras
parejas, utilizados para la experimentacin
o simplemente destruidos.
22,55,165
Transferencia intratubaria de gametos
La transferencia intratubaria de game-
tos (GIFT) ha tenido menos detractores que
la FIV-ET, pues al transferir los gametos a
los trompas la fertilizacin se produce en
esta; es decir, en el medio ambiente natural
normal. Slo tiene valoracin tica negativa
si se acepta el principio de que la vida tiene
tal dignidad que slo debe ser concebida du-
rante la entrega total de dos personas du-
rante el acto sexual.
La FIV-ET es un proceso complejo que
consta de las etapas siguientes: 1. Trata-
miento hormonal. Su objetivo es producir
una hiperestimulacin ovrica controlada,
lo que permite obtener varios ovocitos; 2.
Puncin de los folculos. Los oocitos pue-
den ser extrados por laparoscopia o ultra-
sonografa, aunque la ultrasonografa trans-
vaginal es el procedimiento ms utilizado
en la actualidad; 3. Fase de fertilizacin. El
vulo y los espermatozoides se mantienen
incubados en medios de cultivos y recipien-
tes especiales para que se produzca la ferti-
lizacin y se inicien las primeras etapas del
desarrollo embrionario; 4. Transferencia de
embriones. El embrin se transfiere median-
te un catter al tero, generalmente por va
transvaginal y en fase de embrin de 2 a
8 clulas o de blastocito, y 5. Fase de emba-
razo.
Para asegurar el xito del tratamiento se
obtienen ms embriones de los que son
transferidos. Se seleccionan y transfieren los
mejores y el resto, si existen los medios, es
congelado para ser usado en la pareja en
un nuevo ciclo, donado a otras parejas o
donado con fines investigativos. La pareja
habitualmente da su consentimiento infor-
mado sobre el destino de los embriones so-
brantes.
Desde el punto de vista legal, la pareja
no puede autorizar la destruccin de los em-
briones, pues la mayora de las constitucio-
nes establece el derecho a la vida desde el
momento de la concepcin. ticamente,
adems del elevado nmero de embriones
perdidos, se crea el problema del derecho de
los hijos para indagar el destino de sus her-
manos. Por otra parte, en los individuos que
nacen despus de una congelacin se al-
tera su edad gentica, su tiempo, su espa-
cio, su desarrollo psicofsico, y su lugar en
el mundo y en la historia, por nacer en el
momento en que se lo permitieron y no en el
momento de su concepcin. Adems, el des-
tino de los embriones obtenidos por FIV
Fertilizacin in vitro
La congelacin de embriones ha permiti-
do aumentar la eficacia de las punciones fo-
liculares al permitir transferir los embriones
supernumerarios en ciclos posteriores. Des-
de el punto de vista tico, la congelacin de
embriones detiene el proceso de desarrollo
al que tiene derecho todo ser humano vivo,
priva al embrin de la acogida de la madre,
lo expone a graves riesgos de muerte o dao
y lo deja en una situacin susceptible de
nuevas lesiones y manipulaciones. Nadie es
dueo de la vida de un ser humano. Por tan-
to, nadie tiene derecho a interrumpir el pro-
ceso vital.
51
Ms de la mitad de los embrio-
nes mueren al ser descongelados, otros sufri-
rn los efectos mutgenos de la radiacin de
fondo o sern desechados por haber pasado
un tiempo prolongado sin definicin de su
destino. Congelar una persona no es tratarla
con dignidad y cosificarla como parte de un
contrato de donacin es una aberracin jur-
dica. Permitir que los padres biolgicos de
un nio firmen un consentimiento informa-
do para congelar a sus hijos, donarlos como
cosas o entregarlos para investigacin es, ti-
camente, inaceptable.
A pesar de sus implicaciones ticas, nin-
guna legislacin o lineamiento en ningn
pas prohibe la congelacin de embriones.
De hecho, su realizacin est permitida en
Congelacin de embriones
245
todos los pases con legislaciones o linea-
mientos sobre este aspecto y se usa en 85,7 %
de los pases que no han regulado su utili-
zacin.
44
Es obvio que ha prevalecido el
criterio de permitir a la pareja tener la opor-
tunidad de lograr el embarazo en ciclos ulte-
riores sin la necesidad de someterse a una
nueva hiperestimulacin ovrica controlada
y a la puncin folicular; adems de posibili-
tar el diagnstico preimplantatorio de las en-
fermedades genticas.
Identidad sexual y seleccin prenatal de
sexos
La deteccin en el embrin de enferme-
dades ligadas al sexo es una investigacin
ticamente correcta, pues permite prevenir
la enfermedad o sus consecuencias. Los pro-
blemas ticos surgen cuando el fin de la tc-
nica es la provocacin de un aborto y cuan-
do esta implica riesgos desproporcionados
para la vida e integridad del embrin, como
la obtencin de blastmeras a travs de un
agujero de la zona pelcida en un embrin
de tres das. En la actualidad, los gametos
pueden ser manipulados para determinar
el sexo del ser que ser concebido. Tambin
puede determinarse el sexo del embrin
cambiando blastmeras para invertir su
sexo. En ambos casos se est violando el
derecho a la identidad sexual gentica.
Trasplante de rganos fetales
Pueden surgir problemas ticos cuando
se utiliza tejido fetal para trasplante. Si ste
se realiza con material obtenido de un abor-
to espontneo no se crean problemas ticos,
es equivalente al trasplante con rganos de
cadver. Pero si el trasplante se realiza a
partir de abortos inducidos, el problema ti-
co vara, pues significa la eliminacin de un
individuo en las fases iniciales de su vida
para obtener rganos para un receptor.
En las TRAs pueden producirse embara-
zos gemelares en 20 a 25 % de estos y de tres
o ms fetos en 4 a 7 % de los embarazos. Los
embarazos mltiples se producen por el ex-
ceso de embriones transferidos y es posible
prevenirlos o limitarlos disminuyendo el n-
mero de embriones transferidos.
El embarazo mltiple aumenta la frecuen-
cia de complicaciones maternas, y la morbi-
lidad y mortalidad perinatal. Para evitar es-
tas complicaciones, se utiliza la tcnica de
reduccin embrionaria en los embarazos de
tres o ms fetos, que son reducidos a dos fetos.
La reduccin del embarazo de gemelos, o de
una gestacin mayor, a una gestacin senci-
lla solo est indicada por razones mdicas.
44
La tcnica de reduccin embrionaria tie-
ne 10 % de riesgo de prdida total del emba-
razo. Las legislaciones y lineamientos de al-
gunos pases permiten la reduccin embrio-
naria, otros no lo permiten o no la mencio-
nan. Generalmente la tcnica se prctica en
los pases que tienen legalizado el aborto.
44
La tcnica de reduccin embrionaria elimi-
na intratero el exceso de embriones, sin in-
terrumpir el desarrollo de los dems y desde
el punto de vista moral y tico tiene las mis-
mas implicaciones que el aborto provoca-
do.
166
Reduccin embrionaria
La congelacin de espermatozoides es
permitida y se utiliza en la mayora de los
pases; a diferencia de la congelacin de
ovocitos que no est permitida o no se usa
en los pases que han legislado o tienen li-
neamientos sobre su utilizacin.
44
Pastor-Garca,
50
distingue tres tipos de in-
tervenciones del investigador sobre el con-
cebido no nacido: 1. Con intencin de tipo
diagnstica; 2. Con intencin teraputica, y
3. De pura investigacin biomdica.
Intervencin diagnstica. Si la investi-
gacin se realiza con vistas a la custodia o
curacin y si respeta la vida e integridad del
embrin o feto, no plantea grandes proble-
mas ticos. Es necesario que los mtodos que
se utilicen salvaguarden la vida y la inte-
gridad del embrin y la madre, sin expo-
nerlos a riesgos desproporcionados. Para su
realizacin se requerir el consentimiento
Investigacin y experimentacin con fetos y
embriones
246
informado de los padres y ser indebido ti-
camente el uso de esta intervencin si lo que
se pretende con posterioridad es la realiza-
cin de un aborto.
Intervencin teraputica. Es permisible
siempre que se respete la integridad y vida
del embrin y no se les expone a riesgos
desproporcionados.
18,167
La finalidad de la
intervencin teraputica tiene que ser la cu-
racin, mejora o supervivencia del embrin o
del feto. Para hacerla se requerir el consen-
timiento libre e informado de los padres. En
situaciones extremas, para salvarlo de la
muerte, pueden experimentarse nuevas for-
mas de terapias sobre el embrin o feto aun-
que su eficacia no sea completamente segu-
ra, siempre y cuando no existan o por haber
fallado formas ms eficaces y/o seguras de
terapias.
Investigacin biomdica. La investiga-
cin sobre el embrin o feto ser ilcita si cau-
sa dao a la vida e integridad de estos o de la
madre, o no existe consentimiento informa-
do de los padres. La experimentacin con
embriones no debe ser aceptada si no es tera-
putica. En la experimentacin, el consenti-
miento informado no puede ser otorgado por
los padres desde el punto de vista tico, pues
el riesgo de la experimentacin supone fre-
cuentemente un dao de la integridad fsica
y la vida de los embriones. La utilizacin de
embriones para la experimentacin est ex-
plcitamente prohibida en muchas legislacio-
nes. Sin embargo, la legalizacin de su uso
se debate en la actualidad en muchos pa-
ses.
44,168-171
Recientemente en el Reino Unido se auto-
riz la investigacin con embriones humanos
bajo licencia de la Human Fertilisation and
Embryology Authority (HFEA) cuando el uso
de embriones sea esencial para la investiga-
cin de uno o ms de los aspectos sealados
en el cuadro 18.8.
44
Cuadro 18.8. Requisitos de la Human Fertili-
sation and Embryology Authority para
autorizar la investigacin con embriones
Promocin del avance en el tratamiento de
la infertilidad
Aumento del conocimiento acerca de las cau-
sas de enfermedades congnitas
Aumento del conocimiento acerca de las cau-
sas de aborto
Desarrollo de tcnicas ms efectivas de con-
tracepcin
Desarrollo de mtodos para detectar la pre-
sencia de genes o anomalas cromosmicas
en los embriones antes de la implantacin
Cohen J and Jones HW Jr. Worldwide legislation.
In: Textbook of assisted reproductive techniques.
DK Gardner, A Weissman, CM Howles and Zeev
Shoham Eds. Martn Dunitz Ltd, London 2001:731.
por medio de la estimulacin qumica o tr-
mica de un vulo, el nuevo individuo origi-
nado ser de sexo femenino y estril. En la
clonacin, se crea un nuevo individuo im-
plantando el material gentico del individuo
que se desea reproducir en clulas totipo-
tenciales de otro individuo, capaces de ori-
ginar un nuevo individuo con las caracte-
rsticas genticas que se le han insertado.
Ambos procedimientos alteran la identidad
gentica y biolgica del concebido y crean
el justificado temor de un uso inadecuado
de estas tcnicas con fines eugensicos, para
controlar el crecimiento demogrfico o crear
individuos con determinadas caractersticas.
La creacin de nuevos individuos con
fines eugensicos es condenada ticamente
y est explcitamente prohibida en muchas
constituciones. La clonacin, la transgenia,
la partenognesis y otras tcnicas de inge-
niera gentica utilizadas, que puedan mo-
dificar el patrimonio gentico del hombre o
del resto de las especies y crear una nueva
generacin de seres mutantes, obligan a la
humanidad a una profunda reflexin tica
sobre su futuro.
172
En la actualidad, ningn pas practica
ni autoriza la clonacin reproductiva huma-
na y varios pases han establecido legisla-
ciones que prohben su realizacin. En otros
pases, est prohibida por lineamientos
elaborados y aceptados por sociedades y
En la partenognesis, se crea un nuevo
individuo sin el aporte gentico masculino
Partenognesis y clonacin
247
centros que tienen relacin con las TRAs.
44
Sin embargo, recientemente fue realizada la
primera clonacin reproductiva en humanos
y la humanidad est ya enfrentada al desa-
fo del debate de su identidad gentica y a la
realidad de la obligacin de legislar sobre
estas tcnicas, para que en todo caso sus fi-
nes no sean inmorales, ilegales o ticamente
inaceptables. Es posible que la clonacin, ms
que ninguna otra TRA, altere totalmente la
percepcin social de la reproduccin en es-
tos primeros aos del nuevo milenio.
6,172-175
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252
HIPERANDROGENISMO
Captulo 19
METABOLISMO DE LOS ANDRGENOS
Sntesis de los sexoesteroides
Tasa de secrecin de los andrgenos
transporte plasmtico de la testosterona
Tasa de conversin perifrica y tasa de pro-
duccin de los andrgenos
Metabolismo perifrico y excrecin de los
andrgenos
Conversin en otros andrgenos
Conversin en dihidrotestosterona
Aromatizacin y conversin en estrgenos
Catabolismo y excrecin de los andrgenos
TIPOS DE PELOS
Pelo de tipo velloso
Pelo de tipo terminal
CONCEPTOS
Hipertricosis
Hirsutismo
Virilizacin
Hiperandrogenismo
ALTERACIONES HORMONALES EN EL HIPERAN-
DROGENISMO
Patrones hormonales en el hiperandrogenismo
CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO
Causas de hiperandrogenismo adrenal
Tumores adrenales virilizantes
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF)
Causas de hiperandrogenismo ovrico
tumores ovricos
poliquistosis ovrica
hipertecosis estromal ovrica (HEO)
hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF)
Causas de hiperandrogenismo mixto
Dficit de 3-HSD II
Cambios poliqusticos en los ovarios inducido por
el hiperandrogenismo adrenal
Bloqueo enzimtico adrenal inducido por el hiper-
androgenismo ovrico
Presencia anormal de enzimas adrenales en los
Ovarios
Causas iatrognicas de hiperandrogenismo
Causas hipofisarias de hiperandrogenismo
alteraciones en el metabolismo perifrico de
los andrgenos
Aumento de la sensibilidad perifrica a los
andrgenos
Hiperandrogenismo asintomtico
PATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO
Aumento de la tasa de secrecin de los an-
drgenos (rs)
Aumento de la secrecin de los andrgenos
ovricos
Aumento de la secrecin de los andrgenos adre-
nales
Aumento de la secrecin de los andrgenos adre-
nales y ovricos
Aumento de la tasa de conversin de los an-
drgenos (rc)
Alteraciones en la tasa de aclaramiento me-
tablico de los andrgenos (mcr)
CUADRO CLNICO DEL HIPERANDROGENISMO
Hirsutismo
Virilizacin
Infertilidad
Obesidad
Acantosis nigricans
Trastornos menstruales
Acn
Alopecia andrognica
Galactorrea
Intolerancia a los carbohidratos
Otros sntomas asociados
DIAGNSTICO DEL HIPERANDROGENISMO
Comprobacin de niveles elevados de andr-
genos
Medida de los andrgenos en sangre, orina o sa-
liva
Medida de la tasa de produccin de andrgenos
(rp) y de los andrgenos en la sangre venosa
adrenal y ovrica
Diagnstico de la fuente del hiperandroge-
nismo
Pruebas dinmicas adrenales
Pruebas dinmicas ovricas
Medida de los andrgenos en la sangre venosa
adrenal y ovrica
Medida de la tasa de conversin de los andrgenos
Diagnstico de la causa del hiperandroge-
nismo
Estudios imagenolgicos
Laparoscopia
Biopsia ovrica
Otros estudios
Proceder diagnstico en el hiperandrogenismo
TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO
Tratamiento preventivo higienodiettico y
cosmtico
Tratamiento de la causa y de los principales
sntomas
Ciruga
Dieta y ejercicios fsicos
Agentes supresivos adrenales y ovricos
Bloqueadores andrognicos
Inductores de la ovulacin
Insulinosensibilizadores
BIBLIOGRAFA
253
El exceso de actividad hormonal androgni-
ca en la mujer es un motivo de consulta fre-
cuente en la prctica endocrinolgica y gine-
colgica. La definicin original de andrge-
no entenda como tal a la hormona que era
capaz de devolver el comportamiento mas-
culino al animal castrado. Esta accin com-
pete slo a la testosterona (T) y a la dihidro-
testosterona (DHT) en condiciones normales,
aunque en cantidades suprafisiolgicas otros
precursores andrognicos pueden ejercerla.
El aumento de cualquiera de estas hormonas
o de sus precursores se manifiesta en la mu-
jer con una serie de sntomas que conforman
el cuadro clnico del hiperandrogenismo, en
el cual el hirsutismo, la infertilidad y la obe-
sidad son los sntomas ms importantes.
1,2
En el cuadro 19.1 se muestran las principa-
les hormonas y prohormonas andrognicas.
La distribucin del pelo corporal en la
mujer es muy variable y depende de factores
tnicos, de la edad y de la sensibilidad del
folculo piloso a la accin andrognica. As,
las mujeres caucasianas de cabello oscuro
tienden a ser hirsutas; mientras que las de
raza amarilla, indoamericana y negra tien-
den a ser lampias.
La respuesta habitual de la mujer hirsu-
ta es la preocupacin y la ansiedad en grado
variable, lo que puede apartarla de su vida
normal tratando de ocultar su defecto. Estos
trastornos emocionales son importantes y
deben ser atendidos, pero no debemos olvi-
dar que el hiperandrogenismo no es slo un
problema esttico, sino un problema de sa-
lud mucho ms serio y complejo por el alto
riesgo de insulinorresistencia, dislipi-
Cuadro 19.1. Hormonas y prohormonas
andrognicas
HORMONAS
Testosterona (T)
Dihidrotestosterona (DHT)
PROHORMONAS
Androstenodiona (A)
Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S)
Androstenodiol (Adiol)
demia, carcinoma endometrial, trombosis
intravascular y trastornos coronarios, entre
otros.
3-5
Por su repercusin esttica, la trascenden-
cia para la salud y para mejorar el pronsti-
co vital de estas mujeres, es necesario un
diagnstico precoz y un tratamiento adecua-
do y enrgico del hiperandrogenismo.
Los principales pasos de la esteroidog-
nesis son similares en las glndulas endo-
crinas capaces de producir hormonas
esteroideas, como las gnadas y las glndu-
las suprarrenales. A continuacin, conside-
raremos brevemente algunos aspectos
esenciales en el metabolismo de los
andrgenos, que son indispensables para la
comprensin del hiperandrogenismo.
Se denominan andrgenos los compues-
tos esteroideos que son capaces de unirse
estrechamente al receptor para andrgenos
del citoplasma de las clulas de la prstata,
inducen el crecimiento de esta y de la ves-
cula seminal, y causan retencin de nitrge-
no, crecimiento de la barba y otros signos de
virilizacin.
5
La T, DHT y el androstenodiol (Adiol)
son los principales compuestos androgni-
cos. Otros compuestos secretados por las
glndulas endocrinas productoras de este-
roides, como la androstenodiona (A) y la
dehidroepiandrosterona (DHEA), tienen ac-
cin andrognica dbil y su accin se ejerce
a travs de su transformacin en T y DHT,
por lo que ms que andrgenos deben ser
considerados prohormonas, precursores o
esteroides preandrgenos. Sin embargo, es-
tos criterios son relativos, ya que si se tiene
en cuenta que la DHT es el esteroide que ac-
ta a nivel del folculo piloso, los dems
andrgenos son prohormonas en este tejido,
incluso la T.
El ovario normal sintetiza y secreta es-
trgenos, progesterona (P) y andrgenos, en
forma muy regulada y sincronizada por la
accin de las gonadotropinas hipofisarias.
El colesterol contenido en el citoplasma de
Sntesis de los sexoesteroides
METABOLISMO DE LOS ANDRGENOS
254
la clula es incorporado al interior de las
mitocondrias por accin de la protena regu-
ladora aguda de la esteroidognesis (StAR).
En el interior de las mitocondrias, el colesterol
sufre hidroxilaciones sucesivas en los carbo-
nos 20 y 22; y por accin de la CYP11A1,
P450scc o 20-22 desmolasa (20-22 D) pierde la
mayor parte de su cadena lateral y se origina
la
5
-pregnenolona (PREG)
6
(Fig. 19.1).
Fig. 19.1. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc:
20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o andrgeno
sintetasa. CYP17 o P450c17 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-
OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-
HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxieste-
roide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxi-
esteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
La PREG por accin de la 17-hidro-
xilasa (17-OH), CYP17 o P450c17, junto con
la accin del complejo enzimtico formado
por la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa
(3-HSD II), HSD3B2 o 3-HSD II y la

4,5
-isomerasa se transforma en 17-hidroxi-
pregnenolona (17-OHPREG) y 17-hidroxi-
progesterona (17-OHP), sucesivamente. La
P, formada por accin sobre la PREG del com-
plejo enzimtico 3-HSD II y la
4,5
-isomerasa
255
es el compuesto clave para la sntesis del res-
to de los esteroides. A partir de ella se forman
los mineralocorticoides, los glucocorticoides
y los sexocorticoides.
En la sntesis de los sexocorticoides, son
determinantes las acciones de hidroxilasas,
reductasas y desmolasas que actan en la
posicin del carbono 17. La P se transforma
en 17-OHP y la PREG en 17-OHPREG por
accin de la CYP17 17-OH. Se produce
entonces la prdida de la cadena lateral por
accin de la 17,20-liasa o desmolasa (17,20-L
o 17,20-D), enzima que tambin forma parte
del complejo de la CYP17 o P450c17 Sucesi-
vas reacciones de oxidacin transforman los
C21-esteroides, 17-OHPREG y 17-OHP, en
C19-esteroides, DHEA y A, respectivamente.
La DHEA y la A por accin de la 17-HSD III
o 17-reductasa se transforman en Adiol y
T, respectivamente. Finalmente, el Adiol se
transforma en T por accin de la 3-HSD II y
la isomerasa.
En la sntesis de los estrgenos, opera un
complejo de enzimas aromatizantes y reac-
ciones de oxidacin y reduccin que convier-
ten los C19-esteroides neutros en
C19-esteroides fenlicos. Es decir, los andr-
genos aromatizables T y A, en estradiol (E2)
y estrona (E
1
), respectivamente. El E
2
es ca-
paz de convertirse en E
1
; y viceversa, por reac-
ciones de oxidacin y reduccin,
respectivamente.
El paso limitante en la sntesis de los se-
xoesteroides es la transformacin del coles-
terol en PREG. La ACTH en la adrenal y la
LH en las gnadas, regulan la esteroidog-
nesis aumentando la formacin de las enzi-
mas que rompen la cadena lateral del
colesterol.
7
Fig.19.2. Secrecin glandular de los andrgenos. A:
androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona.
DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. T:
testosterona.
Fig. 19.3. Secrecin adrenal y ovrica de andrgenos.
A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. DHEA:
dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehi-
droepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. T:
testosterona. * : cantidad pequea secretada por
una o ambas glndulas. Ver texto.
pequeas cantidades de Adiol y de T. El
DHEA-S se forma por la accin de una sul-
fotransferasa esteroidea que toma el grupo
sulfato del 3 fosfoadenosin 5 fosfosulfato.
8, 9
Por su parte, los ovarios secretan A y peque-
as cantidades de DHT, Adiol, T, DHEA y
DHEA-S.
10,11
Los andrgenos son secretados por las
glndulas suprarrenales y los ovarios. La
cantidad de hormona liberada por la gln-
dula en la circulacin, por unidad de tiem-
po, se conoce como la tasa de secrecin de
dicha hormona (RS) (Fig. 19.2 y 19.3).
Los principales andrgenos secretados
por las adrenales son el sulfato de DHEA
(DHEA-S), la DHEA y la A. Secreta, adems,
TASA DE SECRECIN DE LOS ANDRGENOS
La A y la DHEA son secretadas por am-
bas glndulas. La A de origen adrenal tiene
variaciones circadianas similares al cortisol
(Cs), mientras que la de origen ovrico du-
plica sus valores en los das periovulatorios
256
y tiene un segundo pico cuando se establece
la actividad secretoria del cuerpo lteo.
Aunque la T y el Adiol son secretadas en
pequeas cantidades por ambas glndulas,
la mayor parte de estas hormonas proviene
de la conversin perifrica de la A y de la
DHEA, respectivamente.
La DHEA y el DHEA-S son producidas
principalmente por las adrenales, aunque los
ovarios las secretan en mnimas cantidades.
La forma DHEA-S se transforma en la peri-
feria en DHEA, que es el precursor inmedia-
to de la A y del Adiol. Por su parte, la DHT se
secreta en pequeas cantidades por los ova-
rios, pero la mayor parte de la DHT plasm-
tica se forma por conversin perifrica de la
T y A.
Fig.19.4. Origen de la T plasmtica. Aproximada-
mente 50 % de la T plasmtica proviene de la con-
versin perifrica de la androstenodiona, 10 % es
de origen ovrico y 40 % restante es de origen adre-
nal.
En la mujer, la concentracin plasmtica
de T es 10 a 20 veces ms baja que en el hom-
bre y aproximadamente 5 a 25 % de esta pro-
viene de los ovarios, 50 a 70 % se origina de
la conversin perifrica de precursores
andrognicos, principalmente de la A, y el res-
to proviene de las glndulas suprarrena-
les
10-13
(Fig. 19.4).
Los principales pasos del metabolismo
de los andrgenos en el tejido perifrico se
presentan en la figura 19.5. En el captulo de
Fisiologa de la reproduccin en la mujer
pueden hallarse datos adicionales sobre la
participacin de las gonadotropinas
hipofisarias en la sntesis de las hormonas
sexuales en el ovario.
Fig.19.5. Metabolismo de los andrge-
nos. La tasa de produccin de tes-
tosterona (RP) depende de la canti-
dad de hormona secretada por la
adrenal y el ovario (RS), ms la tasa
de conversin (RC) o cantidad de
precursores andrognicos que son
convertidos en testosterona en el
tejido perifrico (RP = RS + RC). La
concentracin plasmtica de testos-
terona (CP) es directamente propor-
cional a su RP e inversamente pro-
porcional a su MCR (CP = RP/ MCR).
17-Cs: 17 cetosteroides. T: testoste-
rona.
257
Transporte plasmtico de la testosterona
Los esteroides sexuales se unen a prote-
nas plasmticas, principalmente a la alb-
mina y a la globulina transportadora de
hormonas sexoesteroideas (SBG o SeBG),
para ser transportadas y ejercer sus efectos
en los rganos dianas. La SBG, tambin co-
nocida como globulina transportadora de
testosterona (TBG), es una protena con poca
capacidad, pero con gran afinidad por los
sexoesteroides, como el E
2
, la E
1
, la T y la
DHT. Se considera que la alta afinidad de la
SBG por la T la convierte en un reservorio de
esta hormona y limita la cantidad de T libre
o biolgicamente activa, que representa slo
1 % de la T total en la mujer.
14-16
La SBG aumenta su concentracin con la
administracin de estrgenos, en la puber-
tad, el embarazo, el hipertiroidismo, la cirro-
sis heptica y en el hipogonadismo
masculino. Por el contrario, sus niveles dis-
minuyen con la administracin de andrge-
nos, en el hipotiroidismo y en la edad
avanzada.
La accin ms importante de la SBG pa-
rece ser la formacin de un reservorio hor-
monal que regula la concentracin de la
hormona libre e impide que por su liposolu-
bilidad la hormona penetre libremente en las
clulas adiposas donde es metabolizada.
La A, DHEA y DHEA-S tienen accin an-
drognica dbil y un origen predominante-
mente adrenal. Estas hormonas precursoras
son transformadas en T y ciertamente la ma-
yor parte de la T presente en el plasma es
producto de esta conversin.
17-19
Por otra parte, la T puede ser reducida a
DHT para ejercer sus acciones biolgicas,
puede convertirse en A y contribuir a la con-
centracin plasmtica de esta hormona o
puede ser aromatizada para formar estrge-
nos. Esta interconversin perifrica de los
sexoesteroides, tasa de conversin o rate de
conversin (RC), determina que unas hor-
monas participen en la produccin de otras,
de manera reversible, lo que hace muy com-
plejo el metabolismo de los esteroides sexua-
les.
10-12,17-19
La tasa o rate de secrecin (RS) refleja la
cantidad de hormona que es secretada en la
circulacin por la glndula por unidad de
tiempo, mientras que la tasa o rate de conver-
sin (RC) refleja la cantidad de una hormo-
na que es transformada en otra. Por su parte,
la tasa o rate de produccin (RP) refleja la
cantidad total de hormona nueva que entra
a la circulacin por unidad de tiempo y es el
resultado de la suma del RS y el RC.
5, 6, 20
Cuan-
do las hormonas proceden exclusivamente
de la secrecin glandular el RS y el RP son
iguales, pero en el caso de los andrgenos el
RP es mayor que el RS, pues se le suma el RC
(RP = RS + RC).
La velocidad de aclaramiento de los an-
drgenos, tasa o rate de aclaramiento meta-
blico de los andrgenos (MCR = del ingls
metabolic clearance rate), es el volumen de san-
gre depurada irreversiblemente de la hormo-
na por unidad de tiempo. Una cierta
cantidad de esteroides se elimina del plas-
ma al circular la sangre por el rgano diana,
lo que permite calcular el MCR como el pro-
ducto del flujo sanguneo del rgano y la ex-
traccin (MCR = flujo x extraccin).
El MCR vara con el sexo y en los diferen-
tes tejidos. Por ello, la extraccin heptica de
T es de 40 % en la mujer y de 50 a 68 % en el
hombre, mientras que la de A es de 80 a
90 % en ambos sexos. En otras palabras, el
MCR de la T es casi 2 veces ms elevado en
el hombre, mientras que el de A es similar
Con excepcin de la DHT y la T, las de-
ms hormonas andrognicas secretadas por
la adrenal y el ovario son en realidad pro-
hormonas y necesitan transformarse en los
rganos diana para ejercer su accin. Por otra
parte, se produce un complejo proceso de
interconversin perifrica entre los precur-
sores andrognicos entre s y con los estr-
genos, transformaciones que son determi-
nantes en la produccin y concentracin de
los sexoesteroides. En ocasiones, la mayor
parte de la concentracin de una hormona
resulta de la conversin perifrica a partir
de sus precursores y no de su secrecin glan-
dular.
Tasa de conversin perifrica y tasa de
produccin de los andrgenos
258
en ambos sexos. Adems, 70 % del aclara-
miento de T se lleva a cabo en el hgado y 30 %
restante en sitios extrahepticos.
5,6,20-22
Por el
contrario, el aclaramiento extraheptico de
DHT es mucho mayor que el de la T, lo que
obedece a la mayor participacin de los teji-
dos perifricos en el metabolismo de esta hor-
mona.
23,24
La concentracin sangunea de los este-
roides sexuales depende de una serie de fac-
tores muy complejos y no totalmente
conocidos, entre los cuales el RP y el MCR
son esenciales. La concentracin plasmtica
de la hormona (CP) es directamente propor-
cional a su RP e inversamente proporcional
a su MCR y puede calcularse con la frmula
siguiente: RP = MCR x CP( cuadro 19.2).
Tasa o rate de produccin (RP)
Tasa o rate de secrecin (RS)
Tasa o rate de conversin (RC)
Tasa o rate de aclaramiento metablico (MCR)
Protenas transportadoras plasmticas: alb-
mina y globulina transportadora de sexoeste-
roides (SBG)
Fluctuaciones circadianas
Fluctuaciones da a da
Fluctuaciones cclicas mensuales
Peso corporal y masa de tejido adiposo
Relacin estrgeno/andrgeno
Variaciones individuales de la secrecin
Posible influencia de la prolactina
Cuadro 19.2. Factores que influyen en la
concentracin plasmtica de andrgenos
Modificado de Mas J. Hirsutismo. En: Temas de re-
produccin femenina. RS Padrn, Ed. Editorial Cien-
tfico-Tcnica. La Habana 1990:155.
Metabolismo perifrico y excrecin de los
andrgenos
La T y los precursores andrognicos que
penetran en el interior de las clulas son en
realidad prohormonas que tienen 4 destinos
diferentes:
1. Convertirse en otros andrgenos.
2. Convertirse en DHT, que es la hormona bio-
lgicamente activa.
3. Aromatizarse y convertirse en estrgenos.
4. Catabolizarse formando compuestos ms
hidrosolubles que son excretados.
Conversin en otros andrgenos
Los aspectos esenciales de la intercon-
versin andrognica fueron considerados
con anterioridad. No debe olvidarse que la
mayor parte de la A y que casi la totalidad
de la DHEA y del DHEA-S es de origen
adrenal, que estos precursores pueden me-
tabolizarse y convertirse en T en el tejido
perifrico y que la mayor parte de la T plas-
mtica procede de esta conversin. Estos
procesos reversibles son tan complejos que
determinan que 8 % de la T plasmtica se
convierta en A y que 5 % de esta hormona se
convierta en T.
25
En la figura 19.6 se sealan
los principales pasos de la conversin en el
tejido perifrico.
Figura 19.6. Conversin perifrica
de los andrgenos. Proviene 15 %
de la T plasmtica de la conver-
sin de la DHEA y 50 a 70 % de la
A. Por su parte, 15 % de la DHT
proviene de la conversin de la T
y 85 % de la conversin de la A.
A: androstenodiona. DHEA: de-
hidroepiandrosterona. DHT: dihi-
drotestosterona. T: testosterona.
Este proceso ocurre en diversos tejidos,
como la prstata, las vesculas seminales, los
epiddimos, la piel y en el SNC. La conversin
Conversin en dihidrotestosterona
259
de T en DHT se debe a la accin de la 5-
reductasa (5-R), que introduce un tomo de
hidrgeno en el plano a del carbono 5 de la T.
Esta reaccin es irreversible y determinante
en el metabolismo y accin perifrica de los
andrgenos, ya que la DHT es la hormona
activa biolgicamente
26-28
(Fig. 19.7).
Las hormonas esteroideas cruzan la
membrana citoplasmtica para ejercer su
accin biolgica y se unen a una protena
transportadora en el citoplasma celular que
las traslada al ncleo. En el ncleo, se unen
a una subunidad receptora de la cromatina
nuclear y actan sobre el ADN induciendo
la transcripcin en el ARN mensajero
(ARNm) de los genes especficos involucra-
dos en la accin de las hormonas esteroi-
deas. Por su parte, el ARNm formado se
replica en el ARN de transferencia y este au-
menta la sntesis de protenas que contienen
la informacin transcripta del ADN. El au-
mento de la sntesis de protenas es respon-
sable del crecimiento celular y de las acciones
biolgicas de las hormonas esteroideas
29-32
(Fig. 19.8). Para ms detalles de los mecanis-
mos de accin de las hormonas esteroideas
ver el captulo de Insulinorresistencia, obe-
sidad y funcin ovrica en Endocrinologa
en ginecologa I.
Aromatizacin y conversin en estrgenos
Los principales pasos del proceso de aro-
matizacin se analizaron en la seccin de
Fig. 19.7. Metabolismo intracelu-
lar de los andrgenos. La DHEA
y la A son convertidas en T en el
tejido perifrico. La T es reduci-
da a DHT, que es la hormona
andrognica con actividad bio-
lgica. Finalmente, la DHT es
reducida a DHT-R y es elimina-
da. 17-HSD: 17-hidroxieste-
roide dehidrogenasa. 3-HSD II:
3-hidroxiesteroide dehidroge-
nasa II. 5-R: 5-reductasa. A:
androstenodiona. D: dehidroge-
nasa. DHEA: dehidroepiandros-
terona. DHT: dihidrotestostero-
na. DHT-R: dihidrotestosterona
reducida. HSD: hidroxiesteroi-
de dehidrogenasa.
sntesis de los sexoesteroides de este captu-
lo. El tejido adiposo tiene una participacin
muy activa en estos procesos. El peso cor-
poral, la edad, la funcin heptica, el fallo
cardaco y la disfuncin tiroidea influyen no-
tablemente en la aromatizacin de los an-
drgenos plasmticos.
33,34
En una mujer con
funcin ovrica normal, la mayor parte del
E
2
es directamente secretada por los ovarios
y muy poca o ninguna cantidad proviene de
la conversin perifrica de la T. Por el con-
trario, la mayor parte de la E
1
proviene de la
conversin perifrica de la A; y, en menor
medida, de la conversin del E
2
y la secre-
cin ovrica directa.
34
Es convertida en E
1
, 1 % de la A secretada
principalmente en el tejido adiposo. Esta con-
versin aumenta en la mujer obesa.
6,34,35
La E
1
tiene un efecto estrognico dbil, pero el au-
mento de su produccin por conversin
perifrica puede explicar los trastornos del eje
hipotlamo-hipfisoovrico que se producen
en la obesidad y tambin el sangramiento que
a veces se produce en las mujeres menopusi-
cas obesas.
Catabolismo y excrecin de los andrgenos
Cerca de 0,3 % de la T plasmtica se aro-
matiza para formar E
2
por accin del com-
plejo de enzimas aromatizantes y 68 % es
reducida a DHT por accin de la 5-R. Ambos
metabolitos formados son hormonas biol-
gicamente activas. 40 % de los andrgenos
260
Fig.19.8. Mecanismos de accin de las hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas debido a su
liposolubilidad atraviesan la membrana plasmtica y se unen a un receptor citoplasmtico. El complejo
hormona receptor acta sobre el ncleo e induce la sntesis de ARNm que dirige la sntesis de enzimas y
otras protenas con accin autocrina/paracrina que tienen distintas acciones sobre las clulas.
genos se transforma en compuestos 17-cetos-
teroides (17-Cs), por accin del complejo en-
zimtico CYP17. Los 17 Cs, principalmente
la androsterona y la etiocolanolona, son an-
drgenos muy dbiles que son eliminados por
la orina. 60 % de los andrgenos restantes es
hidroxilado o sufre un proceso de conjuga-
cin, principalmente con el cido glucurni-
co. Se transforman as en compuestos pola-
res dioles, trioles y glucuronoconjugados, que
son metabolitos hidrosolubles fcilmente
eliminables por la orina.
21,25,35,36
La DHT puede catabolizarse formando
compuestos 17-Cs o sufrir procesos de hi-
droxilacin o conjugacin, convirtindose en
catabolitos eliminables por la orina. En la
figura19.9 se resume el origen predominan-
te de los principales andrgenos plasmti-
cos.
En el cuerpo humano existen 2 tipos de
pelos, cuya distribucin establece el patrn de
pelo corporal de cada individuo. Ellos son:
1. Pelo de tipo velloso, y 2. Pelo terminal (cua-
dro 19.3).
Modificado de Lipsett MB. Hipertricosis. In: Endo-
crinologa. Tomo III. DeGroot LJ, Ed. Editorial Cien-
tfico Tcnica, La Habana, 1983:1954.
Longitud
Grosor
Mdula
Pigmentos
VELLOSO
< 2 cm
Fino
No
Poco o ninguno
TERMINAL
> 2 cm
Grueso
Si
Mayor cantidad
TIPOS DE PELO
Cuadro 19.3. Tipos anatmicos de pelo
TIPOS DE PELOS
261
Fig.19.9. Origen de los andrgenos
plasmticos. La DHEA y el DHEA-S son
esencialmente productos de la secrecin
adrenal. La T y la DHT son secretadas
por el ovario, pero la mayor parte de es-
tas hormona proviene de la conversin pe-
rifrica de la A. El Adiol es segregado por
las adrenales, pero su mayor fraccin pro-
cede de la conversin en el tejido perifri-
co de la DHEA y el DHEA-S. A: andros-
tenodiona. Adiol: androstenodiol DHEA:
dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehi-
droepiandrosterona sulfato. DHT: dihi-
drotestosterona. T: testosterona.
Es un pelo fino, sin pigmentos o poco pig-
mentado, sin mdula en su estructura y me-
nor que de 2 cm de longitud.
Es un pelo grueso, con mdula, mayor
cantidad de pigmentos y de mayor longitud.
El folculo piloso puede producir ambos
tipos de pelos, pero una vez que se ha
desarrollado el pelo terminal contina la
produccin de este. El ciclo de crecimiento
piloso comprende 3 fases, cuya duracin es
variable en las diferentes partes del cuerpo y
estn muy influidas por las hormonas. Las
hormonas andrognicas estimulan el epite-
lio germinal del folculo piloso, aumentan el
nmero y tamao de las clulas de la papila
folicular, engruesan el pelo y aceleran su cre-
cimiento. Durante la fase de proliferacin o
anagnica del ciclo de crecimiento del pelo,
predomina la formacin de este. En la fase
de regresin o catagnica, predomina la cada;
y en la fase de reposo o telognica, se mantiene
el pelo sin proliferar. El pelo del cuero cabe-
lludo tiene 3 a 4 ciclos completos durante
toda la vida y al igual que el de la barba est
habitualmente en fase anagnica, mientras
que el pelo del resto del cuerpo est la
mayor parte del tiempo en fase telognica.
33,37
Los estrgenos, la tiroxina y la P estimu-
lan el crecimiento del pelo al inicio de la fase
anagnica.
33,38
Los andrgenos tienen dos
efectos contradictorios sobre el crecimiento
del pelo, segn su dependencia androgni-
ca. El primero estimula el crecimiento del
pelo, acortando la fase telognica y/o aumen-
tando la fase anagnica, en el pubis, axilas,
barba, mejillas, parte anterior del cuello, l-
nea alba, antebrazos, piernas, muslos, trax,
abdomen y brazos, en orden de preferencia.
20
Por el contrario, el segundo inhibe la fase
anagnica y favorece la cada del pelo en el
cuero cabelludo. En el cuadro 19.4 se clasifi-
can los pelos segn dependencia hormonal.
5
La mayor parte del pelo corporal depen-
de del estmulo de los andrgenos para su
crecimiento. El vello axilar y el pubiano de-
penden de la T y no necesitan actividad
5-R para su crecimiento. En el resto de las
reas corporales, con excepcin de las pes-
taas y cejas, el vello corporal precisa de la
DHT para su crecimiento y transformacin
en pelo. El vello pubiano horizontal es ca-
racterstico de la mujer normal, a diferencia
del vello sagital, romboidal y disperso que
son debidos a la accin andrognica sobre
el vello de la parte superior del pubis. El ve-
llo pubiano disperso refleja habitualmente
un hiperandrogenismo severo.
Es oportuno aclarar que los andrgenos
no aumentan el nmero de los folculos pi-
losos, que el nmero de estos se mantiene
constante desde el nacimiento y que los an-
drgenos al actuar sobre sus receptores en
los folculos pilosos sensibles a su efecto ace-
leran el crecimiento de estos, aumentan el
Pelo de tipo velloso
Pelo de Tipo Terminal
262
Eik Nes KB. Biosynthesis and secretion of testicular
steroids. In: Handbook of Physiology. Vol V. Hamilton
DW and Greep RO, Eds. Williams and Wilkins,
Baltimore 1975; 95.
1. Pelo no sexual (no dependen de las hormo-
nas andrognicas)
Cuero cabelludo (su regresin depende de los
andrgenos)
Antebrazos
Piernas
Cejas
Pestaas
2. Pelo ambisexual (dependen de bajos niveles
de andrgenos)
Tringulo pubiano inferior
Brazos
Axilas
Muslos
3. Pelo sexual (dependen de niveles masculinos
de andrgenos)
Tringulo pubiano superior
Tronco
Barba
Fosas nasales
Mejillas
Orejas
Cuadro 19.4. Tipos de pelo segn su depen-
dencia hormonal
el dimetro folicular y pueden convertir el
vello en pelo terminal. Por tanto, el hirsutis-
mo es un problema cualitativo del folculo
piloso, ya que ambos sexos tienen folculos
en las mismas reas, aunque no el mismo
tipo de pelo.
36,38-40
Consideramos de inters la definicin de
los conceptos de hipertricosis, hirsutismo,
virilizacin e hiperandrogenismo.
Es el aumento de pelos en sitios de creci-
miento habitual, no andrognicos. No es una
expresin de hiperandrogenismo.
andrgeno dependiente y de tipo masculino
en la mujer.
La virilizacin es el cuadro clnico ms
severo del hiperandrogenismo donde, ade-
ms del hirsutismo, se producen alteracio-
nes de los genitales externos y de los
caracteres sexuales secundarios que adquie-
ren una apariencia masculina.
El hiperandrogenismo es una alteracin
hormonal caracterizada por un aumento de
la produccin y/o accin andrognica, lo que
se expresa clnicamente por diferentes gra-
dos de hirsutismo, oligomenorrea o ameno-
rrea, infertilidad, obesidad, irregularidades
menstruales, atrofia mamaria, acn, voz gra-
ve, hipertrofia del cltoris y otros signos de
virilizacin.
El hiperandrogenismo es una alteracin
sumamente compleja en la que pueden o no
estar involucrados un aumento de la secre-
cin de andrgenos ovricos y adrenales, al-
teraciones en el transporte, conversin y
aclaramiento plasmtico de los andrgenos,
y un aumento de la sensibilidad perifrica a
estos. En su origen multifactorial intervie-
nen cinco estructuras importantes: la uni-
dad hipotlamo hipofisaria; el ovario; la
adrenal; el tejido adiposo, y el pncreas.
Es el crecimiento excesivo de pelo en si-
tios no habituales en la mujer. Es un vello
A diferencia del hipercortisolismo que
implica la elevacin de una hormona, el
concepto de hiperandrogenismo implica la
La complejidad metablica de los andr-
genos es tal que condiciona que el primer
problema a resolver en el hiperandrogenis-
mo sea precisar el origen del exceso hormo-
nal, a diferencia de otras hiperproducciones
esteroideas, como el hipercortisolismo y el
hiperaldosteronismo. Para alcanzar este ob-
jetivo pueden ser necesarios medios de diag-
nstico sofisticados que no estn al alcance
de todos, son costosos, laboriosos y en oca-
siones muy invasivos e inseguros.
10,11,18,41-44
CONCEPTOS
Hipertricosis
Hirsutismo
ALTERACIONES HORMONALES EN EL
HIPERANDROGENISMO
Virilizacin
Hiperandrogenismo
263
posibilidad de elevacin de una o varias hor-
monas. Este concepto es importante, ya que
las posibilidades diagnsticas aumentan en
la misma medida en que aumentan las posi-
bilidades de las determinaciones hormona-
les. Las hormonas ms frecuentemente inves-
tigadas en el hiperandrogenismo son la T, la
DHT, la A, la DHEA, el DHEA-S y el Adiol.
Puede determinarse tambin sus productos
de excrecin urinaria, como los 17-Cs y los
derivados glucurnicos.
42,45,46
dotropinas, principalmente por la hormona
luteinizante (LH).
52
Adems de la secrecin adrenal y ovri-
ca de andrgenos, una parte significativa de
estos se origina por conversin perifrica a
partir de los estrgenos. La piel, el tejido adi-
poso, el hgado y los pulmones son los teji-
dos perifricos donde se efecta esta
conversin.
42, 52-54
La mayor parte de los andrgenos
plasmticos circula unida a la albmina y
la SBG. Slo una pequea fraccin est libre,
pero es la que tiene la accin biolgica y la
que mejor se relaciona con la intensidad del
cuadro clnico. La P, los andrgenos y los
glucocorticoides disminuyen la concentra-
cin de SBG y, en consecuencia, aumentan
la fraccin de andrgeno libre. Por el contra-
rio, los estrgenos, el embarazo y el hiperti-
roidismo aumentan la SBG y disminuyen los
andrgenos libres.
Un aumento de la fraccin andrognica
libre, o un aumento de la sensibilidad de los
tejidos diana a los andrgenos, es capaz de
producir manifestaciones clnicas de hiper-
androgenismo, a pesar de las concentraciones
normales de los andrgenos totales.
Patrones hormonales
en el hiperandrogenismo
Varias alteraciones pueden producir el
exceso hormonal en el hiperandrogenismo.
No obstante, siempre es til conocer los pa-
trones hormonales que pueden sugerir la
existencia de una causa especfica del mis-
mo (cuadro 19.5).
Los andrgenos ovricos son producidos
en las clulas tecales, las clulas intersticia-
les del estroma, las clulas hiliares y en me-
nor cantidad en las clulas de la granulosa.
Su produccin es estimulada por las gona-
Los andrgenos adrenales se producen
en la zona reticular de la corteza suprarre-
nal, aunque tambin se han detectado canti-
dades importantes de DHEA-S, T y DHT en
la zona fascicular.
42
La determinacin de
DHEA y DHEA-S es importante, pues son
andrgenos esencialmente secretados por las
glndulas adrenales; mientras que el resto
de los andrgenos puede ser secretado por
la adrenal y la gnada.
19,47
La produccin de
andrgenos adrenales es estimulada por la
hormona adrenocorticotrpica hipofisaria
(ACTH), aunque tambin se ha considerado
que la prolactina (PRL) es un factor estimu-
lante de dicha produccin.
48
Los estrgenos
son capaces de aumentar los niveles
plasmticos de DHEA-S de origen adrenal,
por mecanismos no conocidos.
49
Por ulti-
mo, se ha sugerido la existencia de una hor-
mona hipofisaria diferente de la ACTH que
estimula la produccin de andrgenos adre-
nales, pero no se ha logrado comprobar su
existencia.
42,50,51
La DHT y la T son andrgenos potentes,
pero contribuyen poco a la formacin de los
17-Cs urinarios. Por el contrario, la A, DHEA
y el DHEA-S son andrgenos dbiles, pero
con mayor contribucin a los 17-Cs. De ma-
nera que, adems de cuantitativo, el hiper-
androgenismo es un problema cualitativo,
ya que pueden existir sntomas muy severos
con poca elevacin de los 17-Cs urinarios y
viceversa.
10,11,19,47
Los defectos enzimticos adrenales tie-
nen un patrn esteroideo que permite diferen-
La elevacin del Cs es esencial en el diag-
nstico del sndrome de Cushing. La eleva-
cin simultnea de andrgenos sugiere una
causa adrenal tumoral del sndrome.
44,57,58
Los tumores adrenales virilizantes pro-
ducen principalmente DHEA y DHEA-S, me-
tabolitos que se elevan marcadamente y
llegan a constituir ms de 10 % de los 17-Cs
urinarios en estos pacientes. Sin embargo,
algunos tumores adrenales secretan prima-
riamente T y no elevan los 17-Cs.
55,56
264
Tumor adrenal
Sndrome de Cushing
Hiperplasia adrenal con-
gnita
21-OH o CYP21
11-OH o CYP11B1
3-HSD II o HSD3B2
Tumor ovario
Poliquistosis ovrica
Aumento 5-reductasa
DHEA, DHEA-S, T
Cs, DHEA, DHEA-S
17-OHP, T, A
T, 11-desoxicortisol
17-OHPREG, DHEA,
DHEA-S, T
T
A, T, LH/FSH
Normal
Cuadro 19.5. Patrones hormonales del
hiperandrogenismo
DIAGNSTICO HORMONAS
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa
II. 11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxi-
lasa. A androstenodiona. Cs. Cortisol. DHEA dehi-
droepiandrosterona. DHEA-S dehidroepiandros-
terona sulfato. FSH. Hormona foliculoestimulante.
LH hormona luteinizante. 17-OHP: 17-hidroxipro-
gesterona. 17-OHPREG: 17 hidroxipregnenolona.
T-testosterona.
ciarlos. El dficit de 21-hidroxilasa (21-OH)
produce un incremento marcado de
17-OHP, con discreta elevacin de la T y la
A. El dficit de 11-hidroxilasa (11-OH) in-
crementa la T y el 11-desoxicortisol. Final-
mente, el dficit de 3-HSD II eleva la
17-OHPREG, la DHEA y el DHEA-S.
59-61
Los tumores ovricos virilizantes se ca-
racterizan habitualmente por los niveles ele-
vados de T.
62,63
En el sndrome de los ovarios
poliqusticos (SOP), se ha descrito un dficit
de 3-HSD II y en la aromatizacin esteroi-
dea, capaces de aumentar la A y T. No obs-
tante, las alteraciones en la liberacin de las
gonadotropinas y el aumento de la relacin
LH/FSH caracterizan mejor este sndro-
me.
41,64-67
Por ltimo, se ha sealado un aumento
de la actividad de la 5reductasa en algu-
nas pacientes hirsutas, lo que incrementa la
sntesis de DHT y explica las manifestacio-
nes clnica de hiperandrogenismo con nive-
les normales de T y A plasmtica.
68-70
Las causas del hiperandrogenismo son
mltiples. Las causa ovricas, las adrenales
y las mixtas son las ms frecuentes (cua-
dro 19.6).
Cuadro 19.6. Causas de hiperandrogenismo
1. Adrenales
Tumores adrenales virilizantes
Hiperplasia adrenal congnita
Dficit de 21-OH o CYP21
Dficit de 11-OH o CYP11B1
Dficit de 3-HSD II o HSD3B2
Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF)
2. Ovricas
Tumores ovricos
Poliquistosis ovrica
Hipertecosis estromal ovrica (HEO)
Hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF)
3. Mixtas
Hiperandrogenismo adrenal y ovrico
4. Iatrognicas
Uso de andrgenos y derivados andrognicos
5. Hipofisarias
Enfermedad de Cushing
Acromegalia
Hiperprolactinemia
6. Alteraciones en el metabolismo perifrico
de los andrgenos.
Disminucin de la SBG
Aumento de la conversin perifrica
7. Aumento de la sensibilidad perifrica a los
andrgenos
8. Hiperandrogenismo asintomtico
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa
II. 11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidro-
xilasa. SBG: globulina transportadora de
sexoesteroides.
La causa del hiperandrogenismo es muy
evidente en los tumores adrenales. Por el
contrario, en la hiperplasia adrenal cong-
nita (HAC) se requieren estudios ms sofis-
ticados para su diagnstico. Finalmente, en
algunas pacientes no se puede precisar nin-
guna alteracin especfica que explique el
hiperandrogenismo adrenal, por lo que son
consideradas portadoras de un hiperandro-
genismo adrenal funcional (HAF).
Los andrgenos adrenales pueden indu-
cir alteraciones en la secrecin de las gona-
dotropinas, lo que trae como consecuencia
una mala maduracin folicular y un aumen-
to de la secrecin de andrgenos por estos
folculos inmaduros. Se cierra as un crculo
CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO
Causas de hiperandrogenismo adrenal
265
vicioso en el eje gonadal al afectar los andr-
genos ovricos la liberacin de gonadotropi-
nas. Por tanto, un hiperandrogenismo
adrenal puede originar un hiperandrogenis-
mo mixto, con participacin ovrica y afec-
tacin de la liberacin de gonadotropinas.
Una vez iniciada la alteracin ovrica, pue-
de seguir un curso independiente y persis-
tir aunque haya cesado la alteracin adre-
nal.
Los tumores adrenales virilizantes son
habitualmente de mayor tamao que los pro-
ductores de Cs y de aldosterona. La DHEA y
el DHEA-S son los principales andrgenos
secretados por los tumores virilizantes, lo
que unido a su demostracin por mtodos
imagenolgicos son elementos fundamenta-
les en su diagnstico. Los tumores capaces
de producir T producen tambin DHEA-S en
niveles que oscilan entre 3 a 5 g/mL.
71-73
Ade-
ms, los adenomas y carcinomas adrenales
pueden producir cualquiera de los esteroides
producidos normalmente por las adrenales.
Por lo tanto, deben buscarse sntomas de
exceso de gluco, mineralo y sexo corti-
coides.
71
En pacientes con sndrome de Cushing,
la existencia de hiperandrogenismo sugiere
la presencia de un adenoma o carcinoma
adrenal como causa del mismo. El inicio s-
bito y la progresin rpida de los sntomas
sugieren una causa tumoral adrenal u
ovrica del hiperandrogenismo.
42,74
En la HAC, los sntomas pueden presen-
tarse al nacer, pero en las formas ligeras de
este sndrome los sntomas comienzan en el
perodo peripuberal y tienen una progresin
lenta. Los estudios imagenolgicos y las
pruebas hormonales son esenciales para di-
ferenciar la HAC de los tumores adrenales.
nocida de los defectos enzimticos adrena-
les virilizantes. Produce un marcado incre-
mento de 17-OHP y en menor medida de
A y T. Por su parte, el defecto de 11-OH,
CYP11B1 o P450c11 se caracteriza por el au-
mento de 11-desoxicortisol y de T. Finalmen-
te, el dficit de la 3-HSD II o HSD3B2 au-
menta los niveles de 17-OHPREG, DHEA y
DHEA-S.
Los dficit enzimticos adrenales virili-
zantes se sospechan en la nia por la pre-
sencia de genitales ambiguos al momento de
nacer. Sin embargo, en las formas clnicas
de la HAC llamadas ligeras, atenuadas, del
adulto o de debut tardo, el defecto es ligero
y el hiperandrogenismo slo se hace
evidente en el perodo peripuberal o con pos-
terioridad.
42,74,75
Se ha calculado que aproxi-
madamente 5 a 20 % de las pacientes con
hiperandrogenismo y SOP tiene formas ate-
nuadas de alguno de los defectos enzimti-
cos adrenales.
71,76
El diagnstico preciso del defecto enzi-
mtico adrenal requiere determinaciones y
pruebas especiales. Los niveles de 17-
OHP mayores que 8 ng/mL son propios de
la HAC. Niveles menores de esta hormona
requieren la realizacin de la prueba de
estimulacin con ACTH, en la que su incre-
mento con la prueba permite diferenciar la
HAC del SOP.
20,71
La 17-OHP se eleva en
los defectos de 21-OH y 11-OH, pero la
elevacin del 11-desoxicortisol es propia del
defecto de la 11-OH. Las pacientes con de-
fecto de 3-HSD II tienen niveles elevados
de DHEA y DHEA-S, y niveles normales o
bajos de T. Sin embargo, slo la medida de
metabolitos
5
y
4
, con predominio de estos
ltimos, entre ellos la 17-OHPREG y el Adiol,
permite hacer el diagnstico con certe-
za.
20,46,66,71, 77,78
Meer y colaboradores,
79
consideran que el
defecto de 3-HSD II es ms frecuente de lo
que se ha estimado, pues en 32 pacientes
hirsutas confirmaron el diagnstico en 4 y
en otras 4 pacientes lo consideraron proba-
ble. Estos autores utilizaron los 4 criterios
de Pang para el diagnstico del dficit par-
cial de 3-HSD II. Consideraron probable el
diagnstico si existan tres criterios, lo des-
cartaban con menos de tres y consideraron
Algunos tipos de HAC pueden aumen-
tar la secrecin de andrgenos adrenales,
como los dficit de 21-OH, 11-OH y
3-HSD II. El dficit de 21-OH, CYP21 o
P450c21 es la forma ms comn y mejor co-
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
Tumores adrenales virilizantes
266
positivo el diagnstico cuando estaban pre-
sentes los 4 criterios a los 60 min de una
estimulacin con ACTH (cuadro 19.7).
Hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF)
Se ha calculado que la adrenal contribu-
ye al hiperandrogenismo en 74 a 83 % de las
pacientes, aisladamente o en combinacin
con el ovario.
42
En muchas de estas pacien-
tes, no se puede demostrar una tumoracin
o defecto enzimtico adrenal responsable del
hiperandrogenismo, pero la dexametasona
(dxm) es capaz de disminuir considerable-
mente los niveles plasmticos y la excrecin
urinaria de andrgenos. Adems, las
biopsias adrenales han hallado un engrosa-
miento de la zona reticular y fascicular en
estas pacientes.
42,80,81
Por tanto, y aunque las
causas de este hiperandrogenismo no se
conocen con exactitud, se han agrupado es-
tas pacientes bajo la denominacin de
hiperandrogenismo adrenal funcional
(HAF). Para explicar el HAF se ha sugerido
la existencia de defectos enzimticos ligeros
no detectables con los mtodos usados en la
actualidad, aumento de la secrecin de
ACTH por estrs, e incluso la estimulacin
adrenal por la PRL,
48
o por una hormona
estimuladora especfica de la secrecin de
andrgenos adrenales.
42,51
Causas de hiperandrogenismo ovrico
El hiperandrogenismo ovrico se caracte-
riza por un aumento de los niveles plasmti-
cos de T. En los tumores ovricos, este aumen-
to puede ser marcado, con niveles de DHEA-S
normales, lo que los diferencia de los tumo-
res adrenales.
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa.
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG:
17-hidroxipregnenolona. Cs: cortisol. DHEA: dehi-
droepiandrosterona.
17-OHPREG > 17,5 ng/mL
DHEA > 20 ng/mL
17-OHPREG/17-OHP > 9
17-OHPREG/Cs > 53
Cuadro19.7. Criterios de Pang para el
diagnstico del dficit de 3-HSD II
Tumores ovricos
Muchos tumores ovricos pueden produ-
cir manifestaciones endocrinas debidas a la
secrecin hormonal de la propia clula neo-
plsica. Por otra parte, los tumores no
funcionantes y los quistes ovricos pueden
producir un hiperandrogenismo por activi-
dad reactiva de las clulas estromales no
tumorales subyacentes.
71
El arrenoblastoma o tumor de clulas de
Sertoli-Leydig, los tumores de clulas gra-
nulosa, estromales, lipoideas, hiliares, ger-
minales o disgerminoma, el tumor mixto de
clulas germinales y gonadales o gonado-
blastoma mixto, y el tumor de restos adrena-
les, son los tumores ovricos que ms
frecuentemente producen hiperandro-
genismo.
82
Los tumores ovricos pueden palparse
generalmente como masas unilaterales en el
examen ginecolgico o detectarse en investi-
gaciones imagenolgicas. A diferencia de los
tumores adrenales que raramente producen
niveles significativos de T, los tumores ov-
ricos producen T como andrgeno dominan-
te en ms de 84 % de las pacientes. Por lo
general, la elevacin de la T es marcada y cuan-
do es mayor que 200 ng/mL es muy sugestiva
de un tumor ovrico.
42,71,83,84
En la edad
posmenopusica, los tumores ovricos pue-
den ser pequeos, los niveles de T no son
tan elevados, el sangrado uterino puede ser
el nico sntoma y la androgenizacin pue-
de ser ligera.
71
La interrelacin de las diferentes altera-
ciones endocrinolgicas del SOP es motivo
de intensos estudios en la actualidad.
4,39,45,8588
El SOP es la causa ms comn de hiperan-
drogenismo ovrico y abarca un amplio es-
pectro de pacientes, que vara desde
pacientes sin alteraciones histolgicas de los
ovarios, hasta el cuadro clsico descrito por
Stein y Leventhal con ovarios poliqus-
ticos.
4,18,46,54,85,89
A pesar de haber sido des-
crito por Stei n y Leventhal como un
sndrome dado por irregularidades mens-
truales, caractersticamente amenorrea,
historia de esterilidad, hirsutismo y menos
Poliquistosis ovrica
267
consistentemente retardo en el desarrollo
mamario y obesidad.
46
Es probable que cual-
quier combinacin de sntomas sea poco til
para una definicin clnica rigurosa, dada la
gran variabilidad de la frecuencia de los mis-
mos.
clulas hiliares. Para algunos autores la HEO
y el SOP son etapas de un mismo proceso y
se ha sugerido que el cirujano toma una
muestra mayor para biopsia cuando el ova-
rio es de apariencia normal que cuando sos-
pecha un SOP, lo que permite un mejor an-
lisis del estroma y diagnosticar mejor la HEO
en los ovarios de aspecto normal. Si las
muestras para biopsia en pacientes con SOP
fueran mayores, es posible que pueda ana-
lizarse con mayor rigor el estroma y es pro-
bable que aumente la frecuencia de HEO en
las biopsias de pacientes con SOP o por lo
menos analizar mejor su asociacin con el
SOP.
46,93
En 18 a 40 % de las pacientes hiperan-
drognicas la fuente de andrgenos es mix-
ta; es decir, adrenal y ovrica. En el cuadro
19.8 se sealan los principales factores que
intervienen en la produccin del hiperan-
drogenismo mixto.
El trmino hiperandrogenismo funcional
fue introducido por Barbieri para designar a
las pacientes hiperandrognicas en las que
no se puede identificar su causa.
71
A dife-
rencia del HAF, la fuente principal de an-
drgenos en el hiperandrogenismo ovrico
funcional (HOF) es el ovario, aunque la adre-
nal o la conversin perifrica pueden contri-
buir al mismo. En el HOF, los andrgenos se
originan en el tejido tecal o en el estroma
ovrico. El ovario puede tener aspecto de un
SOP o de una HEO, aunque cuando se anali-
za cuidadosamente el estroma de pacientes
con SOP puede hallarse hipertecosis.
71
Hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF)
El SOP es muy heterogneo y tiene mu-
cho solapamiento con la HEO. No obstante,
en la HEO, los niveles de T con frecuencia
son mayores que 150 ng/dL, los niveles de
DHEA-S y gonadotropinas generalmente
son normales, el ovario est engrosado pero
sin las caractersticas del SOP, la respuesta
al tratamiento supresivo suele ser mala y las
pacientes tienen mayor edad que en el SOP.
71
La relacin de la HEO y el SOP es muy
discutida. En el SOP, el agrandamiento ov-
rico, el engrosamiento de la cpsula, la au-
sencia de cuerpo lteo, el aumento del
nmero de folculos detenidos en su desa-
rrollo y la hiperplasia estromal son hallaz-
gos comunes; pero 40 % de las pacientes tiene
ovarios de tamao normal y 46 % no tiene
engrosada la tnica albugnea.
93
En mu-
chas mujeres hiperandrognicas con ovarios
aparentemente normales, puede de-
mostrarse una HEO o una hiperplasia de
Algunos autores han hallado que el teji-
do estromal del ovario de las pacientes con
HAIR-AN produce 100 veces ms andrge-
nos que el del ovario normal, mientras que
las clulas de la granulosa y tecales tienen
una produccin ms modesta de andr-
genos.
93
La HEO fue definida por Scully,
91
como
la presencia de nidos aislados de clulas
luteinizadas esparcidas a travs del estro-
ma ovrico. Es raramente encontrada en ova-
rios de mujeres premenopusicas no
andrognicas, pero se halla con frecuencia
en las pacientes con SOP y sndrome de
hiperandrogenismo insulinorresistencia y
acantosis nigricans (HAIR-AN). De hecho,
algunos autores la consideran la lesin ca-
racterstica de este sndrome.
39,85,92
Hipertecosis estromal ovrica (HEO)
Los cambios anatmicos hallados en el
SOP incluyen agrandamiento ovrico, au-
sencia de cuerpo lteo, formacin de quistes
foliculares de 1 a15 mm de dimetro, color
blanco nacarado por engrosamiento de la
tnica albugnea, telangiectasia capsular e
hipertecosis estromal. No obstante, estos
hallazgos no son constantes ya que 40 % de
las pacientes con SOP tienen ovarios de ta-
mao normal y 46 % no tienen engrosamien-
to de la albugnea, conservando el ovario su
color rosado normal.
46,90
Causas de hiperandrogenismo mixto
268
3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II
Dficit de 3-HSD II o HSD3B2
Cambios poliqusticos en los ovarios induci-
do por el hiperandrogenismo adrenal
Bloqueo enzimtico adrenal inducido por el
hiperandrogenismo ovrico
Presencia anormal de enzimas adrenales en
los ovarios, debido a restos adrenales inclui-
dos en el ovario
Cuadro 19.8. Factores que intervienen en el
hiperandrogenismo mixto
Dficit de 3 -HSD II
Pueden hallarse dficit enzimticos adre-
nales en 5 a 20 % de las pacientes con hirsu-
tismo y SOP.
71
En el defecto de la 3-HSD II,
enzima comn a la adrenal y el ovario, el
propio dficit explica el aumento de la pro-
duccin de andrgenos por ambas glndu-
las.
Cambios poliqusticos en los ovarios induci-
do por el hiperandrogenismo adrenal
Los defectos de 21-OH, 11-OH y las
otras causas de hiperandrogenismo adrenal
pueden alterar la maduracin folicular, fa-
voreciendo el proceso de atresia folicular y
la produccin de andrgenos ovricos. La
conversin perifrica de la A adrenal en E
1
y
la accin de esta hormona sobre la unidad
hipotlamo hipofisaria provoca una eleva-
cin sostenida de LH y aumenta la relacin
LH/FSH, lo que altera la maduracin
folicular y favorece los cambios qusticos en
el ovario. Los folculos inmaduros tienen un
dficit de aromatasa y ello disminuye la con-
versin de andrgenos en estrgenos, aumen-
ta la relacin andrgenos/estrgenos en el
ovario e induce las alteraciones histolgicas
observadas en el SOP. Una vez establecido
el hiperandrogenismo mixto, el componente
ovrico tiende a mantenerse, a pesar de la
correccin del componente adrenal.
42, 47, 81, 94, 95
y aumentar la secrecin de andrgenos adre-
nales. 70 % de las mujeres con SOP tiene un
aumento de DHEA-S durante la estimulacin
con ACTH. Sin embargo, con la administra-
cin de anlogos de la gonadotropina (Gn-
RHa), estas pacientes tienen una reduccin
del DHEA-S y una respuesta bloqueada de
esta hormona a la ACTH, lo que sugiere que
en el SOP el ovario puede influir sobre la res-
puesta de los andrgenos adrenales a la
ACTH.
96
Gonzlez y colaboradores,
97
consideran que
los esteroides ovricos inducen una disfun-
cin adrenal enzimtica y/o una hiperres-
puesta andrognica a la ACTH. Estos
autores hallaron que la mitad de las mujeres
con SOP muestran alteraciones sugestivas
de deficiencia de 3-HSD o de hiperactivi-
dad de la de la 17,20-L, antes y despus del
tratamiento con Gn-RHa. No obstante, el res-
to de las pacientes puede tener una respues-
ta elevada de DHEA-S a la administracin
de ACTH, que se normaliza con el uso de
Gn-RHa, por lo que consideran que la hiper-
respuesta andrognica a la ACTH puede ser
inducida por el ovario en algunas pacien-
tes. Por otra parte, se ha demostrado en pa-
cientes con SOP que el hiperandrogenismo
adrenal puede inducir un aumento de la ac-
tividad de la CYP17.
98
Los andrgenos ovricos pueden indu-
cir defectos en la esteroidognesis adrenal
Bloqueo enzimtico adrenal inducido por el
hiperandrogenismo ovrico
En algunas pacientes con HAC, pueden
quedar restos adrenales incluidos en las
gnadas, los que aumentan la secrecin de
andrgenos de tipo adrenal por la gnada.
20,99
Adems de una fuente mixta adrenal y ov-
rica, el hiperandrogenismo puede combinar
alteraciones en la secrecin de estas hormo-
nas con alteraciones en su metabolismo, con-
versin, aclaramiento, transporte y con
alteraciones en la sensibilidad de los te-
jidos diana a los andrgenos. Se crean as
hiperandrogenismos sumamente complejos
por sus mecanismos de produccin.
Presencia anormal de enzimas adrenales en
los ovarios
La administracin de andrgenos y
compuestos afines puede producir un cuadro
Causas yatrognicas de Hiperandrogenismo
269
clnico de hiperandrogenismo. El danazol,
medicamento usado frecuentemente en el tra-
tamiento de la endometriosis y la displasia
mamaria, es un compuesto andrognico que
puede causar acn e hirsutismo. Los anticon-
ceptivos derivados de la nortestosterona,
como la noretindrona y el noretinodrel, usa-
dos crnicamente pueden producir sntomas
de hiperandrogenismo. Es importante que
cuando se seleccione un anticonceptivo en el
tratamiento del hiperandrogenismo, se utili-
cen preparados que contengan progestge-
nos con poca accin andrognica, como el
gestodene, desogestrel o el norgestimate.
de las pacientes con SOP y PRL normal tiene
una hiperrespuesta de esta hormona a la Gn-
RH y la metoclopramida, lo que sugiere alte-
raciones en los mecanismos hipotalmicos
de control dopaminrgicos en el SOP.
103-105
La
exposicin acclica a altos niveles de E
1
y la
accin de la Gn-RH pueden explicar la
hiperprolactinemia en estos casos.
106-109
En ocasiones, la secrecin de andrgenos
es normal y el hiperandrogenismo se debe a
alteraciones en la conversin perifrica de
los andrgenos, en la concentracin de SBG
y/o en su aclaramiento metablico. Por otra
parte, estas alteraciones frecuentemente par-
ticipan en el hiperandrogenismo, indepen-
dientemente de su causa. Lamentablemente
los estudios de la conversin perifrica y el
aclaramiento plasmtico de los andrgenos
son complejos y no estn al alcance de to-
das las instituciones.
La determinacin de SBG es ms utiliza-
da en la actualidad que el RC y el MCR. La
disminucin de la SBG aumenta los niveles
de T libre, que es la fraccin andrognica
con mayor accin biolgica. Sin embargo, el
hecho de disminuir la concentracin de SBG
por accin de los andrgenos hace difcil es-
tablecer con precisin la relacin causa efec-
to.
110-113
La obesidad tambin puede ser causa
y consecuencia del hiperandrogenismo. Las
mujeres obesas eumenorreicas tienen mayo-
res niveles de andrgenos que las
eumenorreicas no obesas y el aclaramiento
de los esteroides est aumentado en la obe-
sidad. En la obesidad, existe una hiperfun-
cin adrenal con hiperproduccin de Cs y
andrgenos, que por s misma o por conver-
sin perifrica de la A y T en E
1
puede alterar
el eje gonadal y aumentar la secrecin de
andrgenos en el ovario.
53,54,74,114-118
En la enfermedad de Cushing, o adeno-
ma hipofisario productor de ACTH, pueden
producirse manifestaciones de hiperandro-
genismo y 46 % de las pacientes tiene OP en
el US.
100
No obstante, la presencia de hiper-
androgenismo sugiere una causa adrenal del
hipercortisolismo. El exceso de andrgenos
adrenales en el sndrome de Cushing puede
convertirse en estrgenos en las clulas adi-
posas y alterar el funcionamiento del eje go-
nadal.
101
Por otra parte, el exceso de hormona
liberadora de corticotropina (CRH) y ACTH
puede producir alteraciones hipotalmicas
con anovulacin crnica en la enfermedad
de Cushing.
102
En la acromegalia puede haber hirsutis-
mo y se ha sugerido la existencia de una
hormona trpica hipofisaria responsable del
hiperandrogenismo.
La hiperprolactinemia puede disminuir
los niveles de SBG y aumentar la concentra-
cin de T libre. Es posible que una disfun-
cin hipotalmica, con dficit relativo de
dopamina, sea responsable de la hiperpro-
lactinemia, de la alteracin en los pulsos de
Gn-RH con liberacin sostenida de LH, del
aumento de la relacin LH/FSH, de la ano-
vulacin, del hiperandrogenismo y de otras
alteraciones propias del SOP.
86
La asociacin de hiperprolactinemia e
hiperandrogenismo es frecuente. Puede de-
tectarse hiperprolactinemia en 25 % de las
pacientes con SOP.
45,86
Por otra parte, 50 %
Causas hipofisarias de hiperandrogenismo
Para explicar el hirsutismo en pacientes
sin alteraciones demostrables en los andr-
Aumento de la sensibilidad perifrica
a los andrgenos
Alteraciones en el metabolismo perifrico
de los andrgenos
270
genos, se ha planteado un aumento de la sen-
sibilidad del folculo piloso a su accin. Se
ha sealado que un aumento de la activi-
dad de los receptores andrognicos, o de
la 5-R con mayor conversin de T en DHT,
es la etiologa del hirsutismo en estas pacien-
tes. En cultivo de piel de mujeres hirsutas, se
ha demostrado una mayor conversin de T
en DHT, de DHEA en T y de DHT en A y
Adiol.
42
A pesar de estos hallazgos y toman-
do en cuenta que los andrgenos aumentan
la actividad de la 5-R, es difcil establecer la
relacin causa efecto de estas alteracio-
nes.
2, 70,78,119,120
En pacientes con formas asintomticas
de HAC, puede haber elevacin de los nive-
les plasmticos de andrgenos sin hirsutis-
mo ni acn.
121
Al parecer, en estas pacientes
existe poca sensibilidad del folculo piloso a
los andrgenos o niveles reducidos de acti-
vidad 5-R en la unidad pilosebcea.
71
El hiperandrogenismo es una alteracin
sumamente compleja en la que puede parti-
cipar un aumento de la secrecin de los an-
drgenos ovricos y/o suprarrenales (RS),
acompaado de un aumento de la conver-
sin de andrgenos en los tejidos perifricos
(RC) y/o una alteracin en el aclaramiento
metablico de los mismos (MCR) (Fig. 19.10).
Aumento de la tasa de secrecin de los
andrgenos (RS)
La mayor parte de las mujeres con hiper-
androgenismo tienen un aumento de la se-
crecin de los andrgenos adrenales y
ovricos.
122
Aumento de la secrecin de los andrgenos
ovricos
Fig. 19.10. Patogenia del hiperandrogenismo. Las
fuentes de andrgenos pueden ser mltiples y con-
currir en una misma paciente. Puede producirse un
hiperandrogenismo por un aumento de la tasa de se-
crecin de los andrgenos (RS), que entran al lecho
vascular proveniente de la corteza adrenal y del ova-
rio. Adems, tejidos perifricos, como el hgado, el
tejido adiposo, la piel y el tejido nervioso pueden
convertir esteroides precursores andrognicos en T.
El aumento de la tasa de conversin (RC) aumenta la
tasa de produccin de T (RP) y puede contribuir al
hiperandrogenismo. El aclaramiento metablico de
los andrgenos (MCR) es el resultado de las interac-
ciones de los sistemas enzimticos del hgado y otros
tejidos, y la concentracin de globulina fijadora de
sexoesteroides (SBG). De manera que los esteroides
que no estn unidos a la SBG son libres para difun-
dirse, son metabolizados y pueden ejercer su accin
biolgica. Por tanto, una disminucin de la SBG au-
menta el MCR y la actividad biolgica de los andr-
genos. T: testosterona.
captulos de Insulinorresistencia, obesidad
y funcin ovrica en Endocrinologa en
ginecologa I y Sndrome de ovarios
poliqusticos en este volumen.
Los tumores ovricos pueden producir
hiperandrogenismo, pero son menos fre-
cuentes que el SOP. Los tumores de clulas
lipdicas, y especialmente los arrenoblasto-
mas y los tumores ovricos derivados de las
clulas hiliares, generalmente producen un
hiperandrogenismo intenso. Los tumores de
la granulosa y de la teca pueden producir
andrgenos, aunque generalmente producen
estrgenos.
El SOP es, sin duda, la alteracin ovrica
que con mayor frecuencia aumenta la pro-
duccin de andrgenos. Su etiologa es com-
pleja y se caracteriza por un exceso de
produccin de andrgenos por las clulas
de la teca. Para ms detalles de la patogenia
del hiperandrogenismo en el SOP, ver los
PATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO
271
La hiperplasia de las clulas hiliares es
poco frecuente, pero puede producir hiper-
androgenismo, particularmente en mujeres
posmenopusicas. El luteoma del embarazo
puede causar un hiperandrogenismo con
virilizacin de la madre y del feto. El emba-
razo gemelar puede provocar un hiperan-
drogenismo debido a la mayor cantidad de
gonadotropina corinica humana (hCG) pro-
ducida.
123
Aumento de la secrecin de los andrgenos
adrenales
La causa ms frecuente de hiperandro-
genismo adrenal es la HAC por dficit de
21-OH, defecto que presentan entre 1 y 10%
de las pacientes con hiperandrogenismo y
es responsable de 90 a 95 % de los casos de
HAC. Los defectos en la actividad de las
enzimas 3-HSD II y 11-OH son menos fre-
cuentes que el dficit de 21-OH, pero tam-
bin pueden aumentar la liberacin de
andrgenos adrenales.
124-129
Para ms deta-
lles de los defectos enzimticos adrenales ver
captulo Seudohermafroditismo femenino.
Los tumores suprarrenales virilizantes
son poco frecuentes, pero producen un hiper-
androgenismo severo con hirsutismo inten-
so que suele acompaarse de acn. La
presencia de otros signos de virilizacin su-
giere la existencia de un carcinoma
suprarrenal.
130,131
El sndrome de Cushing,
particularmente el adenoma suprarrenal,
aumenta la produccin de andrgenos y en
la mayora de las pacientes con sndrome de
Cushing de origen adrenal puede detectarse
un hiperandrogenismo.
genos adrenales, directamente o a travs de
su conversin perifrica en estrgenos.
132-134
Para ms detalles ver el captulo de Sndro-
me de ovarios poliqusticos.
Por otra parte, se ha comunicado que los
esteroides ovricos pueden aumentar la sen-
sibilidad de la adrenal a la ACTH e inducir
una disfuncin enzimtica adrenal de la
3-HSD II y de la CYP17, con el consecuente
aumento de la sntesis de andrgenos
adrenales.
97,135-141
Por ltimo, la hiperproduccin androg-
nica por ambas glndulas podra responder
a mecanismos patognicos comunes. Entre
ellos se encuentran los trastornos funciona-
les de las enzimas de la esteroidognesis,
como el dficit de la 3-HSD enzima comn
a la adrenal y el ovario, y el hiperinsulinis-
mo. Ver captulo de Insulinorresistencia,
obesidad y funcin ovrica en Endocrinolo-
ga en ginecologa I.
Aumento de la tasa de conversin de los
andrgenos (RC)
En el hirsutismo y en la obesidad, existe
una hiperfuncin adrenal con hiperproduc-
cin de precursores andrognicos que son
convertidos en los tejidos perifricos en T y
DHT, hormonas que pueden alterar el eje go-
nadal y aumentar la produccin de andr-
genos ovricos.
5,53,54,74,114,115,117,118
De hecho, la
DHT es el andrgeno ms potente y de ma-
yor accin biolgica; y su aumento en la san-
gre de la mujer hiperandrognica depende
de su formacin en los tejidos perifricos a
partir de la A.
Una gran parte de las pacientes hiperan-
drognicas tiene un aumento simultneo de
la secrecin de los andrgenos adrenales y
ovricos por diferentes causas.
Con frecuencia las pacientes con HAC,
tumores adrenales y sndrome de Cushing
tienen asociado un SOP. Ello se ha explica-
do por las alteraciones en la liberacin de
gonadotropinas producidas por los andr-
Aumento de la secrecin de los andrgenos
adrenales y ovricos
La concentracin de SBG es inversamen-
te proporcional a la fraccin no ligada de T.
La concentracin de SBG es aproximada-
mente el doble en la mujer que en el hombre
y est aumentada en el hipogonadismo mas-
culino, la cirrosis heptica, el hipertiroidis-
mo, el embarazo y durante la administracin
de estrgenos. Por el contrario, su concen-
tracin disminuye con la administracin de
andrgenos, la edad avanzada y el hipoti-
roidismo.
Alteraciones en la tasa de aclaramiento
metablico de los andrgenos (MCR)
272
El ndice de T libre es mejor indicador del
hiperandrogenismo que la T total y el hecho
de que la sntesis de SBG est regulada por
las hormonas sexuales y tiroideas determi-
na que su concentracin dependa de la rela-
cin andrgenos/estrgenos y de los niveles
de hormonas tiroideas circulantes en el plas-
ma. Si los niveles de E
2
aumentan, aumenta
la produccin de SBG como resultado del
aumento de la fraccin de estrgenos libres.
Ello trae como consecuencia una disminu-
cin de la fraccin de T libre y de la relacin
andrgenos/estrgenos. Por el contrario, un
aumento de la produccin de T amplifica su
propio efecto causando una cada de la SBG,
lo que aumenta la fraccin de T libre, su acla-
ramiento metablico, la relacin andr-
genos/estrgenos y la accin biolgica de
los andrgenos. Es probable que la accin
ms importante de la SBG sea la de reservorio
de las hormonas que se fijan a ella, limitan-
do eficazmente las oscilaciones amplias de
la fraccin libre de las hormonas esteroideas
sexuales y permitiendo que las hormonas
alcancen los tejidos diana para ejercer su
accin, en lugar de penetrar en las clulas
adiposas dada su gran liposo-lubilidad.
6
La SBG puede afectar marcadamente el
MCR de los esteroides sexuales, pues este
tiene una relacin inversa con la afinidad
de las hormonas sexuales por la SBG. De
manera que una disminucin de la SBG,
aumenta la fraccin de T libre, su aclaramien-
to metablico, la tasa de produccin de la
hormona y su accin biolgica. Por su parte,
el exceso crnico de andrgenos disminuye
los niveles de SBG, crendose as un circulo
vicioso donde es difcil determinar la rela-
cin causa efecto entre los niveles de SBG y
el MCR de los andrgenos.
5
1. Hirsutismo
2. Virilizacin
3. Infertilidad
4. Obesidad
5. Acantosis nigricans
6. Trastornos mens-
truales
7. Acn
8. Alopecia androg-
nica
9. Galactorrea
10.Intolerancia a los
carbohidratos
11.Otros sntomas asocia-
dos dependientes de
la causa
Policitemia
Fiebre por
etiocolanolona
Hipertensin arterial
Edema masivo del
ovario
Sndrome X de Reaven
Anomalas somticas
Cuadro 19.9. Principales sntomas del
hiperandrogenismo
drogenismo y su presencia asociada obliga a
descartar esta alteracin.
Hirsutismo
El hirsutismo, la infertilidad y la obesidad
son los sntomas ms frecuentes del hiperan-
El cuadro clnico del hiperandrogenismo
depende mucho de la causa, aunque por s
mismo ocasiona una serie de sntomas que
permiten sospecharlo (cuadro 19.9).
CUADRO CLNICO DEL HIPERANDROGENISMO
El hirsutismo es el crecimiento excesivo
y con patrn masculino del pelo terminal. El
crecimiento de pelo terminal se produce en
las reas andrgenos sensibles que normal-
mente tienen vellos en la mujer, como la cara,
el trax, el abdomen, los muslos y la parte
posterior del brazo.
La intensidad del hirsutismo es difcil de
valorar. Con frecuencia se clasifica en lige-
ro, moderado e intenso, segn criterios sub-
jetivos del examinador. En otras ocasiones,
se utilizan ndices para tratar de objetivizar
y estandarizar su valoracin. En este senti-
do, el ndice de Ferriman y Gallwey,
142
ha
sido el mtodo ms utilizado para valorar la
intensidad del hirsutismo (cuadro 19.10).
El ndice de Ferriman y Gallwey grada el
pelo de diferentes reas del cuerpo de acuer-
do con su intensidad entre 0 a 4 puntos. Al
final, se suman todas las reas y si el punteo
es mayor que 7 es significativa de hirsutis-
mo. Un punteo mayor que 10 refleja con mu-
chas posibilidades un hirsutismo de causa
endocrina.
El hiperandrogenismo, el hirsutismo y la
virilizacin estn ntimamente relacionados,
pero no son sinnimos. Puede existir hiper-
androgenismo sin hirsutismo y viceversa.
Por otra parte, el hiperandrogenismo y/o
el hirsutismo puede existir sin virilizacin.
273
Cuadro 19.10. ndice cuantitativo del hirsutismo segn Ferriman y Gallwey
a) Labio superior
1 punto. Escasos pelos en los bordes
2 puntos. Pequeo bigote en los bordes
3 puntos. Bigote extendido hasta medio cami-
no desde el borde
4 puntos. Bigote extendido hasta la lnea me-
dia
b) Barba
1 punto. Escasos pelos dispersos
2 puntos. Pelos en pequeas concentraciones
3 y 4 puntos. Completamente cubierta con
pelo grueso y oscuro
c) Trax
1 punto. Pelos periareolares
2 puntos. Se aade pelo en la lnea media
3 puntos. Fusin de las reas anteriores, que
cubren tres cuartos del rea
4 puntos. Cubierto completamente
d) Espalda (mitad superior)
1 punto. Escasos pelos dispersos
2 puntos. Ms abundantes, an dispersos
3 y 4 puntos. Cubierta completamente con
pelo grueso y oscuro
e) Espalda (mitad inferior)
1 punto. Un penacho en regin sacra
2 puntos. Se aade alguna extensin lateral
3 puntos. Cubiertas las tres cuartas partes
4 puntos. Completamente cubierta
f) Abdomen superior
1 punto. Escasos pelos en la lnea media
2 puntos. Ms abundantes, an en la lnea
media
3 y 4 puntos. Cubierto la mitad o completo
k) Pierna. Igual al brazo
j) Muslo. Igual al brazo
i) Antebrazo
1 y 2 puntos. Cubierta completamente la su-
perficie dorsal
3 y 4 puntos. Diferente grado de oscurecimien-
to y crecimiento del pelo en superficie ventral
h) Brazo
1 punto. Pelo esparcido en no ms de un cuar-
to del miembro
2 puntos. Ms tupido, sin cubrir completamente
3 y 4 puntos. Completamente cubierto, grue-
so y oscuro
g) Abdomen inferior
1 punto. Escasos pelos en la lnea media
2 puntos. Una lnea de pelos en la lnea media
3 puntos. Una banda de pelos en la lnea me-
dia
4 puntos. Crecimiento en forma de V inverti-
da
Tomado de Colectivo de autores: Hirsutismo. En: Manual de diagnstico y tratamiento en endocrinologa y
metabolismo. Ed. Cientfico-Tcnica, La Habana, 1983:45
En el cuadro 19.11 se muestran las causas
principales de hipertricosis e hirsutismo.
Infertilidad
La funcin reproductora est alterada en
el hiperandrogenismo, debido al estableci-
miento de una anovulacin crnica. Por otra
parte, 30 a 55 % de las pacientes infrtiles
anovuladoras tiene hiperandrogenismo. El
SOP tiene una frecuencia aproximada de
4 % entre infrtiles no seleccionadas, 20 %
entre infrtiles anovuladoras y 26 % entre
infrtiles anovuladoras, hirsutas y con tras-
tornos menstruales.
26,143,144
El hiperandrogenismo, adems de pro-
ducir anovulacin, desacopla el proceso de
ovulacin luteinizacin y puede provocar
insuficiencia luteal, ya que la T es capaz de
afectar la produccin de P por el cuerpo l-
teo. Por otra parte, la mujer hiperandrognica
Aunque el hirsutismo est presente en la
virilizacin, esta incluye, adems, otros sig-
nos de masculinizacin (desarrollo muscu-
lar masculino, aumento del receso temporal,
calvicie, engrosamiento de la voz, hipertro-
fia de la laringe y clitoromegalia) y signos de
desfeminizacin (prdida de los contornos
femeninos del cuerpo y atrofia de las ma-
mas). Por otra parte, se requiere tiempo para
que una mujer llegue a virilizarse y las muje-
res que lo hacen tienen altos niveles de T,
generalmente mayores que 200 ng/dL.
Virilizacin
274
1. Hirsutismo idioptico
2. Hirsutismo de base gentica o constitucional:
a) Familiar
b) Racial
c) Enfermedades genticas con malformacio
nes somticas:
- Sndrome de Cornelia de Lange
- Enanismo con cabeza de pjaro o de Seckel
- Trisoma E
- Sndrome de Hrler (gargolismo)
- Hipertrofia gingival congnita
3. Hirsutismo por administracin de medica-
mentos:
a) Con virilizacin:
- Andrgenos
- Progestgenos
- Esteroides anablicos con accin
andrognica
b) Sin virilizacin
- Difenilhidantoina
- Hexaclorobenceno
- Diasoxida
- Corticosteroides
- ACTH
- Estreptomicina
- Penicilamina
- Cobalto
4. Hirsutismo de causa endocrina:
a) De origen hipotlamo hipofisario:
- Enfermedad de Cushing
- Acromegalia
- Hiperprolactinemia
- Estrs
b) De origen adrenal
- Tumores adrenales virilizantes (sndrome
adrenogenital)
- Hiperplasia adrenal congnita virilizante
de comienzo pre o pospuberal
- Sndrome de Cushing
- Adenoma suprarrenal
- Carcinoma suprarrenal
- Tumor productor de ACTH ectpica
c) De origen gonadal:
- Tumores ovricos virilizantes
. Arrenoblastoma
. Tumores de la teca y la granulosa
. Tumor de clulas hiliares
. Cistoadenoma mucinoso
. Tumor de Brenner
. Carcinoma metastsico
. Disgerminoma
. Gonadoblastoma
- Sndrome de ovarios poliqusticos
- Hipertecosis estromal ovrica
- Disgenesia gonadal mixta
- Hiperplasia de clulas hiliares
- Posmenopausia
- Seudohermafroditismo masculino con
fenotipo femenino
d) Otras enfermedades endocrinas:
- Lipodistrofia generalizada congnita
- Hipotiroidismo juvenil
- Sndrome de Stewart Morell Morgagni
5. Otras causas o asociaciones:
a) Obesidad
b) Carcinoma de endometrio
c) Porfiria
- Cutnea tarda
- Intermitente
d) Anorexia nerviosa
e) Inanicin
f) Diabetes Mellitus
Cuadro 19.11. Clasificacin etiolgica del hirsutismo
Tomado de Mas J. Hirsutismo. En: Temas de Reproducci n Femeni na. Padrn RS, Ed. Cientfico-
Tcnica, La Habana, 1990:155
puede tener una pelvis androide, lo que difi-
culta el trabajo de parto.
Obesidad
Llama la atencin la relacin del hiper-
androgenismo y la obesidad. Son obesas
75 % de las pacientes hirsutas, 16 a 49 %
de las pacientes con SOP y 45 % de las pa-
cientes hiperandrognicas.
4,53,54,93
Por su
parte, el tejido adiposo tiene gran partici-
pacin en el metabolismo perifrico de los
sexoesteroides.
La concentracin de esteroides en el adi-
pocito es 2 a 3 veces mayor que en el plasma,
debido a que las hormonas esteroideas por
su liposolubilidad se concentran dentro del
adipocito y debido a que el volumen de gra-
sa del obeso es mayor que el volumen de su
espacio intravascular.
54
No obstante, el teji-
do adiposo no es slo un reservorio de
275
sexoesteroides y participa activamente en la
conversin de la A en T y del E
2
en E
1
.
Por otra parte, la obesidad es una causa
comn de insulinorresistencia, aunque no
todas las formas de obesidad producen igual
grado de insulinorresistencia. A diferencia
de la obesidad de segmento inferior, que acu-
mula grasa en las caderas y las piernas, la
obesidad de segmento superior acumula gra-
sa en los hombros, el dorso del cuello, el t-
rax y el abdomen; y se caracteriza por una
relacin circunferencia mnima abdominal/
/circunferencia mxima de la cadera mayor
que 0,85. En la obesidad de segmento supe-
rior, hay un alto riesgo de desarrollar insuli-
norresistencia, hiperinsulinismo, hiperan-
dro genismo, acantosis nigricans, dislipidemia,
di abetes mel l i tus ti po 2 (DMT2), hiper-
uricemia, hipertensin arterial, trastornos
degenerativos vasculares, litiasis vesicular
y otras alteraciones propias del sndrome de
trastornos metablicos mltiples, sndrome
X de Reaven o sndrome de insulinorresis-
tencia (SIR).
53, 74,93,113,115,116,145-153
Barbieri,
4,39
sugiere que el mayor volumen
de la clula adiposa en la obesidad del seg-
mento superior las hace ms resistentes a la
accin de la insulina (IR) y provoca un hiper-
insulinismo compensatorio crnico que de-
termina el hiperandrogenismo (HA), con o
sin la presencia de acantosis nigricans (AN),
lo que puede originar un sndrome de hiper-
androgenismo, insulinorresistencia y acan-
tosis nigricans (HAIR-AN).
La obesidad y la intolerancia a los carbo-
hidratos se asocian con frecuencia a trastor-
nos menstruales. As, 43 % de las mujeres
con trastornos menstruales son obesas, a
diferencia de las eumenorreicas que solo
13 % son obesas.
53
Adems, la reduccin de
peso puede mejorar los trastornos menstrua-
les en las mujeres obesas.
tosis y proliferacin papilomatosa.
39,154 ,155
Se
localiza en reas de flexin, como el dorso y
las partes laterales del cuello, las axilas, de-
trs de las rodillas, entre los muslos y los plie-
gues inguinales, abdominales, antecubitales
y nasolabiales.
115,156,157
Las lesiones de acan-
tosis nigricans son bilaterales, simtricas y
se caracterizan histolgicamente por lesio-
nes de hiperqueratosis, engrosamiento del
estrato crneo, hipertrofia de las papilas y
aumento de las capas pigmentadas basales.
De forma prctica se han considerado 2 ti-
pos de acantosis nigricans(cuadro 19.12 y
Fig. 19.11).
La acantosis nigricans benigna que se
asocia a la insulinorresistencia es la forma
ms frecuente de esta lesin. Su mecanismo
de produccin es desconocido, pero se ha
supuesto que los altos niveles de insulina
circulante sean capaces de actuar sobre los
receptores del factor de crecimiento con accin
similar a la insulina (IGF) en la piel.
158-160
Los tumores tambin son capaces de produ-
cir IGF o liberar compuestos que estimulan
la formacin de receptores para el IGF en la piel.
La acantosis nigricans es un buen mar-
cador clnico de insulinorresistencia y
puede hallarse en 5 % de las mujeres
hiperandrognicas y 10 % de las pacientes
con SOP, con o sin intolerancia a la gluco-
sa.
39,42,154,157159
En toda paciente con acantosis nigri-
cans, deben descartarse las lesiones malignas
y la insulinorresistencia, por las impli-
1. Asociada a lesiones malignas
Adenocarcinoma gstrico, de vescula y de
colon, carcinoma ovrico y pancretico, linfo-
mas y otras lesiones malignas muy invasivas
2. Asociada a alteraciones benignas
Insulinorresistencia, sndrome de ovarios po-
liqusticos, obesidad, tumores hipotlamo-hi-
pofisarios, acromegalia, sndrome de Cushing,
insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, condro-
distrofia, enfermedad de Wil-son, lupus eri-
tematoso sistmico, artritis reumatoidea, sn-
drome de Sjgren, cirrosis heptica, lipodis-
trofia generalizada y uso de medicamentos,
como los esteroides y el cido nicotnico
Cuadro 19.12. Tipos de Acantosis nigricans
La acantosis nigricans es una lesin ad-
quirida de la piel que se caracteriza por le-
siones hiperpigmentadas de color marrn o
negro, aspecto verrugoso estriado, consisten-
cia aterciopelada, placas de hiperquera-
Acantosis nigricans
276
Fig. 19.11. Acantosis nigricans. Pa-
ciente con sndrome de hiperandroge-
nismo, insulinorresistencia y acanto-
sis nigricans (HAIR-AN). Obsrvese
la lesin hiperpigmentada de aspecto
verrugoso con zonas de hiperquerato-
sis tpicas de la acantosis nigricans.
caciones en el pronstico vital y su frecuen-
cia, respectivamente. La hiperinsulinemia
sin hipoglucemia, con o sin hiperglucemia,
sugiere la presencia de insulinorresistencia.
Trastornos menstruales
Los trastornos menstruales son frecuen-
tes en mujeres hiperandrognicas. 50 % de
las mujeres con SOP tienen amenorrea se-
cundaria, 30 % tienen irregularidades
menstruales y solo 12 % pueden tener mens-
truaciones regulares.
61
La historia natural
de las menstruaciones en el SOP suele mos-
trar un patrn tpico. La amenorrea prima-
ria es rara, pero luego de un perodo de
tiempo ms o menos prolongado de mens-
truaciones normales, se establece la oligo-
menorrea y, finalmente, la amenorrea
secundaria.
143,144,161,162
En mujeres con tras-
tornos menstruales e hiperandrogenismo,
los andrgenos tienen origen adrenal en
23 % de las pacientes, ovrico en 30 % y mix-
to en 47 % de ellas.
42
pide la excrecin del sebo y forma los come-
dones. A este proceso se aade la infeccin
bacteriana secundaria con produccin de li-
pasas que liberan cidos grasos irritantes del
sebo y rompe la pared del quiste formado,
originndose un proceso inflamatorio qus-
tico de la dermis.
La participacin de los andrgenos es
fundamental en la patogenia del acn. Esti-
mulan la divisin de las clulas de las gln-
dulas sebceas, incrementan la sntesis de
grasa y aumentan la queratinizacin. Se ha
demostrado relacin entre el acn y los nive-
les de T y DHEA-S. Por otra parte, se ha ha-
llado un aumento de la actividad 5-R en
las lesiones de acn.
163,164
Los glucocorticoi-
des y los progestgenos con accin andro-
gnica aumentan la secrecin de las
glndulas sebceas y agravan el acn. Por el
contrario, los estrgenos y los antiandrge-
nos inhiben la secrecin sebcea y se han
utilizado en el tratamiento del acn.
Resulta interesante el hecho de que los
andrgenos inducen la transformacin del
vello en pelo terminal en las reas andrge-
nos sensibles y, al mismo tiempo, provocan
la cada del pelo del crneo. La actividad de
la 5-R es baja en las zonas insensibles a
los andrgenos y se ha sealado que, en es
Alopecia andrognica
El acn es comn durante la pubertad y
prcticamente toda persona lo presenta en
mayor o menor grado durante este perodo
de la vida. Su patogenia es multifactorial.
En ella participa una excesiva queratiniza-
cin intrainfundibular que obstruye e im-
Acn
277
tas zonas, la DHT puede tener un efecto no-
civo sobre la raz del pelo.
165,166
La alopecia andrognica, o calvicie con
patrn masculino en la mujer, puede presen-
tarse sin que se detecten alteraciones en los
andrgenos o con elevacin significativa de
estos, como ocurre en los tumores ovricos
virilizantes.
167
Un aumento de la actividad 5-R en el
folculo piloso, con mayor formacin de
DHT, puede explicar la alopecia androgni-
ca en mujeres con andrgenos normales, con
independencia de que exista una base
gentica en esta alteracin. Los hombres con
insensibilidad perifrica a los andrgenos,
donde existe un dficit de 5-R, no desarro-
llan la alopecia andrognica propia de este
sexo.
71
En mujeres con elevacin de los andr-
genos, es probable que estos aumenten la ac-
tividad 5-R en el folculo piloso y
produzcan la alopecia andrognica.
3,119
No
obstante, la menor respuesta teraputica de
la alopecia andrognica a la ciproterona,
comparada con el acn y el hirsutismo, su-
giere la participacin de otros factores aso-
ciados al hiperandrogenismo en la gnesis
de la misma.
Galactorrea
La galactorrea es frecuente en mujeres
hiperandrognicas. 10 a 17 % de las mujeres
hiperandrognicas y 25 % de las pacientes
con SOP pueden tener hiperprolactinemia
ligera o moderada, sin la presencia de tumo-
racin hipofisaria.
45,86
Las obesas hiperan-
drognicas tienen mayores niveles de PRL
que las obesas no hiperandrognicas.
53
La
PRL puede aumentar la produccin de an-
drgenos adrenales; y disminuir los niveles
de SBG, alterar los pulsos de liberacin de
las gonadotropinas y afectar la maduracin
folicular, lo que ocasiona un aumento de la
produccin de andrgenos por el ova-
rio.
48,86,103,168,169
los hidratos de carbono. Estas alteraciones
pueden asociarse con frecuencia a la obesi-
dad y a la acantosis nigricans. La insulino-
rresistencia parece ser la piedra angular en
la gnesis de la presencia asociada de obesi-
dad, DMT2, hiperinsulinismo, hiperandro-
genismo, dislipidemia, enfermedad corona-
ria, hiperuricemia, hipertensin arterial y
otros trastornos descritos en el sndrome X
de Reaven.
148-153
Otros sntomas asociados
En ocasiones pueden dominar el cuadro
clnico otras alteraciones debidas a la pre-
sencia de enfermedades que se asocian con
frecuencia al hiperandrogenismo. Adems
de los sntomas descritos con anterioridad,
pueden presentarse otras alteraciones aso-
ciadas, como: 1. Policitemia en el arrenoblas-
toma y otros tumores del ovario;
167
2. Fiebre
por etiocolanolona en pacientes con HAC;
170
3. Hipertensin arterial por aumento de la
desoxicorticosterona en el defecto de la
11-OH;
59,61,162
4. Edema masivo del ovario,
171
y 5. Diversas anomalas que pueden presen-
tarse en el hirsutismo asociados a las enfer-
medades genticas, como el sndrome de
Cornelia de Lange, el enanismo de Seckel, el
sndrome de Hrler, la enfermedad de Wil-
son, la porfiria, el leprechaunismo y la lipo-
distrofia generalizada congnita.
33,172-175
DIAGNSTICO DEL HIPERANDROGENISMO
El diagnstico de hiperandrogenismo se
basa en el cuadro clnico e implica 3 pasos
importantes: 1. Comprobacin de niveles ele-
vados de andrgenos; 2: Diagnstico de la
fuente de los andrgenos, y 3. Diagnstico
de la causa del hiperandrogenismo (cua-
dro 19.13).
El hiperandrogenismo es un sndrome
sumamente complejo que requiere para su
confirmacin la deteccin de niveles eleva-
dos de andrgenos, lo que puede lograrse
por: 1. Medida de los andrgenos en sangre,
Comprobacin de niveles elevados de
andrgenos
En mujeres hiperandrognicas, puede de-
tectarse hiperinsulinemia en ayunas e in-
sulinorresistencia, con o sin intolerancia a
Intolerancia a los carbohidratos
278
Cuadro 19.13. Diagnstico del hiperan-
drogenismo
1. Comprobacin de niveles elevados de an-
drgenos
Medida de los andrgenos en sangre, orina o
saliva
Medida de la tasa de produccin andrognica
Medida de los andrgenos en la sangre veno-
sa adrenal y ovrica
2. Diagnstico de la fuente de los andrgenos
a) Pruebas dinmicas
Pruebas dinmicas adrenales
Prueba de estimulacin adrenal con ACTH
Prueba de inhibicin adrenal con dxm
Pruebas dinmicas ovricas
Prueba de estimulacin ovrica con hCG
Prueba de inhibicin ovrica con estrgenos
y progestgenos
Prueba con agonistas Gn-RH
b) Medida de los andrgenos en la sangre ve-
nosa adrenal y ovrica
c) Medida de la tasa de conversin de los an-
drgenos
3. Diagnstico de la causa del hiperandroge-
nismo
Estudios imagenolgicos (US, TC y RMN)
Laparoscopia
Biopsia ovrica
Otros estudios
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. dxm: dexa-
metasona. Gn-RH: hormona liberadora de gonado-
tropinas. hCG: gonadotropina corinica humana.
RMN: resonancia magntica nuclear. TC: tomografa
computadorizada. US: ultrasonido.
orina o saliva; 2. Medida de la tasa de pro-
duccin andrognica; y 3. Medida de los
andrgenos en la sangre venosa adrenal y
ovrica.
Medida de los andrgenos en sangre, orina o
saliva
Las determinaciones plasmticas han
desplazado a las determinaciones urinarias,
por la facilidad de obtencin y conservacin
de las muestras de sangre y debido a la posi-
bilidad de detectar el hiperandrogenismo con
la determinacin directa de la hormona en
ms de 90 % de las pacientes. Las deter-
minaciones en saliva son poco utilizadas,
a pesar de que se correlacionan bien con las
determinaciones sanguneas.
42
Aproximadamente la tercera parte de la T
plasmtica es secretada directamente por el
ovario y cerca de la mitad proviene de la con-
versin perifrica de precursores ovricos y
adrenales. En la prctica diaria, se considera
que la T es el principal marcador androgni-
co del ovario, al igual que el DHEA-S lo es de
la adrenal.
La T se origina en el ovrico, la adrenal y
por conversin de la A en los tejidos perifri-
cos. La T total puede elevarse en 30 a 82 % de
las pacientes hiperandrognicas, mientras
que la T libre se detecta elevada en 75 a 100 %
de estas pacientes. La determinacin de T
libre es ms laboriosa que la T total, pero es
mejor indicador del hiperandrogenismo. La
DHT generalmente tiene un origen adrenal
o mixto y con menor frecuencia exclusiva-
mente ovrico. Puede hallarse aumentada en
30 a 90 % de las pacientes. El DHEA-S tiene
menos fluctuaciones y es ms fcil de deter-
minar que la DHEA. Ambas hormonas se se-
cretan por las glndulas adrenales y pueden
hallarse elevadas en 70 % y 53 % de las pa-
cientes hiperandrognicas, respectivamen-
te. El Adiol puede elevarse en 47 % de las
pacientes, pero su aumento aislado es raro y
resulta menos til su determinacin. Los
17-hidroxiesteroides miden los andrgenos
con afinidad por la SBG, como la T, la DHT y
el Adiol. Su utilidad es limitada pues su n-
dice libre puede elevarse en 70 % de las pa-
cientes y con frecuencia se detectan niveles
normales. En general, el hiperandrogenismo
se detecta en 90 a 100 % de las pacientes cuan-
do se miden 3 o ms de estos esteroi-
des.
10,11,42,49,81,118,177
En la sangre, se han medido distintos
andrgenos, como la T total, la T libre, la
DHT, la A, el DHEA-S, la DHEA, el Adiol,
los 17-hidroxiesteroides y el ndice de
17-hidroxiesteroides libres. Las determina-
ciones de T, DHT, A y DHEA-S son las ms
utilizadas.
176
Maroulis,
42
recomienda medir
la T, el DHEA-S, la DHT y el Cs en el estudio
de toda paciente hiperandrognica.
279
Los 17-Cs totales y fraccionados, el Adiol
y los derivados glucurnicos de la T son los
metabolitos medidos con mayor frecuencia
en la orina.
Los 17-Cs totales urinarios se utilizaron
ampliamente antes de la introduccin del ra-
dioinmunoensayo (RIA). No obstante, aun-
que 50 % de los andrgenos se elimina como
17-Cs, estos metabolitos aumentan slo en
25 % de las mujeres hirsutas y no reflejan
con exactitud el hiperandrogenismo. Ello se
explica porque la T y la DHT son los andr-
genos ms potentes y no se eliminan como
17-Cs, mientras que la DHEA y el DHEA-S
tienen escasa accin andrognica y son
responsables de 85 % de los 17-Cs. El frac-
cionamiento de los 17-Cs urinarios
(androsterona, etiocolanolona, DHEA,
11-oxi-androsterona y 11-oxietiocolano-
lona), puede detectar menos pacientes hiper-
andrognicas que sus determinaciones
plasmticas, por lo que se realiza cada
da menos.
144,149,159,161,167,170
El Adiol puede
elevarse en 80 % de las pacientes hirsutas y
es el metabolito predominante de la T, la
DHT y la A. Finalmente, el derivado glucu-
rnico de la T puede ser normal en muchas
pacientes hirsutas.
Los patrones hormonales de las princi-
pales causas de hiperandrogenismo fueron
sealados en el cuadro 19.5.
obviamente es un mtodo de diagnstico del
hiperandrogenismo, su mayor utilidad es
para precisar la fuente y la causa del mis-
mo.
10,12,13,19
DIAGNSTICO DE LA FUENTE DEL HIPERANDRO-
GENISMO
Una vez comprobado el hiperandroge-
nismo, es importante precisar el origen de
los andrgenos. Para conocer la fuente del
hiperandrogenismo se utilizan las pruebas
siguientes: 1. Pruebas dinmicas de estimu-
lacin e inhibicin adrenal y ovrica; 2. Me-
dida de los andrgenos en la sangre venosa
adrenal y ovrica, y 3. Medida de la tasa de
conversin de los andrgenos.
Pruebas dinmicas adrenales
Prueba de inhibicin adrenal con
dexametasona. La prueba con dxm es muy
utilizada en el estudio del hiperandrogenis-
mo, aunque con diferentes criterios sobre su
realizacin, interpretacin y utilidad. Aun-
que se ha sugerido que la dxm tambin pue-
de inhibir la produccin de andrgenos por
el ovario, la mayor parte de las evidencias
niegan esta posibilidad y se sigue conside-
rando la prueba especfica de la inhibicin
adrenal.
42
Muchos autores realizan la prueba estn-
dar de inhibicin con 2 mg de dxm durante
2 das, pero no siempre se logra inhibir ade-
cuadamente los andrgenos adrenales con
este proceder, por lo que se han utilizado
dosis mayores durante ms das o dosis pro-
porcionales segn el peso de la paciente.
Maroulis,
42
utiliza 2 mg de dxm si la pacien-
te pesa entre 100 y 150 lb, 3 mg entre 151 y
200 lb, 4 mg entre 201 y 250 lb y, finalmente,
5 mg si la paciente pesa entre 251 y 300 lb. El
propio autor considera que debe inhibirse la
adrenal por tiempo prolongado, no menor
de 14 das.
La medida de los andrgenos en la san-
gre obtenida por cateterizacin venosa ov-
rica y/o adrenal no se usa rutinariamente,
pues requiere gran desarrollo tecnolgico, es
muy invasiva y puede fallar dada la pulsa-
tilidad de la secrecin hormonal. Aunque
La tasa de produccin andrognica (RP)
es resultado de la secrecin de andrgenos
por la adrenal y el ovario (RS), y la conver-
sin perifrica de los sexoesteroides (RC). El
RP puede detectar el hiperandrogenismo en
casi todas las pacientes, pero generalmente
se realiza con fines investigativos y en cen-
tros con gran desarrollo tecnolgico.
5, 6, 10, 12, 17, 25
Medida de la tasa de produccin de andrge-
nos (rp) y de los andrgenos en la sangre
venosa adrenal y ovrica
Para la realizacin de la prueba se toman
muestras de sangre para determinacin de
andrgenos y Cs, antes y el ltimo da de la
administracin de dxm. La prueba es ms
precisa si se toman muestras de sangre du-
rante tres das antes de la dxm y los tres lti-
mos das de su administracin. Para evitar
280
la realizacin de varias determinaciones, se
pueden preparar muestras alicuotas con
igual volumen de las tres primeras y las tres
ltimas muestras de sangre.
Son determinantes los criterios de inhi-
bicin adrenal usados para interpretar la
prueba. Se considera que la adrenal est in-
hibida adecuadamente si los niveles de Cs
estn por debajo de los niveles de deteccin
de cada laboratorio (menores que 40 ng/mL
generalmente), y los niveles de DHEA-S son
menores que 400 ng/mL.
19,42,49
Cuando los
niveles de Cs son mayores que de 40 ng/mL,
la adrenal no se ha inhibido y debe investi-
garse un sndrome de Cushing. Si el Cs se
inhibe, pero el DHEA-S no, debe prolongar-
se durante un mes la inhibicin y/o descar-
tarse la existencia de una tumoracin
adrenal.
33
El comportamiento de los andrgenos en
la prueba de inhibicin con dxm debe inter-
pretarse nicamente si el Cs se inhibe ade-
cuadamente. Si se produce una reduccin
mayor o igual que 50 % de la T y la A, o los
andrgenos caen a niveles normales con la
inhibicin, se considera que estos tienen un
origen adrenal. Si los valores iniciales no se
reducen hasta valores normales, pero la di-
ferencia entre el valor inicial y el valor final
se encuentra dentro de los valores normales
del andrgeno, el hiperandrogenismo tiene
un origen ovrico. Ello se explica porque la
dxm inhibe los andrgenos adrenales, pero
los andrgenos restantes tienen un origen
ovrico y permanecen elevados. Por ltimo,
si los valores posinhibicin son mayores que
los valores normales de andrgenos, pero la
diferencia entre el valor basal y posinhibi-
cin es mayor que los valores normales, se
considera que el hiperandrogenismo es mix-
to
42
(Fig. 19.12).
Cuando se miden varias hormonas, y
desde el punto de vista prctico, el hiperan-
drogenismo debe considerarse adrenal cuan-
do los andrgenos elevados tienen predo-
minantemente este origen, como el DHEA-S;
y ovrico, en caso contrario, como la T. En el
hiperandrogenismo mixto, los andrgenos
elevados se originan en la adrenal y el ova-
rio, pero en ocasiones unos son adrenales y
otros son ovricos. Abraham
49
y Maroulis,
42
han sealado que la adrenal participa en el
hiperandrogenismo en 74 a 82 % de las pa-
cientes y que en 18,4 % participa de forma
mixta, es decir, en combinacin con el ova-
rio.
Prueba de estimulacin adrenal con
ACTH. Tiene menos aceptacin que la prue-
ba de inhibicin con dxm y no tiene buena
correlacin con esta en el diagnstico del
hiperandrogenismo.
42
Por otra parte, se ha
sealado que la ACTH puede aumentar la
produccin de andrgenos de algunos tu-
mores ovricos.
173
No obstante, la respuesta
adrenal a la ACTH no parece afectarse sig-
nificativamente con el hiperandrogenismo
crnico y la prueba es til en el diagnstico
de la HAC.
42,44,46,74,75,178
La forma ms prctica de realizar la prue-
ba de ACTH es administrar la maana de su
realizacin 0,25 mg de ACTH por bolus IV y
tomar muestras de sangre antes y 60 min des-
pus de su administracin. Algunos auto-
res consideran que es necesario inhibir la
adrenal con 1 mg de dxm oral, administrada
a las 11 p.m. de la noche anterior a la prueba
61,71
Fig. 19.12. Prueba de inhibicin con
Dexametasona. En el hiperandrogenismo
adrenal los niveles elevados de testoste-
rona (T) se normalizan con dexametaso-
na (dxm). En el ovrico, se mantienen
elevados despus de la inhibicin con
dxm y la diferencia del valor basal y
posinhibicin se halla dentro de los l-
mites normales de los valores del
andrgeno. En el hiperandrogenismo
mixto, los andrgenos posinhibicin se
mantienen elevados y la diferencia en-
tre el valor basal y posinhibicin es
mayor que los valores normales del
andrgeno.
281
Los niveles basales de 17-OHP > 8 ng/mL
son diagnsticos de HAC, pero las pacien-
tes con elevaciones menores deben ser esti-
muladas con ACTH para diferenciar la HAC
del SOP.
42,74
En la primera, la estimulacin
con ACTH eleva marcadamente la 17-
OHP.
61,71
La prueba es particularmente til
en el diagnstico del defecto de la 3-HSD II,
donde el aumento de esteroides
5
durante la
estimulacin con ACTH permite hacer el diag-
nstico, en especial los niveles de 17-OHPREG
> de 17,5 ng/mL.
66,79
valores normales pueden usarse como crite-
rio de supresin del ovario. Las combinacio-
nes de estrgenos y progestgenos son capa-
ces de suprimir la funcin del ovario y, to-
mando en cuenta los datos obtenidos des-
pus de la ovariectoma, la mxima supre-
sin posible es la reduccin de 50 % de los
niveles de T y A.
42
La inhibicin ovrica puede combinarse
con la inhibicin adrenal. En cuyo caso, la
inhibicin del ovario reduce hasta niveles
normales los valores que permanecieron ele-
vados luego de la inhibicin con dxm, en las
pacientes con fuente andrognica ovrica y
mixta. Cuando la inhibicin ovrica se rea-
liza aisladamente, tiene una interpretacin
similar a la prueba de inhibicin con dxm.
No obstante, la inhibicin ovrica es menos
utilizada y menos confiable que la inhibi-
cin adrenal con dxm, lo que se explica por
la accin de las mezclas de estrgenos y
progestgenos en el metabolismo de los an-
drgenos y por la posibilidad de que la pro-
duccin de andrgenos disminuya durante
la inhibicin ovrica en pacientes con tumo-
res adrenales y ovricos.
42,180-182
Prueba con anlogos de la Gn-RH (Gn-
RHa). Posiblemente la prueba con Gn-RHa
sea la que mejor distingue el origen ovrico
o adrenal de los andrgenos. Adems, com-
binada con la prueba de estimulacin con
ACTH permite diferenciar el SOP de la
HAC.
71,183
Los Gn-RHa son cada da ms utiliza-
dos. Los preparados de accin rpida admi-
nistrados en forma de pulsos (Gn-RHp),
cada 60 a 120 minutos, estimulan la libera-
cin de gonadotropinas. Por su parte, los pre-
parados de depsito, dada su liberacin
prolongada, continua o no pulstil, tienen
un efecto bifsico que inicialmente estimula
la liberacin de gonadotropinas (efecto esti-
mulador, de encendido o flare-up), pero luego
de unos das la inhibe (efecto desensibiliza-
dor).
La prueba con Gn-RHa se basa en la
hiperrespuesta de la 17-OHP y la A al est-
mulo de la Gn-RH en pacientes con HOF y
SOP, lo que refleja un defecto en la actividad
de las enzimas 17-OH y 17,20-liasa en las
clulas intersticiales y tecales, debido a
Prueba de estimulacin ovrica con
hCG. La prueba de estimulacin con hCG
no ha tenido resultados consistentes y en
nuestra experiencia personal no aade da-
tos adicionales a los obtenidos con la inhibi-
cin adrenal con dxm, por lo que hemos
abandonado su utilizacin en la actualidad.
Por otra parte, se ha sealado que la hCG
puede aumentar la produccin de andrge-
nos por algunos tumores adrenales.
179
Prueba de inhibicin ovrica con estr-
genos y progestgenos. Es poco usada en la
actualidad. La prueba puede hacerse aisla-
damente o a continuacin de la inhibicin
con dxm. En este ltimo caso, se mantiene la
administracin de dxm mientras se inhibe
el ovario con estrgenos o con una mezcla
de estrgenos y progestgenos.
El estrgeno combinado con un proges-
tgeno inhibe mejor el ovario que cuando se
usa aisladamente. Aunque no se han preci-
sado an las mezclas ms adecuadas, pare-
ce que el contenido de estrgenos de estas
combinaciones es determinante en su efecto.
Los preparados con 50 a 80 g de etinilestra-
diol o mestranol tienen efectividad similar y
son ms efectivos que los que contienen tie-
nen 30 g del estrgeno.
42,180,181
Las mezclas
con 50 g de etinilestradiol o mestranol y
0,5 mg de norgestrel o 1 mg de noretindrona
son adecuadas para inhibir el ovario.
Pruebas dinmicas ovricas
Se recomienda administrar la mezcla de
estrgeno y progestgeno durante 3 a 4 sema-
nas para suprimir completamente la funcin
ovrica. Los valores de LH por debajo de sus
282
una disregulacin en la CYP17 o
P450c17.
13,43,73
White y colaboradores,
184
combi-
naron la prueba de estimulacin con ACTH
y Gn-RHa de la forma siguiente:
1. Primer da. Prueba de estimulacin con 250
g de ACTH en bolus EV. Se toman mues-
tras de sangre a los 30 y 60 min. Desde la
noche anterior se comienza a inhibir la
adrenal con dxm.
2. Segundo da. Gn-RHa 100 g SC. Se toman
muestras de sangre cada 30 min duran-
te 4 h y a las 24 h de la administracin del
anlogo. Se mantiene la inhibicin adrenal
hasta terminar la prueba
Comparadas con las pacientes con HAF
e HAC, las pacientes con HOF y SOP tienen
mayor respuesta de la LH y un aumento sig-
nificativo de la 17-OHP y la A con Gn-RHa,
pero no responden a la ACTH. Por el contra-
rio, las pacientes con HAF e HAC tienen ma-
yor elevacin de 17-OHP, A, DHEA y
DHEA-S con la ACTH, pero no hay respues-
ta de estas hormonas durante la prueba con
Gn-RHa
183,184
(cuadro 19.14).
La elevacin marcada de la 17-OHP du-
rante la estimulacin con ACTH sugiere un
defecto de la 21OH, CYP21 o P450c21 .
13, 61
La elevacin del 11-desoxicortisol es esen-
cial en el diagnstico del defecto de la 11-OH
o CYP11B1 y la elevacin de compuestos
5
esteroides, en especial la 17-OHPREG, su-
giere un dficit de 3-HSD II o HSD3B2.
46
Por
su parte, Escobar y colaboradores,
73
conside-
ran que las alteraciones observadas durante
la realizacin de estas pruebas son debidas
a un defecto adrenal y ovrico de la CYP17 o
P450c17 .
Medida de los andrgenos en la sangre
venosa adrenal y ovrica
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG:
17-hidroxipregnenolona. 3-HSD II: 3-hidroxies-
teroide dehidrogenasa II. 11-OH: 11-hidroxilasa.
21-OH: 21-hidroxilasa. A: androstenodiona.
ACTH: hormona adrenocorticotropa. Cs: cortisol.
DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S:
dehidroepiandrosterona sulfato. Gn-RHa: an-
logo de la hormona liberadora de gonadotropinas.
HAC: hiperplasia adrenal congnita. HAF:
hiperandrogenismo adrenal funcional. HOF:
hiperandrogenismo ovrico funcional. SOP: sndro-
me de los ovarios poliqusticos.
Cuadro 19.14. Patrones hormonales en las
pruebas de estimulacin con ACTH y
Gn-RHa
Primer da Segundo da
Diagnstico ACTH Gn-RHa
aumenta aumenta
HAC, HAF
SOP, HOF
21OH
11-OH
3-HSD II
17-OHP, A, DHEA,
DHEA-S
-
17-OHP > 8 ng/mL
11-desoxicortisol

