ASMA

NUEVOS OBJETIVOS DEL

TRATAMIENTO

Fernando A.Hernando M.MD,FCCP

ACCP.ATS,ALAT,SERPA,ERS,NEUMONORTE, SMNCT,SDNCT,CMD.
Prof. Titular de Neumología, PUCMM
fernandoam.hernando@gmail.com
 POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES.
• El exponente ha fungido como Speaker, recibiendo
un honorario o subvención de educación médica
continuada de las siguientes casas Farmaceuticas :

• Glaxo-Smith-Kline; Bayer.
• Boehringer Ingelheim; Pharmatech
• Merck Sharp Dohme;Janssen-Cilag
• Sanofi-Aventis;Roemmers
• Pfizer;.Mallén Guerra Group.
• Schering Plouhg; Chinoin.
• Zambon

En esta conferencia cuenta con ayuda PARCIAL

para el viaje y estadia de los laboratorios…..
NOVARTIS.
 DEFINICION DE ASMA
• Es un trastorno inflamatorio de las vías aereas.

• Infiltración de mastocitos, eosinofilos y linfocitos

• Episodios recurrentes de respiración jadeante, tos y

respiración superficial.

• Limitación amplia variable y reversible del flujo aereo.

• Hiperreactividad de las vias aereas .

Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI, 1995

 Definición de asma
• Tiene 3 características principales:

– Resistencia al flujo de aire que usualmente es reversible

espontáneamente o post-tratamiento. En el asma crónico,
la inflamación puede llevar a una resistencia al flujo de aire
irreversible.

– Hiper-reactividad de las vías aéreas a una amplia variedad

de estímulos.

– Inflamación bronquial e infiltración de eosinófilos, linfocitos

T y mastocitos asociados con la aparición de exudado,
edema, hipertrofia muscular lisa, aparecimiento de moco y
cambios en el epitelio.
 Continua….
• Asma, sus fenotipos clínicos y progresión, se
caracteriza por una inflamación crónica del
tracto respiratorio en donde:
– gran número de células participan en el
proceso (>12 tipos de células
inflamatorias).1
– expresión de múltiples proteínas
inflamatorias, moléculas de adhesión,
enzimas inflamatorias, y receptores (>100
mediadores de inflamación y productos de
genes).1

1
Meyer et al, 2008. Ann Rev Med 2008;59:281-92.
 Síndrome Asmático 2008
Tabaquismo Virus Tratamiento
Rinitis
Alergénos Educación
Inflamación
Endotoxínas vías aéreas Prevención
HRB
Genética Síntomas Asmáticos
Variables
Disfunción Remodelación obstrucción
musculo
vías aéreas aérea • Controlados
liso reversible
Aire frío • Parcialmente
controlados
ASA/AINES Obesidad Stress • No controlados
• Exacerbación
Ejercicio Cambios de estación

Tratamiento Asma: Individualizado con Enfoque dinámico

 Historia Natural
fases asmáticas: inmediatas y tardías

FEV1 (obstrucción vías aéreas)

Inmediata
Tardía
Desencadenante
HRB
Remodelado

mastocitos eosinófilo

min 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 – hrs // días-años ?

Tiempo
 Introduccíon
• Eventos cardenales en inflamación (alérgica/no
alérgica:
– Activación de células:
• Epiteliales
• Dendríticas
• T (memoria/efectoras), y otras
– Afinidad por órganos específicos
– Sobrevivencia prolongada y reactivación en órganos
 Introducción
• Células epiteliales
– Activación por
• Alergénos/enzimas
• Antígenos bacterianos
– Primera línea de defensa
– Efectos biológicos
• Inducción de inflamación no inmune
• Activación celular
 1. Introducción (d)
• Células Dendríticas
– Activación por
• Alergénos/enzimas
• Antígenos bacterianos/virus
– Puente entre la respuesta innata y
específica
– Efectos biológicos
• Inducción de inflamación no inmune
• Activación celular
 1. Introducción (b)
• Células T
– Activación por
• Alergénos/enzimas
• Autoantígenos
• Superantígenos bacterianos
– Bajo influencia de:
• Quimiocinas en órganos
– Efectos biológicos
• Inducción de IgE
• Sobrevivencia de eosinófilos
• Hiperproducción de Muco
• Apoptosis de células epiteliales/queratinocitos
 Prevalencia y Costos del Síndrome Asmático

