Seminr z farmaceutickej chmie III.

ronk
FaFUK, KFCh, Bratislava 2013
PharmDr. Jana GALIINOV
Doc. Mgr. Fils ANDRIAMAINTY, PhD.
Antineoplastik (kancerostatik, cytostatik)
chemoterapeutik ndorovch ochoren
predstavuj skupinu lieciv prrodnho, resp. syntetickho pvodu, ktor
zastavuj alebo spomaluj rast a mnoenie malgnych (rakovinovch) buniek.
Rakovina skupina viac ako 100 rznych ndorovch ochoren sa definuje ako
nekontrolovan mnoenie buniek zasahujce loklne tkaniv a rozirujce sa
metastzami. Existuje cel rad typov zhubnch ndorov ako s karcinmy
zhubn ndory epitelov; sarkmy - zhubn ndory mezenchmovho pletiva, ci
hemoblastmy.
Proces karcinogenzy je postupn a me trvat roky, km sa ndor prejav.
Zahra 3 fzy:
Prv fza inicicia normlne bunky s vystaven karcinognom (chemickej,
biologickej alebo fyziklnej povahy). Tieto fenomny s schopn vytvrat
pokodenia gnov a ved k ireverzibilnm mutcim, ak nie s zastaven.
Druh fza promcia karcinogny menia bunkov procesy v prospech
mutovanch buniek. Promcia je reverzibiln proces a v poslednch rokoch sa
prve do monosti ovplyvnenia tohto procesu investuj nemal prostriedky. J e
to fza, kedy sa mutovan bunka stva karcinognnou.
Finlna fza progresia me trvat mesiace a roky a zahra
dalie delenie a rast a do klinicky detegovatelnho ndoru.
LIEBA ndorovch ochoren zahra chirurgi ck zkroky, rdioterapiu (oarovanie
ndorov), imunoterapiu a chemoterapiu. Liecba je mimoriadne komplikovan.
Malgne ndorov bunky nie s extracelulrne patogny, ale s to vlastn bunky
nho tela, ktor musia byt znicen a fyzicky odstrnen.
Chirurgia a rdioterapia bvaj spen pri odstraovan dobre lokalizovanch
ndorov. Imunoterapia, ktor predstavuje stimulciu (aktivciu) imunitnho systmu
na boj proti rakovine, je velkou ndejou pre budcnost.
Chemoterapia sa vyuva na liecbu primrnych tumorov v kombincii
s predchdzajcimi spsobmi liecby. Nenahraditelnmi sa stali antineoplastik
pri likvidcii metastzujcich buniek a ich zhlukov v krvi a lymfatickom systme.
Projektovanie terapeuticky spench antineoplastk na liecbu ndorovch ochoren
je obzvlt nrocn. Cielom takhoto selektvneho lieciva je toti vo vcine prpadov
abnormlna DNA a procesy svisiace s delenm bunky.
Principilna vlastnos ndorovch buniek, ktorou sa lia od vciny normlnych
buniek organizmu je nekontrolovaten rchla mitza (delenie) buniek. Mitze vak
podliehaj vetky bunky (zdrav aj ndorov). Rozdiel medzi nimi je preto skr
kvantitatvny (vyia produkcia DNA a s tm svisiaci vy dopyt po stavebnch
zlokch nukleovch kyseln v malgnych bunkch). Vzhladom na podobnost zdravch
a ndorovch buniek ltky, ktor reaguj s ndorovmi bunkami pokodzuj aj bunky
zdrav. Toxicita antineoplastk sa prejavuje najm v tch orgnoch tela, kde rchl e
delenie a rast buniek je scastou normlneho metabolizmu, napr. kostn dre,
gastrointestinlny trakt (GIT) alebo vlasy.
spen lieba antineoplastikami (aj napriek vysokej
cytotoxicite tchto lieciv) vyaduje opakovan aplikcie prpravku
dlh as. Situciu v terapii tak navye komplikuje vvin rezistencie
malgnych buniek na podvan liecivo. Preto sa v klinickej praxi casto
vyuva kombinovan terapia striedanie antineoplastk aby sa
zabrnilo rchlemu vvinu rezistencie na pouvan kancerostatikum.
Problematike karcinogenzy a vvoju cinnch chemoterapeutk na liecbu
ndorovch ochoren sa v scasnosti venuje mimoriadna pozornost
a obrovsk financn prostriedky. Rakovina predstavuje tretiu najcastejiu
prcinu smrti v rozvinutch krajinch. Rocne bva testovanch a do
100 000 novch prrodnch, resp. syntetickch zlcenn. V praktickom
vyuvan je vak iba niekolko desiatok antineoplastk, ktor
meme rozdelit do niekolkch skupn:
metotrext
aminoptern
hydroxymoovina
a) Analgy pyrimidnov
5-fluorouracil
cytarabn
furfluril