-
17-OHP,
A
Criterios de Pang con ACTH
17-OHPREG > 17,5 ng/mL
17-OHPREG/Cs > 53
17-OHPREG/17-OHP > 9 ng/mL
DHEA > 20 ng/mL
-
-
tivos, debido a la gran elevacin de los an-
drgenos en la sangre venosa del lado del
tumor. Sin embargo, a pesar de detectar la
fuente andrognica en la mayora de los ca-
sos, no es un mtodo infalible dada la dilu-
cin de la sangre de las venas ovricas por
otras venas tributarias y debido a la pulsati-
lidad e incremento por el estrs de los este-
roides adrenales.
Medida de la tasa de conversin de los
andrgenos
La investigacin del metabolismo hstico
de los andrgenos requiere mtodos muy so-
fisticados y costosos que no se han podido
introducir en la prctica clnica. As ha su-
cedido con la tasa de conversin de los an-
drgenos que es de gran utilidad para
conocer la patogenia del hiperandro-
genismo.
21-25,27,28,29,40
La medida de andrgenos en la sangre
venosa adrenal y ovrica se considera el m-
todo ms exacto para conocer la fuente del
hiperandrogenismo.
10,11
No es un procedi-
miento de rutina debido a su invasividad y
dificultades tcnicas, pero puede ser de gran
utilidad en pacientes con sospecha de tu-
moracin y estudios imagenolgicos nega-
283
Diagnstico de la causa
del hiperandrogenismo
Es importante comprobar el hiperandro-
genismo, precisar su fuente y establecer su
causa. Si se sospecha una causa tumoral, son
ms tiles las pruebas imagenolgicas que
las pruebas dinmicas hormonales y, vice-
versa, cuando se sospecha una causa fun-
cional.
Estudios Imagenolgicos
El ultrasonido (US), la TAC y la RMN son
los mtodos imagenolgicos ms usados en
la actualidad. Son mtodos no invasivos que
se complementan entre s y que han sustitui-
do otros mtodos de investigacin de las al-
teraciones anatmicas de las adrenales y los
ovarios, como la retroneumografa y la pel-
vineumografa, la arteriografa y la venogra-
fa adrenal. La demostracin de una masa
unilateral por algunos de los mtodos ima-
genolgicos es concluyente en el diagnsti-
co de los tumores adrenales y ovricos.
En ocasiones, la imagen puede ser muy
caracterstica, como en el teratoma del ova-
rio que puede presentarse en los estudios
imagenolgicos como una masa ovrica
compleja slida y qustica, incluso con res-
tos seos incluidos. En la HEO y en el SOP,
se detecta un agrandamiento bilateral de los
ovarios.
13,42,43,91
En este ltimo sndrome,
el US con 5 quistes en cada ovario, con
dimetro entre 5 y 8 mm, y el engrosamiento
del estroma permiten hacer el diagnsti-
co.
13 42,74,81,83,84,90,93,185
Los carcinomas adrena-
les virilizantes generalmente son tumores de
mayor tamao que los adenomas producto-
res de Cs y que el aldosteronoma.
Biopsia ovrica
Los cambios histolgicos hallados en el
SOP son muy variados. Dentro de estos cam-
bios se incluyen el engrosamiento de la tni-
ca albugnea que adquiere un color blanco
nacarado, las telangiectasias capsulares, la
formacin de quistes foliculares de 1 a 15 mm
de dimetro, la ausencia de cuerpo lteo, la
hiperplasia de clulas hiliares, la hiperte-
cosis estromal y el agrandamiento ovri-
co.
4,42, 64,93
No obstante, estos hallazgos no
son constantes ya que 40 % de los casos con
SOP tiene ovarios de tamao normal y 46 %
no tiene engrosamiento de la albugnea, con-
servando el ovario su color rosado nor-
mal.
64,90
La HEO fue definida por Scully,
91
como
la presencia de nidos aislados de clulas lu-
teinizadas esparcidas a travs del estroma
ovrico. Su relacin con el SOP es muy dis-
cutida. En muchas mujeres hiperandrogni-
cas con ovarios aparentemente normales,
puede demostrarse una HEO o una hiper-
plasia de las clulas hiliares. Algunos auto-
res consideran las HEO y el SOP etapas de
un mismo proceso, otros consideran ms
prctico su individualizacin.
46,93
Se ha su-
gerido que el cirujano toma una muestra
para biopsia mayor cuando el ovario es de
apariencia normal que cuando tiene un SOP.
Esta actitud no permite un anlisis adecua-
do del estroma y probablemente disminuya
la frecuencia de hallazgos de lesiones de
hipertecosis en el SOP.
46,93
Otros estudios
La determinacin de gonadotropinas hi-
pofisarias, de PRL, de la insulinemia y la
prueba de tolerancia a los carbohidratos
(PTG) son importantes en las pacientes
hiperandrognicas. Por otra parte, pueden
ser necesarios estudios tiroideos, hipofisa-
rios y otras investigaciones para precisar la
causa del hiperandrogenismo.
Los niveles elevados de LH deben valo-
rarse junto con los niveles de FSH. La eleva-
cin de ambas hormonas con predominio de
la FSH, y, por tanto, relacin LH/FSH menor
que 1, es propia de las pacientes con hipo-
La laparoscopia contina siendo muy til
en el diagnstico y el tratamiento de las alte-
raciones del ovario.
65,171,186-188
Su realizacin
permite la visualizacin directa de la gln-
dula y cuando se combina con la biopsia o-
vrica puede ser el nico procedimiento
que l ogre di ferenci ar el SOP de l a
HEO.
89,189,190
Laparoscopia
284
gonadismo hipergonadotrpico. Por el con-
trario, los niveles elevados de LH, con nive-
les de FSH normales o ligeramente elevados
y relacin LH/ FSH mayor que 1, son pro-
pios de las pacientes hiperandrognicas con
SOP o HEO. De las pacientes con SOP 75 %
puede tener valores elevados de LH y cuan-
do la relacin LH/FSH es mayor que 3 la pre-
sencia del sndrome es prcticamente segu-
ra.
4,42,45,93,191
De las pacientes con SOP 25 % puede te-
ner hiperprolactinemia y 50 % tiene una
hiperrespuesta de esta hormona a la TRH y
a la metoclopramida.
45,86
La hiperprolacti-
nemia del SOP generalmente es ligera y de
tipo funcional. Los valores de PRL mayores
que 100 ng/mL obligan a descartar la exis-
tencia de un prolactinoma.
192-196
Es posible
que un dficit hipotalmico de dopamina sea
responsable de la hiperprolactinemia, de la
alteracin en los pulsos de secrecin de
Gn-RH y de la liberacin sostenida de LH
que aumenta la relacin LH/FSH y produce
anovulacin, hiperandrogenismo y otras al-
teraciones propias del SOP.
86,195,196
La insulinorresistencia es un hallazgo
comn en la HEO y el SOP.
53,191, 197-200
Se con-
sidera que cuando el hiperan-drogenismo o-
vrico es severo, 50 % de las pacientes tiene
insulinorresistencia; y que esta alteracin
puede hallarse en 90 % de las mujeres con
HEO.
91, 156
la tolerancia a los carbohidratos, la insuline-
mia y los lpidos plasmticos. En relacin con
la causa, o la enfermedad asociada al
hiperandrogenismo, pueden ser necesarios
estudios tiroideos, hipofisarios y otros estu-
dios segn la causa o enfermedad asociada.
Los estudios iniciales que incluyan varios
andrgenos plasmticos, las hormonas go-
nadotrpicas y la PRL pueden ser suficien-
tes para revelar el origen y la causa del hiper-
androgenismo.
La relacin LH/FSH mayor que 3 es prc-
ticamente diagnstica del SOP y generalmen-
te puede comprobarse la alteracin ovrica
en el US.
13,42,93,201
Los niveles de T mayores
que 200 ng/dL son propios de los tumores
virilizantes del ovario y las concentraciones
de DHEA-Smayor que 800 g/dL y DHEA
mayor que 8 g/dL sugieren la existencia de
un tumor adrenal.
34,42,71,73,74,79
Los estudios
imagenolgicos permiten localizar las ma-
sas tumorales.
En caso necesario, la laparoscopia abdo-
minal, la biopsia del ovario o de las supra-
rrenales y el cateterismo de las venas
adrenales y ovricas pueden ser necesarios
para decidir la conducta en pacientes con
sospecha de tumoracin adrenal u ovrica
en los que la US, la TAC y/o la RMN no han
sido concluyentes.
La prueba de inhibicin con dxm, la es-
timulacin con ACTH y la prueba con
Gn-RHa permiten conocer el origen adrenal,
ovrico o mixto del hiperandrogenismo y
orientan sobre su causa.
13,19,33,42,46,43,49,184,202
Los tumores tienen un comportamiento
autnomo y generalmente en ellos ni se esti-
mula ni se inhibe la produccin androgni-
ca durante las pruebas dinmicas. Por su
parte, la HEO puede comportarse como un
HOF y para su diagnstico definitivo es ne-
cesaria la biopsia del ovario. Los dficit de
CYP21 21-OH elevan significativamente
la 17-OHP durante la estimulacin con
ACTH, mientras que la elevacin del 11-de-
soxicortisol y de la 17-OHPREG es caracterstica
de los defectos de la CYP11B1 11-OH y
HSD3B2 3-HSD, respectivamente.
71,73
En ocasiones, el hiperandrogenismo no es
marcado y la relacin LH/FSH es menor
que 3, pero el US permite diagnosticar la
En general, cuando son posibles las de-
terminaciones de varios andrgenos y sus
metabolitos puede tenerse mucha informa-
cin con las determinaciones basales. Deben
medirse, adems, la FSH, la LH y la PRL. Por
otra parte, es necesario investigar la tolerancia
El procedimiento diagnstico en el hiper-
androgenismo depende mucho de las posi-
bilidades tcnicas de cada centro. Por otra
parte, existe un gran solapamiento en los re-
sultados de las pruebas hormonales en las
pacientes hiperandrognicas, independien-
temente de su causa, lo que complica el diag-
nstico etiolgico. En la figura 19.13 se
muestra el flujograma diagnstico del hiper-
androgenismo.
Proceder diagnstico
en el hiperandrogenismo
285
Fig. 19.13. Flujograma diagnstico del hiperandrogenismo. Ver detalles en el texto. A: antiandrgenos.
ACTH: hormona adrenocorticotrpica. AO: anticonceptivos hormonales orales. DHEA: dehidroepian-
drosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. dxm: dexametasona. FSH: hormona
foliculoestimulante. Gn-RHa: anlogo de la hormona liberadora de gonadotropinas. HAC: hiperplasia
adrenal congnita. HAF: hiperandrogenismo adrenal funcional. HEO: hipertecosis estromal ovrica. HOF:
hiperandrogenismo ovrico funcional. LH: hormona luteinizante. PO: poliquistosis ovrica. RMN: reso-
nancia magntica nuclear. T: testosterona. TAC: tomografa axial computadorizada. US: ultrasonido.
poliquistosis ovrica en muchas de estas pa-
cientes. Si la concentracin de 17-OHP es
mayor que de 8 ng/mL, es muy probable la
existencia de una HAC. En caso contrario, o
si se desea precisar el defecto enzimtico, de-
ben realizarse pruebas dinmicas para pre-
cisar si se trata de una HAC, un HAF, un
HOF o un hiperandrogenismo mixto. La esti-
mulacin con ACTH y las determinaciones
de 17-OHP, 17-OHPREG y 11-desoxicorti-
sol permiten individualizar los defectos de
CYP21, HSD3B2 y CYP11B1, respecti -
vamente.
43, 71, 73,79,184,203
En la prueba con Gn-
RHa, la 17-OHP no se eleva en los hiperan-
drogenismos adrenales, pero s en los hiper-
androgenismos ovricos. La laparoscopia y
la biopsia ovrica pueden individualizar el
SOP, la HEO y el HOF.
A manera de resumen, en el cuadro 19.15
se muestran los principales hallazgos en 51
pacientes hiperandrognicas hirsutas estu-
diadas por el autor.
TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO
Adems de las medidas preventivas,
higienodietticas y cosmticas, el tratamien-
to del hiperandrogenismo implica el trata-
miento de su causa y de sus principales
sntomas; tales como, el hirsutismo, el acn,
la alopecia, la infertilidad y la obesidad.
204
No siempre se puede tratar la causa y en
ocasiones los esquemas teraputicos son
excluyentes. Por tal motivo, la paciente debe
decidir s prioriza el tratamiento de la in-
fertilidad o de los otros sntomas del hiper-
286
Hung S. 1995. dxm: dexametasona. hCG: gonado-
tropina corinica humana. PTG-O: prueba de tole-
rancia a la glucosa oral. US: ultrasonido.
Menstruaciones
Amenorrea secundaria
Oligomenorrea
Reglas normales
Metrorragia
Infertilidad (n = 24)
Hirsutismo
Ligero
Moderado
Intenso
Obesidad
Obesidad de segmento superior
Acn
Acantosis nigricans
Voz gruesa
Areolas grandes y pigmentadas
Dimetro biacromial > 5 cm dime-
tro bitrocantreo
Dimetro del cltoris > 1 cm
Galactorrea
Estudios imagenolgicos
Hiperostosis frontal interna
Microadenoma hipofisario
Silla turca vaca
US con de 10 microquistes
Laparoscopia
Ovarios lisos blancos nacarados
Telangiectasias
Macroquistes
Cuerpo lteo
Aspecto cerebroide
Teratoma del ovario
Estudios hormonales
Hiperinsulinemia en ayunas y/o
en la PTG-O
Fuente andrognica segn dxm y
hCG. (n = 22)
Adrenal
Ovrica
Mixta
Cuadro 19.15. Principales hallazgos en 51
pacientes hiperandrognicas
Hallazgos Casos %
33
14
3
1
11
12
17
22
34
24
12
31
11
21
20
2
5
11
6
2
43
45
8
8
2
2
2
27
11
9
2
64,7
27,4
5,8
1,9
45,8
23,5
33,3
43,2
66,6
47,0
23,5
60,7
21,5
41,1
39,2
3,9
9,8
21,5
11,7
3,9
84,3
88,2
15,6
15,6
3,9
3,9
3,9
52,9
50,0
40,9
9,1
androgenismo. Por otra parte, los diferentes
sntomas no responden igual al tratamien-
to. En este sentido, el acn y el hirsutismo
tienen mejor respuesta que la alopecia.
Tratamiento preventivo, higienodiettico y
cosmtico
Para prevenir el hiperandrogenismo es
importante evitar el uso de andrgenos y
esteroides anablicos en la mujer, elegir los
anticonceptivos orales que contienen proges-
tgenos con poca o ninguna accin andro-
gnica y no utilizar las dosis altas o repetidas
de progestgenos inyectables en el trata-
miento de la metropata hemorrgica disfun-
cional.
Desde el punto de vista higienodiettico,
es importante insistir en el tratamiento de la
obesidad con dietas hipocalricas balancea-
das y con ejercicios fsicos sistemticos, para
disminuir el hiperandrogenismo y los efec-
tos perjudiciales de los trastornos metabli-
cos. Adems, es necesario atender los
trastornos psicolgicos, sin olvidar que el
hiperandrogenismo no es slo un problema
esttico. Por otra parte, deben evitarse las irri-
taciones crnicas de la piel que puedan esti-
mular localmente el crecimiento del pelo
205
Las medidas cosmticas incluyen las ce-
ras depilatorias, la electrlisis, las cremas y
lociones depilatorias; adems de evitar las
irritaciones y las quemaduras de la piel. Es
til disminuir la pigmentacin del pelo con
agua oxigenada y cortar los mismos con tije-
ras. Pueden utilizarse las pomadas de por-
celana para la acantosis nigricans y los
antibiticos para el acn.
Tratamiento de la causa y de los principales
sntomas
La ciruga es el tratamiento de eleccin
en los tumores adrenales y ovricos, en la
acromegalia y en el sndrome de Cushing.
Recientemente se ha propuesto la adrena-
lectoma bilateral por va laparoscpica en
las pacientes con HAC severa que tienen un
hiperandrogenismo incontrolable y requie-
ren altas dosis de glucocorticoides.
206,207
En los hiperandrogenismos ocasionados
o asociados a defectos genticos, en las alte-
raciones enzimticas adrenales y en los
defectos estructurales de la insulina o de
Ciruga
287
receptores no es posible solucionar la
causa y el tratamiento es sintomti-
co.
4,64,67,73,87,160,175,208-212
Si no se conoce la cau-
sa del hiperandrogenismo, o no es posible el
tratamiento de sta, se trata la obesidad y se
usan agentes supresivos que inhiban la fun-
cin de la adrenal y/o el ovario, antiandr-
genos y los inductores de la ovulacin si la
mujer desea embarazar. Estas medidas se
combinan segn los resultados de las inves-
tigaciones y los objetivos de cada caso parti-
cular.
Dieta y ejercicios fsicos
La obesidad, la insulinorresistencia y el
hiperandrogenismo crean un crculo vicio-
so que es necesario romper por todas las vas
posibles.
213-222
Las preocupaciones cosmti-
cas pueden llevar a subvalorizar la dieta y
el ejercicio fsico en el tratamiento de las
obesas hiperandrognicas, lo que puede re-
sultar fatal a largo plazo para las complica-
ciones metablicas y degenerativas que
pueden presentarse en el hiperandrogenis-
mo. No debe olvidarse que la obesidad de
segmento superior es frecuente en el hiper-
androgenismo y que tiene un alto riesgo de
enfermedades metablicas y vasculares, que
las mujeres hiperandrognicas tienen mayor
frecuencia de infarto del miocardio que las
mujeres premenopusicas normales y que el
riesgo de carcinoma endometrial es mayor
en las mujeres con amenorrea de larga evo-
lucin.
145,153,156,223-227
De manera general, son recomendables
las dietas hipocalricas balanceadas de
800 a 1200 caloras, sustituyendo los carbo-
hidratos simples por carbohidratos comple-
jos para atenuar su efecto sobre la liberacin
de insulina. El ejercicio fsico sistemtico
puede disminuir la insulinorresistencia y la
produccin diaria de insulina.
4,93,228
Una re-
duccin importante de peso, alrededor de
16,2 Kg, puede mejorar la insulinorresisten-
cia, disminuir los niveles de T y normalizar
las menstruaciones.
221
binarse entre s o con un antiandrgeno, se-
gn el origen del hiperandrogenismo y su
respuesta al tratamiento. Aproximadamen-
te 20 a 23 % de los hiperandrogenismos tie-
nen un origen adrenal, 30 a 50 % ovrico y
30 a 47 % tienen un origen mixto.
42,229,230
Acetato de medroxiprogesterona e im-
plantes de estrgenos. El acetato de medroxi-
progesterona y los implantes de E
2
se han
usado con menos frecuencia que los AO en
el tratamiento del hiperandrogenismo. La
medroxiprogesterona en dosis de 20 a 40 mg
diarios por va oral, o 400 mg i.m. cada
3 meses, puede disminuir los niveles de LH,
la produccin de andrgenos por el ovario y
los niveles de andrgenos totales y libres.
Los frmacos supresivos no deben usar-
se indiscriminadamente sin tener en cuen-
ta el origen de los andrgenos. Pueden com-
Agentes supresivos adrenales y ovricos
Anticonceptivos hormonales orales
(AO). Los anticonceptivos hormonales ora-
les estn indicados en el tratamiento del
hirsutismo y otros sntomas del hiperandro-
genismo cuando la fuente de los andrge-
nos es ovrica o mixta. Los estrgenos
utilizados aisladamente no han sido tan efec-
tivos como sus combinaciones con proges-
tgenos. Son preferibles los AO con 50 g de
etinilestradiol o 50 a 100 g de mestranol,
asociados a un progestgeno con poca ac-
cin andrognica, como el desogestrel, el nor-
gestimate y el gestodene.
4,39,93,227,231-233
Los AO
que contienen norgestrel o linestrenol, pro-
gestgenos con mucha accin andrognica,
no son recomendables pues pueden contra-
rrestar el efecto beneficioso de los estrge-
nos sobre los niveles de SBG y andrgenos.
Es necesario realizar ciclos de 20 a 21 das
de duracin durante varios meses para no-
tar los efectos beneficiosos de los AO. Es re-
comendable medir los andrgenos cada
6 semanas y si no hay mejora pueden usar-
se mezclas de estrgenos y progestgenos
que contengan 80 a 100 g de estrgenos.
Los niveles de T y de A generalmente se re-
ducen, pero raramente se normalizan. Pue-
de reducirse el crecimiento piloso en 50 a
60 % de las pacientes, con mejores resulta-
dos en las hirsutas de poco tiempo de evolu-
cin.
4,39,93
El acn puede mejorar en la
mayora de los casos.
233
No obstante, los sn-
tomas reaparecen lentamente al suspenderse
el medicamento.
288
El medicamento puede producir hiperprolac-
tinemia, galactorrea, cefaleas, aumento de
peso y amenorrea.
4,39,93
menstruales. La prednisona en dosis de 5 a
10 mg diarios y la dxm en dosis de 0,25 a 1
mg diario, en horarios nocturnos, son los
glucocorticoides ms utilizados.
67,80,232,238-240
La dxm tiene menos tendencia a retener l-
quidos y en las dosis mencionadas puede
suprimir el hiperandrogenismo sin sobresu-
primir el eje adrenal.
Bloqueadores andrognicos
Ketoconazol. El ketoconazol es un
antimictico capaz de bloquear la accin de
la T y por ello se ha utilizado en el trata-
miento del hiperandrogenismo. En dosis de
400 mg/da durante 9 meses puede dismi-
nuir el ndice de Ferriman y Gallwey, aumen-
tar los niveles de SBG y disminuir los
niveles de andrgenos plasmticos; sin afectar
Los antiandrgenos pueden ser com-
puestos no esteroideos, como el ketoconazol
y la flutamida; y esteroideos, como la espiro-
nolactona, el acetato de ciproterona y el
finasteride.
52,230
Para ms detalles sobre los
antiandrgenos ms utilizados en la actua-
lidad ver el captulo de Sndrome de
insulinorresistencia en Endocrinologa en
ginecologa I.
Los bloqueadores andrognicos compi-
ten con la DHT o bloquean su accin a nivel
del receptor andrognico y por ello pueden
ser utilizados independientemente del ori-
gen de los andrgenos. Estos frmacos abrie-
ron un nuevo y prometedor campo en el
tratamiento del hiperandrogenismo y es de
esperar que en el futuro se logren frmacos
con accin antiandrognica cada vez ms
efectivos, seguros y con menos efectos secun-
darios. Por otra parte, es posible que con el
desarrollo de nuevas drogas que inhiban es-
pecficamente la accin de la 5-R cambie
radicalmente el tratamiento del hiperandro-
genismo.
Los glucocorticoides pueden mejorar el
acn en 53 a 100 % de las pacientes, las irre-
gularidades menstruales en 33 a 65 % y el
hirsutismo de poco tiempo de evolucin en
16 a 70 % de las pacientes. Es preferible pro-
longar el tratamiento durante 1 ao con las
dosis menores posibles para demorar las re-
cidivas al suspender el mismo.
4,39,93,240
Glucocorticoides. Estn indicados en los
hiperandrogenismos adrenales, particular-
mente en la HAC, y en los hiperandrogenis-
mos mixtos. Se distinguen por ser los nicos
medicamentos que pueden actuar simult-
neamente sobre la anovulacin y los otros
sntomas del hiperandrogenismo, como
el hirsutismo, el acn y las irregularidades
Para evitar los sntomas de hipogonadis-
mo producidos por los Gn-RHa, particular-
mente la osteoporosis, se recomienda aadir
pequeas dosis de estrgenos, como el
17-estradiol en dosis de 6 mg diarios por
va oral desde la segunda ampolla del an-
logo. En lugar de estrgenos, puede asociar-
se un sexoesteroide anablico, como el
acetato de noretistestosterona en dosis de
1 mg diario, el noretindrona 2,5 mg diarios o
el tibolone 5 mg diarios. Puede asociarse
tambin la paratohormona (PTH), en dosis
de 40 g diario durante el tiempo en que se
administre el anlogo.
Anlogos de la hormona liberadora de
gonadotropinas (Gn-RHa). Los Gn-RHa ad-
ministrados en forma no pulstil tienen una
accin supresiva sobre la liberacin de
gonadotropinas y pueden inhibir la funcin
ovrica. Los Gn-RHa de depsito, luego de
10 das de un efecto inicial estimulador (flare-
up o encendido), inhiben la secrecin del
ovario por ms de 30 das (down regulation o
desensibilizacin).
234,235
Este ltimo efecto se
ha utilizado en diferentes situaciones en que
se desea i nhi bi r l a f unci n ovr i -
ca.
180, 183,234-236
El acetato de leuprolide en
dosis de 3,75 mg i.m. cada 28 das, durante
varios meses, mejora los sntomas en pacien-
tes con fuente andrognica ovrica. Adems,
puede mejorar la insulinorresistencia y su
combinacin con AO mejora su efica-
cia.
180,234,235,237
Tambin se han usado implantes de
100 mg de E
2
cada 6 meses, con lo que se
puede reducir de tamao los ovarios y mejo-
rar el hirsutismo en pacientes con SOP. De-
ben asociarse a un progestgeno en caso de
hipermenorrea o sangramiento irregular.
289
el metabolismo de los lpidos ni la sntesis de
Cs.
74,241,242
Flutamida. Es un antiandrgeno no este-
roideo que ha sido menos usado por sus efec-
tos secundarios, especficamente por la
posibilidad de producir necrosis heptica
aguda debido a su efecto hepatotxico. Es
un compuesto sin accin hormonal que ejer-
ce sus efectos al bloquear los receptores
andrognicos. Por este mecanismo es capaz
de disminuir los niveles de LH, T, A y
DHEA-S.
4,39,93,243 244
Se utiliza en dosis de
250 a 750 mg/diarios y requiere vigilancia
peridica de la funcin heptica.
Espironolactona. Es un diurtico bloquea-
dor de la aldosterona, pero tambin es ca-
paz de bloquear el receptor andrognico y
aumentar el aclaramiento plasmtico de la
T. Es un antiandrgeno esteroideo menos
potente, aunque ms inocuo que la ciprote-
rona. En dosis de 50 a 200 mg/diarios du-
rante varios meses puede mejorar los
sntomas de hiperandrogenismo. Su asocia-
cin con ciclos de estrgenos o con AO pue-
de aumentar su eficacia y mejorar los
trastornos menstruales que con frecuencia
produce.
245
La espironolactona es el anti-
andrgeno con menos complicaciones y
efectos secundarios en tratamientos prolon-
gados. A largo plazo, puede disminuir la
densidad sea y ello es una indicacin para
suspender su administracin.
245
Acetato de ciproterona. La ciproterona
es un antiandrgeno esteroideo que compite
con los andrgenos a nivel del receptor. Pue-
de mejorar el acn y el hirsutismo en el
50 a 100 % de las pacientes.
93,246
Su combi-
nacin con E
2
evita los trastornos menstrua-
les que puede producir. Las dosis de 25 a 100 mg
de acetato de ciproterona durante los prime-
ros 10 das, de un ciclo de 21 das con 50 mg
de E
2
, pueden mejorar el hirsutismo en el
80 a 100 % de las mujeres luego de 6 meses
de tratamiento.
132, 247-250
Las mezclas comer-
ciales con 35 mg de etinilestradiol y 2 mg de
acetato de ciproterona (Diane

), en ciclos de
21 das, son muy utilizadas en la actuali-
dad. La ciproterona puede disminuir la libi-
do y producir cansancio, aumento de peso,
cefaleas, nuseas, irregularidades menstrua-
les y puede aumentar los lpidos plasmticos.
Por otra parte, el pelo puede reaparecer al
suspender el medicamento.
4,8,39,132,251
Finasteride. El finasteride es la primera
de una nueva clase de drogas que inhiben la
5-R. Bloquea por antagonismo competitivo
la conversin de T en DHT. En dosis de
5 mg/diarios mejora el hirsutismo en forma
similar al acetato de ciproterona y la fluta-
mida. Por el bloqueo de 5-R, enzima que
convierte la T en DHT, el finasteride dismi-
nuye los niveles plasmticos de DHT y au-
menta significativamente la concentracin
de T.
252-254
Inductores de la ovulacin
La infertilidad es el sntoma ms frecuen-
te del SOP y puede presentarse en 74 % de
estas pacientes.
255
Por otra parte, ms del
10 % de las pacientes anovuladoras puede
tener un SOP.
1,149,151,256
La induccin de la
ovulacin est indicada en las pacientes que
desean embarazar y por lo general los in-
ductores de la ovulacin son menos efecti-
vos en las pacientes hiperandrognicas que
en el resto de las infrtiles anovuladoras.
Para ms detalles sobre los inductores de la
ovulacin ver el captulo de Inductores de
la ovulacin en Endocrinologa en gine-
cologa I.
Glucocorticoides. Son los nicos medi-
camentos que pueden inducir la ovulacin
y mejorar simultneamente los sntomas de
hiperandrogenismo. La dxm puede ser el tra-
tamiento inicial para inducir la ovulacin
en pacientes con HAC e HAF.
232,239,240
Si no
se logra la ovulacin y el embarazo luego de
6 meses de tratamiento, puede asociarse ci-
trato de clomifeno (CC) u otros inductores
de la ovulacin. La combinacin de dxm y
CC puede conseguir el embarazo en 86 % de
las pacientes.
239
En las pacientes con HAC
que logran embarazar, es necesario mante-
ner los glucocorticoides para disminuir las
probabilidades de aborto.
Bromocriptina. El mesilato de bromocrip-
tina se ha utilizado en el tratamiento del
hirsutismo con resultados contradictorios.
La principal indicacin de la bromocriptina
y otros agonistas dopaminrgicos en el
290
hiperandrogenismo es la induccin de la
ovulacin en pacientes con hiperprolactine-
mia y/o galactorrea.
194,195,245,257
El
mesilato de bromocriptina en dosis
media de 2,5 a 5 mg en horario nocturno
puede lograr el embarazo en el 60 a 70 % de
las pacientes hiperprolactinmicas.
257-259
Si
no se consigue el embarazo puede asociarse
al CC u otros inductores de la ovulacin.
Citrato de clomifeno (CC). Es el inductor
de la ovulacin ms utilizado. Puede indu-
cir la ovulacin en 50 a 80 % de las pacientes
y en 20 a 30 % puede conseguirse el embara-
zo. Es necesario ser muy cauteloso en las
pacientes con SOP para evitar una
hiperestimulacin ovrica.
260-262
Por ello, se
recomienda comenzar con dosis bajas, 50 mg
diarios durante 5 das, comenzando a partir
del da 2 a 5 de un ciclo con sangramiento
espontneo o inducido con progestgeno.
Sin embargo, algunas pacientes con SOP no
responden al CC y se considera que tienen
una resistencia al mismo si no ovulan con la
dosis mxima de 250 mg diarios durante 5
das.
263
La resistencia al CC es ms frecuen-
te en pacientes con sndrome de HAIR-AN y
relacin LH/FSH mayor que 3.
4,39,93
Gonadotropinas humanas. Se utilizan
en pacientes que no logran embarazar con
CC y es el tratamiento de eleccin en las pa-
cientes no respondedoras al CC. En pacien-
tes con SOP, es preferible comenzar con las
dosis menores y ser muy cautelosos para evi-
tar la hiperestimulacin ovrica. De manera
general, se usan dosis diarias o en das
alternos de 75 a 225 U de gonadotropina
menopusica humana (hMG), a partir del
2 al 5 da del ciclo, hasta que el folculo do-
minante alcance 18 19 mm o existan 3 fol-
culos de 14 mm y niveles de E
2
plasmtico
de 500 pg/mL por cada folculo mayor que
14 mm. En este momento, se suspende la ad-
ministracin de hMG y, 24 a 48 h despus
de la ltima dosis de hMG, se adminis-
tran 5 000 a 10 000 U de hCG para inducir
la ovulacin 24 a 36 h despus. Se recomien-
da no administrar la hCG cuando existan
ms de 3 folculos mayor que 14 mm y el
E
2
sea mayor que 2 000 pg/mL.
264-276
Para mejorar el porcentaje de embarazo
en pacientes con LH elevada, se han utiliza-
do preparados purificados que slo contie-
nen actividad FSH, pero los resultados no
han sido los esperados.
277
El esquema lento
o de baja intensidad, que utiliza dosis pe-
queas de hMG o FSH, parece ser el protoco-
lo ms efectivo en las pacientes con SOP no
respondedoras al CC.
266
El protocolo con
dosis bajas e incrementos y otros esquemas
inductores de la ovulacin en pacientes con
LH elevada son tratados con ms detalles en
el captulo de Inductores de la ovulacin en
Endocrinologa en ginecologa I y Sndrome
de ovarios poliqusticos en este volumen.
Hormona liberadora de gonadotropinas
(Gn-RH). La administracin pulstil de Gn-
RH (Gn-RHp), en dosis de 1,25 a 20 mg i.v.o
s.c. cada 30 a 120 minutos, se ha usado para
normalizar la liberacin de gonadotropinas
e inducir la ovulacin en el SOP. Sin embar-
go, los resultados son inferiores en pacien-
tes hiperandrognicas comparadas con las
pacientes hipogondicas hipogonado-
trpicas.
181,264,278-283
Combinaciones de inductores de la ovu-
lacin. La combinacin ms usada es la de
CC + hMG + hCG, que por sus costos y re-
sultados intermedios puede ser utilizada
antes de usar la combinacin de hMG +
hCG.
284,285
En el esquema secuencial, habi-
tualmente se administran 100 mg de CC du-
rante 5 das, a partir del da 2 del ciclo. Al
concluir la administracin del CC, se ad-
ministran 75 a 150 U de hMG, diarias o en
das alternos, hasta alcanzar una madura-
cin folicular adecuada. En este momento,
se detiene la administracin de hMG y 24 a
48 h despus se administran 5 000 a 10 000
U de hCG. En el esquema simultneo, se co-
mienza la administracin del CC y la hMG a
partir del da 5 del ciclo, en dosis similares y
con los mismos objetivos que en el esquema
secuencial. La hCG se administra de igual
forma en ambos esquemas.
Reseccin en cua de los ovarios. La re-
seccin en cua de los ovarios y la laparos-
copia con puncin de los quistes foliculares,
electrofulguracin, ciruga con lser u otro
procedimiento, se han utilizado en el trata-
miento de la infertilidad del SOP.
186-188,286,287
Estas tcnicas pueden ser particularmente
291
mente tiles en pacientes resistentes al CC,
que pueden embarazar o mejorar su respues-
ta a los inductores de la ovulacin despus
de la ciruga. Las principales complicacio-
nes de los mtodos laparoscpicos son las
adherencias pelvianas y la oclusin tubri-
ca, por lo que se debe ser muy cuidadoso
con su indicacin y realizacin.
Insulinosensibilizadores
La insulinorresistencia (IR) es la piedra
angular de la patogenia de la DMT2 y del
SOP. Se acepta que la IR y el aumento de la
actividad de la CYP17 en el ovario son ca-
ractersticas importantes del SOP. La CYP17
es un complejo enzimtico formado por la
17-OH y la 17,20-L, enzimas que estn in-
volucradas en la sntesis de los andrgenos.
Por tanto, el aumento de la actividad de es-
tas enzimas produce una conversin exage-
rada de P en 17-OHP en respuesta a la
estimulacin de las gonadotropinas.
288-290
Por otra parte, tambin se ha sealado un
aumento de la actividad de la CYP17 en la
adrenal y que el DHEA-S producido en ex-
ceso puede servir como substrato para la sn-
tesis de andrgenos por el ovario. Todas
estas alteraciones parecen relacionadas con
la insulinorresistencia.
117
Para ms detalles
de la patogenia del SOP ver el captulo de
Sndrome de ovarios poliqusticos.
cidos y utilizados en la actualidad. Las pri-
meras incrementan la utilizacin perifrica
de la glucosa, mientras que la metformina
acta primariamente bloqueando la produc-
cin de glucosa heptica.
294
Tiazolidinadionas. La reduccin del
hiperinsulinismo con troglitazona puede
mejorar el hiperandrogenismo, la resisten-
cia al CC y restaurar la ovulacin en mujeres
con SOP e IR.
295
Hasegawa y colaboradores,
296
consiguieron inducir la ovulacin en 42,3 %
de las pacientes con SOP cuando utilizaron
la troglitazona y en 72,7 % cuando la usaron
asociada al CC. Por su parte, Scheen,
297
lo-
gr inducir la ovulacin en 83 % de las pa-
cientes y en 67 % de los ciclos utilizando la
troglitazona nicamente o combinndola
con CC, en pacientes con SOP no responde-
doras a este medicamento. Sin embargo, de-
bido a la produccin de reacciones hepticas
severas, la troglitazona se ha retirado del
mercado y se prefiere el uso de la pioglitazo-
na o la rosiglitazona.
298,299
Metformina. Cerca de 50 % de las pa-
cientes con SOP son obesas. El sobrepeso y
la localizacin abdominal de la grasa cor-
poral inducen IR y participan en la patoge-
nia del SOP. Por tanto, la reduccin de peso
y de la hiperinsulinemia, lograda con dieta
e insulinosensibilizadores, puede disminuir
los niveles de andrgenos y mejorar la ovu-
lacin y los sntomas de hiperandro-
genismo.
54,216,217 300
La metformina es un medicamento con
mltiples acciones en el SOP. Su adminis-
tracin puede disminuir la IR, el hiperinsu-
linismo, la actividad de la CYP17 y el
hiperandrogenismo en el SOP. Administra-
da en dosis de 500 mg/3 veces al da duran-
te 8 semanas puede disminuir el ndice de
Quetelet, la relacin cintura/cadera y la pre-
sin arterial; as como, la liberacin de
insulina, los niveles de LH y la cantidad de
LH liberada por accin de la Gn-RH, y los
niveles de 17-OHP, T total, T libre, A y
DHEA-S. Por el contrario aumenta los nive-
les de FSH y SBG.
136,290,
La metformina puede restaurar la ovula-
cin espontnea o inducida por el CC en
25 a 79 % de las pacientes hiperandrogni-
cas. Por otra parte, mejora los trastornos
Hasta el momento, los insulinosensibili-
zadores son los nicos medicamentos que
actan directamente sobre la IR y son de
gran utilidad para mejorar la alteracin vas-
cular asociada a la IR. Adems, en mujeres
hiperandrognicas, los insulinosensibiliza-
dores disminuyen los niveles de insulina,
de SBG y de andrgenos circulantes. Por
tanto, adems de actuar sobre los trastornos
metablicos del SIR, los insulinosensibiliza-
dores pueden mejorar la ovulacin y norma-
lizar las menstruaciones en las pacientes
hiperandrognicas.
291-293
Para ms deta-
lles ver el captulo de Sndrome de in-
sulinorresistencia en Endocrinologa en
ginecologa I.
Las tiazolidinadionas y la metformina
son los insulinosensibilizadores ms cono-
292
menstruales en 50 a 91 % y se obtiene emba-
razo en ms del 40 % de las mujeres con SOP,
independientemente de la prdida de peso y
el IMC.
135,136,300-308
Todo parece indicar que los insulinosen-
sibilizadores tienen un futuro muy promete-
dor en el tratamiento del SOP, pues hasta el
momento son los nicos medicamentos que,
adems de mejorar la mayora de las altera-
ciones metablicas que se producen en el
SOP, pueden normalizar las alteraciones
endocrinas, regular las menstruaciones, res-
taurar la ovulacin, revertir la infertilidad y
producir embarazos espontneos.
309
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301
SNDROME DE OVARIOS POLIQUSTICOS
Captulo 20
CONCEPTO
CLASIFICACIN
EPIDEMIOLOGA
Diabetes mellitus
Dislipidemia
Enfermedad cardiovascular
Neoplasias
Abortos habituales
ETIOLOGA
Factores genticos
Genes que participan en la sntesis de andrge-
nos
Genes que participan en la secrecin y accin de
la insulina
Genes que participan en el desarrollo de los
fol culos ovricos
Factores medioambientales
PATOGENIA
Insulinorresistencia e hiperinsulinismo
Aumento de la produccin de insulina por las clu-
las de los islotes pancreticos
Resistencia a la accin de la insulina en el tejido
perifrico
Disminucin del aclaramiento heptico de la insuli-
na
Obesidad
Hiperandrogenismo
Alteraciones en la secrecin de andrgenos ov-
ricos
Alteraciones en la secrecin de andrgenos adre-
nales
Desarrollo folicular anormal
Alteraciones en la liberacin de LH
Aumento de la frecuencia de los pulsos de secre-
cin de gn-rh
Alteracin de la sensibilidad de la hipfisis a la
GN-RH
Estimulacin de la glndula hipofisaria por la hiper-
insulinemia
Alteracin del feed-back hipofisoovrico de las
hormonas esteroideas
Alteraciones del feed-back hipofisoovrico no
esteroideo
Factores autocrinos/paracrinos
Factores de crecimiento con accin similar a la
insulina (igfs)
Folistatina
Tratamiento de los trastornos metablicos
Insulinosensibilizadores
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Citrato de clomifeno (CC)
Fsh y gonadotropinas humanas
Anlogos de la gn-rh (GN-RHA)
Tratamiento quirrgico
Fertilizacin in vitro
Tratamiento de la anovulacin y la infertilidad
Tratamiento del hiperandrogenismo
Agentes supresivos ovricos y adrenales
Antiandrgenos
Medidas preventivas, higienodietticas, psi-
colgicas y cosmticas
TRATAMIENTO
Ultrasonografa ovrica
Aumento de andrgenos
Aumento de hormona luteinizante y de la relacin
lh/fsh
Hiperinsulinemia y disminucin de la tolerancia a la
glucosa
Aumento de la prolactina (PRL)
Alteraciones hormonales
DIAGNSTICO
CUADRO CLNICO
Edad
Obesidad
Trastornos menstruales
Hiperandrogenismo
Hirsutismo
Acn
Acantosis nigricans
Infertilidad anovulatoria
Trastornos metablicos
El sndrome de ovarios poliqusticos (SOP)
es una de las alteraciones endocrinas ms fre-
cuente y la causa ms comn de hirsutis-mo,
anovulacin crnica e infertilidad anovula-
toria.
1
El sndrome es una alteracin hetero-
gnea caracterizada por la acumulacin de
pequeos quistes en los ovarios, elevacin de
los niveles de LH, anovulacin persisten-
te, oligomenorrea o amenorrea, hirsutismo e
hiperandrogenismo.
2
No existe un criterio universal para el
diagnstico del SOP. En los pases europeos,
el diagnstico se basa esencialmente en los
hallazgos ultrasonogrficos y en la presen-
cia de algunos de los sntomas y alteracio-
nes hormonales del sndrome. Por el con-
302
trario, en Norteamrica, el diagnstico se basa
en la combinacin de hiperandrogenismo,
disfuncin ovulatoria en ausencia de
hiperplasia adrenal congnita (HAC) y en
las alteraciones hormonales, sin que sea obli-
gatoria la presencia de ovarios poliqusticos
(OP) en el ultrasonido (US).
3
Cuadro 20.1. Clasificacin del sndrome de
ovarios poliqusticos
gneo, se han hecho varios intentos para ca-
racterizar y clasificar el mismo. A pesar de
que no es aceptado por todos los autores,
dada la extraordinaria heterogeneidad del
sndrome, se han descrito dos tipos de SOP:
el tipo I y el tipo II
7-10
(cuadro 20.1).
EPIDEMIOLOGA
Puede hallarse OP en muchas mujeres y
nias aparentemente normales, en algunas
pacientes con hipogonadismo hipogonado-
trpico y en pacientes con SOP. De 5 a 20 %
de las mujeres premenopusicas tiene ries-
go de hiperandrogenismo y SOP, aunque su
frecuencia vara entre 0,6 a 92 % de acuerdo
con la poblacin estudiada y los criterios
diagnsticos utilizados.
5,11-16
Estas muje-
res tienen un riesgo elevado de desarrollar
CLASIFICACIN
El SOP ha sido definido como la apari-
cin ultrasonogrfica de una imagen tpica
de OP, con la presencia adicional de tras-
tornos menstruales y signos de hiperandro-
genismo. No obstante, la validez de esta
definicin es cuestionada y se ha sugerido
que el sndrome no es una entidad nica,
sino una amplia gama de alteraciones cu-
yos sntomas pueden variar desde el sim-
ple hallazgo ultrasonogrfico, hasta su aso-
ciacin con una o varias de las alteraciones
clnicas o bioqumicas descritas en el sn-
drome.
1, 4
Por el contrario, otros autores con-
sideran que es necesario diferenciar el ova-
rio poliqustico (OP), donde el hallazgo se
limita a la alteracin anatmica del ovario,
del sndrome de ovarios poliqusticos (SOP),
donde la alteracin poliqustica del ovario
se asocia a uno o varios sntomas descritos
en el sndrome.
5, 6
La caracterstica principal del OP en el
US es la presencia de folculos de varios ta-
maos esparcidos en un ovario que no tie-
ne exceso de estroma en la medula. Se ha
sealado que esta apariencia se debe a una
deficiente estimulacin por las gonadotro-
pinas, pues se ha observado en mujeres con
hipogonadismo hipogonadotrpico insufi-
cientemente estimuladas con Gn-RH en for-
ma pulstil (Gn-RHp) y durante la fase de
recuperacin de la amenorrea por prdida
de peso. Por el contrario, el SOP desarrolla-
do completamente incluye el aumento de
tamao de los ovarios, la apariencia poli-
qustica y el estroma ecognico en el US;
adems de oligomenorrea, infertilidad, obe-
sidad, hirsutismo y aumento de los niveles
de LH y de andrgenos.
7
CONCEPTO
Aunque la patogenia del SOP es muy dis-
cutida y su cuadro clnico muy hetero-
FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona
luteinizante
Tipo I
El SOP tipo I se caracteriza por la elevacin
evidente de la LH. Con frecuencia son muje-
res delgadas que tienen menstruaciones nor-
males, aunque pueden ser infrtiles y tienen
una frecuencia de aborto elevada. La altera-
cin primaria parece ser una alteracin del
hipotlamo que aumenta la frecuencia y am-
plitud de los pulsos de liberacin de LH y dis-
minuye la secrecin de FSH. La hipersecre-
cin de LH estimula e hiperplasia el estroma
ovrico, mientras que la insuficiencia de FSH
produce un fallo en la maduracin folicular y
anovulacin. La aromatizacin perifrica es
responsable de la hiperproduccin manteni-
da de estrgenos, lo que favorece la hiperse-
crecin de LH
Tipo II
El SOP tipo II se caracteriza por hiperinsuli-
nemia, obesidad e hiperandrogenismo. Con
frecuencia tienen hirsutismo, acn, seborrea,
trastornos menstruales, oligomenorrea y es
probable la infertilidad. Es ms frecuente que
el tipo I y puede producirse por mltiples cau-
sas locales, endocrinas, sistmicas e iatrog-
nicas, que afectan secundariamente el eje
ovrico, la liberacin de LH y la relacin
LH/FSH
303
DMT2, hipertensin arterial y enfermedad
cardiovascular.
6,17-22
Cuando se usan criterios ultrasonogr-
ficos, la mayor parte de las hirsutas con
menstruaciones normales tienen OP y la
prevalencia de SOP entre mujeres hiperan-
drognicas con reglas normales puede ser
mayor de 74 %.
23
No se conoce con precisin
cuando comienzan los cambios anatmicos
en el ovario, pero se ha hallado OP en 24 %
de las nias entre 3 y 18 aos, lo que indica
que pueden estar presentes antes de la pu-
bertad.
1,3
En 37 a 44 % de las mujeres posmenopu-
sicas se ha demostrado la presencia de OP.
Las mujeres posmenopusicas con OP tie-
nen ovarios de mayor volumen y con mayor
contenido de folculos que las posmenopu-
sicas con ovarios normales. Adems, tienen
ms hirsutismo y mayores niveles de T plas-
mtica y de triglicridos. Por otra parte, re-
quieren tratamiento de los trastornos
lipdicos con mayor frecuencia y el antece-
dente de histerectoma es ms frecuente, lo
que sugiere que las posmenopusicas con
OP han tenido ms trastornos menstruales.
Estas diferencias son similares a las halla-
das entre mujeres premenopusicas con y sin
SOP.
24
Si se tiene en cuenta la gran frecuencia
de OP y SOP, es importante determinar la
relacin que existe entre estas alteraciones
y las implicaciones que a largo plazo pue-
dan tener sobre la salud de las pacientes,
aspectos que con frecuencia no son valo-
rados adecuadamente.
24,25
Diabetes mellitus
pacientes con SOP puede desarrollar una
diabetes mellitus gestacional (DMG) y se ha
sealado un aumento de la frecuencia de
SOP en pacientes que han tenido DMG
(52%), comparado con un grupo control nor-
moglucmico (27%). No obstante, algunas
investigaciones no hallan aumento de la
DMG en pacientes con SOP.
31-33
La DMT2 es frecuente entre los familia-
res de las mujeres con SOP. 39,1 % de las
pacientes con SOP tienen al menos un fami-
liar con DMT2, comparado con 7,6 % en el
grupo control. La frecuencia es mayor entre
los familiares obesos (54,8 %), que entre los
no obesos (24,2 %). Por otra parte, puede
hallarse hiperinsulinemia en 69 % e
hipertrigliceridemia en 56 % de los familia-
res de pacientes con SOP, lo que indica una
tendencia familiar de la IR y del ovario poli-
qustico (OP); y una evidencia de la relacin
del SOP, la DMT2 y la IR.
34-38
Por su parte, las mujeres con DMT2 tie-
nen mayor frecuencia de OP y de hiperan-
drogenismo que la poblacin general. As,
82 % de las mujeres premenopusicas con
DMT2 tiene evidencias de OP en el US y
52 % tiene manifestaciones clnicas de hiper-
androgenismo y trastornos menstruales. No
todas las pacientes con DMT2 desarrollan
OP, lo que sugiere que la hiperinsulinemia
per se no es suficiente para la expresin de
esta alteracin.
31,39
De las pacientes con SOP 50 % son obe-
sas y tienen una secrecin exagerada de la
insulina con una reduccin de la captacin
de glucosa estimulada por la insulina.
26-30
La insulinorresistencia (IR) es un factor de
riesgo mayor para el desarrollo de toleran-
cia a la glucosa alterada (TGA) y diabetes
mellitus tipo 2 (DMT2). En el SOP, se ha ha-
llado TGA en 11 a 38 % de las pacientes y
DMT2 en 15 %, frecuencia muy superior a 5 a
10 % de TGA y 2 % de DMT2 en la pobla-
cin de referencia.
1,31
Adems, 20 % de las
El SOP se asocia a dislipidemia e IR, al-
teraciones reconocidas como factores de
riesgo cardiovascular.
24
La trada dislipid-
mica, o trada lipdica, es el fenotipo atero-
gnico de las lipoprotenas y consiste en la
elevacin de los triglicridos y de la LDL-co-
lesterol srica, asociada a bajos niveles de
HDL-colesterol. Este fenotipo de lipoprotenas
aterognica, junto a otros factores aterogni-
cos asociados a la IR, tales como la intole-
rancia a la glucosa, la hipertensin arterial
y el estado protrombtico, aumenta el riesgo
de aterosclerosis y enfermedad cardiovas-
cular.
40,41
Para ms detalles ver captulo de
Sndrome de insulinorresistencia en Endo-
crinologa en ginecologa I.
Dislipidemia
304
Enfermedad cardiovascular 82 % de las mujeres abortadoras habituales
puede hallarse OP en el US. La hipersecre-
cin tnica de LH tiene efectos negativos en
la salud reproductiva y los niveles de LH
mayores que 10 U/L, el da 8 de un ciclo mens-
trual regular, se asocian con una disminu-
cin significativa de la fertilidad y pueden
incrementar hasta 65 % el porcentaj e de
aborto en estas pacientes.
45
Adems, la
elevacin prematura de la LH durante la in-
duccin de la ovulacin en las tcnicas de
reproduccin (TRA) disminuye el porcentaje
de fertilizacin de los ovocitos, el clivaje de
los embriones y aumenta significativamente
la frecuencia de aborto.
45
Existen varias hi-
ptesis para explicar el efecto adverso del
SOP en la fertilidad humana que implican
acciones sobre el ovocito, las clulas granu-
losas y el endometrio
45,46
(cuadro 20.2).
ETIOLOGA
El SOP parece ser una condicin fami-
liar en la que participan varios genes que
Las pacientes con SOP tienen mayor
riesgo de aborto espontneo temprano y en
Abortos habituales
Se ha sealado que el carcinoma endo-
metrial es ms frecuente en las mujeres con
anovulacin crnica. Por tal motivo, y a
pesar de que no se conoce con exactitud el
riesgo de carcinoma endometrial en el SOP,
se recomienda administrar progestgeno
cada tres meses o utilizar anticonceptivos
hormonales orales (AO) en las mujeres con
amenorrea crnica. Las pacientes con cn-
cer endometrial y SOP comunicadas han
tenido la forma ms severa del sndrome y la
lesin generalmente ha tenido buen prons-
tico.
24,44
Se ha comunicado tambin la aso-
ciacin de SOP y carcinoma epitelial del ova-
rio; y se ha sealado que las mujeres con SOP
tienen 2 a 5 veces ms riesgo de cncer de
ovario que las mujeres normales. Por su par-
te, los estudios de frecuencia de cncer de
mama no han demostrado un riesgo mayor
en las pacientes con SOP.
24
NEOPLASIAS
Existe un alto riesgo de enfermedad car-
diovascular en el SOP y se ha sealado que
el riesgo de infarto del miocardio es siete
veces mayor que en la poblacin general.
1,24,42
La DMT2, la dislipidemia, la hipertensin
arterial y la disfuncin endotelial son facto-
res de riesgo de enfermedad cardiovascular
que pueden estar presentes en el SOP. En un
estudio en mujeres que se haban realizado
una coronariografa, se hall que 42 % tena
OP y que estas pacientes tenan lesiones co-
ronaria ms extensas que las mujeres sin OP.
Sin embargo, una investigacin en mujeres
con OP fallecidas, hall que el porcentaje de
muerte por enfermedad circulatoria y
neoplasias era menor de lo esperado y que
haba ms fallecimiento por diabetes que en
la poblacin control. Estas discrepancias se
han intentado explicar por la mayor produc-
cin de estrgenos en el SOP, cuyo efecto
cardioprotector disminuye el riesgo de muer-
te por enfermedad circulatoria.
24,43
La LH disminuye los niveles de AMPc en el
ovocito y reduce el factor inhibidor de la ma-
duracin del ovocito (OMI). La elevacin de
la LH durante la fase folicular puede inducir
una maduracin prematura del ovocito, de
manera que ste es incapaz de fertilizarse o si
se fertiliza es abortado. Es probable la madu-
racin prematura del ovocito sea la principal
causa del fallo reproductivo en el SOP
La elevacin de la concentracin de andrge-
nos en el ovario tiene un efecto deletreo que
suprime la funcin de las clulas de la gra-
nulosa e induce la atresia folicular. Sin embargo,
se ha sealado que la infertilidad se relacio-
na positivamente con el exceso de LH, pero
no con los niveles de andrgenos en el SOP
Afectacin de la receptividad endometrial por
alteraciones en la sntesis de las prostaglan-
dinas
La elevacin moderada de peso, incluso con
IMC de 25-27,5 kg/m
2
, se relaciona con el au-
mento del porcentaje de aborto, independien-
te de los niveles de LH
Cuadro 20.2. Efectos adversos del sndrome
de ovario poliqustico sobre la reproduccin
305
intervienen en la produccin de andrgenos.
Esta condicin puede hacerse evidente por
la participacin de factores extraovricos, en
particular el hiperinsulinismo y sus secue-
las bioqumicas. Sin embargo, es poco pro-
bable que el sndrome se produzca por una
causa nica y muchas de las observaciones
clnicas y bioqumicas sugieren la interaccin
de factores genticos y factores ambientales,
principalmente nutricionales.
1,47
Factores genticos
Aunque se ha sugerido que la heteroge-
neidad clnica y bioqumica del SOP se debe
a que representa diversas alteraciones, es
posible que su heterogeneidad sea la resul-
tante de la interaccin de un trastorno cuan-
titativo de la carga gentica con factores
ambientales.
1,48-51
Los estudios de agrupamiento familiar
sugieren un componente gentico en la cau-
sa del SOP. Azziz y Kashar-Miller,
52
hallaron
SOP en 35 % de las madres y 40 % de las
hermanas de pacientes con el sndrome.
Incluso los miembros varones de la familia
tienen calvicie antes de los 30 aos de edad
y se considera que la calvicie prematura o la
elevacin del DHEA-S pueden ser el fenotipo
masculino del SOP en las familias afecta-
das.
53-55
El hallazgo de algn sntoma o alte-
racin bioqumica caracterstica del sndro-
me en 92 % de los miembros de la familia
sugiere una herencia de tipo dominante. Sin
embargo, no existe un acuerdo general sobre
la forma hereditaria en el SOP. Algunos es-
tudios sealan una herencia autosmica do-
minante, mientras que otros la niegan y otros
han sugerido incluso la posibilidad de una
herencia ligada al cromosoma X.
1,56-60
Aunque la heterogeneidad del cuadro cl-
nico del SOP generalmente se explica por su
origen mltiple, tambin puede explicarse
por la variacin en la expresin de un grupo
de genes que participan en su gnesis. Sin
embargo, es probable que slo un nmero
relativamente pequeo de estos genes tenga
una participacin esencial y contribuya a la
heterogeneidad clnica y bioqumica del
SOP, como algunos genes que participan
en la sntesis de andrgenos, en la secrecin
y/o accin de la insulina y en el desarrollo
de los folculos ovricos.
1,61-64
Genes que participan en la sntesis
de andrgenos
El gen CYP17 est situado en el cromoso-
ma 10q24-q25 y codifica el complejo enzi-
mtico CYP17 o P450c17, formado por la
17-hidroxilasa (17-OH) y la 17,20-liasa
(17,20-L).
65
La CYP17 convierte la
5
-preg-
nenolona (PREG) y la progesterona (P), que
son esteroides C21, en dehidroepiandroste-
rona (DHEA) y androstenodiona (A), que son
esteroides C18

y

las principales prohormonas
andrognicas para la sntesis de testostero-
na (T) (Fig. 20.1).
Se han hallado varias mutaciones del gen
de la CYP17 aumentan la actividad de la
17-OH y la 17,20-L y producen hiperan-
drogenismo. Sin embargo, aunque estas mu-
taciones son un factor importante en la ex-
presin del SOP y la alopecia andrognica,
no se consideran el defecto gentico prima-
rio ni una causa importante de SOP.
1,66-70
Tambin se ha estudiado el gen de la
CYP11A1 o P450scc situado en el cromosoma
15. Esta enzima escinde la cadena lateral del
colesterol para formar la PREG y se ha sea-
lado que participa en la produccin excesi-
va de P, 17-hidroxiprogesterona (17-OHP)
y A por las clulas tecales. Las investigacio-
nes realizadas sealan que existe relacin
entre el polimorfismo del gen CYP11A1, el
SOP y la concentracin de T en el suero.
1
Existe una estrecha relacin entre el sn-
drome de insulinorresistencia (SIR) y el
SOP. Adems, en la patogenia de ambas al-
teraciones se han sealado defectos en el re-
ceptor de la insulina y/o en los mecanismos
de sealizacin posreceptor. Sin embargo,
las mutaciones del receptor de la insulina
son poco frecuentes en pacientes con SOP.
3,71-75
El gen de la insulina (INS) se localiza en
el cromosoma 11p15.5 y su porcin regula-
Genes que participan en la secrecin
y accin de la insulina
306
Fig. 20.1. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc:
20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o andrgeno
sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o
P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol.
HSD3B2: 3-HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II:
3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa.
17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
dora del polimorfismo de la insulina, o VNTR
(del ingls variable number tandem repeats),
se ha relacionado directamente con la regu-
lacin de la secrecin de insulina, la predis-
posicin a la DMT2 y la hiperinsulinemia en
la obesidad de segmento superior.
3
Por tan-
to, se ha sealado que anomalas de la VNTR
podran contribuir al mecanismo de la IR y
la susceptibilidad a la DMT2 en mujeres con
SOP.
En la VNTR del gen de la insulina
(INS VNTR) existen dos tipos de repeticio-
nes: los alelos clase I que son cortos y tienen
40 repeticiones, y los alelos clase III que
son mucho ms largos y tienen 157 repeti-
ciones. Se ha hallado que existe una asocia-
cin entre los alelos clase III y el SOP; y
que este alelo se asocia fuertemente con la
forma anovulatoria del sndrome, lo que co-
incide con la observacin clnica de que la
307
hiperinsulinemia es ms frecuente en pacien-
tes con SOP y amenorrea que en las que tie-
nen menstruaciones regulares.
3,73
Sin embar-
go, algunos autores no han hallado relacin
entre el hiperandrogenismo y el gen INS
VNTR regulador del polimorfismo de la
insulina.
76
ovrica que aumentan la relacin andrge-
nos/estrgenos e inducen un arresto de la
maduracin folicular, la excesiva produccin
de estrona (E
1
) por conversin perifrica de
la A en los tejidos perifricos, la disminucin
de la globulina transportadora de sexoesteroi-
des (SBG), la IR, el hiperinsulinismo compen-
satorio y la hiperprolactinemia (Fig. 20.2).
Insulinorresistencia e hiperinsulinismo
El SOP se asocia con frecuencia a trastor-
nos metablicos; tales como, obesidad, into-
lerancia a los carbohidratos y evidencias cl-
nicas y bioqumicas de hiperinsulinismo e
IR.
83-93
Aunque la insulina estimula directamen-
te la secrecin basal de gonadotropinas y la
inducida por la Gn-RH en clulas aisladas
de la hipfisis de la rata, las investigaciones
relacionadas con el efecto directo de la insu-
lina sobre las clulas gonadotropas hipofi-
sarias en el SOP han resultado contradicto-
rias y la infusin de insulina durante los
clamp euglucmicos no altera la concentra-
cin de LH ni de hormona foliculoestimu-
lante (FSH).
31
No obstante, la insulina pue-
de estimular directamente la produccin de
andrgenos ovricos y aumenta los niveles
de los andrgenos libres al inhibir la pro-
duccin de SBG.
31,88,89,94-96
Para ms detalles
ver captulos de Insulinorresistencia, obe-
sidad y funcin ovrica y sndrome de
insulinorresistencia en Endocrinologa en
ginecologa I.
La IR tipo A de Kahn se produce en la
lipodistrofia generalizada congnita, el le-
prechaunismo y en el sndrome de Rabson-
Mendenhall. Estas pacientes se caracterizan
por IR congnita severa producida por mu-
taciones de los genes del receptor de la
insulina, acantosis nigricans e hiperandroge-
nismo.
31,34,91,
Por su parte, la IR tipo B de Kahn
es tambin una IR severa, pero se produce
por anticuerpos contra el receptor de la in-
sulina y se presenta en mujeres adultas jve-
nes.
34,86
No obstante, estas formas de IR ex-
trema son raras y slo son responsables de
una pequea parte de las mujeres con IR e
hiperandrogenismo.
31
La alteracin endocrina ms caracters-
tica del SOP es la elevacin de la T libre en el
plasma no suprimible con dexametasona
(dxm).