2% muy severa 24%

8%
severa 30%
20%

30% moderada 33%

leve 10%
40%
Intermitente 3%

Proporción de pacientes Proporción del costo total

Boston Consulting Group 1995

 Prevalencia y Costos del Síndrome Asmático

2% muy severa 24%

8%
severa 30%
20%

30% moderada 33%

leve 10%
40%
Intermitente 3%

Proporción de pacientes Proporción del costo total

Boston Consulting Group 1995

ASMA LEVE: revisión de epidemiología,
características clínicas y tratamiento

• asma intermitente y leve persistente

•
MAYORIA
50-75% todos los pacientes asmáticos

0.12-0.77 exacerbaciones por paciente/año

•
SILENCIOSA
Asociada con inflamación / remodelación

• Dosis bajas ICS

Tratamiento de referencia

Dusser D and Humbert M. Allergy 2007; 62:591-604

 MORTALIDAD POR ASMA :
PACIENTES CON ASMA LEVE TAMBIEN MUEREN

40
35
30
25
Patient 20
Deaths
15
%
10
5
0
Mild Moderate Severe

Patient Assessment

Findings from a cohort study reviewing all pediatric asthma deaths (n=51)
In Victoria, Australia
Robertson, C. et al, Pediatric Pulmonology 1992;13:95-100
 Efectos Corticoides inhalados en el ASMA

Pre y Post - 3 - meses tratamiento con budesonide (BUD) 600 mcg b.i.d.

Laitinen LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:32-42.

 Efectos de Beclometasona
en Asma Clínica

Función bronquial Submucosa Bronquial

Síntomas PC20
metacolina mastocitos eosinófilos T linfocitos

numero de cels/mm2 de submucosa

asmáticos (mg/ml)
6 100 760
720
10 240
4
200
Severdad

mg/ml

1 160
120
2
0,1 80
40
0 0,01 0
Pre-BD 6 wk Pre-BD 6 wk Pre-BD 6 wk Pre-BD 6 wk Pre-BD 6 wk

Djukanovic et al, Am Rev Respir Dis 1992 Mar;145(3):669-74

 Los esteroides reducen el riesgo de muerte por asma
PERO el exceso en el uso de B2AC está asociado con su
AUMENTO

250

Muertes por asma/10.000 pacientes-años

Tasas de Muerte por Asma

200

150

100

50

0
1 2 3 4 5 6 7

Envases de corticoesteroides Envases de B2ACA por mes

inhalados por año
Suissa S et al. NEJM 2000;343:332-6 Suissa S et al:AJRCCM 1994:149:604-10
 Asma en la vida real:

 El medicamento más utilizado para tratar el

asma es el B2 agonistas de acción corta por
sobre los controladores de la inflamación

 No se siguen los lineamientos de las Guías

 No hay control de los síntomas

El problema para lograr el control óptimo: los pacientes
dependen demasiado de su medicación de Alivio (B2A RA)

Rabe KF et al Eur Respir J 2000;16:802 - 807

5
 Estudio GOAL: Control Total y Bien Controlados
alcanzado con ICS vs ICS/LABA

Fluticasone Salm/FP

80
CONTROLADOS en fase I
% de pacientes

60
BC BC BC
OR 1.71* BC
40
OR 2.07* BC
BC
OR 2.90*
20 CT
CT
CT
CT CT
CT
0
Sin Esteroides previo (S1) Dosis bajas ICS (S2) Dosis moderadas ICS (S3)

*p = <0.001 Salm/FP vs FP
Estudio GOAL , Bateman ED, et al ARJCCM 2004
NPR 3
 Clasificación de los
medicamentos para el asma

Medicamentos para la prevención

a largo plazo
♦ Agonistas ß2 de acción prolongada
♦ Inhibidores de la vía de los leucotrienos
♦ Corticoides
♦ Cromonas
Medicamentos para el alivio rápido de los
síntomas
• Agonistas ß2 de acción corta (salbutamol,
terbutalina)
 Objetivos del Tratamiento del Asma

Alcanzar Disminuir

Control Factores
de riesgo

Actividades
Síntomas diarias Remodelación Exacerbaciones

Función Uso de Pérdida de Efectos secundarios

pulmonar Aliviadores función pulmonar de drogas
GINA 2007
 Objetivos del Tratamiento del Asma