Adems, se han hallado otras altera-
ciones que crean entre s crculos viciosos y
son determinantes en la patogenia del SOP,
como los defectos en la esteroidognesis
PATOGENIA
Adems de factores genticos, en el hiper-
androgenismo ovrico funcional (HOF) y en
el SOP pueden participar factores ambienta-
les, como el consumo de grasa y carbohidra-
tos, el grado de ejercicio fsico, el estrs
peripuberal, la exposicin hormonal y la ac-
cin de medicamentos, como el valproato de
sodio.
79,80
El exceso de ingestin calrica, en com-
binacin con un estilo de vida sedentario,
promueve la expresin del fenotipo del SIR
en individuos genticamente predispues-
tos.
81
Las mujeres con SOP son ms propensas a
padecer patrones de alimentacin alterados,
lo que pudiera estar relacionado con la lep-
tina, hormona que afecta la pulsatilidad de
la Gn-RH y tiene efectos importantes en la
reproduccin.
3, 82
Para ms detalles ver ca-
ptulo de Sndrome de insulinorresistencia
en Endocrinologa en ginecologa I.
Factores Medioambientales
Se han investigado tambin los locus de
la folistatina en el cromosoma 5 y se ha ha-
llado que 72% de las hermanas de mujeres
con SOP tiene un genotipo concordante en
los genes de la folistatina, pero an no se
conoce la trascendencia de estos hallazgos.
1
Por el contrario, algunos autores consideran
que es probable que los genes de folistatina
tengan poca o ninguna participacin en la
causa del SOP.
77,78
Genes que participan en el desarrollo de los
folculos ovricos
308
Fig. 20.2. Patogenia del sndrome de ovarios poliqusticos. El arresto de la maduracin folicular es una
alteracin primaria en la patogenia del SOP y probablemente se produce por la disregulacin de enzimas que
participan en la sntesis de los sexoesteroides en la teca y el estroma ovrico. La disregulacin de la CYP17,
CYP11A1, CYP19 y HSD3B2 aumenta la produccin de andrgenos y la relacin andrgenos/estrgenos en
el compartimiento ovrico, lo que induce un arresto de la maduracin folicular que trae como consecuencia
un aumento de la produccin de andrgenos, cerrndose as uno de los tantos crculos viciosos del SOP. Por
otra parte, el aumento de la secrecin de LH y de la relacin LH/FSH, debido a una alteracin primaria del
hipotlamo que aumenta los pulsos de Gn-RH, participa tambin en el arresto de la maduracin folicular.
Los andrgenos, o sus metabolitos formados en el hipotlamo o en el tejido perifrico, pueden inducir
alteraciones secundarias de la secrecin de LH y mediar un circulo vicioso ms amplio entre los trastornos
de la liberacin de la LH y el arresto folicular. La IR es un factor importante en la patogenia del hiperan-
drogenismo y los trastornos metablicos asociados al SOP. El hiperinsulinismo altera la respuesta ovrica
a las gonadotropinas y por diferentes mecanismos puede inducir el arresto folicular y el hiperandrogenismo.
Por su parte, el hiperandrogenismo puede producir IR por aumento del tejido graso corporal y por la
movilizacin de cidos grasos libres, completndose as un complicado crculo vicioso entre el
hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo. El resultado de estas alteraciones es la creacin de varios crcu-
los viciosos que complican extraordinariamente la patogenia y el cuadro clnico del SOP. CYP11A1 o
P450scc o 20,22 desmolasa: enzima que escinde la cadena lateral del colesterol. CYP17 o P450c17:
complejo enzimtico formado por la 17-hidroxilasa/17,20-liasa. CYP19 o P450arom: enzima aromatasa.
Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. IR: insulinorresistencia. LH: hormona luteinizante. SOP:
sndrome de ovario poliqustico.
Desde que Burghen y colaboradores,
97
se-
alaron la asociacin de la IR y el hiper-
androgenismo, se han realizado mltiples
esfuerzos para determinar la trascendencia
de esta asociacin que puede encontrarse en
ms de 50 % de las pacientes con SOP, inde-
pendientemente de la presencia de obesi-
dad.
31
Varias observaciones clnicas apoyan el
concepto de que el hiperinsulinismo puede
inducir un hiperandrogenismo y diferentes
enfermedades que producen IR e hiperin-
sulinemia en mujeres premenopusicas se
acompaan de hiperandrogenismo.
31,98-100
La expresin clnica ms importante de
que la hiperinsulinemia puede producir
hiperandrogenismo es el sndrome de hiper-
androgenismo (HA), insulinorresistencia
(IR) y acantosis nigricans (AN) o sndrome de
HAIR-AN.
88,101
Se acepta que la AN es una
309
manifestacin dermatolgica de la IR severa
y un epifenmeno del sndrome producido
por el hiperinsulinismo. Segn Barbieri y
Hornstein,
102
las mujeres hiperandrognicas
pueden dividirse en dos grandes grupos: con
IR (HA-IR), y sin IR (HA-nIR). El grupo HA-
IR, tiene elevacin mnima de LH, marcada
elevacin de insulina e hipertecosis estromal
ovrica. El grupo HA-nIR tiene un aumento
marcado de la LH, OP y elevacin mnima de
la PRL en ocasiones. Las mujeres con HA-
nIR probablemente tienen una anormalidad
primaria hipotlamo-hipofisaria como cau-
sa del hiperandrogenismo, mientras que las
mujeres con HA-IR posiblemente tengan una
anormalidad metablica primaria. La rela-
cin entre la hiperinsulinemia y el
hiperandrogenismo es un ejemplo de la com-
pleja interrelacin que puede existir entre el
metabolismo y la reproduccin.
85-87,91,92,102-113
Puede hallarse IR en 63 % de las pacien-
tes con SOP delgadas y en 51 % de las
obesas. La alteracin es independiente de la
obesidad y es ms severa en pacientes con
LH baja o normal que en las que tienen LH
elevada. La IR disminuye la sensibilidad de
los tejidos a la insulina y la hiperinsuline-
mia se explica por el aumento compensatorio
de la secrecin de insulina por las clulas
pancreticas y por la disminucin del acla-
ramiento heptico de la hormona
31,114,115
(cua-
dro 20.3).
Todo parece indicar que la insulina pue-
de estimular directamente la produccin de
andrgenos ovricos, disminuir la produc-
cin de SBG y modular la concentracin de
los andrgenos libres a travs de su accin
sobre la SBG.
31
La hiperinsulinemia se aso-
cia con elevacin de los andrgenos en el
plasma y la insulina puede estimular in
vitro la produccin ovrica de andrgenos,
de P y de estrgenos. Por el contrario, la dis-
minucin del hiperinsulinismo por los agen-
tes hipoglucemiantes orales se relaciona con
una disminucin de los niveles de andrge-
nos en el SOP; y produce un aumento
significativo de la SBG en el suero sin que se
modifiquen los niveles de andrgenos,
en pacientes tratadas con anlogos de la
hormona liberadora de gonadotropinas
Aumento de la produccin de insulina por las
clulas de los islotes pancreticos
Aumenta la produccin de insulina por alte-
raciones en los sitios VNTR del gen de la in-
sulina que determinan una reactividad au-
mentada de las clulas pancreticas
Resistencia a la accin de la insulina en el teji-
do perifrico
La IR por mutaciones del gen del receptor de
la insulina (IR tipo A de Kahn) y por anticuer-
po antirreceptor de la insulina (IR tipo B de
Kahn) son poco frecuentes en el SOP. Es ms
frecuente la IR por defectos de la sealizacin
del receptor tirosincinasa de la insulina, debi-
dos a la fosforilacin exagerada de la serina
en lugar de la tirosina, lo que disminuye la
actividad del receptor al afectar los procesos
reversibles de fosforilacin/desfosforilacin
Disminucin del aclaramiento heptico de la
insulina
El hiperinsulinismo disminuye los recepto-
res hepticos de la insulina y afecta el aclara-
miento de esta hormona. Por otra parte, el
hiperandrogenismo disminuye tambin el
aclaramiento heptico de insulina
Cuadro 20.3. Patogenia de la hiperinsulinemia
en el sndrome de ovarios poliqusticos
IR: insulinorresistencia. SOP: sndrome de ovarios
poliqusticos. VNTR: dominio de repeticiones varia-
bles del gen de la insulina (del ingls variable number
tandem repeats).
(Gn-RHa), lo que sugiere un efecto directo
de la insulina en la produccin de SBG.
31
Aumento de la produccin de insulina por las
clulas de los islotes pancreticos
Se ha demostrado una produccin exa-
gerada de insulina y una reactividad au-
mentada de las clulas pancreticas en el
SOP. Estas alteraciones son ms pronuncia-
da en las pacientes obesas y con el tiempo
pueden producir un fallo de las clulas ,
lo que explica la alta incidencia de DMT2
en las pacientes con SOP de edad avanza-
da.
31,116-118
La respuesta desproporcionada
de las clulas pancreticas se explica por
alteraciones en los sitios VNTR del gen de
la insulina, localizado en el cromosoma
11p15.5. Hay una distribucin bimodal de
310
14 a 15 pares de bases que se repiten en los
alelos de la VNTR. Los alelos clase I tienen
40 repeticiones, mientras que los alelos cla-
se III tienen una secuencia ms larga con 157
repeticiones. Los alelos clase III se asocian
con el SOP en diferentes poblaciones estu-
diadas, particularmente con las pacientes
anovuladoras, y se ha propuesto que estos
alelos predisponen a la alteracin de la se-
crecin de insulina hallada en el sndrome.
31
Resistencia a la accin de la insulina en el
tejido perifrico
Las deleciones del exn 3 del gen del re-
ceptor de la insulina ocasionan la prdida
95 % de los aminocidos y la deformacin
de la protena de la mayora de los dominios
extracelulares, transmembrana e intracelu-
lares del receptor. Adems, las pacientes con
IR tipo A de Kahn pueden virilizarse en edad
temprana y tener familiares con SOP y
acantosis nigricans. Sin embargo, en la mayo-
ra de las pacientes con SOP no se hallan
mutaciones del gen del receptor de la
insulina. Por el contrario, aproximadamen-
te 50 % de las pacientes con SOP tiene un
defecto en los mecanismos de traduccin
posreceptor. En estas mujeres, el receptor de
la insulina acopla el fosfato a la serina y no
a la tirosina, lo que disminuye la actividad
tirosincinasa y los procesos de sealizacin
del receptor. La disminucin de la autofos-
forilacin de la tirosina del receptor de la
insulina, acompaada de un aumento de la
fosforilacin de la serina, es una alteracin
especfica del SOP importante en la patoge-
nia de la IR que se encuentra en muchas de
estas pacientes.
31,38,104,119-123
La disminucin de los niveles de insuli-
na con metformina produce una reduccin
de la actividad de la CYP17 y mejora el hiper-
androgenismo en las mujeres con SOP. Ade-
ms, se ha propuesto que la hiperinsuline-
mia y el aumento de la actividad de la CYP17
estn patognicamente relacionadas por una
causa nica y especfica del SOP. Aproxi-
madamente 50 % de las pacientes con SOP
tiene un defecto en la fosforilacin de la
serina del receptor de la insulina que expli-
ca la IR y el hiperinsulinismo; y, tambin,
el aumento de la actividad 17,20-L con ma-
yor produccin de andrgeno. Por tanto, el
defecto del receptor de la insulina puede
explicar simultneamente la IR y el hiperan-
drogenismo en el SOP.
31
Por otra parte, la hiperinsulinemia tiene
un efecto de retroalimentacin positiva, o
up-regulation, del receptor del factor de cre-
cimiento con accin similar a la insulina I
(IGFr tI), mecanismo que amplifica la accin
de los IGFs. Adems, la insulina disminuye
la produccin heptica de protena ligado-
ra de los IGFs (IGF-BP) y eleva la cantidad
de IGF-I disponible, lo que aumenta la pro-
duccin de andrgenos en el ovario.
31
Disminucin del aclaramiento heptico de la
insulina
El aclaramiento heptico de insulina est
disminuido en el SOP, lo que probablemente
est relacionado con la hiperinsulinemia
que disminuye el nmero de receptores para
la insulina en el hgado y/o con el hiperan-
drogenismo que reduce el aclaramiento he-
ptico de insulina.
31
La obesidad del segmento superior se re-
laciona positivamente con el hiperandro-
genismo y la IR. De las pacientes con SOP,
50 % son obesas y se ha sealado que el
aumento de peso participa en la aparicin
del SOP durante la pubertad y en las carac-
tersticas clnicas y hormonales del SOP.
3
El
mecanismo de la IR en la obesidad no se co-
noce con precisin, pero es posible que en
ella participen la disminucin del nmero
de receptores para la insulina en los tejidos
diana y la inhibicin de los eventos
posreceptor. No obstante, la IR de la obesi-
dad es reversible y la obesidad parece un
factor adicional y no un factor esencial en el
riesgo de IR.
31, 124
Para ms detalles ver cap-
tulo de Insulinorresistencia, obesidad y fun-
cin ovrica en Endocrinologa en ginecolo-
ga I.
Aunque es bien conocida la asociacin
de obesidad, IR e hiperandrogenismo, la
obesidad no es una condicin indispensa-
ble y puede hallarse hiperandrogenismo e IR
Obesidad
311
en pacientes no obesas. No obstante, los tras-
tornos menstruales y el hirsutismo son ms
frecuentes en las pacientes con SOP obesas;
y las obesas tienen mayores niveles de T y
menores niveles de SBG que las no obesas.
31
Las pacientes con SOP obesas y sin IR habi-
tualmente tienen obesidad del segmento in-
ferior o ginoide y menos alteraciones endocri-
nas. Por el contrario, las que tienen obesidad
del segmento superior o androide presentan
mayores alteraciones endocrinas.
125
Las pa-
cientes con IR son ms obesas y tienen ma-
yor ndice de masa corporal (IMC), mayor
porcentaje de obesidad del segmento supe-
rior, ms hirsutismo, mayores niveles de
insulina en ayuna y possobrecarga de gluco-
sa, mayores niveles de T, mayor relacin
T/SBG y menores niveles de SBG que las pa-
cientes sin IR.
31,124,126
hiperandrogenismo es un factor contribuyen-
te en la IR observada en las mujeres con SOP
y no la causa primaria que explique la IR en
estas pacientes.
31,126,129
Alteraciones en la secrecin de andrgenos
ovricos
El hiperandrogenismo es una de las ca-
ractersticas del SOP con o sin IR y tanto en
pacientes anovuladoras como en ovulado-
ras. El metabolismo de los andrgenos es
muy complejo pues tanto el ovario como la
adrenal secretan andrgenos; aunque prin-
cipalmente A, que tiene poca accin andro-
gnica, y slo pequeas cantidades de T.
Adems, la conversin de los esteroides en
los tejidos perifricos es determinante en el
metabolismo de los andrgenos, si se tiene
en cuenta que aproximadamente 50 % de la
T srica se origina de la conversin perifri-
ca de la A y que la dihidrotestosterona (DHT)
formada en los tejidos diana es el andrgeno
biolgicamente activo en la mayora de los
tejidos.
31
Aunque se ha demostrado una disregu-
lacin en la produccin de los andrgenos
adrenales en el SOP, la mayora de las in-
vestigaciones sealan al ovario como el
sitio primario de la produccin de andrge-
nos.
31
Varios factores se han sealado para
explicar el hiperandrogenismo en el SOP,
como el aumento de la secrecin de LH, el
hiperinsulinismo, la anormalidad del recep-
tor de la insulina, la hiperplasia de las clu-
las tecales, el hiperandrogenismo ovrico
funcional y la disregulacin de enzimas que
intervienen en la esteroidognesis y el esca-
pe del fenmeno de down-regulation. Es
probable que una combinacin variable de
varios de estos factores participe en la pato-
genia del hiperandrogenismo en el SOP.
La mayora de las investigaciones actua-
les sugiere que los hiperandrogenismos son
generalmente consecuencia de una regula-
cin anormal de la secrecin de los andr-
genos ovricos y adrenales; y que el hiper-
insulinismo puede estar involucrado.
127
Para ms detalles ver los captulos de
Sndrome de insulinorresistencia en Endo-
crinologa en ginecologa I e Hiperandro-
genismo en este volumen.
Los andrgenos pueden producir obesi-
dad del segmento superior, IR e hiperinsu-
linismo compensatorio. Por otra parte, di-
ferentes enfermedades que causan IR e
hiperinsulinemia producen hiperandroge-
nismo cuando se presentan en las mujeres
premenopusicas, como los defectos gen-
ticos del receptor de insulina (IR tipo A de
Kahn) y la IR que se produce por anticuer-
pos contra el receptor de la insulina (IR tipo
B de Kahn). Adems, la administracin de
andrgenos puede inducir una IR modera-
da, aunque mucho menos severa que la ob-
servada en el SOP. Sin embargo, pueden
hallarse niveles elevados de andrgenos sin
IR y la supresin completa del ovario du-
rante 6 meses con Gn-RHa disminuye los
niveles de andrgenos, pero no modifica la
sensibilidad a la insulina en pacientes con
SOP.
31,128
Estos hallazgos sugieren que el
Hiperandrogenismo
Aumento de la secrecin de LH. La pro-
duccin de andrgenos y de P en el ovario
depende primariamente del control de la
LH y se considera que el aumento de LH y
de la relacin LH/FSH participa en el hiper-
androgenismo del SOP. A pesar de ello, el
exceso de LH en pacientes con dficit selec-
tivo de FSH no determina un hiperandro-
genismo y muchas pacientes hiperandrog-
312
nicas tienen concentraciones normales de LH,
lo que indica que su elevacin no es la altera-
cin primaria en ellas.
2,130
Hiperinsulinemia. La insulina aumenta
la produccin tecal y estromal de andrge-
nos y el hiperinsulinismo se ha sealado
como causa de hiperandrogenismo en el
SOP, pero ello no explica el hiperandroge-
nismo en pacientes con niveles de insulina
normal. La IR disminuye la accin metab-
lica de la insulina en los tejidos perifricos,
pero no afecta su efecto sobre la esteroido-
gnesis, ni su accin mitognica ovrica.
Ello se ha explicado por la diferencia en la
respuesta a la insulina del adipocito, el fi-
broblasto y el estroma ovrico. La hiptesis
ms aceptada para explicar este contrasen-
tido sugiere que la accin de la insulina so-
bre la esteroidognesis ovrica es mediada
por los IGFs y que la insulina a altas concen-
traciones se une a los receptores del IGF-I y
acta como este factor en el ovario. Tambin
es posible que existan receptores del IGF-I
atpicos que unen con igual afinidad a la
insulina y al IGF-I o que puedan formarse
hbridos de los receptores de la insulina y el
IGF-I.
31,131
Existen varias hiptesis que inten-
tan explicar la paradoja de la conservacin
de la respuesta a la insulina en el ovario y la
produccin de hiperandrogenismo, ante la
presencia de IR en otros tejidos dia-
na
88,89,94,96,126
(cuadro 20.4).
Anormalidad del receptor de la insulina.
Se ha demostrado un defecto del receptor de
la insulina especfico del SOP, aunque no
est presente en todas las pacientes. El de-
fecto aumenta la fosforilacin de los residuos
de serina de la subunidad b del receptor de
la insulina. Este patrn anormal con
fosforilacin de la serina en lugar de la
tirosina, afecta los mecanismos de traduc-
cin del receptor, disminuye su actividad
tirosincinasa y participa en la produccin
de la IR. Por parte, se ha demostrado que la
fosforilacin de la serina puede aumentar
la actividad 17,20-L de la CYP17, enzima
que participa en la sntesis de los andrge-
nos. Por tanto, el defecto del receptor de la
insulina explica tanto la IR, como el hiper-
androgenismo en algunas pacientes con
SOP.
13,17,127,132-136
Cuadro 20.4. Explicacin del hiperandro-
genismo en la insulinorresistencia
Receptor de la insulina estructural y/o funcio-
nalmente anormal o una forma hbrida del
receptor
Es posible que el receptor de la insulina en el
ovario sea regulado de manera diferente a
otros tejidos
Accin de factores de crecimiento y accin hor-
monal heterloga
Arresto folicular por falta de accin insulnica
El aumento de la fosforilacin de la serina pue-
de explicar simultneamente los defectos
metablicos y el aumento de la produccin
de andrgenos en la insulinorresistencia
La disminucin de la biodisponibilidad de los
IGFs debido al aumento de las IGF-BPs pue-
de contribuir a la insuficiente estimulacin
de la aromatasa
La disminucin de la SBG aumenta la biodis-
ponibilidad de los andrgenos en la circula-
cin
IGFs: factores de crecimiento con accin similar a la
insulina. IGF-BPs: protenas transportadoras de fac-
tores de crecimiento con accin similar a la insulina.
SBG: globulina transportadora de los sexoesteroides.
Hiperplasia de las clulas tecales. Es po-
sible que el aumento de los andrgenos
ovricos en el SOP sea debido al aumento
del nmero de folculos y a la hiperplasia
tecal. En el SOP, la produccin de A por las
clulas tecales es 20 veces mayor que en el
ovario normal y est aumentada la produc-
cin de 17-OHP, lo que sugiere una regu-
lacin anormal de la CYP11A1 y la CYP17,
enzimas claves en la sntesis de los sexoeste-
roides.
2
Hiperandrogenismo ovrico funcional
(HOF). El SOP es un tipo de HOF que pue-
de iniciarse por cualquier alteracin que
aumente la concentracin intraovrica de
andrgenos, lo que induce el arresto de la
maduracin folicular y el hiperandrogenis-
mo responsable de las manifestaciones cl-
nicas del sndrome. El folculo con arresto
de la maduracin carece de CYP19 o P450arom
y no puede sintetizar estrgenos. Por tanto,
es un folculo andrognico que contribuye
al aumento de los andrgenos intraovricos
y puede iniciar un crculo vicioso que perpetua
313
el exceso de andrgenos ovricos y el arresto
folicular.
2,127
Por su parte, la concentracin
de andrgenos en el ovario puede aumentar
por: arresto folicular; bloqueo de la
esteroidognesis ovrica; elevacin de los
andrgenos extraovricos, y por una
disregulacin de la secrecin de andrgenos
producida por el exceso LH, o por un aumen-
to de su accin inducido por el exceso de
insulina, de IGF-I o de otro pptido.
2
Estos
mecanismos se relacionan entre s y forman
crculos viciosos que tienden a perpetuar y
agravar las alteraciones.
Disregulacin de enzimas de la este-
roidognesis. Aunque los patrones basales
de 17-OHP, A y T estn ms alterados en
las pacientes con SOP y LH elevada, son
similares en pacientes con la forma clsica y
no clsica del SOP, independientemente de
los niveles de LH. Adems, la administra-
cin de Gn-RHa aumenta significativamen-
te la secrecin de 17-OHP y ligeramente la
respuesta de T en ambas formas de SOP. Por
su parte, la respuesta del E
2
es normal y la
respuesta de la A est elevada pero es para-
lela a la respuesta normal. Estas alteracio-
nes sugieren una hiperactividad de la 17-
OH, responsable de la transformacin de la
P en 17-OHP y un aumento de la actividad
3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3-
HSD II) y de la 17-hidroxiesteroide
dehidrogenasa III (17-HSD III), enzimas res-
ponsables de la transformacin de la DHEA
en A y de la A en T, respectivamente. Al pa-
recer, la actividad de la 17,20-L est aumen-
tada pero es insuficiente para transformar
la excesiva cantidad de 17-OHP en A. Una
disminucin de la actividad de la CYP19
contribuye al aumento de la T y a la dismi-
nucin de la relacin E
2
/T en el ovario.
127,137
Todas estas alteraciones indican una
hiperactividad de la esteroidognesis en las
clulas tecales y parecen el resultado de un
escape de los mecanismos de down regula-
tion locales de los precursores andrognicos
producidos por las clulas tecales, ms que
el resultado del exceso de LH, puesto que la
respuesta de los esteroides no se halla den-
tro de las curvas de respuestas normales a la
estimulacin con LH.
127
La mayora de los casos de SOP son pri-
mario y tienen una causa ovrica evidente.
No obstante, varios mecanismos pueden
inducir una produccin excesiva de andr-
genos intraovricos y un SOP secundario.
En la HAC, un aumento de los andrgenos
adrenales, o un bloqueo simultneo de la
esteroidognesis adrenal y ovrica, puede
aumentar la produccin de andrgenos
ovricos y producir un SOP. Los defectos de
la 3-HSD II, 17-HSD III o de la CYP19, dis-
minuyen la formacin de estrgenos y au-
mentan la relacin andrgenos/estrgenos
en el ovario.
10,90,126,127,138-142
Escape del fenmeno de down-
regulation. El HOF puede producirse sin las
alteraciones clsicas de la secrecin de LH y
sin la presencia de OP en la ultrasonografa.
Al parecer, la disfuncin ovrica es indepen-
diente de las gonadotropinas, pues es simi-
lar en las pacientes con LH normal y LH
elevada; y el comportamiento en la prueba
de inhibicin con dxm y durante la admi-
nistracin de Gn-RHa es similar en todas
las pacientes. Es probable que el HOF se
produzca por un escape del fenmeno de
down regulation, provocado por el hiperin-
sulinismo o por el aumento intraovrico de
factores de crecimiento, como el IGF-I u otro
pptido regulador.
127
Los andrgenos son metabolitos precur-
sores en la sntesis de E
2
, pero su exceso pro-
duce un arresto de la maduracin folicular.
Por tanto, su sntesis debe mantenerse en el
mnimo necesario y coordinarse con la de
estrgenos o con algn otro producto mo-
dulador para optimizar el desarrollo folicu-
lar. Esta coordinacin parece depender de
un mecanismo local de down regulation que
previene la excesiva estimulacin de la LH.
Los estrgenos y los andrgenos inhiben la
respuesta a la LH por un mecanismo intra-
ovrico de retroalimentacin negativa, que
a su vez es modulado por factores de creci-
miento intraovricos que amplifican la ac-
cin de la CYP17 y que incluyen a la insuli-
na, al IGF-I y a la inhibina.
143
Se considera
que las anormalidades secretorias del SOP
y del HOF se deben a un escape del fen-
meno de down regulation de la respuesta de
la LH, que normalmente coordina la snte-
314
sis de andrgenos con la de estrgenos.
127
Un
numero de hormonas y factores de crecimien-
to participan en el proceso de modulacin de
la respuesta esteroidognica de la LH y la
actividad de la enzima CYP17 parece ser el
sitio principal de esta regulacin. El hiperin-
sulinismo es uno de los principales factores
que causan o contribuyen a las anormalida-
des secretorias del SOP y el HOF (Fig. 20.3).
Las clulas tecales son muy sensibles al
efecto down regulation o desensibilizacin ho-
mloga de la LH, que determina que su mxi-
ma respuesta se produzca con dosis de LH
ligeramente por encima de los valores nor-
males y que incrementos mayores no aumen-
ten la produccin de estos esteroides. Es po-
sible que la respuesta desproporcionada de
la 17-OHP en el SOP se deba a una inci-
piente respuesta de down regulation de la
17,20-L, lo que disminuye su conversin en
A, mientras se mantiene la actividad de la
17-OH que incrementa la conversin de P
en 17-OHP.
127
Alteraciones en la secrecin de andrgenos
adrenales
El hiperandrogenismo adrenal funcional
(HAF) es un hiperandrogenismo que se su-
prime con glucocorticoides y que tiene una
respuesta exagerada de los 17-cetosteroides
urinarios (17-Cs) a la hormona adrenocor-
ticotropa (ACTH). En menos del 10 % de las
Fig. 20.3. Mecanismos de regulacin
intraovricos. Los andrgenos son
producidos en las clulas tecales por
accin de la LH y sirven de sustrato
para la sntesis de estrgenos en las
clulas granulosas. Por su parte, los
estrgenos y la DHT inhiben la sn-
tesis de andrgenos en las clulas
tecales por un mecanismo intraov-
rico de regulacin local. La insulina,
el IGF-I y la inhibina sinergizan la
accin de la LH y al parecer interfie-
ren el proceso de desensibilizacin
homloga inducido por la LH y par-
ticipan en el fenmeno de escape del
proceso de down-regulation. 17-OHP:
17-hidroxiprogesterona. A: andros-
tenodiona. DHT: dihidrotestostero-
na. E1: estrona. E2: estradiol. IGF-I:
factor de crecimiento con accin si-
milar a la insulina I. LH: hormona
luteinizante. T: testosterona.
pacientes con HAF puede hallarse una HAC,
pero en la mayora no puede precisarse una
causa especfica y son considerados
idiopticos.
127,144
De las pacientes con SOP
en 50 % puede hallarse un aumento del
sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-
S), lo que indica la gran frecuencia de la par-
ticipacin adrenal en el hiperandrogenismo
del SOP, ya que el DHEA-S tienen un origen
casi exclusivamente adrenal.
126,145-146
Es probable que el HAF se origine por
una disregulacin del complejo CYP17 en
la adrenal inducida por el hiperinsulinismo.
El hiperinsulinismo aumenta la actividad de
la ACTH sobre el complejo CYP17 de la
adrenal y la actividad de la CYP17 ovrica,
lo que sugiere que la insulina es responsa-
ble de la disregulacin de este complejo
enzimtico en ambas glndulas esteroi-
deas.
31,127,147
Por otra parte, se ha demostra-
do que el hiperandrogenismo ovrico puede
producir un aumento de la actividad de la
CYP17 e inducir un HAF.
148
Desarrollo folicular anormal
En el SOP, el folculo es reclutado y crece
hasta la etapa antral, pero no se inicia el pro-
ceso de seleccin del folculo dominante y
por ello se acumulan mltiples folculos
antrales pequeos. No se ha podido preci-
sar si el desarrollo folicular anormal en el
SOP se debe a la detencin o arresto de la
maduracin del folculo y/o a un aumento
315
del reclutamiento folicular.
2
La concentra-
cin de E
2
y A en los pequeos folculos an-
trales del SOP est ms cercana a sus nive-
les en los folculos sanos, que a sus niveles
en los folculos atrsicos, lo que apoya el cri-
terio de que son folculos sanos detenidos
en su desarrollo y que no est aumentada la
proporcin de folculos atrsicos en el SOP.
Estos folculos con arresto en su desarrollo
tienen un aumento de andrgenos intrafoli-
culares, una disminucin de las clulas de
las granulosas y desaparecen gradualmente
por procesos de apoptosis u otros procesos
degenerativos. El porcentaje de apoptosis de
las clulas de la granulosa es similar en los
folculos obtenidos de pacientes con SOP y
en los folculos de ovarios normales.
2,149
Llama la atencin que las clulas de la
granulosa de los folculos obtenidos de pa-
cientes anovuladoras con SOP tienen una
respuesta aumentada a la FSH, comparada
con las clulas granulosas de ovarios nor-
males y de pacientes ovuladoras con SOP.
Estas diferencias se han relacionado con el
hiperinsulinismo que aumenta la produc-
cin de esteroides ovricos en las clulas de
la granulosa en las pacientes anovuladoras.
2
El hecho paradjico de que los folculos
no alcanzan el estado preovulatorio, a pe-
sar de que las clulas de la granulosa son
hiperrespondedoras a la FSH, ha hecho pen-
sar que factores locales que inhiben la CYP19
o P450arom participan en la patogenia del SOP.
2
Esta hiptesis es apoyada por el efecto
inhibidor competitivo de la 5-androste-
nodiona sobre la CYP19 y por el hallazgo de
un aumento de la actividad de la 5-
reductasa (5-R) en los folculos del SOP, lo
que aumenta los niveles de andrgenos 5
reducidos en el lquido folicular y el suero
de estas pacientes.
2, 150-152
sntesis de estrgenos. Adems, la LH inicia
la maduracin del ovocito durante la ovula-
cin y promueve la secrecin de P durante
la fase luteal.
45
La hipersecrecin tnica de LH ocurre en
aproximadamente 40 % de las mujeres con
SOP y el riesgo de infertilidad y aborto es
mayor en estas pacientes.
45
El ncleo arcuato
del hipotlamo transforma el estmulo ner-
vioso en una seal endocrina y se piensa
que sea el generador de los pulsos de Gn-
RH. La neurona hipotalmica libera Gn-RH
en forma de pulsos de frecuencia y amplitud
variables durante el ciclo menstrual. Los
cambios en la pulsatilidad de la
La FSH inicia el desarrollo folicular, esti-
mula la CYP19 y promueve la conversin de
los andrgenos en estrgenos en las clulas
granulosas. Por su parte, la LH tiene una
accin importante en la fase folicular esti-
mulando la produccin de los andrgenos
tecales que sirven de sustrato para la
Alteraciones en la liberacin de LH
Aumento de la frecuencia de los pulsos de
secrecin de Gn-RH
El 75 % de las pacientes con SOP tiene un
aumento de la relacin LH/FSH, resultado
de la elevacin de la LH y los valores norma-
les o bajos de FSH. Los valores de LH/FSH
mayor que 3 se consideran caractersticos
del SOP.
84,153,154
La elevacin de la LH y de la relacin
LH/FSH impide la maduracin normal de
las clulas de la granulosa, produce arresto
folicular, disminuye la capacidad de aro-
matizacin esteroidea y aumenta la rela-
cin andrgenos/estrgenos en el ovario.
Por su parte, la disminucin de la FSH, blo-
quea la formacin de sus propios receptores
y crea un circulo vicioso que aumenta la pro-
duccin de andrgenos y afecta la liberacin
de gonadotropinas, posiblemente por con-
versin de los andrgenos en E
1
en el tejido
perifrico.
94,126,137,138,155
Numerosas evidencias clnicas y experi-
mentales sugieren que el SOP es una altera-
cin ovrica primaria y no la consecuencia
de la elevacin de la LH.
1
Por otra parte,
aunque los niveles de FSH estn ligeramen-
te disminuidos en las pacientes anovulado-
ras con SOP, es probable que su alteracin
no sea suficiente para afectar los mecanis-
mos de seleccin folicular.
2
Varias hiptesis
se han propuesto para explicar el aumento
de la secrecin de LH, pero es probable que
la alteracin sea debida a la interaccin de
varios factores
45
(cuadro 20.5).
316
Gn-RH: hormona hipotalmica liberadora de gona-
dotropinas
Aumento de la frecuencia de los pulsos de
secrecin de Gn-RH
Alteracin de la sensibilidad de la hipfisis
a la Gn-RH
Estimulacin de la glndula hipofisaria por
la hiperinsulinemia
Alteracin del feed-back hipofisoovrico de
las hormonas esteroideas
Alteraciones del feed-back hipofisoovrico no
esteroideo
Cuadro 20.5. Causas de aumento de la
hormona luteinizante en el sndrome de
ovarios poliqusticos
Gn-RH alteran la relacin de las gonadotro-
pinas plasmticas durante el ciclo menstrual.
Cuando la pulsatilidad de la Gn-RH es baja
predomina la secrecin de FSH, pero cuan-
do los pulsos son rpidos predomina la se-
crecin de LH. Es probable que el aumento
de la amplitud de los pulsos de secrecin de
LH sea el principal factor en la elevacin
plasmtica de esta hormona; aunque algu-
nas investigaciones han hallado tambin un
aumento de la frecuencia de los pulsos y
otras han detectado alteraciones en el ritmo
circadiano, con persistencia de pulsos de
secrecin de LH de gran amplitud durante
la noche.
45,94,126,156,157
nadotropinas es pequeo. Sin embargo, a me-
dida que el folculo se desarrolla y se elevan
los niveles de E
2
srico, aumenta la sensibili-
dad de la hipfisis y su contenido de gona-
dotropinas. De esta manera, en el momento
de la ovulacin, la sensibilidad de la hipfi-
sis a la Gn-RH es mxima y se libera una
gran cantidad de gonadotropinas.
45
Varios factores influyen en la respuesta
de la hipfisis a la Gn-RH, como los ppti-
dos opiceos, la endorfina, la serotonina,
la angiotensina II, el neuropptido Y, la neu-
rotensina, la somatostatina, la hormona li-
beradora de corticotropina (CRH), la dopa-
mina, la melatonina, la noradrenalina, la
oxitocina y la sustancia P. No obstante, no
se conoce con exactitud la participacin de
cada uno de estos factores. Al parecer, la
disminucin del tono opioide inicia una ca-
dena de eventos neurosecretorios que final-
mente estimulan la secrecin de Gn-RH y
pueden inducir la ovulacin si la concen-
tracin de E
2
es adecuada. Se ha sealado
que la combinacin de una disminucin del
tono opioide y una deficiencia en la inhibi-
cin dopaminrgica de la secrecin de
Gn-RH participa en la hipersecrecin tni-
ca de LH en el SOP.
45
Estimulacin de la glndula hipofisaria por la
hiperinsulinemia
Como quiera que la insulina estimula la
secrecin de las gonadotropinas hipofisaria
in vitro, se ha propuesto que el hiperinsuli-
nismo puede tener relacin con la hiperse-
crecin de LH en muchas paciente con SOP.
Sin embargo, los intentos de relacionar los
niveles de insulina y LH no han sido con-
cluyentes y en ocasiones son contradicto-
rios.
45
Tomando en cuenta que la cantidad de
LH es menor despus de un ciclo ovulato-
rio que durante un perodo anovulatorio, se
ha sugerido que la hipersecrecin de LH es
secundaria a un aumento de la secrecin de
los esteroides ovricos durante los perodos
de anovulacin; en particular, los andrgenos
La hipfisis modula la accin de la
Gn-RH hipotalmica con una produccin y
secrecin diferenciada de ambas gonadotro-
pinas. La liberacin inicial depende de la
cantidad de gonadotropinas almacenadas,
o primer pool de gonadotropinas; mientras
que su sntesis y posterior almacenamiento
forman el llamado segundo pool o almacena-
miento secundario de gonadotropinas.
45
El E
2
aumenta el nmero de receptores
de la Gn-RH en las clulas gonadotropas y
la sensibilidad de la hipfisis a la Gn-RH se
sincroniza con los cambios del E
2
srico. Du-
rante la fase folicular temprana, cuando los
niveles de E
2
son bajos, la sensibilidad hi-
pofisaria es mnima y su contenido de go-
Alteracin del feed-back hipofisoovrico de
las hormonas esteroideas
Alteracin de la sensibilidad de la hipfisis a
la Gn-RH
317
que son convertidos en E
1
en la grasa
perifrica.
45
Los esteroides gonadales y otros factores
modulan la accin de la Gn-RH en la hipfi-
sis y es posible que tambin a nivel hipotal-
mico. Los estrgenos tienen un efecto de tipo
bifsico en la secrecin de gonadotropinas.
El E
2
puede aumentar la secrecin de gona-
dotropinas hipofisarias y esta accin aumen-
ta con la adicin de P, pero es poco probable
que la P participe en el aumento de la secre-
cin de LH ya que se secreta en pequeas
cantidades durante la fase folicular del ci-
clo, tanto en mujeres normales como en las
que tienen altas concentraciones de LH. Por
el contrario, las altas concentraciones de E
2
disminuyen la respuesta de las gonadotro-
pinas. Sin embargo, cuando se administra
E
2
a mujeres hiperandrognicas anovulado-
ras y ovuladoras no se hallan diferencias en
la supresin de la LH, ni estas mujeres se
diferencian de los controles normales.
45
La concentracin de E
1
est elevada en
algunas mujeres con SOP y se ha sealado
su participacin en la hipersecrecin de LH,
pero no se conoce con exactitud su partici-
pacin en la secrecin de gonadotropinas
en el SOP. Adems, la administracin de E
1
durante un perodo de 5 a 15 das no au-
menta la LH, ni la sensibilidad de la hipfi-
sis a la Gn-RH exgena.
45,158,159
Por su parte,
las dosis suprafisiolgicas de T suprimen la
liberacin de LH y al parecer los andrgenos
no participan directamente de manera sig-
nificativa en la secrecin normal de LH, ni
en el pico de LH.
45
dotropinas y en el aumento de la sensibili-
dad a la FSH exgena del SOP.
45
Cuando los niveles de E
2
alcanzan nive-
les preovulatorios, el feed-back ovrico cam-
bia de negativo a positivo y se produce el
pico ovulatorio de gonadotropinas. Sin em-
bargo, durante los esquemas inductores de
la ovulacin, los altos niveles de E
2
no indu-
cen el pico de gonadotropinas y cuando este
se produce es pequeo, lo que sugiere la exis-
tencia de algn factor o factores producidos
por el folculo en desarrollo que suprime la
secrecin hipofisaria de LH.
45
Balen y Rosen
160
por evidencias in vivo e in vitro, han supues-
to la existencia de un pptido ovrico que
inhibe o atena el pico de LH y cuya defi-
ciencia puede producir una hipersecrecin
de LH. Este pptido ha sido llamado, factor
atenuador del pico de gonadotropinas o
GnSAF (GnSAF del ingls gonadotrophin
surge attenuating factor) y factor inhibidor
del pico de gonadotropinas o GnSIF (GnSIF
del ingls gonadotrophin surge inhibiting
factor). Se ha sugerido que el GnSAF dismi-
nuye el pool rpidamente liberable y el pool
de reserva de LH; y, por tanto, atena el pico
de esta hormona. Es probable que su sitio de
accin sea la clula gonadotropa y que no com-
pita con la Gn-RH en su receptor.
45
La leptina es una hormona producida por
el tejido adiposo que interviene en la sacie-
dad y la ingestin alimentaria. En el hipot-
lamo, la leptina inhibe la sntesis y la libera-
cin del neuropptido Y, que es una prote-
na inhibidora de la liberacin de Gn-RH. Se
ha sugerido que la hipersecrecin de leptina
en la mujer obesa con SOP participa en la
hipersecrecin de LH. Sin embargo, la ac-
cin de la leptina en la secrecin de las go-
nadotropinas no est totalmente resuelta y
se ha comunicado que las mujeres con SOP
tienen menores concentraciones de leptina
que lo esperado para su IMC. Por otra parte,
las mujeres con SOP acumulan ms grasa
visceral, la cual secreta menos leptina que
la grasa subcutnea. Adems, no son fre-
cuentes las alteraciones en los genes de la
leptina ni de su receptor en pacientes con
SOP.
45,82,161-163
Desde que se aisl la inhibina, se hizo
evidente que una familia de hormonas glu-
coproteica y posiblemente otras seales no
esteroideas gonadales participan en los me-
canismos de regulacin de la secrecin de
gonadotropinas. La inhibina tiene un feed-back
negativo con las gonadotropinas, dismi-
nuyendo la secrecin de FSH; y se ha sealado
que un aumento de la inhibina-B participa
en el disbalance en la secrecin de gonado-
Alteraciones del feed-back hipofisoovrico
no esteroideo
318
Factores autocrinos/paracrinos
No todas las pacientes con SOP tienen
elevada la LH ni la relacin LH/FSH, por
lo que se considera que estas alteraciones
no son responsables del aumento de la pro-
duccin de andrgenos tecales. En la actua-
lidad, se considera esencial la participacin
de factores autocrino/paracrino intraovri-
co en la patogenia del hiperandrogenismo
del SOP, particularmente el sistema de los
IGFs.
2
de este factor en los folculos preantrales en
cultivos. Por otra parte, se ha hallado IGFr
en la granulosa y la teca del ovario humano;
y las clulas granulosas y tecales obtenidas
de la puncin folicular en pacientes con
hiperestimulacin ovrica controlada (HOC)
durante la FIV expresan IGF-II abundante-
mente.
2
En el ovario, los IGFs estimulan la snte-
sis de ADN, tiene efectos mitognicos, au-
mentan la proliferacin de las clulas gra-
nulosas, inhiben la apoptosis folicular y
aumentan la secrecin de E
2
y P en las clu-
las granulosas y granuloso luteales. En los
cultivos de clulas tecales, el IGF-I aumen-
ta la accin de la LH en la produccin de A.
Por otra parte, tiene un efecto antiapoptsi-
co de los folculos ovricos y aumenta la
maduracin in vitro del ovocito inmaduro.
2
Es probable que las IGF-BPs modulen la
accin de los IGFs en el ovario antagonizan-
do su efecto. Cinco de las seis IGF-BPs se
expresan en el ovario y su perfil en el lqui-
do del folculo depende del estado funcio-
nal de dicho ovario. El IGF-BP1 se expresa
en la granulosa del folculo dominante y en
el cuerpo lteo, mientras que las IGF-BP2
al 5 se expresan en el folculo dominante y
en las clulas tecales de los folculos antra-
les pequeos. Adems, el folculo andrge-
no dominante tiene mayores niveles de
IGF-BP2 y IGF-BP4 comparado con folculo
sano estrgeno dominante.
2
La secrecin de las IGF-BPs en las clu-
las granulosas es inhibida por las gonado-
tropinas, los IGFs y por la activina A. Por
otra parte, la regulacin de estas protenas
transportadoras depende de su expresin en
los tejidos, de los cambios de su afinidad y
de su protelisis por proteasas especficas.
Por tanto, los altos niveles de IGF-II en el
folculo estrgeno dominante pueden ser
consecuencia de una disminucin de las
IGF-BPs y/o de un aumento de su prote-
lisis.
2
En contraste con los folculos estrgenos
dominantes que tienen ausencia de IGF-BPs,
los folculos del SOP y los folculos atrsicos
tienen altos niveles de IGF-BP2 e IGF-BP1.
Adems, no se detecta la proteasa de la
IGF-BP4 en los folculos del SOP. Estas
El sistema de los IGFs est formado por
los pptidos IGFs, sus receptores (IGFr), sus
protenas ligadoras (IGF-BPs), varias prote-
nas relacionadas con la IGF-BP (IGF-BPpr) y
una familia de enzimas proteasas de las IGF-BPs.
El IGF-I y el IGF-II son pequeos pptidos
con actividad similar a la insulina que tie-
nen funciones mitognicas, diferenciadoras
y antiapoptsica. El IGF-I, o somatomedina
C, media la accin de la hGH; mientras que
el IGF-II es un factor tumorignico y de creci-
miento fetal. El IGFr tipo I (IGFr tI) es un
receptor tirosincinasa y el principal recep-
tor a travs del cual los IGFs ejercen sus efec-
tos metablicos y promueven el crecimiento
en las clulas diana. Por el contrario, el IGFr
tipo II (IGFr tII) es un receptor manosa
6-fosfato catin dependiente y se considera
que media las seales de la angiognesis u
otros procesos y que participa en el reciclaje
del IGF-II. Los IGFs se unen a las IGF-BPs que
bloquean su accin e impiden su degrada-
cin. Adems, se ha identificado un grupo
de IGF-BPpr que tienen baja afinidad por los
IGFs y un grupo de proteasas que degradan
las IGF-BPs y aumentan la disponibilidad de
los IGFs.
2,164
La expresin de los IGFs en el ovario
est compartimentalizada y depende de la
etapa de desarrollo del folculo. Las clu-
las de la granulosa preovulatoria expre-
san abundantemente IGF-II, pero no IGF-I
y se discute si este factor se expresa en el
ovario. Las gonadotropinas parecen ser el
mayor regulador del IGF-II en el ovario y se
ha demostrado que la FSH estimula el ARNm
Factores de crecimiento con accin similar
a la insulina (IGFs)
319
alteraciones determinan una marcada dis-
minucin de la biodisponibilidad de los IGFs
en los folculos atrsicos y en los androgni-
cos arrestados, lo que probablemente afecta
la accin sinrgica de los IGFs con la gona-
dotropinas en la induccin de la CYP19 y la
mitosis celular del ovario. Es probable que
un aumento del IGF-II y de la proteasa de la
IGF-BP4, y una disminucin de la IGF-BP2,
aumenten el efecto de la FSH en las clulas
granulosa y participen en la seleccin foli-
cular. Sin embargo, no est claro si estos
cambios son consecuencia o participan en la
seleccin folicular.
2
Los receptores de la insulina son similares
estructuralmente a los IGFr tI y la insulina tie-
ne reaccin cruzada con estos receptores, por
lo que se ha sugerido que la accin de la insu-
lina en la produccin de andrgenos es me-
diada por los IGFr tI. Sin embargo, para que
se produzca la reaccin cruzada de la insuli-
na con los IGFr tI se necesitan niveles de insu-
lina varias veces mayores que los hallados en
las mujeres con SOP.
2
Edad
La edad media en que se diagnstica el
SOP es de 31,5 aos de edad, con rangos en-
tre 14 y 50 aos de edad.
3
El SOP es una
condicin familiar que agrava sus sntomas
durante el aumento de peso de la pubertad.
Por el contrario, se ha sealado que al final
de la vida reproductiva las mujeres con
oligomenorrea y amenorrea tienden a regu-
lar sus menstruaciones a medida que enve-
jecen. Esta mejora del sndrome se ha ex-
plicado por una disminucin de la cohorte
folicular con la edad y por el establecimien-
to de un nuevo balance entre la inhibina-B
y la FSH en la fase folicular temprana del
ciclo. Por tanto, es aconsejable interrumpir
peridicamente el tratamiento con AO en
mujeres mayores de 35 aos para ver si se
ha producido una solucin natural de sus
problemas menstruales.
3,166,167
Rosenfield y colaboradores,
168
sealan que
las adolescentes hiperandrognicas con
SOP tienen caractersticas clnicas y endo-
crinas similares a las hiperandrognicas
adultas. Las adolescentes con SOP tienen
tempranamente un deterioro metablico y
aproximadamente 50 % tiene reduccin de
la sensibilidad a la insulina en los tejidos
perifricos, evidencias de IR en el hgado e
hiperinsulinismo compensatorio.
169,170
No
obstante, la ultrasonografa plvica no es tan
til en el HOF de las adolescentes y algu-
nas caractersticas clnicas son propias de
las nias hiperandrognicas, como la pubar-
quia prematura.
168
Kent y Legro,
171
sealan
que puede reconocerse tempranamente el
fenotipo del SOP en las adolescentes con
pubarquia prematura con hiperinsulinemia
y niveles excesivamente elevados de DHEA-
S. Estas nias tienen alto riesgo de desarro-
llar el fenotipo completo del SOP, incluido
el hiperandrogenismo y la anovulacin cr-
nica.
El cuadro clnico del SOP puede conce-
birse como una lnea continua que va des-
de el simple hallazgo incidental de OP en el
examen ultrasonogrfico, hasta una amplia
gama de alteraciones que incluyen los sn-
tomas clsicos del sndrome, como la obesi-
dad, el hiperandrogenismo, los trastornos
menstruales y la infertilidad, entre otros.
1,3
A continuacin se describen algunos aspec-
tos particulares del cuadro clnico del SOP.
Para ms detalles ver el captulo de Hiperan-
drogenismo.
CUADRO CLNICO
La folistatina participa en la produccin
de los esteroides ovricos, de la insulina
pancretica y de la FSH hipofisaria, por lo
que se ha supuesto que pueda participar en
la patogenia del SOP. Sin embargo, no se
han hallado cambios en su concentracin
plasmtica durante el ciclo menstrual, ni
diferencia en sus niveles en el lquido foli-
cular obtenido de ovarios sanos, de folcu-
los atrsico y de pacientes con SOP.
2,165
Folistatina
La obesidad es una caracterstica bien co-
nocida del SOP y puede afectar 50 % de las
pacientes. Adems, el aumento de peso pue-
de agravar los sntomas del SOP y el IMC se
relaciona positivamente con el volumen de
Obesidad
320
los ovarios, el aumento de T libre, la dismi-
nucin de la SBG, la frecuencia de hirsutismo,
la infertilidad y los trastornos menstruales.
Por el contrario, la prdida de peso mejora
los sntomas y las alteraciones hormona-
les y metablicas.
3, 31
La obesidad de segmen-
to superior o androide es la que ms se acom-
paa de trastornos endocrinos y alteracio-
nes menstruales.
172
Para ms detalles ver el
captulo de Insulinorresistencia, obesidad
y funcin ovrica en Endocrinologa en
ginecologa I.
La obesidad no es condicin indispen-
sable del SOP y algunos autores slo la ha-
llaron en el 38,4 % de las pacientes. El IMC
promedio en el SOP es de 25,4 kg/m
2
, con
rangos entre 15,2 a 46,3 kg/m
2
. La infertili-
dad primaria es de 15 % y la secundaria de
8 % cuando el IMC es de 20 a 30 kg/m
2
; pero
cuando el IMC es > 30 kg/m
2
aumentan
hasta 26 y 14 %, respectivamente. Por el con-
trario, el porcentaje de menstruaciones nor-
males disminuye de 32 a 22 % en las pacien-
tes con IMC mayor que 30 kg/m
2
.
3
Trastornos menstruales
Aproximadamente 50 % de las mujeres
con SOP tiene oligomenorrea o amenorrea
secundaria, 12 a 30 % menstruaciones nor-
males, 2,7 % polimenorrea y 1,4 % menorra-
gia.
3,140
La historia natural de las menstrua-
ciones en el SOP suele mostrar un patrn
tpico. La amenorrea primaria es rara, pero
luego de un perodo de tiempo ms o menos
prolongado de menstruaciones normales, se
establece la oligomenorrea y finalmente la
amenorrea secundaria.
173-176
Puede hallarse en 66,2 a 70 % de las pacien-
tes con SOP. Se ha hallado moderado en
40,7 % de las pacientes, ligero en 20,6 % y
severo en 4,9 % de las pacientes.
3, 177
Acn
El acn puede hallarse en 34,7 % de las
pacientes con SOP. Los andrgenos son fun-
damentales en la patogenia del acn, pues
estimulan la divisin de las clulas de las
glndulas sebceas, incrementan la produc-
cin de grasa y aumentan el proceso de
queratinizacin.
3,178,179
El hirsutismo es el crecimiento excesivo
y con patrn masculino del pelo terminal.
Hirsutismo
El hiperandrogenismo es la alteracin en-
docrina ms constante del SOP y general-
mente es reconocido por el hirsutismo y el
acn.
1
Dependiendo de los andrgenos me-
didos y de la tcnica para su determinacin,
50 a 90 % de las mujeres con SOP tienen ele-
vados los andrgenos en el suero.
31
Hiperandrogenismo
La IR parece ser la piedra angular en la
asociacin de la obesidad, el hiperinsulinis-
mo, la DMT2, el hiperandrogenismo, la en-
fermedad coronaria, la hipertensin arterial,
la apnea de sueo, la dislipidemia, la
hiperuricemia y los otros trastornos descri-
tos en el SIR, sndrome metablico o sndro-
me X de Reaven. Todas estas alteraciones
pueden tener serias implicaciones en la sa-
lud de la mujer con SOP.
1,180-188
Para ms
detalles revisar el captulo de Sndrome de
insulinorresistencia en Endocrinologa en
ginecologa I.
Trastornos metablicos
Dependiendo de los criterios diagnsti-
cos que se utilicen, el SOP puede hallarse
aproximadamente en 4 % de las pacientes
infrtiles no seleccionadas, 20 % de las in-
frtiles anovuladoras y 26 % de las infrtiles
anovuladoras, hirsutas y con trastornos
menstruales;
157,173,175
25 % de las pacientes
con SOP son frtil, 49 % tiene una infertili-
dad primaria y en 26 % se halla una inferti-
lidad secundaria.
3
Infertilidad anovulatoria
La acantosis nigricans es una lesin ad-
quirida de la piel que puede hallarse en
2,5 % de las pacientes con SOP. Se caracteri-
za por lesiones hiperpigmentadas de color
marrn o negro, aspecto verrugoso estriado,
consistencia aterciopelada, placas de
hiperqueratosis y proliferacin papilo-
matosa.
3,88,108,111
Acantosis nigricans
321
Se ha sealado que la IR no se asocia con
el aumento de la LH ni de la relacin LH/FSH.
Las pacientes con SOP e IR generalmente tie-
nen relacin LH/FSH normal, obesidad de
tipo superior, mayor IMC, mayor porcentaje
de grasa corporal, niveles significativamen-
te menores de SBG y relacin T/SBG ma-
yor que las que no tienen IR.
31
DIAGNSTICO
El diagnstico del SOP se basa en el ha-
llazgo de OP en el US y la presencia de
algunos de los sntomas y alteraciones hor-
monales del sndrome.
La elevacin de la LH, con niveles de FSH
normales o ligeramente elevados y relacin
LH/ FSH mayor que 1, es propia de las pa-
cientes hiperandrognicas con SOP. De las
pacientes con SOP 75 % pueden tener valo-
res elevados de LH y cuando la relacin LH/
FSH es mayor que 3 la presencia del sndro-
me es prcticamente segura.
89,126,157,189-191
Aumento de hormona luteinizante
y de la relacin LH/FSH
Las determinaciones plasmticas de va-
rios andrgenos permiten detectar el hiper-
androgenismo en ms de 90 % de las pacien-
tes. Las determinaciones de T, DHT, A y
DHEA-S son las ms utilizadas. Maroulis,
157
recomienda medir la T, el DHEA-S, la DHT y
el Cs en el estudio de toda paciente
hiperandrognica. Balen,
3
en una gran serie
de 1741 mujeres con OP detectado en el US,
encontr que la T era mayor que 2,5 nmol/L
en 28,9 % de las pacientes con una media de
2,6 nmol/L y rangos entre 1,1 a 4,8 nmol/L
(valores normales de Balen 0,5 a 2,5 nmol/L).
Aumento de andrgenos
En el SOP se han descrito varias altera-
ciones hormonales, pero estos cambios no
se observan en todas las pacientes, tienen
mucho solapamiento y con frecuencia no
permiten un diagnstico preciso del sndro-
me en casos particulares. Para ms detalles
sobre las alteraciones hormonales ver el ca-
ptulo de Hiperandrogenismo.
Alteraciones hormonales
Balen,
3
hall en su serie de pacientes con
OP valores de FSH de 4,5 U/L (rangos entre
1,4-7,5 U/L) y valores de LH de 10,9 U/L
(rangos entre 2,0-27,0 U/L). La LH era ma-
yor de 10 U/L en 39,8 % de las pacientes. La
infertilidad y los trastornos menstruales eran
ms frecuentes en las pacientes con niveles
de LH > de 10 U/L y las pacientes con infer-
tilidad primaria tenan los mayores niveles
de LH. Se ha sealado un aumento de los
niveles de LH bioactiva en las pacientes con
SOP y es posible que estos niveles sean me-
jores marcadores del sndrome que los nive-
les de LH inmunorreactiva y la relacin
LH/FSH.
45
Hiperinsulinemia y disminucin
de la tolerancia a la glucosa
La IR y el hiperinsulinismo compensa-
torio son hallazgos comunes en la hiperte-
cosis estromal ovrica (HEO) y el SOP.
83-87,191
Se ha sealado que cuando el hiperandro-
genismo ovrico es severo, 50 % de las pa-
cientes tiene IR; y que esta alteracin puede
hallarse en 90 % de las pacientes HEO.
92,93,192
Adems, en 20 a 40 % de las pacientes con
SOP puede hallarse una TGA en la prueba
de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O).
1
De las pacientes con SOP 25 % puede
tener hiperprolactinemia y 50 % tiene una
hiperrespuesta de esta hormona a la meto-
clopramida y a la hormona liberadora de
tirotropina (TRH).
126,193
La hiperprolactine-
mia del SOP generalmente es ligera y de tipo
funcional. Los valores de PRL mayores que
100 ng/mL obligan a descartar la existencia
de un prolactinoma.
194-198
Balen,
3
encontr va-
lores de PRL de 342 mU/L con variaciones
entre 87 a 917 mU/L en su serie de 1741 pa-
cientes con OP detectados en el US.
Es posible que un estado deficitario de
dopamina sea responsable de la hiperpro-
lactinemia, de la alteracin de los pulsos de
Gn-RH y de la liberacin sostenida de LH
que aumenta la relacin LH/FSH y produ-
ce anovulacin, hiperandrogenismo y otras
alteraciones propias del SOP.
193,197,198
Para
Aumento de la prolactina (PRL)
322
Ms detalles ver el captulo de Prolactina y
reproduccin en Endocrinologa en gineco-
loga I.
Ultrasonografa ovrica
Desde que Adams y colaboradores,
199
plan-
tearon los criterios para el diagnstico
ultrasonogrfico del OP, se acepta como tal
cuando existen mayores o iguales que 10 quis-
tes de 2 a 8 mm de dimetro, ordenados alre-
dedor de un estroma ecognico.
157,190,200-205
En
la excelente serie de Balen,
3
se hall un volu-
men ovrico de 11,7 cm con variaciones en-
tre 4,6 y 22,3 cm; y un grosor del endometrio
de 7,5 mm con variaciones entre 4,0 y 13,0 mm
(Fig. 20.4).
TRATAMIENTO
Adems de las medidas preventivas,
higienodietticas y cosmticas, el tratamien-
to del SOP implica el tratamiento de sus prin-
cipales alteraciones y sntomas, como el hir-
sutismo, el acn, la alopecia, la infertilidad,
la IR y la obesidad. En ocasiones, los es-
quemas teraputicos pueden ser excluyen-
tes. Por ello, la paciente tiene que elegir s
prioriza el tratamiento de la infertilidad o
de los otros sntomas del hiperandrogenis-
mo. Por otra parte, los diferentes sntomas
no responden igual al tratamiento. En este
sentido, el acn y el hirsutismo tienen me-
jor respuesta que la alopecia. Para ms detalles
del tratamiento ver captulo de Hiperan-
drogenismo en este volumen y Sndrome de
Fig. 20.4. Ovario poliqustico. Ultrasonido trans-
vaginal que muestra mltiples quistes alinea-
dos debajo de la corteza ovrica y aumento de
la ecogenicidad del estroma
insulinorresistencia en Endocrinologa en
ginecologa I.
Medidas preventivas, higienodietticas, psi-
colgicas y cosmticas
Para prevenir el hiperandrogenismo es
importante evitar el uso de andrgenos y
esteroides anablicos en la mujer y elegir
los AO que contienen progestgenos con
poca o ninguna accin andrognica. Deben
evitarse las irritaciones crnicas de la piel
que puedan estimular localmente el creci-
miento del pelo y tambin las dosis altas o
continuadas de progestgenos inyectables
en el tratamiento de la metropata hemorr-
gica disfuncional.
Desde el punto de vista higienodiettico,
es importante insistir en el tratamiento de la
obesidad con dietas hipocalricas balancea-
das y con ejercicios fsicos sistemticos, para
disminuir el hiperandrogenismo y los efec-
tos perjudiciales de los trastornos metab-
licos. La reduccin de peso en el SOP puede
restaurar las menstruaciones y disminuir los
niveles de andrgenos plasmticos. Estos
cambios se producen incluso con prdidas
de peso pequeas, como la prdida de 5 %
del peso inicial de la paciente. Una reduc-
cin de 7 % del peso corporal puede restau-
rar la fertilidad en pacientes obesas con
SOP.
177,206
Es necesario atender los trastornos psi-
colgicos, sin olvidar que el hiperandroge-
nismo no es slo un problema esttico. Las
323
mujeres hirsutas, particularmente las muje-
res jvenes, tienen un nivel elevado de an-
siedad y depresin; as como, alteraciones
de la autoestima y problemas de conducta.
Son frecuentes las alteraciones del apetito
que pueden entorpecer las medidas que se
toman para reducir de peso, particularmen-
te la bulimia. Por tanto, el tratamiento de las
alteraciones psicolgicas es muy til en el
manejo de las obesas con SOP.
177,207
Las medidas cosmticas incluyen la elec-
trlisis y las ceras, las cremas y lociones de-
pilatorias; adems de evitar las irritaciones
y quemaduras de la piel. Aunque la elec-
trlisis del pelo se ha considerado una me-
dida definitiva, este puede reaparecer. Es til
disminuir la pigmentacin del pelo con agua
oxigenada y cortar los mismos con tijeras.
Los antibiticos y los antiandrgenos estn
indicados en el tratamiento del acn. El ace-
tato de oncoterona, un antiandrgeno, el
benzil perxido y el cido 13-cis-retinoico se
han usado con xito en el tratamiento del
acn. La alopecia andrognica puede respon-
der a la aplicacin tpica dos veces al da de
minoxidil al 2 %, asociado al tratamiento
antiandrognico sistmico.
177
jora clnica es preciso detener el crecimiento
del pelo nuevo y esperar que el pelo presente
se desprenda del folculo.
177
Aproximadamente 20 a 23 % de los
hiperandrogenismos tiene un origen adrenal,
30 a 50 % ovrico y 30 a 47 % tiene un origen
mixto. Por tanto, los agentes supresivos adre-
nales y ovricos pueden combinarse entre s
o con un antiandrgeno, segn el origen del
hiperandrogenismo y su respuesta al trata-
miento. No obstante, estos frmacos no de-
ben usarse indiscriminadamente sin tener
en cuenta el origen de los andrgenos.
208
Para ms datos de los agentes supresivos
ovricos y adrenales ver el captulo de Hiperan-
drogenismo.
En el tratamiento del hirsutismo, es nece-
sario tener en cuenta que el ciclo de creci-
miento del pelo es de 6 a 24 meses y que la
conversin del vello en pelo terminal es
irreversible. Adems, una vez que el pelo
ha crecido por el exceso de andrgenos, su
mantenimiento con el mismo ritmo de creci-
miento requiere cantidades mucho menores
de andrgenos. Por tanto, el tratamiento del
hirsutismo es prolongado y no tiene efectos
espectaculares, pues para conseguir una me-
Agentes supresivos ovricos y adrenales
Los medicamentos que se utilizan en el
tratamiento del hiperandrogenismo actan
en el metabolismo de los andrgenos por
diferentes mecanismos. Pueden inhibir la
produccin de andrgenos, aumentar el
aclaramiento metablico de los mismos,
aumentar la cantidad de SBG, inhibir los
receptores de los andrgenos y bloquear o
inhibir enzimas que participan en la produc-
cin perifrica de T o en su conversin en
DHT.
177
Tratamiento del Hiperandrogenismo
Anticonceptivos hormonales orales
(AO). Los AO pueden mejorar el hiperandro-
genismo y tienen la ventaja adicional de la
accin anticonceptiva en pacientes que no
desean embarazar. El uso combinado de
estrgenos y progestgenos suprime las go-
nadotropinas y la secrecin de andrgenos
ovricos; y, adems, puede disminuir la se-
crecin de andrgenos adrenales. Por otra
parte, el componente estrognico de los AO
estimula la produccin de SBG, lo que dis-
minuye la concentracin de andrgenos li-
bres. Se necesitan al menos tres ciclos con
AO para alcanzar el equilibrio endocrino de
los niveles de LH, FSH, SBG y sexoeste-
roides.
177,209
Por sus propiedades andrognicas, no
deben usarse los AO con progestgenos de-
rivados de la 19-nortestosterona con accin
andrognica, como el linestrenol, la noretin-
drona, el norgestrel y el diacetato de etino-
diol. Son preferibles los AO que tienen
progestgenos derivados de la 19 nortes-
tosterona con poca accin andrognica,
como el desogestrel, el norgestimate y el
gestodene; o preferentemente las combina-
ciones de estrgenos con acetato de ciproterona,
un antiandrgeno derivado de la 17-OHP.
Los AO pueden reducir el crecimiento pi-
loso en 50 a 60 % de las pacientes, con
mejores resultados en las hirsutas de poco
324
tiempo de evolucin. El acn puede mejorar
en la mayora de los casos No obstante, es
necesario realizar ciclos de 20 a 21 das du-
rante varios meses para notar sus efectos be-
neficiosos y los sntomas pueden reaparecer
al suspender el tratamiento.
88,89,190,210
Anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa). Los
Gn-RHa suprimen la secrecin de gonado-
tropinas y, por tanto, disminuyen la produc-
cin de esteroides ovricos. El tratamiento
es altamente efectivo en mujeres con SOP o
hipertecosis ovrica y est particularmente
indicado las que tienen sndrome premens-
trual severo. Usado durante un perodo de
6 meses reduce el crecimiento del pelo y eli-
mina completamente la seborrea en la ma-
yora de las pacientes.
177
La disminucin de los niveles de E
2
pro-
duce sntomas menopusicos y en trata-
mientos prolongados aumenta el riesgo de
prdida sea y de enfermedades coronarias.
Para evitar estos efectos adversos, se aso-
cian con AO o con estrgenos en dosis ba-
jas , lo que aumenta su efecto antiandrog-
nico, disminuye los efectos adversos del
dficit estrognico y permite prolongar el tra-
tamiento si es necesario.
77
El acetato de leu-
prolide en dosis de 3,75 mg i.m. cada 28 das,
durante varios meses, mejora los sntomas
en pacientes con fuente andrognica ovri-
ca. Adems, mejora la IR y combinado con
los AO mejora su eficacia.
210-214
Glucocorticoides. Estn indicados en la
HAC y en el HAF. Son los nicos medica-
mentos que pueden actuar simultneamen-
te sobre la anovulacin y los otros sntomas
del hiperandrogenismo, como el hirsutismo,
el acn y las irregularidades menstruales.
La prednisona en dosis de 5 a 10 mg diarios
y la dxm en dosis de 0,25 a 1 mg diario, en
horarios nocturnos, son los glucocorticoides
ms utilizados.
215-220
Pueden mejorar el acn
en 53 a 100 % de las pacientes, las irregulari-
dades de la menstruacin en 33 a 65 % y el
hirsutismo de poco tiempo de evolucin en
16 a 70 % de las pacientes. Es preferible pro-
longar el tratamiento con las dosis menores
posibles durante 1 ao para demorar las
recidivas al suspender el mismo.
88,89,189,220
Para aumentar la respuesta en pacientes
con resistencia al citrato de clomifeno (CC),
puede aadirse dxm en dosis de 0,25 a 0,5 mg
o prednisona 5 mg en horario nocturno. El
tratamiento con glucocorticoides debe man-
tenerse hasta que se hagan suficientes ciclos
ovulatorios con CC o se consiga el embara-
zo.
221
Antiandrgenos
Los antiandrgenos pueden ser com-
puestos no esteroideos, como el ketocona-
zol y la flutamida; y esteroideos, como la
espironolactona, el acetato de ciproterona
y el finasteride.
222
Los antiandrgenos pue-
den feminizar los genitales de los fetos mas-
culinos si se emplean durante el embarazo,
por ello se recomienda emplear un mtodo
de anticoncepcin durante su utilizacin.
Para ms detalles sobre los antiandrgenos
ms utilizados ver el captulo de Sndrome
de insulinorresistencia en Endocrinologa en
ginecologa I.
177
Ketoconazol. El ketoconazol es un deri-
vado del imidazol que inhibe la sntesis del
ergosterol en los hongos. En grandes dosis,
bloquea las enzimas P450c que participan
en la esteroidognesis. Su principal efecto
es la inhibicin de la 17,20-L y la 11-OH,
lo que puede explicar la supresin del hiper-
androgenismo ms que del Cs, aunque tan-
to la adrenal como el ovario son afectadas
177
(Fig. 20.5).
Flutamida. Es un compuesto no esteroi-
deo que se metaboliza a hidroxiflutamida y
se une los receptores andrognicos en el
citoplasma y el ncleo. Tiene accin inhibi-
toria competitiva y efecto antagonista puro
de los andrgenos en los tejidos perifricos.
No obstante, algunos datos sugieren que
puede reducir tambin la sntesis de andr-
genos y/o aumentar su catabolismo con la
El ketoconazol en dosis de 400 mg/da
durante varios meses puede mejorar las ma-
nifestaciones de hiperandrogenismo en el
SOP. Sus efectos adversos incluyen nuseas,
vmitos, prurito y alteracin en la funcin
heptica. De las pacientes 10 % pueden te-
ner una disfuncin heptica transitoria,
aunque la hepatotoxicidad severa es rara.
No es recomendable en el tratamiento pro-
longado en el SOP.
177
325
Fig. 20.5. Ketoconazol. Es un deri-
vado del imidazol que en dosis de
400 mg/da durante varios meses
puede mejorar el hiperandrogenis-
mo. Puede producir nuseas, vmi-
tos, prurito y alteracin de la fun-
cin heptica. No se recomienda en
el tratamiento prolongado del SOP.
formacin de metabolitos inactivos. La fluta-
mida disminuye significativamente la T to-
tal y libre, la 5-dihidrotestosterona (5-
DHT), la DHEA, el DHEA-S y la A
177,223,224
(Fig. 20.6).
La flutamida en dosis de 250 mg tres ve-
ces al da mejora el hirsutismo despus de
slo 3 meses de tratamiento. Adicionalmen-
te, tiene un efecto favorable sobre el perfil
lipdico en pacientes con SOP. En estudios
comparativos ha demostrado mejores o si-
milares resultados que la espironolactona y
al parecer es el antiandrgeno con efecto ms
rpido para disminuir el dimetro del pelo.
Las dosis menores de 250 o incluso 125 mg/da
pueden ser igualmente efectivas.
88,89,177,190,223
Los efectos secundarios incluyen nuseas,
vmitos, alteracin de las pruebas de fun-
Fig. 20.6. Flutamida. Es un antiandrgeno no este-
roideo con accin inhibitoria competitiva y efecto
antagonista puro de los andrgenos en los tejidos
perifricos. En dosis de 250 mg tres veces puede me-
jorar el hirsutismo despus de tres meses de trata-
miento. Los efectos secundarios incluyen nuseas,
vmitos, alteracin de las pruebas de funcin hepti-
ca, ictericia colosttica y hepatitis txica en menos
de 0,5 % de las pacientes. Es obligatorio chequear
la funcin heptica antes y luego de 6-8 semanas
de su administracin.
cin heptica, ictericia colosttica y necesosis
heptica. La hepatitis txica ocurre en me-
nos 0,5 % de las pacientes, pero se han comu-
nicado muertes por dao heptico severo. El
estudio de la funcin heptica es obligatorio
antes de iniciar el tratamiento y despus
de 6 a 8 semanas.
177
Espironolactona. Es un diurtico bloquea-
dor de la aldosterona capaz de desplazar la
DHT de sus receptores en el citoplasma y el
ncleo. La espironolactona forma comple-
jos hormona/receptor inactivos al unirse a
los receptores andrognicos e interfiere la
traslacin de estos complejos al ncleo. Tie-
ne un efecto adicional interfiriendo la accin
de las P450
c
monooxigenasa que participan
en la esteroidognesis y disminuye la pro-
duccin de T en el ovario
177
(Fig. 20.7).
Fig. 20.7. Espironolactona. Es un diurtico bloquea-
dor de la aldosterona capaz de desplazar la DHT de
sus receptores y formar complejos hormona/recep-
tor inactivos. Adems, interfiere la accin de la P450
c
monooxigenasa que participan en la esteroidogne-
sis y disminuye la produccin de T en el ovario. En
dosis de 50-200 mg/dia puede mejorar significati-
vamente el hirsutismo en 70-75 % de las pacientes
despus de 6 meses de tratamiento. Los efectos
secundarios incluyen molestias abdominales, diarreas,
nuseas, vmitos, y trastornos menstruales.
326
La espironolactona es ms inocua y pue-
de ser tan efectiva como el acetato de cipro-
terona. Los niveles de SBG, DHEA-S y
DHEA no se modifican, pero los niveles de
T disminuyen a los pocos das de tratamien-
to.
177
En dosis de 50 a 200 mg/dia puede me-
jorar los sntomas del hiperandrogenismo y
producir una mejora significativa del
hirsutismo en 70 a 75 % de las pacientes
despus de 6 meses de tratamiento. Su aso-
ciacin con ciclos de estrgenos o con AO
puede aumentar su eficacia y mejorar los tras-
tornos menstruales que con frecuencia pro-
duce.
177,224,225
Los efectos secundarios de la
espironolactona incluyen molestias abdo-
minales, nuseas, vmitos, diarreas y trastornos
menstruales. Las dosis de 200 mg diarios
pueden producir diarreas en 20 % de las
pacientes y trastornos menstruales en 27
% de las mujeres tratadas. El problema pue-
de resolverse disminuyendo la dosis o adi-
cionando AO. La espironolactona puede dis-
minuir la densidad sea a largo plazo y ello
es una indicacin para la suspensin del tra-
tamiento. Adems, puede aumentar los ni-
veles de insulina en ayunas y debe evitar-
se su uso en mujeres que utilizan inhibido-
res de la enzima convertidora de angiotensi-
na o bloqueadores de los receptores de an-
giotensina II, que son los hipotensores de
eleccin en las mujeres con SOP porque pue-
den disminuir los niveles de T por accin
sobre el sistema renina-angiotensina
ovrico.
177,225,226
Acetato de ciproterona. La ciproterona
es un antiandrgeno esteroideo derivado de
la 17-OHP que compite con los andrgenos
a nivel del receptor. Adems de su accin
antiandrognica, tiene accin progestacio-
nal, antigonadotrpica, aumenta el aclara-
miento metablico de los andrgenos
induciendo la produccin de enzimas he-
pticas y reduce indirectamente la actividad
de la 5-R.
177,190
El acetato de ciproterona es
un producto lipoflico y tiene una accin
progestacional prolongada, de manera que
el tratamiento debe interrumpirse por pe-
rodos relativamente prolongados para que
se produzca el sangramiento por depriva-
cin. Por tales motivos, se administra los
primeros 10 das del ciclo y debe detenerse su
administracin al menos 3 meses antes de
intentar el embarazo, por lo que es recomen-
dable utilizar AO durante este perodo
177
(Fig.
20.8).
La combinacin de acetato de ciprotero-
na con etinilestradiol evita los trastornos
menstruales que puede producir su admi-
nistracin aislada. Los ciclos con 50 mg de
etinilestradiol durante 21 das, asociado a
25 a 100 mg de acetato de ciproterona du-
rante los primeros 10 das del ciclo, pueden
mejorar el hirsutismo en 80 a 100 % de las
mujeres luego de 6 meses de tratamiento.
9,227-230
En la actualidad, las mezclas con 35 g de
etinilestradiol y 2 mg de acetato de cipro-
terona, en ciclos de 21 das, son muy utiliza-
das en el tratamiento del acn, la seborrea y
el hirsutismo.
177
Si la paciente no mejora con las combi-
naciones que contienen bajas dosis de ace-
tato de ciproterona, pueden usarse proto-
colos con dosis mayores de este frmaco. La
administracin de 100 mg diarios de aceta-
to de ciproterona, los primeros 10 das de
un ciclo de 21 das con etinilestradiol, pue-
de mejorar el hirsutismo en 50 % de las pa-
cientes a los 6 meses y en 70 % al ao de
tratamiento, incluso en los casos ms seve-
ros. Cuando se consigue una reduccin
Fig. 20.8. Acetato de ciproterona. Es un antiandr-
geno esteroideo derivado de la 17-OHP que com-
pite con los andrgenos a nivel del receptor. Los
ciclos de acetato de ciproterona y etinilestradiol
pueden mejorar el hirsutismo en 80 a 100 % de las
pacientes despus de 6 meses de tratamiento. Pue-
de disminuir la libido y producir cansancio, au-
mento de peso, cefaleas, nuseas, mareos, tensin
mamaria, irregularidades menstruales, cambios
emocionales, hiperinsulinemia, intolerancia a la glu-
cosa, hepatotoxicidad y aumento de los lpidos plas-
mticos. Es recomendable la realizacin de pruebas
de funcin heptica cada 2-3 meses al iniciar el tra-
tamiento y cada 6 meses con posterioridad.
327
satisfactoria del hirsutismo, se reduce la do-
sis de acetato de ciproterona cada 3 a 6 me-
ses, primero a 50 mg y luego a 25 mg diarios
durante los primeros 10 das de un rgimen
secuencial invertido. Con posterioridad, se
recomienda continuar con preparados de
2 mg de acetato de ciproterona y 35 g de
etinilestradiol; y, si se produce una recidiva
del hirsutismo, se pueden adicionar 10 mg
de acetato de acetato de ciproterona los pri-
meros 10 das del ciclo.
177,231
El acetato de ciproterona puede dismi-
nuir la libido y producir cansancio, cefaleas,
nuseas, mareos, aumento de peso, tensin
en las mamas, irregularidades menstruales
y cambios emocionales. Durante su utiliza-
cin, puede producirse hiperinsulinemia,
intolerancia a la glucosa, hepatotoxicidad y
aumento de los triglicridos, del colesterol
total, de la LDL-colesterol y de la HDL-co
lesterol. Por otra parte, el hirsutismo puede
reaparecer al suspender el medicamento. Es
aconsejable la realizacin de pruebas de fun-
cin heptica cada 2-3 meses al iniciar el
tratamiento y cada 6 meses con posteriori-
dad.
9,88,89,177,190,232
Finasteride. La inhibicin selectiva de la
actividad de la 5-reductasa con finasteri-
de (Proscar), es tolerada y muy efectiva en
el tratamiento del hirsutismo idioptico y de
las pacientes con SOP. El finasteride bloquea
la conversin de T en DHT. Por tanto, su ac-
cin aumenta los niveles de T y disminuye
la 5-DHT. En dosis de 5 mg diarios durante
6 meses produce una reduccin del ndice
de hirsutismo en ms de 50 % de las pacien-
tes. Su efectividad en el tratamiento del
Fig. 20.9. Finasteride. Es un inhibidor selectivo de
la 5-R que bloquea la conversin de T en DHT. Su
efectividad es similar al acetato de ciproterona y la
flutamida. En dosis de 5 mg diarios durante 6 me-
ses produce una reduccin del ndice de hirsutismo
en ms de 50 % de las pacientes.
hirsutismo es similar al acetato de ciprotero-
na y la flutamida.
177,233-236
Al parecer, es la
droga que tarda ms en actuar pero es alta-
mente efectiva y se ha sugerido que puede
ser particularmente til en la alopecia
andrognica en las mujeres. La droga es bien
tolerada y no se han hallado efectos secun-
darios en humanos
177
(Fig. 20.9).
El CC contina siendo el medicamento
de primera lnea en el tratamiento de la in-
fertilidad anovulatoria del SOP. Es un fr-
maco ampliamente disponible y bien acep-
tado por la seguridad y simplicidad de su
uso, los pocos efectos colaterales y su bajo
costo. Sin embargo, a pesar de que 50 a 90 %
de las pacientes ovulan con CC, slo 20 a 30 %
logra embarazar.
221,237-239
Para ms detalles
ver captulo de Inductores de la ovulacin
en Endocrinologa en ginecologa I.
El CC es un antiestrgeno no esteroideo
que se une a los receptores de estrgeno en el
hipotlamo e induce la ovulacin al bloquear
el feed-back negativo de los estrgenos end-
genos y estimular la secrecin de Gn-RH y,
por tanto, de FSH y LH. El pico de E
2
se pro-
duce unos 5 a 10 das despus de la ltima
tableta de CC, lo que dispara el pico de LH y
determina la ovulacin
221
(Fig. 20.10).
El ciclo con CC se inicia habitualmente 2
a 5 das despus de un sangramiento espon-
tneo o inducido. Estudios recientes han se-
Tratamiento de la anovulacin y la infertilidad
Citrato de clomifeno (CC)
328
Fig. 20.10. Citrato de clomifeno. El citrato de clomifeno es un compuesto no esteroideo derivado del triaril
etileno que por su similitud estructural con el dietilestilbestrol se une a los receptores estrognicos en el hipo-
tlamo. Por sus propiedades estrognicas dbiles no tiene efecto retroalimentador negativo sobre el hipotla-
mo y es capaz de desencadenar los mecanismos ovulatorios en pacientes con posibilidad de aumentar la
liberacin de Gn-RH y gonadotropinas. Aunque puede inducir la ovulacin en 50-90 % de las pacientes,
solo en 20-30 % se logra el embarazo.
alado un crecimiento folicular ms rpido,
un intervalo de tiempo mayor libre de la
accin del CC y un mayor porcentaje de
embarazo cuando el ciclo se inicia el da 1
en pacientes con infertilidad inexplicada. La
dosis de inicio es de 50 mg diarios durante
5 das, aunque puede disminuirse la dosis a
25 mg cuando la mujer pesa menos de 45 kg
o tiene marcados efectos secundarios con la
dosis estndar de 50 mg diarios. Si la anovu-
lacin persiste, se puede incrementar la do-
sis en 50 mg diarios, cada 1 a 2 ciclos, hasta
alcanzar la dosis mxima de 250 mg diarios
durante 5 das.
221,240
Puede producirse un fallo ovulatorio y
un fallo de embarazo con el CC. Se conside-
ra que existe un fallo ovulatorio y la paciente
no es respondedora al CC si no se consigue
la ovulacin con las dosis mximas conven-
cionales de 250 mg diarios durante 5 das y
cuando no se logra el embarazo despus de
6 a 12 ciclos ovulatorios. Sin embargo, la pro-
porcin de pacientes que necesitan ms de
150 mg de CC por da es pequea y el n-
mero de ciclos ovulatorios disminuye mar-
cadamente por encima de esta dosis. Por
tanto, muchos autores consideran la dosis
de 150 mg diarios, e incluso 100 mg diarios
durante 5 das, como el valor lmite para de-
terminar las pacientes no respondedoras al
CC.
23, 221
Entre las mujeres que ovulan y embara-
zan con CC, 70 a 80 % embaraza con dosis
de 150 mg diarios mientras que 15 a 28 %
requiere dosis mayores. En general, mientras
ms severas son las alteraciones hormonales
y ultrasonogrficas menores son las posibili-
dades de inducir la ovulacin con CC.
221
Aproximadamente 10 a 25 % de las pa-
cientes con SOP son resistentes o no respon-
dedoras al CC. Estas mujeres generalmente
son candidatas para utilizar esquemas con
gonadotropina menopusica humana
(hMG) + hCG; aunque pueden intentarse
otras medidas, como la prolongacin de la
duracin de la administracin del CC o su
combinacin con metformina, glucocorticoi-
des, hCG, Gn-RHp y bromocriptina.
221
Una de las principales complicaciones
del tratamiento con gonadotropinas en el
SOP es el desarrollo multifolicular y el sn-
drome de hiperestimulacin ovrica (SHO).
Por tanto, se han hecho grandes esfuerzos
para desarrollar protocolos de estimulacin
que disminuyan la cohorte folicular y logren
un desarrollo monofolicular. Ver el captu-
lo de Inductores de la ovulacin en Endocri-
nologa en ginecologa I.
Cada folculo tiene un umbral individual
para la FSH, que disminuye con el aumento
de los receptores de esta hormona inducido
por los niveles crecientes de E
2
durante
la fase folicular, lo que hace ms sensible el
folculo al estmulo de la FSH al final de
FSH y gonadotropinas humanas
329
la fase folicular. El umbral de respuesta de
cada paciente es determinado por la concen-
tracin de FSH que permite al folculo ms
maduro y sensible continuar su desarrollo.
La dosis umbral, o dosis menor, es la canti-
dad de FSH con la cual una mujer ameno-
rreica responde con un crecimiento folicu-
lar normal; es decir, monofolicular. La dosis
umbral vara hasta 10 veces de una mujer a
otra, pero generalmente es muy estable de
ciclo a ciclo por perodos de tiempo prolon-
gados en cada mujer, incluso antes y des-
pus del embarazo. No obstante, cuando la
mujer comienza el climaterio, el umbral se ele-
va marcadamente haciendo a la mujer mu-
cho menos sensible a las gonadotropinas.
23
Una pequea diferencia de 10 % de la
dosis de FSH puede determinar si se pro-
duce o no el desarrollo folicular; mientras
que una diferencia de 30 % puede determi-
nar que no se produzca el crecimiento
folicular o que se provoque un desarrollo
multifolicular. Por tanto, no debe incremen-
tarse la dosis de gonadotropinas ms de
30 % de la dosis precedente. El umbral de
FSH se relaciona mejor con la concentracin
de la hormona en el suero que con la canti-
dad de ampolletas usadas por la mujer; y
vara entre 4,3 a 8,2 U/L en mujeres con ci-
clo menstrual normal inhibidas con Gn-RHa
y entre 4,7 a 8,2 U/L en mujeres con SOP.
Las variaciones en la dosis de ciclo a ciclo,
en la misma mujer, parecen estar en el rango
de media ampolleta en la mayora de las pa-
cientes.
23
Dosis de media ampolleta de FSH
por encima del umbral estimulan el creci-
miento de todos los folculos capaces de res-
ponder. El nmero de folculos estimulado
varia de 0 a 14 en mujeres con ciclo menstrual
regular y de 6 a 25 pacientes con SOP. Este
aumento de la sensibilidad de los folculos
ovricos a la FSH explica porque las mujeres
con SOP desarrollan una cohorte folicular
excesiva y son ms propensas a la hiperesti-
mulacin ovrica.
23,241
Los esquemas inductores de la ovulacin
con dosis bajas de FSH (low-dose) e incre-
mentos progresivos de la dosis (step-up) se
desarrollaron para disminuir la relacin
LH/FSH, eliminar los efectos adversos de
los niveles elevados de LH y evitar el SHO.
Con posterioridad se encontr que no haba
diferencia con el uso de FSH o de hMG, lo
que sugiere que el desarrollo monofolicular
es inducido por el propio esquema y no por
las preparaciones purificadas de FSH.
23
El esquema con dosis bajas e incremen-
tos progresivos es el mtodo de eleccin en
pacientes con SOP resistentes al CC. Estos
esquemas administran 37,5 a 75 U diarias
de FSH o hMG y si se detecta un folculo
activo (folculo > 10 mm y/o E
2
80 pg/mL)
se mantiene la dosis hasta que el folculo
dominante alcance un dimetro de 18 mm.
Si el da 15 no se detecta un folculo activo,
se hacen incrementos de la dosis de 37,5 U
semanales hasta un mximo de 225 U/dia.
Si se observa maduracin folicular, se man-
tiene la dosis utilizada hasta la maduracin
del folculo
23,242,243
(Fig. 20.11).
Schoemaker,
23
utiliza un esquema de ba-
jas dosis con incremento que comienza a ad-
ministrar 50 a 75 U de FSH pura por va i.m.,
desde el tercer da de un sangrado espont-
neo o inducido con P. La administracin de
FSH es monitorizada por US y E
2
plasmtico.
Si se detectan signos de desarrollo folicular
(folculo 12 mm de dimetro o duplicacin
de los niveles basales de E
2
) se contina la
estimulacin con FSH, sin aumentar la do-
sis en ninguna circunstancia, hasta que el
folculo dominante alcance 18 mm de di-
metro. En este momento se administran
5 000 a 10 000 U de hCG por va i.m. para
completar la maduracin del ovocito e indu-
cir la ovulacin. Por el contrario, no se debe
administrar la hCG, o la paciente puede
remitirse para FIV, cuando el folculo domi-
nante es de 18 mm y existen ms de 3 folcu-
los mayor que 16 mm, ms de 6 folculos
mayor que 13 o los niveles de E
2
son mayores
que 3 000 pmol/L. No es necesario soporte
con P ni con hCG durante la fase luteal y no
debe usarse Gn-RHa combinado con el es-
quema de baja dosis con incremento.
23
Si al
concluir los primeros 10 das de administra-
cin de FSH no hay signos de crecimiento
folicular, se aumenta la dosis media ampo-
lleta, lo que se repite cada 7 das mientras no
se produzca el crecimiento folicular. Si se
produce un crecimiento multifolicular duran-
te el primer ciclo de 1 ampolleta, el prximo
330
Fig. 20.11. Esquema de
baja dosis con incremen-
tos. Se administra hMG o
FSH en dosis de 37,5-75 U
diaria y si despus de 15
no se detecta un folculo
activo se eleva la dosis 37,5 U
semanal hasta detectar un
folculo > 10 mm y/o E
2
80 pg/mL o hasta una
dosis mxima 225 U dia-
rias. Si se detecta un fol-
culo activo se mantiene la
dosis hasta que alcance un
dimetro de 18 mm y se
administran 5 000-10 000 U
de hCG para completar la
maduracin final del
ovocito e inducir la ovula-
cin. FSH: hormona folicu-
loestimulante. FA: folcu-
lo activo. FM: folculo ma-
duro. MF: maduracin fo-
licular. Ver texto.
ciclo se inicia con media ampolleta diaria. Si
la mujer no queda embarazada en el primer
ciclo, el ciclo siguiente debe comenzarse con
media ampolleta menos que la dosis mxi-
ma del ciclo previo y la dosis se mantiene por
7 das para observar la respuesta.
23
Con los esquemas de baja dosis se logra
inducir la ovulacin en 72 a 85 % de los ci-
clos, con un desarrollo monofolicular en
72 % de ellos. El porcentaje de embarazo por
ciclo es de 13 %, con 45 % de las mujeres
embarazadas, 6 % de los embarazos mlti-
ples y un ndice acumulativo de embarazo
de 59 % y 72 % luego de 6 y 12 ciclos, respec-
tivamente. El porcentaje de hiperestimula-
cin ovrica ligera por ciclo es de 4,9 % y el
porcentaje de aborto es de 25 %.
23
Los derivados agonistas se desarrollaron
a partir de la sustitucin de la glicina de la
Gn-RH en la posicin 10 y de mayor impor-
tancia su sustitucin en la posicin 6. Estas
modificaciones le proporcionan una mayor
afinidad por el receptor, una mayor capaci-
dad para activar los mecanismos posrecep-
tores, una mayor estabilidad y una vida
media ms prolongada al derivado sinttico.
Inicialmente, los agonistas fueron utilizados
para estimular la secrecin de gonadotropi-
nas debido a su efecto inicial estimulador;
aunque con posterioridad, se usaron por
su efecto desensibilizador para inhibir la se-
crecin de gonadotropinas y producir un
hipogonadismo hipogonadotrpico reversi-
ble.
244
Los compuestos antagonistas de la
Gn-RH son decapptidos en los que se han
sustituido los aminocidos de la posicin 1;
2; 3; 6 y 10. Los anlogos antagonistas
mantienen la capacidad de unirse a los re-
ceptores de la Gn-RH, pero han perdido la
actividad de la hormona nativa y producen
una rpida disminucin de los niveles de
LH, de FSH y de las -subunidades de estas hor-
monas glucoproteicas. Por tanto, a diferencia
de los agonistas, los antagonistas no tienen
efecto estimulador inicial o flare-up, sino un efec-
to depresor inmediato que es dosis dependiente
y que cesa al suspender la medicacin.
244
La Gn-RH es un decapptido (Glu-His-
Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH) que
sufre una rpida degradacin en la posicin
6 por accin de endopeptidasas, por lo que
tiene una vida media de slo 2 a 5 min. Los
Gn-RHa se desarrollaron a partir de modifi-
caciones de la estructura de la hormona na-
tural, lo que le confiere mayor estabilidad y
afinidad por el receptor en el caso de los ago-
nistas, o afecta su accin en el caso de los
antagonistas.
Anlogos de la Gn-RH (Gn-RHa)
331
La administracin no pulstil o continua
de Gn-RH agonista tiene un efecto inicial es-
timulador, o efecto flare-up, que aumenta los
niveles basales de FSH y LH y alcanza su
mximo a los 3 das. Con posterioridad, si se
mantiene la administracin del anlogo, se
produce el efecto de desensibilizacin o down
regulation de los receptores de la Gn-RH que
suprime la liberacin de LH en las 2 a 3 se-
manas siguientes. Los niveles de FSH no se
suprimen totalmente e incluso pueden tener
un aumento gradual despus de 2 semanas
de supresin hipofisaria. El E
2
, la T y la A
tienen un aumento inicial y una declinacin
gradual con posterioridad. Cuando se inte-
rrumpe la administracin del anlogo en
pacientes con SOP, la relacin LH/FSH au-
menta despus de 7 a 10 das y vuelve a los
niveles basales pretratamiento en un pero-
do de 3 semanas.
245
Los Gn-RH agonistas se han utilizado en
los esquemas de induccin de la ovulacin
en el SOP combinados con las gonadotropi-
nas, para reducir la concentracin de LH du-
rante la fase folicular del ciclo, eliminar la
luteinizacin prematura, aumentar el por-
centaje de ovulacin y embarazo, y dismi-
nuir el porcentaje de abortos. No obstante,
los resultados no han sido los esperados y
no se ha demostrado concluyentemente que
los agonistas mejoren la fecundidad en el
SOP; aunque se ha hallado que los agonis-
tas pueden disminuir el porcentaje de abor-
tos en pacientes con SOP tratadas con tc-
nica de FIV.
245,246
Los Gn-RH antagonistas constituyen una
nueva posibilidad teraputica para corregir
la hipersecrecin de LH en el SOP. No obs-
tante, su utilizacin ha demorado debido a
las respuestas alrgicas que producen.
244
Los
antagonistas actan por mecanismo de in-
hibicin competitiva y carecen de efecto flare-
up, pues no tienen accin intrnseca. Tam-
poco tienen efecto desensibilizador o down-
regulation de los receptores y la funcin se
reasumen casi inmediatamente al suspender
el tratamiento. Los antagonistas de tercera
generacin, como el Cetrorelix

y el Ganirelix

,
tienen efecto ms potente, duracin ms
prolongada y menos efectos colaterales
locales y sistmicos. Ambos frmacos inducen
un hipogonadismo inmediato y transitorio
por supresin de la secrecin de LH y FSH, y
han sido utilizado satisfactoriamente para
prevenir el pico de LH en los ciclos espont-
neos y estimulados.
244,247
Al parecer, los anta-
gonistas son ms fciles de utilizar, ms se-
guros y tericamente con mayores ventajas
que los agonistas en el SOP. No obstante, la
experiencia con ellos es limitada, lo que obli-
ga a ser cuidado con el uso de estas nuevas
drogas.
244
Las principales complicaciones del tra-
tamiento con los inductores de la ovulacin
en el SOP son la hiperestimulacin ovrica
y el embarazo mltiple, complicaciones que
no se presentan con el tratamiento quirr-
gico. Las mujeres obesas son las que tienen
menos probabilidad y son menos elegibles
para tratamiento quirrgico. La reseccin en
cua de los ovarios se ha abandonado en la
actualidad debido a las adherencias posope-
ratorias y por el desarrollo de procedimien-
tos laparoscpicos menos traumti-cos y ms
econmicos.
248
Reseccin en cua. La reseccin en cua
de los ovarios puede inducir la ovulacin
en 25 a 86,7 % de las pacientes con SOP, pero
puede producir infertilidad tubaria por
adherencias periovricas y aumentar el ries-
go de embarazo ectpico. Por estos motivos
y por razones econmicas se utilizan con
mayor frecuencia en la actualidad los pro-
cedimientos laparoscpicos.
31
Ciruga laparoscpica. Se han utilizado
diversos mtodos laparoscpicos para indu-
cir la ovulacin en pacientes con SOP, como
las biopsias ovricas mltiples y la electro-
cauterizacin con corriente unipolar o pun-
cin de la superficie ovrica con lser. De
las pacientes 82 % pueden ovular espont-
neamente o responder a los inductores des-
pus de la cauterizacin de los ovarios. El
promedio de establecimiento de la ovulacin
es de 23 6 das y puede producirse emba-
razo en 59,2 % de las mujeres con rangos
de 20 a 88 %. La principal ventaja de la
cauterizacin del ovario es que no aumenta
el riesgo de embarazo mltiple y no necesita
la monitorizacin de los inductores de la
Tratamiento quirrgico
332
ovulacin. Las principales complicaciones se
relacionan con las adherencias posopera-
torias que pueden verse en 20 % de los
casos.
249 250
Los mejores resultados se han
obtenido en pacientes anovuladoras delga-
das, resistentes al CC y que tienen niveles
elevados de LH srica. La obesidad, el ndice
de masa corporal mayor que 30 kg/m
2
y la
infertilidad que no es producida por anovu-
lacin son contraindicaciones de la ciruga
laparoscopia.
248
pacientes con infertilidad tubaria, las pacien-
tes con SOP tratadas por FIV tienen mayor
nmero de folculos (19,4 vs 5,4) y menor
porcentaje de fertilidad (40,4 vs 67,7 %) y de
clivaje (34,4 vs 65,5 %). Sin embargo, el n-
mero de embarazo por ciclos es similar
(30,7 vs 29,7 %). Adems, se ha sealado una
menor dosis de hMG y un mayor porcentaje
de embarazos mltiples y de hiperestimu-
lacin ovrica en las pacientes con SOP. Al
parecer, el menor porcentaje de fertilizacin
de las pacientes con SOP puede ser com-
pensado por el mayor nmero de ovocitos
obtenido en ellas.
252
En la actualidad, los Gn-RHa se usan ru-
tinariamente en los programas de FIV, aun-
que su utilidad en pacientes con SOP es
cuestionada por algunos. De manera gene-
ral, los protocolos con anlogos requieren
mayor cantidad de gonadotropina y una
duracin mayor del tratamiento; y no tie-
nen diferencias significativas en el nmero
de ovocitos obtenidos, ni en el porcentaje
de fertilizacin o de embarazo comparado
con los esquemas con hMG sin anlogos. No
obstante, algunos autores han tenido mejo-
res resultados con Gn-RHa en pacientes con
SOP, comparado con los esquemas de hMG
sola, en el porcentaje de fertilizacin (62,2 vs
50,6 %) y de embarazo por transferencia
(27,4 % vs 15,5 %). Adems, los protocolos
con Gn-RHa disminuyeron el porcentaje de
aborto y aumentaron el nmero de recin na-
cidos vivos.
252
Al parecer, el mayor benefi-
cio que se obtiene con los anlogos en el SOP
es la capacidad de estos agentes de reducir
los niveles de LH durante la fase folicular
del ciclo menstrual. Este efecto disminuye
las cancelaciones y el porcentaje de aborto y
puede contribuir a mejorar la calidad de los
embriones en estos pacientes.
252
Marci y colaboradores,
242
utilizaron con
excelentes resultados un esquema con ba-
jas dosis de FSH en pacientes con SOP que
haban tenido SHO con los esquemas de es-
timulacin estndar con hMG. Con este es-
quema el nmero de ampolletas utilizadas,
los niveles de E
2
y el nmero de ovocitos
obtenidos fueron significativamente meno-
res que con el protocolo estndar; pero lo-
graron un alto porcentaje de implantacin
El porcentaje de embarazo con CC y hMG
es menor en el SOP que en el resto de las
infrtiles. Sin embargo, con la tcnica de FIV
se obtiene un porcentaje de embarazo simi-
lar a los otras causas de infertilidad. Por tan-
to, la tcnica ofrece una alternativa a las
mujeres con SOP que no logran embarazar
con otros mtodos.
Las pacientes con SOP tienen una alta
sensibilidad a las gonadotropinas, con un
aumento de la respuesta ovrica y niveles
extremadamente altos de E
2
, lo que puede
disminuir la calidad de los ovocitos y afec-
tar la implantacin del embrin.
252
Sin em-
bargo, los ovocitos donados de pacientes con
SOP tienen igual porcentaje de fertilizacin,
implantacin y embarazo que los de mujeres
controles, lo que sugiere que la calidad de
los ovocitos no se altera en la mayora de las
pacientes con SOP.
252
Comparadas con las
Fertilizacin in vitro
La laparoscopia con diatermia del ova-
rio puede restaurar la ovulacin en pacien-
tes con SOP no respondedoras al CC. La
diatermia del ovario puede lograr un ndice
acumulativo de embarazo de 62 % a los
6 meses, con 54 % de nacidos vivos; y des-
pus de 12 meses puede alcanzar ndices de
73 % y 62 %, respectivamente. Adems, se
ha comunicado que puede mejorar los re-
sultados de la FIV.
45,251
Se ha sugerido que la
respuesta del ovario a la diatermia determi-
na una cascada de acontecimientos en los
que participan factores de crecimiento, en-
tre ellos el IGF-I, que interactan con la FSH
estimulando el crecimiento folicular y la
produccin de GnSAF, lo que disminuye la
concentracin de LH.
45
333
(21,8 %) y de embarazo clnico (38,4 %), con
un ndice acumulativo de nacimientos de
41,6 % por ciclo y 52,5 % por pacientes.
Recientemente se ha desarrollado la tc-
nica de maduracin de los ovocitos in vitro,
tcnica prometedora que elimina el riesgo
de la induccin de la ovulacin en pacien-
tes con SOP. En ella, los ovocitos inmadu-
ros son obtenidos por ultrasonografa de fo-
lculos de 2 a 10 mm en mujeres no tratadas.
Con posterioridad, son madurados y trans-
feridos. Con esta tcnica se ha logrado 34 %
de fertilizacin y ya se ha logrado obtener el
primer embarazo.
252,253
Insulinosensibilizadores
Tratamiento de los trastornos metablicos
menstruaciones en 25 a 79 % de las mujeres,
con 80 % de los ciclos ovulatorios. Estos cam-
bios se producen independientemente de los
cambios en el IMC. Adems, recientemente
se ha sealado que puede mejorar el hiper-
androgenismo adrenal, los resultados de la
FIV y que administrada durante el embara-
zo puede disminuir la frecuencia de DMG y
el porcentaje de abortos en el primer trimes-
tre en las pacientes con SOP. Administrada
en dosis de 500 mg tres veces al da en mu-
jeres no respondedoras al CC, puede resta-
blecer la ovulacin espontnea en 40 % de
las pacientes y alrededor de 90 % ovulan
cuando se asocia con el CC.
31,257-273
Heard y
colaboradores,
274
hallaron que 69 % de las pa-
cientes que ovulan con metformina logran
embarazar en menos de 6 meses. Por el con-
trario, otros autores no sealan mejora en la
ovulacin en pacientes resistentes al CC
tratadas con el clorhidrato de metformi-
na
275
(Fig. 20.12).
Derivados de la tiazolidinadiona. La
troglitazona es un insulinosensibilizador
derivado de la tiazolidinadiona que reduce
la IR y disminuye los niveles plasmticos de
insulina. Mejora la sensibilidad a la insuli-
na y reduce los niveles de andrgenos circu-
lantes en el SOP. Las dosis de 400 mg/da
son ms efectivas que las dosis de 200 mg/da.
Puede inducir la ovulacin en 42 a 57 % de
las mujeres con SOP y su asociacin con CC
induce la ovulacin en 73 % de las pacientes
con SOP resistente al CC. La troglitazona
puede producir alteracin de las pruebas
hepticas y en casos raros se ha comunica-
do necrosis heptica con su uso, por lo que
en la actualidad se ha retirado del mercado
y se prefiere utilizar la pioglitazona o la
rosiglitazona
276-280
(Fig. 20.13).
Fig. 20.12. Clorhidrato de metformina. Es un hipogluce-
miante oral del tipo de las biguanidas que suprime la
neoglucognesis heptica, aumenta la sensibilidad a la
insulina y disminuye los niveles de insulina circulante.
Puede disminuir los niveles de andrgeno plasmticos y
restablecer las menstruaciones en 50 % de las mujeres
con SOP, con 80 % de los ciclos ovulatorios.
Los insulinosensibilizadores son una
nueva opcin teraputica en las pacientes
con SOP, pues mejoran la sensibilidad a la
insulina y las anomalas reproductivas del
SOP.
31, 264-256
Las mujeres no obesas con SOP
que no tienen IR requieren especial consi-
deracin, pues no responden a los insulino-
sensibilizadores y pueden no tolerar el me-
dicamento. Por ello, en toda paciente con
SOP debe hacerse una PTG-O midiendo glu-
cemia e insulinemia antes de seleccionar a
las pacientes para tratamiento con insulino-
sensibilizadores.
31
Para ms detalles sobre
los insulinosensibilizadores ver el captulo
de Sndrome de insulinorresistencia en En-
docrinologa en ginecologa I.
Clorhidrato de metformina. La metfor-
mina suprime la neoglucognesis heptica,
aumenta la sensibilidad a la insulina y
disminuye los niveles de insulina circulan-
te. En el SOP, puede disminuir los niveles
de andrgeno plasmtico y restablecer las
334
Fig. 20.13. Troglitazona. Es el primer miembro de
una nueva clase de hipoglucemiante orales derivado
de la tiazolidinadiona. Aumenta la sensibilidad a la
insulina, promueve la utilizacin perifrica de gluco-
sa y suprime la neoglucognesis heptica. Puede in-
ducir la ovulacin en 42 % de las mujeres con SOP y
su asociacin con CC induce la ovulacin en 73 % de
las pacientes resistentes a este medicamento.
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zone, an insulin-sensitizing thiazolidinedione,
represses combined stimulation by LH and in-
342
sulin of de novo androgen biosynthesis by
thecal cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 1129.
277. Mitwally MF, Witchel SF and Casper RF. Trogli-
tazone: a possible modulator of ovarian steroido-
genesis. J Soc Gynecol Investig 2002; 9:163.
278. Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglita-
zone improves ovulation and hirsutism in
thepolycystic ovary syndrome: a multicenter,
double blind, placebo-controlled trial. J Clin
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280. Peters AL. Using thiazolidinediones:
rosiglitazo-ne and pioglitazone in clinical
practice. Am J Manag Care 2001; 7 Suppl
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279. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala
R, et al. Nonhypoglycemic effects of
thiazolidine-diones. Ann Intern Med 2001;
134: 61.
343
AMENORREA Y ANOVULACIN CRNICA
Captulo 21
AMENORREA PRIMARIA
Defectos del desarrollo gonadal
Disgenesia gonadal turnerianas y sus variantes
Disgenesia gonadal pura
Disgenesia gonadal mixta
Hermafroditismo verdadero
Defecto del desarrollo de los gonaductos
Disgenesias mllerianas
Folculos ovricos insensibles a las gonado-
tropinas
Sndrome de los ovarios resistentes
Dficit de 17-hidroxilasa
Enfermedades hipotlamo-hipofisarias
Defectos de la diferenciacin de los genitales
Seudohermafroditismo masculino
Seudohermafroditismo femenino
Otras causas
AMENORREA SECUNDARIA
Pacientes con produccin esteroidea ovri-
ca normal
Pacientes con produccin esteroidea
ovrica disminuida
Pacientes con niveles elevados de gonadotropi-
nas
Pacientes con niveles disminuidos o normales de
gonadotropinas
Pacientes con produccin esteroidea ovrica
aumentada
EVALUACIN DE LA PACIENTE AMENORREICA
Anovulacin crnica por alteraciones endo-
crinas y metablicas
Sndrome de Cushing
Disfuncin tiroidea
BIBLIOGRAFA
Anovulacin Crnica por Feed-Back inade-
cuado
Sndrome de ovarios poliqusticos
Anovulacin crnica de causa hipotalmica
Dficit de gonadotropinas (hipogonadismos hipo-
gonadotrpicos)
Anovulacin crnica por hiperprolactinemia
Anovulacin crnica de causa central
ANOVULACIN CRNICA
Tumores ovricos feminizantes
Tumores ovricos masculinizantes
Sndrome de ovarios poliqusticos (sop)
Hipertecosis estromal ovrica (heo)
Tumores productores de hcg
Tumores ovricos no funcionantes
Quiste del ovario
La amenorrea y la anovulacin crnica se
presentan generalmente asociadas, aunque
no son trminos sinnimos y pueden existir
independientemente. No obstante, por la es-
trecha relacin entre ambas alteraciones las
consideraremos juntas en este captulo.
pus de los 16 aos de edad y secundaria si
la ausencia de la menstruacin se prolonga
durante un perodo de 6 o ms meses en mu-
jeres que ya han menstruado con anteriori-
dad.
Por su parte, la oligomenorrea es la de-
mora de la menstruacin ms de 35 das y
menos de 6 meses. Muchas causas de oligo-
menorrea son tambin causas de amenorrea
secundaria y anovulacin crnica. As, en
la evolucin habitual de los trastornos mens-
truales del sndrome de ovarios poliqusti-
cos (SOP), despus de un perodo ms o
menos largo de menstruaciones normales,
estas se espacian y se establece una oligo-
menorrea, con un cuadro de anovulacin
crnica e infertilidad que evoluciona hacia
la amenorrea secundaria.
12-15
La amenorrea se considera primaria si no
se presenta la primera menstruacin des-
La amenorrea es un sntoma producido
por alteraciones en el eje gonadal o en el trac-
to genital. Sus causas son variables y para
precisarlas pueden ser necesarias pruebas
diagnsticas costosas e invasivas. La ame-
norrea puede presentarse en mujeres de apa-
riencia normal, o asociarse a sntomas de
hipogonadismo o de hiperandrogenismo, lo
que modifica considerablemente el cuadro
clnico y orienta sobre su causa.
1-11
344
AMENORREA PRIMARIA
Las pacientes con amenorrea primaria
pueden tener caractersticas clnicas y cau-
sas diferentes a las pacientes con amenorrea
secundaria. De las pacientes 60 % con ame-
norrea primaria tiene un defecto en el desa-
rrollo embriolgico de las gnadas, de los
gonaductos o de los genitales externos. En
40 % restantes, las alteraciones ms frecuen-
tes son el SOP, la pubertad demorada
idioptica, los hipogonadismos hipogona-
dotropos, el sndrome de los ovarios resis-
tentes y otras enfermedades endocrinas. En
general, 50 % de las pacientes con ameno-
rrea primaria tiene un dao ovrico prima-
rio.
16
En este captulo se consideran brevemen-
te las principales causas de amenorrea pri-
maria, ya que la mayora de ellas se trata con
mayor extensin en el captulo de
Hipogonadismo femenino, en Endocrinolo-
ga en ginecologa I y en los captulos de Tras-
tornos de la diferenciacin gonadal,
Seudohermafroditismo femenino y Tumo-
res hipotlamo-hipofisarios, en este volu-
men. En el cuadro 21.1 se sealan las causas
de amenorrea primaria.
Cuadro 21.1. Causas de amenorrea prima-
ria
1. Defectos del desarrollo gonadal
Disgenesia gonadal turneriana y sus varian-
tes
Disgenesia gonadal pura
Disgenesia gonadal mixta
Hermafroditismo verdadero
2. Defectos del desarrollo de los gonaductos
Disgenesia mlleriana (Malformaciones
uterovaginales)
3. Folculos ovricos insensible a las gonadotro-
pinas
Sndrome de los ovarios resistentes
Dficit de 17-hidroxilasa
4. Enfermedades hipotlamo-hipofisarias
Dficit selectivo de gonadotropinas
Panhipopituitarismo idioptico
Hipopituitarismos secundarios
5. Defectos de la diferenciacin de los genitales
A. Seudohermafroditismo masculino
Agonadismo o sndrome de regresin testi-
cular
Falta de respuesta testicular a la hCG y a la
LH
Defectos en la sntesis de testosterona
Resistencia perifrica a los andrgenos
Defecto de la 5-reductasa
Seudohermafroditismo masculino disgentico
Persistencia de los conductos mllerianos
Estrgenos y progestgenos usados durante
el embarazo
B. Seudohermafroditismo femenino
Exceso de andrgenos durante la vida fetal
Fuente andrognica fetal
Fuente andrognica materna
Seudohermafroditismo femenino teratognico
6. Otras causas
Enfermedades sistmicas
Pubertad demorada
ral, y riones en herradura (38 %). Aparato
digestivo: telangiectasias gastrointestinales.
Piel y sistema linftico: nevos pigmentados
(63 %); hemangiomas capilares, y linfedema
neonatal (39 %). Uas: uas hipoplsicas o
malformadas (66 %). Sistema esqueltico:
cubitus valgus (54 %); clinodactilia del
quinto dedo de la mano y IV metacarpiano
Las anomalas ms frecuentes del sndro-
me de Turner en el crneo y la cara son: im-
plantacin baja de las orejas; pliegues
epicnticos en los ojos (25 %), y arco del pa-
ladar elevado (36 %). Cuello: cuello alado o
en esfigie (46 %); cuello corto y ancho (74 %), e
implantacin baja del cabello en la nuca
(71 %). Trax: trax en escudo (53 %); teletelia,
y pezones invertidos. Aparato cardiovascu-
lar: coartacin de la aorta, y defectos en el
tabique ventricular (10-16 %). Renales:
urter dobl e; agenesi a renal uni l ate-
La disgenesia gonadal turneriana y sus
variantes se caracterizan por el infantilismo
sexual, la baja talla, el retraso mental y un
conjunto de anomalas somticas que con-
forman el fenotipo turneriano caracterstico
(Fig.21.1).
Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes
Defectos del desarrollo gonadal
345
Fig. 21.1. Paciente con disgenesia gonadal turneria-
na. Baja talla, cuello corto, ausencia de caracteres
sexuales secundarios. Tomado de Gell R. Anoma-
las de la diferenciacin sexual. En: Temas de endo-
crinologa Infantil. R Gell, Ed. Instituto Cubano
del Libro. Editorial Organismo La Habana 1974:261.
corto (48 %); vrtebras cervicales hipoplsi-
cas, y vrtebras lumbares cuadradas.
8,17,20
Las gnadas carecen de ovocitos y estn
constituidas por un estroma fibroso denso
que forma un cordn o banda blanquecina
de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de
ancho. Estas bandas blanquecinas son co-
nocidas como gnadas acintadas y tambin
como streak gnadas.
Las anomalas del nmero o de la mor-
fologa del cromosoma X caracterizan al
sndrome de Turner. La monosoma gono-
smica 45,X es propia de la forma clsica
del sndrome. Adems, pueden producirse
mosaicismos, deleciones, translocaciones y
los isocromosomas del cromosoma X, que
originan las diferentes variantes clnicas del
sndrome de Turner; tales como, los mosai-
cismos, las deleciones, las translocaciones,
el cromosoma anular, el isocromosoma del
brazo largo y el isocromosoma del brazo
corto del cromosoma X.
21-29
Las clulas 45,X tienen un ciclo celular
lento, lo que quizs explique el bajo peso al
nacer, la baja talla, las anomalas somticas
y la alta letalidad de los embriones 45,X.
30
Se
considera que ms de 99 % de los embriones
45,X son abortados, que ms del 50 % de
los abortos espontneos del primer trimestre
estn relacionados con anomalas cromos-
micas y que la monosoma 45,X se halla en
20 % de los fetos abortados con anomalas
cromosmicas.
17
La caracterstica esencial de la disgene-
sia gonadal mixta es el desarrollo gonadal
asimtrico, con streak gnada de un lado y
un testculo o un tumor de clulas germina-
les en el lado contrario.
39-42
Los genitales
externos generalmente son ambiguos y pue-
den hallarse estructuras derivadas de am-
bos gonaductos en los genitales internos. El
tero puede ser hipoplsico y del lado don-
de se halla el testculo se pueden desarrollar
estructuras wolfianas, en lugar de las trom-
pas. Generalmente, no se afecta la talla y la
mayora de los pacientes son criados como
nias. Durante la pubertad aparecen signos
de virilizacin, sobre todo en los pacientes
con testculos bien diferenciados. El carioti-
po es un mosaicismo 45,X/46,XY. en 15 a
20 % de los pacientes con este cariotipo pue-
de desarrollarse un tumor de clulas germi-
nales, gonadoblastoma o germinoma, que
puede ser maligno.
38,42-45
En estos pacientes,
es recomendable la gonadectoma profilc-
tica para evitar la virilizacin y la posibilidad
de malignizacin del testculo disgen-tico
(Fig. 21.2 y 21.3).
Disgenesia gonadal mixta
Son pacientes con infantilismo sexual y
gnadas acintadas o streak gnada, pero con
talla normal o alta, con pocas o ninguna ano-
mala somtica turneriana y con cariotipo
46,XX o 46,XY.
31-33
A diferencia del sndro-
me de Turner, es frecuente su aparicin en
varios hermanos, aunque existen casos es-
pordicos.
34-36
En pacientes portadoras de
cromosoma Y, es aconsejable la gonadecto-
ma profilctica por el alto riesgo de malig-
nizacin.
37,38
Disgenesia gonadal pura
346
Fig. 21.2. Paciente con disgenesia gonadal mixta.
Genitales externos ambiguos. Genitales internos for-
mados por tero y trompas. Gonadoblastoma del
lado izquierdo. Cariotipo X/XY/XYY. Tomado de
Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En:
Temas de endocrinologa Infantil. R Gell, Ed. Insti-
tuto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Haba-
na, 1974: 261.
Fig.21.3. Disgenesia gonadal mixta. Genitales am-
biguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos va-
cos. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferen-
ciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R
Gell, Ed. Instituto Cubano del Libro. Ed. Organis-
mo, La Habana, 1974:261.
Hermafroditismo verdadero
El hermafroditismo verdadero es muy
poco frecuente y su diagnstico slo puede
hacerse por el hallazgo de testculo y ovario
en un mismo paciente, o por la presencia de
ovoteste.
46-48
Los genitales externos general-
mente son ambiguos, pero pueden ser mas-
culinos o femeninos normales. El desarrollo
de los conductos gonadales se corresponde
con la gnada del mismo lado y es general-
mente femenino del lado del ovoteste. El ca-
riotipo es 46,XX o 46,XY, aunque se han
descrito pacientes con mosaicismos 46,XX/
46,XY, 45,X/46,XY y 46,XX/47,XXY.
49,50
De
los hermafroditas verdaderos 65 % pue-
den tener menstruacin y puede haber em-
barazo en algunos pacientes.
51
El gona-
doblastoma es menos frecuente que en la dis-
genesia gonadal mixta.
52
Defectos del desarrollo de los gonaductos
Las disgenesias mllerianas compren-
den una amplia variedad de alteraciones en
el desarrollo de los gonaductos femeninos.
Por su frecuencia, estas malformaciones
constituyen la segunda causa de amenorrea
primaria. Las malformaciones uterovagina-
les son hereditarias en algunas familias, con
un patrn autosmico dominante limitado
al sexo.
45,53-55
El dietilestilbestrol usado du-
rante el embarazo es capaz de producir mal-
formaciones uterinas en el feto femenino y
su uso puede aumentar la frecuencia del sn-
drome de Mayer-Rokitansky-Kster-Hau-
ser.
56
Disgenesias mllerianas (malformaciones
uterovaginales o sndrome de Mayer-
-Rokitansky-Kster-Hauser)
347
Los conductos mllerianos originan las
trompas de Falopio, el tero y el tercio supe-
rior de la vagina. La agenesia vaginal aso-
ciada a la ausencia del cuerpo y cuello
uterino es la forma ms frecuente de las dis-
genesias mllerianas. Por el contrario, la au-
sencia aislada del cuello uterino es la forma
ms rara.
57-60
El cuadro clnico tpico del sn-
drome de Mayer-Rokitansky es la amenorrea
primaria, en una paciente con funcin ov-
rica normal, caracteres sexuales secundarios
y genitales externos normales. La vagina
puede estar ausente o ser hipoplsica, el te-
ro puede ser normal bicorneado o ausente y
el cariotipo es 46,XX.
45,54,61,62
Recientemente,
Gorgojo y colaboradores,
63
publicaron el ni-
co caso descrito hasta el momento de agene-
sia ovrica bilateral en una paciente con
disgenesia mlleriana.
Las anomalas uterovaginales se asocian
con frecuencia a malformaciones congni-
tas de las orejas, de las vas urinarias, las
extremidades superiores e inferiores y de las
vrtebras lumbosacras.
45,54,64
Si el tero est
desarrollado pero no est comunicado con
el exterior, se producen dolores abdomina-
les cclicos coincidentes con el sangrado
endometrial y puede producirse un hemato-
colpo. La incisin quirrgica resuelve el hi-
men imperforado o los tabiques vaginales.
En caso de agenesia o hipoplasia vaginal, es
necesario la reconstruccin o el estiramien-
to de la vagina.
65-67
Dficit de 17 -hidroxilasa (17 -OH)
Las enfermedades hipotlamo-hipofisa-
rias pueden producir un dficit de hormona
foliculoestimulante (FSH) y/o luteinizante
(LH) aislado; o que forma parte de un dficit
mltiple de hormonas hipofisarias.
Los dficit selectivos de gonadotropinas
pueden presentarse de forma familiar o es-
pordica. El sndrome de Kallmann, tambin
conocido como displasia olfatogenital, es
una enfermedad gentica autosmica domi-
nante. Se caracteriza por el hipogonadismo
hipogonadotrpico prepuberal de causa
hipotalmica, la anosmia o la hiposmia, la
agenesia parcial o completa de los bulbos
olfatorios y las anomalas de la lnea media
craneofacial, como el paladar hendido y el
labio leporino.
76-80
En ocasiones, los dficit
selectivos de gonadotropinas se asocian a
otros sndromes complejos y raros. Para ms
detalles revisar el captulo de Hipogona-
dismo femenino en el volumen Endocrino-
loga en ginecologa I.
En el panhipopituitarismo idioptico, no
se logra demostrar la causa del dficit hipo-
fisario mltiple; a diferencia de los hipopi-
tuitarismos secundarios donde se puede
El sndrome de los ovarios resistentes, o
sndrome de Savage, se caracteriza por nive-
les elevados de gonadotropinas endgenas,
resistencia o hiposensibilidad ovrica a las
gonadotropinas exgenas, folculos primor-
diales normales pero que no maduran, ca-
riotipo 46,XX, diferenciacin sexual normal y
amenorrea primaria o secundaria.
68-73
Se con-
sidera que la insensibilidad a las gonado-
tropinas se debe a un defecto en el receptor
de la FSH o a una alteracin en los mecanis-
mos de traduccin posreceptor.
73
Sndrome de los ovarios resistentes
Folculos ovricos insensibles
a las gonadotropinas
Enfermedades hipotlamo-hipofisarias
En el dficit de 17-hidroxilasa (17-OH)
se ha descrito un cuadro de insensibilidad
folicular a las gonadotropinas, similar al
hallado en el sndrome de Savage. En este
defecto enzimtico no se sintetiza androste-
nodiona (A), ni testosterona (T), metabolitos
precursores de la estrona (E
1
) y el estradiol
(E
2
). El defecto de 17-OH produce un
hipogonadismo hipergonadotrpico, con
folculos ovricos similares a los del ovario
resistente. Se diferencia de este, por la eleva-
cin de los niveles plasmticos de hormona
adrenocorticotropa (ACTH), de progestero-
na (P) y de desoxicorticosterona (DOC). Esta
ltima hormona provoca retencin de sal,
alcalosis hipopotasmica e hipertensin ar-
terial. Los glucocorticoides mejoran todas
estas alteraciones, pues inhiben la liberacin
de ACTH y cesa la secrecin adrenal excesi-
va de los metabolitos esteroideos responsa-
bles de la sintomatologa.
74,75
348
demostrar una causa tumoral, traumtica,
radiante, quirrgica o una enfermedad sist-
mica causante del dficit hormonal hipofisa-
rio. El dficit generalmente es mltiple,
aunque puede respetar algunas hormonas
hipofisarias.
81-86
La asociacin de alteracio-
nes hipotalmicas, hipofisarias, neurooftal-
molgicas y los estudios radiolgicos, son las
claves para su diagnstico (Fig. 21.4).
Defectos de la diferenciacin de los genitales
Los trastornos en la diferenciacin de los
genitales producen genitales ambiguos y un
cuadro clnico de seudohermafroditismo,
masculino o femenino, segn el sexo genti-
co y gonadal de los pacientes.
Seudohermafroditismos masculinos
Los seudohermafroditas masculinos
pueden ser criados como hembras por la apa-
riencia de sus genitales externos incomple-
tamente masculinizados o femeninos
normales. Su fenotipo vara desde el femeni-
no normal hasta el masculino con ligera
hipospadia. Es evidente que los pacientes
criados como hembras no tendrn la mens-
truacin en la pubertad y que pueden con-
sultar por amenorrea primaria.
Con excepcin del sndrome de la per-
sistencia de los conductos mllerianos y de
Fig. 21.4. Tomografa axial
computadorizada de una pa-
ciente con amenorrea primaria
debida a un panhipopituitaris-
mo producido por un craneo-
faringioma. Corte axial donde se
observa una imagen completa-
mente calcificada en la regin
supraselar.
los seudohermafroditas masculinos con g-
nadas disgenticas que tienen estructuras
derivadas de los conductos de Mller, en los
seudohermafroditas masculinos no se desa-
rrollan las estructuras mllerianas (trompas,
tero y tercio superior de la vagina); y las
wolfianas (epiddimos, conductos deferentes,
vesculas seminales y conducto eyaculador)
generalmente son hipoplsicas y se desarro-
llan parcialmente.
Agonadismo o sndrome de regresin
testicular embrionaria. En el agonadismo o
sndrome de regresin testicular embriona-
ria se considera que las gnadas ausentes
eran testculos que fueron capaces de provo-
car la involucin de los conductos mlleria-
nos, pero incapaces de desarrollar los
wolfianos.
32,86
Los genitales externos son am-
biguos, con un falo que recuerda al cltoris,
hipoplasia de los labios mayores y fusin
casi completa de los labios menores. Puede
hallarse seno urogenital en algunos pacien-
tes. Los genitales internos estn ausentes,
pues no se desarrollan los conductos
gonadales, y son frecuentes las anomalas
somticas, craneofaciales, vertebrales, del
dermatoglifo y el retraso mental.
87,88
Falta de respuesta testicular a la hCG
y a la LH (agenesia o hipoplasia de las clu-
las de Leydig). La ausencia de respuesta a
las gonadotropinas de las clulas de
Leydig se debe a un defecto hereditario
349
autosmico recesivo en el receptor de la LH y
la hCG.
89-91
El cuadro clnico depende del
grado de afectacin de la produccin de T.
Cuando esta es severa, los genitales externos
pueden ser femeninos normales o con ligera
fusin posterior de los labios menores y orifi-
cio uretral y vaginal separados. La vagina es
corta, ciega y hay ausencia de estructuras m-
llerianas. En pacientes con mayor produc-
cin de T, los genitales externos son ambiguos,
con falo pequeo, hipospadia, seno urogeni-
tal y escroto bfido
92-94
(Fig. 21.5).
Los testculos son pequeos y no descen-
didos, carecen de clulas de Leydig, estn
muy disminuidas, o son hipoplsicas y no
acumulan cristales de Reinke. Los tbulos
seminferos se hialinizan y aunque tienen
clulas de Sertoli y clulas germinales no hay
espermatognesis completa. Los epiddimos
y los conductos deferentes se desarrollan, lo
que permite suponer que su desarrollo re-
quiere menos cantidades de T que el de los
genitales externos; o que existen diferencias
en la accin local y sistmica de la T en el
desarrollo de las estructuras wolfianas y los
genitales externos, respectivamente.
94-96
Fig. 21.5. Falta de respuesta testicu-
lar a la LH/hCG. La ausencia de
receptores de la LH/hCG en las
clulas de Leydig determina que no
respondan al estmulo de estas hor-
monas. En consecuencia, la sntesis
de testosterona es nula o muy defi-
ciente, lo que determina una femini-
zacin o masculinizacin incompleta
de los genitales externos y un pseu-
dohermafroditismo masculino.
Aunque no se produce desarrollo pube-
ral, la FSH, la LH y sus respuestas a la admi-
nistracin de hormona liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH) se elevan en edad
puberal. Sin embargo, los niveles de A, T y
17-OHP estn disminuidos y los testculos
no responden a la hCG.
89,94-96
Defectos de la sntesis de testosterona.
Estos defectos se producen por dficit de al-
guna de las cinco enzimas que intervienen
en la sntesis de T; tales como, la 20,22-des-
molasa (20,22-D); la 3-hidroxiesteroide
dehidrogenasa II (3-HSD II); la 17-
hidroxilasa (17-OH); la 17,20-liasa o des-
molasa (17,20-L), y la 17-hidroxiesteroide
dehidrogenasa III (17-HSD III). Las tres pri-
meras estn presentes en las glndulas su-
prarrenales y las gnadas; y su deficiencia
afecta la sntesis de gluco, mineralo y sexo-
corticoides. Las dos ltimas son esencial-
mente enzimas gonadales y su dficit no
afecta la produccin de mineralo y gluco-
corticoides adrenales. En ocasiones, pueden
presentarse varios defectos enzimticos en
un mismo paciente
97,98
( Fig. 21.6).
Las alteraciones de la sntesis de T son
defectos hereditarios autosmicos recesivos;
con excepcin del dficit de 17,20-liasa que
350
es un trastorno recesivo ligado al cromoso-
ma sexual X. Producen en el hombre un
seudohermafroditismo masculino con geni-
tales externos que varan, dependiendo del
grado de afectacin de la produccin de T,
desde femeninos normales con vagina ciega,
hasta un falo pequeo con hipospadia y seno
urogenital. Los testculos pueden estar situa-
dos en el abdomen, en el canal inguinal o en
los pliegues labioescrotales. Se desarrollan
Fig. 21.6. Sntesis de los sexoesteroides. El colesterol por accin de la protena StAR penetra al interior de
la mitocondria. El complejo enzimtico CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en

5
-pregnenolona, que por accin del complejo enzimtico de la 3-HSD II y la
4,5
-isomerasa se convierte
en progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17/17,20-liasa) convierte la
5
-pregnenolona y la proges-
terona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en
DHEA y A. La 17-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E1 en Adiol, T y E2 , respectivamente.
Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1

y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol:
androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o
P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19
o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorti-
costerona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la
esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH:
11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3.
18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
351
estructuras wolfianas, epiddimos y conduc-
tos deferentes que con frecuencia son hipo-
plsicos, pero es propio de estos defectos la
ausencia de estructuras mllerianas.
Dficit de 20,22-desmolasa (20,22-D). Ade-
ms del seudohermafroditismo masculino
propio de los defectos de la sntesis de T, el
dficit de 20,22-D afecta la sntesis de los
gluco y mineralocorticoides; y produce in-
suficiencia suprarrenal, hiponatremia e
hiperpotasemia. El paciente muere si no re-
cibe tratamiento de remplazo con hormonas
mineralo y glucocorticoideas. El colesterol
no se convierte en pregnenolona (PREG) y la
adrenal adquiere un color amarillento por
acumulacin del mismo, por lo que el defec-
to se ha llamado tambin hiperplasia adrenal
lipoidea congnita.
99,100
La ACTH y la renina
plasmtica estn aumentadas y los niveles
de todas las hormonas esteroideas estn dis-
minuidos y no aumentan con ACTH. Actual-
mente se considera que el defecto de la
20,22-D se produce en realidad por un fallo
de la protena reguladora aguda de la
esteroidognesis (StAR), que permite el paso
del colesterol al interior de las mitocondrias
donde es convertido en
5
-pregnenolona por
accin de la 20,22-D.
Dficit de 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa
II (3-HSD II o HSD3B2). Cuando el defecto
de la HSD3B2 es severo, produce un
seudohermafroditismo masculino con insu-
ficiencia suprarrenal, pues afecta tambin la
sntesis de gluco y mineralocorticoides.
101-103
En los defectos ligeros, no se afecta la snte-
sis de cortisol (Cs) ni de aldosterona. Los ge-
nitales externos generalmente son
ambiguos, con falo pequeo, hipospadia,
seno urogenital, vagina ciega y fusin par-
cial de los labios escrotales. Los testes habi-
tualmente estn dentro de los pliegues
labioescrotales e inducen la involucin de
las estructuras mllerianas y el desarrollo
de las wolfianas durante la vida embriona-
ria; y de ginecomastia durante la pubertad.
En el dficit de HSD3B2, los niveles de
Cs, 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y
aldosterona estn disminuidos. Por el con-
trario, los niveles de sus metabolitos precur-
cursores, como la dehidroepiandrosterona
(DHEA) y la 17-hidroxipregnenolona
(17-OHPREG), estn muy elevados. No obs-
tante, algunos pacientes pueden tener nive-
les de T, P y 17-OHP normales, debido a la
accin de isoenzimas 3-HSD perifricas.
104
Dficit de 17-hidroxilasa (17-OH). Este
defecto enzimtico produce un seudoher-
mafroditismo en el varn y un cuadro de in-
sensibilidad folicular a las gonadotropinas
con amenorrea primaria en la hembra.
105-107
La 17-OH convierte la PREG en 17-OHPREG
y la P en 17-OHP, por lo que su defecto dis-
minuye la sntesis de gluco y sexoesteroides;
y aumenta los precursores mineralocorticoi-
des. Los bajos niveles de Cs aumentan la li-
beracin de ACTH. Sin embargo, al estar
alterada la esteroidognesis, la ACTH au-
menta la sntesis de desoxicorticosterona
(DOC), corticosterona y 18-hidroxicorti-
costerona. El exceso de estos precursores mi-
neralocorticoides produce hipertensin
arterial, retencin de sodio, alcalosis hipo-
potasmica y disminuye los niveles de renina
y aldosterona plasmtica. No se producen
sntomas por el dficit de glucocorticoides
porque la accin glucocorticoidea de la cor-
ticosterona enmascara el dficit de Cs.
108-110
La hipertensin arterial es ms frecuente
en los individuos genotpicamente femeni-
nos. El vello axilar y pubiano es escaso; y los
niveles de LH se elevan, pero no se produce
el desarrollo puberal por los bajos niveles de
sexoesteroides.
Dficit de 17,20-liasa (17,20-L). El dficit
de 17,20-L afecta la sntesis de los sexoeste-
roides, particularmente en las gnadas. La
17,20-L convierte la 17-OHPREG y la
17-OHP en DHEA y A, respectivamente.
En el varn, produce un seudohermafrodi-
tismo similar al resto de los defectos de la
sntesis de T y no se produce el desarrollo
sexual durante la pubertad. Su transmisin
por va materna sugiere una herencia recesiva
ligada al cromosoma X.
111,112
Las concentraciones de gonadotropinas
estn elevadas, pero los niveles de T, E
2
,
DHEA y A estn disminuidos. Sin embargo,
los metabolitos precursores de los sexo-
esteroides situados por encima del dficit
352
enzimtico, como la 17-OHPREG y la 17-OHP,
estn aumentados. La estimulacin con hCG
no aumenta los valores de T.
111-113
Dficit de 17-hidroxiesteroide dehidroge-
nasa III (17-HSD III). En el dficit de
17-HSD III, no se produce la conversin de
A en T, ni de E
1
en E
2
, y se desarrolla un
seudohermafroditismo masculino. Este d-
ficit enzimtico se ha descrito slo en indivi-
duos genticamente masculinos y no se ha
podido precisar si se trata de un trastorno
gentico autosmico recesivo o recesivo li-
gado al cromosoma X.
17,45,114-120
La 17-HSD
III es una isoenzima microsomal, codificado
por un gen del cromosoma 9q22.
El dficit de 17-HSD III es un sndrome
heterogneo y muy complejo en el que no se
produce la accin andrognica sobre las es-
tructuras embrionarias que son sensibles a
su accin, debido a un defecto cualitativo o
cuantitativo del receptor andrognico o a un
defecto posreceptor. Al igual que en el defec-
to de 5-reductasa, el paciente es criado ge-
neralmente como hembra. Sin embargo,
durante la pubertad se desarrolla un com-
portamiento masculino, pues aumenta la
concentracin de LH y se produce una hiper-
plasia de las clulas de Leydig con aumento
de la produccin andrognica. El hiperan-
drogenismo produce crecimiento del clto-
ris, hirsutismo, engrosamiento de la voz,
aumento de la masa muscular y otros snto-
mas debidos al exceso de andrgenos. Los
niveles plasmticos de A estn elevados, lo
que es ms evidente durante la estimulacin
con hCG; y no se suprimen con dexametaso-
na, lo que demuestra su origen testicular. Este
hiperandrogenismo puberal contrasta mar-
cadamente con la pobre diferenciacin mas-
culina de los genitales durante el desarrollo
embrionario. Algunos pacientes pueden de-
sarrollar ginecomastia por alteracin de la
relacin normal andrgenos/estrgenos.
114116
Resistencia perifrica a los andrgenos
forma completa de la resistencia perifrica a los
andrgenos, sndrome de Morris o sndrome de
feminizacin testicular. En la forma completa
del sndrome de resistencia perifrica a los
andrgenos, los genitales externos son feme-
ninos con labios menores hipoplsicos. La
vagina es pequea, lisa y ciega, no se desa-
rrollan las estructuras mllerianas y las
wolfianas estn ausentes o poco desarrolla-
das.
Aunque se desarrollan caracteres secun-
darios femeninos durante la pubertad y las
mamas alcanzan buen tamao, las areolas
estn hipopigmentadas, los pezones son in-
maduros y no se desarrolla el vello axilar ni
el pubiano. Son frecuentes las hernias ingui-
nales y los testculos se encuentran frecuen-
temente en su interior; pero estos pueden
hallarse en la cavidad abdominal, en el ca-
nal inguinal o en los labios escrotales y es
probable su malignizacin.
121-124
En el pe-
rodo prepuberal, los testculos son indistin-
guibles de los normales. Despus de la
pubertad, disminuye el nmero de esperma-
togonias, los tbulos seminferos se hialini-
zan y disminuyen de tamao, desaparece la
espermatognesis y las clulas de Leydig se
hiperplasian y tienden a agruparse forman-
do ndulos.
Generalmente el paciente es criado como
hembra y puede consultar por primera vez
por amenorrea primaria. El cuadro clnico
descrito con anterioridad, la cromatina oral
negativa, el cariotipo 46,XY, la demostracin
de los testculos en los labios mayores, en el
canal inguinal o en la cavidad abdominal y
las concentraciones normales de los sexoes-
teroides permiten hacer el diagnstico. La
LH est elevada, pero la FSH est normal o
slo ligeramente aumentada. Los niveles de
esteroides sexuales son propios de un hom-
bre adulto normal y la administracin de an-
drgenos no produce retencin nitrogenada
ni de fosfatos.
121-127
Forma incompleta de la resistencia perifrica
a los andrgenos o sndrome de Reifenstein. Las
caractersticas clnicas esenciales del sndro-
me descrito por Reifenstein son la gineco-
mastia, la hipospadia perineoescrotal y el
hipogonadismo.
128
En realidad, la forma par-
cial de la resistencia perifrica a los andr-
genos produce un cuadro clnico muy
heterogneo, lo que depende del grado de
insensibilidad de los tejidos a los andrge-
nos. Los genitales externos pueden ser mas-
culinos normales, masculinos hipoplsicos
con falo pequeo y escroto bfido, o ambiguos
353
con vagina ciega. La hipospadia perineoes-
crotal es la alteracin ms frecuente, aunque
en los casos ms severos puede haber seno
urogenital. Las estructuras mllerianas es-
tn ausentes y las wolfianas son normales o
hipoplsicas.
129-131
En la pubertad, aparece ginecomastia y
el vello axilar y pubiano se desarrollan en
grado variable. Los testes son pequeos y la
espermatognesis est detenida, lo que pro-
duce azoospermia. La LH y los andrgenos
estn elevados y la T no tiene efectos meta-
blicos ni suprime los niveles de LH eleva-
dos.
Infertilidad en hombres con resistencia
andrognica. Esta variante clnica de la resis-
tencia incompleta a los andrgenos no se
clasifica dentro de las causas de seudoher-
mafroditismo masculino, pues son hombres
infrtiles oligozoosprmicos o azoosprmi-
cos sin otras alteraciones. Sin embargo, su
reconocimiento es importante en las consul-
tas de infertilidad. Aiman y colaboradores,
131,132
hallaron en 40 % de los hombres con oligo-
zoospermia y azoospermia idioptica una
deficiencia parcial del receptor de la DHT.
Los testes de estos pacientes pueden ser pe-
queos, con arresto de la espermatognesis
o con aplasia germinal y slo clulas de Ser-
toli en los tbulos seminferos. El vello cor-
poral es escaso y pueden desarrollar
ginecomastia durante la pubertad. Los valo-
res elevados de T y LH sugieren el diagns-
tico de resistencia perifrica a los
andrgenos, aunque los niveles de T y LH
pueden ser normales o altos en estos pa-
cientes.
Defecto de 5 -reductasa (hipospadia
perineoescrotal seudovaginal). El dficit de
5-reductasa es un defecto enzimtico he-
reditario autosmico recesivo. La 5-reductasa
convierte la T en DHT, que es el andrgeno
biolgicamente activo en los tejidos
perifricos. La T induce la diferenciacin de
los conductos de Wolff durante el desarro-
llo embrionario, mientras que la DHT pro-
mueve l a mascul i ni zaci n del seno
urogenital y del tubrculo genital; adems
del desarrollo de la prstata durante la pu-
bertad. El dficit de 5-reductasa produce
un seudohermafroditismo masculino con
genitales externos ambiguos. El falo recuer-
da un cltoris, el escroto es bfido, hay hipos-
padia perineal, seno urogenital que termina
en el perin y una vagina ciega que se abre en
el seno urogenital o en el perin al lado del
orificio de la uretra.
133-137
No se desarrollan las estructuras mlle-
rianas, que involucionan por accin de la
hormona antimlleriana (AMH). Por su par-
te, las estructuras wolfianas, que dependen
de la T para su diferenciacin, estn bien
desarrolladas con epiddimos, conductos
deferentes, vesculas seminales y conducto
eyaculador que generalmente termina en la
vagina ciega.
137-139
Los testculos estn bien diferenciados y
situados en los labios escrotales o en el ca-
nal inguinal y la espermatognesis puede
ser normal o con aplasia germinal y slo c-
lulas de Sertoli. Las clulas de Leydig son
hiperplsicas.
En la pubertad, los testculos se agran-
dan, descienden a los labios escrotales y se
producen los signos de masculinizacin que
dependen de la accin de la T, como la voz
grave, el agrandamiento del falo, el arruga-
miento y pigmentacin del escroto y el incre-
mento de las masas musculares. Sin
embargo, no se producen los signos pubera-
les que dependen de la accin de la DHT,
como el acn, el agrandamiento prosttico,
el crecimiento del pelo en la cara y el receso
temporal. No se desarrolla ginecomastia,
pues se conserva la relacin andrgenos/es-
trgenos y los pacientes desarrollan un com-
portamiento masculino, a pesar de haber sido
criados como hembras la mayora de ellos.
136
Los niveles de T son mayores, mientras
que los de DHT son menores que en los hom-
bres normales. La relacin T/DHT y la de
sexoesteroides 5/5 estn aumentadas, lo
que se hace ms evidente despus de la
estimulacin gonadal con hCG. La concen-
tracin de LH se eleva y la de FSH puede
estar elevada si hay dao del epitelio germi-
nal.
Seudohermafroditismo masculino
disgentico. El seudohermafroditismo mas-
culino disgentico comprende un grupo
heterogneo de pacientes cuya caracte-
354
rstica esencial es tener una cromatina nu-
clear negativa y un cariotipo que contiene un
cromosoma Y. Se incluyen bajo esta denomi-
nacin los pacientes con disgenesia gonadal
mixta 45,X/46,XY, los trastornos estructura-
les del cromosoma Y, y algunas disgenesias
gonadales 46,XY.
El cuadro clnico depende de la capaci-
dad de la gnada disgentica para producir
T y factor antimlleriano. En general, estos
pacientes presentan un cuadro clnico de
seudohermafroditismo masculino con
genitales externos ambiguos, genitales inter-
nos con estructuras mllerianas y desarro-
llo gonadal asimtrico, con teste normal o
disgentico de un lado y streak gnada del
lado contrario. Del lado del testculo, se
desarrollan estructuras wolfianas.
Las gnadas disgenticas tienen gran
tendencia a la malignizacin por lo que se
recomienda la gonadectoma profilctica en
estos pacientes.
39-45
La disgenesia gonadal
mixta y las disgenesias gonadales 46,XY han
sido tratadas previamente en la seccin de
defectos del desarrollo gonadal. Para ms
datos ver captulo de Trastornos de la dife-
renciacin gonadal.
Uso de progestgenos, estrgenos y
antiandrgenos durante el embarazo. Los
progestgenos pueden producir hipospadia
cuando son tomados antes de las 18 sema-
nas de embarazo. Es probable que la inhibi-
cin de la sntesis de T, de su conversin en
DHT por inhibicin de la 5-reductasa o un
bloqueo del receptor andrognico sea la cau-
sa del seudohermafroditismo en estos pa-
cientes.
144,145
El dietilestilbestrol ingerido por
la madre durante el embarazo puede provo-
car en los fetos masculinos estenosis del mea-
to uretral, testes hipoplsicos, induracin de
la cpsula testicular y semen anormal. No
se ha sealado que pueda producirse
hipospadia por la ingestin materna de
estrgenos.
146,147
Seudohermafroditismo femenino con
fuente andrognica fetal. Las pacientes con
hiperplasia adrenal congnita por dficit
de 21-hidroxilasa (21-OH), 11-hidro-
xilasa (11-OH) y 3-HSD II tienen una pro-
duccin excesiva de andrgenos adrenales
y una sntesis defectuosa de Cs. Estas altera-
ciones producen sntomas de insuficiencia
suprarrenal y un cuadro clnico de
seudohermafroditismo en los fetos femeni-
nos.
45,148-151
Los seudohermafroditas femeninos son
pacientes con genitales externos ambiguos,
pero con desarrollo normal de los ovarios y
de las estructuras mllerianas. Generalmente,
la alteracin se produce por un exceso de
andrgenos durante el desarrollo fetal y me-
nos frecuentemente por factores teratogni-
cos. Los genitales externos femeninos no
necesitan de la accin hormonal para su
desarrollo y para que se produzca su mas-
culinizacin es necesaria la existencia de
una fuente de andrgenos, fetal o materna,
antes de completar su diferenciacin la se-
mana 12 del desarrollo embrionario. En las
mujeres con alteraciones ligeras, slo se pro-
duce agrandamiento del cltoris; pero puede
haber seno urogenital por no separarse la
vagina de la uretra y genitales an ms am-
biguos debido a diferentes grados de fusin
de los pliegues genitales.
Seudohermafroditismo femenino
Se produce una masculinizacin adecua-
da en la pubertad y los pacientes pueden ser
frtiles, aunque es frecuente la infertilidad.
Los testes pueden ser hipoplsicos, al igual
que los derivados wolfianos, y son frecuen-
tes la criptorquidia, los seminomas y otros
tumores de clulas germinales.
La hernia uteroinguinal tiene un patrn
hereditario recesivo ligado al cromosoma X
y se sospecha en hombres en los que se en-
cuentran trompas de Falopio y tero en el
interior de una hernia inguinal o en la cavi-
dad abdominal. Estos hombres tienen buen
desarrollo de los testculos, de las estructu-
ras wolfianas y de los genitales externos.
140-143
Persistencia de los conductos mlleria-
nos (hernia uteroinguinal). En la persisten-
cia de los conductos mllerianos no se
produce la involucin de estos conductos,
debido a un defecto en la produccin de la
hormona antimlleriana (AMH) o por in-
sensibilidad de los conductos de Mller a
su accin.
355
Dficit de 21-hidroxilasa (21-OH). Es la
causa ms frecuente de genitales ambiguos
en el lactante. Aproximadamente la mitad
de las pacientes tiene genitales ambiguos y
se le ha calculado una frecuencia de 1 cada
7 000 a 10 000 nacimientos. Es un defecto
gentico autosmico recesivo y los genes res-
ponsables estn situados en el brazo corto
del cromosoma 6, especficamente en el lo-
cus B de la regin que codifica el sistema
del antgeno leucocitario humano (HLA).
Estos pacientes tienen gran frecuencia de
HLA BW47 y menor frecuencia de BW51,
BW53, BW60 y DR7.
45,148,149
La 21-OH convierte la 17-OHP en
11-desoxicortisol y la P en DOC. El dficit
de Cs aumenta la produccin de ACTH y
esta es responsable de la hiperplasia adrenal,
de la hiperpigmentacin de la piel y
mucosas, y del aumento de la produccin de
andrgenos al estar desviada la esteroido-
gnesis hacia la va de los sexoesteroides.
152
En el tipo I del defecto de la 21-OH, o
virilizacin simple sin prdida salina, no se
producen manifestaciones de insuficiencia
suprarrenal. La masculinizacin de los ge-
nitales externos vara desde la clitoromega-
lia ligera con fusin posterior de los pliegues
labioescrotales, hasta la fusin total de estos
con genitales externos completamente
masculinizados e indistinguibles de los
genitales externos de fetos masculinos con
criptorquidia. Generalmente hay un seno
urogenital con orificio comn para la uretra
y la vagina. Los ovarios, las trompas y el te-
ro son normales y no existen estructuras
wolfianas. Durante la pubertad, se produce
masculinizacin con agrandamiento del
cltoris, acn, desarrollo masculino de las
masas musculares y aceleracin del ritmo
de crecimiento, de la maduracin sea y del
cierre de las epfisis. Estas alteraciones de-
terminan que sean grandes cuando nios y
pequeos cuando adultos.
148-153
La virilizacin con prdida salina, o Tipo
II del dficit de la 21-OH, es un defecto ms
severo que el tipo I. La masculinizacin de
los genitales externos generalmente es ms
intensa y est afectada la produccin de Cs,
DOC y aldosterona. Hay prdida salina y
crisis de insuficiencia suprarrenal desde las
primeras semanas de la vida. Son nios con
poliuria, letargo, dificultad en la alimenta-
cin, vmitos, deshidratacin y signos de
hiperpotasemia. Puede producirse la muerte
por deshidratacin y choque con hiperpota-
semia e hipoglucemia.
En ambos tipos de defectos de la 21-OH
se produce un marcado aumento de los
17-cetosteroides urinarios (17-Cs), de la
17-OHP plasmtica y de su metabolito en
la orina, el pregnantriol. Los niveles de T y
sus metabolitos precursores, la A y la DHEA,
pueden estar elevados. En pacientes con pr-
dida salina, hay dficit de aldosterona,
hiponatremia, hiperpotasemia y elevacin de
la renina plasmtica.
152, 153
Dficit de 11-hidroxilasa (11-OH). La
11-OH convierte el 11-desoxicortisol
(compuesto S) en Cs (compuesto F) y la
DOC en corticosterona (compuesto B). En los
fetos hembras, puede producirse un
seudohermafroditismo con genitales ambi-
guos por el exceso de produccin de
andrgenos y, adems, retencin salina e
hipertensin arterial con hipopotasemia por
el exceso de DOC. Los 17-Cs en orina estn
elevados y tiene gran valor diagnstico la
elevacin del 11-desoxicortisol.
45,154,155
Dficit de 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa
II (3-HSD II). La 3-HSD II enzima convierte
la PREG, la 17-OHPREG, la DHEA y el an-
drostenodiol (Adiol) en P, 17-OHP, A y T,
respectivamente. La sntesis defectuosa de
Cs aumenta la secrecin de ACTH y la pro-
duccin elevada de DHEA y Adiol, aunque
son andrgenos dbiles, puede masculini-
zar los genitales externos femeninos direc-
tamente o por su conversin perifrica en T
y DHT. La elevacin de la 17-OHPREG, de
otros esteroides
5
y de la relacin de los es-
teroides
5
/
4
es propia de esta altera-
cin.
156,157
Seudohermafroditismo femenino con
fuente andrognica materna. La adminis-
tracin de T y progestgenos durante el pri-
mer trimestre de gestacin puede virilizar los
genitales externos de los fetos femeninos, lo
que depende del tiempo de gestacin y del
tipo, la dosis y el tiempo de administra-
cin del medicamento. Cuando se admi-
nistran despus de las 12 semanas de gestacin
356
slo pueden producir agrandamiento del cl-
toris, pues ya se han formado los genitales
externos.
Los compuestos sintticos con accin an-
drognica son ms potentes que los esteroi-
des naturales, pues no son aromatizados por
la placenta.
45,148
La medroxiprogesterona,
progestgenos derivados de la 19-nortestos-
terona, como la noretindrona, el noretinodrel
y la noretistestosterona, y el danazol, pue-
den virilizar los genitales de fetos femeni-
nos.
158-160
Este efecto se ha comunicado
incluso con el uso del dietilestilbestrol en al-
tas dosis y se ha sugerido como posible cau-
sa un bloqueo de la 3-HSD II inducido por
este estrgeno.
148
Menos frecuentemente, y dada la gran ca-
pacidad de aromatizacin de los andrge-
nos naturales por la placenta, la fuente de
andrgenos depende de una enfermedad vi-
rilizante de la madre, como ocurre en la
hiperplasia adrenal congnita (HAC) y en
los tumores virilizantes adrenales y ovri-
cos. El luteoma del embarazo, aunque se in-
cluye dentro de los tumores ovricos, es en
realidad un seudotumor ovrico compuesto
por clulas tecales luteinizadas y desapare-
ce despus del parto.
Seudohermafroditismo femenino
teratognico. En estas pacientes, el desarro-
llo anormal de los genitales externos se debe
a un defecto de la diferenciacin de las es-
tructuras embrionarias, sin que se puedan
detectar trastornos hormonales. La altera-
cin puede limitarse a la diferenciacin de
los genitales o asociarse a malformaciones
renales, como la agenesia renal, y a trastor-
nos en el desarrollo de la parte inferior del
aparato intestinal, como el ano imperforado
o el orificio cloacal. A diferencia del resto de
los seudohermafroditismos femeninos, los
genitales internos pueden estar mal forma-
dos.
148, 161
Varias enfermedades sistmicas y el SOP
pueden producir una amenorrea primaria,
pero con mayor frecuencia son causas de
amenorrea secundaria. La pubertad demo-
rada o retraso constitucional del crecimien-
to y desarrollo es ms frecuente en el varn
y no es aconsejable su diagnstico en las ni-
as sin una cuidadosa investigacin que
descarte la existencia de una tumoracin
selar o paraselar.
AMENORREA SECUNDARIA
La diferencia entre la oligomenorrea y la
amenorrea secundaria es temporal y pura-
mente cuantitativa. Sus causas son simila-
res y es evidente que toda amenorrea
secundaria (ausencia de la menstruacin
mayor que 6 meses, en mujeres que haban
menstruado previamente) pasa por un pe-
rodo previo de oligomenorrea (atraso > 35
das < 6 meses) antes de poder ser conside-
rada como tal.
Las principales causas de amenorrea se-
cundaria se muestran en el cuadro 21.2. La
mayora de ellas se considera con mayor am-
plitud en los captulos de Hipogonadismo
femenino en Endocrinologa en ginecologa
I e Hiperandrogenismo, Sndrome de ova-
rios poliqusticos y Tumores hipotlamo-
hipofisarios en este volumen.
La histerectoma es la causa ms eviden-
te de amenorrea secundaria con ciclismo y
produccin esteroidea ovrica normal. En la
mayora de las pacientes con amenorrea
secundaria y ciclismo ovrico normal, la
amenorrea se produce por sinequias o
adherencias uterinas secuelas de legrados
o de endometritis posparto, posaborto o tu-
berculosa. Las adherencias pueden bloquear
en mayor o menor grado la cavidad o el cue-
llo uterino (Sndrome de Asherman).
16,162-165
Por otra parte, un legrado demasiado enr-
gico, que se lleve la capa basal del endome-
trio, puede producir una amenorrea
secundaria definitiva; pero ello es menos fre-
cuente que las adherencias.
Un estudio hormonal que demuestra un
ciclismo ovrico normal y la ausencia de
sangrado endometrial con estrgenos y P,
indica una causa uterina de la amenorrea se-
cundaria. El ultrasonido (US), la histerosal-
pingografa (HSG), la histeroscopia, la biopsia
endometrial y la resonancia magntica
Pacientes con produccin esteroidea ovrica
normal
Otras causas
357
. Con produccin esteroidea ovrica normal
A. Sinequias intrauterinas (sndrome de A-
sherman): posaborto, infeccin posparto,
trauma, miomectoma, cesrea y
endometritis tuberculosa)
B. Histerectoma
. Con produccin esteroidea ovrica dismi-
nuida
A. Con gonadotropinas altas (Falla ovrica
primaria)
1. Congnitas
Disgenesia gonadal
Sndrome de los ovarios resistentes
2. Adquiridas: Falla ovrica prematura
Enfermedad autoinmune
Quimioterapia (citostticos)
Posirradiacin
Posinfeccioso (parotiditis)
Toxinas ambientales
Sndrome de los ovarios resistentes
Posoperatorio
B. Con gonadotropinas normales o bajas. (Fa-
llo ovrico secundario)
1. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria con
prolactina alta con o sin galactorrea: todas
las causas de hiperprolactinemia
2. Disfuncin hipotlamo-hipofisaria con
prolactina normal con o sin galactorrea
a) Disfuncin hipotlamo-hipofisaria debi-
da a factores intrnsecos
1. Hipotalmicos
Tumores
Cuadro 21.2. Causas de amenorrea secundaria
Traumas craneales
Ciruga del sistema nervioso central
Posirradiacin
2. Hipofisarios
Enfermedad hipofisaria intrnseca
Tumores hipofisarios
Ciruga
Posirradiacin
Sndrome de Sheehan
Sndrome de la silla turca vaca
b) Disfuncin hipotlamo-hipofisaria debi-
da a factores extrnsecos
Amenorrea psicgena
Amenorrea por inanicin y anorexia ner-
viosa
Amenorrea postpldora sin galactorrea
Produccin excesiva de estrgenos extrao-
vricos: obesidad; edad, y disfuncin ti-
roidea
Enfermedades endocrinas extraovricas:
tiroides; adrenal, y pncreas
Enfermedad intercurrente: aguda, y
crnica
Causa desconocida
. Con produccin esteroidea ovrica elevada
A. Tumores de ovario feminizantes
B. Tumores de ovario masculinizantes
C. Sndrome de ovarios poliqusticos
D. Hipertecosis estromal ovrica
E. Tumores productores de hCG
F. Tumores ovricos no funcionantes
G. Quiste del ovario
Modificado de Ross GT.
16
nuclear (RMN), son de gran utilidad para
confirmar el diagnstico.
163-165
La lisis de las
adherencias bajo visin histeroscpica es el
procedimiento teraputico de eleccin de las
sinequias uterinas.
Pacientes con produccin esteroidea ovrica
disminuida
Las pacientes con hipogonadismo hiper-
gonadotrpico, producido por una falla
ovrica primaria, tienen estrgenos dismi-
nuidos y niveles elevados de gonado-tropinas.
Por su parte, las pacientes con hipogonadis-
mo hipogonadotropos debido a un fallo
hipotlamohipofisario (FHH) tienen nive-
les de estrgenos y gonadotropinas dismi-
nuidos. Finalmente, las pacientes con disfun-
cin hipotlamo-hipofisaria (DHH) pueden
tener niveles normales de gonadotropinas y
niveles elevados o normales de prolactina (PRL).
Pacientes con niveles elevados
de gonadotropinas
Los niveles de gonadotropinas mayores
que 40 a 50 mU/mL, con mayor elevacin
de FSH que de LH y la relacin LH/FSH
mayor que 1 son propios de las pacientes
con hipogonadismo hipergonadotrpico o
fallo ovrico primario. Por el contrario, la
elevacin de la LH con FSH normal o menos
358
elevada que la LH y relacin de LH/FSH
mayor que 2,5 es propia de las pacientes con
SOP. Los hipogonadismos hipergonadotr-
picos constituyen un grupo de entidades cl-
nicas, congnitas o adquiridas, que producen
amenorrea secundaria por una falla ovrica
prematura o menopausia precoz. Entre ellas
se incluyen algunas disgenesias gonadales,
el sndrome X frgil, el sndrome de los ova-
rios resistentes, las ovaritis posinfecciosas y
autoinmunes, y la castracin quirrgica, por
radiacin y por quimioterapia.
166-169
Algunas disgenesias gonadales, en par-
ticular los mosaicismos 45,X/46,XX y las
translocaciones X/X, pueden presentar po-
cas anomalas somticas turnerianas y las
menstruaciones pueden ser normales duran-
te un tiempo ms o menos largo antes de es-
tablecerse definitivamente la amenorrea
secundaria.
169
El cariotipo, el US, la laparos-
copia y la biopsia ovrica son de gran utilidad
en el diagnstico de estas pacientes.
Los antecedentes de parotiditis, ciruga
ovrica, radioterapia y quimioterapia son de
gran utilidad para establecer la causa de la
amenorrea secundaria. En las pacientes con
ovaritis autoinmune, hipoplasia ovrica
constitucional y sndrome de los ovarios re-
sistentes, slo la laparoscopia y la biopsia
del ovario pueden establecer el diagnstico
con certeza. La reaccin inflamatoria inmu-
nolgica, la disminucin marcada de la po-
blacin folicular y la presencia de folculos
ovricos normales pero detenidos en su ma-
duracin caracterizan estos sndromes, res-
pectivamente.
Las pacientes con falla ovrica primaria
tienen un hipogonadismo intenso y en ellas
no es posible recuperar la funcin reproduc-
tora del ovario. Estas pacientes no sangran
con la administracin de P, pero s con es-
trgenos y P.
de PRL, pueden dividirse en pacientes con
PRL elevada y pacientes con PRL normal.
Pacientes con prolactina elevada.
Aproximadamente 20 % de las pacientes con
amenorrea secundaria tienen hiperprolacti-
nemia. No se debe olvidar que la galactorrea
y la hiperprolactinemia pueden presentarse
aisladamente, que existen varias formas
moleculares de la PRL con diferente activi-
dad biolgica, que la PRL tiene una secre-
cin pulstil y que la elevacin de la
prolactina puede ser intermitente u ocul-
ta.
170-172
Estos hechos pueden explicar las
disociaciones que con frecuencia se obser-
van en la clnica.
Por otra parte, las pruebas dinmicas
para diferenciar la hiperprolactinemia fun-
cional de la tumoral no han dado los resul-
tados esperados.
173-175
Por tanto, los valores
de PRL mayores que 100 a 200 ng/mL y la
TAC son los criterios ms prcticos para el
diagnstico de la hiperprolactinemia
tumoral; sin olvidar que existen prolac-
tinomas con secrecin baja, intermitente u
oculta de PRL y que se producen falsos ne-
gativos y falsos positivos en la TAC. La in-
duccin de sangrado por la P depender de
la intensidad del hipoestrogenismo y del
desarrollo endometrial alcanzado al admi-
nistrar esta hormona. Las causas de
hiperprolactinemia son tratadas con deta-
lles en el captulo de Prolactina y reproduc-
cin en Endocrinologa en ginecologa I.
Pacientes con prolactina normal. Las
pacientes con amenorrea secundaria y PRL
normal forman un grupo muy heterogneo
de pacientes con alteraciones primarias o
secundarias de la unidad hipotlamo-hipo-
fisaria. Las lesiones primarias o intrnsecas
generalmente producen un FHH y las secun-
darias o extrnsecas generalmente producen
alteraciones funcionales de dicha unidad.
El antecedente de trauma, irradiacin y
ciruga craneal o hipofisaria es de gran utili-
dad en el diagnstico de las alteraciones pri-
marias de la unidad hipotlamo-hipofisaria.
Los estudios imagenolgicos de la regin
selar y paraselar, como la radiografa sim-
ple del crneo y silla turca, la tomografa
axial computadorizada (TAC), la resonan-
cia magntica ntica nuclear (RMN) y los
Este grupo constituye un grupo impor-
tante de pacientes con falla ovrica produci-
do por alteracin en la unidad hipotlamo-
hipo fisaria. De acuerdo con sus niveles
Pacientes con niveles disminuidos o normales
de gonadotropinas
359
estudios neurooftalmolgicos, son de inesti-
mable valor en el diagnstico de los tumores
hipotlamo-hipofisarios y otras lesiones or-
gnicas selares y paraselares.
174-177
Para ms
detalles ver captulo de Tumores hipotlamo-
hipofisarios.
Fallo hipotlamo-hipofisario (FHH). Las
pacientes con FHH tienen un hipogonadis-
mo secundario o hipogonadotrpico y no
sangran con la prueba de P. La prueba de
estimulacin con Gn-RH puede ser til para
diferenciar la amenorrea hipotalmica de la
amenorrea de causa hipofisaria. Las pacien-
tes con dao hipotalmico responden con
liberacin normal de FSH y LH durante la
prueba, a diferencia de las lesiones hipofi-
sarias que no elevan su produccin de go-
nadotropinas. Sin embargo, las pacientes con
amenorrea hipotalmica de larga evolucin
pueden no responder inicialmente a la esti-
mulacin con Gn-RH y requieren repetir la
prueba, usar dosis mayores o aumentar los
das de estimulacin con Gn-RH para obte-
ner una respuesta normal.
Disfuncin hipotlamo-hipofisaria (DHH).
Las pacientes con DHH no tienen alteracio-
nes en las pruebas neurooftalmolgicas ni
en los estudios imagenolgicos hipofisarios.
Por lo general, sangran con la administra-
cin de P y el hipoestrogenismo es menos
severo que en las pacientes con FHH.
En la anorexia nerviosa, la prdida de
peso, la edad puberal, los trastornos del ape-
tito y de la personalidad, el estreimiento, la
bradicardia, la hipotermia, los niveles de LH
bajos, la FSH normal y el Cs normal o alto
permiten hacer el diagnstico.
178-182
La obe-
sidad, con o sin hiperandrogenismo, puede
aumentar la conversin perifrica de A en E
1
y el exceso de esta ltima hormona puede
alterar el funcionamiento del eje gonadal y
producir amenorrea secundaria.
16,183-185
El
ejercicio fsico excesivo, las enfermedades ti-
roideas, adrenales, pancreticas y las infec-
ciones pueden alterar el funcionamiento del
eje hipotlamo-hipofisario y provocar una
amenorrea secundaria.
186-194
De hecho, las
infecciones crnicas y las enfermedades
caquectizantes son causas frecuentes de
amenorrea secundaria. En todas las situa-
ciones mencionadas con anterioridad, es de-
terminante el diagnstico de la enfermedad
primaria y el tratamiento adecuado de la mis-
ma para lograr restablecer las menstruacio-
nes.
Aunque los trastornos psicolgicos sean
intensos y puedan explicar las alteraciones
menstruales en muchas pacientes, la ame-
norrea psicgena slo debe diagnosticarse
por exclusin.
195,196
Por ltimo, en muchas
pacientes con amenorrea secundaria no se
encuentra la causa de la misma.
Pacientes con produccin esteroidea ovrica
aumentada
Puede presentarse una amenorrea secun-
daria con produccin excesiva de sexoeste-
roides en los tumores ovricos funcionantes
y no funcionantes, en algunos tumores pro-
ductores de hCG y en algunas alteraciones
no tumorales del ovario, como el SOP, la
hipertecosis estromal ovrica (HEO) y algu-
nos quistes ovricos.
197-202
Los tumores productores de andrgenos
incluyen varios tipos de tumores, como el
tumor de clulas de Sertoli-Leydig, el disger-
minoma, el gonadoblastoma, el tumor de c-
lulas lipoideas, el tumor de clulas adrenales
o arrenoblastoma y el tumor de clulas hilia-
res. Estos tumores derivan de los cordones
sexuales, de las clulas germinales, de la
gnada primitiva y del estroma ovrico.
Tumores de ovario masculinizantes
Los tumores de ovarios feminizantes son
derivados de las clulas de la granulosa. En
realidad, la mayora de ellos son tumores
mixtos que se originan de clulas de la gra-
nulosa y de la teca. El cuadro clnico depen-
de del tipo de clulas predominantes y de la
produccin de estrgenos y andrgenos por
las clulas granulosas y tecales, respectiva-
mente. Son los tumores ovricos funcionan-
tes ms frecuentes y aproximadamente 18 %
puede palparse durante el examen fsico de
la pelvis.
16
Tumores de ovario feminizantes
360
Los tumores de clulas lipoideas del ova-
rio pueden ser de dos tipos. Los del primer
tipo se originan de restos o reminiscencias
de clulas adrenales, de clulas luteiniza-
das del estroma ovrico y de clulas claras
en el hipernefroma. Este grupo incluye el
luteoma, el masculinoblastoma, el andro-
blastoma difuso y el hipernefroma. Las
clulas del segundo tipo de tumor recuer-
dan a las clulas de Leydig del testculo o a
las clulas hiliares del ovario y en l se in-
cluye el tumor de clulas hiliares, llamado
tambin tumor de clulas de Leydig.
El androblastoma es el tumor ovrico pro-
ductor de andrgenos ms frecuente, aun-
que su frecuencia es menor de 1 % del total
de los tumores slidos del ovario. Produce
un hiperandrogenismo severo y de progre-
sin rpida, con una marcada produccin
de T y no eleva mucho los 17-Cs urinarios.
Los tumores de clulas hiliares son ms fre-
cuentes en mujeres de edad avanzada y sue-
len ser palpables. Los tumores de clulas
adrenales tienden a ser malignos y no pro-
ducen Cs, pero s un aumento significativo
de los 17-Cs urinarios y se palpan menos
frecuentemente que los tumores hiliares. Por
su parte, los tumores de clulas de Sertoli-
Leydig son poco frecuentes.
Sndrome de ovarios poliqusticos (SOP)
Es la causa ms frecuente de amenorrea
secundaria. En realidad, los ovarios no es-
tn llenos de quistes, sino de folculos dete-
nidos en su maduracin. Para ms detalles
ver captulo de Sndrome de ovarios poli-
qusticos.
y cuando ocurre el sangrado uterino es de
tipo metrorrgico. Por otra parte, se ha sea-
lado una mayor frecuencia de carcinoma
endometrial en estas pacientes.
12,14,203,204
En el SOP, aumenta la produccin de
andrgenos por los folculos atrsicos y el
estroma ovrico hiperplasiado. Se establece
progresivamente un sndrome de hiperan-
drogenismo, con hirsutismo, anovulacin
crnica, amenorrea secundaria, infertilidad,
obesidad, acn y otros sntomas propios de
este sndrome. La hipertrofia del cltoris, el
engrosamiento de la voz y otros sntomas de
virilizacin son menos frecuentes. Los
17-Cs generalmente se encuentran en el ran-
go superior normal. La dexametasona (Dxm)
puede inhibir los andrgenos de origen adre-
nal, pero estos se mantienen elevados en pa-
cientes con fuente andrognica mixta y
ovrica. Los niveles de A, E
1
y, en menor
cuanta, los niveles de T, estn elevados. La
elevacin de los estrgenos plasmticos de-
pende de la conversin de la A en E
1
en el
tejido perifrico. En la mayora de las pacien-
tes, los ovarios estn agrandados, son de for-
ma globosa, su superficie es lisa, la cpsula
est engrosada, su color es blanco nacarado
y con frecuencia se hallan telangiectasias
capsulares. Debajo de la cpsula se alinean
numerosos folculos ovricos detenidos en
su maduracin, pues no se produce la selec-
cin folicular. Las clulas tecales son pro-
minentes y con frecuenci a estn
luteinizadas
205-207
(Fig.21.7).
La HEO fue definida por Scully,
208
como
la presencia de nidos aislados de clulas lu-
teinizadas esparcidos a travs del estroma
ovrico. Esta alteracin es rara en mujeres
premenopusicas sin hiperandrogenismo,
pero se halla con frecuencia en pacientes con
SOP y sndrome de hiperandrogenismo
(HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis
nigricans (AN) o sndrome HAIR-AN.
Algunos consideran la HEO como la lesin
caracterstica del sndrome de HAIR-AN. Sin
embargo, en mujeres hiperandrognicas con
ovarios aparentemente normales puede
hallarse una HEO o una hiperplasia de
Hipertecosis estromal ovrica (HEO)
La amenorrea primaria es rara en el SOP.
Generalmente en estas pacientes, despus de
un perodo ms o menos largo de menstrua-
ciones normales, se establece un cuadro de
oligomenorrea con menstruaciones cada vez
ms demoradas hasta que se establece la
amenorrea secundaria. La anovulacin cr-
nica y la infertilidad son elementos impor-
tantes del sndrome. Desaparecen los
cambios cclicos del mucus cervical que per-
miten identificar el perodo frtil, se produce
una hiperplasia endometrial persistente
361
Fig. 21.7. Poliquistosis ovrica. Ultrasonido trans-
vaginal que muestra varios folculos alineados de-
bajo de la cpsula ovrica y el estroma engrosado.
las clulas hiliares y algunos autores consi-
deran la HEO y el SOP etapas de un mismo
proceso
205-207
(Fig. 21.8).
En la HEO, los niveles de T con frecuen-
cia son mayores que 150 a 200 ng/dL, la
DHEA-S y las gonadotropinas generalmen-
te son normales y el ovario est engrosado,
pero sin las caractersticas del SOP. Adems,
las pacientes tienen mayor edad que en el
Fig. 21.8. Acantosis nigricans en una
paciente con sndrome de hiperandro-
genismo (HA), insulinorresistencia
(IR) y acantosis nigricans (AN) o sn-
drome de HAIR-AN. Obsrvese la le-
sin hiperpigmentada de aspecto ater-
ciopelado en el cuello.
SOP y la respuesta al tratamiento hormonal
supresivo es mala. No obstante, existe mu-
cho solapamiento entre ambos sndromes.
202
Todos los coriocarcinomas y algunos
disgerminomas, teratomas malignos y tumo-
res extraovricos pueden producir hCG. Es-
tos tumores aumentan la produccin de
Tumores productores de hCG
362
sexoesteroides debido a lahiperestimulacin
del ovario por la hCG y pueden producir ame-
norrea asociada a otros sntomas de hiper-
androgenismo. La elevacin de la hCG es
esencial para el diagnstico, pero en mujeres
normales no embarazadas pueden hallarse
pequeas cantidades de hCG. En otras pala-
bras, las diferencias en los niveles de hCG
entre mujeres normales, embarazadas y las
pacientes con tumores productores de hCG
son cuantitativas.
16
Tumores ovricos no funcionantes
Pueden producirse sntomas de viriliza-
cin o feminizacin en tumores ovricos no
funcionantes, como en el tumor de Brenner,
el cistoadenomas y el cistoadenocarcinomas,
y en los tumores metastsicos. En realidad,
los andrgenos son producidos por focos de
clulas luteinizadas del estroma ovrico si-
tuados alrededor del tumor.
La A es el principal esteroide producido
en estos pacientes y su conversin perifrica
en E
1
es