Alcanzar Disminuir

Control Factores
de riesgo

Actividades
Síntomas diarias Remodelación Exacerbaciones

Función Uso de Pérdida de Efectos secundarios

pulmonar Aliviadores función pulmonar de drogas
GINA 2007
 Sin hiperreactividad
Mínima utilización de
bronquial
Sin tos medicación de
Poco Infiltrado celular rescate

Sin despertares NO Ausentismo

Sin exacerbaciones
nocturnos escolar

El control del asma significa

NO Disnea Calidad de
distintas cosas vida Normal

PEF Normal
para diferentes personas
No
IgE normal hospitalización
Sin síntomas

Sin inflamación
Evitar desencadenantes Prevenir el
remodelamiento
Sin eventos FEV1 Normal
adversos
Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4
 Control del Asma
Exacerbaciones
Función & Severidad de
pulmonar cuadros agudos

Broncoespasmo
Inflamación Remodelación

Síntomas Calidad deVida

Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4

Qué deberíamos dar a entender
por “Control”?

Riesgo de Riesgo de
morbilidad a desenlace
largo plazo
adverso
Control
NO limitación
Complejidad de
funcional la terapéutica

Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4

 Control vs. Severidad ?
Control
Insuficiente Optimo
Leve

Pobre El Control
Control refleja lo
adecuado del
Severidad

tratamiento
La severidad es
una propiedad de
la enfermedad Buen
Control
Grave
 Control = Severidad del asma +
Farmacoterapia (eficacia x adherencia) +
Reducir o Evitar alérgenos / irritantes.
Educación al médico y a los
pacientes y familiares

Modificado de Le Roy Graham, Chest,130: suppl 13s, Julio, 2006

 Cómo evaluamos el Control?
Medición Directa Función
o indirecta de la pulmonar? Síntomas
inflamación? diurnos?

Despertares
Utilización de
nocturnos?
recursos de salud?

Uso de
Satisfacción Control del rescatadores?
con el cuidado ? Asma

Exacerbaciones Reportes del

Status paciente acerca
funcional ? Ausencia al trabajo o de control?
escuela?
 Niveles de Control del Asma
GINA 2007
Caracteristicas Controlada Parcialmente No controlada
controlada
(una de ellas/semana)

Síntomas diurnos No o (2 ó menos / más de 3 ó más en

semana) dos / semana cualquiera
semana
Limitaciones de las No si
actividades
Despertares No si
nocturnos
Uso del aliviador No (2 ó menos / más de
semana) dos / semana

Función pulmonar Normal < 80%

(PEF or FEV1)

Exacerbación No 1 ó más / año 1 / semana

 REDUCIR
NIVEL DE CONTROL TRATAMIENTO DE ACCIÓN

mantenimiento de etapa de control

Controlado más baja
considerar subir de etapa
Parcialmente controlado para ganar control

AUMENTO
No controlado subir de etapa hasta controlarlo

Exacerbación tratar como exacerbación

REDUCIR INCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA
1 2 3 4 5
REDUCIR INCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA

1 2 3 4 5
Educación
Control ambiental
Aliviadores β2-agonistas de acción rápida según se necesite
según se necesite

Opciones de Seleccione uno Seleccione uno Agregue uno o más Agregue uno o
controlador ambos
bajas dosis de bajas dosis de ICS mediana o altas Corticosteroides
ICS y dosis de ICS y β2- oral (dosis más
β2-agonista de agonista de acción baja)
acción prolongada prolongada

modificador de mediana o altas modificador de tratamiento anti-lgE

leucotrieno dosis de ICS leucotrieno
baja dosis de ICS y Teofilina SR
modificador de
leucotrieno
baja dosis de ICS y
Teofilina SR
REDUCIR INCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA

1 2 3 4 5
Educación
Control ambiental
Aliviadores β2-agonistas de acción rápida según se necesite
según se necesite

Opciones de Seleccione uno Seleccione uno Agregue uno o más Agregue uno o
controlador ambos
bajas dosis de bajas dosis de ICS mediana o altas Corticosteroides
ICS y dosis de ICS y β2- oral (dosis más
β2-agonista de agonista de acción baja)
acción prolongada prolongada

modificador de mediana o altas modificador de tratamiento anti-lgE

leucotrieno dosis de ICS leucotrieno
baja dosis de ICS y Teofilina SR
modificador de
leucotrieno
baja dosis de ICS y
Teofilina SR
REDUCIR INCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA

1 2 3 4 5
Educación
Control ambiental
Aliviadores β2-agonistas de acción rápida según se necesite
según se necesite

Opciones de Seleccione uno Seleccione uno Agregue uno o más Agregue uno o
controlador ambos
bajas dosis de bajas dosis de ICS mediana o altas Corticosteroides
ICS y dosis de ICS y β2- oral (dosis más
β2-agonista de agonista de acción baja)
acción prolongada prolongada

modificador de mediana o altas modificador de tratamiento anti-lgE

leucotrieno dosis de ICS leucotrieno
baja dosis de ICS y Teofilina SR
modificador de
leucotrieno
baja dosis de ICS y
Teofilina SR
REDUCIR INCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA

1 2 3 4 5
Educación
Control ambiental
Aliviadores β2-agonistas de acción rápida según se necesite
según se necesite

Opciones de Seleccione uno Seleccione uno Agregue uno o más Agregue uno o
controlador ambos
bajas dosis de bajas dosis de ICS mediana o altas Corticosteroides
ICS y dosis de ICS y β2- oral (dosis más
β2-agonista de agonista de acción baja)
acción prolongada prolongada

modificador de mediana o altas modificador de tratamiento anti-lgE

leucotrieno dosis de ICS leucotrienos
baja dosis de ICS y Teofilina SR
modificador de
leucotrienos
baja dosis de ICS y
Teofilina SR
REDUCIR INCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA ETAPA

1 2 3 4 5
Educación
Control ambiental
Aliviadores β2-agonistas de acción rápida según se necesite
según se necesite

Opciones de Seleccione uno Seleccione uno Agregue uno o más Agregue uno o
controlador ambos
bajas dosis de bajas dosis de ICS mediana o altas Corticosteroides
ICS y dosis de ICS y β2- oral (dosis más
β2-agonista de agonista de acción baja)
acción prolongada prolongada

modificador de mediana o altas modificador de tratamiento anti-lgE

leucotrieno dosis de ICS leucotrieno
baja dosis de ICS y Teofilina SR
modificador de
leucotrieno
baja dosis de ICS y
Teofilina SR
 Evolución del tratamiento del Síndrome asmático
Introducción
Introducción del Salbutamol
de ICS
1968
1968
Extenso uso
de SABA 1972
1972 Budesonida/Formoterol
1975
1975
Fluticasona/Salmeterol
1980
1980
Cromonas y
OPTIMA
ketotifeno
FACET Terapia
Aumento de combinada
uso de ICS
Anti-
Lanzamiento leucotrienos
de B2A LA 2000
1985

1990 1995
ALIVIAR CONTROLAR EVITAR

Broncoespasmo Inflamación Remodelación

 Rol sinérgico del LABA y el ICS en lograr y
mantener el control del asma

Aumentar LABA Adicionar LABA

Partly
Asma parcialmente Asma no
Asma controlada controlled
controlada controlada
asthma
Agregar ICS Agregar ICS Exacerbaciones
severas
 Combinación del LABA+ICS vs LABA+LTRA en
Asma moderada

Diseño cruzado RPC

100

BDP +
80 Salmeterol Objetivos primarios

Montelukast +
 PEF caida >30% por 2
60 Salmeterol días
% de éxito

 Uso rescatador >4 veces

40 sobre el promedio diario
 Visita no programada a la
20
consulta externa, urgencias u
hospitalización

0
0 20 40 60 80 100 120
Días
N = 192; p = 0.0008
Deykin et al, ALA Asthma Clinical Research Centres AJRCCM 2007
 Broncoespasmo

10 Minutos después de
Bronquio normal Metacolina
 Hubo 4.7 mayor probabilidad
del egreso de Emergencias
en los pacientes con Asma Aguda
tratados con ICS vs SCS o placebo

(OR 4.7; 95% IC,2.97 - 7.42)

 Célula neuronal SN Simpática
Recaptación neuronal
(re-utilización)

Corticoesteroides
Hipoperfusión mucosa bronquial
Norepinefrina
Aumento de
Disminución del
vasoconstricción -
edema bronquial

α-adrenoreceptor TCO3
Recaptación extraneuronal (metabolismo)
Célula vascular músculo liso
Rodrigo G, Chest 2006
Efecto rápido de los Corticosteroídes en la
depuración de los B2 agonistas de acción
prolongada por las células musculares en las
vías aéreas: Un nuevo paradigma de la
terapia combinada inhalada
 TCO3