responsable de los sntomas estrog-
nicos que pueden aparecer. Por otra parte,
se ha sealado que la produccin de hCG
por algunos tumores ovricos o extraovri-
cos puede ser responsable del aumento de
produccin de andrgenos por el ova-
rio.
16,201,202
nes en la salida del flujo menstrual deben
descartarse por el examen de los genitales.
Son importantes las alteraciones en el de-
sarrollo y la maduracin sexual, los hbitos
alimentarios, el estado nutritivo, la actividad
fsica, la realizacin de entrenamientos
fsicos, los antecedentes de trastornos mens-
truales en la familia y los signos de hiperandro-
genismo y/o desfeminizacin.
Es importante la antropometra buscando
signos de hipogonadismo (brazada 5 cm que
la talla y segmento inferior 5 cm que el seg-
mento superior), o de virilizacin (dimetro
biacromial 5 cm que el bitrocantreo, di-
metro del glande del cltoris 1 cm, voz grue-
sa y alopecia andrognica).
8-11
La presencia
de anomalas somticas ayuda en el diag-
nstico de las disgenesias gonadales. El vello
corporal est aumentado en el hiperandro-
genismo y disminuido en el hipogonadismo.
Debe diferenciarse la hipertricosis del hirsu-
tismo y tener en cuenta que el hirsutismo tien-
de a ser ms intenso en las personas de raza
caucasiana y ms ligero en las mujeres de
raza amarilla, negra e indoamericana.
Debe evaluarse el desarrollo mamario. Los
pezones y las areolas son de pequeo tama-
o en las hipogondicas, pero estas pueden
estar hiperpigmentadas y con dimetro au-
mentado en las mujeres hiperandrognicas.
Adems, debe buscarse cuidadosamente la
presencia de galactorrea.
El aspecto de los genitales externos viri-
lizados, hipoplsicos o normales es til en
el diagnstico de la causa de amenorrea.
Debe graduarse el vello pubiano de acuerdo
con los estados de Tanner.
209
Las alteracio-
nes anatmicas de los genitales, como la fu-
sin labioescrotal y el seno urogenital, son
propias de la exposicin a andrgenos du-
rante la vida fetal. La hipertrofia del cltoris
en el adulto requiere de niveles muy eleva-
dos de andrgenos y obliga a descartar la
existencia de una tumoracin. Los labios
menores se desarrollan bajo la influencia de
los estrgenos durante la pubertad.
El examen de los genitales internos es
determinante en el diagnstico de las disge-
nesias gonadales y las disgenesias mlle-
rianas. La sangre puede acumularse en la
La amenorrea es un sntoma que refleja
una alteracin en el tracto genital o en cual-
quier parte del eje gonadal. En su evalua-
cin clnica debe prestarse atencin a
posibles alteraciones en el balance hormo-
nal durante el desarrollo puberal. El desa-
rrollo mamario depende de la exposicin a
los estrgenos y el vello axilar y pubiano de
la exposicin a los andrgenos. Las alteracio-
EVALUACIN DE LA PACIENTE AMENORREICA
En algunos quistes del ovario, puede es-
tablecerse una amenorrea secundaria debi-
do al aumento de la produccin de
andrgenos por el estroma ovrico normal,
que es estimulado por la compresin ejerci-
da por el quiste.
201
Quiste del ovario
363
vagina en pacientes con himen imperforado
(hematocolpo), o en el tero en pacientes con
agenesia vaginal (hematmetra). En estas
mujeres, el resto del examen fsico indica bue-
nos niveles estrognicos y los dolores pelvia-
nos intermitentes sugieren la salida del flujo
menstrual hacia la cavidad abdominal. En
las disgenesias mllerianas, pueden hallar-
se anomalas renales, columna lumbar con
espina bfida oculta y trastornos del VIII par
craneal.
52-54
En algunas pacientes con amenorrea pri-
maria, puede producirse un desarrollo pu-
beral asincrnico, como en el sndrome de
feminizacin testicular o sndrome de Mo-
rris que tiene un buen desarrollo mamario y
ausencia de vello axilar y pubiano.
116,117
Si no existen alteraciones anatmicas en
los genitales, deben buscarse signos de ac-
cin estrognica en la vagina. Durante la
pubertad, la vagina cambia su coloracin y
apariencia prepuberal rojiza y suave, a una
vagina adulta rosada griscea y rugosa. El
mucus cervical bajo la accin estrognica se
hace abundante, cristalino, fluido, filante,
con arborizacin y con variaciones cclicas.
Est ausente en las hipogondicas y puede
ser abundante, pero sin ciclismo, en pacien-
tes amenorreicas con produccin aumenta-
da de esteroides ovricos.
210-213
El examen
plvico es importante para el diagnstico de
las tumoraciones ovricas.
La historia y el examen fsico son tiles
para el diagnstico de las alteraciones de la
diferenciacin sexual, las disgenesias m-
llerianas, las disgenesias gonadales y el
seudohermafroditismo masculino y femeni-
no. Cualquier anomala de los genitales im-
plica la necesidad de realizar un cariotipo y
medir metabolitos esteroideos, para descar-
tar alteraciones genticas y los defectos
enzimticos adr enal es , r es pect i va-
ment e.
9,214-216
La determinacin de hCG es importante
para el diagnstico de embarazo y de enfer-
medades trofoblsticas. El antecedente de
legrado y endometritis es importante en el
diagnstico de las sinequias intrauterina o
cervicales (sndrome de Asherman). La his-
teroscopia y la histerosalpingografa son
de gran utilidad en el diagnstico de estas
alteraciones. Adems, la primera permite so-
lucionar las adherencias bajo control visual
en 80 % de las pacientes.
La determinacin de FSH es esencial
para diferenciar la falla ovrica primaria
(hipogonadismo hipergonadotrpico) de la
secundaria (hipogonadismo hipogonadotr-
pico). La prueba de progesterona es til para
demostrar la integridad del tracto genital y
evaluar los niveles estrognicos. Para ello,
se administran 100 a 200 mg de progestero-
na i.m. o acetato de medroxiprogesterona
5 a 10 mg diarios durante 5 a 10 das por va
oral. Si se produce sangrado uterino con la
prueba, la paciente tiene niveles de estrge-
nos capaces de inducir cambios proliferati-
vos endometriales y la salida del flujo
menstrual no est bloqueada. La ausencia
de sangrado sugiere alteraciones anatmi-
cas que impiden la salida del descamado
uterino o niveles muy bajos de estrgenos
incapaces de producir un endometrio proli-
ferativo que responda a la progesterona,
como sucede en el sndrome de Asherman,
las disgenesias mllerianas no comunica-
das con el exterior y en los hipogonadismos
de cualquier causa.
Si no hay sangramiento con progestero-
na, debe administrarse una combinacin de
estrgeno y progesterona. Para ello pueden
administrarse 2, 5 mg de estrgenos
conjugados o 100 g de estradiol durante
25 das, aadiendo 5 a 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona los ltimos 7 a 10 das
del ciclo. Se debe producir sangramiento si
existe un endometrio capaz de responder y
no est bloqueada la salida del flujo
menstrual, como sucede en los hipogo-
nadismos.
Las amenorreas fisiolgicas producidas
por el embarazo, el puerperio y la menopau-
sia son las causas ms frecuentes de ameno-
rrea secundaria. Como quiera que algunos
procederes diagnsticos pueden poner en
peligro un embarazo deseado, debe descar-
tarse este en toda paciente con oligomeno-
rrea o amenorrea. Los sntomas de embarazo,
el agrandamiento uterino, el aspecto azula-
do del cuello uterino, su ablandamiento, la
ausencia de mucus cervical, las pruebas de
embarazo y el ultrasonido, permiten hacer
el diagnstico en la mayora de las mujeres.
364
En la menopausia, la edad de la paciente, los
sntomas de dficit estrognico, la inestabili-
dad vasomotora, la disminucin de la libido,
las alteraciones emocionales, la prdida de
las secreciones vaginales, la dispareunia y
la elevacin de las gonadotropinas, permi-
ten orientarse en el diagnstico. En el resto
de las pacientes con amenorrea, el diagnsti-
co puede ser ms complejo y requiere de un
adecuado conocimiento de los mecanismos
que determinan la ovulacin, de las causas
que pueden alterarlos y de las pruebas que
habitualmente se usan en su diagnstico.
El uso de medicamentos derivados de la
fenotiazina, la imipramina, la amitriptilina,
el haloperidol, hipotensores como la reser-
pina y la metildopa, la morfina, la herona,
la metoclopramida, la cimetidina, las buti-
rofenonas, la sulpirida, la domperidona, el
verapamilo y los anticonceptivos orales son
antecedentes importantes en el diagnstico
de la hiperprolactinemia funcional induci-
da por medicamentos. En estas pacientes, los
niveles de PRL generalmente son menores
que 100 ng/mL. Cuando los valores son
mayores que 100 ng/mL sugieren la existen-
cia de un adenoma hipofisario productor de
PRL.
217-219
En el examen fsico, debe prestarse aten-
cin a los sntomas de hipogonadismo, como
la disminucin del vello axilar y pubiano, la
palidez de la piel y mucosas, la piel seca,
la disminucin de volumen de las ma-
Fig. 21.9. Tumor adrenal productor de
Andrgenos. Tomografa axial compu-
tadorizada que muestra una tumoracin
en la glndula adrenal izquierda. La pa-
ciente consult por hirsutismo y ame-
norrea secundaria. La tumoracin fue
extirpada, pero la paciente falleci va-
rios meses despus por lesiones
metastsica en el hgado.
mas y la sequedad de los genitales. Si la ga-
lactorrea se asocia a defectos en los campos
visuales sugiere una lesin selar o paraselar.
En pacientes hiperandrognicas, debe des-
cartarse la existencia de un tumor adrenal u
ovrico (Fig.21.9).
Una vez eliminadas las causas fisiolgi-
cas y tumorales de amenorrea secundaria,
debemos precisar como es la produccin de
estrgenos, progesterona, andrgenos y go-
nadotropinas. Es necesario una meticulosa
evaluacin clnica de la paciente, lo que pue-
de aportar datos muy orientadores. Es im-
portante descartar la posibilidad de
embarazo antes de realizar ninguna prue-
ba, pues se elimina as la posibilidad de da-
ar un feto que puede ser valioso.
Los antecedentes de parto o de aborto re-
ciente son tiles en el diagnstico de las
neoplasias trofoblsticas, las sinequias ute-
rinas y cervicales y el sndrome de Sheehan.
La hiperprolactinemia, asociada o no a la
galactorrea, es un hallazgo muy orientador
de alteraciones orgnicas o funcionales de
la regin hipotlamo-hipofisaria.
En el diagnstico de la amenorrea se-
cundaria es determinante conocer si la produc-
cin de sexoesteroides es normal, est disminuida
o hay un exceso de produccin de andrgenos
ovricos y/o adrenales (Fig. 21.10).
Si la produccin de estrgenos, proges-
terona, FSH y LH son normales; y la relacin
365
Fig 21.10. Flujograma de la amenorrea secundaria DHEA: dehidroepiandrosterona. DHH: disfuncin hipo-
tlamo-hipofisaria. E
2
: estradiol. FHH: fallo hipotlamo-hipofisario. FSH: hormona foliculoestimulante.
HEO: hipertecosis estromal ovrica. HSG: histerosalpingografa. LH: hormona luteinizante. P: progestero-
na. PRL: prolactina. SOP: sndrome de ovarios poliqusticos. US: ultrasonido.
LH/FSH est conservada y no se produce
sangramiento uterino despus de la admi-
nistracin de P, o mejor an de estrgenos y
P, debe plantearse una causa uterina de la
amenorrea. La histerectoma, las sinequias
uterinas y las endometritis crnicas son las
causas ms frecuentes de amenorrea secun-
daria con produccin esteroidea normal. El
US, la histeroscopia, la histerosalpingogra-
fa y el legrado diagnstico ayudan a preci-
sar la causa.
Si la FSH, PRL y TSH son normales de-
ben medirse los andrgenos aunque no se
detecte hirsutismo, pues no todas las muje-
res con hiperandrogenismo son hirsutas
dada la variabilidad en la sensibilidad del
folculo piloso. Los aumentos marcados de
andrgenos sugieren la existencia de tumo-
res adrenales u ovricos y los aumentos li-
geros de T y DHEA-S sugieren un SOP, aunque
ocasionalmente pueden ser normales si la
paciente tiene un aclaramiento de andrge-
nos aumentado o una disminucin de la
globulina transportadora de sexoesteroides
(SBG). Los niveles de T mayores que 200
ng/mL sugieren la existencia de una neopla-
sia ovrica. Los niveles de DHEA-S mayores
que 5,0 g/dL son sugestivos de una hiper-
plasia adrenal congnita (HAC) y los mayo-
res que 7,0 g/dL obligan a descartar una
neoplasia adrenal.
202
La elevacin de la LH mayor que la FSH
y la relacin LH/FSH mayor que 3 son pro-
pias del SOP; aunque algunos SOP pueden
tener relacin LH/FSH normal. En la DHH,
la LH y la FSH son normales o estn dismi-
nuidas, pero puede haber solapamiento en
los resultados de los anlisis de las pacien-
tes con DHH y SOP. En estas mujeres, gene-
ralmente se produce sangrado del endometrio
con la administracin de P.
206-208
Si los estrgenos y la progesterona estn
disminuidos, la LH y la FSH estn elevadas,
366
la relacin LH/FSH es menor que 1 por la
mayor elevacin de la FSH y no se produce
sangrado endometrial con P, se ha produci-
do una falla ovrica primaria o hipogona-
dismo hipergonadotrpico. Los niveles de
FSH mayores que 30 mU/mL son sugestivos
de falla ovrica primaria, lo que es prctica-
mente seguro cuando los valores son mayor
o igual que 50 mU/mL. En estas pacientes,
no se produce el sangrado endometrial con
progesterona y el cariotipo, el US, la laparos-
copia y la biopsia ovrica permiten hacer el
diagnstico etiolgico.
Si las gonadotropinas hipofisarias son
normales o disminuidas, debe precisarse si
la paciente tiene una DHH o un FHH. En
estas pacientes, es necesario realizar un es-
tudio anatmico y funcional de la hipfisis.
La elevacin de TSH mayor que 5 U/mL,
con o sin aumento de PRL, es sugestiva de
un hipotiroidismo primario.
Si la funcin tiroidea es normal y la PRL
est elevada, deben descartarse las causas
orgnicas y funcionales de hiperprolactine-
mia. Una imagen tumoral en la TAC o la
RMN y los valores de PRL mayores que
100 ng/mL son criterios valiosos para el
diagnstico del prolactinoma. Valores de
PRL menores que 100 ng/mL son propios
de las hiperprolactinemias funcionales y si
se detecta alguna tumoracin de la hipfisis
en estas pacientes es posible que no sea pro-
ductora de PRL y que la hiperprolactinemia
sea producida por las clulas lactotropas
normales desconectadas del efecto inhibidor
del hipotlamo por la tumoracin.
220-222
No
obstante, es oportuno sealar que hay pro-
lactinomas con secrecin baja o intermitente
de PRL y que la hiperprolactinemia puede
ser oculta.
223
Si la PRL es normal la paciente puede ser
portadora de una DHH o un FHH. Las pa-
cientes con DHH generalmente sangran con
P, responden a la estimulacin de la hipfi-
sis con Gn-RH y el estudio anatmico hipo-
fisario es normal. El citrato de clomifeno
puede normalizar la secrecin de FSH y LH
e inducir la ovulacin y el sangrado mens-
trual durante un perodo ms o menos largo
de tiempo.
Las pacientes con FHH constituyen un
grupo muy variado de alteraciones orgni-
cas y funcionales capaces de producir un
hipogonadismo hipogonadotrpico secun-
dario. Las lesiones ocupativas de espacio
pueden ser detectadas por estudios image-
nolgicos de la regin selar y paraselar. No
ocurre as con las lesiones orgnicas no tu-
morales debidas a procesos infiltrativos o
infecciosos, que son sospechadas apoyndo-
se en el cuadro clnico. Las causas funciona-
les deben plantearse por exclusin, cuando
no se pueda demostrar un dao orgnico en
una paciente con un hipogonadismo hipo-
gonadotrpico. Para ms detalle sobre estas
alteraciones ver el captulo de Hipogonadis-
mo femenino en Endocrinologa en gine-
cologa I.
La anovulacin crnica es el estableci-
miento de una anovulacin permanente,
generalmente asociada a amenorrea secun-
daria; aunque la paciente puede tener mens-
truaciones irregulares u oligomenorreicas. La
caracterstica esencial del sndrome de
anovulacin crnica es que existen vulos
en los ovarios y que la ovulacin puede res-
tablecerse con un tratamiento adecuado. Es
la causa ms frecuente de oligomenorrea y
amenorrea secundaria en mujeres en edad
reproductiva.
Entre una mujer normal y una mujer con
amenorrea secundaria puede trazarse una
lnea continua de sus manifestaciones clni-
cas, en la que los trastornos de la ovulacin
estn situados en el medio. En las formas
ms ligeras o en los perodos iniciales, pue-
den producirse trastornos de la ovulacin
con menstruaciones regulares, pero con una
mayor frecuencia de los fenmenos de des-
acoplamiento del proceso de ovulacin-lu-
teinizacin, como la insuficiencia luteal, el
folculo luteinizado no roto, el folculo vaco
y la ovulacin centrpeta o atrapamiento
ovular.
224-228
El sangrado menstrual puede
ser normal, pero la mujer puede ser infrtil.
En casos ms severos o en perodos ms
avanzados de la disfuncin del eje gonadal,
empeoran los mecanismos de la ovulacin y
puede establecerse una insuficiencia luteal
con infertilidad. La curva de temperatura
basal puede no detectar la insuficiencia
luteal, pues pequeos aumentos de los
ANOVULACIN CRNICA
367
niveles de P son suficientes para elevar la
temperatura corporal.
225
La biopsia endome-
trial puede demostrar retraso en la madura-
cin del endometrio con relacin al da del
ciclo. Las menstruaciones pueden ser nor-
males.
En etapas posteriores, la anovulacin es
cada vez ms frecuente y se establece una
anovulacin crnica con infertilidad. El san-
grado menstrual puede ser normal, pero pro-
gresivamente se instauran menstruaciones
oligomenorreicas que se espacian cada vez
ms y que alternan con sangrado de tipo me-
trorrgico por descamacin irregular del en-
dometrio. Finalmente, se establece una
amenorrea secundaria y la produccin de
estrgenos puede ser tan escasa que apare-
cen signos de hipogonadismo y no se pro-
duce sangrado uterino con progesterona.
Las causas de anovulacin crnica prc-
ticamente son las mismas que producen ame-
norrea secundaria de causa funcional. Las
principales causas de anovulacin crnica
se resumen en el cuadro 21.3.
Cuadro 21.3. Principales causas de anovu-
lacin crnica
1. Anovulacin crnica de causa central
a) Anovulacin crnica de causa hipotalmica
Anorexia nerviosa y bulimia
Amenorrea debida a prdida de peso por
dieta y mala nutricin
Amenorrea ocasionada por entrenamiento
fsico
Amenorrea hipotalmica de causa psic-
gena
Seudoembarazo
Amenorrea asociada a enfermedades sis-
tmicas o por dao hipotalmico
b) Dficit de gonadotropinas (hipogonadismos
hipogonadotrpicos)
- Hipogonadismo hipogonadotrpico fa-
miliar
- Hipogonadismos hipogonadotrpicos
secundarios
Tumores hipofisarios
Tumores metastsicos
Infarto hipofisario
Silla turca vaca
Ciruga
Radiacin
Trauma
Infeccin
Enfermedades sistmicas
c) Anovulacin crnica por hiperprolactinemia
Todas las causas de sndrome de galactorrea-
amenorrea
2. Anovulacin crnica por feed-back inadecuado
Produccin excesiva de E
1
en el tejido peri-
frico
Alteracin en la globulina transportadora
de sexoesteroides
Hiperandrogenismo ovrico y/o adrenal
funcional
Tumores productores de andrgenos o es-
trgenos
Tumores productores de hCG
3. Anovulacin crnica debida a otras altera-
ciones endocrinas y metablicas
a) Adrenal
Sndrome de Cushing
Hiperplasia adrenal congnita
b) Tiroidea
Hipertiroidismo
Hipotiroidismo
Basada en la clasificacin de Rebar RW.
228
E1: estro-
na.

hCG: gonadotropina corinica humana.
Las mujeres con amenorrea hipotalmi-
ca funcional generalmente son mujeres apa-
rentemente normales, en edad reproductiva,
con bajo peso corporal, que llevan una vida
estresante y en las que cesan las menstrua-
ciones sin una causa evidente. Son frecuen-
tes los antecedentes de irregularidades
menstruales y el uso de hipnticos y sedan-
tes. En la gnesis de la anovulacin intervie-
nen varios factores cuya participacin exacta
no es bien conocida, como el peso, la compo-
sicin corporal, el ejercicio fsico excesivo, la
dieta, el estrs y otros factores nutricionales
y ambientales.
229-239
Anovulacin crnica de causa hipotalmica
En la anovulacin crnica de causa cen-
tral se incluyen las pacientes con amenorrea
hipotalmica, las pacientes con dficit de go-
nadotropinas hipofisarias y las pacientes
con anovulacin crnica debida a hiperpro-
lactinemia.
Anovulacin crnica de causa central
368
Rara vez hay signos clnicos de dficit
estrognico. Las gonadotropinas hipofisaria,
su respuesta a la Gn-RH, la PRL, los estrge-
nos y los andrgenos habitualmente son
normales; aunque pueden estar ligeramente
disminuidos los pulsos y los niveles de go-
nadotropinas, los esteroides gonadales y la
DHEA-S.
240
El Cs puede elevarse ligeramen-
te en algunas pacientes.
Anorexia nerviosa. Es la causa ms co-
nocida de anovulacin crnica hipotalmi-
ca. Se caracteriza por la prdida de peso, los
trastornos de la personalidad, la alteracin
de la imagen corporal, el rechazo a los ali-
mentos y los vmitos. La diabetes inspida
ligera, la hipotermia que tienen algunas pa-
cientes y los trastornos de la termorregula-
cin sugieren la existencia de alteracin de
los mecanismos hipotalmicos regulato-
rios.
241,242
Son muy tiles los criterios esta-
blecidos por Feighner y colaboradores,
243
para
el diagnstico de la anorexia nerviosa (cua-
dro 21.4).
Algunas pacientes con anorexia nervio-
sa tienen evidencias de hipotiroidismo, con
hipotermia, bradicardia, niveles de triyodo-
tironina (T
3
) disminuidos y aumento de T
3
reversa. El Cs plasmtico puede elevarse, al
parecer debido a una disminucin de su
aclaramiento metablico, pues se conserva
Cuadro 21.4. Criterios diagnsticos de la
anorexia nerviosa
Presentacin en pacientes < 25 aos de edad
Anorexia con prdida > 25 % del peso origi-
nal
Actitud fija y distorsionada respecto al peso
y a los alimentos. Alegra con la prdida de
peso, se perciben muy gruesa y manejan o
acaparan anormalmente los alimentos
Ausencia de enfermedad que explique la pr-
dida de peso
Ausencia de trastorno psiquitrico primario
Presencia de al menos dos de los sntomas
siguientes: amenorrea; lanugo; bradicardia;
perodos de hiperactividad; episodios de bu-
limia, y vmitos
Feighner JP, Robins E, Guze SB, et al. Diagnostic
criteria for use in psychiatric research. Arch Gen
Psychiatry 1972; 26:57.
el ritmo circadiano del mismo.