< 1 min
TCO3
1 a 3 min
Mecanismo de acción de formoterol:
significancia clínica
Biofase líquida

Salbutamol Formoterol Salmeterol

Hydrofílico Lipofilico Intermedio Lipofilico
Corta duración Larga duración Larga duración
Rapido inicio Rapido inicio Inicio lento

Anderson GP. Life Sci 1993

Qaw ~ T°e
 Holgate ST et al. Eur Respir J 2003; 22: 470-477

Estudio Multi-céntrico Europeo de fenotipos clínicos

del Asma Severa Persistente
normal
 ENFUMOSA: conclusión

“Los datos del estudio sugieren que

el asma severa pudiera ser una
entidad diferente, en vez de una mala
evolución del asma leve.”

Holgate ST et al. Eur Respir J 2003; 22:

470-477
 Evalue Decida el
severidad tratamiento
inicial

Reevalue la severidad
y
Monitorize el control
 Adapte
Evalue nuevamente
severidad el tratamiento
hasta obtener el
CONTROL

Reevalue la severidad
y
Monitorize el control
Nuevos principios de manejo en Asma
Evaluación inicial
(severidad)

Revaluar el
control

Revaluar el
control

Control
Ajustar el
tratamiento
Tratamiento
inicial
GINA 2007
 Tiempo de estabilización en respuesta al tratamiento
Fases de evaluación de Severidad
y monitoreo del Control
100
Respuesta biológica máxima %

80

60

40
Síntomas
Función pulmonar
20
Hiperreactividad bronquial

0
3
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (meses)
Lundback B, Dahl R Allergy 2007: 62;611-619
2007
GINA : actualización, Diciembre 2007

La terapia de combinación con Budesonida y

Formoterol, usada como mantenimiento ha
Etapa 2: Asma leve
mostrado una reducción en las exacerbaciones en
niños mayores de 4 años con asma moderada a
severa.
Ref: Bisgaard H, et al “Budesonide/Formoterol
terapia de mantenimiento y rescate: Una nueva
estrategia en Asma Pediatrica”

Chest 2006 Diciembre; 130(6): 1733-43

 FUTUROS TRATAMIENTOS
• 1-antagonistas sobre las posibles receptores del LTD4.
2-Inhibidores de 5 lipooxigenasa.
3-Bloqueadores de los receptores de los leucotrienos
4-anti interleucina 5
5-inhibidores selectivos de moléculas de adhesión de
células vasculares
6-Aerosoles de acido desoxinucleico
7-Inhibidores de la fosfodiesterasa
8-Antagonista de las citocinas
9-anticuerpos monoclonales de FNT alfa
10-Inmunoterapia para inmunomodulación
11-activadores de los canales de K
Respuestas de células T en asma
Importancia clínica de células T reguladoras: terapia

Adock et al, New targets for drug development in asthma. The Lancet 2008, 372:1073-1087.
Hawrylowicz CM, Garra O. Potential Role Of Interleukin-10- Secreting Regulatory T Cells In Allergy And Asthma, Nature
Reviews in Immunology, 2005:5:271-283
El tratamiento
del Síndrome
asmático, se
vislumbra
prometedor y
optimista

Dr.Víctor Pinzón
02-10-08
ASMATICOS FAMOSOS
•
Ludwig von Beethoven - Compositor
Antonio Vivaldi - Compositor
Pedro el Grande - Zar de Rusia
Francis Bacon - Artista
Marcel Proust - Filósofo y Escritor
Charles Dickens - Autor y Primer Ministro
Theodore Roosvelt - Presidente de los Estados Unidos
Leonard Bernstein - Compositor y Director
John F. Kennedy - Presidente de los Estados Unidos
Judy Collins - Cantante
Orson Welles - Actor y Director
Ernesto Che Guevara - Revolucionario
Bob Hope - Actor
Elizabeth Taylor - Actriz
Joseph Pulitzer - Editor
Jesse Jackson - Político
Liza Minelli - Actriz
Paul Sorvino - Actor
Sharon Stone - Actriz
Kenny G - Músico
Teresa Zabell - Regatista Olimpica
Alex Zulle – Ciclista
Charles Chaplin- Actor, Director de cine, Compositor
José de San Martín-Libertador.
Lorena Ochoa – Golfista
Marcos Diaz – Nadador de Fondo.
http://www.ginasthma.com