Los niveles de
gonadotropinas y estrgenos suelen estar
bajos, con niveles similares a la primera eta-
pa de la fase folicular.
238,240
A medida que la
paciente aumenta de peso se restablece el eje
gonadal, en forma similar a como madura
durante la pubertad. Es decir, aparece la li-
beracin nocturna de gonadotropinas,
mejora progresivamente la frecuencia y la am-
plitud de sus pulsos, se normaliza la secre-
cin de gonadotropinas en las 24 h y aumenta
su respuesta a la estimulacin con Gn-RH.
Con la mejora de la liberacin de gonado-
tropinas, se recupera el ciclismo ovrico y
mejora el cuadro clnico de la paciente. Es
posible que en la restauracin del eje gonadal
intervenga el aumento del tejido adiposo y la
conversin perifrica de sexoesteroides en di-
cho tejido.
Amenorrea inducida por el ejercicio. El
ejercicio fsico excesivo o el entrenamiento
que requiere un esfuerzo fsico intenso y sos-
tenido, como ocurre en las corredoras y las
bailarinas, puede demorar la pubertad o pro-
vocar insuficiencia luteal, anovulacin cr-
nica y amenorrea secundaria. Es probable
que en estas alteraciones intervengan facto-
res nutritivos relacionados con la alimenta-
cin, la prdida de la relacin tejido
muscular/tejido adiposo y los cambios
endocrinos producidos por el estrs fsico y
psicolgico.
188-191,196,244-246
Muchas de estas
mujeres tienen niveles elevados de Cs, al pa-
recer debidos al estrs a que estn someti-
das.
Amenorrea debida a prdida simple de
peso. En muchas mujeres que pierden peso
de forma brusca e importante durante la rea-
lizacin de una dieta reductora, se establece
una amenorrea hipotalmica. La amenorrea
puede ser causada por trastornos nutritivos
ocasionados por la dieta y/o el cambio de la
masa corporal, pero no se descarta la posibi-
lidad de un defecto hipotalmico intrnseco.
Estas mujeres no tienen los trastornos psico-
lgicos y de personalidad de las pacientes
con anorexia nerviosa, los trastornos mens-
truales son ms ligeros y regresan con ms
facilidad al aumentar de peso.
231-233
369
Amenorrea hipotalmica psicgena.
Muchas pacientes deprimidas y con traumas
psicolgicos pueden presentar una ameno-
rrea secundaria. En estas pacientes, los ni-
veles de gonadotropinas son normales o
ligeramente disminuidos, la respuesta a la
Gn-RH es normal, se produce una supresin
prolongada de las gonadotropinas con E
2
y
no se produce retroalimentacin positiva con
los estrgenos. Los pulsos de secrecin y los
niveles de Cs estn aumentados y los de
DHEA-S disminuidos. En mujeres deprimi-
das, se ha demostrado un ritmo circadiano
de Cs alterado y un escape temprano a la
inhibicin con Dxm. Es probable que el sis-
tema lmbico intervenga en la produccin de
estas alteraciones y algunos autores han se-
alado que un aumento de las -endorfinas
hipotalmicas es el responsable de la inhi-
bicin de las gonadotropinas.
228
Es frecuente detectar antecedentes de trau-
mas psicolgicos en la amenorrea hipotal-
mica psicgena, como el antecedente de
embarazo perdido, algn acontecimiento es-
tresante en los 6 meses previos al inicio de la
amenorrea, pobre apoyo social, algn even-
to psicosexual estresante, problemas en el
medio ambiente familiar durante la infancia
o la adolescencia y la prdida o separacin
de algn familiar significante. Muchas pa-
cientes tienen problemas sexuales con la
pareja, distorsin de la imagen corporal,
mala educacin sexual y reproductiva y una
aversin mayor de lo normal por las mens-
truaciones.
Otras causas de amenorrea hipo-
talmica. Puede producirse una anovula-
cin crnica de causa hipotalmica en la
seudociesis y en otras enfermedades sist-
micas severas o con dao hipotalmico que
pueden llegar a producir un hipogonadis-
mo hipogonadotrpico y que generalmente
consultan por las manifestaciones clnicas
de la enfermedad que las causas y no por la
anovulacin y la amenorrea. Todas tienen
en comn la disminucin de la secrecin de
gonadotropinas; pero estas responden a la
administracin de Gn-RH, lo que las dife-
rencia de las lesiones de la hipfisis.
228,247,248
Dficit de gonadotropinas (hipogonadismos
hipogonadotrpicos)
Los dficit de gonadotropinas constitu-
yen un grupo muy heterogneo de entidades
clnicas que producen un hipogonadismo
hipogonadotrpico selectivo, como el hipo-
gonadismo hipogonadotrpico familiar; o
asociado a otros dficit hipofisarios formando
un cuadro ms complejo de hipopituitarismo,
como los hipogonadismos hipogonadotrpi-
cos producidos por diferentes lesiones
hipofisarias.
Hipogonadismo hipogonadotrpico fa-
miliar. El hipogonadismo hipogonadotrpi-
co familiar, displasia olfatogenital o
sndrome de Kallmann, es un dficit selec-
tivo de gonadotropinas que se caracteriza
por la trada de anosmia, hipogonadismo
y alteraciones de la lnea media, como el
labio leporino y el paladar hendido. El sn-
drome de Kallmann se produce por la au-
sencia de Gn-RH debida a una agenesia
parcial o completa de los bulbos olfatorios y
produce un hipogonadismo hipogonadotr-
pico de causa hipotalmica con respuesta
hipofisaria a la Gn-RH conservada. Es ms
frecuente en el hombre, pero puede presen-
tarse tambin en la mujer donde son frecuen-
tes las anomalas de la lnea media
craneofacial.
8,75-77
Las mujeres afectadas tienen infantilis-
mo sexual, proporciones eunucoides y ame-
norrea primaria. Los niveles de FSH y LH
son muy bajos y la respuesta a la Gn-RH es
normal o disminuida. Los ovarios son pe-
queos y los folculos no se desarrollan ms
all de la etapa de folculo primordial, pero
responden a la estimulacin con hMG o la
administracin pulstil de Gn-RH. Recien-
temente se han descrito pacientes en los que
el hipogonadismo se explica por una muta-
cin en el gen receptor de la Gn-RH, lo que
constituye una nueva variedad de hipogo-
nadismo hipogonadotrpico.
249
Para ms
detalles ver captulo de Hipogonadismo fe-
menino en Endocrinologa en ginecologa I.
Hipogonadismos hipogonadotrpicos
secundarios. Puede ocurrir un dficit de
gonadotropinas en los hipogonadismos hipo-
370
gonadotrpicos debidos a tumores hipofisa-
rios, silla turca vaca, infarto hipofisario y
por lesiones producidas por ciruga, trauma,
radiacin o infeccin hipofisaria. En estas
pacientes, pueden encontrarse otros dficit
hormonales relacionados con el dao del eje
tiroideo, adrenal y en la secrecin de hormona
de crecimiento humana (hGH). La baja talla
es caracterstica de los hipopituitarismos
prepuberales con dficit de hGH. Puede ha-
ber diabetes inspida, si est comprometida
la secrecin de vasopresina.
250
La piel es del-
gada, fina, fra y con palidez alabastrina. Hay
arrugamiento alrededor de los ojos, el pulso
es lento y hay tendencia a la hipotensin. Las
pruebas de estimulacin con hormonas
hipotalmicas liberadoras pone en eviden-
cia la afectacin de las diferentes hormonas
hipofisarias.
El antecedente de parto complicado con
shock o sangramiento es importante en el
diagnstico de la necrosis hipofisaria
posparto o sndrome de Sheehan.
82
Est in-
dicado el estudio anatmico hipofisario para
descartar tumores de la regin selar o para-
selar. Los ovarios son pequeos, inmaduros,
lisos y sin signos de ovulacin. Si la pacien-
te desea embarazar, puede inducirse ovula-
cin con gonadotropinas exgenas y Gn-RH
en forma pulstil.
o bajos y estas mujeres tienen frecuentemen-
te signos de hipoestrogenismo, como llama-
radas de calor, sequedad de los genitales y
dispareunia. La osteoporosis es frecuente y
no est claro si se debe al dficit estrognico
y/o a la hiperprolactinemia.
Las mujeres con sndrome de galactorrea-
amenorrea son infrtiles y al parecer la alte-
racin de la liberacin de las gonadotropinas
es primariamente hipotalmica. El mecanis-
mo no se conoce con exactitud, pero se
produce un defecto en el mecanismo in-
hibitorio de la neurona dopaminrgica
tuberoinfundibular que no es capaz de
frenar la secrecin de PRL.
Anovulacin crnica
por feedback inadecuado
Puede producirse una anovulacin cr-
nica por feed-back inadecuado en pacientes
con produccin excesiva de E
1
en el tejido
perifrico, alteracin en la globulina trans-
portadora de sexoesteroides, hiperandroge-
nismo ovrico y/o adrenal funcional,
tumores productores de andrgenos o es-
trgenos y en los tumores productores de
hCG. Estas alteraciones son prcticamen-
te las mismas causas de amenorrea con
produccin esteroidea aumentada tratadas
con anterioridad. Consideraremos breve-
mente el sndrome de ovarios poliqusticos
que es la causa ms frecuente de amenorrea
secundaria y anovulacin crnica. Para ms
detalles ver captulo de Sndrome de ova-
rios poliqusticos.
Puede hallarse hiperprolactinemia en
75 % de las mujeres con sndrome de galac-
torrea-amenorrea, en 13 a 28 % de las muje-
res con amenorrea secundaria, en 25 % de
las pacientes con SOP y en 10 a 17 % de las
mujeres hiperandrognicas.
206,207,216,228,251,252
Adems, puede haber hiperprolactinemia en
mujeres con ciclos menstruales regulares, con
fase luteal insuficiente y con oligomenorrea.
En 28 % de las pacientes con hiperpro-
lactinemia se detecta galactorrea al examen
fsico y en 50 % puede hallarse un adenoma
hipofisario productor de PRL, generalmente
un microadenoma.
216,221,253
En mujeres con
hiperprolactinemia, debe descartarse siem-
pre la posibilidad de un hipotiroidismo
como causa de la misma. Los niveles de
gonadotropinas y E
2
pueden ser normales
Anovulacin crnica por hiperprolactinemia
El sndrome es frecuente en las pacientes
con obesidad, insulinorresistencia, diabetes
mellitus tipo 2 (DMT2), hiperplasia adrenal
congnita, tumores adrenales virilizantes,
hiperandrogenismos adrenal funcional,
hipertiroidismo, hipotiroidismo y en el
sndrome de Cushing, entre otras altera-
ciones. En el cuadro clnico se destacan las
manifestaciones de hiperandrogenismo,
como la infertilidad, la obesidad, el hirsutis-
mo, el acn y los trastornos menstruales. La
oligomenorrea y la amenorrea secundaria
son l as al teraci ones menstrual es ms
Sndrome de ovarios poliqusticos (SOP)
371
frecuentes. Aproximadamente 50 % de las
pacientes tiene una oligomenorrea o ameno-
rrea secundaria, 30 % menstruaciones
i rregulares y 12 a 30 % puede tener
menstruaciones normales. Entre 4 y 26 % de
las pacientes tienen una infertilidad
anovulatoria. Es frecuente la presencia de
acantosis nigricans, intolerancia a los carbo-
hidratos, insulinorresistencia y dislipi-
demia.
206,207,254-256
Alrededor de 50 a 70 % de las pacientes
puede tener hirsutismo, ya que este no de-
pende slo del hiperandrogenismo, sino tam-
bin del grado de sensibilidad de los folculos
pilosos a los andrgenos.
12,255,257
Las pacien-
tes generalmente estn bien estroge-nizadas,
con buen desarrollo de las mamas y mucus
cervical abundante; aunque por la ausencia
de ciclismo el mucus es confundido con la
leucorrea por muchas pacientes.
912,202,214,228
El
hiperandrogenismo intenso, capaz de
virilizar a la paciente, es raro y su presencia
sugiere una tumoracin productora de
andrgenos; particularmente, si la viriliza-
cin es intensa y se desarrolla rpidamente.
En 10 a 25 % de las mujeres con SOP pue-
de hallarse una hiperprolactinemia, sin evi-
dencias de tumoracin hipofisaria,
posiblemente debida a la produccin acclica
de estrgenos.
228, 251, 252
El tratamiento con
Gn-RH y antiandrgenos puede disminuir
la secrecin de andrgenos por el ovario y
bloquear sus efectos. Sin embargo no mejo-
ran la insulinorresistencia, lo que hace su-
poner que esta no es debida a la alteracin
de los sexoesteroides.
206,207,228
Las pacientes con SOP tienen niveles de
LH elevados, FSH disminuida y una rela-
cin LH/FSH mayor que 3.
258-262
Los
andrgenos plasmticos estn aumentados
y los niveles de E
1
son mayores que los de
E
2
.
206,207
Algunas pacientes con SOP tienen
ovarios morfolgicamente normales, pero ge-
neralmente estn agrandados, son de forma
globular, lisos y de color blanco nacarado
debido al engrosamiento de la cpsula. En
el interior del ovario, se hallan mltiples
folculos de 2 a 8 mm de dimetro rodeados
por la teca interna engrosada y luteinizada.
Estos folculos no son atrsicos, sino folculos
detenidos en su desarrollo pues no se produce
la seleccin del folculo dominante. Hay au-
sencia de cuerpo lteo y escasos cuerpos al-
bicans, ya que la ovulacin ocurre raramente.
Pueden hallarse islotes de clulas tecales
luteinizadas esparcidos en el estroma o-
vrico, similares a los hallados en la
HEO.
12,205,206,261-265
Anovulacin crnica por alteraciones
endocrinas y metablicas
En varias enfermedades endocrinas y me-
tablicas puede producirse una anovulacin
crnica por alteracin del eje gonadal. Algu-
nas de ellas fueron tratadas con anteriori-
dad por lo que slo consideraremos en esta
seccin el sndrome de Cushing y los tras-
tornos tiroideos.
Sndrome de Cushing
En el sndrome de Cushing puede haber
una hipersecrecin de andrgenos adrena-
les que pueden afectar el funcionamiento del
eje gonadal, actuando directamente o a tra-
vs de su conversin en E
1
en el tejido adipo-
so. Por otra parte, en el sndrome de Cushing
se produce un aumento de la secrecin de
hormona liberadora de hormona adrenocor-
ticotropa (CRH), que parece afectar secun-
dariamente la liberacin normal de la
Gn-RH.
228,266,267
Disfuncin tiroidea
Tanto en el hipertiroidismo como en el
hipotiroidismo se producen profundos
cambios metablicos en todo el organismo.
Pueden alterar la conversin perifrica de
los andrgenos en estrgenos y producen
frecuentemente alteraciones menstruales
que varan desde la hipermenorrea y la po-
limenorrea, hasta la amenorrea secundaria
con anovulacin crnica.
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TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN
GONADAL
Captulo 22
CITOGENTICA DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL
Divisin mittica
Divisin meitica
Gametognesis
Cromatina sexual
Cromatina X o cuerpo de Barr
Cromatina Y o cuerpo Y
Cariotipo
Anomalas cromosmicas ms frecuentes
Aneuploidismo
Anomalas estructurales
Nomenclatura de las alteraciones de los cromoso-
mas sexuales
GONADOGNESIS
Diferenciacin del testculo
Cromosoma Y y diferenciacin testicular
Otras funciones biolgicas del cromosoma Y
Cromosoma X y diferenciacin testicular
Autosomas y diferenciacin testicular
Diferenciacin del ovario
Cromosoma X y diferenciacin ovrica
Otras funciones biolgicas del cromosoma X
DIFERENCIACIN DE LOS GENITALES
Diferenciacin de los genitales internos
Diferenciacin de los genitales externos
Participacin del cromosoma X en la diferen-
ciacin genital
CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO Y PARACRI-
NO DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL
Hormonas y diferenciacin sexual
Gonadotropina corinica humana (HCG)
Gonadotropinas hipofisarias fetales (FSH y LH)
Testosterona (T)
Dihidrotestosterona (DHT)
Hormona del crecimiento humana (HGH)
Factores autocrinos y paracrinos en la dife-
renciacin sexual
Hormona antimlleriana (AMH)
Testosterona (T)
Otros factores autocrinos/paracrinos
TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN GONADAL
Disgenesia de los tbulos seminferos: Sn-
drome de klinefelter y sus variantes
Disgenesia de los tbulos seminferos 47,XXY o
sndrome de Klinefelter tpico
Formas variantes del sndrome de Klinefelter.
Sndrome de disgenesia gonadal y sus va-
riantes
Disgenesia gonadal 45,X tpica (sndrome de tur-
ner)
Variantes cromatino positiva de la disgenesia
gonadal
Variantes cromatino negativa de la disgenesia
gonadal
Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal
46,XX y 46,XY y sus variantes
Disgenesia gonadal pura o disgenesia gonadal
46,XX y 46,XY y sus variantes
Hermafroditismo verdadero
Cuadro clnico
Exmenes complementarios
Diagnstico
Tratamiento
BIBLIOGRAFA
El sexo se corresponde normalmente con el
gnero del individuo y la finalidad ltima
del proceso de diferenciacin sexual es for-
mar un individuo capaz de reproducirse
heterosexualmente para garantizar la con-
servacin de su especie. En ocasiones, debi-
do a la bipotencialidad de las gnadas y las
estructuras genitales, se producen altera-
ciones del desarrollo sexual y contradic-
ciones entre el genotipo y el fenotipo de la
persona.
dimorfismo de los cromosomas sexuales de-
termina el dimorfismo gonadal. Por su
parte, el dimorfismo gonadal se expresa en
el dimorfismo corporal, genital y del siste-
ma nervioso central, que dependen de las
secreciones de las gnadas. De esta forma,
el sexo gentico determina el sexo gonadal,
fisiolgico, somtico, fenotpico, legal y psi-
colgico del individuo. Para ms detalles ver
captulo de Diferenciacin sexual y puber-
tad en la mujer.
El sexo gentico se determina segn el
cromosoma sexual X o Y que porta el esper-
matozoide que logra fertilizar el vulo. El
Para comprender los trastornos de la di-
ferenciacin gonadal es necesario conocer
los aspectos esenciales de la citogentica de
380
la diferenciacin sexual, la determinacin
sexual u organognesis gonadal, la diferen-
ciacin de los genitales y el control endocri-
no autocrino y paracrino de la diferencia-
cin sexual.
CITOGENTICA DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL
El desarrollo gonadal y la diferenciacin
sexual estn regulados por ms de 50 genes,
localizados en los cromosomas sexuales y
autosmicos, que actan por medio de fac-
tores de organizacin, esteroides gonadales,
hormonas peptdicas y receptores hsticos.
1
Para comprender la citogentica de la dife-
renciacin sexual es necesario conocer los
aspectos esenciales de la mitosis, la meiosis,
la gametognesis, la cromatina nuclear, el
cariotipo y las anomalas cromosmicas ms
frecuentes. A continuacin analizaremos
brevemente cada uno de estos aspectos.
Divisin mittica
La mitosis es la divisin de una clula
somtica para originar dos clulas hijas ge-
nticamente idnticas que contienen el n-
mero diploide de cromosomas propio de la
especie. Es un proceso fundamental en el
crecimiento y la reparacin de los tejidos.
En la vida de la clula, se pueden distinguir
cinco estadios: interfase; profase; metafase; ana-
fase, y telofase (Fig. 20.1).
Fig. 22.1. Etapas de la divisin mittica. A:
Profase: los cromosomas se hacen visibles, los
centrolos se dividen y se dirigen hacia los polos
de la clula. B: Metafase: los cromosomas
migran hacia la zona ecuatorial. C: Anafase: se
separan las cromtidas y los cromosomas hijos
migran hacia los polos de la clula. D: Telofase:
los cromosomas hijos alcanzan los polos de la
clula y E: Se completa la divisin celular.
En la profase, la clula se prepara para la
divisin y comienza el proceso con la con-
densacin de los cromosomas que se hacen
visible. Durante este perodo, se intercambia
el material gentico entre las cromtidas her-
manas, se divide el centrolo y sus partes
migran hacia polos opuestos de la clula.
Durante la metafase, los cromosomas mi-
gran hacia la zona ecuatorial de la clula y
alcanzan su mxima contraccin. Se desa-
rrollan microtbulos que unen el centrme-
ro de cada cromosoma con los centrolos.
La anafase se caracteriza por la divisin
de los centrmeros, la separacin de las
cromtidas y la formacin de los cromoso-
mas hijos que migran hacia los polos de la
clula.
La telofase se inicia en el momento en que
los cromosomas hijos han alcanzado cada
polo celular. El citoplasma se divide, los
cromosomas se desenrollan, la membrana
La interfase es el perodo en el cual la c-
lula no est en proceso de divisin. Com-
prende los perodos G-1, S y G-2. Durante
el perodo S se replica el ADN, de manera
que en el perodo G-2 est duplicado el n-
mero de cromosomas que haba en el pero-
do G-1.
1,2
381
nuclear vuelve a su estado inicial y conclu-
ye la formacin de las dos clulas hijas con
una constitucin gentica idntica a la clu-
la madre.
Fig. 22.2. Divisin mei-
tica. A y B: En la primera
divisin meitica se repli-
ca el ADN y cada par de
cromosomas tiene 4 cro-
mtides (4n ADN). C y
D: Durante la formacin
del quiasma se produce
el intercambio gentico
entre las cromtidas re-
combinantes. E: En la
anafase se separan los
cromosomas y F: cada c-
lula hija tiene 23 cromo-
somas con un par de
cromtidas (2n ADN). G:
La segunda divisin
meitica es similar a la
mitosis, se dividen los
cromosomas por el cen-
trmero y las cromtidas
hijas se dirigen a los po-
los. Las clulas formadas
son haploides (1n ADN).
La profase de la primera divisin meiti-
ca consta de cinco estados: leptoteno; cigote-
no; paquiteno; diploteno, y diacinesis. El leptote-
no comienza con la condensacin de los cro-
mosomas y la aparicin de un patrn de ban-
das similar al observado en la mitosis. Du-
rante el proceso se forman dos cromtidas,
por lo que cada bivalente es una ttrada de
cuatro hebras. En el perodo diploteno, las bi-
valentes se separan, pero las dos cromtidas
de cada cromosoma permanecen unidas por
el centrmero. Durante la separacin, se for-
man puntos de contactos donde se intercam-
bia material gentico entre los cromosomas
homlogos. La estructura formada recuerda
una X, por lo que se denomina quiasma. Este
proceso se conoce con el nombre de
recombinacin meitica y las cromtidas que
intercambian su material gentico se les lla-
ma cromtidas recombinantes.
1-3
En la metafase, comienza la desaparicin
de la membrana nuclear y los cromosomas
se movilizan hacia el ecuador celular. En la
anafase, los cromosomas se separan y se diri-
gen hacia ambos polos celulares. El citoplas-
ma se divide y cada clula formada tie-
La meiosis, o divisin reduccional, es la
divisin del nmero diploide de cromoso-
mas de la clula germinal para originar cua-
tro clulas haploides. De esta forma, los
gametos formados tienen un miembro de
cada par de cromosomas y la mitad del n-
mero de los cromosomas que poseen las c-
lulas somticas de la especie (Fig. 22.2).
La divisin meitica solo ocurre en las
clulas germinales y permite que se resta-
blezca el nmero diploide de la especie al
unirse los gametos durante la fertilizacin.
Durante la meiosis, se producen dos divisio-
nes sucesivas, la primera y la segunda divi-
sin meitica, pero el ADN se replica solo
antes de la primera divisin. De manera que
al inicio de la divisin meitica cada clula
germinal contiene el doble de la cantidad
normal de ADN de la especie (4n). En el hu-
mano, cada uno de los 48 cromosomas es
una estructura doble en este momento.
Divisin meitica
382
ne 23 cromosomas, cada uno de los cuales
tiene un par de cromtidas. Terminada la pri-
mera divisin meitica cada clula hija con-
tiene un miembro de cada par de cromoso-
ma, de manera que tiene 23 cromosomas de
estructura doble. Dado que cada cromosoma
sigue siendo una estructura doble excepto en
el centrmero, la cantidad de ADN de cada
clula hija es igual a la de la clula somtica
normal (2n).
La segunda divisin meitica se produce
tras la primera sin que exista un perodo de
interfase entre ambas. En muchos aspectos
es similar a la mitosis, pero no hay redupli-
cacin del ADN. Como en la mitosis, los cen-
trmeros se dividen y las cromtidas herma-
nas se dirigen hacia los polos opuestos. A
diferencia de la mitosis y la primera divi-
sin meitica, las clulas neoformadas son
haploides (1n); es decir, poseen la mitad del
ADN de las clulas somticas normales.
La meiosis es un proceso biolgico ni-
co y responsable de dos procesos en apa-
riencia contradictorios, la conservacin de
las caractersticas de la especie y la diversi-
dad entre los miembros de una misma es-
pecie debido a la recombinacin gentica
(cuadro 22.1).
Gametognesis
La gametognesis provee a los gametos
de una informacin gentica nica, gracias
a la recombinacin gentica que se produce
Primera divisin meitica
Permitir a los miembros del par de cromoso-
mas homlogos el intercambio de material
gentico (recombinacin gentica), lo que ori-
gina un individuo con un genoma irrepetible
ADN: cido desoxirribonucleico.
Segunda divisin meitica
Proporcionar a cada clula germinativa un
nmero haploide de cromosomas y la mitad
de la cantidad de ADN que posee la clula
somtica normal. Esto permite restablecer el
nmero de cromosomas normales durante la
fusin de los gametos
Cuadro 22.1. Finalidades de la divisin
meitica
durante la meiosis. Cada ovocito primario ori-
gina cuatro clulas hijas con 22 autosomas
ms 1 cromosoma X. Sin embargo, slo una
llegar a convertirse en ovocito, ya que las
tres clulas restantes reciben muy poco cito-
plasma forman los cuerpos polares y dege-
neran durante su evolucin. Por el contrario,
el espermatocito primario origina cuatro c-
lulas hijas que se transforman en gametos
maduros, dos espermatozoides con 22 auto-
somas ms un cromosoma X y dos con 22
autosomas ms un cromosoma Y (Fig. 22.3).
La espermatognesis se produce en los
tbulos seminferos del testculo a partir de
la pubertad y dura unos 75 das. Las esper-
matogonias son las clulas madre a partir
Fig. 22.3. Esquema de la gametognesis. La clula germinal femenina u ovocito primario slo origina un
gameto maduro u vulo. La clula germinal masculina o espermatocito primario produce cuatro
espermtidas que maduran y se convierten en espermatozoides.
383
de la cual se forman los espermatocitos pri-
marios. Los espermatocitos primarios sufren
la primera divisin meitica para producir
dos espermatocitos secundarios, cada uno
de los cuales contienen 23 cromosomas con
su ADN duplicado. Estas clulas sufren la
segunda divisin meitica dando origen
cada una de ellas a dos espermtidas, con 23
cromosomas nicos y la mitad del ADN. Fi-
nalmente, las espermtidas sufren un pro-
ceso de maduracin para formar los esper-
matozoides maduros.
1-3
A diferencia de la espermatognesis, la
ovognesis tiene un estado ms avanzado
en el momento del nacimiento. Los oogo-
nios se han transformado ya en ovocitos pri-
marios alrededor del tercer mes del desa-
rrollo fetal e inician la primera divisin
meitica que se detiene en el perodo de
diploteno de la profase hasta el momento
de la pubertad. La primera divisin meiti-
ca se completa en el momento de la ovula-
cin, originndose el ovocito secundario que
retiene la mayor parte del citoplasma y el
primer cuerpo polar con escaso citoplasma.
La segunda divisin meitica se completa
cuando el espermatozoide penetra el vulo
durante el proceso de fertilizacin en el in-
terior de la trompa de Falopio y tiene como
resultado la formacin del vulo que se une
con el espermatozoide para formar el cigo-
to y el segundo cuerpo polar. Por tanto,
mientras que la espermatognesis produce
cuatro espermatozoides viables, la ovog-
nesis origina slo un vulo y tres corpscu-
los polares que involucionan.
1-3
Cromatina sexual
mosoma X se condensa y forma un apndice
nuclear en forma de baqueta o palillo de tam-
bor.
El porcentaje de clulas con cromatina X
vara en los diferentes tejidos. Puede detec-
tarse en ms de 20 % de las clulas de la
mucosa oral y en 1 a 15 % de los neutrfilos
de los individuos del sexo femenino. Las
mujeres normales tienen 20 a 30 % de las
clulas cromatino positiva, las pacientes 45,X
son cromatino negativas y las pacientes con
mosaicismos tiene 3 a 19 % de las clulas
cromatino positivas.
1-3
El nmero de cuerpos de Barr es igual al
nmero de cromosomas X menos 1 (n 1).
De manera que los individuos 46,XY y 45,X
carecen de cuerpos de Barr, mientras que
los individuos 47,XXX y 48,XXXY tienen dos
cuerpos de Barr. Los cromosomas con ano-
malas estructurales replican tardamente,
forman la cromatina sexual y segn el tipo
de alteracin puede afectarse el tamao de
los cuerpos de Barr. Por ello, puede hallar-
se un cuerpo de Barr pequeo en el cromo-
soma X anular (46,XXr), en las deleciones
del cromosoma X (46,XXq- y 46,XXp-) y en
el isocromosoma del brazo corto del cromo-
soma X (iXp). Por el contrario, el cuerpo de
Barr puede ser mayor de lo normal en el iso-
cromosoma X del brazo largo (iXq).
La cromatina X o cuerpo de Barr es una
estructura planoconvexa, con su superficie
plana orientada hacia la membrana nuclear,
que se tie intensamente para el ADN y tie-
ne un dimetro aproximado de 1 mm. La
cromatina X puede observarse en la mayo-
ra de las clulas de los mamferos hembras
y representa la heterocromatina del cromo-
soma X inactivado. En los leucocitos
polimorfonucleares, la cromatina del cro-
Cromatina X o cuerpo de Barr
El cariotipo es el ordenamiento de los cro-
mosomas obtenidos de una clula en me-
Cariotipo
Cuando se usan tcnicas de tincin con
quinacrina o sus derivados, el segmento
heterocromtico distal del brazo largo del
cromosoma Y puede visualizarse en los ex-
tendidos de mucosa bucal, los linfocitos o
polimorfonucleares de la sangre perifrica
y en otros tejidos. Este segmento se visuali-
za como un pequeo cuerpo fluorescente y
brillante, conocido como cuerpo Y. A dife-
rencia de la cromatina X, el nmero de cuer-
po Y es similar al nmero de cromatina Y.
Por tanto, los hombres con cariotipo 46,XY
tienen un cuerpo Y, mientras que los indi-
viduos 47,XYY y 48,XXYY tienen dos cuer-
pos Y.
1-3
Cromatina Y o Cuerpo Y
384
tafase, dispuestos en parejas, de acuerdo con
un orden descendente de tamao y la posi-
cin del centrmero; o segn la tcnica de
bandeo utilizada. Por su parte, los cromoso-
mas son las estructuras filiformes del ncleo
celular que participan en la transmisin de
informacin gentica. El cromosoma es una
estructura constituida por dos cromtidas
idnticas unidas a nivel del centrmero y
formadas por molculas continuas de ADN
de doble hlice que la recorren en toda su
extensin.
El nmero de cromosomas es constante
para la especie y forman pares homlogos.
Las clulas somticas contienen ambos pa-
res de cromosomas (diploides), mientras que
las clulas germinales tienen un slo
cromosoma de cada par (haploides). El ser
humano tiene 46 pares de cromosomas, 22
pares de autosomas y 1 par de gonosomas o
cromosomas sexuales; XX en la hembra y XY
en el varn.
Los cromosomas homlogos tienen mor-
fologa e informacin gentica parecida, pero
no son idnticos pues uno tiene origen ma-
terno y el otro paterno. Aunque la estructura
de todos los cromosomas es similar, su for-
ma vara segn la posicin del centrmero, lo
que determina la formacin de un brazo cor-
to o p (p del francs petit) y otro largo o q
(llamado q por ser la letra que sigue a la p).
No obstante, slo siete de los pares de
cromosomas (los autosomas del 1 al 3, del
16 al 18 y el cromosoma Y) pueden identifi-
carse por su tamao y la posicin del cen-
trmero. Solo las tinciones con tcnica de
bandeo permiten la identificacin de todos
los cromosomas. Las bandas son las partes
de un cromosoma que se diferencian de las
partes adyacentes por ser ms clara o ms
oscuras, segn el mtodo de tincin utiliza-
do (Fig. 22.4).
El cromosoma tiene una nomenclatura
bien establecida en la actualidad. Se escribe
primero el nmero del cromosoma, luego el
brazo, la regin, la banda y finalmente la
subbanda, separada por un punto de la ban-
da. De manera que, 1p13.1 significa cromo-
soma 1, brazo corto, regin 1, banda 3 y
subbanda 1.
Fig. 22.4. Esquema de un cromosoma. El cromoso-
ma est formado por dos cromtidas, formada a
su vez por una molcula continua de ADN de do-
ble hlice. El centrmero lo divide en dos brazos, el
brazo corto (p) y el brazo largo (q).
Anomalas cromosmicas ms frecuentes
Las anomalas cromosmicas pueden ser
numricas o estructurales. La mayora de
las alteraciones numricas de los autosomas
son letales. En contraste, las anomalas
numricas de los cromosomas sexuales son
ms toleradas, aunque habitualmente afec-
tan la reproduccin.
Las anomalas numricas alteran el n-
mero total de cromosomas. Cuando la alte-
racin numrica constituye un juego com-
pleto de cromosomas se habla de poliploida
(triploida 3n y tetraploida 4n). Si se trata
de un solo cromosoma en exceso o defecto,
se habla de aneuploida (monosoma 2n 1 o
trisoma 2n + 1). Por su parte, las anomalas
estructurales alteran la morfologa del
cromosoma, variando su forma y/o tamao
(cuadro 22.2).
Las anomalas cromosmicas pueden ser
equilibradas cuando se conserva el total del
material gentico y desequilibrada cuando
se gana o pierde material gentico. De he-
cho, cualquier variacin en el cariotipo nor-
mal puede implicar un efecto fenotpico,
cuyo grado depender de la cantidad de
material implicado, de su relevancia, si se
trata de un autosoma o un gonosoma y si
implica heterocromatina o eucromatina.
Cuando el material afectado es eucromatina
385
A. Anomalas numricas
1. Aneuploidas
a) Trisomas
Down
Edwarts
Patau
Klinefelter
Triple X
Doble Y
b) Monosoma
Sndrome de Turner
2. Euploidas
Poliploidas
Cuadro 22.2. Principales anomalas cromo-
smicas
B. Anomalas estructurales
1. Deleciones
2. Cromosoma en anillo
3. Isocromosomas
4. Inversiones
5. Duplicaciones
6. Translocaciones
Recprocas
Robertsonianas
Fig. 22.5. Mecanismo del aneuploidismo durante la primera divisin del cigoto. Puede producirse aneu-
ploidismo por no disyuncin de los cromosomas sexuales durante la primera divisin del cigoto o por
ausencia de la anafase con prdida de una o ambas cromtidas. Modificado de Grumbach MM and Conte FA.
1
generalmente implica consecuencias. Los
efectos de una alteracin cromosmica en el
fenotipo se relacionan ms con las funcio-
nes del gen, que con el defecto de la estruc-
tura del cromosoma.
Aneuploidismo
El aneuploidismo es la presencia de un
nmero total de cromosomas diferente al de
la especie. La alteracin puede producirse
por falta de disyuncin de los cromosomas
durante la divisin mittica o meitica; o
por ausencia de la propia anafase. En el pri-
mer caso, una de las clulas hijas recibe un
cromosoma extra y la otra uno menos.
Cuando no se produce la anafase puede
perderse una o ambas cromtidas y una o
ambas clulas hijas tendrn un cromosoma
de menos (Fig. 22.5).
Se estima que la frecuencia de aneuploi-
da en el momento de la concepcin es alre-
dedor del 10 %, pero los abortos espont-
neos contribuyen notablemente a disminuir
la incidencia de las alteraciones en el nme-
386
mero de cromosomas en el total de nios que
nacen.
2
Mosaicismo. El mosaicismo es la presen-
cia en un individuo de dos o ms lneas ce-
lulares de diferente constitucin cromos-
mica, pero procedentes todas de un mismo
cigoto. El mosaicismo se produce por error
despus de la fertilizacin en la mitosis de
las clulas del embrin. Muchas de las dis-
crepancias entre el fenotipo y el genotipo
se atribuyen a mosaicismos no detectados
o crpticos.
4-6
Quimerismo. Es la presencia de dos o
ms lneas celulares de diferentes orgenes
genticos en un mismo individuo. El qui-
merismo puede producirse por la fusin de
dos cigotos o mrulas antes de la implanta-
cin, por doble fertilizacin de un vulo
binucleado y por la fertilizacin por dos es-
permatozoides diferentes del vulo y del
cuerpo polar.
1-3
Fig. 22.6. Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Ver texto.
Los cromosomas pueden romperse espon-
tneamente o por accin de agentes exter-
nos. La clula repara la mayora de las agre-
siones externas y la mayora de las lesiones
generalmente no tienen consecuencias. Sin
embargo, en las situaciones en que no se
produce, es defectuosa o es insuficiente la
reparacin, se produce una alteracin cro-
mosmica. A continuacin se describen bre-
vemente las principales alteraciones cromo-
smicas estructurales.
Delecin. Es una alteracin estructural
bsica del cromosoma. En la delecin, la ro-
tura del cromosoma origina un fragmento
acntrico o sin centrmero que se pierde y es
el fragmento delecionado. La delecin se
denomina con el signo menos y el nombre
del brazo delecionado; as, se designa p- a la
delecin del brazo corto y q- a la delecin
del brazo largo (Fig. 22.6 y 22.7).
Cromosoma en anillo. El cromosoma
anular se produce por la prdida de las por-
ciones terminales de ambos brazos del cro-
mosoma y la unin de las porciones rema-
nentes para formar una estructura anular.
El cromosoma en anillo se nombra segn el
cromosoma afectado, seguido de la letra r
(r del ingls ring). Xr (cromosoma X en ani-
llo) y Yr (cromosoma Y en anillo).
Las alteraciones estructurales de los cro-
mosomas pueden tener tamao suficiente
como para ser vistas con el microscopio de
luz. Las anomalas estructurales se produ-
cen por ruptura del cromosoma con prdi-
da o unin inadecuada de los fragmentos.
Anomalas estructurales
387
Fig. 22.7. Esquema de las alteraciones estructura-
les del cromosoma X. X: cromosoma X. Xp-: delec-
cin del brazo corto. Xq-: delecin del brazo largo.
iXp: isocromosoma del brazo corto. iXq: isocromo-
soma del brazo largo. Xr: cromosoma X en anillo.
Isocromosomas. Son cromosomas con
brazos idnticos o en espejo, ya sean los cor-
tos o los largos, debidos a su divisin trans-
versal (fisin cntrica) en lugar de longitu-
dinal. Los isocromosomas se denominan
segn el cromosoma afectado, el brazo y la
letra i. Los isocromosomas del brazo largo
(iXq o iYq) son ms frecuentes que los del
brazo corto (iXp o iYp)
7
( Fig. 22.8).
Inversiones. Las inversiones son conse-
cuencia de dos roturas en un mismo cromo-
soma. El fragmento roto gira 180 y se
reinserta invertido entre los fragmentos del
brazo contrario. En otras palabras, en la in-
versin dos o ms segmentos del cromoso-
ma se rompen y se separan, para reintegrar-
se posteriormente al cromosoma en posicin
errnea. El material gentico es el mismo
que en el cromosoma original, pero su or-
den es distinto.
1-3
Duplicacin. Es la incorporacin de un
segmento de cromosoma en otro cromoso-
ma, generalmente su homlogo en el par.
1-3
Fig. 22.8. Origen de los isocromosomas. Se consi-
dera que la mayora de los iXq se origina por
ruptura del brazo corto cerca del centrmero,
con prdida de estos fragmentos, seguido de una
divisin normal del centrmero y la duplicacin
de las cromtides para formar el isocromosoma.
Translocacin. Es el reordenamiento del
material gentico dentro del mismo cromo-
soma o la transferencia de un segmento de
un cromosoma a otro no homlogo. Algu-
nas translocaciones son equilibrada, otras re-
cproca y otras robertsoniana. La translocacin
equilibrada es la transferencia de segmentos
entre cromosomas no homlogos, de tal for-
ma que se producen cambios en la configu-
racin y en el nmero total de cromosomas,
pero cada clula o gameto contiene nica-
mente la cantidad normal de material ge-
ntico diploide o haploide. La translocacin
recproca es el intercambio mutuo de mate-
rial gentico en las zonas terminales entre
dos cromosomas no homlogos. Si un seg-
mento de un cromosoma se intercala en otro
se produce una insercin. La translocacin
robertsoniana es el intercambio de los bra-
zos completos de cromosomas acrocntricos
(grupo D y grupo G). En ella se produce la
divisin por el centrmero, habitualmente
entre dos cromosomas no homlogos, con
el fin de formar un gran cromosoma meta-
cntrico y un cromosoma exageradamente
pequeo que contiene escaso material ge-
ntico y que puede desaparecer a lo largo
de sucesivas divisiones celulares. En la
translocacin robertsoniana, los dos brazos
largos de ambos cromosomas quedan pre-
servados y los cortos se pierden con el cro-
mosoma pequeo.
3
Durante mucho tiempo las alteraciones
cromosmicas se expresaban siguiendo la
nomenclatura estndar. No obstante, en
1955 se introdujo el Sistema Internacional
de la Citogentica Humana y su utilizacin
Nomenclatura de las alteraciones de los
cromosomas sexuales
388
se ha generalizado.
8
El cuadro 22.3 muestra
las simbologa ms utilizada segn la nomen-
clatura estndar e internacional.
GONADOGNESIS
El desarrollo del individuo comprende
dos etapas importantes: la gonadognesis o
determinacin sexual, que implica el desa-
rrollo de la gnada, y la diferenciacin de
los genitales internos y externos o diferen-
ciacin sexual propiamente dicha.
Las gnadas se desarrollan por la inter-
accin entre las clulas germinales, el epite-
lio celmico y el tejido mesenquimatoso sub-
yacente. La diferenciacin gonadal depen-
de del cromosoma X o Y que porta el esper-
matozoide que logra fecundar el vulo. En el
humano, es necesario la frmula
cromosmica 46,XX para que el ovario se
desarrolle normalmente y la frmula 46,XY
para la diferenciacin normal del testculo.
En otras palabras, es necesaria la presencia
de dos cromosomas X normales y la ausen-
cia de cromosoma Y para el desarrollo del
ovario; y la presencia de un cromosoma X y
un cromosoma Y funcionalmente normales
para que se desarrolle el testculo. Para ms
Cuadro 22.3. Nomenclatura de las principales alteraciones de los cromosomas sexuales
Alteracin
Nomenclatura
estndar
SINC
SINC: Sistema Internacional para la nomenclatura en citogentica. Modificado de Grumbach MM and
Conte FA.
1
Cariotipo femenino normal
Cariotipo masculino normal
Cariotipo con 47 cromosomas y cromosoma X extra
Monosoma X
Mosaicismo con lnea 45,X y lnea 46,XY
Brazo corto
Brazo largo
Delecin brazo corto cromosoma X distal a la banda
Xp21
Delecin brazo largo cromosoma X distal a la banda
Xp21
Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X
Cromosoma X en anillo
Translocacin de la porcin distal fluorescente del
cromosoma Y a los brazos largos del cromosoma 7
XX
XY
XXY
XO
XO/XY
p
q
Xp-
Xq-
iXq
Xr
46,XYt(Yq-,7q+)
46,XX
46,XY
47,XXY
45,X
45,X/46,XY
p
q
46,X,del(X)(p21)
46,X,del(X)(q21)
46,X,i(Xq)(q10)
46,X,r(X)(q22;q25)
46,XY,del(7)t(Y;7)(q11;q13)
detalles ver captulo de Diferenciacin
sexual y pubertad en la mujer.
Durante la embriognesis, la mayor par-
te de los rganos tiene slo una posibilidad
de diferenciacin y las mutaciones funcio-
nales con frecuencia son letales para el em-
brin. Sin embargo, la gnada indiferencia-
da tiene dos posibilidades de desarrollo y
las mutaciones producen reversin del sexo
o infertilidad, pero no son letales para el in-
dividuo. Ello ha permitido investigar dife-
rentes pacientes con reversin del sexo, lo
que unido al estudio de ratones transgni-
cos y la secuenciacin de genes, ha hecho
posible identificar varios genes en los cro-
mosomas sexuales y en los autosomas que
participan en el desarrollo sexual.
En el desarrollo sexual participan genes
de los cromosomas sexuales, como el gen
SRY (del ingls sex-determining region Y
chromosome) localizado en el cromosoma Y
(Yp11.3) y que es capaz por s slo de desen-
cadenar los mecanismos que diferencian el
testculo; y los genes DSS (del ingls dosage
sensitive sex reversal) localizados en el bra-
zo corto del cromosoma X (Xp21) y cuya
duplicacin no afecta el desarrollo femenino,
pero impide la formacin de los testes.
389
Participan, adems, genes autosmicos,
como: el gen WT1 o gen supresor del tumor
de Wilms localizado en el cromosoma 11
(11p13); un gen del cromosoma 17 (17q24.3-
-q25.1) llamado SOX9 que se relaciona con
la displasia camptomlica; el gen Ftz-F
1
(Fus-
hi tarazu factor 1) que codifica el factor 1 de
la esteroidognesis, o gen SF1 (del ingls
steroidogenic factor 1), localizado en el cro-
mosoma 9 (9q33), que participa en la expre-
sin de enzimas P450
c
hidroxilasas de la es-
teroidognesis, y, finalmente, participan tam-
bin otros genes autosmicos an no identi-
ficados.
1,9-15
Wertz y Herrmann,
16
han sealado que se
han aislado 138 genes que se expresan en
los tejidos del embrin humano y que 79 de
ellos se han detectado en las gnadas y los
conductos genitales en desarrollo. Todo pa-
rece indicar que la diferenciacin sexual en
mamferos requiere la participacin de va-
rios genes que se tratan de identificar en la
actualidad con tcnicas de ARNm
17-19
(cua-
dro 22.4).
Existe un gran dimorfismo sexual en la
diferenciacin gonadal. El testculo se desa-
rrolla ms rpidamente que el ovario. Su
desarrollo se inicia alrededor de la 6 a 7 se-
mana de la gestacin bajo la influencia de
los genes determinantes de su diferencia-
cin. Por el contrario, el ovario comienza su
diferenciacin durante el tercer mes de la
gestacin, cuando los oogonios se diferen-
cian en ovocitos durante la primera divisin
meitica. Para ms detalles ver captulo de
Diferenciacin sexual y pubertad en la
mujer.
Diferenciacin del testculo
El primer primordio gonadal est cubier-
to por el epitelio germinal, que prolifera en el
mesnquima subyacente formando los cor-
dones sexuales primarios. Estos cordones re-
presentan el componente masculino o
medular de la gnada. En el varn, los cor-
dones sexuales primarios se desarrollan
para formar los cordones testiculares, que
darn origen posteriormente a los tbulos
Cuadro 22.4. Genes que participan en la
gonadognesis
Cromosomas sexuales
SRY, es capaz por s slo de
desencadenar los mecanismos
que diferencian el testculo
DSS, su duplicacin impide la
formacin de los testes y no
afecta el desarrollo femenino
Cromosomas autosmicos
WT1, participa en la diferen-
ciacin de los genitales y se re-
laciona con el tumor de Wilms
SOX9, participa en la diferen-
ciacin de los genitales y est
relacionado con la displasia
camptomlica
SF1, participa en la esteroido-
gnesis y la diferenciacin de
los genitales y la hipfisis
Otros genes autosmicos no
identificados an que partici-
pan en la diferenciacin del
testculo
Yp11.3
Xp21
Genes Localizacin
11p13
17q24.3-q25.1
9q33
9p y 10q
SRY: regin determinante del sexo del cromosoma
Y (del ingls sex-determining region Y chromosome).
DSS: genes que revierten el sexo dependiendo de su
doble dosis (del ingls dosage-sensitive sex reversal).
WT1: gen supresor del tumor de Wilms (del ingls
Wilms tumor 1). SOX9: gen autosmico relacionado
con la displasia camptomlica que contiene grupos
de alta movilidad similares al gen SRY. SF1: gen que
codifica el factor de la esteroidognesis 1 (del ingls
steroidogenic factor 1).
seminferos del testculo diferenciado. Por
otra parte, el epitelio germinativo que cubre
la gnada no se desarrolla y forma la tnica
albugnea del testculo
20
(Fig. 22.9).
Las clulas germinales primordiales que-
dan distribuidas en los tbulos seminferos
y luego de una serie de divisiones mitticas
se mantienen en estado quiescente hasta el
perodo puberal. En la pubertad, sufren nue-
vamente divisiones mitticas para formar
los espermatocitos primarios, que por divi-
sin meitica forman los espermatocitos se-
cundarios que contienen un nmero haploi-
de de cromosomas. Los espermatocitos
secundarios se convierten en espermtidas
durante la segunda divisin meitica, pero
390
Fig. 22.9. Gonadognesis. Formacin de la gnada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gnada
indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E.
20
se mantiene el nmero haploide de cromoso-
mas pues estos se dividen longitudinalmen-
te como en la divisin mittica.
Las clulas de Leydig aparecen en el em-
brin de 32 a 35 mm, alrededor del da 60 de
la vida embrionaria, una vez que se han for-
mado los cordones testiculares primitivos.
Tienen una marcada proliferacin durante
el tercer mes y la primera mitad del cuarto
mes de la gestacin, momento en que las
clulas de Leydig llenan el espacio intersti-
cial entre los tbulos seminferos. Por su
parte, la sntesis de testosterona (T) comien-
za alrededor de la novena semana de la ges-
tacin.
to del cromosoma X y que evitan la baja
talla y las anomalas somticas propias de la
disgenesia gonadal turneriana o disgenesia
45,X.
A continuacin analizaremos brevemen-
te las hiptesis que involucran al gen SRY,
al gen ZFY y al antgeno H-Y en la organo-
gnesis testicular.
23-26
El cromosoma Y contiene genes respon-
sables de la organognesis testicular y la di-
ferenciacin masculina del sexo, localizados
en la regin determinante del sexo del bra-
zo corto del cromosoma Y.
1,21,22
En esta re-
gin crtica del cromosoma Y se halla el gen
SRY, el gen ZFY (del ingls zinc finger Y) que
codifica protenas que regulan la transcrip-
cin al igual que otras protenas zinc finger y
un gen para la subunidad 4 de la protena
ribosomal o RPS4Y (del ingls ribosomal
protein S4 Y) que tiene un homlogo en el
brazo largo del cromosoma X y cuya funcin
se desconoce.
Por otra parte, el cromosoma Y contiene
locus relacionados con la espermatognesis
y locus antiturnerianos homlogos a los lo-
cus antiturnerianos presentes en brazo cor-
Cromosoma Y y Diferenciacin Testicular
Gen SRY. Los genes responsables de la
diferenciacin testicular, llamados inicial-
mente factor determinante de los testculos
o TDF (del ingles testis determining factor),
se ubicaron inicialmente en la regin
pericentromrica del cromosoma Y. En
nuestros das, se considera que el mayor de-
terminante gentico de la diferenciacin
masculina es el gen SRY (del ingls sex
determining region Y chromosome) locali-
zado en la regin determinante del sexo,
contigua a la PAR1 o regin seudoautos-
mica 1 en el cromosoma Y (Yp11.3). Todo
parece indicar que el gen SRY es el TDF y ha
desplazado en importancia al gen del
antgeno H-Y y al gen ZFY como factor de-
terminante de la diferenciacin del testcu-
lo.
27-31
La mayor evidencia de que el gen SRY
es el TDF es el hecho de que los ratones
transgnicos 46,XX que tienen un segmen-
to de 14 kb del cromosoma Y, que contiene
el gen SRY, se desarrollan como machos con
testculos. Se ha demostrado, incluso en va-
rones XX, un fragmento de 35 kb en el
que se ha identificado un gen llamado
pY 53,3 de 2,1 kb. Este gen se considera en la
391
actualidad responsable de la diferenciacin
de la gnada primitiva a testculo.
1,22
Estas y
otras evidencias sugieren que el gen SRY es
el nico gen del cromosoma Y necesario para
la diferenciacin testicular y la masculi-
nizacin.
1,32,33
El gen SRY es responsable de la inicia-
cin de una cascada de reacciones que de-
termina la diferenciacin masculina de la
gnada primitiva. En realidad, es un com-
plejo de 820 pares de genes localizados en
los brazos pequeos del cromosoma Y cer-
ca del centrmero, en la llamada regin
seudoautosmica (PAR) y dentro del subseg-
mento 1A1.
34,35
La secuencia del ADN de
este fragmento est constituida por 669 pa-
res de bases y puede codificar grupos
proteicos de alta movilidad o HMG (del in-
gls high mobility group). Estos grupos pro-
teicos de alta movilidad contienen 79 ami-
nocidos y tienen capacidad de unirse al
ADN, por lo que se reconocen como un nue-
vo grupo de factores de transcripcin.
1
Se
han encontrado distintas mutaciones, espe-
cialmente en la HMG, que explican la femi-
nizacin en individuos 46,XY y la discor-
dancia entre el fenotipo y el cariotipo; aun-
que en algunos de estos pacientes no se han
podido hallar alteraciones genticas.
35-40
La expresin del gen SRY en la gnada
indiferenciada induce la morfognesis tes-
ticular, la elaboracin de la AMH y la pro-
duccin de T. El SRY y la AMH pertenecen
a una familia de genes que controlan el cre-
cimiento y la diferenciacin celular. Los es-
tudios funcionales del SRY en las clulas
gonadales embrionarias demuestran la exis-
tencia de una va regulatoria en la que par-
ticipa la expresin de AMH. Las molculas
de SRY mutadas, en pacientes con reversin
sexual, demuestran que existe una interac-
cin estructural del SRY con el ADN y un
fallo en la transcripcin de la AMH.
41
En la
rata, luego de la expresin del factor deter-
minante de los testculos SRY, se expresan
los genes K18 y K19 en la gnada indiferen-
ciada y en los gonaductos, lo que unido a la
activacin de la AMH son los eventos que
ms precozmente se detectan en la diferen-
ciacin sexual. Se ha sealado incluso la
posibilidad de que el gen SRY pueda supri-
mir un regulador negativo del desarrollo
sexual masculino.
27,42
Gen ZFY. El gen ZFY se localiza en un
segmento de 140 kb del brazo corto del cro-
mosoma Y. El gen codifica una protena zinc
finger que acopla ADN y/o ARN en una
secuencia especfica que regula la transcrip-
cin y que se pens era la seal primaria
para la determinacin sexual masculina. El
cromosoma X tiene una secuencia homlo-
ga al ZFY, conocida como gen ZFX (del in-
gls zinc finger X). Aunque no se puede
negar la participacin del gen ZFY en la or-
ganognesis testicular, existen evidencias
que no es el gen determinante de la dife-
renciacin testicular.
1
Antgeno H-Y. Eichwald y Silmser demos-
traron en 1955 que los injertos cutneos en
ratones del mismo sexo sobrevivan, pero que
casi todos los injertos del macho en la hem-
bra eran rechazados.
1
Este fenmeno se debe
a un locus de histocompatibilidad especfi-
co unido al cromosoma Y que codifica el
antgeno H-Y. El antgeno H-Y es una pro-
tena de membrana con un peso molecular
de 16 500 a 18 000 que est presente en dosis
doble en los hombres con cariotipo 47,XYY,
lo que apoya la hiptesis de que su locus
est unido al cromosoma Y. Tambin se ha
sugerido la posibilidad que est situado en
cromosomas autosmicos y sea regulado por
genes del cromosoma Y.
1,43,44
La organizacin testicular se produce
por interaccin directa entre las clulas ger-
minales y los elementos somticos de las
gnadas primordiales y se ha sealado que
el antgeno H-Y es la sustancia que induce
la diferenciacin testicular. En el blastema
gonadal, el antgeno H-Y, posiblemente pro-
ducido por las clulas de Sertoli, se une a
sus receptores especficos en la membrana
celular e induce la diferenciacin de la
gnada indiferenciada. Si las clulas del
blastema gonadal expresan el antgeno H-Y
se desarrollan como testculo y, en caso con-
trario, se desarrollan como ovarios.
Existen evidencias de que el antgeno
H-Y puede estar relacionado con el gen SRY
o el TDF y de que este antgeno de la mem-
brana plasmtica pueda ser un factor que
participe en la diferenciacin testicular de
392
la gnada indiferenciada en el humano. Sin
embargo, la poca reproducibilidad de los
estudios con antgeno H-Y y la demostra-
cin de que los genes del antgeno H-Y se
localizan en el brazo largo del cromosoma
Y, separados de los genes determinantes de
la diferenciacin masculina, le han restado
importancia a la hiptesis del antgeno H-Y
como factor determinante de la diferencia-
cin testicular.
1,33,41,42
Otras funciones biolgicas del cromosoma
Y
Regiones seudoautosmicas. Las porcio-
nes distales del brazo largo y del brazo corto
de ambos cromosomas sexuales tienen regio-
nes homlogas conocidas como regiones
seudoautosmicas, o PAR (del ingls
pseudoautosomal regions), debido a que sus
genes no se inactivan como los genes liga-
dos a los cromosomas sexuales, sino que se
expresan como los genes autosmicos (Fig.
22.10).
Se han descrito al menos ocho genes fun-
cionales en la PAR del brazo corto de los
cromosomas sexuales o PAR1
1
(cuadro 22.5).
Desde el punto de vista de la diferencia-
cin sexual, adems de los genes de la re-
gin determinante del sexo, son importantes
los genes osteognicos o genes PHOG/SHOX
(del ingls pseudoautosomal homeo-box-
containing osteogenic gen/short stature
homeobox containing gene), localizados en
la PAR1 de los cromosomas sexuales Y y X.
El gen PHOG se expresa en las clulas os-
teognicas y en los fibroblastos del estroma
de la mdula sea y junto a sus genes idnti-
cos SHOX se consideran responsables de la
baja talla en los pacientes con disgenesia
gonadal. Es conocida la talla alta de los hom-
bres 47,XYY, con doble dosis de estos genes;
y la talla baja de los individuos con delecin
Xp- o Yp-.
45
Regin eucromtica del brazo largo del
cromosoma Y. En esta regin se hallan los
seudogenes para la sulfatasa esteroidea (STS
del ingls steroid sulfatase), el gen que con-
trola la expresin de la histocompatibilidad
Y o antgeno H-Y (SMCY) y una familia
de genes localizados en el cromosoma Y re-
Fig. 22.10. Esquema de los principales genes del
cromosoma Y. En la PAR1 se hallan varios genes
funcionales y los genes PHOG/SHOX relacionados
con la baja talla en la disgenesia gonadal. En la
regin determinante del sexo, se hallan los genes
RPS4Y, SRY y ZFY. En el resto de la regin
eucromtica, se encuentran los genes AMELY, AZF,
DAZ, GBY, STS, TSPY, YRBM y el gen SMCY que
controla la expresin del antgeno de histocompati bi-
lidad H-Y. Las abreviaturas son del ingls. AMELY:
amelogenin. AZF: azoospermic factor. CSF2RA:
colony stimulating factor 2 receptor. DAZ: deleted
in azoospermia. GBY: gonadoblastoma locus on Y.
IL3RA: interleukin-3 receptor. IL9R: interleukin-9
receptor. PAR: pseudoautosomal regions. MIC2: a
cell surface antigen recognized by monoclonal
antibody 12E7. PHOG: pseudoautosomal homeobox-
containing osteogenic gen. RPS4Y: ribosomal protein
S4 Y. SHOX: short stature homeobox-containing gen.
SRY: Sex-determining region Y chromosome. STS:
steroid sulfatase. TSPY: testis specific protein Y
encoded. YRBM: Y located RNA binding motif. ZFY:
zinc finger Y.
lacionados con el ARN (YRBM del ingls Y-
located RNA binding motif), en la que puede
estar incluido un gen que participa en la
espermatognesis, llamado factor de la
azoospermia o AZF (del ingls azoos-permic
factor). Otro gen de esta regin llamado
DAZ (del ingls deleted in azoospermia), se
expresa en los testculos y codifica protenas
que se unen al ARN. Tanto el gen DAZ como
el YRBM se han hallado ausentes o en pe-
quea proporcin en pacientes con
azoospermia u oligozoospermia severa. En
15 % de los hombres con azoospermia u
oligozoospermia severa, se ha hallado
microdelecin de Yq11, lugar donde estn
393
Cuadro 22.5. Genes del cromosoma Y
localizados los genes que participan en la
espermatognesis o factores de la azoosper-
mia.
1,46
Regin seudoautosmica del brazo corto (PAR1)
ANT3. Gen de la adenina nucletido transferasa
ASMT. Gen de la acetil serotonina metil transfe-
rasa
CSF2RA. Gen que codifica la subunidad del
receptor del factor estimulante de la colonia de
granulocitos
IL3RA. Gen que codifica la subunidad del re-
ceptor de la interleucina-3
MIC2. Gen que codifica antgenos de superficie
celular reconocido por el anticuerpo monoclonal
12E7
PBDY. Gen homlogo del gen PBDX del cromo-
soma X. No es transcripto por el cromosoma Y
PHOG. Gen responsable de la baja talla en los
pacientes con disgenesia gonadal junto con los
genes SHOX
SHOX. Gen responsable de la baja talla en los
pacientes con disgenesia gonadal junto con los
genes PHOG
XE7. Gen con funcin desconocida
Genes de la regin determinante del sexo del brazo
corto del cromosoma Y
SRY. Gen responsable de la iniciacin de la casca-
da de reacciones que determina la diferenciacin
masculina de la gnada primitiva
ZFY. Gen que codifica protenas zinc finger que
regulan la transcripcin y que se pens era la
seal primaria para la determinacin sexual in-
ducida por el cromosoma Y
RPS4Y. Gen para la subunidad 4 de la protena ribo-
somal que tiene un gen homlogo en el brazo largo
del cromosoma X y cuya funcin exacta se desconoce
Otros genes del cromosoma Y
GBY. Gen que predispone a la formacin de
gonadoblastomas en pacientes con disgenesia go-
nadal XY y testes disgenticos
Genes que afectan la talla, diferentes de los genes
PHOG/SHOX
Genes que evitan la expresin de los estigmas tur-
nerianos de la disgenesia gonadal
Genes de la regin eucromtica del brazo largo
del cromosoma Y
STS. Seudogn para la sulfatasa esteroidea
SMCY. Gen que controla la expresin de la histo-
compatibilidad Y o antgeno H-Y
YRBM. Familia de genes localizados en el cromosoma
Y relacionados con el ARN y con otros genes que parti-
cipan en la espermatognesis
AZF. Gen que participa en la espermatognesis o
factor de la azoospermia
DAZ. Gen que se expresa en los testculos y codifi-
ca protenas transportadoras del ARN, alterado en
la azoospermia
Otros genes del brazo corto del cromosoma Y
TSPY. Gen que codifica una protena especfica
testicular
AMELY. Gen de la amelogenina, componente im-
portante matriz proteica extracelular
Otros genes del cromosoma Y. En el bra-
zo corto del cromosoma Y, se ha encontrado
un gen que codifica una protena especfica
testicular o gen TSPY (del ingls testis-speci-
fic protein, Y encoded) y un gen llamado
AMELY (del ingls amelogenin) que codi-
fica la amelogenina, elemento esencial que
forma la matriz para el desarrollo embrio-
nario de los dientes.
1,47
Se ha sealado, aun-
que no ha sido demostrado, la existencia de
genes que afectan la talla diferentes de los
genes PHOG/SHOX, de genes que evitan la
expresin de los estigmas somticos de la
disgenesia gonadal turneriana y de un gen
llamado GBY (del ingls gonadoblastoma
locus on chromosome Y), que predispone a
la formacin de gonadoblastomas en pacien-
tes con disgenesia gonadal XY y testes
disgenticos.
1,47
Regin heterocromtica del brazo largo
del cromosoma Y. En la regin distal del bra-
zo largo del cromosoma Y, se encuentra la
regin heterocromtica que se diferencia del
resto eucromtico del cromosoma porque se
tie intensamente con quinacrina o mosta-
za quinacrina (mtodo de tincin Q). Esta
regin es una zona inactivada, sin transcrip-
cin gentica y sin efectos fenotpicos. Ello
explica el hecho de que el cromosoma Y pue-
de variar hasta tres veces su tamao sin
grandes diferencias fenotpicas entre los in-
dividuos, ya que las variaciones dependen
del tamao de la regin heterocromtica
inactivada.
1
En el brazo corto del cromosoma X se ha-
lla un gen llamado DSS (del ingls dosage
sensitive sex reversal) cuya ausencia o
delecin no afecta el desarrollo masculino
normal, ni su duplicacin altera el desarro-
Cromosoma X y diferenciacin testicular
394
llo femenino normal. Por el contrario, su du-
plicacin produce disgenesia testicular e
impide el desarrollo masculino normal en
individuos 46,XY, a pesar de la normalidad
del gen SRY. Estos hechos demuestran una
participacin del cromosoma X en la forma-
cin testicular, independiente del gen SRY.
El gen DSS se solapa con los locus del gen
AHC (del ingls congenital adrenal hypopla-
sia). El gen DAX1 (del ingls DSS-AHC
dosage sensitive sex reversal congenital
adrenal hypoplasia critical region on the X
chromosome) se localiza en Xp21 y su de-
leccin o mutacin produce hipogonadismo
hipogonadotrpico e hipoplasia adrenal en
el hombre.
1,40,48,49
Autosomas y diferenciacin testicular
Adems del gen SRY localizado en el
brazo corto del cromosoma Y, otros genes
participan en la cascada de la diferenciacin
masculina. Algunos de estos genes estn lo-
calizados en el brazo corto del cromosoma
X, mientras que otros se encuentran en cro-
mosomas autosmicos. En la disgenesia go-
nadal, se han hallado alteraciones estructu-
rales en los cromosomas autosmicos 2; 9;
10; 11 y 17, cromosomas que contienen genes
que participan en la cascada de la diferen-
ciacin sexual
1,6,50,51
(Fig. 22.11).
iris, anomalas genitourinarias y retardo
mental), un sndrome de Denys-Drash (in-
suficiencia renal progresiva por esclerosis
mesangial difusa, tumor de Wilms y
seudohermafroditismo masculino), o un sn-
drome de Frasier (genitales externos femeni-
nos en individuos 46,XY, streak gnada, alto
riesgo de gonadoblastoma y fallo renal tar-
do.
53,54
No obstante, la asociacin entre el
tumor de Wilms y la disgenesia gonadal es
complicada, pues se ha comunicado su aso-
ciacin en un nio con delecin terminal del
cromosoma 2 (del 2q37.1).
55
Factor 1 de la esteroidognesis (SF1). El
SF1 es un receptor nuclear que pertenece a la
superfamilia de los receptores tiroides-
esteroides-retinoides. El gen del SF1 est
situado en el cromosoma 9 (9q33) y se expre-
sa en la gnada primordial, en las clulas
esteroidognicas, en las clulas gonadotro-
pas hipofisarias y en el hipotlamo. Inicial-
mente se pens que slo participaba en la
expresin de los genes CYP o P450
c
en las
glndulas esteroideas, pero es probable que
su accin sea ms compleja. Los ratones con
deficiencia de SF1 no desarrollan la adre-
nal y las gnadas, por lo que tienen insufi-
ciencia adrenal y reversin del sexo con ge-
nitales internos y externos femeninos. Por
otro lado, estos ratones tienen afectada la
expresin de las gonadotropinas hipofisa-
rias y agenesia del ncleo ventromedial del
hipotlamo, lo que confirma la participacin
del SF1 en los tres niveles del eje hipotla-
mo-hipfiso-gonadal.
1,9,40,56
La expresin del
SF1 en el teste parece relacionada con la ex-
presin de los genes de la StAR (del ingls
steroidogenic acute regulatory protein), de
la P450
scc
o CYP11A1, del SOX9 y de la AMH.
En contraste, los genes DAX1, o regin crti-
ca del cromosoma X, se expresan predomi-
nantemente en el ovario en desarrollo, lo que
sugiera una posible regulacin recproca en-
tre los genes SF1 y los genes DAX1 en el de-
sarrollo gonadal.
1,14,16
Gen SOX9. El gen SOX9 es un gen auto-
smico que tiene grupos HMG similar al gen
SRY. Se halla localizado en el cromosoma
17q24.3-q25.1 y se expresa en los testes en
desarrollo y en el tejido mesenquimatoso
precursor de los cartlagos y los huesos. La
La delecin o mutacin del gen WT1 pue-
de producir un sndrome de WAGR (tumor
de Wilms, aniridia o malformacin del
Gen supresor del tumor de Wilms
(WT1). El gen WT1 (del ingls Wilms tumor
suppressor gen) est localizado en el cro-
mosoma 11 (11p13) y regula la transcripcin
de varios genes involucrados en el desarro-
llo renal y gonadal. Se expresa en el mesn-
quima renal fetal, en la gnada primordial,
en las clulas de Sertoli adultas y en las c-
lulas de la granulosa folicular. El gen WT1
participa en la cascada de la diferenciacin
sexual masculina activando el promotor del
gen SRY y reprimiendo al promotor de la
AMH y del receptor andrognico (AR).
1,6,52
Su delecin o mutacin heterocigtica se aso-
cia a tumor de Wilms y disgenesia gonadal
en ambos sexos, con genitales ambiguos en
individuos 46,XY.
395
Fig. 22.11. Cascada de la diferenciacin sexual masculina. El gen SRY (del ingls sex-determining region Y
chro22some) es capaz de inducir la cascada de la diferenciacin sexual masculina actuando sobre la
gnada bipotencial. No obstante, para la formacin del testculo normal es necesaria tambin la accin de
varios genes autosmicos, como el gen WT1 (del ingls Wilms suppressor gene), el gen SF1 (del ingles
steroidogenic factor 1) y el gen SOX9 (del ingls autosomal gen containing SRY-like high mobility group
box). Una vez formado, el testculo induce la regresin de los conductos de Mller, proceso en el que
participa la hormona antimlleriana (AMH) producida por las clulas de Sertoli y el gen SF1 que facilita
la sntesis de la AMH. En una etapa posterior, las clulas de Leydig comienzan la produccin de testoste-
rona (T) que induce la diferenciacin masculina de los genitales internos, proceso en que participan los
genes de la citocromo P450 o CYP y el gen SF1 que interviene en la expresin de los genes CYP. La
diferenciacin de los genitales externos se produce por accin de la dihidrotestosterona (DHT), formada a
partir de la T por accin de la 5-reductasa que se expresa por el gen SRD5A2 (del ingls 5-reductase type
2 gen). En este proceso participan tambin el gen que codifica el receptor andrognico o gen AR y el gen del
receptor de la AMH (AMHr). Los mecanismos del descenso testicular son poco conocidos y se ha sealado
que pueden participar la AMH, la T y la hormona luteinizante (LH) fetal.
mutacin del gen en individuos 46,XY pro-
duce disgenesia gonadal y displasia
camptomlica. Sin embargo, los individuos
46,XX con mutacin SOX9 tienen ovarios
normales, lo que indica que el gen participa
en la cascada de la diferenciacin sexual
masculina.
1, 40,48,57
Debido a su capacidad de
unirse al promotor de la AMH, el gen SOX9 y
el gen SF1 quizs acten juntos en la expre-
sin de la AMH inducida por el gen SRY en
la clula de Sertoli, en la cascada de la dife-
renciacin sexual masculina.
58,59
396
Diferenciacin del ovario
El primordio gonadal indiferenciado tie-
ne una tendencia inherente para feminizarse
a menos que sea influido activamente por
los genes determinantes del testculo. Si las
clulas germinales primordiales que alcan-
zan la regin del mesnquima donde se di-
ferenciar la futura gnada tienen una es-
tructura cromosmica 46,XX, la gnada se
diferenciar en ovario. En este caso, la
gnada permanece indiferenciada mucho
ms tiempo que en el caso de la diferencia-
cin del testculo.
1
La gnada destinada a convertirse en
ovario permanece indiferenciada hasta las
11 a 12 semanas de la vida embrionaria. En
este momento, un nmero importante de
clulas germinales entra en la profase mei-
tica, lo que caracteriza la transicin del oo-
gonio a ovocito y marca el comienzo de la
diferenciacin ovrica. En la hembra, los cor-
dones sexuales primarios no se desarrollan
tanto y forman la mdula del ovario;
mientras que el epitelio germinativo sigue
proliferando para dar lugar a los cordones
sexuales secundarios, cordones de Pflger o
cordones corticales, que representan el com-
ponente femenino de la gnada y originan
la corteza ovrica (Fig. 22.9).
Las clulas germinales primordiales se
dividen por mitosis y se diferencian en oo-
gonios. Una vez cesada la proliferacin
mittica, los oogonios entran en meiosis y
forman los ovocitos. Como resultado de este
proceso, los ovarios contienen alrededor de
6 a 7 10
6
clulas germinales a los 5 a 6 me-
ses de la gestacin, formadas por los oogo-
nios y los ovocitos en varias etapas de la
profase y en estado de degeneracin. Con
posterioridad, su nmero disminuye hasta
alrededor de 1
.
10
6
al nacer y hasta unos 400
000 ovocitos al momento de la menarquia.
La formacin de oogonios a partir de las
clulas germinales primordiales dura hasta
el sptimo mes de la gestacin. Por su par-
te, los ovocitos formados a partir de los oo-
gonios se rodean de clulas de la granulosa
y forman los folculos primordiales. Los
ovocitos que no estn contenidos dentro de
un folculo degeneran. Los ovocitos que so-
breviven se detienen en la profase tarda de
la primera divisin meitica, en el estado
de diploteno, hasta el momento de la ovula-
cin. La primera divisin meitica se com-
pleta con la extrusin del primer cuerpo
polar, justo antes de la ovulacin. El ovocito
secundario haploide formado sufre inmedia-
tamente la segunda divisin meitica, pero
se detiene en metafase y slo se produce la
extrusin del segundo cuerpo polar si es fe-
cundado por el espermatozoide. La divisin
meitica es regulada por un factor estimu-
lante de la meiosis y un factor que inhibe la
misma. El largo perodo de tiempo en que
la meiosis permanece detenida es un factor
que favorece la no disyuncin de los cromo-
somas durante la meiosis, mecanismo por
el cual puede producirse tambin el
aneuploidismo
1
(Fig.s 22.3 y 22.12).
Cromosoma X y diferenciacin ovrica
El cromosoma X contiene genes que par-
ticipan en la determinacin y diferenciacin
sexual humana. La diferenciacin del ova-
rio depende de locus situados en el brazo
corto y largo del cromosoma X; y requiere
la presencia de dos cromosomas X funcio-
nalmente normales, adems de la ausencia
del cromosoma Y.
En individuos 45,X, o con delecin del
brazo corto o largo del cromosoma X (Xp-
o Xq-), el desarrollo ovrico no se completa y
se pierden las clulas germinales pues los
ovocitos no sobreviven la etapa de meiosis
y degeneran. De esta manera, se originan
las gnadas acintadas o streak gnadas,
formadas por tejido fibroso. Estos hechos
sugieren que genes localizados en el brazo
corto y el brazo largo de ambos cromosomas X
son necesarios para la diferenciacin del
ovario y la viabilidad de las clulas germi-
nales. Por otra parte, la existencia de disge-
nesia gonadal 46,XX familiar, trasmitida en
forma autosmica recesiva, sugiere que
genes autosmicos participan en la forma-
cin del ovario. Adems, se ha comunicado
la presencia familiar de disgenesia gonadal
e hipogonadismo hipergonadotrpico por
alteracin en los genes que codifican el
397
Fig. 22.12. Mecanismo de
la no disyuncin meitica
durante la gametognesis.
A: La divisin meitica
normal produce clulas
haploides con 23 cromo-
somas nicos. B y C: La
no disyuncin durante la
primera o segunda divi-
sin meitica produce c-
lulas hijas aneuploides
con 22 y 24 cromosomas.
receptor de la FSH; y se ha sealado la po-
sibilidad de disgenesia gonadal 46,XX por
mutacin de genes autosmicos que produ-
cen defectos en el desarrollo de la rete ovri-
ca y/o en la sntesis o accin de un factor
estimulante de la meiosis.
1
Llama la atencin el mayor nmero de
genes contenido en el cromosoma X y su me-
nor expresividad cuando se compara con el
cromosoma Y. Lyon,
60
descubri que el cro-
mosoma X tiene grados variables de activi-
dad en los mamferos, que en las clulas
somticas de las hembras normales slo un
cromosoma X es activo y que su cromatina
se mantiene extendida en forma filamentosa.
El otro cromosoma X est en estado inactivo
y su cromatina condensada, o heterocroma-
tina, forma la cromatina sexual o cuerpo de
Barr. Por su parte, Grumbach,
1
seal que el
cromosoma que formar la cromatina X com-
pleta la sntesis de ADN ms tarde que cual-
quier otro cromosoma y que la mayora de
sus funciones son inactivas genticamente.
La heterocromatizacin del cromosoma
X se produce durante los das 12 a 18 del
desarrollo embrionario, en la etapa tarda de
blastocito. Sin embargo, a diferencia de las
clulas somticas, en las clulas germinales
femeninas ambos cromosomas X son acti-
vos hasta la etapa de oogonios. En otras pa-
labras, para la diferenciacin de las clulas
germinales femeninas es necesaria una do-
sis doble de material gentico derivado del
cromosoma X; mientras que su diferencia-
cin masculina necesita el material gentico
derivado de un cromosoma X, adems de
los genes del cromosoma Y.
En etapas posteriores de la diferenciacin
sexual, el material gentico del cromosoma
X se inactiva en las clulas somticas y se
compensa la dosis del material gentico, de
manera que las clulas somticas femeninas
funcionan como si tuvieran slo un cromo-
soma X. Esta inactivacin del cromosoma X
explica los relativamente escasos cambios fe-
notpicos en individuos con varios cromo-
somas X y la poca diferencia gentica entre
la mujer y el hombre, a pesar de la cantidad
considerablemente mayor del material gen-
tico del cromosoma X comparado con el cro-
mosoma Y.
Sin embargo, la inactivacin gentica del
cromosoma X no es total sino segmentaria y
permanecen activos en ambos cromosomas
X varios genes, entre ellos: los genes de la
PAR1 en el brazo corto; genes del brazo cor-
to del cromosoma X que transmiten caracte-
rsticas somticas no relacionadas con el
sexo; los genes PBDX que codifican los ant-
genos Xg de los hemates; los genes STS, y
los genes ZFX. Igualmente, no se inactivan
398
dos genes de la porcin proximal del brazo
largo del cromosoma X: el gen XIST (del in-
gls Xi-specific transcript) y el gen RPS4X (del
ingls ribosomal protein S4 X).
1
El gen XIST se expresa slo en el cromo-
soma X inactivo y su expresin se relaciona
con la inactivacin del cromosoma X en las
clulas somticas femeninas y con la meio-
sis de las espermatogonias. Este gen es un
componente esencial del centro de inacti-
vacin del cromosoma X, o regin XIC (del
ingls X inactivation center), a partir del cual
se propaga la inactivacin del cromosoma
X
1,61
(Fig. 22.13).
La deficiencia o el exceso de material ge-
ntico del cromosoma X afecta el desarrollo
de la gnada en ambos sexos. En el feto 45,X,
la gnada no sigue su desarrollo normal y
es sustituida por tejido fibroso (streak gna-
da). En hembras 47,XXX, los ovarios invo-
lucionan prematuramente y se produce un
hipogonadismo primario. En el sndrome de
Fig. 22.13. Esquema de los principales genes del
cromosoma X. En la PAR1, se hallan los genes ANT3,
ASMT, CSF2RA, PBDX, PHOG/SHOX, IL3RA, MIC2
y un gen de funcin desconocida, el XE7. En el brazo
corto, se halla el gen DSS, el gen AHC, el gen DAX1
(DSS-AHC), y los locus de los genes AMELY, DMD,
GK, KAL1, POLA, ZFX, STS, el gen de la displasia
puntata y genes antiturnerianos. El gen XIST de la
porcin proximal del brazo largo del cromosoma X
es un componente esencial de la regin XIC, a partir
de la cual se inactiva el cromosoma X. En el brazo
largo, se halla tambin el sitio frgil del cromosoma
X y el gen del receptor andrognico, el gen RPS4X, el
gen de la hemofilia A, el gen de la adrenoleucodis-
trofia, y genes antiturnerianos, entre otros. Las abre-
viaturas son del ingls. AHC: congenital adrenal
hypoplasia. AMELY: amelogenin. ANT3: adenine
nucleotide translocase. ASMT: acetyl serotonin
methyl transferase. CSF2RA: colony stimulating fac-
tor 2 receptor. DAX1: DSS/AHC critical region on
the X chromosome. DMD: Duchennes muscular
dystrophy. DSS: dosage sensitive sex reversal. GK:
glycerol kinase. IL3RA: interleukin-3 receptor. IL9R:
interleukin-9 receptor. KAL1: Kallmanns syndrome
gene. PAR: pseudoautosomal regions. MIC2: a cell
surface antigen recognized by monoclonal antibody
12E7. PBDX: Xg blood group gene. PHOG: pseudo-
autosomal homeobox-containing osteogenic gen.
POLA: RNA polymerase. RPS4X: ribosomal protein
S4 X. SHOX: short stature homeobox-containing gen.
STS: steroid sulfatase. XIC: X inactivation center.
XIST: Xi-specific transcripts. ZFX: zinc finger X gene.
Klinefelter 47,XXY y otras variantes de la
polisoma gonosmica X en el varn, los ele-
mentos germinales degeneran y se produce
una severa deplecin o la ausencia de las c-
lulas germinales en el testculo durante la
pubertad. Al parecer, existe una relacin
cuantitativa entre el material gentico con-
tenido en el cromosoma X y la capacidad de
la gnada fetal para diferenciarse y desarro-
llar normalmente las clulas germinales en
ambos sexos.
1,20,62
El gen DSS (del ingls dosage sensitive
sex reversal) se halla en el brazo corto del
cromosoma X, solapado con los locus AHC
o gen de la hipoplasia adrenal congnita y
con el gen DAX1 que parece estar relacio-
nado con el gen DSS.
63
La duplicacin del
gen DSS no afecta el desarrollo femenino en
los individuos 46,XX, pero impide la forma-
cin de los testes y el desarrollo masculino
en individuos 46,XY. Por el contrario, su au-
sencia no afecta el desarrollo masculino en
399
individuos 46,XY. Por su parte, la delecin o
mutacin de los genes DAX1 se asocian en el
hombre con hipoplasia adrenal e hipogona-
dismo hipogonadotrpico. Todos estos ha-
llazgos establecen un nexo entre la forma-
cin del ovario y el testculo, que parece de-
pender de la dosis de los genes DSS del bra-
zo corto del cromosoma X y una probable
accin antagnica de los genes de la DAX1
sobre el gen SRY.
64,65
El gen que codifica el sndrome de
Kallmann (KAL1) se halla tambin en el bra-
zo corto del cromosoma X. Este gen codifica
un factor neural necesario para la migracin
de las clulas neurosecretorias que produ-
cen la hormona hipotalmica liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH) en las estructuras
olfatorias del hipotlamo. Su delecin o mu-
tacin produce anosmia e hipogonadismo
hipogonadotrpico. Persson y colaboradores,
66
describieron una paciente con sndrome de
Kallmann, disgenesia gonadal 46 XX con
baja talla y streak gnada, asociacin no des-
crita con anterioridad.
Otras funciones biolgicas
del cromosoma X
Adems de los genes descritos con ante-
rioridad, el cromosoma X tiene partes ho-
mlogas con el cromosoma Y, regiones es-
pecficas del cromosoma X y ms de 200
genes no relacionados con el desarrollo
sexual.
1
nes que impiden el desarrollo de las anoma-
las somticas turnerianas.
1
Otros genes del brazo corto del cromosoma X.
Adems de los genes de la PAR1, en el brazo
corto del cromosoma X, se hallan los locus
de los genes AMELY, DMD (del ingls
Duchennes muscular dystrophy), GK (del
ingls glycerol kinase), STS, ZFX (del in-
gls zinc finger X), el gen de la displasia
puntata y se supone que estn tambin ge-
Brazo corto del cromosoma X. Regin
seudoautosmica del cromosoma X. En la PAR1
del extremo distal del brazo corto, se hallan
los locus de los genes ANT3, ASMT,
CSF2RA, IL3RA, PHOG, SHOX, XE7, el gen
para los antgenos Xg de los hemates o
PBDX y un gen que codifica antgenos de
superficie celular reconocidos por anticuer-
pos monoclonales, conocido como MIC2.
1
En otras palabras, las estructuras embrio-
narias que originan los genitales internos
y externos son bipotenciales y pueden ori-
ginar los genitales masculinos y femeninos.
Su diferenciacin masculina es mediada
La diferenciacin en testculo u ovario de
la gnada indiferenciada depende de deter-
minantes genticos que controlan su diferen-
ciacin. A su vez, las gnadas determinan el
sexo somtico y el sexo fenotpico del indivi-
duo. Las secreciones del testculo fetal indu-
cen la diferenciacin masculina de los geni-
tales internos y externos. Los testculos del
feto inducen la degeneracin de los conduc-
tos mllerianos y la diferenciacin de los
conductos de Wolff, debido a la accin local
de la AMH y la T, respectivamente. Por otra
parte, la diferenciacin masculina de los
genitales externos y del seno urogenital de-
pende de la accin de la dihidrotestosterona
(DHT). Por el contrario, la diferenciacin
sexual femenina no necesita estmulo hor-
monal y ocurre en presencia de ovarios, de
gnadas acintadas en las pacientes con
disgenesia gonadal y en ausencia de gna-
das en las pacientes con agonadismo. En
estas situaciones, los conductos de Mller
se desarrollan y forman los distintos segmen-
tos del sistema reproductor femenino y los
conductos wolfianos involucionan
DIFERENCIACIN DE LOS GENITALES
Brazo largo del cromosoma X. El gen AR
(del ingls androgen receptor), o gen del re-
ceptor de andrgenos, est localizado en la
regin pericentromrica del brazo largo del
cromosoma X, cerca del gen RPS4X y el gen
XIST. Este ltimo gen es un componente esen-
cial de la regin XIC, o centro de inactiva-
cin del cromosoma X, que es el sitio a partir
del cual se inactiva el cromosoma X y se con-
densa para formar el cuerpo de Barr. Ade-
ms de los genes descritos, en el brazo largo
del cromosoma X, se hallan genes antiturne-
rianos, el gen de la adrenoleucodistrofia, el
gen del receptor de la interleucina 9 (IL9R),
otros genes y una gran cantidad de genes
que se inactivan.
1
400
por hormonas y factores organizadores
autocrinos/paracrinos producidos por el
testculo fetal. Por el contrario, la diferen-
ciacin femenina es pasiva, no requiere la
produccin hormonal de la gnada fetal,
ocurre en ausencia de testculos y no hay evi-
dencias de que el ovario participe en la dife-
renciacin de los genitales femeninos.
62,67
Diferenciacin de los genitales internos
Despus de formada la gnada primiti-
va, durante la sptima semana de la vida
intrauterina, pueden reconocerse dos pares
de conductos genitales derivados del me-
sonefros en la superficie anterolateral del
reborde urogenital: los conductos meson-
fricos o conductos de Wolff, y los conduc-
tos de Mller. Los conductos wolfianos se
extienden separadamente hasta el seno uro-
genital, mientras que los conductos mlle-
rianos forman en el extremo craneal una
estructura semejante a un embudo que se
abre en la cavidad celmica y caudalmente
se extienden hasta contactar entre s muy
cerca de la lnea media.
Los conductos wolfianos y el mesonefros
forman los conductos reproductores del
adulto en el feto masculino. Los epiddimos,
los conductos deferentes y las vesculas se-
minales se forman a partir de los conductos
wolfianos, mientras que las porciones cra-
neales del mesonefros forman los conduc-
tos eferentes. Por su parte, la prstata se for-
ma a partir del seno urogenital. Mientras se
desarrollan los conductos wolfianos, los con-
ductos de Mller degeneran y desaparecen,
con excepcin de sus porciones craneales que
persisten y forman el apndice testicular. Los
fetos masculinos pueden reconocerse por el
inicio de la regresin de los conductos
mllerianos en el embrin de 30 mm, alrede-
dor del da 60 de la vida embrionaria
(Fig. 22.14).
En el sexo femenino, los conductos wol-
fianos degeneran, aunque pueden persistir
pequeas porciones de sus regiones cauda-
les y craneales que forman el conducto de
Gartner y el epoforo o paraovario, respec-
tivamente. Por su parte, las porciones su-
periores de los conductos de Mller forman
las trompas de Falopio, las porciones me-
dias se fusionan para formar el cuerpo del
tero y las porciones inferiores dan lugar al
tercio superior de la vagina.
Diferenciacin de los genitales externos
Los genitales externos derivan de un blas-
tema bipotencial comn a ambos sexos
Fig. 22.14. Formacin de los
genitales internos a partir
de los conductos genitales.
En el feto masculino, los
conductos mllerianos de-
generan, mientras que los
conductos wolfianos forman
los epiddimos, los conduc-
tos deferentes y las vescu-
las seminales. Los conductos
eferentes se forman del me-
sonefros y la prstata del
seno urogenital. En la hem-
bra, los conductos wolfianos
degeneran, mientras que los
mllerianos forman las
trompas de Falopio, el te-
ro y el tercio superior de la
vagina. Modificado de
Steinberger E.
20
401
y pueden diferenciarse hacia cualquier sexo
hasta la semana 8 de la gestacin. Estos
genitales externos indiferenciados estn
formados por el tubrculo genital, las pro-
tuberancias genitales o labioescrotales, los
pliegues uretrales y la hendidura del seno
urogenital.
Al igual que los genitales internos, los
genitales externos tienen una tendencia in-
herente a la feminizacin, su desarrollo fe-
menino es pasivo y se produce en ausencia
de las gnadas, pues no requiere del est-
mulo hormonal. Por el contrario, el desarro-
llo masculino depende de la accin de la
DHT y se produce slo si el estmulo an-
drognico se produce en el perodo crtico
de la diferenciacin sexual; es decir, entre
las semanas 8 a 12 de la vida fetal. Despus
de la semana 12 de la gestacin, un estmulo
andrognico intenso slo produce hipertro-
fia del cltoris, pero no fusiona las protube-
rancias genitales ni el pliegue uretral.
En la mujer, los genitales externos indi-
ferenciados cambian poco y tienen un de-
sarrollo pasivo que no necesita del estmu-
lo hormonal. El tubrculo genital forma el
cltoris (cuerpos cavernosos y glande), las
protuberancias genitales los labios mayores
y los pliegues uretrales los labios menores.
A partir del seno urogenital, se forman la
uretra, los dos tercios inferiores de la vagi-
na, las glndulas parauretrales de Skene y
las glndulas de Bartholin. Por su parte, el
tercio superior de la vagina se forma a partir
de los conductos de Mller
1,68
(Fig. 22.15).
En el hombre, los genitales externos em-
piezan a diferenciarse en el embrin de
45 mm, alrededor del da 65 a 77 de la vida
embrionaria. El tubrculo genital forma los
cuerpos cavernosos y el glande del pene.
Los pliegues uretrales se fusionan para for-
mar los cuerpos esponjosos y la uretra pe-
neana. Las protuberancias genitales se unen
para formar el escroto y la piel de la super-
ficie ventral del pene. Por su parte, el seno
urogenital participa en la formacin de la
prstata, la uretra prosttica, las glndulas
bulbouretrales de Cowper y el utrculo pros-
ttico. Estos complejos procesos diferencia-
dores llevan el orificio de la uretra hasta el
meato uretral en la punta del glande.
20,38,62
Fig. 22.15. Diferenciacin de los genitales externos.
En la mujer, el tubrculo genital forma el cltoris,
las protuberancias genitales los labios mayores y
los pliegues uretrales los labios menores. El seno
urogenital forma la uretra, los 2/3 inferiores de la
vagina, las glndulas parauretrales de Skene y las
glndulas de Bartholin. En el hombre, el tubrculo
genital forma los cuerpos cavernosos y el glande
del pene, las protuberancias genitales el escroto y la
piel de la superficie ventral del pene y los pliegues
uretrales los cuerpos esponjosos y la uretra peneana.
El seno urogenital forma la prstata, la uretra pros-
ttica, las glndulas bulbouretrales de Cowper y el
utrculo prosttico. Modificado de Steinberger E.
20
La masculinizacin de los genitales ex-
ternos y del seno urogenital se debe a la acti-
vidad de la DHT, formada por la accin de
402
de la 5-reductasa (5-R) que reduce la T a
DHT. La DHT se une al receptor de andr-
genos en el citoplasma de las clulas diana y
se traslada al ncleo celular, donde se une al
ADN de la cromatina e inicia la transcrip-
cin del ARN que produce la diferenciacin
y el crecimiento de las clulas sensibles a la
accin andrognica.
Participacin del cromosoma X
en la diferenciacin genital
El gen AR, o gen del receptor androgni-
co, est ubicado en el brazo largo del cromo-
soma X y codifica la protena ligadora de
andrgenos del citoplasma. Por tanto, un gen
del cromosoma X controla la respuesta a los
andrgenos de todos los tipos de clulas so-
mticas, codificando la protena de su recep-
tor citoplasmtico.
38
La ultima fase de la diferenciacin sexual
depende de la capacidad de unin de los
andrgenos con sus receptores celulares es-
pecficos. Se ha avanzado mucho en el co-
nocimiento del gen AR y se ha planteado
que la intensidad del cuadro clnico depen-
de de la severidad de las alteraciones estruc-
turales del receptor andrognico. As, las
alteraciones ligeras del receptor pueden ser
asintomticas, mientras que las manifesta-
Cuadro 22.6. Resumen de la organognesis gonadal y genital
Gnada indiferenciada
Clulas germinales
Epitelio germinal
Cordones sexuales primarios
Cordones sexuales secundarios
Genitales internos
Conductos de Wolff
Conductos de Mller
Mesonefros
Genitales externos
Tubrculo genital
Protuberancias genitales
Pliegues uretrales
Seno urogenital
ciones clnicas ms severas son producidas
por la ausencia del receptor. Sin embargo,
la heterogeneidad del gen AR hace difcil el
intento de relacionar la intensidad de las al-
teraciones clnicas con el defecto molecular
gentico, pues hay defectos que son asinto-
mticos y alteraciones clnicas en las que no
se pueden detectar alteraciones en el recep-
tor.
69
Estructura Hombre Mujer
Espermatogonias
Tnica albugnea
Tbulos seminferos
Epiddimos, conductos defe-
rentes y vesculas seminales
Involuciona. Las porciones
craneales forman el apndice
testicular
Conductos eferentes
Glande y cuerpos cavernosos
del pene
Escroto
Cuerpos esponjosos
Prstata y glndulas de Cow-
per
Oogonios
Tnica albugnea rudimentaria
Mdula ovrica
Corteza ovrica
Involuciona. La porcin caudal forma el con-
ducto de Gartner y la craneal el epoforo o pa-
raovario
Las porciones superiores forman las trompas de
Falopio, las medias el cuerpo uterino y las infe-
riores el tercio superior de la vagina
Cltoris
Labios mayores
Labios menores
2/3 inferiores de la vagina, glndulas de Bar-
tholin y Skene
En la diferenciacin de las gnadas y los
genitales intervienen factores endocrino, au-
tocrinos y paracrinos que determinan la di-
ferenciacin de las formaciones embriona-
rias que originan estas estructuras. Jost,
70
seal la marcada diferencia cronolgica en
el desarrollo de la gnada masculina y fe-
menina. As, en la misma etapa en que las
clulas de apoyo o clulas foliculares de
Witschi, precursoras de las clulas de Ser-
toli, comienzan sus cambios estructurales en
el embrin masculino, no se puede diferenciar
CONTROL ENDOCRINO, AUTOCRINO
Y PARACRINO DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL
En el cuadro 22.6 se resumen los princi-
pales eventos de la organognesis gonadal
y genital. Para ms detalles de la diferencia-
cin sexual ver captulo de Diferenciacin
sexual y pubertad en la mujer.
403
ciar el futuro ovario del primordio gonadal
indiferenciado en el embrin femenino.
El primordio gonadal indiferenciado for-
mar una gnada femenina, a menos que
se le estimule activamente hacia la diferen-
ciacin masculina. La diferenciacin de la
gnada primitiva en testculo se caracteri-
za por la aparicin de las clulas de Sertoli
y la incorporacin de las clulas germina-
les en los cordones seminferos primitivos.
Al parecer, el gen SRY induce la diferencia-
cin de la gnada primitiva y la cascada de
la diferenciacin sexual masculina, en la
cual participan primariamente las clulas de
Sertoli que continan mediando la diferen-
ciacin celular.
70
El desarrollo de los genitales internos y
externo femeninos no requiere de estimu-
lacin hormonal. Por el contrario, el desa-
rrollo de los genitales masculinos requiere
de la produccin de andrgenos y de AMH
por el testculo fetal. En ausencia de gna-
das, los conductos de Wolff degeneran y los
conductos de Mller se desarrollan para
formar los genitales internos. En presencia
de testculos, se forman los genitales inter-
nos masculinos a partir del conducto de
Wolff y degeneran los conductos mlleria-
nos. En estos procesos intervienen varias
hormonas y factores autocrinos/paracrinos
que se analizan a continuacin.
Hormonas y diferenciacin sexual
La gonadotropina corinica humana
(hCG) de la madre y las gonadotropinas
hipofisarias, la T, la DHT y la hormona del
crecimiento humana (hGH) del feto tienen
una participacin importante en el proceso
de diferenciacin sexual.
de T depende de la hCG hasta el segundo
trimestre, momento crtico para la diferen-
ciacin sexual. Despus de la semana 15 de
la gestacin, los niveles de T dependen prin-
cipalmente de la LH producida por la hip-
fisis fetal. Estos hechos explican la diferen-
ciacin masculina normal en los fetos con
anencefalia o hipopituitarismo congnito.
1
Gonadotropinas hipofisarias fetales
(FSH y LH)
En el segundo trimestre del desarrollo fe-
tal, se produce un aumento de gonadotropi-
nas que alcanza niveles similares a la meno-
pausia y que puede ser responsable del pico
de la multiplicacin de los ovocitos. La for-
macin de los folculos primordiales es
mxima a las 20 a 25 semanas de la gesta-
cin y coincide con el pico de FSH fetal y la
formacin de los primeros folculos prima-
rios. Al parecer, las gonadotropinas son ne-
cesarias para el desarrollo y supervivencia
de los folculos en la etapa final de la gesta-
cin, particularmente la FSH.
1
Por su parte, la hCG y la LH fetal parti-
cipan en el desarrollo de los testes y de los
genitales en la segunda mitad del embara-
zo; as como, en el descenso testicular. Por
ello, los fetos masculinos anenceflicos o con
hipopituitarismo tienen genitales externos
masculinos hipoplsicos y testes no descen-
didos con disminucin de las clulas de
Leydig.
1,71
La secrecin inicial de T es independien-
te de la hCG y de la LH, ya que las clulas
de Leydig comienzan la produccin de T al-
rededor de la semana 9 de la gestacin,
mientras que los receptores de la gonado-
tropina corinica humana/hormona lutei-
nizante (hCG/LH) aparecen durante la
semana 12. Sin embargo, una vez apareci-
dos los receptores de la hCG/LH, la produccin
Gonadotropina corinica humana (hCG)
Tres hormonas participan directamente
en el desarrollo de los genitales masculinos:
la T, producida por el testculo fetal; la DHT,
formada en el tejido perifrico por reduccin
de la T, y la AMH, una hormona con accin
paracrina producida por las clulas de
Sertoli y que ser analizada junto con los
factores autocrinos/paracrinos.
Una vez diferenciado, el testculo fetal
comienza a producir T y alcanza su mxi-
ma produccin durante la semana 10 del
embarazo. Su produccin depende de la
hCG hasta el segundo trimestre y de LH
fetal a partir de este momento. La T produ-
cida por las clulas de Leydig del testculo
Testosterona (T)
404
fetal es decisiva en la diferenciacin normal
de los genitales internos masculinos. Partici-
pa directamente en el desarrollo de los
conductos wolfianos y el bloqueo de su
accin con acetato de ciproterona impide el
desarrollo de los conductos wolfianos y de-
termina que se formen pasivamente genita-
les internos femeninos a partir de los
conductos de Mller. La limitacin ipsilate-
ral del efecto de la T sobre el desarrollo wol-
fiano sugiere que se requieren mayores
concentraciones locales de andrgenos para
el desarrollo de los conductos genitales, que
las necesarias para la masculinizacin de los
genitales externos y las estructuras mascu-
linas derivadas del seno urogenital.
1,20,62
El efecto de la T sobre la masculiniza-
cin del conducto de Wolff es una accin
paracrina debido a su difusin local a los
tejidos vecinos. A diferencia de la adrenal
fetal, la actividad de la enzima 3-hidroxi-
esteroide dehidrogenasa II (3-HSD II) en
las gnadas fetales es temprana y el testcu-
lo fetal es capaz de producir T y el ovario
estradiol (E
2
) desde la semana 8 de la gesta-
cin
1
La sntesis de T y la diferenciacin mas-
culina requieren una funcin hipotlamo-
hipofisaria normal y una completa capacidad
de sntesis andrognica por el testculo y la
adrenal. El mecanismo primario de la regu-
lacin de la actividad enzimtica de las su-
prarrenales depende de la ACTH, que acta
a nivel transcripcional por un mecanismo
mediado por el AMPc, probablemente depen-
diente de la AMPc protena cinasa. El AMPc
estimula la formacin de ARNm, que se
traslada al citoplasma donde promueve la
formacin de protenas inductoras que
activan la transcripcin de los genes de la
hidroxilacin esteroidea.
Las enzimas que participan en la esteroi-
dognesis son hemoprotenas oxidasas de
membranas codificadas por la superfamilia
de genes CYP o citocromo P450 (P450c).
La expresin de los genes CYP depende de
su presencia en los diferentes tejidos. As, el
gen CYP21 o P450c21

que expresa la 21-hidro-
xilasa (21-OH) y el gen CYP11B1 o P450c11
que codifica la 11-hidroxilasa (11-OH),
enzimas que intervienen en la sntesis de
los mineralo y los glucocorticoides, slo se
expresan en la adrenal; mientras que el gen
CYP17 o P450c17 que codi f i ca 17-
hidroxilasa (17-OH) y la 17,20-liasa
(17,20-L), enzimas que intervienen en la sn-
tesis de los sexoesteroides, se expresa en las
suprarrenales y en las gnadas de ambos
sexos.
42,72-78
Cada paso de la sntesis de los esteroi-
des es regulado por un complejo gentico
que codifica las enzimas necesarias para la
esteroidognesis. El paso del colesterol des-
de la superficie externa a la interna de la
membrana de la mitocondria es estimulado
por la llamada protena reguladora aguda
de la esteroidognesis o StAR. Una vez en
el interior de la mitocondria, el colesterol
pierde su cadena lateral por accin de la
CYP11A1, tambin conocida como P450scc
(del ingls side chain cleavage) o 20,22-des-
molasa, enzima que le quita la mayor parte
de la cadena lateral al colesterol y lo con-
vierte en
5
-pregnenolona (PREG). El com-
plejo enzimtico formado por la HSD3B2
3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II
(3-HSD II) y la
4,5
-isomerasa, convierte la
PREG en progesterona (P), la 17-hidroxi-
pregnenolona (17-OHPREG) en 17-hidro-
xiprogesterona (17-OHP), la dehidroepi-
androsterona (DHEA) en androstenodiona
(A) y el androstenodiol (Adiol) en T. La CYP17
o P450c17

formada por el complejo 17-
hidroxilasa /17,20 liasa es indispensable en
los pasos finales de la formacin de los an-
drgenos. La enzima 17-hidroxilasa (17-
OH) convierte la PREG y la P en 17-
OHPREG y 17-OHP, respectivamente. Por
su parte, la 17-20 liasa o desmolasa, convier-
te los derivados 17 hidroxilados de la PREG
y P en DHEA y A, respectivamente. Por l-
timo, se necesita la presencia en el testculo
de la 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa III
(17-HSD III), para que pueda convertirse la
A en T y la DHEA en Adiol
42,73,76
(Fig. 22.16).
Dihidrotestosterona (DHT)
La T es una prohormona que para ejer-
cer su accin biolgica debe reducirse habi-
tualmente a DHT, por accin de la 5-R en
405
Fig. 22.16. Sntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450scc:
20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona
sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-
OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-
HSD II. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxieste-
roide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH: 11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxi-
esteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
los tejidos diana. Aunque la T y la DHT se
unen al mismo receptor celular, su accin
fisiolgica es diferente. La demostracin de
una gran actividad 5-R en el tubrculo ge-
nital y en el seno urogenital del embrin de
conejo, sugiere la participacin de la DHT
en la masculinizacin de los genitales exter-
nos.
1
El complejo T/receptor regula la secre-
cin de las gonadotropinas, la espermato-
gnesis y la virilizacin del conducto wolfia-
no durante la diferenciacin sexual. Por su
parte, el complejo DHT/receptor es respon-
sable de la virilizacin de los genitales exter-
nos durante la diferenciacin sexual y de la
mayora de las acciones de los andrgenos
durante la maduracin puberal y la vida
sexual adulta. En otras palabras, la accin
local de la T es responsable de la diferencia-
cin de los conductos de Wolff para
406
formar los epiddimos, los vasos deferentes y
las vesculas seminales, mientras que la ac-
cin endocrina de la DHT es responsable de
la masculinizacin de los genitales externos
(formacin del pene y el escroto) y del seno
urogenital (uretra masculina y prstata).
1,79
Cualquier defecto enzimtico en la com-
pleja va de la conversin del colesterol en
DHT puede producir un seudohermafro-
ditismo masculino. Todos estos pasos son
regulados por enzimas codificadas por ge-
nes conocidos en la actualidad. Las dele-
ciones, mutaciones, translocaciones y otras
alteraciones en los genes codificadores de
estas enzimas, provocan el dficit bioqumico
correspondiente y repercuten en la diferen-
ciacin sexual del varn
42,72-78,80-84
(cuadro
22.7).
Hormona del crecimiento humana (hGH)
La hGH tiene una participacin impor-
tante en el crecimiento y la diferenciacin
posnatal. En la rata, la utilizacin de anti-
cuerpos contra la hormona del crecimiento
impide la diferenciacin del conducto de
Wolff. El efecto puede revertirse adminis-
Cuadro 22.7. Localizacin de los genes de
las enzimas de la esteroidognesis
Cromosoma 1
Cromosoma 2
Cromosoma 5
Cromosoma 6
Cromosoma 8
Cromosoma 9
Cromosoma 10
Cromosoma 15
Cromosoma 16
Cromosoma 17
HSD3B1 e HSD3B2
SRD5A2
SRD5A1
CYP21
StAR y CPY11B1
17-HSD 3
CYP17 y 17-HSD 5
CYP11A1 y CYP19
17-HSD 2
17-HSD 1
17-HSD 1, 2, 3 y 5: 17-hidroxiesteroide dehidro-
genasa tipo 1, 2, 3 y 5. CPY11B1 o P450c11: 11-
hidroxilasa 1. CYP11A1 o P450scc:

20,22-desmolasa.
CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19
o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-
hidroxilasa (21-OH). HSD3B1 3-HSD I: 3-
hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 1. HSD3B2
o 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa iso-
enzima 2. SRD5A1: 5-reductasa tipo 1. SRD5A2: 5-
reductasa tipo 2. StAR: protena reguladora aguda de
la esteroidognesis.
trando hormona del crecimiento o factor de
crecimiento con accin similar a la insulina
I y II (IGF-I e IGF-II). Al parecer, el efecto
diferenciador de la hormona del crecimiento
se debe a un aumento de la actividad fijado-
ra de andrgenos en los tejidos diana y pue-
de ser mediado a travs de los IGF.
85
Factores autocrinos y paracrinos
en la diferenciacin sexual
Hormona antimlleriana (AMH)
La AMH, o sustancia inhibidora mlle-
riana (MIS), es una glucoprotena dimrica
producida por las clulas de Sertoli. Est
formada por dos subunidades idnticas y
puede hallarse en forma de monmero de
72 kd y formando polmeros de 145 a 235 kd.
La AMH tiene accin paracrina en la dife-
renciacin sexual masculina, provocando la
regresin ipsilateral de los conductos m-
llerianos posiblemente por mecanismos de
apoptosis. En su extremo COOH terminal,
tiene gran homologa estructural con la ca-
dena de la inhibina y la activina; y con el
factor de crecimiento transformante (TGF-
) de la superfamilia de los factores de cre-
cimiento y diferenciacin.
1,23,86-91
El gen de la AMH est formado por 6 exones
y est localizado cerca del extremo del brazo
corto del cromosoma 19, en las subbandas
13.2 a 13.3. Las mutaciones del gen o del re-
ceptor de la AMH son responsables de la
hernia uteroinguinal o sndrome de persis-
tencia del conducto mlleriano en individuos
con fenotipo masculino y cariotipo 46,XY.
El individuo tpico tiene criptorquidia bila-
teral, genitales externos masculinos norma-
les y una hernia inguinal donde con frecuen-
cia se hallan situados el tero y las trom-
pas.
1,92-94
La AMH es secretada en grandes canti-
dades por las clulas de Sertoli inmaduras
y por las clulas de Leydig inmaduras. Est
presente tambin en el folculo ovrico des-
pus del nacimiento, donde es sintetizada y
secretada por las clulas granulosas
posnatales.
90
Al parecer, la AMH es liberada
en forma de una prohormona o precursor
dimrico, que requiere para su accin el clivaje
407
y la liberacin del fragmento C-terminales
bioactivo en el testculo y los tejidos diana
del feto.
1,95
La AMH Tiene una correlacin
negativa con la T y su secrecin es inhibida
por esta hormona en la pubertad. En pacien-
tes con insensibilidad perifrica a la T, los
niveles de AMH se elevan durante el primer
ao de vida y luego retornan a valores nor-
males hasta la pubertad; momento en que se
elevan marcadamente sus concentraciones
en estos pacientes, lo que sugiere que la T
regula negativamente los niveles de la AMH.
Su elevacin puede ser un buen marcador de
resistencia perifrica a los andrgenos (RPA).
Por el contrario, su produccin muy dismi-
nuida en pacientes con hernia uteroinguinal
sugiere una mutacin del gen que expresa la
AMH.
92-97
Lee y colaboradores,
98
encontraron recien-
temente receptores para la AMH en las clu-
las progenitoras de las clulas de Leydig y
sugieren que la AMH puede actuar directa-
mente modulando la proliferacin y diferen-
ciacin de las clulas de Leydig en el testcu-
lo en desarrollo; y que es probable que tam-
bin participe en el desarrollo testicular
posnatal.
En el feto femenino, la AMH es capaz de
disminuir la actividad aromatasa en las c-
lulas granulosas del ovario. Al parecer, la
hormona tiene accin autocrina sobre las c-
lulas granulosas de los folculos preantra-
les y antrales pequeos, por lo que es posi-
ble que participe en la maduracin y en la
seleccin folicular.
99
Los ratones femeninos
transgnicos, que expresan crnicamente
AMH durante la embriognesis, nacen sin
tero y sin oviductos; y sus ovarios pierden
las clulas germinales y finalmente degene-
ran.
92-96
Testosterona (T)
Otros factores autocrinos/paracrinos
Factor inhibidor de la meiosis y factor
estimulador de la meiosis. Factores locales
participan en la diferenciacin de las clu-
las germinales. En el testculo de ratn, exis-
te un factor inhibidor de la meiosis de las
clulas germinales que determina que estas
se desarrollen como espermatogonias. No se
ha identificado un factor similar en el ovario
y es probable que la diferenciacin del oogo-
nio est predeterminada y no necesite la ac-
cin de ningn factor local.
100
Es probable que la proliferacin de las
clulas germinales pueda ser mediada por
una sustancia inductora de la meiosis y que
el arresto o detencin de la meiosis pueda
ser consecuencia de un complejo equilibrio
entre factores promotores e inhibidores de
la misma. Para ms detalles ver el captulo
de Fisiologa de la reproduccin en la mu-
jer.
101,102
Factor de crecimiento transformante
(TGF- ). Se ha hallado recientemente un
gen que codifica un receptor de membrana
de la familia TGF-, tipo 2 Ser/Tr cinasa,
que se expresa en la gnada de ambos sexos
y en el mesnquima que rodea al conducto
mlleriano durante la embriognesis.
103,104
Este hallazgo permite sugerir que la regre-
sin del conducto mlleriano mediado por
la AMH puede producirse indirectamente
a travs del tejido mesenquimatoso.
La accin de la T en la diferenciacin del
conducto de Wolff fue analizada en la sec-
cin de Hormonas y Diferenciacin sexual.
En realidad, es una accin que depende de
la difusin local de la T a los tejidos vecinos
y un ejemplo clsico de accin paracrina de
una hormona que habitualmente tiene ac-
cin endocrina.
Factor de crecimiento epidrmico (EGF).
Es posible que el EGF participe en la diferen-
ciacin sexual masculina dependiente de los
andrgenos, probablemente actuando a tra-
vs de los receptores andrognicos, pues se
ha demostrado que aumenta la fijacin de
los andrgenos en las clulas de las vas
reproductoras masculinas.
105,106
De hecho,
la diferenciacin masculina se acompaa
de dos picos de expresin de los genes del
EGF. El primero a los 14 das de la vida em-
brionaria, correspondindose con el inicio
de la actividad testicular y la morfognesis
de los conductos wolfianos. El segundo pico
se produce a los 18 das, al inicio de la dife-
renciacin del seno urogenital, de los con-
ductos epididimarios y de las vesculas
seminales.
107
408
Factor de clulas madres (SCF). En rato-
nes, se ha demostrado que el SCF (del ingls
stem cell factor) participa en la migracin y
desarrollo de las clulas germinales. Los
animales con trastornos en la diferenciacin
sexual expresan el SCF ms tarde que los
controles normales, lo que indica un cambio
en la regulacin de la expresin del factor
y/o una alteracin en la cronologa del de-
sarrollo de las clulas germinales.
108
Prostaglandinas (PGs). No se conoce con
exactitud la participacin de las PGs en la
diferenciacin sexual humana. En ratas, se
ha hallado que los niveles de PGE2 y PGF1
aumentan en las vas genitales durante la
diferenciacin masculina. El efecto se poten-
cia con la administracin de T y se bloquea
por el acetato de ciproterona, un antagonis-
ta andrognico. Por su parte, la indometaci-
na, un inhibidor de la sntesis de PGs, impi-
de la diferenciacin masculina. Estos hallaz-
gos sugieren que las PGs pueden participar
en la diferenciacin sexual masculina me-
diando el efecto de la T.
108
tornos de la diferenciacin gonadal (cuadro
22.8).
Los trastornos de la diferenciacin de la
gnada pueden acompaarse o no de alte-
raciones en el sexo cromosmico. El sndro-
me de Klinefelter, el sndrome de Turner y
la disgenesia gonadal mixta se caracterizan
por la alteracin del sexo cromosmico. Por
el contrario, en la disgenesia gonadal pura,
o disgenesia gonadal 46,XX o 46,XY, no apa-
recen alteraciones en los cromosomas sexua-
les. En el hermafroditismo verdadero pue-
den hallarse o no alteraciones del sexo
cromosmico. Por otra parte, algunas altera-
ciones de los cromosomas sexuales no afec-
tan la diferenciacin gonadal, como ocurre
en las polisomas gonosmicas 47,XXX,
48,XXXX y 49,XXXXX en mujeres ; y 47,XYY
y 48,XYYY en hombres .
La clasificacin de los trastornos de la
diferenciacin sexual de Grumbach y Conte,
1
es extraordinariamente til por su actuali-
dad y excelente enfoque etiopatognico.
En este captulo slo se analizarn los tras-
Para comprender los trastornos de la di-
ferenciacin sexual no se pueden perder de
vista algunos conceptos generales, que son
esenciales para comprender cualquier inten-
to de clasificacin de estos trastornos. En
general, el seudohermafroditismo masculi-
no (PHM) se caracteriza por la presencia de
testculos y genitales internos y/o externos
incompletamente diferenciados, con mas-
culinizacin incompleta o caractersticas fe-
meninas. Por su parte, el pseudohermafro-
ditismo femenino (PHF) tiene estructuras
gonadales exclusivamente ovricas y los
genitales externos tienen algn grado de
masculinizacin. Finalmente, el hermafro-
ditismo verdadero se caracteriza por la pre-
sencia de tejido testicular y ovrico en sus
gnadas.
1
TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN GONADAL
El sndrome fue descrito originalmente
por Klinefelter, Reifenstein y Albright. Se ca-
racteriza por la presencia de testculos pe-
queos y duros en individuos con fenotipo
masculino, eunucoidismo, ginecomastia,
azoospermia, aumento de las gonadotropi-
nas y cariotipo con dos o ms cromosomas
X (47,XXY en su forma tpica). Es la causa
ms frecuente de hipogonadismo masculino
y se considera la segunda cromosomopata
en frecuencia, superada slo por el sndro-
me de Down. No tiene predisposicin racial
ni diferencias geogrficas y se presenta en
1/400 a 500 recin nacido varones, pero
puede aumentar hasta 1 % entre varones con
retraso mental.
1,109
La cromatina sexual es positiva y en el
cariotipo se halla ms de un cromosoma X
y al menos un cromosoma Y, con excepcin
de los hombres 46 XX o variante 46,XX del
sndrome de Klinefelter. La polisoma go-
nosmica 47,XXY, o sndrome de Klinefel-
ter tpico, se origina generalmente por no
disyuncin de los cromosomas sexuales
durante la primera o segunda divisin
meitica de los gametos, 60 % de los casos
Disgenesia de los tbulos seminferos:
sndrome de Klinefelter y sus variantes
Disgenesia de los tbulos seminferos 47,XXY
o sndrome de Klinefelter tpico
409
. Desrdenes de la diferenciacin gonadal
A. Disgenesia de los tbulos seminferos (Sndro-
me de Klinefelter)
B. Sndrome de disgenesia gonadal y sus variantes
(sndrome de Turner)
C. Formas completas e incompletas de la disge-
nesia gonadal XX y XY
D. Hermafroditismo verdadero
. Seudohermafroditismo femenino
A. Inducido por andrgenos
1. Hiperplasia adrenal congnita virilizante
2. Deficiencia de aromatasa o CYP19 (P450arom)
3. Andrgenos y progestgenos sintticos trans
feridos de la circulacin materna
B. Otros factores teratolgicos (no inducidos por
andrgenos) asociados con malformaciones del
intestino y del tracto urinario
III. Seudohermafroditismo masculino
A. Falta de respuesta testicular a la hCG y a la LH
(agenesia de las clulas de Leydig o hipoplasia
debida a defecto en el receptor hCG/LH)
B. Errores congnitos de la biosntesis de testoste-
rona
1. Dficit enzimticos que afectan la sntesis de
corticosteroides y testosterona (variantes de
la hiperplasia adrenal congnita)
a).Deficiencia de StAR (hiperplasia adrenal li-
poide congnita)
b).Deficiencia de 3-hidroxiesteroide dehidro
genasa/
4,5
-isomerasa tipo II (3-HSD II)
c). Deficiencia de CYP17 o P450c17 (17-hidro-
xilasa /17,20 liasa)
2. Dficit enzimticos que afectan primariamen-
te la biosntesis de testosterona en el testculo
a).Deficiencia de CYP17 o P450c17 (17-hidro-
xilasa /17,20 liasa)
b).Deficiencia de 17-hidroxiesteroide dehidro-
genasa tipo 3 (17-HSD 3)
C. Defectos en los tejidos diana andrgenos depen-
dientes
1. Resistencia perifrica a las hormonas androg-
nicas
a)Sndrome de resistencia completa a los an-
drgenos y sus variantes (Feminizacin tes
ticular y sus formas variantes)
b)Sndrome de resistencia incompleta a los
andrgenos y sus variantes (sndrome de
Reifenstein)
c) Resistencia a los andrgenos en hombres
normales fenotpicamente
2. Defectos en el metabolismo de la testosterona
en los tejidos perifricos: deficiencia de 5-re-
ductasa-2 (SRD5A2) (hipospadia perineoes
crotal pseudovaginal)
D. Seudohermafroditismo masculino disgentico
1. Disgenesia gonadal XY (incompleta)
2. Mosaicismo XO/XY, anomalas estructura-
les del cromosoma Y, Xp+, 9p-, 10q-
3. Sndrome de Denys-Drash (mutacin WT1)
4. Sndrome WAGR (deleccin WT1)
5. Displasia camptomlica (mutacin SOX9)
6. Mutacin SF1 ?
7. Sndrome de regresin testicular
E. Defectos de la sntesis, secrecin o respuesta a la
hormona antimlleriana: sndrome del conducto
de mlleriano persistente (conductos genitales
femeninos en hombres por lo dems normales,
hernia uteroinguinal)
F. Ingestin materna de progestgenos y estrgenos
G. Qumicos medioambientales
V. Formas no clasificadas de desarrollo
sexual anormal
A. En hombres
1. Hipospadias
2. Genitales externos ambiguos en hombres XY
con anomalas congnitas mltiples
B. En mujeres, ausencia o desarrollo anormal de la
vagina, el tero y las trompas de Falopio (sn-
drome de Rokitansky-Kster)
Cuadro 22.8. Clasificacin de las anomalas en la diferenciacin sexual
hCG: gonadotropina corinica humana. LH: hormona luteinizante. SF1: del ingls steroidogenic factor 1.
SOX9: gen autosmico relacionado con la displasia camptomlica que contiene grupos de alta movilidad
similares al gen SRY. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. WAGR: tumor de Wilms, aniri-
dia o malformacin del iris, anomalas genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de
Wilms. Tomado de Grumbach MM and Conte FA.
1
ocurre en la madre y 40 % en el padre; y me-
nos frecuentemente, por la no disyuncin del
cigoto durante o despus de la fertilizacin.
Su frecuencia aumenta con la edad de la
madre, pero no parece aumentar con la edad
del padre
1,110,111
(cuadro 22.9).
El sndrome de Klinefelter puede sospe-
charse antes de la pubertad por la talla alta,
las piernas anormalmente largas, la relacin
brazada/talla menor que 1, el retardo
mental y los genitales pequeos. En etapa
prepuberal, los niveles de gonadotropinas,
la respuesta a la Gn-RH y los testculos son
normales, con excepcin de una disminucin
del nmero de espermatogonias.
112-115
La talla alta con piernas anormalmente
largas es una caracterstica propia del sn-
drome de Klinefelter y no se debe al dficit
andrognico, pues la alteracin est presen-
te antes de la pubertad. Esta caracterstica
antropomtrica diferencia el sndrome de
Klinefelter de los otros hipogonadismos con
410
Hung S, Licea M, Perich P, Padrn RS, Arce B. Ha-
llazgos de laboratorio en el sndrome de Klinefelter.
Rev Cub Med 1976; 15:57.
Con una lnea celular
47,XXY
48,XXXY
49,XXXXY
Con dos lneas celulares
46,XY/47,XXY
47,XXY/48,XXXY
47,XXY/48,XXYY
Con tres lneas celulares
46,XY/47,XXY/48,XXYY
47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY
Cuadro 22.9. Hallazgos del cariotipo en 35
pacientes con sndrome de Klinefelter
Cariotipo Casos %
19
1
1
10
1
1
1
1
54,1
2,9
2,9
28,5
2,9
2,9
2,9
2,9
proporciones corporales eunucoides, donde
la brazada es mayor de 5 cm que la talla y la
relacin brazada/talla mayor que 1. Las prin-
cipales caractersticas del sndrome de Kli-
nefelter se resumen en el cuadro 22.10.
La pubertad se produce a la edad habi-
tual y en 50 a 90 % de los pacientes aparece
ginecomastia, lo que se explica por la dis-
minucin de la relacin andrgenos/estr-
genos.
1,109
La ginecomastia y los testculos
pequeos y duros orientan el diagnstico en
esta etapa. El testculo tiene un dimetro
longitudinal promedio de 2,5 cm y con fre-
cuencia este es menor de 1,5 cm (normal
3,5-5,5 cm de longitud o volumen entre
12,5 y 25 mL).
Los cambios histolgicos testiculares son
progresivos y se hacen evidentes durante
la pubertad. Los tbulos seminferos tienen
ausencia de espermatognesis, las clulas
germinales desaparecen y se produce un
sndrome de slo clulas de Sertoli. Los t-
bulos ms afectados estn completamente
hialinizados y fibrticos. Hay ausencia de
fibras elsticas alrededor de la tnica pro-
pia de los tbulos seminferos y las clulas
de Leydig aparecen agrupadas en el inters-
ticio formando racimos seudoadenomatosos.
Las gonadotropinas estn aumentadas, par-
ticularmente la FSH.
111,116,117
Cuadro clnico. El sndrome de Klinefel-
ter se diagnstica habitualmente en edad
E
2
: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. T:
testosterona
Casos espordicos
47,XXY
Los testculos son normales antes
de la pubertad. Despus de la
pubertad sndrome de slo clu-
las de Sertoli, con hialinizacin y
fibrosis progresiva de los tbu-
los seminferos. Las clulas de
Leydig se agrupan en cmulos
seudoadenomatosos
Masculinos. Testes pequeos y
duros < 3 cm de longitud
Ausencia de estructuras mlleria-
nas
Presencia de estructuras wolfia-
nas
Desarrollo masculino
Ginecomastia puberal
FSH aumentada. T normal o baja.
E
2
normal o aumentado
Talla elevada, con piernas largas.
Relacin brazada/talla < 1. Retar-
do mental. Cromatina positiva
Varones con talla alta. Testculos
pequeos y duros. Ginecomastia
puberal. Cromatina positiva y
cariotipo 47,XXY
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales ex-
ternos
Conductos de
Mller
Conductos de
Wolff
Seno uroge-
nital
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Cuadro 22.10. Caractersticas del sndrome
de Klinefelter tpico
pospuberal y las principales caractersticas
clnicas son el fenotipo masculino, los testes
pequeos y firmes, la azoospermia y la
ginecomastia. El cociente de inteligencia
(IQ) tiene una gran variacin y aunque ge-
neralmente es menor al de los nios norma-
les, el retraso mental severo es raro.
118
La ta-
lla es mayor que la talla promedio para su
edad y los pacientes tienden a ser ms altos
que sus padres y hermanos. El crecimiento
desproporcionado de las extremidades infe-
riores determina que la distancia pubis-plan-
ta sea mayor que la distancia vrtex-pubis
(PP> VP), pero que la relacin brazada/talla
sea menor que 1, lo que distingue al sndro-
me de Klinefelter de otros hipogonadismos
prepuberales con proporciones eunucoida-
les tpicas. Es posible que estas alteraciones
411
antropometricas sean de origen gentico,
pues estn presentes antes de la pubertad y
no se relacionan con el dficit andrognico
ni con la demora del cierre epifisario.
1,113-115
En el perodo pospuberal, son ms mani-
fiestos los signos de hipogonadismo y la des-
proporcin entre los segmentos corporales.
El vello facial y pubiano es escaso, el pene
puede ser pequeo, el desarrollo muscular
es pobre y puede hallarse la ginecomastia.
113, 116
Los principales hallazgos en 64 pa-
cientes con sndrome de Klinefelter se resu-
men en el cuadro 22.11.
Estudios complementarios. Los niveles
basales de FSH y LH, y sus respuestas a la
Gn-RH, son normales en la etapa prepube-
ral. Con el inicio de la pubertad, comienzan
los cambios testiculares y la sntesis de T se
afecta progresivamente. Los niveles de T
tienden a ser bajos y las gonadotropinas se
elevan, particularmente la FSH. Por su par-
te, los niveles de E
2
son normales o aumen-
Padrn RS, Licea M, Hung S, et al. Caractersticas
clnicas del sndrome de Klinefelter. Rev Clin Esp
1979; 147:259.
Dficit mental
Ginecomastia
Distribucin ginoide de la grasa
Facies hipogondica o infantil
Cifosis
Pies planos
Mastodinia
Desarrollo muscular deficiente
Angiomas cutneos
Escoliosis
Cbito valgo
Lordosis
Clinodactilia
Dedos cortos
Anosmia
Hidrocefalia
Hernia inguinal
Hepatoesplenomegalia
Sindactilia
Pie varoequino
Luxacin congnita de la cadera
33
21
13
13
12
11
9
9
9
8
7
7
4
2
1
1
1
1
1
1
1
51,6
32,8
20,3
20,3
18,8
17,2
14,1
14,1
14,1
12,5
10,9
10,9
6,3
3,1
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
Hallazgos Casos %
Cuadro 22.11. Principales hallazgos en 64
pacientes con sndrome de Klinefelter
tados y la respuesta de la T a la estimulacin
con hCG puede ser normal o disminuida.
1,111
La estructura histolgica de los testcu-
los vara con la edad. Antes de la pubertad,
slo puede hallarse una disminucin del
nmero de espermatogonias en la infancia
tarda. Con la pubertad, las gonadotropinas
hipofisarias inducen una hialinizacin y fi-
brosis progresiva de los tbulos seminfe-
ros y las clulas de Leydig aumentan for-
mando cmulos seudoadenomatosos. Por
ltimo, los testes se caracterizan por la hia-
linizacin de los tbulos seminferos, la au-
sencia de espermatognesis y el aumento de
las clulas de Leydig que forman agrega-
dos. Las fibras lisas peritubulares estn au-
sentes o disminuidas.
1,111
Alteraciones asociadas. Se han descrito
varias alteraciones asociadas al sndrome de
Klinefelter. En el tiroides, puede hallarse
bocio, anticuerpos antitiroideos en 10 % de
los pacientes, una respuesta disminuida a
la estimulacin con hormona tiroestimulan-
te (TSH), disminucin de la captacin de
131
I
y una respuesta disminuida de la TSH a la
estimulacin con hormona liberadora de
tirotropina (TRH).
1
De los pacientes con sndrome de
Klinefelter 19 % tiene una tolerancia a la
glucosa alterada (TGA) y est aumentada la
frecuencia de diabetes mellitus tipo 2
(DMT2), generalmente ligera y de aparicin
antes de los 50 aos.
1,119
De ellos, 25 % de-
sarrollan osteoporosis y se ha sealado la
asociacin del sndrome de Klinefelter con:
enfisema; bronquitis crnica; bronquiecta-
sia; asma; obesidad; colelitiasis; lcera
pptica; ceguera para los colores; hernia in-
guinal; prolapso de la vlvula mitral; venas
varicosas; tumor de clulas germinales me-
diastinales; cncer de mama en pacientes con
ginecomastia; lupus eritematoso sistmico;
anemia hemoltica congnita esferoctica;
linfoma, y leucemia mieloide, entre otras al-
teraciones.
1, 115, 118-128
En el cuadro 22.12 se
muestran las alteraciones que se asociaron
al sndrome de Klinefelter en 71 pacientes
estudiados por nosotros.
Diagnstico. El sndrome de Klinefelter
debe sospecharse prepuberalmente en nios
412
Cuadro 22.12. Enfermedades asociadas al
sndrome de Klinefelter (n = 71)
Neurosis
Asma bronquial
Bocio eutiroideo
Bronquitis crnica
Alergia cutnea
Vrices en miembros inferiores
Anemia
Psicopatas
Bronconeumona
Obesidad
Diabetes mellitus
Alcoholismo
Angiomas cutneos
Epilepsia
Acantosis nigricans
Comunicacin interventricular
Granulomatosis heptica
Esteatosis heptica
Enfermedades Casos %
20
17
15
12
11
8
8
6
5
5
4
4
3
2
1
1
1
1
28,2
23,9
21,1
16,9
15,6
11,3
11,3
8,4
7,0
7,0
5,6
5,6
4,2
2,8
1,4
1,4
1,4
1,4
Licea M, Padrn RS, Hung S, Gonzlez J y Arce B.
Enfermedades asociadas al sndrome de Klinefelter.
Rev Cub Med 1976; 15:581.
con piernas largas, testes pequeos para la
edad y trastornos en el aprendizaje. En el
perodo pospuberal, el fenotipo masculino,
los testes pequeos y duros, la ginecomas-
tia, los signos de hipogonadismo la eleva-
cin de las gonadotropinas y los niveles de
T bajos o en el lmite inferior de la normali-
dad, sugieren el diagnstico. La cromatina
nuclear positiva y el cariotipo 47,XXY con-
firman el diagnstico del sndrome de Kli-
nefelter tpico.
1, 113-116, 129
Tratamiento. Los andrgenos estn in-
dicados en pacientes con hipogonadismo.
Son ms efectivos y seguros por va parente-
ral que por va oral. Se ha sealado que la
administracin crnica de andrgenos
metilados por va oral puede producir alte-
raciones de la funcin y tumores hepticos.
1
En pacientes con hipogonadismo prepu-
beral, se recomienda iniciar el tratamiento
cuando la edad sea sea de 12 aos, para
no afectar la talla final y evitar las alteracio-
nes psicolgicas que puede producir el in-
fantilismo sexual. Para ello se administra
enantato de testosterona 50 mg i.m. mensual.
La dosis se aumenta a 100 mg mensual cuan-
do la edad sea alcanza los 14 aos. Una vez
alcanzada la talla adulta esperada, se
incrementa la dosis a 200 mg i.m. cada 2 se-
manas para lograr y mantener una
virilizacin completa. La ginecomastia debe
corregirse quirrgicamente.
1
Formas variantes del sndrome
de Klinefelter.
Mosaicismo 46,XY/47,XXY. La presencia
de la lnea celular 46,XY atena el cuadro
clnico en el mosaicismo del sndrome de
Klinefelter. Es posible que el mosaicismo sea
ms frecuente de lo que se diagnostica, pues
muchas veces la lnea celular anormal del
mosaico slo existe dentro del testculo y el
cariotipo perifrico puede ser normal. La
ginecomastia, las alteraciones testiculares y
el dficit andrognico son ms ligeros que
en la forma tpica del sndrome de Klinefel-
ter. Los tbulos seminferos pueden tener
espermatognesis y se han descrito pacien-
tes frtiles con testculos de tamao normal.
El diagnstico suele hacerse durante la cuar-
ta o quinta dcada de la vida, momento en
que puede aparecer disminucin de la libi-
do y de la potencia sexual. La FSH puede
estar elevada y los niveles de T con frecuen-
cia son normales
1,129
(cuadro 22.13).
Variante 48,XXYY. Los individuos
48,XXYY pueden presentar las alteraciones
propias del sndrome de Klinefelter. Se di-
ferencian de la forma tpica del sndrome
por la mayor longitud de las extremidades
inferiores, la talla ms elevada y la mayor
frecuencia de retraso mental y conducta
delictiva. La cromatina presenta dos cuer-
pos de Barr; pero pueden detectarse, ade-
ms, dos cuerpos fluorescentes Y. El diag-
nstico definitivo se establece mediante el
cariotipo.
1
Variantes 48,XXXY y 49,XXXYY. El au-
mento del nmero de cromosomas X agra-
va la severidad del retraso mental. En estos
individuos, la talla es normal o alta, los tes-
tes y el pene son pequeos y suele haber
criptorquidia. Adems, aumenta la frecuen-
cia y severidad de las anomalas esquelticas,
413
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales ex-
ternos
Conductos de
Mller
Conductos de
Wolff
Seno urogeni-
tal
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos
46,XY/47,XXY
Testculos. Su afectacin depen-
de de la lnea celular que predo-
mina en la gnada. Los tbulos
seminferos pueden tener esper-
matognesis y hay pacientes con
testculos normales y frtiles
Masculinos
Ausencia de estructuras mlle-
rianas
Presencia de estructuras wolfia-
nas
Desarrollo masculino
Ginecomastia menos frecuente
FSH normal o elevada. T con fre-
cuencia normal
Alteraciones clnicas ms ligeras
que en el sndrome tpico. Diag-
nstico alrededor de los 45 aos
de edad
Varones con talla alta. Testcu-
los pueden ser normales. Defi-
ciencia andrognica menor que
en pacientes 47,XXY. Cromatina
positiva con dos cuerpos de Barr
y cariotipo 46,XY/47,XXY
Cuadro 22.13. Caractersticas del mosaico
46,XY/47,XXY
FSH: hormona foliculoestimulante. T: testosterona.
como el cuello corto o en esfigie, los pliegues
epicnticos, la clinodactilia y la sinostosis
radiocubital. Segn el cariotipo, pueden en-
contrarse dos cuerpos de Barr y uno o dos
cuerpos Y. El diagnstico definitivo se esta-
blece por el cariotipo.
1,129
Los testes son muy pequeos y con fre-
cuencia criptorqudicos. Los genitales exter-
nos son hipoplsicos, con pene pequeos y
escroto poco desarrollado. Algunos pacien-
tes tienen genitales ambiguos, debido a la
criptorquidia, la hipoplasia del falo, la hi-
pospadia y el escroto bfido. La talla es baja
en la mayora de los pacientes, el dficit an-
drognico es severo y no presentan gineco-
mastia. Se hallan tres cuerpos de cromatina
X y un cuerpo Y. El cariotipo permite reco-
nocer la polisoma X.
Variante 49,XXXXY. El retardo mental es
ms severo y son frecuentes las anomalas
esquelticas, como la clinodactilia, la sinos-
tosis radiocubital, el genu valgo y el pie cavo.
Adems, puede hallarse paladar hendido,
estrabismo, ojos rasgados, microcefalia,
prognatismo, hipertelorismo y nariz ancha.
De los pacientes 15 a 20 % tiene anomalas
cardiacas congnitas y la persistencia del
conducto arteriovenoso es la ms comn de
ellas.
1
El gen SRY puede hallarse en 80 a 90 %
de los hombres 46,XX, generalmente en el
cromosoma X y menos frecuentemente en un
autosoma, debido a su translocacin desde
el cromosoma Y durante la meiosis. En el
resto de los hombres 46,XX, no se puede ha-
llar el gen SRY y se considera que las altera-
ciones en estos hombres SRY negativos son
debidas a la mutacin de un gen implicado
en la diferenciacin testicular, ligado al cro-
mosoma X o a un autosoma; o debidas a un
mosaicismo con lnea celular 46,XY no de-
tectada.
1,21,130,131,135-138
Varias hiptesis se han sugerido para ex-
plicar la existencia de un fenotipo masculi-
no en individuos 46,XX
37,130,132-134
(cuadro
22.14).
Hombres 46,XX. Los hombres 46,XX tie-
nen un cuadro clnico y hormonal similar al
sndrome de Klinefelter tpico. Los testes son
pequeos, tienen azoospermia, ginecomas-
tia y diferentes grados de hipogonadismo
primario. Los niveles de FSH y LH estn au-
mentados, al igual que su respuesta a la es-
timulacin con Gn-RH. Por el contrario, los
niveles de T estn disminuidos, al igual que
su respuesta a la estimulacin con hCG. A
diferencia del Klinefelter tpico, los hombres
46,XX no tienen mayor frecuencia de dfi-
cit mental, la talla es menor que la de los
varones normales, las proporciones corpo-
rales son normales, la corona de los dientes
es de menor tamao y la hipospadia es fre-
cuente. La histologa testicular puede ser
similar a la hallada en el sndrome de Kli-
nefelter tpico o en la aplasia de clulas ger-
minales; o una alteracin intermedia entre
ambas alteraciones.
130,131
414
Translocacin de los genes determinantes del
testculo del cromosoma Y al cromosoma X o
a un autosoma
Mosaicismo no detectado, en el que no se lo-
gra descubrir la lnea celular que contiene el
cromosoma Y
Mutacin de genes que participan en la for-
macin de los testculos en el cromosoma X o
en un gen autosmico
Prdida del cromosoma Y en etapa temprana
de la embriognesis
Cuadro 10.14. Hiptesis que explican la
existencia de hombres 46,XX
Kolon,
131
considera que la reversin sexual
en individuos 46,XX tiene dos categoras. La
forma clsica u hombres 46,XX, y una forma
no clsica con ambigedad genital y herma-
froditismo verdadero. El diagnstico correc-
to de estos pacientes implica el anlisis del
ADN del cromosoma Y; adems, estudio
radiolgico, evaluacin laparoscpica y
biopsia para precisar las caractersticas de
la gnada.
Sndrome de disgenesia gonadal
y sus variantes
El sndrome de disgenesia gonadal inclu-
ye el sndrome de Turner, o disgenesia go-
nadal tpica 45,X, y las variantes cromatino
positiva y cromatino negativa de este sndro-
me. Los individuos con disgenesia gonadal
tienen una amplia gama de trastornos
cromosmicos. La mitad de estos pacientes
tiene cariotipo 45,X, la cuarta parte mosai-
cismos sin anomalas estructurales del cro-
mosoma X y la cuarta parte restante tiene
anomalas estructurales del cromosoma X,
asociada o no a mosaicismo. Por su parte, el
cuadro clnico vara, desde el fenotipo tur-
neriano tpico, hasta un individuo masculi-
no o femenino normal.
1
En los mosaicismos con lnea celular
45,X, el desarrollo gonadal depende de la
cantidad de lneas normales en las clulas
germinales primordiales y en el blastema
gonadal. Las gnadas puedan ser normales
si hay suficientes lneas celulares 46,XX o
46,XY, hipoplsicas si las lneas 46,XX son
insuficientes para desarrollar un ovario nor-
mal, acintadas si predominan las lneas 45,X
y disgenticas cuando las lneas celulares
46,XY son insuficientes para desarrollar un
testculo normal (Fig. 22.17).
Disgenesia gonadal 45,X tpica (sndrome de
Turner)
El sndrome de Turner se caracteriza por
amenorrea primaria, fenotipo femenino, in-
fantilismo sexual, gnadas acintadas, baja
talla, anomalas congnitas mltiples, cro-
matina negativa y cariotipo 45,X. Es la cau-
sa ms frecuente de amenorrea primaria y
puede hallarse en aproximadamente un ter-
cio de las pacientes con amenorrea primaria.
El cariotipo 45,X puede originarse por no
disyuncin o la prdida de un cromosoma
durante la gametognesis en cualquiera de
los padres; o por no disyuncin mittica o
ausencia de la anafase en el primer clivaje
del cigoto, con prdida del cromosoma
sexual y formacin de clulas 45,X que se
conservan y clulas 47,XXX o 47,XYY que
se pierden. Se ha sealado que en 77 % de
los individuos 45,X se pierde el cromosoma
paterno y en 23 % el cromosoma mater-
no.
1,139,140
La constitucin cromosmica 45,X es la
alteracin cariotpica ms frecuente en el
humano y se considera que 2 % de los em-
briones concebidos son 45,X; sin embargo,
menos de 1 % de estos sobrevive. Se calcula
que 5 a 7 % de los fetos abortados tiene esta
constitucin cromosmica, que la disgenesia
gonadal se presenta en 1 de cada 2 000 a
3 000 recin nacidos hembras y que 50 % de
estos tiene un cariotipo 45,X.
1,139
Las clulas 45,X tienen un ciclo celular
lento, lo que parece explicar la alta letalidad
de los embriones 45,X, el bajo peso al nacer,
la baja talla y las anomalas somticas.
140-142
Cuadro clnico. La baja talla y el infanti-
lismo sexual son las nicas caractersticas
clnicas constantes del sndrome de Turner
45,X. Son nias pequeas al nacer y tienen
un ritmo de crecimiento lento, de manera que
a los 5 aos tienen mayor o igual que 2,5 DS
por debajo de la talla media para su edad. La
talla final media es de 144,3 6,7 cm,
415
Fig. 22.17. Relacin Entre el cariotipo, el fenotipo y las gnadas en la disgenesia gonadal. Los individuos
con cariotipo 46,XX o 46,XY se desarrollan como mujeres y hombres normales, respectivamente. Los
pacientes 45,X tiene gnadas acintadas y anomalas somticas propias del sndrome de Turner tpico. Los
mosaicos con lneas celulares 45,X y 46,XX tienen cuadro clnico y alteraciones gonadales que varan desde
la mujer normal hasta la disgenesia gonadal 45,X, dependiendo de la proporcin de estas lneas celulares.
Si predominan las lneas celulares 46,XX el cuadro clnico est ms cercano a la mujer normal y si predo-
minan las lneas 45,X est ms cercano al sndrome de Turner tpico. En las alteraciones estructurales del
cromosoma X, mientras mayor es la alteracin, mayores son las caractersticas de disgenesia gonadal 45,X
tpica. Situacin similar ocurre con los mosaicismos con lneas celulares 45,X y 46,XY y en las alteraciones
estructurales del cromosoma Y. En estos individuos, las gnadas pueden ser acintadas, testculos
disgenticos o testculos normales. El fenotipo puede ser femenino, seudohermafrodita masculino con
genitales ambiguos o masculino, dependiendo de la proporcin de las lneas celulares 46,XY o de la
magnitud de la alteracin estructural del cromosoma Y. Basado en Grumbach MM and Conte FA.
1
con rangos entre 133 y 153 cm. La secrecin
de hormona del crecimiento es normal y la
talla se afecta por la prdida de los genes
PHOG/SHOX de la PAR1 del brazo corto del
cromosoma sexual ausente, o presente con
alteraciones estructurales
1,143-148
(cuadro
22.15).
La facies es caracterstica, con ptosis pal-
pebral, epicanto, boca de pez, micrognatia
y orejas prominentes de implantacin baja
o malformadas.
1,109
Los genitales internos y
externos son femeninos normales, pero no
se desarrollan durante la pubertad y per-
manecen infantiles. En la pubertad, apare-
ce el vello axilar y pubiano por accin de
los andrgenos adrenales, pero el vello es
escaso al faltar la accin de los andrgenos
gonadales.
149
La identidad y la conducta
sexual son femeninas y las pacientes pue-
den tener una vida sexual activa
150
(Figs. 22.18
y 22.19).
En el sndrome de Turner, las gnadas
no se diferencian de las normales hasta el
tercer mes del desarrollo fetal. Posterior-
mente, las clulas germinales desaparecen
progresivamente y son sustituidas por teji-
do fibroso. Aunque pueden encontrarse fol-
culos en el estroma gonadal, es excepcional
que estos persistan hasta la adolescencia o
la edad adulta. Las gnadas estn forma-
das por tejido fibroso denso parecido al
estroma ovrico y son denominadas gnadas
416
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Ge n i t a l e s
externos
Conductos
de Mller
Conductos
de Wolff
Seno uroge-
nital
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos
45,X
Gnadas acintada o streak gna-
da
Femeninos e infantiles
Presencia de estructuras mlleria-
nas
Ausencia de estructuras wolfia-
nas
Desarrollo femenino
Infantiles
Gonadotropinas aumentadas,
particularmente la FSH, al igual
que su respuesta a la Gn-RH.
Mltiples anomalas somticas
Baja talla, infantilismo sexual,
anomalas somticas, cromatina
negativa y cariotipo 45,X
FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormo-
na liberadora de gonadotropinas.
Cuadro 22.15. Caractersticas de la
disgenesia gonadal 45,X tpica o sndrome
de Turner
Fig. 22.18. Disgenesia gonadal turneriana. Baja ta-
lla, cuello corto y ausencia de caracteres sexuales
secundarios. Tomado de Gell R. Anomalas de la di-
ferenciacin sexual. En: Temas de endocrinologa in-
fantil. R Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro.
Editorial Organismo. La Habana, 1974:261.
Fig. 22.19. Sndrome de Turner. Orejas malforma-
das y de implantacin baja en una paciente 45,X.
acintadas, streak gnadas o gnadas en es-
tras, debido a su aspecto de banda blanque-
cina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de
ancho. Faltan los folculos primordiales y
pueden hallarse clulas hiliares en la puber-
tad.
1
Las anomalas somticas asociadas afec-
tan fundamentalmente al esqueleto y al te-
jido conectivo. Se considera que el cuello
alado y muchas de las anomalas somticas
del sndrome de Turner se producen por el
efecto compresivo de la distensin linftica
y el linfedema congnito sobre la piel y el
tejido seo en desarrollo. Cuando el sndro-
me de Turner se acompaa de linfedema
congnito en las extremidades, se le deno-
mina sndrome de Bonnevie-Ullrich
1,142.146
(Fig. 22.20).
Las anomalas encontradas ms frecuen-
temente en el sndrome de Turner en el cr-
neo y la cara son: implantacin baja de las
orejas; pliegues epicnticos (25 %); microgna-
tia (60 %); estrabismo (18 %); ptosis palpebral
417
Fig. 22.20. Sndrome de Turner.
Cuello alado en una paciente con
sndrome de Turner.
(11 %), y arco del paladar elevado (36 %).
Cuello: cuello en esfigie (25-46 %); pterigin
del cuello o cuello corto y ancho (40-74 %), e
implantacin baja del cabello en la nuca (71
%). Trax: trax en escudo (53 %); teletelia,
y pezones invertidos. Aparato cardiovascu-
lar: coartacin de la aorta (4,4-41 %); vl-
vula artica bicspide (14,7-38 %); dila-
tacin artica (6,3-29 %), y defectos en el tabi-
que ventricular (10-20 %). Renales: malfor-
maciones renales en 33 a 70 % de los pa-
cientes (agenesia renal unilateral, riones en
herradura y urter doble, ). Aparato digesti-
vo: telangiectasias gastrointestinales. Piel y
sistema linftico: nevos pigmentados (26-63
%); hemangiomas capilares; linfedema neo-
natal (39 %), y tendencia a la formacin de
cicatrices queloides. Uas: uas hipoplsi-
cas o malformadas (13-66 %). Sistema esque-
ltico: segmento inferior corto (97 %); cubitus
valgo (47-54 %); clinodactilia del V dedo de
la mano y IV metacarpiano corto (37-48 %);
deformidad de Madelung (8 %); escoliosis
(12 %); genu valgo (35 %); vrtebras cervica-
les hipoplsicas, vrtebras lumbares cuadra-
das y osteoporosis
105,151-170
(cuadro 22.16).
Las anomalas numricas y estructura-
les del gonosoma X caracterizan al sndro-
me de Turner y sus variantes. El cariotipo
45,X es propio de la forma clsica del sn-
drome. Por su parte, los mosaicismos y las
alteraciones estructurales del cromosoma X
originan las diferentes variantes del sndro-
me de Turner, como los mosaicismos, las
deleciones, las translocaciones, el cromoso-
ma anular y los isocromosomas del brazo
largo o del brazo corto del cromosoma X.
171-179
Exmenes complementarios. La croma-
tina nuclear est indicada en toda paciente
con una talla mayor que 2,5 DS que la media
de la talla normal para su edad, en indivi-
duos con pubertad demorada, coartacin de
la aorta, linfedema, cuello en esfigie u otra
de las anomalas somticas propias del
fenotipo de la disgenesia gonadal turne-
riana. La cromatina nuclear es negativa en
60 % de los pacientes con disgenesia gona-
dal y la mayora de ellos tiene un cariotipo
45,X. Las gonadotropinas estn aumentadas,
al igual que su respuesta a la Gn-RH. La FSH
se eleva en la primera infancia, pero descien-
de durante el perodo medio de la niez y
puede incluso ser normal entre los 5 a 10 aos
de edad. Con posterioridad, la FSH se eleva
nuevamente hasta alcanzar a los 9 a 10 aos
los niveles propios de la castracin. Este
patrn bifsico en la secrecin de gonado-
tropinas es similar al de los nios norma-
les.
1,180-182
La gnada est formada por una franja
de tejido blanco fibroso, no contiene ovoci-
tos y se localiza en la posicin del ovario.
En algunos pacientes 45,X, pueden encon-
trarse folculos primarios en las gnadas duran-
te la adolescencia, lo que se relaciona con la
418
Cuadro 10.16. Anomalas somticas ms
frecuentes del sndrome de Turner
Paladar ojival y denticin anor-
mal
Corto y ancho o en esfigie, im-
plantacin baja y en tridente del
cabello en la nuca
Trax ancho, cuadrado, en escu-
do, mamas y areolas hipoplsi-
cas, pezones invertidos y telete-
lia
Linfedema congnito de manos
y pies, cuartos metacarpianos y
metatarsianos cortos, cubitus
valgo, genu valgo y deforma-
cin de Madelung de la mueca
Baja talla. Pelvis androide. Os-
teoporosis de los huesos de las
manos, pies y columna verte-
bral. Escoliosis. Vrtebras hipo-
plsicas. Osteocondrosis de la
columna vertebral. Deformidad
de los cndilos medios tibiales,
disminucin del ngulo carpia-
no (ngulo medio < 117). Au-
mento del riesgo de fractura de
la mueca
Coartacin, insuficiencia o este-
nosis de la aorta, dilatacin de
la raz de la aorta, vlvulas ar-
ticas bicspides, prolapso de la
vlvula mitral, sndrome del co-
razn izquierdo hipoplsico e
hipertensin arterial
Nevos pigmentados, tendencia
a formacin de queloides, uas
anormales o hipoplsicas
Rin rotado, en herradura, ec-
tpico, aplasia renal unilateral,
urteres retrocavos, pelvis y ur-
teres dobles, y otras anomalas
que producen uropatas obstruc-
tivas
Telangiectasias que pueden pro-
ducir hemorragias gastrointesti-
nales
Linfedema congnito de los pies
y las manos, dorso de los dedos
hinchados. Otitis recurrente,
prdida de la audicin. Disfun-
cin cerebral con IQ menor que
la poblacin normal
IQ: cociente de inteligencia.
Boca
Cuello
Trax
Extremidades
seas
Cardiovasculares
Piel y anexos
Renales
Digestivas
Otras
aparicin de la menarquia, el desarrollo de
la mama y con una etapa de sangrado mens-
trual regular donde incluso puede produ-
cirse el embarazo. No obstante, se conside-
ra que las pacientes con embarazo son en rea-
lidad mosaicos 45,X/46,XX no detectados; o
que un grupo de clulas germinales 45,X su-
fre un proceso de no disyuncin durante la
mitosis y origina oogonios 46,XX.
183
Las anomalas renales deben investigar-
se por ultrasonografa y/o urografa. As
como, realizar electrocardiograma y/o
ecocardiograma para detectar las alteracio-
nes cardacas; y estudios de la funcin ti-
roidea para descartar las alteraciones de esta
glndula.
Alteraciones asociadas. Los trastornos
autoinmunes son frecuentes en la disgene-
sia gonadal. De las pacientes adultas 50 %
puede tener algn trastorno tiroideo. La
tiroiditis de Hashimoto y el bocio txico di-
fuso son las alteraciones inmunolgicas ms
frecuentes (15-20 % de las pacientes). Los
anticuerpos antitiroideos, el hipotiroidismo
y el hipertiroidismo aumentan su frecuen-
cia con la edad.
1
Se han publicado pacientes con cirrosis
heptica idioptica y est aumentada la fre-
cuencia de obesidad, anorexia nerviosa, ar-
tritis reumatoidea, hipertensin arterial, in-
tolerancia a los hidratos de carbono (50-78 %
de las pacientes), DMT2 y enfermedad cela-
ca. Las anomalas en el crecimiento de la base
del crneo aumentan la frecuencia de otitis
media crnica y de sordera de percep-
cin.
1,184-191
Finalmente, se ha sealado que
estas pacientes tienen una expectativa de
vida menor debido al alto riesgo de aneuris-
ma disecante de la aorta y enfermedad is-
qumica del miocardio.
192-195
Diagnstico. La disgenesia gonadal es la
causa ms frecuente de amenorrea primaria
y puede hallarse en aproximadamente un
tercio de todos las pacientes con amenorrea
primaria.
1
El diagnstico puede sospechar-
se desde el momento del nacimiento por las
anomalas somticas. En la pubertad, la baja
talla, la amenorrea primaria, el infantilismo
sexual y las anomalas somticas turneria-
nas sugieren el diagnstico. El diagnstico
se confirma por la elevacin de las gonado-
tropinas, la cromatina sexual y el cariotipo.
En el sndrome de Turner tpico, la croma-
tina nuclear es negativa y el cariotipo es
45,X.
419
El sndrome de Turner tpico debe dife-
renciarse de las otras formas de disgenesia
gonadal. En la disgenesia gonadal mixta, el
cariotipo es 45,X/46,XY; y se halla una g-
nada acintada de un lado y un testculo dis-
gentico o un gonadoblastoma en el lado
contrario. En la disgenesia gonadal pura, las
gnadas acintadas bilaterales se presentan
en un paciente con cariotipo 46,XX o 46,XY.
Es posible que el diagnstico diferencial ms
importante del sndrome de Turner sea el
sndrome de Noonan, con el cual tiene gran
parecido fenotpico. Sin embargo, aunque
se han descrito pacientes con hipogonadis-
mo, las gnadas y el cariotipo son normales
en el sndrome de Noonan. A continuacin
se describen los aspectos esenciales de este
sndrome.
Sndrome de Noonan. El sndrome de
Noonan ha tenido distintas denominaciones
y una evolucin interesante de su concep-
to. Los antiguamente llamados sndrome de
Ullrich, seudosndrome de Turner, Turner
masculino y fenotipos turnerianos 46 XY y
46,XX, se consideran como sndrome de
Noonan en la actualidad. Las pacientes con
sndrome de Noonan tienen una facie carac-
terstica, con hipertelorismo, ojos en posicin
antimongoloide, ptosis palpebral, epicanto,
raz nasal amplia, maxilar estrecho y boca
de pez o en V invertida. Adems, estos indi-
viduos tienen un fenotipo turneriano, con
baja talla, orejas rotadas y de implantacin
baja, cuello alado o en esfigie, cubito valgo,
trax en escudo, linfedema en miembros in-
feriores, retardo mental y otras anomalas
propias del sndrome de Turner
1,196-200
(Fig. 22.21).
Puede detectarse una cardiopata en 70 %
de los pacientes con sndrome de Noonan.
A diferencia del sndrome de Turner donde
es frecuente la coartacin y la estenosis de la
aorta, en el sndrome de Noonan predomi-
nan las anomalas del lado derecho del co-
razn y los defectos del septo auricular, como
la estenosis pulmonar con vlvulas
displsicas o estenosis pulmonar atpica, la
comunicacin interauricular y la hipertro-
fia septal asimtrica.
196-199
De los individuos con sndrome de
Noonan 30 % puede tener alguna malforma-
Fig. 22.21. Sndrome de Noonan. Paciente de 10 aos
de edad. Talla: 110 cm. Peso: 18 kg. Edad peso: 5
aos. Edad talla: 5 aos. Fenotipo con estigmas
somticos turnerianos. Cromatina positiva. Cario-
tipo 46, XX. Ovarios normales con folculos. Toma-
do de: Gell R. Anomalas de la diferenciacin
sexual. En: Temas de endocrinologa infantil. R. Gell
(Ed). Instituto Cubano del Libro. La Habana
1974:261.
cin renal. Se han descrito urteres dobles,
hidronefrosis, riones en herradura, dupli-
cacin renal y displasia renal. Adems, pue-
den encontrarse manchas caf con leche y
una frecuencia aumentada de neurofibromas
retroperitoneales y de tumores derivados de
las crestas neurales. La asociacin del sn-
drome de Noonan y neurofibromatosis se co-
noce con el nombre de sndrome de
Watson.
1,201,202
Finalmente, se ha comunica-
do su asociacin a tiroiditis autoinmune,
hipoparatiroidismo, malformacin de
Arnold Chiari, contracturas congnitas,
siringomielia, xantomatosis, vasculitis,
ditesis hemorrgica y fisura palatina, entre
otras alteraciones
1,203,204
(Fig. 22.22).
El sndrome de Noonan habitualmente
es espordico, pero puede tener una presen-
tacin familiar con caracterstica autosmi-
ca dominante. Es probable que los genes res-
ponsables del sndrome estn localizados en
el brazo largo del cromosoma 12.
1,205
La
420
Fig. 22.22. Neurofibromatosis. Neurofibromas ml-
tiples en un paciente con enfermedad de Von
Recklinghausen
Cuadro 22.17. Diferencias entre el sndrome
de Turner y el sndrome de Noonan en hem-
bras fenotpicas
Talla
Facies
Hiperteloris-
mo y epicanto
Ptosis palpe-
bral
Cuello
Trax
An o ma l a s
dentarias
An o ma l a s
cardiovascu-
lares
Malformacio-
nes renourete-
rales
Dficit mental
Presentacin
familiar
Caracteres se-
xuales secun-
darios
Gnadas
C r o ma t i n a
sexual
Cariotipo
Normal o baja
Tpica de Noo-
nan
Comn
Comn
Corto y alado en
la mayora
Excavado y escu-
tiforme
Frecuentes
Cavidades dere-
chas
Pocos comunes
Moderado o se-
vero
Puede ocurrir.
Estigmas meno-
res
Con frecuencia
presentes y defi-
cientes
Hi popl s i c as .
Pueden ser nor-
males
Positiva
46,XX
Habi t ual ment e
baja
Tpica Turner
Aproximadamen-
te 25 % de las pa-
cientes
Rara
Corto y ancho en
la mayora. Alado
en 45,XO
Escutiforme y a ve-
ces excavado
Poco frecuentes
Cavidades iz-
quierdas
Muy comunes
Ligero o ausente
Extremadamente
rara
El infantilismo
sexual es la regla
Generalmente dis-
genticas
Usualmente nega-
tiva
45,X. Anomalas
estructurales y
mosaicismos
Hallazgos Noonan Turner
Tomado de Padrn RS. Sndrome de Noonan. En:
Temas de reproduccin masculina y diferenciacin sexual.
RS Padrn (Ed). Ed. Cientfico-Tcnica. La Habana
1990:153.
Grumbach y Conte,
1
comienzan la admi-
nistracin de estrgenos a los 13 aos de
edad, en dosis de 0,3 mg de estrgenos con-
jugados o 5 g de etinilestradiol. La dosis se
aumenta gradualmente en los prximos 2
a 3 aos hasta administrar 0,625 a 1,25 mg
de estrgenos conjugados o 10 a 30 g de
etinilestradiol diarios durante 21 das. Debe
asociarse un progestgeno los das 10 a 21 del
Tratamiento de la disgenesia gonadal.
El tratamiento con estrgenos debe iniciarse
cuando la edad sea sea mayor de 11 aos,
para que la maduracin sea y el cierre
epifisario inducido por los estrgenos no
afecte la talla final. Se recomienda comen-
zar el tratamiento a los 12 a 13 aos con do-
sis bajas de estrgenos, lo que incrementa el
ritmo de crecimiento pero no produce una
exagerada maduracin sea ni afecta la ta-
lla final.
206-210
diferenciacin gonadal es normal y la gna-
da se corresponde con el sexo cromosmico.
Las mujeres afectadas tienen ovarios norma-
les y la mayora de los hombres con el sn-
drome tiene testculos normales y son frti-
les, aunque es frecuente la criptorquidia y
puede haber hipoespermatognesis o apla-
sia de las clulas germinales, deficiencia an-
drognica e hipogonadismo.
1
Las principa-
les diferencias entre el sndrome de Noonan
y el sndrome de Turner se resumen en el cua-
dro 22.17.
421
ciclo. El progestgeno ms usado es el aceta-
to de medroxiprogesterona en dosis de 5 a
10 mg diarios. Los parches transdrmicos de
17-estradiol son igualmente efectivos para
provocar la pubertad en estos pacientes.
211,212
La administracin de estrgenos debe
controlarse con chequeo ginecolgico anual,
o en cualquier momento en caso de sangra-
miento irregular, para descartar el carcino-
ma endometrial. Por otra parte, debe inves-
tigarse peridicamente la funcin heptica
pues puede producirse hepatotoxicidad,
particularmente en pacientes tratadas con
estrgenos y oxandrolona y en los que tie-
nen una enfermedad heptica autoinmune
asociada.
213
El riesgo de cncer del endome-
trio aumenta cuando la dosis total de estr-
genos conjugados consumida sobrepasa los
2 500 mg, cuando la dosis de estrgenos
conjugados es mayor de 1,25 mg diario y
cuando la paciente tiene ms de 7 aos de
tratamiento. Por tanto, la dosis de estrge-
nos debe ser la mnima requerida para man-
tener las caractersticas sexuales, el sangra-
miento vaginal, mantener la masa sea y
prevenir la osteoporosis.
1,214-217
Se ha discutido mucho la utilizacin de
la hGH para mejorar la talla en la disgene-
sia gonadal. Se recomienda comenzar su ad-
ministracin antes de los 6 aos de edad,
antes que el dficit de la talla sea severo, y
prolongar el tratamiento hasta que decaiga
el ritmo de crecimiento a menos de 2 cm/ao y
la edad sea sea mayor de 15 aos. Su
administracin en dosis de 0,375 mg/kg/se-
mana, fraccionada en 3 dosis, durante va-
rios aos puede aumentar la talla final en
unos 5-10 cm.
1,206,218-226
Betts y colaboradores,
227
lograron un aumento promedio de 5 cm
en la talla final, cuando el tratamiento se ini-
cia antes de la pubertad y se mantiene hasta
alcanzar la talla final. Estos autores utiliza-
ron una dosis de 0,78 U/kg/semana, dividi-
da en 6 a 7 dosis, durante un promedio de
5,8 aos.
La oxandrolona es un anabolizante an-
drognico con poca accin virilizante, que
ha demostrado ser til para aumentar la
velocidad del crecimiento anual y mejorar
el pronstico de la talla final en pacientes
con disgenesia gonadal. Se ha usado, junto
con la hGH, en dosis diaria de 0,125 mg/kg
por va oral para acelerar el crecimiento y
aumentar la talla final en la disgenesia go-
nadal. No obstante, y dependiendo de la
dosis, puede acelerar la maduracin sea y
provocar signos de virilizacin, como la hi-
pertrofia del cltoris.
1,109,209
Mosaicismos con cromosoma X
estructuralmente normal. Mosaicismos
45,X/46,XX, 45,X/47,XXX y 45,X/46,XX/
47,XXX. El mosaico 45,X/46,XX le sigue en
orden de frecuencia al sndrome de Turner
tpico y es el mosaico cromatino positivo ms
frecuente. La diferente proporcin de las l-
neas celulares 46,XX y 45,X determina que
el cuadro clnico vare desde una mujer nor-
mal hasta el sndrome de Turner tpico. En
general, la talla es mayor en los mosaicos
45,X/46,XX y estas mujeres tienen menos al-
teraciones somticas que las pacientes 45,X.
Por su parte, las gnadas pueden ser nor-
males, hipoplsicas o lineales. Muchos mo-
saicos no son diagnosticados pues no tie-
nen anomalas somticas y los ovarios pue-
den ser normales, con menstruacin regular
y embarazo. La cromatina sexual positiva
entre 2 a 19 % es sospechosa de mosaicismo
con lnea celular 45,X/46,XX. La presencia
de dos cuerpos de Barr sugiere la presencia
de lneas celulares 47,XXX
1,169,179,230,231
(cua-
dro 22.18).
Aproximadamente 50% de los pacientes
con sndrome de Turner tiene cariotipo 45,X
y cromatina sexual negativa y 40 a 50 %
tiene una variante cromatina positiva del
sndrome. Las variantes cromatina positiva
incluyen los mosaicismos con cromosoma X
estructuralmente normal, las alteraciones es-
tructurales del cromosoma X y los mosaicos
con alteraciones estructurales del cromo-
soma X.
1,229
Variantes cromatino positiva de la disgenesia
gonadal
Finalmente, se ha utilizado el alargamien-
to quirrgico de las extremidades inferiores
cuando la paciente ha finalizado su creci-
miento. El embarazo slo es posible por tc-
nicas de fertilizacin in vitro con donacin
ovular.
1,228
422
Cuadro 22.18. Caractersticas del
mosaicismo 45,X/46,XX
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Ge n i t a l e s
externos
Conductos
de Mller
Conductos
de Wolff
Seno uroge-
nital
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos
45,X/46,XX
Lineales, hipoplsicas o normales
Femeninos
Presencia de estructuras mlleria-
nas
Ausencia de estructuras wolfia-
nas
Femenino
Femeninas
La FSH puede estar normal o ele-
vada, segn la capacidad funcio-
nal de la gnada
Talla mayor y menos anomalas
somticas que las pacientes 45,X.
Cromatina positiva. Cariotipo
45,X/46,XX
Cromatina positiva, cariotipo
45,X/46,XX. Gnadas normales,
hipoplsicas o lineales. Funcin
ovrica normal o hipogonadismo
hipergonadotropo
FSH: hormona foliculoestimulante.
Alteraciones estructurales del cromoso-
ma X y mosaicismos con alteraciones es-
tructurales del cromosoma X. Isocromosoma
del brazo largo del cromosoma X (46,XiXq) y
Mosaico 45,X/46,XiXq. El iXq es la anomala
estructural del cromosoma X ms frecuente
e implica la duplicacin del material genti-
co del brazo largo y la prdida de los genes
del brazo corto del cromosoma X. Puede ha-
llarse en 15 % de las pacientes con disgenesia
gonadal y el isocromosoma puede tener un
centrmero (monocntrico) o dos (dicntrico).
Por otra parte, el iXq puede asociarse a
una lnea celular 45,X y formar el mosaico
45,X/46, XiXq.
1
Las pacientes con iXq tienen baja talla y
poca o ninguna funcin gonadal. Son me-
nos frecuentes el cuello en esfigie, la coar-
tacin de la aorta y el linfedema congnito.
Por el contrario, es mayor la frecuencia de
tiroiditis de Hashimoto, tolerancia a la glu-
cosa alterada, diabetes mellitus y enferme-
dad inflamatoria intestinal. La cromatina
nuclear es de mayor tamao que la cromati-
na normal, debido a que el isocromosoma
replica tardamente y forma la cromatina. El
cariotipo muestra un cromosoma X metacn-
trico con dos brazos de igual longitud y pue-
de haber mosaicos con lneas celulares 45,X
y 46,XiXq (cuadro 22.19).
Isocromosoma del brazo corto del cromosoma
X (46,XiXp). El iXp es poco frecuente y se
discute su existencia, pues se ha sealado
que muchos pacientes 46, XiXp tienen en rea-
lidad una delecin del brazo largo del
cromosoma X (46,XXq-); o un cromosoma
dicntrico con porciones variables del brazo
largo interpuesto entre los dos centrmeros.
1
Los escasos pacientes iXp descritos tenan
talla normal, amenorrea primaria, infantilis-
mo sexual y pocas o ninguna alteracin
somtica turneriana. Ello se explica porque
FSH: hormona foliculoestimulante.
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales ex-
ternos
Conduct os
de Mller
Conduct os
de Wolff
Seno uroge-
nital
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos
46,XiXq
Acintadas
Femeninos
Presencia de estructuras mlleria-
nas
Ausencia de estructuras wolfianas
Femenino
Infantiles
Gonadotropinas estn aumenta-
das, particularmente la FSH
Baja talla, con poca o ninguna fun-
cin gonadal. Menos frecuente el
cuello en esfigie, el linfedema con-
gnito y la coartacin de la aorta.
Mayor frecuencia de tiroiditis de
Hashimoto, tolerancia a la gluco-
sa alterada, diabetes mellitus y en-
fermedad inflamatoria intestinal
Infantilismo sexual. Cromatina
positiva, con cuerpo de Barr de
mayor tamao. Cariotipo 46,XiXq
Cuadro 22.19. Caractersticas del
isocromosoma del brazo largo (46, XiXq)
423
en el brazo corto del cromosoma X se hallan
los genes que regulan la talla y evitan la ex-
presin de las anomalas somticas caracte-
rsticas del sndrome de Turner; adems de
genes que participan, coordinadamente con
genes del brazo largo, en la diferenciacin
gonadal.
232,233
Cromosoma X en anillo (46,XXr) y mosaico
45,X/46,XXr. El cromosoma anular se forma
por delecin distal del brazo largo y corto
del cromosoma X, con reunin de las partes
restantes para formar una estructura en for-
ma de anillo. El mosaico 45,X/46,XrX es ms
frecuente que la forma con una lnea celular
46,XrX aislada. El cuadro clnico es varia-
ble, pero la mayora de las mujeres tiene baja
talla y algn estigma somtico turneriano
menor. No se han descrito pacientes con
coartacin de la aorta ni cuello en esfigie. La
tercera parte de las pacientes puede desa-
rrollar los caracteres sexuales secundarios y
tener menstruaciones normales. La cromati-
na nuclear tiende a ser de menor tamao y el
porcentaje de clulas cromatino positiva est
disminuido.
1
Delecin del brazo corto del cromosoma X
(46,XXp-) y Mosaico 45,X/46,XXp-. La
delecin del brazo corto del cromosoma X
es rara y es ms frecuente hallarla asociada
a la lnea celular 45,X en el mosaicismo
45,X/46,XXp-. El cuadro clnico es muy va-
riable y depende de la magnitud de la
delecin. Las deleciones terminales, distal a
Xp21, no producen disgenesia gonadal ni
fenotipo turneriano. Las deleciones
proximales a Xp21 tienen baja talla, fenotipo
turneriano y diferentes grados de afectacin
de la gnada.
1,234
Al parecer, los genes res-
ponsables de las anomalas somticas tur-
nerianas estn localizados en posicin
Xp22.3. La cromatina oral es de pequeo ta-
mao.
233
Delecin del brazo largo del cromosoma
X (46,XXq-) y mosaico 45,X/46,XXq-. Estas
pacientes tienen estatura normal o poco
afectada, pocos estigmas turnerianos, gna-
das lineales, amenorrea primaria e infanti-
lismo sexual. Esto se explica porque en el
brazo corto del cromosoma X se hallan los
genes determinantes de la talla y los genes
que impiden el desarrollo del fenotipo
turneriano.
1,232,233,235
Cromosoma X isodicntrico (46,XXdic). El
cromosoma X isodicntrico es un cromoso-
ma X grande con dos centrmeros o bandas
C. Generalmente se asocia a lneas celula-
res 45,X para formar mosaicos. El fenotipo
de estos pacientes es similar al de las pa-
cientes con delecin del brazo corto y del
brazo largo del cromosoma X. El cromoso-
ma isodicntrico replica tardo y origina una
cromatina grande y bipartida. El cariotipo
con tcnica de bandas muestra imgenes en
espejo en un punto entre los dos centrme-
ros.
Translocaciones del cromosoma X a
autosomas. Las translocaciones con ruptu-
ra del brazo corto del cromosoma X entre los
segmentos Xp13 y Xp26 producen infertili-
dad en ambos sexos, lo que sugiere que exis-
ten genes que participan en la diferenciacin
y funcin gonadal en esta regin.
1
Variantes cromatino negativa
de la disgenesia gonadal
En la disgenesia gonadal cromatino ne-
gativa, se incluyen los mosaicos con lneas
celulares 45,X, 46,XY y/o 47,XYY; as como,
las anomalas estructurales del cromosoma
Y. La presencia de lneas celulares con cro-
mosoma Y induce un grado variable de di-
ferenciacin masculina de las gnadas y los
genitales.
Los pacientes generalmente tienen una
gnada lineal de un lado y un testculo dis-
gentico del lado contrario, motivo por el
cual se llam a este hallazgo disgenesia go-
nadal mixta y tambin seudohermafroditismo
masculino unilateral. Aunque algunos pacien-
tes pueden tener gnadas acintadas
Mosaicismos 45,X/46,XY, 45,X/47,XYY,
45,X/46,XY/47,XYY y anomalas relaciona-
das. Disgenesia gonadal mixta. La disgene-
sia gonadal mixta es la segunda causa de
genitales ambiguos despus de la hiperpla-
sia adrenal congnita. La mayora de los
pacientes son mosaicos 45,X/46,XY. Su fe-
notipo vara segn la proporcin y distri-
bucin de las lneas celulares 46,XY, desde
mujeres con genitales femeninos o ambi-
guos, hasta hombres normales con testcu-
los
236-239
(Fig. 22.23 y 22.24).
424
Fig. 22.23. Disgenesia gonadal mixta. Paciente con
genitales externos ambiguos. Genitales internos for-
mado por tero y trompas. Gonadoblastoma del lado
izquierdo. Cariotipo 45,X/46,XY/47,XYY. Tomado de
Gell R. Anomalas de la diferenciacin sexual. En:
Temas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.). Insti-
tuto Cubano del Libro. Ed. Organismo, La Habana,
1974: 261
Fig. 22.24. Disgenesia gonadal mixta. Genitales am-
biguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos va-
cos. Tomado de Gell R. Anomalas de la diferen-
ciacin sexual. En: Temas de endocrinologa Infantil. R
Gell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Ed. Orga-
nismo, La Habana, 1974:261.
o testculos disgenticos bilaterales, es mas
frecuente la combinacin de gnada acinta-
da con testculo o testculo disgentico con-
tralateral. Se considera que la lnea celular
45,X induce la formacin de la gnada
acintada, mientras que la lnea 46,XY induce
la diferenciacin en testculo. Ambas gna-
das son disgenticas, lo que diferencia la
disgenesia gonadal mixta del hermafrodita
verdadero
240
(cuadro 22.20).
La frecuencia de baja talla y anomalas
somticas vara y es posible que existan
muchos hombres normales con cariotipo
45,X/46,XY, pues 90 % de los fetos con este
cariotipo tienen genitales masculinos norma-
les y es probable que la mayora tenga un eje
gonadal normal.
1,239,241
El mosaico 45,X/46,XY probablemente
se origina por ausencia de la anafase y se
asocia con frecuencia a anomalas estructu-
rales del cromosoma Y. El cromosoma Y alte-
rado es ms propenso a la demora en la
anafase, o a la disfuncin mittica, lo que
puede originar los mosaicos con alteracio-
nes estructurales del cromosoma Y.
1,242,243
El testculo est situado en el abdomen
en la mayora de los pacientes. Los indivi-
duos con testculos en posicin inguinal o
escrotral generalmente son criados como
varones. Los testes disgenticos pueden de-
generar y convertirse en un gonadoblastoma,
que es un tumor complejo constituido por
derivados estromales semejantes a las clu-
las de Leydig y por grandes clulas germi-
nales derivadas de los cordones sexuales,
semejantes a las clulas de Sertoli o a las de
la granulosa. Por su parte, el gonadoblasto-
ma puede convertirse en un germinoma o
tumor maligno de clulas germinales.
244,245
425
hCG: gonadotropina corinica humana.
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales ex-
ternos
Conduct os
de Mller
Conduct os
de Wolff
Seno uroge-
nital
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos
La mayora 45,X/46,XY
Combinaciones de teste, teste dis-
gentico, gonadoblastoma y g-
nada acintada
Femeninos, ambiguos o masculi-
nos
Estructuras mllerianas presentes
del lado de la gnada acintada
Estructuras wolfianas presentes
del lado del testculo, variables en
caso de teste disgentico
Grado variable de masculiniza-
cin
Masculinas. Su feminizacin su-
giere tumor testicular
La estimulacin con hCG permi-
te conocer la capacidad secretoria
del testculo, suele estar disminui-
da
Grado variable de virilizacin
durante la pubertad
Pacientes con genitales externos
femenino, ambiguo o masculino.
Testculo o teste disgentico de un
lado y gnada acintada o gona-
doblastoma contralateral. Cro-
mati na negati va y cari oti po
45,X/46,XY en la mayora de los
pacientes
Cuadro 22.20. Caractersticas de la
disgenesia gonadal mixta
La masculinizacin de los genitales de-
pender del grado de diferenciacin testi-
cular. Los genitales externos pueden ser fe-
meninos si la gnada es acintada, ambiguos
con hipospadia si el testculo es disgentico
y masculinos si existe un testculo normal.
Si la gnada se diferencia en testculo y la
produccin de T y AMH es adecuada, se de-
sarrollan las estructuras wolfianas e invo-
lucionan las mllerianas de ese lado. Si la
gnada es lineal se desarrollan pasivamen-
te las estructuras mllerianas. Si existe un
testculo disgentico los genitales internos
son variables. Los pacientes que combinan
un testculo normal con una gnada acinta-
da contralateral, pueden tener el testculo
en situacin escrotal de un lado y una her-
nia uteroinguinal del lado de la gnada
acintada.
1,246
El testculo puede ser histolgicamente
normal antes de la pubertad. Despus de la
pubertad, aumentan las clulas de Leydig
maduras, los tbulos seminferos carecen de
clulas germinales y slo contienen clulas
de Sertoli. Durante la pubertad, el testculo
secreta andrgenos y provoca virilizacin
con aumento del tamao del falo. La femi-
nizacin es rara y cuando aparece debe sos-
pecharse la secrecin de estrgenos por un
tumor gonadal.
1,238
La gnada acintada o
streak gnada est compuesta slo de tejido
similar al estroma ovrico.
La mayora de los pacientes tiene un fe-
notipo femenino, con tero, vagina y al
menos una trompa de Falopio. Estos indi-
viduos generalmente son criados como hem-
bras, pero en la pubertad tienen amenorrea
primaria y algn grado de virilizacin. De
los pacientes 27 % puede presentar desarro-
llo mamario, lo que sugiere la existencia de
un gonadoblastoma que segrega E
2
.
1,238
Las disgenesias gonadales con lnea ce-
lular 46,XY tienen un elevado riesgo de
desarrollar un tumor gonadal, por lo que
est indicada la gonadectoma profilctica
de las gnadas lineales y los testculos dis-
genticos no descendidos. En los mosaicos
45,X/46,XY con fenotipo masculino, es re-
comendable la biopsia gonadal. Si esta es
normal, pueden conservarse los testculos
escrotales y los que puedan ser descendidos,
pero con vigilancia ultrasonogrfica anual
y una nueva biopsia a los 20 aos para des-
cartar el carcinoma in situ. Las probabilida-
des de degeneracin maligna de la gnada
disminuyen despus de los 20 aos de
edad.
1,247,248
Diagnstico. El diagnstico de la disgene-
sia gonadal mixta se establece por las carac-
tersticas de las gnadas y los genitales, ade-
ms del cariotipo en sangre, en la piel o en el
tejido gonadal. El aumento de T hasta nive-
les puberales o adultos despus de la esti-
mulacin durante 3 a 5 das con 1 500 a 3 000 U
de hCG, confirma la presencia de un testcu-
lo funcionante. Los tumores gonadales son
ms probables en individuos con fenomenos
426
tipo femenino, sin anomalas turnerianas y
en los que tienen testculos.
Tratamiento. El sexo se establece de
acuerdo con las posibilidades de los genita-
les externos y de un desempeo sexual exi-
toso. A los pacientes con ambigedad de los
genitales, generalmente se les asigna el sexo
femenino y se realiza la gonadectoma, pues
se virilizan durante la pubertad y tienen po-
sibilidad de desarrollar un tumor gonadal
en la infancia. En caso necesario, se realiza
la reseccin del cltoris, la reduccin labio-
escrotal y la vaginoplastia. En la pubertad,
se administran estrgenos para inducir y
mantener la feminizacin.
249
En pacientes con sexo masculino asigna-
do, deben extirparse las estructuras mlle-
rianas, las gnadas acintadas y los testes
abdominales que no puedan ser situados en
el escroto, colocando en el escroto una prte-
sis testicular. Los testculos escrotales histo-
lgicamente normales pueden conservarse,
pero deben vigilarse peridicamente y reali-
zar la biopsia testicular en la pubertad y a
los 20 aos, para descartar un carcinoma in
situ. Si el paciente tiene hipogonadismo, est
indicado el tratamiento con T para inducir
la pubertad y para mantener los caracteres
sexuales secundarios en el paciente adulto.
Anomalas estructurales del cromosoma
Y. 46,XiYp, 46,XiYq, 46,XYp-, 46,XYq-,
46,XYr, 46,XYdic. Las alteraciones estructu-
rales del cromosoma Y son menos frecuen-
tes que las del cromosoma X. Ello se explica
por el pequeo tamao del cromosoma Y, lo
que facilita su prdida durante la mitosis
cuando est afectado y la formacin de l-
neas celulares 45,X. Es importante recordar
que en el brazo corto del cromosoma Y se
encuentran los genes antiturnerianos y los
genes responsables de la diferenciacin
testicular o genes SRY. Estos elementos son
esenciales para la interpretacin del cuadro
clnico de las alteraciones estructurales del
cromosoma Y.
Los pacientes con isocromosoma del bra-
zo corto del cromosoma Y (46,XiYp) son fe-
notpicamente masculinos, aunque la cuar-
ta parte puede tener genitales ambiguos.
Por el contrario, en pacientes con isocromo-
soma del brazo largo del cromosoma Y
(46,XiYq), no se diferencian los testculos, el
fenotipo es femenino y tienen baja talla con
estigmas turnerianos.
Los individuos con delecin del brazo
corto del cromosoma Y pierden los genes
SRY, no se desarrollan los testculos ni se
diferencian como hombres, tienen anoma-
las somticas turnerianas y la talla no se
afecta. Por su parte, la delecin del brazo lar-
go del cromosoma Y no produce alteracio-
nes fenotpicas turnerianas. Estos hallazgos
se explican porque los genes antiturneria-
nos se localizan en el brazo corto y los res-
ponsables de la talla (PHOG/SHOX) en el
brazo largo del cromosoma Y.
249
Los pacientes con 46,XYr generalmente
son mosaicos 45,X/46,XYr. Su fenotipo de-
pender de la conservacin del gen SRY y
de la proporcin de las lneas celulares 45,X.
El fenotipo puede ser masculino normal,
femenino con gnadas acintadas o seudoher-
mafrodita masculino con genitales ambi-
guos. En pacientes 46,XdicY, es difcil
establecer la correlacin cariotipo fenotipo,
pues es difcil precisar la cantidad de mate-
rial gentico perdido del brazo corto en el
cromosoma dicntrico y este se asocia con
frecuencia a lneas celulares 45,X.
1
El trmino disgenesia gonadal pura se
aplica a los individuos fenotpicamente fe-
meninos, con streak gnada, genitales inter-
nos femeninos, infantilismo sexual, ausen-
cia de estigmas turnerianos, talla normal o
alta y cariotipo 46,XX o 46,XY. La cromati-
na oral es positiva en individuos 46,XX y
negativa en los 46,XY.
La disgenesia gonadal pura se caracteri-
za por el hipogonadismo primario prepu-
beral, las proporciones eunucoidales y la
elevacin de las gonadotropinas. De acuer-
do con el cariotipo, existen dos formas b-
sicas de esta disgenesia: 1. La disgenesia
gonadal 46,XX, y 2. La disgenesia gonadal
46,XY o sndrome de Swyer. En ambas ti-
pos de disgenesia gonadal pura, existen
variantes clnicas completas e incompletas
y formas familiares y espordicas.
Disgenesia gonadal pura o disgenesia
gonadal 46,XX y 46,XY y sus variantes
427
Disgenesia gonadal pura 46,XX. Forma
completa e incompleta, familiar y espordi-
ca. Las alteraciones son ms severas en la
forma completa, que se caracteriza por la
talla normal o alta, el hipogonadismo hiper-
gonadotrpico prepuberal, el hbito eunu-
coide, los genitales internos y externos
femeninos e infantiles, las gnadas acinta-
das, la amenorrea primaria, la ausencia de
estigmas turnerianos, la cromatina positiva
y el cariotipo 46,XX. En ocasiones, puede de-
sarrollarse un discreto hirsutismo debido a
la hiperplasia de las clulas hiliares induci-
da por las concentraciones elevadas de go-
nadotropinas. El aumento de andrgenos es
discreto, pero su accin biolgica se poten-
cia por los bajos niveles de estrgenos.
1
En la forma incompleta las alteraciones
son ms ligeras. Los ovarios estn ms di-
ferenciados y, en consecuencia, los caracte-
res sexuales secundarios tienen diferentes
grados de desarrollo. Los ovarios son hipo-
plsicos y puede presentarse la menarquia,
aunque las menstruaciones fallan precoz-
mente y se produce una amenorrea secun-
daria.
A diferencia de la forma espordica, en la
forma familiar la herencia parece ser auto-
smica recesiva y puede haber hermanos y
otros miembros de la familia afectados. Tan-
to en la forma familiar como en la espordica,
pueden presentarse formas completas con
gnadas acintadas y amenorrea primaria;
as como, formas incompletas con ovarios
hipoplsicos, desarrollo de las caractersti-
cas sexuales secundarias y amenorrea secun-
daria (cuadro 22.21).
En algunas pacientes con disgenesia go-
nadal pura 46,XX, las gnadas pueden es-
tar ausentes y se ha utilizado el trmino de
agonadismo o agenesia gonadal 46,XX para de-
nominar esta alteracin. Se ha comunicado
la asociacin de disgenesia gonadal pura
46,XX con disgerminoma gonadal, sndro-
me de Mayer-Rokitansky y con baja talla
marcada y episodios de deshidratacin con
acidosis metablica.
250-252
Finalmente, tan-
to la forma familiar como la forma espordi-
ca de la disgenesia gonadal pura 46,XX se
asocian a diversas alteraciones
1
(cuadro
22.22).
Cuadro 22.21. Caractersticas de la
disgenesia gonadal pura 46,XX
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Ge ni t a l e s
externos
Conductos
de Mller
Conductos
de Wolff
Seno uroge-
nital
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Espordica o autosmica recesi-
va en la forma familiar
46,XX
Gnadas acintadas en la forma
completa. Ovarios hipoplsicos
en la forma incompleta
Femeninos. Infantiles en la forma
completa
Presencia de estructuras mlleria-
nas
Ausencia de estructuras wolfia-
nas
Femenino
Infantiles en la forma completa,
desarrollo femenino en la forma
incompleta
FSH elevada y E
2
bajo en la forma
completa y cuando falla el ovario
en la forma incompleta
Talla normal o alta. Ausencia de
anomalas somticas turnerianas.
Hbito eunucoide en la forma
completa
Pacientes hipogondicas con g-
nada acintada o hipoplasia ov-
rica. Talla normal o alta, ausencia
de anomalas somticas turneria-
nas. Cromatina positiva y carioti-
po 46,XX
E
2
: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante.
Disgenesia gonadal pura 46,XY o sndro-
me de Swyer. Forma completa e incompleta,
familiar y espordica. La disgenesia gonadal
pura 46,XY es una alteracin muy
heterognea y se le ha sealado una rela-
cin etiopatognica con la disgenesia
gonadal mixta y el seudohermafroditismo
masculino disgentico. Puede producirse
por delecin del brazo corto del cromosoma
Y (Yp-), mutacin del gen SRY, mutacin de
genes autosmicos (9p- y 10q-) y por dupli-
cacin del locus DSS del cromosoma
X.
1,253-262
Si la delecin del brazo corto del cromo-
soma Y es extensa y se pierden los genes anti-
turnerianos, pueden presentarse estigmas
somticos turnerianos.
1,254-261
La delecin
428
Cuadro 22.22. Alteraciones asociadas a la
disgenesia gonadal pura 46,XX
A. Forma familiar de la disgenesia gonadal
46,XX
Sordera nerviosa
Baja talla
Acidosis metablica
Retraso mental
Microcefalia
Aracnodactilia
Insuficiencia renal
Hiperplasia adrenal
Hipertensin arterial
Miopata
Blefarofmosis
Ataxia cerebelosa
Otras alteraciones neurolgicas
B. Forma espordica de la disgenesia gonadal
46,XX
Trisoma 13
Trisoma 18
distal del brazo corto del cromosoma 9 pro-
duce una disgenesia gonadal 46,XY con re-
versin del sexo. Recientemente, Raymond y
colaboradores,
263
y McDonald y colaboradores,
254
identificaron dos genes en 9p24.3, llamados
DMRT1 y DMRT2, que al parecer deben es-
tar presentes para el desarrollo testicular
normal.
1,264,265
La mayora de los pacientes con rever-
sin sexual por disgenesia gonadal 46,XY
tiene mutaciones del gen SRY y presenta la
forma completa del sndrome. No obstante,
el sndrome puede producirse tambin por
duplicacin de los genes DSS y por muta-
cin de los genes autosmicos WT1, SF1 y
SOX9. Por tanto, segn el trastorno gentico
que la origine, la disgenesia gonadal 46,XY
puede asociarse a diferentes alteraciones
266-271
(cuadro 22.23).
A. Delecin del brazo corto del cromosoma Y
Anomalas somticas turnerianas
B. Mutacin del gen SRY
Generalmente forma completa de disgenesia
gonadal 46,XY
C. Mutacin de genes autosmicos
Mutacin de genes SOX9 de 17q21: displasia
camptomlica y disgenesia gonadal en indi-
viduos 46,XY. Gnadas normales en pacien-
tes 46,XX
Mutacin 9p- y 10q-
Mutacin genes WT1: sndrome Denys-
Drash y Sndrome WAGR
D. Duplicacin del locus DSS del cromo-
soma X
Reversin sexual en individuos 46,XY
E. Otras Anomalas Asociadas
Sndrome genitopalatocardaco
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
Cuadro 22.23. Alteraciones asociadas a la
disgenesia gonadal pura 46,XY
SOX9: gen autosmico relacionado con la displasia
camptomlica con grupos de alta movilidad simila-
res al gen SRY. SRY: regin determinante del sexo
del cromosoma Y. WAGR: tumor de Wilms, aniridia
o malformacin del iris, anomalas genitourinarias y
retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de
Wilms
La forma completa de la disgenesia gona-
dal pura 46,XY, o sndrome de Swyer, se
caracteriza por el fenotipo femenino, las g-
nadas acintadas, los genitales femeninos y
el hipogonadismo hipergonadotropo prepu-
beral, con infantilismo sexual, amenorrea
primaria, hbito eunucoide, talla normal o
alta y ausencia de estigmas turnerianos.
272
Puede producirse hipertrofia del cltoris
debido al aumento de los andrgenos pro-
ducidos por las clulas hiliares. Si hay de-
sarrollo mamario despus de la pubertad,
debe sospecharse la existencia de un tumor
gonadal productor de estrgenos. En 7 a 30 %
de los pacientes con cromosoma Y, puede
encontrarse un gonadoblastoma o un germi-
noma. El gonadoblastoma es un tumor poco
invasivo, pero puede degenerar y convertir-
se en un tumor de clulas germinales, germi-
noma, seminoma o disgerminoma, que es un
tumor formado por grandes gonocitos
ovalados, con ncleos oscuros, citoplasma
claro y con mayor invasividad que el gona-
doblastoma.
273-276
La forma incompleta de la disgenesia
gonadal pura 46,XY se caracteriza por la
presencia de testes disgenticos bilaterales;
o alternando con una gnada acintada con-
tralateral al igual que en la disgenesia gona-
dal mixta. Los genitales internos y externos
429
estn incompletamente masculinizados de-
bido al dficit total o parcial de AMH, T y
DHT. Por tanto, segn el grado de afecta-
cin de la AMH y el desarrollo parcial de
las estructuras wolfianas, pueden existir es-
tructuras mllerianas simtricas (tero,
trompas y vagina), o alternando estas con es-
tructuras wolfianas. Por su parte, la mascu-
linizacin de los genitales externos depen-
de de la accin de la DHT y en las formas
incompletas, con afectacin ms ligera, los ge-
nitales externos tienen aspecto masculino
con hipospadia, pero pueden ser ambiguos
con presencia de seno urogenital en los pa-
cientes con afectacin ms severa. Por tal
motivo, los pacientes con genitales ambiguos
y diferentes grados de disgenesia testicular
se incluyen en la clasificacin de PHM
disgentico.
1,277
En la forma familiar, el cuadro clnico pue-
de variar en los distintos miembros afecta-
dos de la familia. Generalmente, se presenta
la forma completa con streak gnada,
genitales femeninos e infantilismo sexual;
aunque pueden presentarse formas incom-
pletas con genitales ambiguos y seno uroge-
nital. La forma espordica, al igual que la for-
ma familiar, presenta un cuadro clnico va-
riable con formas completas e incompletas
1
(cuadro 22.24).
El tratamiento de la disgenesia gonadal
pura 46,XY implica una rpida asignacin
del sexo en pacientes con ambigedad geni-
tal, lo que depende en gran medida de la po-
sibilidad funcional de los genitales externos
y la orientacin sexual del paciente. Si la po-
sibilidad de un desempeo sexual masculi-
no es poca, debe asignarse el sexo femenino
y rectificar las anomalas genitales. Para ello,
se extirpan las gnadas disgenticas y se
realiza vaginoplastia si la vagina es pe-
quea.
Al igual que en los hermafroditas con tes-
tculos disgentico y cariotipo 46,XY y en el
PHM disgentico, por la alta frecuencia de
tumores gonadales en la disgenesia gona-
dal pura 46,XY, est indicada la gonadecto-
ma profilctica por laparotoma o por
laparoscopia.
245,248,278-280
En la pubertad, se
administran las hormonas sexuales segn
Cuadro 22.24. Caractersticas de la
disgenesia gonadal pura 46,XY
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales ex-
ternos
Conductos de
Mller
Conductos de
Wolff
Seno urogeni-
tal
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos. Ligada al
cromosoma X o autosmica do-
minante en la forma familiar.
Mutacin o delecin del gen SRY
en la forma completa
46,XY
Acintadas bilateralmente en la
forma completa. Testes disgen-
ticos bilaterales o combinacin
de streak gnada con teste disge-
ntico en la forma incompleta
Femeninos e infantiles en la for-
ma completa y ambiguos en la
forma incompleta. Puede produ-
cirse hipertrofia del cltoris en la
pubertad
Normales en la forma completa.
Rudimentarios o hipoplsico en
la forma incompleta
Estructuras wolfianas ausentes
en la forma completa. Rudimen-
tarios o hipoplsicos en la forma
incompleta
Puede haber seno urogenital en
la forma incompleta
Infantiles. Su desarrollo sugiere
la existencia de un gonadoblas-
toma
Esteroides sexuales disminui-
dos. Gonadotropinas aumenta-
das
Talla normal o alta, ausencia de
estigmas turnerianos
Hipogonadismo hipergonado-
tropo, con talla normal o alta y
ausencia de estigmas turneria-
nos. Gnadas acintadas bilateral
en la forma completa. Testes dis-
genticos bilateral o combina-
cin de gnada acintada y teste
disgentico en la forma incom-
pleta. Cromatina negativa. Ca-
riotipo 46,XY
SRY: regin determinante del sexo del cromosoma
Y.
el sexo civil escogido. Testosterona de dep-
sito en el sexo masculino y estrgenos y pro-
gestgenos cuando el sexo civil asignado es
femenino.
430
Hermafroditismo verdadero
El hermafrodita verdadero es el trastor-
no de la diferenciacin sexual menos fre-
cuente y se caracteriza por la presencia de
tejido testicular y ovrico en gnadas sepa-
radas; o por la presencia simultnea de
ambos tejidos en una o ambas gnadas (ovo-
teste). El cariotipo puede ser 46,XX, 46,XY o
mosaico 46,XX/46,XY.
281-283
El diagnstico de hermafroditismo ver-
dadero es posible slo si se demuestra la
existencia de tejido testicular y ovrico. Para
confirmar la presencia de tejido ovrico no
es suficiente demostrar la presencia de es-
troma ovrico, sino que es necesario detec-
tar la existencia de ovocitos. Este hallazgo
lo diferencia de la disgenesia gonadal mix-
ta, donde slo se demuestra el componente
estromal ovrico en la gnada acintada. De
acuerdo con las caractersticas de las gna-
das, se han descrito tres grandes categoras
de hermafroditas verdaderos: unilateral;
bilateral, y lateral
1
(cuadro 22.25).
El hermafroditismo verdadero puede
producirse por: mosaicismo de los cromo-
somas sexuales debido a errores en la divi-
sin mittica o meitica; quimerismo por
doble fertilizacin o por fusin de dos vu-
los fertilizados normalmente; translocacin
de genes del cromosoma Y a un autosoma o
al cromosoma X, y por mutacin de genes
los autosmicos o del cromosoma X que
participan en la diferenciacin sexual.
1, 284
La mayora de los hermafroditas 46,XX
son SRY negativo y la presencia de tejido
testicular se explica de forma similar que
en el hombre 46,XX; es decir, mosaicismo
crptico o con lnea 46,XY no detectada, trans-
Unilateral
Bilateral.
Lateral.
Ovoteste de un lado y ovario o tes-
tculo del lado contrario. Aproxima-
damente, 50 % de los pacientes
Ovoteste en ambos lados. Aproxi-
madamente, 30 % de los pacientes
Testculo de un lado y ovario con-
tralateral. Aproximadamente, 20 %
de los pacientes
Cuadro 22.25. Clasificacin del hermafrodi-
tismo verdadero
locacin de los genes determinantes del tes-
tculo al cromosoma X o a un autosoma y
mutacin de los genes autosmicos o del
cromosoma X que participan en la forma-
cin de los testculos.
37,131,285-288
Los pacientes
SRY positivo y cariotipo 46,XX pueden origi-
nar hombres 46,XX; o hermafroditas verda-
deros si se inactiva el cromosoma X que por-
ta el gen SRY.
Por su parte, los hermafroditas 46,XY
pueden tener un mosaicismo gonadal con
lnea celular 46,XX no detectada, una mu-
tacin del gen SRY o una mutacin en al-
gn gen autosmico de los que participan
en la cascada de la diferenciacin sexual
masculina.
1,136,281,289,290
Cuadro clnico
El cuadro clnico del hermafroditismo
verdadero es muy variable. La mayora de
los pacientes tiene genitales ambiguos y/o
ginecomastia, aunque los genitales pueden
ser masculinos o femeninos. Las dos terce-
ras partes de los individuos son criados como
varones, debido a la presencia de un falo con
hipospadia peneana o perineal. Puede ha-
ber fusin parcial de los pliegues labioes-
crotales y es frecuente la presencia de seno
urogenital con slo un orificio perineal.
1,283
La criptorquidia es comn, pero puede
haber una hernia inguinal donde es posible
palpar el tero o la gnada en posicin in-
guinal o labioescrotal. El ovario generalmen-
te est en su posicin normal, pero el ovoteste
o el teste pueden estar en cualquier sitio del
trayecto normal del descenso embrionario
del testculo, con frecuencia en el interior de
una hernia inguinal. De las gnadas ingui-
nales o labioescrotales 60 % son ovotestes y
puede sospecharse su presencia por la va-
riacin de la consistencia en la estructura
palpada.
1
La mayora de los hermafroditas tiene vagi-
na y tero, que puede estar mal desarrollado,
atrfico o ser un hemitero. La diferencia-
cin masculina de los genitales internos
depende de la accin paracrina de la AMH
y la T, secretadas por las clulas de Sertoli
y Leydig, respectivamente. Por su parte,
la diferenciacin femenina es pasiva y no
431
requiere de estmulo hormonal. Por tanto, los
genitales internos son femeninos si existe
ovario y masculinos en presencia de testcu-
lo. En caso de ovoteste, puede haber trompa
de Falopio, epiddimo y conducto deferente;
o conducto deferente y trompa de Falopio.
Aunque el epiddimo suele desarrollarse jun-
to al testculo, el desarrollo del conducto de-
ferente se presenta slo en la tercera parte de
los pacientes.
1
El ovario o el componente ovrico del
ovoteste pueden ser funcionalmente norma-
les y en la pubertad puede provocar el de-
sarrollo de las mamas y la menstruacin en
ms de la mitad de los pacientes. Por el con-
trario, el testculo o el componente mascu-
lino del ovoteste es anormal en la mayora
de los pacientes, la espermatognesis com-
pleta es rara y es frecuente la fibrosis inters-
ticial. El embarazo es ms probable en los
individuos 46,XX, pues solo se ha comuni-
cado un caso de embarazo en individuos
46,XY
1
(cuadro 22.26).
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales ex-
ternos
Conductos de
Mller
Conductos de
Wolff
Seno urogeni-
tal
Mamas
Estudio hor-
monal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos
46,XX/46,XY, 46,XX o 46,XY
Ovario + testculo, ovoteste bi-
lateral, ovoteste + ovario o tes-
tculo
Femeninos, ambiguos o mascu-
linos
Estructuras mllerianas del lado
del ovario y del ovoteste
Estructuras wolfianas del lado
del testculo y del ovoteste
Puede haber seno urogenital y
un solo orificio perineal
Pueden tener desarrollo femeni-
no
Puede haber un patrn normal
de liberacin cclica de gonado-
tropinas, funcin ovrica nor-
mal y embarazo. La respuesta
de la T a la hCG y la dosifica-
cin de la AMH son determi-
nantes para detectar la presen-
cia de tejido testicular antes y
despus de la gonadectoma
Puede haber menstruacin en
50 % de los pacientes
Presencia de tejido testicular y
ovrico con demostracin de c-
lulas germinales
Cuadro 22.26. Caractersticas del hermafro-
ditismo verdadero
AMH: hormona antimlleriana. hCG: gonadotropi-
na corinica humana. T: testosterona
Tratamiento
El sexo se asignar de acuerdo con la ca-
pacidad funcional de los genitales y las g-
nadas. En individuos 46,XX con ovario y
tero normal, es posible el embarazo y se
recomienda la asignacin del sexo femeni-
no. En estos pacientes, deben reconstruirse
los genitales externos; as como, eliminar las
estructuras wolfianas y el testculo disge-
ntico o el ovoteste por la posibilidad de vi-
rilizacin o malignizacin.
1,292-294
En individuos 46,XX con falo desarrolla-
do y tero ausente o atrfico, es recomen-
dable asignar el sexo masculino, reconstruir
los genitales externos y remover las estruc-
turas ovricas y mllerianas. El teste o el
Debe descartarse el hermafroditismo ver-
dadero en todo paciente con genitales ambi-
guos, particularmente si tiene cariotipo
46,XX/46,XY. Sin embargo, solo el hallazgo
de tejido testicular y ovrico permite hacer el
diagnstico. En un estudio realizado en
71 pacientes por Wiersma,
291
se encontr que
55 % de las gnadas eran ovotestes, 26 % ova-
rios y 19 % testculos.
Diagnstico
Puede hallarse un patrn cclico de libe-
racin de gonadotropinas, propio de una
mujer normal, en algunos pacientes. La res-
puesta de la T a la estimulacin con hCG
permite demostrar la presencia de clulas
de Leydig y puede detectarse la AMH en
presencia de clulas de Sertoli funcional-
mente normales. Estos hallazgos son impor-
tantes para detectar la presencia de tejido
testicular antes y despus de la gonadecto-
ma. El cariotipo ms frecuente en el herma-
froditismo verdadero es 46,XX, seguido por el
mosaicismo o quimerismo 46,XX/46,XY. La
constitucin cromosmica 46,XY es rara.
1
Exmenes complementarios
432
ovoteste habitualmente son disgenticos y
deben ser removidos por la posibilidad de
malignizacin. En estos pacientes, se coloca
una prtesis testicular y se administra T en
la pubertad.
1,294
En los hermafroditas 46,XX/46,XY o
46,XY asignados como mujer, se elimina
todo tejido testicular. Si se ha asignado el
sexo masculino, puede valorarse mantener
el testculo si es de situacin escrotal y tiene
histologa normal, pero debe mantenerse
una vigilancia peridica de la gnada por
la posibilidad de malignizacin.
1
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440
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO
Captulo 23
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO INDUCIDO
POR ANDRGENOS
Fuente andrognica fetal
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19 o
p450
arom
Fuente andrognica materna
Hiperplasia adrenal congnita virilizante en la ma-
dre
Iatrognica
Tumor ovrico o adrenal virilizante
Luteoma virilizante del embarazo
Fuente Indeterminada de Andrgenos o
Seudohermafroditismo femenino
idioptico
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO NO INDU-
CIDO POR ANDRGENOS (MALFORMACIONES
DEL INTESTINO Y DEL TRACTO URINARIO)
FORMAS NO CLASIFICADAS DE DESARROLLO
SEXUAL ANORMAL EN LA MUJER
Agenesia mlleriana o sndrome de Mayer-
Rokitansky-Kster-Hauser
BIBLIOGRAFA
El seudohermafroditismo femenino (PHF) se
caracteriza por genitales externos ambiguos,
en una paciente con ovarios y genitales in-
ternos normales y sexo gentico femenino
(cariotipo 46,XX). La feminizacin de los
genitales externos es pasiva y no requiere
estmulo hormonal. Por el contrario, su
masculinizacin depende de la accin endo-
crina de la testosterona (T) producida por el
testculo fetal. Por tanto, la ambigedad de
los genitales externos en fetos femeninos solo
se explica por la presencia de una fuente
andrognica durante el embarazo o por fac-
tores teratgenos no dependiente de los
andrgenos (cuadro 23.1).
La masculinizacin de los genitales ex-
ternos puede ser total o parcial, dependien-
do del momento de exposicin y la cantidad
de andrgenos. Esta ambigedad slo pue-
de producirse antes de la separacin de la
vagina del seno urogenital, lo que ocurre al-
rededor de la semana 12 de la gestacin.
Despus de este perodo, no se fusionan los
pliegues labioescrotales y la androgeniza-
cin se limita a la hipertrofia del cltoris.
1
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO INDUCIDO
POR ANDRGENOS
El PHF inducido por andrgenos puede
tener una fuente andrognica fetal, materna
o indeterminada. Las causas fetales son
Segn Grumbach MM and Conte FA.
1
I. Inducido por andrgenos
A. Fuente andrognica fetal
1. Hiperplasia adrenal congnita
Forma virilizante simple del defecto de
21-hidroxilasa (CYP21 o P450c21)
Forma virilizante con prdida salina del de-
fecto de 21-hidroxilasa (CYP21 o P450c21)
Defecto de 11-hidroxilasa (CPY11B1 o
P450c11)
Defecto de 3-hidroxiesteroide dehidroge-
nasa 2 (3-HSD II o HSD3B2)
2. Deficiencia de aromatasa placentaria
(CYP19 o P450arom)
B. Fuente andrognica materna
Hiperplasia adrenal congnita virilizante en
la madre
Iatrognica
Tumor ovrico o adrenal virilizante
Luteoma virilizante del embarazo
C. Fuente indeterminada de andrgenos
Luteoma virilizante del embarazo?
II. Seudohermafroditismo femenino no induci-
do por andrgenos (malformaciones del in-
testino y del tracto urinario)
Cuadro 23.1. Clasificacin del seudoherma-
froditismo femenino
las ms frecuentes y, entre ellas, la hiperpla-
sia adrenal congnita (HAC).
441
Fuente andrognica fetal
Puede producirse un PHF con fuente an-
drognica fetal en las formas virilizantes de
la HAC y en el dficit de P450 aromatasa
(P450arom).
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
La HAC recibe esta denominacin debi-
do a la hiperplasia adrenal producida por el
exceso de hormona adrenocorticotrpica hi-
pofisaria (ACTH), debido a defectos cong-
nitos de enzimas que participan en la
esteroidognesis y que afectan la sntesis de
cortisol (Cs). Por su parte, la disminucin de
Cs aumenta la produccin de ACTH por efec-
to de retroalimentacin negativa. Estos de-
fectos enzimticos se heredan de forma
autosmica recesiva y se producen por mu-
taciones de genes que codifican enzimas que
participan en la sntesis de los esteroides y
de un gen que codifica la protena que trans-
porta el colesterol al interior de la mitocon-
dria, conocida como protena reguladora
aguda de la esteroidognesis o StAR (StAR
del ingls steroidogenic acute regulatory
protein)
1-3
( Fig. 23.1. cuadro 23.2 y 23.3).
Slo los defectos enzimticos que produ-
cen HAC y aumentan la produccin de
andrgenos producen PHF. Estos incluyen
el defecto de CYP21 (21-OH o P450c21), el
defecto de CPY11B1 (11-OH o P450c11) y
menos frecuentemente el defecto de HSD3B2
CYP21 o citocromo P450c21, codifica la 21-hidro-
xilasa (21-OH)
CYP17 o citocromo P450c17, codifica el com-
plejo 17-hidroxilasa (17-OH)/ 17,20-liasa
CYP11B1 o citocromo P450c11, codifica la 11-
hidroxilasa (11-OH)
HSD3B2, codifica el complejo enzimtico de
la 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II
(3-HSD II)
StAR, codifica la protena reguladora aguda
de la esteroidognesis, que transporta el co-
lesterol al interior de la mitocondria
Cuadro 23.2. Genes que participan en la
hiperplasia adrenal congnita
Cuadro 23.3. Localizacin de los genes
codificadores de las enzimas de la
esteroidognesis
Cromosoma 1
Cromosoma 2
Cromosoma 5
Cromosoma 6
Cromosoma 8
Cromosoma 9
Cromosoma 10
Cromosoma 15
Cromosoma 16
Cromosoma 17
HSD3B1 e HSD3B2
SRD5A2
SRD5A1
CYP21
StAR y CPY11B1
17-HSD 3
CYP17 y 17-HSD 5
CYP11A1 y CYP19
17-HSD 2
17-HSD 1
17-HSD 1, 2, 3 y 5: 17-hidroxiesteroide dehi-
drogenasa tipo 1, 2, 3 y 5. CPY11B1 o P450c11:
11-hidroxilasa 1. CYP11A1 o P450scc: 20,22-
desmolasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /
17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o
P450c21: 21-hidroxilasa (21-OH). HSD3B1
3- HSD I: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa
isoenzima 1. HSD3B2 o 3-HSD II: 3-hidroxies-
teroide dehidrogenasa isoenzima 2. SRD5A1: 5-re-
ductasa tipo 1. SRD5A2: 5-reductasa tipo 2. StAR:
protena reguladora aguda de la esteroidognesis.
3-hidroxiesteroide dehidrogenasa II
(3-HSD II), que puede producir hipertrofia
del cltoris en fetos femeninos(cuadro 23.4).
Defecto de CYP21 (21a-Hidroxilasa o
P450c21 ). El cuadro clnico del dficit de
CYP21 es heterogneo y vara considerable-
mente en las formas clsicas y no clsicas
del defecto. Las formas clsicas, virilizante
simple y virilizante con prdida salina, pro-
ducen PHF y son responsables de 90 a 95 %
de los pacientes con HAC.
4
Las formas no
clsicas, de debut tardo y crptica, no pro-
ducen PHF y no sern consideradas en este
captulo
5
(cuadro 23.5).
La CYP21, P450c21 o 21-OH, es una en-
zima miembro de la superfamilia citocromo
P450 (P450c) que es codificada por un gen
localizado dentro del locus del antgeno HLA
( antgeno leucocitario humano), en el brazo
corto del cromosoma 6 (6p21.3). Existen dos
genes CYP21 llamados CYP21A y CYP21B.
El primero es un gen no funcional o
seudogn que codifica una protena trunca-
da sin actividad biolgica, mientras que el
CYP21B codifica la protena activa. La ma-
yora de las mutaciones de la CYP21
442
Fig. 23.1. Sntesis de los sexoesteroides. El colesterol por accin de la protena StAR penetra al interior de
la mitocondria. El complejo enzimtico CYP11A1 (20,22-desmolasa o P450scc) convierte el colesterol en
5
-preg-
nenolona, que por accin del complejo enzimtico de la 3-HSD II y la
4,5
-isomerasa se convierte en
progesterona. El complejo de la CYP17 (P450c17/17,20-liasa) convierte la
5
-pregnenolona y la progeste-
rona, por reacciones sucesivas en las que intervienen la 17-hidroxilasa y la 17,20-liasa o desmolasa, en
DHEA y A. La 17-HSD III o 17-reductasa convierte la DHEA, A y E
1
en Adiol, T y E2 , respectivamente.
Finalmente, la CYP19 (aromatasa o P450arom) convierte la A en E1 y la T en E2. A: androstenodiona. Adiol:
androstanodiol. CYP11A1 o P450scc: 20,22-desmolasa. CPY11B1 o P450c11: 11-hidroxilasa 1. CYP11B2 o
P450c11AS: 11-hidroxilasa 2 o aldosterona sintetasa. CYP17 o P450c17: 17-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19
o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21: 21-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorti-
costerona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3-HSD II. Protena StAR: protena reguladora aguda de la
esteroidognesis. T: testosterona. 3-HSD II: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11-OH:
11-hidroxilasa. 17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3.
18-OH: 18-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
son consecuencia de recombinaciones entre
el gen CYP21B y el seudogn CYP21A, que
originan mutaciones puntuales y deleciones
que afectan la actividad de la enzima.
6-8
El defecto se transmite en forma autos-
mica recesiva y puede hallarse en 1 de cada
5 000 a 15 000 nacidos en Europa y Estados
Unidas.
1
Se ha considerado que el dficit
443
Cuadro 23.4. Alteraciones generales de los
defectos enzimticos
Defecto de protena
StAR, HSD3B2 y
17-OH
Defecto de CYP21 y
CYP11B1
Defecto de CYP17
(17-HSD III/17,20-
liasa)
Disminuyen sntesis de
glucocorticoides y andr-
genos. Producen HAC y
PHM. El defecto de
HSD3B2 puede producir
un PHF limitado al agran-
damiento del cltoris en
fetos femenino.
Disminuyen sntesis de
glucocorticoides y au-
mentan produccin de
andrgenos. Producen
HAC con PHF y viriliza-
cin en la mujer. En el
varn, producen masculi-
nizacin precoz.
Disminuyen sntesis de
andrgenos y producen
PHM.
17-OH: 17-hidroxilasa. 17-HSD III: 17-hidroxi-
esteroide dehidrogenasa 3. CYP11B1: 11-hidroxilasa
(11-OH). CYP17: 17-HSD III/17,20-liasa. CYP21:
21-hidroxilasa (21-OH). HAC: hiperplasia adrenal
congnita. HSD3B2: 3-hidroxiesteroide dehidroge-
nasa II (3-HSD II). PHF: pseudohermafroditismo
masculino. PHM: pseudohermafroditismo femenino.
StAR: protena reguladora aguda de la esteroidog-
nesis
Cuadro 23.5. Variantes del defecto de CYP21
Formas clsicas
Forma virilizante simple: Produce virilizacin
sin prdida salina. Genitales ambiguos con
pubertad precoz perifrica heterosexual en la
hembra y macrogenitosomia con pubertad pre-
coz perifrica isosexual en el varn. Aldoste-
rona y renina generalmente normales
Forma virilizante con prdida salina: Se pro-
duce virilizacin con prdida salina. Cuadro
clnico similar a la forma simple, pero con vi-
rilizacin ms severa y crisis de prdida sali-
na. Aldosterona disminuida y renina elevada
de la CYP21 puede ser la forma ms frecuen-
te de mutacin gentica en humanos, ya que
1 de cada 50 a 60 recin nacidos es portador
heterocigtico del defecto, cuando se estu-
dian por muestreo de la 17-hidroxiproges-
terona (17-OHP) despus de estimulacin
con ACTH.
9,10
Forma virilizante simple del defecto de
CYP21 (21-hidroxilasa o P450c21). Es la cau-
sa ms comn de PHF y genitales ambiguos
en el lactante. El dficit de CYP21 determina
que la progesterona (P) y la 17-OHP no se
convierta en desoxicorticosterona (DOC) y
11-desoxicortisol, respectivamente. Estas al-
teraciones disminuyen la sntesis de Cs, au-
mentan los metabolitos precursores situados
por encima del defecto enzimtico y desvan
la esteroidognesis hacia la sntesis de an-
drgenos. En consecuencia, aumentan los
niveles sanguneos de 17-OHP, 21-desoxi-
cortisol, androstenodiona (A), T y en menor
medida de P y 17-hidroxipregnenolona (17-
OHPREG). Tambin aumenta la excrecin
urinaria de 17-cetosteroides (17-Cs),
pregnantriol (Ptriol) y 11-cetopregnano-triol.
Los niveles de ACTH aumentan y determi-
nan la hiperpigmentacin de la piel y las
mucosas. La renina y la aldosterona plasm-
tica generalmente son normales; aunque la P
y la 17-OHP pueden unirse a los receptores
de la aldosterona y tienen accin antagonis-
ta dbil de esta hormona, por lo que son ca-
paces de aumentar los niveles de aldostero-
na, en un intento para mantener el balance
de Na
+
normal.
1,11,12
Formas no clsicas
Forma de presentacin tarda: No produce
ambigedad de genitales, pero s pubertad
precoz perifrica heterosexual en la hembra y
un cuadro clnico de hiperandrogenismo simi-
lar a la poliquistosis ovrica. En el varn, pro-
duce pubertad precoz perifrica isosexual,
oligozoospermia e infertilidad
Forma crptica: Alteraciones hormonales pro-
pias del dficit de 21-hidroxilasa, pero sin las
alteraciones clnicas propias del hiperandro-
genismo
Los fetos femeninos tienen masculiniza-
cin variable de sus genitales externos, aun-
que esta se limita a la clitoromegalia en los
defectos ms ligeros. No obstante, la clito-
romegalia puede asociarse a distintos grados
444
de fusin de los pliegues labioescrotales, que
adoptan un aspecto abultado y rugosos pa-
recido al escroto. En los defectos ms seve-
ros, los genitales externos no se distinguen
de los hombres criptorqudicos con
hipospadia, pues hay fusin labioescrotal
completa, uretra peneana y seno urogenital,
Fig. 23.2. Genitales externos ambiguos en
una nia con hiperplasia adrenal congnita
con prdida salina por dficit de 21-hidro-
xilasa. Hipertrofia del cltoris y abulta-
miento, arrugamiento e hiperpigmentacin
de los labios mayores. Tomado de Gell
R. Hiperplasia adrenal congnita. En: Te-
mas de endocrinologa Infantil. R Gell (Ed.).
Instituto Cubano del Libro. Ed. Organis-
mo. La Habana, 1974:151.
con orifico comn para la vagina y la uretra
(Fig. 23.2).
En fetos 46,XY con dficit de CYP21 no
se produce ambigedad de los genitales ex-
ternos. En la figura 23.3 se presentan los gra-
dos de virilizacin de los genitales externos
descritos por Prader.
Fig. 23.3. Grados de virilizacin de los genitales por accin de los andrgenos. Cuando la exposicin a los
andrgenos ocurre despus de la 12 semana de la vida fetal slo se produce alargamiento del cltoris
(grado I). La exposicin en etapas ms temprana determina que se mantenga el seno urogenital y diferen-
tes grados de fusin labioescrotal que van llevando progresivamente el orificio del seno urogenital hasta la
base del glande (grado V).
445
Las gnadas son normales y los genita-
les internos se corresponden con ella en el
dficit de CYP21. En los fetos femeninos, hay
trompas de Falopio, tero, vagina y las es-
tructuras wolfianas no se desarrollan; posi-
blemente debido a que la funcin suprarrenal
comienza en un perodo ms tardo de la
embriognesis, cuando ya no es posible que
se desarrollen las estructuras derivadas del
conducto de Wolff.
Los individuos no tratados crecen rpi-
damente desde el primer ao de vida y se
produce una virilizacin progresiva despus
del nacimiento. Hay aparicin precoz del
vello pubiano, acn, desarrollo masculino de
las masas musculares y aumento de tamao
del cltoris o del pene. El aumento del ritmo
de crecimiento y el cierre epifisario precoz
determinan que sean nios altos y adultos
con talla baja
13
(cuadro 23.6).
El defecto de CYP21 origina una puber-
tad precoz perifrica (PPP) en la hembra, o
seudopubertad precoz heterosexual, con vi-
rilizacin y ausencia de la menarquia. En el
varn, induce una PPP o seudopubertad pre-
coz isosexual, con macrogenitosomia (agran-
damiento del falo) y erecciones frecuentes.
En contraste, los testculos permanecen pe-
queos y no desarrollan la espermatogne-
sis debido a la inhibicin de la secrecin de
gonadotropinas, lo que los diferencia de la
pubertad precoz central o verdadera (PPC o
PPV). No obstante, la maduracin inducida
por los andrgenos puede iniciar la puber-
tad en algunos nios y producir una puber-
tad precoz mixta (PPM), donde se produce
elevacin de las gonadotropinas, crecimien-
to testicular y espermatognesis.
14,15
Los va-
rones no tratados pueden desarrollar
seudotumores testiculares, formados por res-
tos suprarrenales dependientes de la ACTH
que quedan incluidos en los testculos.
1
Forma virilizante con prdida salina del de-
fecto de CYP21 (21-hidroxilasa o P450c21). El
defecto completo de CYP21 puede presen-
tarse en 75 % de los pacientes con defectos
de esta enzima y se le ha calculado una fre-
cuencia de 1/16 000 personas. Masculiniza
los genitales externos de los fetos feme-
ninos, afecta la sntesis de Cs y aldos-
Cuadro 23.6. Caractersticas del defecto de
CYP21 virilizante simple en la hembra
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales externos
Conductos de Mller
Conductos de Wolff
Seno urogenital
Mamas
Estudio hormonal
Otras
Diagnstico
Autosmica recesiva. Mu-
tacin del gen CYP21B, lo-
calizado en el brazo corto
del cromosoma 6 (6p21.3)
46,XX
Ovarios
Ambiguos
Estructuras mllerianas
presentes
Estructuras wolfianas au-
sentes
Puede haber un orificio
comn para la vagina y la
uretra
Femeninas
Cs normal. Aldosterona
aumentada. 17-OHP
plasmtica y pregnantriol
urinario aumentados
Variante ms frecuente de
la HAC. Virilizacin en la
pubertad
PHF. Cariotipo 46,XX.
Pregnantriol y 17-OHP
aumentados
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. Cs: cortisol.
CYP21: 21-hidroxilasa. CYP21B: gen de la CYP21.
HAC: hiperplasia adrenal congnita. PHF: pseudo-
hermafroditismo femenino
terona y eleva los niveles de renina plasmti-
ca. El dficit de Cs y aldosterona produce cri-
sis adrenales, desde los 6 a 14 das de edad,
en la mitad de los pacientes afectados. Las
crisis adrenales se caracterizan por: letargo;
vmitos; dificultad para alimentarlos; hipo-
glucemia; deshidratacin; hiponatremia;
hiperpotasemia; acidosis; colapso vascular,
y cianosis. Si el nio no es tratado, puede
morir por hiperpotasemia, deshidratacin y
shock.
1
El dficit de CYP21 se sospecha en indi-
viduos 46,XX con genitales ambiguos o con
aparente criptorquidia bilateral, en recin
nacidos de cualquier sexo con deshidrata-
cin y shock, en varones con seudopubertad
precoz isosexual y en nias con virilizacin
durante la pubertad.
446
El diagnstico se establece por los nive-
les elevados de 17-Cs y pregnandiol (Pdiol)
en la orina y de 17-OHP y A en la sangre.
En los individuos heterocigticos y en las
formas no clsicas del defecto de CYP21, los
niveles de 17-OHP pueden estar en el lmi-
te superior de la normalidad. En estos pa-
cientes, el defecto se hace evidente por el
incremento de 17-OHP, A y 21-desoxicorti-
sol inducido por la ACTH. El aumento de la
actividad de renina plasmtica permite iden-
tificar las formas perdedoras de sal.
1
En el
cuadro 23.7 se resumen los principales ha-
llazgos en los defectos enzimticos adrena-
les que causan virilizacin y PHF.
El diagnstico prenatal permite detectar
los fetos homocigticos, hijos de padres por-
tadores del defecto enzimtico. Para ello se
determinan los niveles de 17-OHP, A y T
en lquido amnitico de los fetos femeninos.
Cuadro 23.7. Principales hallazgos en los defectos enzimticos adrenales virilizantes que
causan seudohermafroditismo femenino
Hallazgo
Ambigedad genital externo
Dficit glucocorticoides
Dficit mineralocorticoides
Exceso mineralocorticoides
Dficit esteroides gonadales
Exceso andrgenos
Virilizacin posnatal
Esteroides urinarios
Mineralocorticoides plasma
Actividad renina plasmtica
ACTH
Glucocorticoides y precurso-
res en plasma
Andrgenos y precursores en
plasma
3 -HSD
varn
hembra

-
+
+
+
17-Cs (a)
Ptriol (n, d)
Aldost. (n, d)
(n, a)
(a)
Cs (d)
17-OHP (n, d)
17-OHPREG (a)
DHEA, DHEA-S (a)
A, T, E
1
y E
2
(d)
3-HSD: 3-hidroxiesteroide dehidrogenasa. 11-OH: 11-hidroxilasa. 21-OH: 21-hidroxilasa.
17 Cs: 17-cetosteroides. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. A:
androstenodiona. Aldost.: aldosterona. Cs: cortisol. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de
dehidroepiandrosterona. 11-DOC: 11-desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. P: progesterona. PHF:
pseudohermafroditismo femenino. Ptriol: pregnantriol. T: testosterona. (a): aumentado/a. (d): disminui-
do/a. (n): normal. +: presente. : presente en algunas formas y ausente en otras. -: ausente
21 -OH
- varn
hembra

-
-
+
+
17-Cs y Ptriol (a)
Aldost. (n, d)
(n, a)
(a)
Cs (d)
P y 17-OHP (a)
A y T (a)
11 -OH
- varn
hembra

17-Cs y Ptriol (a)

Aldost.(d) 11-DOC (a)
(d)
(a)
Cs (d)
17-OHP y 11-desoxi-
cortisol (a)
A y T (a)
La exactitud del diagnstico mejora cuando
se estudian, adems, los grupos de histocom-
patibilidad HLA en las clulas del lquido
amnitico o de las biopsias de las vellosida-
des corinicas. Recientemente, se han intro-
ducido tcnicas de sondas de ADN comple-
mentario del gen CYP21B y la amplificacin
de fragmentos de ADN procedentes de las
biopsias de las vellosidades corinicas. Me-
diante reaccin en cadena de polimerasa y
su secuenciacin, para el estudio de las di-
versas mutaciones responsables del dficit
de CYP21, se pueden hallar dos o ms mu-
taciones en el gen CYP21B en 4 % de los pa-
cientes y mutaciones nuevas en 10 % de
ellos.
12, 16
El tratamiento del defecto de CYP21 im-
plica tratar la crisis adrenal aguda y el cua-
dro clnico crnico. Durante la crisis aguda,
debe tratarse la hipoglucemia con bolos de
447
0,25 g de glucosa/kg de peso corporal (dosis
mxima 25 g). La deshidratacin y la hipo-
tensin se tratan con solucin salina
isotnica, 20 mL/kg administrada rpida-
mente. Se administra, adems, succinato
sdico de hidrocortisona 50 mg/m
2
en bo-
lus IV y se aaden 50 a 100 mg/m
2
en la
venoclisis de las 24 h. Si existe hiponatre-
mia e hiperpotasemia se debe aadir 0,1 mg
de fludrocortisona por va oral. Las dosis de
esteroides y la administracin de fluidos
deben ajustarse de acuerdo con el estado de
hidratacin, niveles de electrlitos, peso cor-
poral y presin arterial.
1
En el tratamiento de mantenimiento, de-
ben usarse dosis de glucocorticoides que
sustituyan el dficit de Cs y que supriman la
hipersecrecin de ACTH para evitar el
hiperandrogenismo. Las dosis excesivas de
glucocorticoides producen un Cushing
iatrognico, con afectacin del crecimiento,
osteoporosis y aumento excesivo de peso. Las
dosis insuficientes no suprimen la hiperse-
crecin de ACTH y producen una viriliza-
cin progresiva con cierre epifisario precoz
y afectacin de la talla final.
17
Grumbach y Conte,
1
prefieren utilizar la
va intramuscular los dos primeros aos,
para evitar la regurgitacin y la variabilidad
de la absorcin de los esteroides. Para ello
utilizan una dosis inicial de acetato de
cortisona, 20 a 25 mg/da/5 das, por va
i.m. Luego de esta dosis inicial, se mantiene
la sustitucin e inhibicin del eje adrenal con
acetato de cortisona 15 a 20 mg/i.m. cada
3 das. En caso de estrs, cuadro febril, ciru-
ga o trastornos gastrointestinales adminis-
tran la dosis diariamente. Este esquema se
mantiene hasta los 18 a 24 meses de edad,
momento en que inician el tratamiento por
va oral con 22 mg/m
2
/diarios de acetato de
cortisona 18 mg/ m
2
/da de hidrocortiso-
na, repartidos en 3 dosis diaria.
Si hay prdida salina se administra un
suplemento de fludrocortisona 0,005 a
0,3 mg/da y un suplemento de 1 a 3 g dia-
rios de cloruro de sodio por va oral. No se
recomienda el uso de esteroides de accin
prolongada en individuos prepuberales. En
adultos, pueden usarse glucocorticoides de
accin prolongada, como la dexametasona,
lo que permite una menor fluctuacin de la
inhibicin adrenal y facilita el funcionamien-
to normal del eje gonadal.
1
Las dosis de esteroides se ajustan en cada
individuo segn la edad sea, el ritmo de
crecimiento, y los niveles 17 Cs y Ptriol uri-
narios. Los niveles de renina, ACTH, T,
17-OHP y A se han utilizado para valorar
el tratamiento sustitutivo en pacientes con
HAC, pero tienen variaciones circadianas lo
que puede dificultar su interpretacin. No
obstante, niveles de 17-OHP mayor que
7 nmol/L se consideran debidos a una do-
sis excesiva de glucocorticoides y la norma-
lizacin de la actividad de renina plasmtica
es un criterio importante de control en pa-
cientes con prdida de sal.
18,19
Los genitales externos deben repararse
antes de los 6 meses, una vez estabilizado el
tratamiento mdico. La clitoroplastia y la
vaginoplastia pueden realizarse simultnea-
mente, o puede diferirse la vaginoplastia
para un perodo ms avanzado de la infan-
cia o la pubertad. La necesidad de un apoyo
psicolgico adecuado es evidente en estos
pacientes.
En pacientes con pubertad precoz, pue-
de estar indicado el tratamiento con anlo-
gos de la Gn-RH (Gn-RHa), preferentemente
en forma de preparados de depsito cada 4
semanas.
14,15
La posibilidad de diagnstico prenatal per-
mite el tratamiento durante el embarazo, para
evitar la virilizacin de los fetos femeninos
afectados. Para ello, se han utilizado varios
esquemas teraputicos. Puede administrar-
se dexametasona, en dosis de 0,5 mg cada
12 h, desde el momento de diagnstico del
embarazo, hasta que sea realizado el diag-
nstico prenatal entre las 8 a 11 semanas.
El tratamiento se mantiene si el feto es feme-
nino y se comprueba el defecto enzimtico.
1
Defecto de CPY11B1 u 11 -Hidroxilasa
(11 -OH). El defecto de CYP11B1, o citocro-
mo P450c11, se caracteriza por la virilizacin
con hipertensin arterial. En realidad, exis-
ten dos genes localizados en el cromosoma
8 (8q21-22), que codifican dos isoenzimas
11-OH: la CPY11B1 o P450c11, y la CYP11B2,
aldosterona sintetasa o P450c11AS.
448
La CPY11B1 se expresa en la zona fasci-
culada de la glndula adrenal, su sntesis es
regulada por la ACTH y su accin funda-
mental es la conversin de la 11 desoxicorti-
costerona (DOC) y el 11-desoxicortisol, en
corticosterona y Cs, respectivamente. Esta
isoenzima tiene poca actividad en la 18-hidro-
xilacin y la 18-oxidacin, necesarias para
la sntesis de aldosterona. Ello explica que
el principal efecto de su dficit es la acumu-
lacin de 11-desoxicortisol y 11-DOC, hor-
monas que tienen un potente efecto de
retencin salina; y, por tanto, se produce re-
tencin en lugar de prdida salina
1,20
(Fig.
23.1.
Por el contrario, la isoenzima CYP11B2 o
P450c11AS se expresa en la zona glomerular
de la glndula suprarrenal y su sntesis es
regulada por la angiotensina I y el potasio.
La isoenzima es una aldosterona sintetasa,
cuya accin principal es la conversin de
11-DOC en corticosterona y de esta en al-
dosterona. Su dficit impide la biosntesis
de aldosterona y produce hiponatremia e
hiperpotasemia, pero no afecta la sntesis de
Cs, la produccin de andrgenos, ni la dife-
renciacin de los genitales externos.
El defecto CPY11B1 puede hallarse en
1/100 000 nacidos y determina en su forma
clsica una dificultad en la conversin del
11-desoxicortisol y la 11-DOC, en Cs y corti-
costerona, respectivamente. El dficit de Cs
aumenta la secrecin de ACTH, lo que au-
menta la produccin de andrgenos, 11 de-
soxicortisol y 11-DOC. La elevacin de los
niveles de 11-DOC produce retencin hidro-
salina, aumenta el volumen plasmtico, en-
mascara el dficit de Cs y puede producir
hipertensin arterial desde el primer ao de
vida. La actividad de renina plasmtica est
disminuida, pero no es frecuente la hipopo-
tasemia
1
(cuadro 23.8).
La virilizacin prenatal de los fetos fe-
meninos es similar que en el defecto de
CYP21. Despus del nacimiento, se produce
virilizacin en ambos sexos, con crecimien-
to y maduracin sea acelerada, lo que afec-
ta la talla final. Su principal diferencia con
el defecto de CYP21 es el aumento de la 11-
DOC, que provoca retencin salina e hiper-
tensin arterial.
418
Cuadro 23.8. Caractersticas del defecto
CYP11B1 en la hembra
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales externos
Conductos de Mller
Conductos de Wolff
Seno urogenital
Mamas
Estudio hormonal
Otras
Diagnstico
Autosmica recesiva. Mu-
tacin del gen CPY11B1
localizado en el brazo
l argo del cromosoma
8 (8q21-22)
46,XX
Ovarios
Ambiguos
Estructuras mllerianas
presentes
Estructuras wolfianas au-
sentes
Puede haber orificio co-
mn para la vagina y la
uretra
Femeninas
Cs y aldosterona dismi-
nuidos. 11-desoxicortisol,
11-DOC en plasma y
tetrahidrocortexolona en
orina, aumentados
Virilizacin con hiperten-
sin arterial
PHF. Virilizacin con
hipertensin arterial. Ni-
veles de 11-desoxicortisol
y 11-DOC aumentados.
Cs y aldosterona dismi-
nuidos
11-DOC: 11-desoxicorticosterona. Cs: cortisol.
CYP11B1: 11-hidroxilasa o P450c11. PHF: pseudo-
hermafroditismo femenino.
Al igual que en el defecto de CYP21, se
han descrito formas ligeras o de presenta-
cin tarda y formas crpticas. En las formas
ligeras del dficit de CYP11B1, la hiperten-
sin arterial no es frecuente y las pacientes
no presentan anomalas de los genitales ex-
ternos al nacer, aunque pueden desarrollar
hiperandrogenismo en la infancia, la puber-
tad o la adultez.
1
El defecto de CYP11B1 se confirma por la
elevacin basal y despus de la estimulacin
con ACTH del 11-desoxicortisol, la 11-DOC,
la corticosterona y sus metabolitos urinarios.
Los 17-Cs urinarios estn aumentados y los
17-hidroxicorticoides (17-OHCs) aumentan
a expensas de los metabolitos tetrahidro del
449
11-desoxicortisol. La actividad de renina
plasmtica est disminuida. Los individuos
heterocigticos para el defecto no difieren de
los normales en su respuesta a la ACTH.
21-24
El tratamiento es similar al defecto
CYP21, aunque no requieren mineralocorti-
coides. El tratamiento con glucocorticoides
puede controlar la hipertensin arterial. En
caso contrario, se aaden agentes hipoten-
sores. Recientemente se ha utilizado la
adrenalectoma bilateral con buenos resul-
tados en pacientes con dficit de CYP11B1
con hipertensin complicada que no respon-
de al tratamiento mdico.
25
Defecto de HSD3B2 o 3 -Hidroxieste-
roide Dehidrogenasa II (3 -HSD II). Es pro-
bable que el dficit de HSD3B2 sea la
segunda causa ms frecuente de HAC. El
dficit afecta la sntesis de glucocorticoides
y T; y puede producir un PHF en los fetos
hembras o un seudohermafroditismo mas-
culino (PHM) en los fetos varones (cua-
dro 23.9).
El exceso de precursores andrognicos
acumulados por encima del defecto enzim-
tico puede virilizar los fetos 46,XX, aunque
generalmente esta se limita a la hipertrofia
del cltoris. La virilizacin se produce por la
conversin de la DHEA y otros compuestos
andrognicos en T, debido a la accin de
isoenzimas 3-HSD de la placenta o del teji-
do perifrico del feto. La potencia limitada
de estas isoenzimas determina que la
masculinizacin del feto sea ligera y que se
limite a la clitoromegalia. En su forma clsi-
ca o grave, provoca una deficiencia de Cs y
aldosterona en ambos sexos.
26,27
Cuadro 23.9. Caractersticas del defecto de
HSD3B2 en la hembra
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales externos
Conductos de Mller
Conductos de Wolff
Seno urogenital
Mamas
Estudio hormonal
Otras
Diagnstico
Autosmica recesiva. Mu-
tacin del gen HSD3B2,
localizado en el cromoso-
ma 1p13.1
46,XX
Ovarios
Femeninos con hipertro-
fia ligera del cltoris
Estructuras mllerianas
presentes
Estructuras wolfianas au-
sentes
Ausente
Femeninas
Cs y aldosterona dismi-
nuidos en casos severos.
Adiol, DHEA, DHEA-S,
17-OHPREG y otros com-
puestos
5
-esteroides ele-
vados. E
2
disminuido.
Probablemente es la se-
gunda causa de HAC
PHF. Clitoromegalia lige-
ra. Cs y T disminuidos.
Elevacin de compuestos

5
-esteroides
17-OHPREG: 17-hidroxipregnenolona. A: andros-
tenodiona. Adiol: androstenodiol. Cs: cortisol.
DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato
de dehidroepiandrosterona. E2: estradiol. HAC:
hiperplasia adrenal congnita. HSD3B2: 3-hidroxi-
esteroide dehidrogenasa II o 3-HSD tipo 2. PHF:
pseudohermafroditismo femenino. T: testosterona.
las de Leydig y de Sertoli del testculo, en la
placenta, el blastocito, el cerebro, el hgado,
los msculos, los folculos pilosos y en el te-
jido adiposo. Puede producirse un dficit en
la accin aromatasa por mutaciones del gen
CYP19, que codifica la enzima;
28-30
o por mu-
taciones del gen que expresa el receptor
estrognico.
31
La placenta carece de actividad CYP17 y
no puede convertir los glucocorticoides
(C21-esteroides) en andrgenos (C19-es-
teroides) y estrgenos (C18-esteroides). Por
ello, la sntesis de estrgenos placentarios
se realiza a partir del sulfato de dehidroepi-
androsterona (DHEA-S), segregado por la
adrenal materna y fetal; y del sulfato de
La CYP19, P450arom, aromatasa, o estr-
geno sintetasa, convierte la T y la A
(C19-esteroides) en estradiol (E
2
) y estrona
(E
1
), que son compuestos de 18 tomos de
carbono (C18-esteroides). La enzima es co-
dificada por el gen CYP19, localizado en el
brazo largo del cromosoma 15 (15q21). La
CYP19 se expresa en las clulas granulosas
y en el cuerpo lteo del ovario, en las clu-
Deficiencia de aromatasa placentaria (CYP19
o P450arom)
450
16-hidroxidehidroepiandrosterona (16-OH
DHEA-S), producido por la adrenal y el h-
gado fetal. Estos compuestos penetran al in-
terior de la placenta, donde pierden la frac-
cin sulfato por accin de la sulfatasa pla-
centaria. Posteriormente, la DHEA y la
16-OH DHEA formadas son convertidas por
accin de la 3-HSD en A y 16-hidroxian-
drostenodiona (16-OH A), respectivamente.
La A y la 16-OH A pueden aromatizarse y
formar directamente E
1
y estriol (E
3
). Por su
parte, la 17-HSD convierte la A en T, que
es aromatizada con posterioridad para for-
mar el E
2
(Fig. 23.4).
Fig.23.4. La placenta sintetiza estrgenos a partir del DHEA-S segregado por la adrenal materna y fetal ;y
del 16-OH DHEA-S producido por la adrenal y el hgado fetal. Estos compuestos pierden la fraccin sulfato
por accin de la sulfatasa placentaria. La DHEA y 16-OH DHEA son convertidas por accin de la 3-HSD en
A y 16-OH A, respectivamente. La A y la 16-OH A pueden aromatizarse y formar directamente E1 y E3. Por su
parte, la 17-HSD convierte la A en T, que se aromatiza para formar el E2. El E3 se forma por aromatizacin de
la 16-OH A. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato.
DHT: dihidrotestosterona. E1: estrona. E2: estradiol. E3: estriol HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa.
El cuadro clnico del dficit de aromata-
sa placentaria permite sugerir que el gran
aumento de la produccin de estrgenos du-
rante el embarazo no es necesario para la
supervivencia fetal, el crecimiento de la pla-
centa, ni la diferenciacin femenina del feto.
Posiblemente, la funcin de la aromatasa
placentaria sea proteger al feto de los andr-
genos adrenales fetales, por va de su
aromatizacin.
31
El dficit de CYP19 placentaria viriliza a
la madre y produce un PHF en el feto, con
clitoromegalia, fusin labioescrotal y, en al-
gunas nias, seno urogenital. En los fetos
451
masculinos, no se afecta la diferenciacin
sexual.
los niveles de E
1
, E
2
y E
3
estn disminuido. El
hiperandrogenismo de la madre remite des-
pus del parto.
1
Fuente andrognica materna
Los genitales externos de los fetos feme-
ninos tambin pueden virilizarse cuando se
elevan los niveles de andrgenos en la san-
gre materna, por utilizacin de andrgenos
por la madre (iatrognica) o por la presencia
en ella de una alteracin capaz de producir-
los (HAC virilizante en la madre, tumor
ovrico o adrenal virilizante y luteoma
virilizante del embarazo).
Hiperplasia adrenal congnita virilizante en
la madre
Las madres con formas virilizantes de
HAC, no tratadas o mal tratadas, pueden
producir un exceso de andrgenos que so-
brepasa la capacidad aromatizante de la
placenta y viriliza los fetos hembras. Es una
causa poco frecuente de PHF, pues las pa-
cientes con HAC virilizante no controladas
suelen ser infrtiles.
Iatrognica
La administracin de T o de progestge-
nos a la madre, durante el primer trimestre
del embarazo, puede virilizar los fetos feme-
ninos. Despus de la semana 12 de gesta-
cin ya se han diferenciado los genitales
externos y la virilizacin se limita al agran-
damiento del cltoris. La iatrogenia es una
causa poco frecuente de PHF en la actuali-
dad, pues ha disminuido la administracin
de andrgenos anabolizantes a la mujer em-
barazada.
El defecto placentario de aromatasa se
debe sospechar en pacientes con PHF, en las
que se han descartado las formas virilizan-
tes de HAC. Estas nias tienen niveles dis-
minuidos de estrgenos y niveles elevados
de T, A y gonadotropinas. Durante el emba-
razo, puede producirse virilizacin en la
madre, con niveles aumentados de A, T y di-
hidrotestosterona (DHT). Por el contrario, los
niveles de E
3
en sangre y orina estn dismi-
nuidos. En el lquido amnitico, la concen-
tracin de T y A est elevada, mientras que
Los fetos masculinos con dficit de aro-
matasa testicular tienen diferenciacin
sexual normal, desarrollo puberal, macroor-
quidismo y elevacin de los niveles de FSH,
LH y T.
1
En ambos sexos, no se produce el
estirn puberal, se demora la maduracin
sea, las epfisis no se cierran y contina el
crecimiento hasta la edad adulta, lo que de-
termina una talla muy alta. El recambio seo
es acelerado y hay disminucin de la densi-
dad sea. Estos hechos demuestran que los
estrgenos participan en el estirn puberal
y que son necesarios para la maduracin
sea y evitar la osteoporosis, pero no para el
crecimiento lineal.
1
La orientacin sexual es
normal en ambos sexos.
El dficit de CYP19 ovrica produce viri-
lizacin puberal y ovarios poliqusticos, de-
bido a la elevacin de los andrgenos y las
gonadotropinas. Al momento del nacimien-
to, los ovarios son normales, pero en la pu-
bertad el dficit de CYP19 impide la sntesis
de estrgenos y la maduracin del folculo e
induce el desarrollo de ovarios poliqusticos.
La T y la A estn elevadas. Por el contrario,
los niveles de E
2
y E
1
estn muy disminui-
dos. No se desarrollan las caractersticas
sexuales secundarias femeninas y se esta-
blecen simultneamente sntomas de
hipogonadismo hipergonadotropo y una
virilizacin progresiva. Se produce, adems,
osteoporosis, insulinorresistencia, hiperin-
sulinemia, intolerancia a los carbohidratos
y alteraciones en los lpidos plasmticos,
trastornos relacionados todos con el dficit
de estrgenos y el hiperandrogenismo.
30
Muchos progestgenos son derivados
sintticos de la 19-nortestosterona y pueden
virilizar los fetos femeninos, debido a su
actividad andrognica intrnseca. La
etistestos-terona y la noretindrona son los
ms potentes, mientras que el acetato de
medroxiprogesterona y el noretinodrel rara-
mente producen virilizacin. El danazol (de-
rivado de la 17-etiniltestosterona), tambin
puede cruzar la barrera placentaria y
virilizar el feto femenino.
452
Tumor ovrico o adrenal virilizante
Los tumores productores de andrgenos
en la madre, ovricos o adrenales, pueden
virilizar los fetos femeninos. No obstante,
son pocos los pacientes comunicados, pues
habitualmente estas mujeres son infrtiles.
La mayora de las pacientes publicadas son
embarazadas con tumor de Krukenberg.
32-37
Luteoma virilizante del embarazo
El luteoma virilizante del embarazo es
una hiperplasia nodular uni o bilateral de
las clulas lutenicas del ovario, que se de-
sarrolla durante el ltimo trimestre del em-
barazo y regresa despus del parto. Puede
producir virilizacin durante el embarazo
en la madre y en ocasiones puede masculi-
nizar los genitales externos de los fetos fe-
meninos.
1,38,39
Fuente indeterminada de andrgenos o
seudohermafroditismo femenino idioptico
La fuente de andrgenos no se puede pre-
cisar en muchas pacientes con PHF y el
seudohermafroditismo es considerado idio-
ptico. Se ha sugerido la posibilidad de que
la fuente andrognica sea un luteoma virili-
zante del embarazo, que no puede ser de-
mostrado pues desaparece despus del
parto. La ausencia de virilizacin materna
no excluye el origen materno de los andr-
genos, pues la cantidad de andrgenos ne-
cesaria para virilizar los genitales externos
del feto es menor que la requerida para viri-
lizar a la madre.
1
las estructuras mllerianas pueden estar mal-
formadas.
El cuadro clnico es el de un recin naci-
do con sexo gentico y gonadal femeninos.
Los genitales externos presentan diversos
grados de virilizacin. Las anomalas ms
frecuentes encontradas en el sistema genito-
urinario y digestivo son: ausencia o dupli-
cacin del tero y vagina ausente; hidronefrosis
o duplicacin renal; imperforacin anal;
atresia esofgica, y fstula rectovaginal.
Adems, puede haber baja talla, retraso
psicomotor, sordera, atireosis congnita,
neurofibromatosis de Von Recklinghausen,
sndrome de Silver-Russell y malformacio-
nes esquelticas mltiples
1,40-42
FORMAS NO CLASIFICADAS DE DESARROLLO
SEXUAL ANORMAL EN LA MUJER
Existe un grupo de trastornos de la dife-
renciacin sexual en ambos sexos de causas
no conocidas y que no han podido ser clasi-
ficados. En este captulo se describen las for-
mas no clasificadas de desarrollo sexual
anormal en la mujer (cuadro 23.10).
Agenesia Mlleriana o sndrome
de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser
La agenesia mlleriana se caracteriza por
la ausencia o hipoplasia de la vagina y las
estructuras mllerianas, en mujeres con ca-
racteres sexuales secundarios normales. Se
han hallado casos familiares con patrn he-
reditario compatible con una mutacin au-
tosmica dominante limitada al sexo. Los
casos espordicos pueden ser mutaciones
A. En hombres
1. Hipospadias
2. Criptorquidia
3. Genitales externos ambiguos en varones XY
con anomalas congnitas mltiples
B. En mujeres
1. Ausencia o desarrollo anmalo de la vagi-
na, el tero y las trompas de Falopio (Age-
nesia Mlleriana o sndrome de Mayer-
-Rokitansky-Kster-Hauser)
En el PHF teratolgico, o no inducido por
andrgenos, pueden hallarse otros miembros
de la familia afectados. Son frecuentes las
anomalas urinarias y de la porcin inferior
del intestino, tales como, la agenesia o dis-
plasia renal, el orificio cloacal, el ano imper-
forado, las fstulas anales y otras anomalas.
A diferencia del resto de los PHF,
SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO NO
INDUCIDO POR ANDRGENOS
(MALFORMACIONES DEL INTESTINO
Y DEL TRACTO URINARIO)
Cuadro 23.10. Formas no clasificadas de
desarrollo sexual anormal
453
nuevas o de origen multifactorial. El ovario
es normal, la secrecin hormonal es cclica y
se produce la ovulacin en estas pacientes.
El cariotipo 46,XX y la normalidad de los
esteroides gonadales diferencian la agenesia
mlleriana del sndrome de resistencia
perifrica a los andrgenos (RPA).
1
No
obstante, y de manera excepcional, se ha
comunicado la presencia de disgenesia m-
lleriana en una paciente con un mosaicismo
45,X/46,Xdic(X).
43
Herencia
Cariotipo
Gnadas
Genitales externos
Conductos de Mller
Conductos de Wolff
Seno urogenital
Mamas
Estudio hormonal
Otras
Diagnstico
Casos espordicos o he-
rencia autosmica domi-
nante limitada al sexo
46,XX
Ovarios normales
Femeninos
El tero vara desde un
aspecto normal, pero sin
comunicacin con la va-
gina, hasta cordones ru-
dimentarios bicornes,
con o sin luz interna
Estructuras wolfianas
ausentes
Vagina ausente o hipo-
plsica
Femeninas
Gonadotropinas y este-
roides gonadales norma-
les con ciclismo ovrico
y ovulacin
Con frecuencia se asocia
a anomalas somticas y
renales
Amenorrea primaria con
ovarios normales. El te-
ro generalmente est au-
sente o mal formado. Ca-
riotipo 46,XX
Cuadro 23.11. Caractersticas del sndrome
de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser
Fig. 23.5. Histerosalpingografa que
muestra cuerpo uterino doble en una
paciente infrtil.
Aproximadamente la tercera parte de las
pacientes con disgenesia mlleriana tiene
malformaciones renales, generalmente age-
nesia o ectopia renal y riones en herradu-
ra. De los pacientes 10 % puede tener
malformaciones seas en la columna verte-
La amenorrea primaria es el sntoma prin-
cipal de la disgenesia mlleriana. De hecho,
el sndrome de Rokitansky-Kster es la se-
gunda causa de amenorrea primaria despus
de la disgenesia gonadal turneriana. El te-
ro vara desde un aspecto normal sin con-
ducto de entrada en el introito vaginal, hasta
cordones rudimentarios bicornes, con o sin
luz interna. Si existe suficiente tejido
endometrial funcional puede producirse
menstruacin retrgrada, hematmetra o
acumulacin de sangre o lquido menstrual
en la cavidad uterina, o ambas alteraciones
a la vez (cuadro 23.11 y figura 23.5).
454
bral, los miembros o las costillas. Las ano-
malas de las vrtebras ms frecuentes son:
las vrtebras en cua; la fusin o asimetra
de los cuerpos vertebrales rudimentarios; la
vrtebras supernumerarias, y el sndrome de
Klippel-Feil (cuello corto debido a la fusin
congnita de las vrtebras cervicales, inser-
cin baja del cabello en la nuca y limitacin
indolora del movimiento de la columna cer-
vical).
1, 44
Algunos autores consideran que cuando
la agenesia mlleriana se asocia a anoma-
las renales y esqueltica, y prdida de la
audicin, se trata de un sndrome diferente
o sndrome de GRES (del ingls genital, re-
nal, ear and skeletal). Igualmente, la asocia-
cin de agenesia mlleriana, agenesia o
ectopia renal y displasia de las somitas o
sndrome de Klippel-Feil, se ha llamado aso-
ciacin MURCS (del ingls mllerian duct
aplasia, renal agenesis/ectopia, and cervi-
cal somite dysplasia)
1, 44
(Fig. 23.6, 23.7 y
23.8).
Fig. 23.6. Sndrome de MURCS. Paciente con agene-
sia uterina y del rin izquierdo. Hipoplasia del
lado izquierdo del cuerpo incluida la cara, sndrome
de Klippel-Feil y escoliosis dorsal.
Fig. 23.7. Sndrome de MURCS. Obsrvese la hipo-
plasia del lado izquierdo de la cara. Ojo izquierdo
ms pequeo y de implantacin ms baja. IQ normal.
Fig. 23.8. Sndrome de MURCS. Obsrvese la esco-
liosis de la columna y el descenso del hombro iz-
quierdo producido por el menor tamao de la pierna
izquierda.
455
El US, la TAC y la RMN son tiles para
precisar la ausencia de tero. Si la vagina es
demasiado pequea puede intentarse su co-
rreccin quirrgica o el tratamiento con
dilatadores a la edad apropiada. El trata-
miento quirrgico debe reservarse para los
pacientes con tero bien formado y posibili-
dad de fertilidad. El coito frecuente, o en su
defecto la dilatacin instrumental repetida,
es determinante para mantener la neovagina
creada.
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457
SNDROME PREMENSTRUAL
Captulo 24
DEFINICIN
EPIDEMIOLOGA
ETIOLOGA
Alteracin de la relacin estrgenos/proges-
terona
Retencin de lquidos
Disminucin de los opiceos endgenos
Dficit de serotonina
Dficit de prostaglandinas o exceso de sus
metabolitos precursores
Componente psicgeno
Aumento de la prolactina
Alteraciones tiroideas
Alergia a hormonas endgenas
Aumento de paratohormona
Aumento de los niveles de leptina
Disminucin de la glucemia
Dficit de vitamina B
6
Alteraciones en el intercambio de litio
Factor uterino txico
CUADRO CLNICO
Educacin
Ejercicios fsicos
Dieta
Aceite de primrose
Diurticos
Antidepresivos y tranquilizantes
DIAGNSTICO
TRATAMIENTO
Ovariectoma
BIBLIOGRAFA
Otros medicamentos
Vitamina B6
Estrgenos y anticonceptivos
Progesterona (P)
Agonistas dopaminrgicos
Inhibidores de las prostaglandinas
Danazol
Anlogos de la hormona liberadora de gona-
dotropinas
La presencia de sntomas asociados a la fase
luteal del ciclo menstrual se conoce desde
hace ms de 60 aos. No obstante, su acepta-
cin como un sndrome psicolgico, con
componentes emocionales, somticos y alte-
raciones de la conducta, data slo de unos
40 aos. La naturaleza psicolgica predomi-
nante del sndrome premenstrual (SPM), o
disforia premenstrual (DPM), la pobre defi-
nicin del mismo, el escepticismo sobre su
existencia, la posibilidad de responder a los
placebos y su respuesta irregular al trata-
miento, han limitado el desarrollo de los
conocimientos sobre el sndrome y su acep-
tacin como tal.
1-5
Algunos autores consideran ms apro-
piado el trmino de problemas relacionados con
el ciclo menstrual que el de SPM. La denomi-
nacin disforia premenstrual (DPM) y dis-
foria de la fase luteal tarda (DFLT) resaltan
la importancia de los trastornos afectivos.
Sin embargo, aunque las alteraciones
afectivas del SPM son componentes esen-
ciales del sndrome, no son las nicas altera-
ciones del mismo.
6-10
Las caractersticas esenciales del sndro-
me son las alteraciones cclicas en el estado
anmico y en algunas funciones del sistema
nervioso central (SNC), que alteran el bien-
estar de la mujer en los perodos premens-
trual y menstrual. Todo ello en presencia de
un ciclismo ovrico caractersticamente nor-
mal, pero capaz de producir las alteraciones
propias del sndrome en mujeres con predis-
posicin.
9
La existencia del SPM es innegable a la
luz de los conocimientos actuales, pero para
Los sntomas son diversos y esencial-
mente de naturaleza disfrica (depresin y
angustia), con alteraciones del estado an-
mico. El origen y fisiopatologa del SPM son
poco conocidas, aunque ha mejorado consi-
derablemente el conocimiento sobre el diag-
nstico, el tratamiento y la metodologa de
evaluacin del sndrome en los ltimos aos.
458
entender su naturaleza es importante com-
prender que es un proceso complejo en el que
estn involucradas alteraciones en el eje
gonadal, de los neurotransmisores y proba-
blemente de otros ejes hormonales y sistemas
biolgicos. Al parecer, las alteraciones en los
sistemas biolgicos se relacionan con estmu-
los o impulsos psicolgicos y del medio am-
biente. El proceso puede ser desencadenado
por factores relacionados con la ovulacin y
el eje hipotlamo-hipfisogonadal y/o con
mecanismos que dependen de situaciones
estresantes.
Algunos autores consideran que el sn-
drome no es una entidad biomdica, sino
una categora estructurada sobre bases so-
cioculturales e ideolgicas, por lo que no ha
podido ser aclarado, ni se ha llegado a un
consenso sobre su definicin, origen y trata-
miento.
11, 12
Es oportuno sealar que cuando las mu-
jeres refieren retrospectivamente sus snto-
mas son mucho menos que cuando lo
registran prospectivamente y de forma diri-
gida en un calendario mensual; que predo-
minan los sntomas psicolgicos, y que los
sntomas varan de acuerdo con la idiosin-
crasia de cada mujer.
12,13
tuacin menos frecuente en que se presen-
tan en la mujer estrs emocional severo y sn-
tomas conductuales premenstruales.
15, 16
El SPM es la recurrencia cclica durante
la fase luteal del ciclo menstrual de una com-
binacin de sntomas estresantes psicolgi-
cos, fsicos, o cambios en la conducta, con
severidad suficiente para producir un dete-
rioro de las relaciones interpersonales o in-
terferir la realizacin de las actividades
normales de la mujer.
13,14
En otras palabras, el SPM es la presencia
de uno o varios sntomas psicolgicos, junto
con uno o ms sntomas fsicos, que por su
intensidad moderada o severa son capaces
de afectar la vida normal de la paciente du-
rante la fase luteal del ciclo menstrual.
Algunos autores reservan el trmino SPM
para los trastornos fsicos ligeros, con cefa-
lea y cambios anmicos menores; mientras
que utilizan el trmino de desorden
disfrico premenstrual (DDPM) para la si-
DEFINICIN
Normalmente se producen cambios fsi-
cos y psicolgicos durante el ciclo ovrico
en la mujer. No obstante, en un porcentaje
de ellas, los sntomas son moderados o se-
veros y las molestias pueden daar el desa-
rrollo de su vida normal. Son difciles de di-
ferenciar los cambios patolgicos de los pu-
ramente fisiolgicos, pues sus diferencias no
son cualitativas sino puramente cuantitati-
vas. Slo la persistencia, la recurrencia ccli-
ca y la intensidad de los sntomas permiten
establecer el diagnstico de SPM. Por otra
parte, existe mucho solapamiento de los sn-
tomas del SPM con otras afecciones
ginecolgicas y estas tambin pueden pro-
ducir alteraciones psicolgicas. Ello explica
que 49 % de las pacientes infrtiles puede
presentar trastornos sexuales y 74,6 % de
estas tienen cambios en su estado emocio-
nal.
13,14,17
Mltiples sntomas, y de naturaleza di-
ferentes, se han descrito en el SPM. Estos in-
cluyen: ansiedad, angustia, depresin e
irritabilidad; fatiga; sudoracin en las pier-
nas y el abdomen; sensacin de distensin y
aumento de volumen en las mamas y abdo-
men; aumento de peso; erupcin acneifor-
me, y dificultad para realizar su trabajo
habitual, entre otros sntomas.
13,14,17,18
Se ha calculado que 30 a 75 % de las mu-
jeres con ciclos menstruales regulares pre-
senta algn sntoma premenstrual cuando
es buscado con cuidado.
13-15, 19, 20
Por su par-
te el DDPM se puede presentar en 3 a
11,3 % de las mujeres.
15,21-23
Aproximadamente 30 % de las mujeres
con SPM seala la presencia de un sntoma
y un grupo menor la presencia de 2 o ms de
los sntomas del sndrome. Los sntomas
pueden ser muy influidos por el estado
anmico de la paciente, la expectacin so-
bre su aparicin, la influencia social y por
otros factores subjetivos. Por otra par-
te, las pacientes con SPM son ms pro-
EPIDEMIOLOGA
459
pensas a presentar alteraciones psicolgicas;
particularmente, la depresin, la angustia y
otros trastornos de la esfera afectiva.
13, 24
Crowther,
25
encontr que cerca de 30 %
de las mujeres tena molestias menstruales
tan intensa como para solicitar ayuda mdi-
ca y que 5 a 10 % consideraba que sus snto-
mas eran severos, molestos y que afectaban
su vida normal. Por otra parte, las mujeres
con SPM acudan ms a la consulta y mos-
traban una mayor urgencia para acudir du-
rante el perodo menstrual.
Aunque el sndrome puede presentarse
en cualquier momento desde la pubertad
hasta la menopausia, muchas de las muje-
res afectadas refieren que los sntomas em-
peoran durante los ltimos aos de la vida
reproductiva.
13
Algunos autores conside-
ran que los ltimos aos de la dcada de los
20 y los primeros de la dcada de los 30 son
los aos ms vulnerables y no hallan una
tendencia al empeoramiento de los sntomas
con la edad.
26
Las mujeres con SPM, comparadas con
mujeres normales, tienen una mayor frecuen-
cia de antecedentes de uso de pldoras anti-
conceptivas (91,6 %), de depresin en el
posparto (43 %) y de consumo de drogas
(48.4 %) y alcohol (39,5 %).
13,27
las prostaglandinas (PGs), el sistema ner-
vioso autnomo y otras glndulas
endocrinas.
15, 29
Al parecer, el ciclismo
ovrico crea una vulnerabilidad inicial al
sndrome, modulando varios factores
endocrinos. Esta vulnerabilidad puede au-
mentar o disminuir por efecto de varios fac-
tores relacionados con la predisposicin
psicolgica a padecerlo, con el estilo de vida
estresante de la paciente y posiblemente con
otros factores no conocidos.
13, 19
La patogenia de los sntomas del SPM es
muy compleja y no se conoce con exactitud.
La tensin y el agrandamiento de las mamas
son consecuencias de la proliferacin del
tejido ductal y el edema intralobular, produ-
cidos por accin de las hormonas
esteroideas sexuales. Por el contrario, los
cambios de la conducta, del sueo, del ape-
tito, del estado anmico y de la regulacin de
la temperatura corporal, posiblemente estn
relacionados con los cambios en el sistema
de neurotransmisores cerebrales. A conti-
nuacin se analizan las principales hipte-
sis que intentan explicar las causas del SPM
(cuadro 24.1).
Alteracin de la relacin estrgenos/
progesterona
Se acepta que el SPM est relacionado con
los cambios cclicos en la secrecin de
Cuadro 24.1. Hiptesis de causas del sn-
drome premenstrual
1. Alteracin de la relacin estrgenos/proges-
terona
2. Retencin de lquidos
3. Opiceos endgenos
4. Dficit de serotonina
5. Dficit o exceso de prostaglandinas
6. Psicgena
7. Hiperprolactinemia
8. Alteraciones tiroideas
9. Alergia a hormonas endgenas
10. Aumento de paratohormona
11. Hipoglucemia
12. Dficit de vitamina B
6
13. Alteraciones en intercambio de litio
14. Factor txico uterino
Los parmetros del ciclo menstrual y la
frecuencia de ciclos ovulatorios son simila-
res en las mujeres con SPM y las mujeres
normales. Por el contrario, los sntomas afec-
tivos y los cambios en el estado anmico son
ms frecuentes en las mujeres con SPM entre
los das 11 a 28 del ciclo, mientras que no se
relacionan con la fase luteal en las mujeres
normales.
13,14,17-19,28
No se conoce con exactitud la causa del
SPM, pero en su produccin intervienen dos
factores o requisitos importantes: 1. La pre-
sencia de una funcin ovrica cclica, y 2. La
coexistencia de factores estresantes.
Es posible que el sndrome sea consecuen-
cia de una interaccin poco conocida an
de la secrecin cclica de las hormonas
esteroideas ovricas con los opiceos end-
genos u otros neurotransmisores cerebrales,
ETIOLOGA
460
estrgenos y progesterona (P) durante el ci-
clo ovrico; y se ha sugerido que un dficit
absoluto o relativo de P, que disminuye su
efecto antagnico de los estrgenos, puede
ser la causa del mismo. Sin embargo, la hip-
tesis de la dominancia estrognica no se ha lo-
grado demostrar, pues la secrecin de P se
ha hallado dentro de lmites normales en mu-
jeres con SPM.
30,31
Aunque no se han podido demostrar di-
ferencias en los niveles de estrgenos y P en
pacientes con SPM, sus sntomas tienen re-
lacin con la elevacin de los niveles de P
durante el ciclo menstrual. Esta elevacin
precede unos 5 a 7 das los sntomas y algu-
nos investigadores la consideran necesaria
para que se produzcan los sntomas. Por el
contrario, otros investigadores sealan que
la cada de los estrgenos puede ser el factor
desencadenante de los sntomas.
32
En mujeres con SPM, se ha demostrado
una disminucin del tiempo de latencia en-
tre el pico de LH y la elevacin de la P, du-
rante los das que presentan los sntomas, lo
que parece indicar la existencia de alteracio-
nes en la respuesta del cuerpo lteo al est-
mulo de la LH.
33
Algunos metabolitos de la P, como la allo-
pregnenolona y la pregnenolona, tienen efec-
to sedante sobre la psiquis de la mujer y se
pens que podan participar en la gnesis
de los sntomas del SPM. Sin embargo, estu-
dios en mujeres con SPM no han podido de-
mostrar relacin entre la severidad de los
cambios anmicos y de conductas con los
niveles plasmticos de P, allopregnenolona
y pregnenolona. Todo parece indicar que la
patogenia del SPM es ms compleja que el
simple dficit de P o de cualquiera de sus
metabolitos con efectos ansiolticos.
34, 35
giotensina-aldosterona y los resultados del
tratamiento con diurticos no siempre son
satisfactorios.
36,37
Disminucin de los opiceos endgenos
Las endorfinas y las encefalinas son los
principales pptidos opiceos endgenos. El
estradiol (E
2
) y la P intervienen en la forma-
cin de los opiceos endgenos, a nivel cor-
tical y en su concentracin sangunea. Los
cambios cclicos de las esteroideas sexuales
durante el ciclo ovrico pueden actuar di-
rectamente en la sntesis de los opiceos
endgenos en el cerebro y el hipotlamo; o
indirectamente a travs de la modulacin de
los neurotransmisores.
Es posible que la disminucin de los ni-
veles elevados de endorfinas participe en la
produccin del SPM.
38, 39
Estudios en prima-
tes han demostrado que los niveles de
-endorfina en los vasos portales hipofisa-
rios son mayores en la mitad de la fase luteal
y que caen a valores no detectables al inicio
de la menstruacin.

En mujeres normales, se
demuestra un aumento de -endorfina du-
rante la fase luteal, mientras que en las mu-
jeres con SPM se detecta una disminucin
significativa de los niveles de -endorfina
durante la fase luteal. Por otra parte, el sn-
drome puede responder favorablemente a la
naltrexona, y la naloxona puede modificar
la respuesta de la LH, lo que puede reflejar
una cada prematura de los opiceos
endgenos.
39,40
Aunque en el perodo premenstrual pue-
de encontrarse edema en las piernas, no se
ha hallado una relacin evidente entre los
cambios del peso corporal, como expresin
de retencin de lquidos, y los sntomas del
SPM. Por otra parte, no se ha podido de-
mostrar alteracin en el sistema renina-an-
Retencin de lquido
Como quiera que pueden presentarse lla-
maradas de calor, similares a las que pre-
sentan las mujeres menopusicas; se ha
sugerido que las mujeres con SPM son funcio-
nalmente hipoestrognica, debido al bloqueo
Los opiceos endgenos modulan igual-
mente la actividad del eje hipotlamo-
hipofisoadrenal. La respuesta del cortisol
plasmtico (Cs) a la estimulacin con hor-
mona liberadora de corticotropina (CRH) y
las altas dosis de naloxona es mayor en pa-
cientes con SPM que en las mujeres contro-
les. Es posible que la mayor respuesta del Cs
sea consecuencia de una disminucin de la
inhibicin tnica que ejercen los opiceos en-
dgenos sobre el eje adrenal.
41
461
de los receptores estrognicos por la P. Este
bloqueo de los receptores estrognicos tal vez
acte indirectamente sobre la concentracin
de las endorfinas en el SNC, cuya concentra-
cin depende de los niveles de estrgenos.
42
Dficit de serotonina
Es posible que los cambios en el estado
anmico durante la fase luteal estn relacio-
nados con los cambios cclicos en la activi-
dad serotoninrgica del SNC, al igual que la
compulsin para comer.
43
Cuando se utili-
zan dietas que provocan un dficit agudo de
triptfano, lo que suprime la sntesis de
serotonina, se produce un empeoramiento
significativo de los sntomas premenstrua-
les y la irritabilidad se relaciona significati-
vamente con la magnitud del dficit de
triptfano. Estos hallazgos sugieren la par-
ticipacin de la serotonina en la fisiopatolo-
ga del SPM.
37,44,45
Se ha sealado que un
aumento de la sensibilidad de los neuro-
transmisores cerebrales, particularmente del
sistema serotoninrgico, ante niveles norma-
les de E
2
y P circulantes, pudiera participar
en la patogenia del SPM.
21,46
Tambin se ha investigado la posibilidad
de alteraciones en el metabolismo de otras
monoaminas neurotransmisoras corticales,
que quizs participen en la produccin del
SPM, como: el cido 5-hidroxiindolactico,
metabolito de la serotonina; el 3-metho-xi-4-
hidroxifenil-etilenglicol (MHFG), metabolito
de la noradrenalina, y el cido homovalnico
(AHV), metabolito de la dopamina. Sin em-
bargo, los resultados de estos estudios no
son concluyentes y se necesitan estudios sis-
temticos y bien diseados para aclarar las
interrogantes que existen sobre el tema.
47
Dficit de prostaglandinas o exceso de sus
metabolitos precursores
precursor de la PGF2, la PGE
1
y la PGE
2
. Es-
tos hallazgos sugieren una disminucin de
la desaturacin del cido cis-linolico para
formar el cido g-linolico, reducindose as
la sntesis de PGE
1
y de cido araquidnico.
Algunos investigadores han sugerido la
posibilidad de que estas alteraciones en el
metabolismo de las PGs sean un factor
predisponente del SPM.
48,49
Componente psicgeno
Es evidente la estrecha relacin del SPM
con los trastornos psicolgicos, la similitud
de sus sntomas, la mejora con placebos y
su relacin con el estrs. Estos hechos per-
miten suponer que el SPM tiene un compo-
nente psicgeno en su patogenia y que es
posible que el componente psicgeno acte
como un factor o condicin predisponente
importante.
La hormona tiroestimulante (TSH), la tri-
yodotironina (T
3
) y la tiroxina (T
4
), tienen va-
riaciones significativas en mujeres con SPM,
comparadas con mujeres controles. La T
3
re-
versa muestra mayores niveles durante la
fase luteal, comparados con la fase folicular.
Adems, es frecuente hallar una respuesta
anormal durante la estimulacin con hor-
mona tirotrpica (TRH).
395
Brayshaw y colaboradores,
51
encontraron
anormalidad en la funcin tiroidea en 51 de
54 pacientes con SPM; con hipotiroidismo
en 12 de ellas. No obstante, no se ha podido
demostrar una relacin consistente entre el
estado de la funcin tiroidea y el SPM, pues
los resultados de los estudios son contradic-
torios.
Se han encontrado niveles bajos de PGE
2
,
PGF2 y de sus metabolitos en el suero de
mujeres con SPM, sin variaciones durante la
fase folicular y luteal. Por el contrario, los
niveles de sus metabolitos precursores es-
tn aumentados, como el cido cis-linolico
Alteraciones tiroideas
Las mujeres con SPM pueden tener nive-
les ms elevados de prolactina (PRL) al final
de la fase luteal, comparadas con mujeres
sin el sndrome y con los niveles de la fase
folicular. No obstante, no se ha podido de-
mostrar ninguna alteracin en la liberacin
de PRL en el SPM y el tratamiento con
bromocriptina tiene un efecto inconsistente
en la mejora de los sntomas del sndrome.
Aumento de la prolactina
462
Alergia a hormonas endgenas
Chessman y colaboradores,
52
hallaron
anticuerpos contra la 17-hidroxiprogeste-
rona (17-OHP) en una mujer con rash
urticariano; pero no se han detectado anti-
cuerpos similares en las mujeres con SPM.
Dficit de vitamina B
6
La vitamina B
6
acta como una coenzi-
ma importante en la sntesis de neurotrans-
misores cerebrales, como la dopamina y la
serotonina; y en la sntesis de moduladores,
como algunas PGs. Como quiera que la do-
pamina y la serotonina actan sobre el esta-
do emocional y que estas, al igual que las
PGs, se han invocado en el origen del SPM,
se ha supuesto que un dficit de piridoxina
participe en la patogenia de los sntomas del
SPM.
Alteraciones en el intercambio de litio
Se ha demostrado que existe relacin en-
tre el grado de intercambio litio/sodio celu-
lar y la severidad de los sntomas en las
mujeres con SPM.
55
Sin embargo, el trata-
miento del SPM con litio no ha dado los re-
sultados esperados.
Factor uterino txico
Aunque resulta atractiva la posibilidad
de la produccin de algn factor uterino txi-
co relacionado con la menstruacin en la pa-
togenia del SPM, ello parece poco probable
pues el sndrome contina producindose
en pacientes histerectomizadas con ciclismo
ovrico conservado. No obstante, Braiden,
56
ha comunicado que 73 % de las pacientes
con SPM puede mejorar sus sntomas des-
pus de una histerectoma.
En las pacientes con SPM, es frecuente
que se presenten sntomas compatibles con
hipoglucemia en los das finales del ciclo
menstrual. No obstante, no se han podido
demostrar alteraciones en la tolerancia a la
glucosa en estas pacientes. Reid,
13
conside-
ra que los sntomas pueden producirse por
un exceso de catecolaminas, aunque en rea-
lidad, no existe una explicacin satisfacto-
ria para la aparicin de estos sntomas.
Disminucin de la glucemia
La leptina es un regulador metablico del
eje hipotlamo-hipfisogonadal, que tiene
una participacin importante en la repro-
duccin humana. Algunos autores han se-
alado que la concentracin de leptina est
aumentada en el SPM y que es posible que
su aumento est relacionado con los snto-
mas psicolgicos del sndrome. Sin embar-
go, no se ha podido demostrar un aumento
significativo de la concentracin de leptina
durante la fase luteal en mujeres SPM, com-
parados con mujeres controles; ni una rela-
cin evidente entre los niveles de leptina,
E
2
y P.
54
Aumento de los niveles de leptina
El calcio oscila significativamente duran-
te el ciclo menstrual, en mujeres normales y
con SPM. Coincidiendo con la elevacin de
E
2
en la parte media del ciclo menstrual, las
mujeres con SPM tienen una elevacin tran-
sitoria de paratohormona (PTH), que parece
ser la expresin de un hiperparatiroidismo
secundario transitorio en respuesta a las fluc-
tuaciones del calcio.
53
Sin embargo, no se ha
logrado precisar la participacin de la PTH
en la patogenia del SPM.
Aumento de paratohormona
El sndrome puede comenzar con infla-
macin y sensacin de tensin mamaria,
Las mujeres ms afectadas pueden tener
slo una semana libre de sntomas durante
el mes y en ocasiones se afecta tanto su vida
que no pueden volver a su vida normal la
semana despus de la menstruacin. Se han
descrito ms de 100 sntomas de orden psi-
colgico, fsico y conductuales en el SPM.
Los ms importantes se resumen en el cua-
dro 24.2.
Segn Reid,
30
el SPM puede presentar
cuatro patrones temporales durante la fase
luteal (Fig. 24.1).
CUADRO CLNICO
463
Fig. 24.1. Patrones temporales del
sndrome premenstrual. Algunas
pacientes presentan los sntomas
durante los ltimos das de la fase
luteal y el inicio de la fase mens-
trual. Otras tienen sntomas duran-
te toda la fase luteal y el inicio de la
menstruacin. Algunas pacientes
pueden tener varios das de ausen-
cia de sntomas durante la fase
luteal. Finalmente, algunas pacien-
tes tienen los sntomas durante toda
la fase luteal y durante los das de
menstruacin.
Distraibilidad
Confusin
B. Sntomas Fsicos
Cefalea tensional
Cefalea migraosa
Tensin y aumento de volumen mamario
Distensin abdominal
Edemas perifricos
Clicos abdominales
Dolores generalizados o en la espalda
Aumento de peso
Llamaradas de calor
Sudor fro
Desmayos
Vrtigos
Nuseas
Vmitos
Taquicardia
Fatiga
Aumento del apetito
Avidez por los alimentos dulces o salados
Aumento del consumo de alcohol
A. Sntomas Psicolgicos
1. Relacionados con la ansiedad
Tensin nerviosa
Cambios del estado anmico
Irritabilidad
Intranquilidad
2. Relacionados con la depresin
Sndrome ansioso depresivo
Llanto fcil
Sensacin de soledad
Prdida de la autoestima
3. Otros sntomas psicolgicos
Cambios en la conducta
Aumento o disminucin de la libido
Prdida de confianza en su desempeo
Rechazo al trabajo y actividades sociales
Prefieren permanecer en casa
Insomnio
Aumento del sueo en forma de siesta
Olvido
Despreocupacin
Disminucin de la concentracin
Cuadro 24.2. Sntomas ms frecuentes del sndrome premenstrual
distensin de la parte inferior del abdomen y
estreimiento, durante la fase luteal. Puede
producirse un aumento dramtico del apeti-
to y es comn la preferencia por el chocolate
y los alimentos salados. Igualmente, puede
aumentar el consumo de alcohol, cigarro y
de medicamentos sin prescripcin facul-
tativa.
La mujer, alterada por sus cambios emo-
cionales, puede dormir ms de lo habitual,
abandonar sus obligaciones matrimoniales
y cancelar sus compromisos sociales. El de-
terioro de sus relaciones interpersonales y la
ineficiencia para realizar su trabajo le provo-
can un sentimiento de infelicidad y culpa.
Pueden sentirse confundidas, incapaces de
concentrarse y con tendencia al olvido. Con-
sideran que tienen el juicio alterado, temen
enfrentar situaciones comprometedoras o
difciles y evitan tomar decisiones y con-
ducir automvil en estos das.
57
Algunas mu-
jeres, por el contrario, tienen una explosin
464
de energa durante este perodo y pueden
concluir las tareas que tenan relegadas
Las mujeres tienen 1,7 a 2,7 veces ms
depresin que los hombres y existe una in-
discutible relacin entre la depresin, los
cambios hormonales del ciclo menstrual y el
SPM.
58, 59
La depresin es un sntoma impor-
tante del SPM y de otros trastornos ginecol-
gicos. Adems, es frecuente el antecedente
de episodios depresivos en el SPM. En am-
bos trastornos se producen alteraciones co-
munes en los neurotransmisores y muchas
de las medidas teraputicas empleadas en
la depresin pueden utilizarse en el SPM.
60-63
Golding y colaboradores,
64
hallaron que 95
% de las mujeres con SPM tenan anteceden-
te de abuso sexual y que 65 % de ellas tena
alteraciones relacionadas con el estrs
postraumtico. Sin embargo, 83 % de las
mujeres no haba comunicado el anteceden-
te a su facultativo.
Las mujeres con SPM tienen dificultad
para recordar informacin aprendida, debi-
do a alteraciones en la fase del proceso
cognitivo, posiblemente no relacionadas con
la memoria.
65,66
Pueden producirse cuadros de sudora-
cin similares a los de la menopausia, pal-
pitaciones, escalofros, cefaleas, sensibilidad
a los ruidos y cambios en el hbito intesti-
nal, con diarrea o estreimiento en los das
finales del ciclo. Algunas pacientes pueden
quedarse dormidas en horas tempranas de
la noche y despertarse en la madrugada sin-
tindose llenas de energa e incapaces de
volver a dormirse, por lo que trabajan o leen
durante toda la noche slo para sentirse ago-
tadas en la maana siguiente. Estas altera-
ciones pueden determinar que cuando se
establezca la menstruacin duerman ms de
lo habitual, por el agotamiento que se pro-
duce.
Algunas mujeres refieren una elevacin
marcada de la tensin emocional e irritabili-
dad varias horas antes del inicio de la mens-
truacin, mejorando despus del segundo o
tercer da de sta. La menorragia, la
dismenorrea o los dolores pelvianos produci-
dos por la endometriosis pueden intensifi-
car o prolongar el SPM. Se ha hallado re-
lacin entre la severidad y la duracin de la
depresin premenstrual y la severidad de los
dolores premenstruales y menstruales. Tam-
bin, pero menos evidente, entre la intensi-
dad de la prdida menstrual y la depresin
premenstrual, aunque no se ha podido pre-
cisar la relacin causa efecto entre estas alte-
raciones.
43
En ocasiones, los sntomas tienden
a asociarse y por tal motivo algunos autores
los analizan por grupos. As, Moos,
67
distin-
gue 9 categoras de sntomas(cuadro 24.3).
DIAGNSTICO
La propia definicin del SPM
14
lleva im-
plcita los tres elementos esenciales para su
diagnstico y sin su presencia el diagnsti-
co del mismo resulta dudoso (cuadro 24.4).
Lo esencial en el manejo del SPM es la
realizacin de un diagnstico correcto y
precoz. Debido a que el sndrome no tiene
sntomas patognomnicos, es importante es-
tablecer la naturaleza de los mismos, des-
cartar su origen orgnico y establecer su
relacin temporal con el ciclo menstrual; as
como, la severidad y la ciclicidad de los snto-
mas.
68,69
Se recomienda que la paciente lleve un
registro de sus sntomas durante algunos
meses, pues con frecuencia muchos snto-
mas no son referidos espontneamente.
71
Debe investigarse su estilo de vida. En
particular, su exposicin a factores estresan-
tes en relacin con su familia o su trabajo
que puedan influir en el sndrome. Los ante-
cedentes psiquitricos son importantes, ya
que muchos sntomas del SPM son del or-
den psquico y muchas de las pacientes son
etiquetadas de neurticas.
No debe confundirse el SPM con algunos
sntomas que pueden producirse durante la
menstruacin, como la dismenorrea y la me-
norragia. Para ello, es determinante realizar
una historia clnica adecuada con un minu-
cioso examen fsico y mental, realizar las
pruebas necesarias que excluyan las otras
posibles causas de los sntomas y un regis-
tro prospectivo de los mismos para confir-
mar su patrn cclico relacionado con la
menstruacin.
70
465
5. Retencin de lqui-
dos
Aumento de peso
Trastornos de la piel
Mamas dolorosas
Hinchazn o turgencia
6. Afectividad negativa
Llanto
Soledad
Desasosiego
Irritabilidad
Cambios del estado
anmico
Depresin
Tensin
7. Emotividad
Expresivas
Ordenadas
Acaloradas
Sentimientos de bien-
estar
Crisis de energa o ac-
tividad
8. Control
Sentimiento de sofo-
cacin
Dolores torcicos
Retintn en los odos
Aceleracin del cora-
zn
Torpeza
Hormigueo
Visin con puntos cie-
gos y borrosa
9. No agrupado
Cambios de los hbi-
tos alimentarios
1. Dolor
Contracturas muscu-
lares
Cefalea
Calambres
Fatiga
Dolores generaliza-
dos
Cuadro 24.3. Clasificacin de los sntomas
del SPM segn Moos
4. Reaccin autonmi-
ca
Vrtigos
Desmayos
Sudor fro
Nuseas
Vmitos
Llamaradas de calor
3. Cambios en la con-
ducta
Disminucin del de-
sempeo
Permanecen en la
cama, siesta
Permanecen en casa
Evitan actividades
sociales
Disminucin de la
eficiencia
2. Concentracin
Insomnio
Olvidos
Confusin
Juicio disminuido
Dificultad para con-
centrarse
Distraibilidad
Accidentes
Coordinacin moto-
ra disminuida
Cuadro 24.4. Requisitos esenciales para el
diagnstico del sndrome premenstrual
Los sntomas tienen una relacin temporal con
la menstruacin. Es decir, estn presentes du-
rante la fase luteal y ausentes durante la fase
folicular del ciclo
Es un fenmeno repetitivo. Es decir, se pre-
senta todos los meses aunque puede variar su
intensidad
Existe un componente de severidad en su defi-
nicin. En otras palabras, los sntomas deben
ser lo suficientemente severos como para in-
terferir la vida normal de la paciente
El modelo creado por Reid,
13
es excelente para
ello, aunque pueden utilizarse modelos si-
milares al que se muestra en el cuadro 24.5.
Son notables las diferencias en los snto-
mas del SPM cuando se lleva un registro
prospectivo de los mismos y cuando son refe-
ridos retrospectivamente por las pacien-
tes.
13,72,73
El registro de los sntomas es im-
portante para la valoracin de su presenta-
cin temporal y para conocer la magnitud de
la afectacin que produce en la vida familiar,
social y laboral de la paciente, aspectos esen-
ciales en el diagnstico del SPM.
68,74
Debe realizarse un examen ginecolgico
cuidadoso para descartar las posibles cau-
sas orgnicas que expliquen los sntomas de
las pacientes. El dolor pelviano premens-
trual, la dismenorrea y la menorragia habi-
tualmente no forman parte del sndrome y
debe buscarse una causa orgnica de estas
alteraciones. En toda mujer con sospecha de
SPM, es recomendable la realizacin de un
estudio de la funcin tiroidea y descartar la
posibilidad de una hiperprolactinemia.
Los sntomas afectivos, como la irritabi-
lidad, la depresin, la angustia y la ansie-
dad, no son especficos del SPM. De hecho,
50 % de las mujeres que buscan tratamiento
por SPM tienen en realidad trastornos psi-
quitricos generalizados, cuyos sntomas
pueden empeorar con la menstruacin.
75
Las pacientes con trastornos afectivos du-
rante todo el mes, con frecuencia agravados
durante el perodo luteal, no cumplen los cri-
terios temporales de SPM y es ms probable
que padezcan de trastornos afectivos crni-
cos. Si se presentan trastornos emocionales
severos y conductas violentas o psicticas,
la paciente debe valorarse adecuadamente
con un psiquiatra. Igualmente, las pacien-
tes con sntomas afectivos oscilantes o tem-
porales que no se relacionan con la fase
luteal deben ser evaluadas psiquitricamente
para descartar alteraciones afectivas cclicas.
466
Cuadro 24.5. Calendario de registro de los sntomas del sndrome premenstrual
Fecha
Da del ciclo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
28 29 30
Menstruacin
SNTOMAS
Psquicos
Tensin nerviosa
Cambios anmicos
Depresin
Ansiedad
Irritabilidad
Intranquilidad
Llanto
Soledad
Insomnio
Olvido
Despreocupacin
Distraibilidad
Confusin
Fsicos
Cefaleas
Tensin y aumento mamas
Distensin abdominal
Edemas perifricos
Clicos abdominales
Dolores
Llamaradas de calor
Sudor fro
Desmayos
Vrtigos
Nuseas
Vmitos
Taquicardia
Fatigas
Hinchazn manos y pies
Cambios en la conducta
Aumento del apetito
Aumento del consumo de alcohol
Aumento o disminucin de la libido
Avidez por los alimentos dulces o salados
Rechazo al trabajo y actividades sociales
Prefieren permanecer en casa
Prdida de confianza en su desempeo
Otros Sntomas
Peso (Kg)
Temperatura basal (
o
C)
Medicamentos
Situaciones estresantes
0 Ninguno
1 Ligero (no interfiere sus actividades)
2 Moderado (interfieren sus actividades)
3 Severo (incapacitante, impide la realizacin de sus actividades)
467
Aunque muchas pacientes cumplen el
criterio temporal de SPM, sus sntomas son
ligeros y no afectan su estilo de vida. No obs-
tante, estas pacientes, aunque no cumplen
el criterio de severidad exigido para el diag-
nstico de SPM, pueden ser beneficiadas con
las medidas teraputicas del mismo.
Solo las pacientes que se mantienen li-
bres de sntomas durante la fase folicular y
durante la fase luteal tienen sntomas lo su-
ficientemente severos como para interferir su
vida normal cumplen los criterios diagns-
ticos del SPM. Es caracterstico del sndro-
me la existencia de al menos 1 semana libre
de sntomas durante la fase folicular de cada
ciclo, lo que lo diferencia de los trastornos
psiquitricos crnicos.
19, 75
Se han utilizado varios cuestionarios y
pruebas psicolgicas para evaluar a la pa-
ciente con SPM durante la fase folicular y la
fase luteal del ciclo menstrual, con el objeti-
vo de poder distinguir la presentacin tem-
poral y comparar los sntomas, basndose
en la diferencia del punteo en ambas fases
del ciclo ovrico. Las pruebas ms utiliza-
das son el cuestionario de estrs menstrual
de Moos,
67
la escala de Steiner y colaborado-
res,
77
y el formulario premenstrual de
Halbreich y colaboradores.
76
Adems, se han
aplicado con el mismo objetivo inventarios
y pruebas psiquitricas menos especficas,
como la escala del estado de ansiedad de
Spielberger, la escala de analogas visuales,
el inventario de depresin de Beck, y el in-
ventario multifactico de personalidad de
Minnesota, entre otras pruebas.
13,14,19
Final-
mente, se han usado mtodos prospectivos
en el que la paciente hace un inventario dia-
rio de sus sntomas, sin un cuestionario pre-
establecido. No obstante; este procedimiento
ha sido poco utilizado por ser ms molesto
para la paciente, por registrar menos snto-
mas y por ser ms difciles de evaluar por el
mdico.
19
y difciles de evaluar, ya que puede obtener-
se una respuesta favorable incluso con la uti-
lizacin de placebos.
67,78
Hay que ser
cuidadoso con la administracin durante la
fase luteal de medicamentos que estn contra-
indicados en el embarazo, pues pueden pro-
ducir anomalas fetales si este ocurre. A
continuacin se analizan las principales me-
didas teraputicas utilizadas en el SPM. En
el cuadro 24.6 se muestran los medicamen-
tos recomendados segn la sintomatologa
predominante en la paciente con SPM.
Educacin
Puesto que los resultados del tratamien-
to del SPM son contradictorios, resulta de
gran utilidad educar a la paciente sobre su
naturaleza benigna y ayudarla o convivir
con este. Muchas mujeres se sienten frustra-
das por la poca atencin que le prestan al-
gunos facultativos, lo que les puede generar
sentimientos de temor y culpa. Sin una ex-
plicacin satisfactoria de sus sntomas psi-
colgicos, la paciente puede llegar a pensar
que puede perder la razn y lesionarse su
confianza y autoestima. La paciente debe
Varias medidas teraputicas se han utili-
zado en el SPM, con resultados variables
TRATAMIENTO
Cuadro 24.6. Tratamiento farmacolgico del
sndrome premenstrual
Mastalgia
Retencin de lquidos
(Aumento de peso >
1,4 Kg)
Sensacin de turgen-
cia (Aumento de peso
< 1,4 Kg)
Ansiedad, depresin y
sntomas afines
Molestias generales
Aceite de primrose, da-
nazol, bromocriptina
Aceite de primrose, diu-
rticos, danazol
Aceite de primrose, da-
nazol, bromocriptina
Alprazolam, danazol,
Gn-RHa, cido mefen-
mico
Danazol, Gn-RHa
Tomado de: Smith S and Schiff I. The premenstrual
syndrome: diagnosis and management. Fertil Steril
1989; 52:527. Gn-RHa: anlogos de la hormona libe-
radora de gonadotropinas
Sntoma Recomendacin
468
interiorizar que sufre un trastorno que no es
creado por su mente y que es de naturaleza
benigna, aunque complejo y no bien conocido.
Aunque es probable que una afectividad
alterada contribuya a un mayor informe de
sntomas en las hojas de registro,
70
llevar
un registro de los mismos durante al menos
dos meses no slo es til para diagnosticar
el sndrome, sino que pone en evidencia su
naturaleza cclica, su predictibilidad y su
relacin con el ciclo ovrico.
72
La predictibi-
lidad de los sntomas del SPM permite a la
paciente preparar y organizar su vida fami-
liar, laboral y social en relacin con las fases
de su ciclo menstrual.
Es importante que se reduzcan las situa-
ciones estresantes, sobre todo en el perodo
en que anticipadamente se conoce puede pre-
sentarse el SPM. Para ello es necesario mo-
dificar el estilo de vida de la paciente. Para
sobreponerse al estrs son tiles los ejerci-
cios de relajacin, el hipnotismo, la medita-
cin y otras medidas para combatirlo. La
comprensin y el apoyo en el medio familiar
son determinantes en el tratamiento del SPM.
En general, la educacin implica una ver-
dadera terapia conductual y cognitiva, con
elementos de entrenamiento en relajacin,
guas nutricionales, recomendaciones
higienodietticas y sobre el estilo de vida;
as como, entrenamiento en su reafirmacin
y consejos sobre el manejo de los hijos.
73
beneficioso sobre la salud y pueden mejorar
algunos sntomas fsicos del sndrome. El
ejercicio excesivo y los entrenamientos depor-
tivos, capaces de producir amenorrea, no son
recomendables por el hipoestrogenismo que
ocasionan; a pesar de la mejora de los snto-
mas que puede producirse al desaparecer el
ciclismo ovrico.
72
La cantidad de ejercicios
aerbicos, en contraste con su intensidad,
puede mejorar los cambios en el apetito, la
retencin de lquidos y las reacciones auto-
nmicas.
79
Dieta
Es recomendable una dieta balanceada,
adecuada en protenas, carbohidratos com-
plejos y fibras. La dieta debe ser baja en gra-
sa y en carbohidratos con alto contenido
calrico. La reduccin de la ingestin de sal
y de carbohidratos refinados puede mejorar
los edemas y los sntomas de hipoglucemia
funcional, respectivamente. El t, el caf y
los refrescos de cola, por su contenido en
xantinas, pueden producir insomnio y au-
mentar la irritabilidad y la tensin nerviosa.
Debe evitarse el consumo de cafena y
adicionarse suplementos vitamnicos.
72
Igualmente, debe evitarse el consumo de al-
cohol, drogas y medicamentos no indicados
por el mdico.
Se ha hallado que 80 a 90 min despus
de la ingestin de algunas bebidas ricas en
carbohidratos, capaces de aumentar los ni-
veles de triptfano, puede mejor la depresin,
el mal humor, la confusin mental, la memo-
ria para recordar palabras y la avidez por
los carbohidratos en las pacientes con
SPM.
80
Los ejercicios fsicos aerbicos usualmen-
te no mejoran los sntomas psquicos del
SPM. No obstante, tienen un efecto general
La ingesta excesiva de alimentos se
asocia a alteraciones en el apetito, mayor
retencin de lquidos y a reacciones auton-
micas. Estudios en mujeres normales han de-
mostrado que una ingestin excesiva de
carbohidratos puede tener un efecto adver-
so sobre la afectividad y dificultar la realiza-
cin de sus actividades normales. Por otra
parte, la disminucin de la ingestin de pro-
tenas se ha asociado a un mayor porcentaje
de mujeres con sensacin de bienestar du-
rante la menstruacin.
79
Se ha comunicado que el ciclo menstrual
y la prctica de ejercicios fsicos pueden in-
fluir sobre la frecuencia cardiaca y el estado
de nimo de forma independiente y de ma-
nera diferente. Las mujeres que hacen ejerci-
cios fsicos tienen menor elevacin del ritmo
cardaco durante las situaciones estresan-
tes que las que no hacen ejercicio; sin embar-
go, tienen mayores fluctuaciones anmicas
que las que no hacen ejercicios.
74
Ejercicios fsicos
469
Aceite de primrose
La administracin de aceite de primrose
(hierba perenne de la familia de las
Primulceas) con alto contenido de precur-
sores metablicos de las PGs, como el cido
cis-linolico y -linolico, puede mejorar los
sntomas en 62 % de las pacientes con SPM.
Se ha utilizado este aceite en dosis de 1,5 a 2 g
dos veces al da durante la fase luteal o du-
rante todo el ciclo en caso necesario. Su utili-
zacin puede producir rash cutneo y
molestias gastrointestinales.
Diurticos
Los diurticos pueden utilizarse para me-
jorar los sntomas relacionados con la reten-
cin de lquidos en el SPM. Son ms tiles
en pacientes que tienen un aumento pre-
menstrual de peso mayor que 1,4 Kg, rela-
cionado con la retencin de lquidos. Sin
embargo, los resultados de su utilizacin son
contradictorios y no uniformes.
La espironolactona en dosis de 100 mg
diarios, desde el da 14 del ciclo hasta el pri-
mer da de la prxima menstruacin, puede
mejorar la irritabilidad, la depresin, la sen-
sacin de calor, la sudoracin, la tensin de
las mamas y la exagerada avidez por los ali-
mentos.
81
Tambin se han utilizado los diurticos
tiazdicos. La metolazona en dosis de 1 a 5 mg
diarios, administrada una semana antes de
la menstruacin, puede mejorar la irritacin,
el nerviosismo, la ansiedad, la depresin y
otros sntomas psquicos; as como, los ede-
mas, el aumento de peso, y la distensin ab-
dominal y mamaria.
19
Antidepresivos y tranquilizantes
Los antidepresivos se encuentran entre
los medicamentos de eleccin en el trata-
miento del SPM, particularmente los inhibi-
dores de la recaptacin de la serotonina,
pues son efectivos, bien tolerados y tienen
pocos efectos secundarios.
10,16,37,82-84
to del SPM. En dosis de 0.25 a 4 mg diarios
durante la fase luteal, puede mejorar la seve-
ridad de la tensin nerviosa, los cambios del
estado anmico, la irritabilidad, la depresin,
la ansiedad, la fatiga, la sensacin de sole-
dad, las crisis de llanto, la distensin abdo-
minal, la preferencia por los alimentos dulces
y las cefaleas. El medicamento no es efectivo
en el tratamiento del aumento de peso, los
edemas, la tensin mamaria, los vrtigos, la
aceleracin del ritmo cardaco, la confusin
mental, el insomnio, el aumento del apetito,
los dolores en la espalda, ni los dolores ge-
neralizados. El medicamento est contra-
indicado en pacientes alcohlicas y debe
evitarse el consumo de alcohol durante su
uso.
72,81,85,86
Los antidepresivos inhibidores de la re-
captacin de serotonina son ms efectivos
que los que actan como inhibidores selecti-
vos de la recaptacin de noradrenalina. La
fluoxetina, inhibidor de la recaptacin de
serotonina, en dosis de 20 a 60 mg diarios
puede mejorar los sntomas de tensin, irri-
tabilidad y disforia. Los efectos colaterales
(ansiedad, nerviosismo, somnolencia, in-
somnio, astenia, temblor, sudoracin, ano-
rexia, nusea, diarrea y mareos) son
significativamente mayores con las dosis de
60 mg diarios.
15,87-90
El inicio de la accin de
los inhibidores de la recaptacin de seroto-
nina es ms rpido en las mujeres con SPM,
lo que permite realizar un tratamiento inter-
mitente o limitado a la fase luteal del ciclo
menstrual.
23,91
Los tranquilizantes pueden ser tiles,
aunque algunas mujeres se quejan de que le
producen somnolencia y no le mejoran los
sntomas. No obstante, las mujeres muy an-
siosas, irritable y con insomnio pueden me-
jorar mucho con tranquilizantes indicados
por la noche.
72
Tambin se han utilizado otros medica-
mentos con resultados superiores a los obte-
nidos con un placebo como la sertralina, con
accin inhibidor selectivo de la recaptacin
de la serotonina, en dosis de 80 mg diarios.
Antidepresivos noradrenrgicos, como la
desipramina en dosis de 110 mg diarios y
parasimpaticolticos, como la metiles-
copolamina.
92,93
Debe tomarse en cuenta que
El alprazolam, un psicofrmaco deriva-
do de la benzodiazepina con efecto ansiol-
tico y relajante de la musculatura lisa, ha
sido ampliamente utilizado en el tratamien-
470
los inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina, con excepcin del clorhidrato
de sertralina, pueden producir hiperpro-
lactinemia, con el riesgo de galactorrea, ame-
norrea y osteoporosis.
94
Anlogos de la hormona liberadora
de gonadotropinas (Gn-RHa)
El tratamiento con anlogos de la hormo-
na liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)
parece el procedimiento ms efectivo en pa-
cientes con SPM severo. Los anlogos son
ms eficaces en la mejora de los sntomas
fsicos que dependen del ciclismo ovrico,
como la tensin e hinchazn de las mamas,
que para aliviar los trastornos afectivos del
sndrome.
Debe advertirse a la mujer que cuando se usan
dosis de danazol menor o igual que 200 mg
diarios puede producirse ocasionalmente el
embarazo y es recomendable utilizar un m-
todo anticonceptivo para evitar la realizacin
del aborto, debido a los efectos teratognicos
y la virilizacin de los fetos hembras que pue-
de producir el medicamento. Cuando se uti-
lizan dosis de 400 mg diarios de danazol la
posibilidad de ovulacin es menor que 1 %,
pero aumenta los efectos secundarios. El tra-
tamiento intermitente con dosis bajas del
medicamento disminuye los efectos secunda-
rios, pero es menos efectivo que los esque-
mas continuos con dosis similares.
104-106
Inhibidores de las prostaglandinas
Los inhibidores de las PGs, como la in-
dometacina, pueden ser tiles en algunas
mujeres con dolores pelvianos molestos y
dismenorrea. Pueden incluso mejorar otros
sntomas cuando se usan de forma regular
durante 7 a 10 das antes de la menstrua-
cin, como la tensin emocional, la irritabi-
lidad, la depresin, los dolores abdominales,
la cefalea, la distensin abdominal, los cam-
bios en el apetito, las molestias mamarias y
la avidez por los alimentos.
Son ms efectivos en mujeres que tienen
dismenorrea y no se recomienda su uso con-
tinuo por sus efectos txicos hematolgicos,
renales y neurolgicos. Adems, tienen efec-
tos secundarios, que incluyen: trastornos
gastrointestinales; nuseas; diarrea, y rash.
La interrupcin del ciclismo ovrico con
danazol puede mejorar los sntomas en el
50 % de las pacientes con SPM. El danazol,
en dosis de 100 a 400 mg diarios durante
2 a 3 meses, puede mejorar la irritabilidad,
la ansiedad, la letargia, la afectividad nega-
tiva, la retencin de lquido, los cambios en
la conducta y las molestias mamarias. La do-
sis de 200 mg diarios durante todo el ciclo, o
desde el inicio de los sntomas hasta la mens-
truacin, pueden ser efectivas y tienen po-
cos efectos secundarios.
104,105
Un perodo
libre de sntomas puede ser til para que la
mujer pueda recuperar su autoconfianza y
disminuya su temor de padecer una enfer-
medad mental.
No se ha probado que la hiperprolacti-
nemia produzca un SPM. No obstante, se han
usado agonistas dopaminrgicos en su tra-
tamiento, aunque con resultados contradic-
torios. La bromocriptina en dosis de 1,25 a
7,5 mg diarios, durante la fase luteal del ci-
clo menstrual, puede aliviar el dolor y las
molestias mamarias. En algunas pacientes,
mejora la distensin abdominal, la ansiedad,
la depresin, la irritabilidad y el insomnio.
Es probable que los agonistas dopaminrgi-
cos estn ms indicados en las pacientes con
SPM e hiperprolactinemia, galactorrea y/o
molestias mamarias.
19
Agonistas dopaminrgicos
Danazol
Se ha utilizado el acetato de leuprolina
en el tratamiento del SPM, en dosis de 50 a
100 g s.c. diario hasta alcanzar valores me-
nopusicos de E
2
y eliminar el ciclismo ov-
rico, manteniendo el tratamiento durante 3
meses. No obstante, los anlogos por va in-
tranasal y particularmente el acetato de
leuprolina de depsito, en dosis de 3,75 mg
por va i.m. mensual, es ms aceptado por la
paciente.
95, 96
Se recomienda usar los Gn-RHa
asociados a pequeas dosis de estrgenos,
otros sexoesteroides anablicos o paratohor-
mona, para evitar la osteoporosis que son
capaces de producir.
37,97-103
471
El maleato de lisurida se ha utilizado con
buenos resultados para aliviar la mastalgia
premenstrual, en dosis de 0,2 mg diarios por
va oral durante 2 meses.
107
Progesterona (P)
Durante mucho tiempo la P fue el medi-
camento ms utilizado en el tratamiento del
SPM. Se ha sealado que si el SPM se debe a
un predominio de la accin estrognica, el
tratamiento con progestgenos o anticoncep-
tivos hormonales orales debera mejorar con-
sistentemente sus sntomas. Adems, la
elevacin moderada de los niveles plasm-
ticos de P, unos 20 a 40 ng/mL, puede tener
un efecto tranquilizante sobre la mujer; mientras
que las concentraciones mayor que 40 ng/mL
pueden tener un efecto hipntico.
19
Sin embargo, a pesar de lo anteriormente
expuesto, la P en dosis de 100 a 400 mg dia-
rios, en supositorios rectales o vaginales
durante la fase luteal del ciclo, no tiene una
eficacia mayor que los placebos en la mejo-
ra de los sntomas del SPM. Lo mismo suce-
de con la P micronizada en dosis de 300 mg
diarios por va oral.
19, 85, 108, 109
Algunos in-
vestigadores han obtenido mejora de algu-
nos sntomas relacionados con la ansiedad
y la irritabilidad, utilizando supositorios va-
ginales de 200 mg de progesterona 2 veces al
da.
110,111
de los anticonceptivos con dosis bajas de
estrgenos o minipldoras. No obstante, exis-
te la impresin de que los anticonceptivos no
modifican o empeoran los sntomas del SPM
y que si la paciente est utilizando algn
anticonceptivo hormonal es recomendable
cambiarlo o suspender su utilizacin.
113, 114
Gunston,
115
utiliz la noretistestosterona en
pacientes con SPM que necesitaban una me-
dida anticonceptiva y encontr una mejora
significativa de los sntomas en las pacientes
que usaban noretistestosterona, comparadas
con las que utilizaban otros anticonceptivos
orales.
Vitamina B
6
La vitamina B
6
se ha utilizado en el trata-
miento del SPM con resultados contradicto-
rios y en dosis de 50 a 500 mg diarios
durante la fase luteal o en forma continua.
Abraham,
116
utiliz con resultados satisfac-
torios 500 mg de piridoxina en forma conti-
nua durante 3 ciclos menstruales consecutivos.
No obstante, esta investigacin ha sido muy
criticada desde el punto de vista meto-
dolgico.
Desde que se seal la produccin de
ataxia y neuropata sensitiva perifrica con
el uso prolongado de dosis elevadas de piri-
doxina, se ha abandonado su utilizacin en
el SPM. Aunque la intoxicacin con vitami-
na B
6
fue descrita con dosis de 2 g diarios
durante 2 a 4 meses, puede producirse in-
cluso con dosis de 100 a 200 mg diarios.
Dado sus pobres resultados y la posibilidad
de efectos txicos no es recomendable el uso
de la vitamina B
6
en el tratamiento del
SPM.
19,117,118
Se ha sealado que la administracin de
estrgenos durante la menstruacin mejora
la cefalea migraosa asociada a esta. Los
estrgenos por va transdrmica en dosis de
100 a 200 g 2 veces/semana, asociados a
5 mg diarios de acetato de medroxiprogeste-
rona, o 10 mg diarios de dihidrogesterona,
desde el da 17 al 26 del ciclo, pueden supri-
mir el ciclismo ovrico y mejorar los snto-
mas del SPM.
112
Los pocos estudios realizados con anti-
conceptivos en el SPM han demostrado un
empeoramiento de los sntomas con el uso
de los mismos. Parece oportuno sealar que
los anticonceptivos usados contenan mes-
tranol en dosis de 75 a 80 mg y que no se ha
investigado sistemticamente la efectividad
Estrgenos y anticonceptivos
El motrn en dosis de 800 mg puede ser
til en el tratamiento de los clicos abdomi-
nales, la cefalea y los dolores generalizados.
19
La vitamina D y el calcio pueden mejorar la
migraa menstrual, los trastornos emocio-
nales y los sntomas fsicos del SPM.
37,119,120
Un suplemento de magnesio puede ser til
para aliviar sntomas del SPM, como la ce-
falea migraosa, la sensacin de hincha-
zn y los edemas
121
Algunos autores,
122,123
Otros medicamentos
472
han logrado mejorar los sntomas del SPM
con la administracin de 20 mg diarios de
un extracto de la fruta del Vitex agnus castus
durante 3 ciclos menstruales.
El mifepristone
124
y el carbonato de litio
se han utilizado en el tratamiento del SPM,
pero los resultados son desalentadores.
19,125
Ovariectoma
Algunos autores consideran que la ova-
riectoma puede tener indicacin en mujeres
muy afectadas por el SPM y una vez que se
ha demostrado una mejora de los sntomas
con la inhibicin del ciclismo ovrico. Se-
gn Reid,
13
despus de la ovariectoma, el
tratamiento de reemplazo hormonal con es-
trgenos no provoca la reaparicin de los
sntomas del SPM. No obstante, cuando se
asocian progestgenos pueden aparecer los
mismos, por lo que es recomendable realizar
al mismo tiempo la histerectoma para evitar
la necesidad de utilizar progestgenos en el
tratamiento de reemplazo hormonal.
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