b) Analgy purnov
6-merkaptopurn
kyselina tioinoznov
butiopurn
butocn
formycn
tubercidn
f) Komplexn zleniny
platiny
cisplatina, karboplatina,
iproplatina
e) Derivty
alkylnitrzomooviny
karmustn, lomustn,
streptozocn
g) Triazny
dakarbazn
h) In alkylujce ltky
prokarbazn, bromebran
sodn, altretamn
b) Derivty aziridnu
etylnimny

tiotepa,
trietylnmelamn,
mitomycn
a) Duskat yperity
2-chlretylamny

chlrmetn, trichlrmetn,
cyklofosfamid, ifosfamid,
chlorambucil, melfalan,
estramustn
c) Epoxidy
etoglucid, mitobronitol,
mitolaktol
d) Estery kys.
metnsulfnovej
busulfn
INTERKALTORY

a) Antracyklnov ATB
doxorubicn, daunorubicn,
epirubicn, idarubicn,
aclarubicn, zorubicn,
mitoxantrn
a) Polypeptidov ATB
daktinomycn
(aktinomycn D)
a) Inhibtory
topoizomerzy I
camptothecin a der.
b) Inhibtory
topoizomerzy II
podofylotoxn
etoposid
teniposid
bleomycny
dynemycn A
L-asparaginza
kolchicn a jeho 10-deacetyl-der.
vinkristn a vinblastn
paclitaxel
10-deacetylbacatn III
docetaxel
epothiln A, epothiln B
kyselina betulnov
podofylotoxn
etopozid, tenipozid
camptothecin, topotekan
tretinon
1. Ltky ovplyvujce syntzu DNA - antimetabolity
1.1. Inhibtory dihydrofolt reduktzy
- truktrne analgy kyseliny listovej
- reduktza kyseliny listovej enzm, ktor katalyzuje premenu kyseliny
listovej na aktvny koenzm (kyselinu tetrahydrolistov, THF)
- inhibcia tvorby kyseliny tetrahydrolistovej znamen v konecnom
dsledku blokovanie tvorby DNA, pretoe kyselina tetrahydrolistov
(koenzm F) psob ako cinn prena formylovej skupiny
potrebnej na premenu uracilu na tymn (dleit stavebn prvok DNA)

- pri liecbe ndorovch ochoren sa ako najcinnejie ukzali derivty,
v ktorch je OH skupina v polohe 4-pteridnovho jadra nahraden
aminoskupinou (napr. aminoptern)
- z nich je pre klinick prax najcennej metotrext (ametoptern),
v ktorom je navye vodk na dusku N
10
nahraden metylovou skupinou.
Touto truktrnou zmenou v porovnan s kyselinou listovou sa blokuje
viazanie formylovej skupiny na tento duskov atm.
- pouitie: liecba karcinmov hlavy a krku
- je jednm z mla antimetabolitov, ktor vykazuj pozitvny liecebn
cinok proti pevnm tumorom
10
1. Ltky ovplyvujce syntzu DNA - antimetabolity
1.2. Inhibtory ribonukleotid reduktzy
- inhibcia tejto reduktzy znamen inhibciu premeny ribonukleotidov
na deoxyribonukleotidy
- patr sem syntetick analg hydroxymoovina (hydroxyurea,
hydroxykarbamid), ktor tlm syntzu DNA a selektvne inhibuje S-fzu
bunkovho cyklu
- pouva sa hlavne pri chronickej myelze
1. Ltky ovplyvujce syntzu DNA - antimetabolity
1.3. Antimetabolity pyrimidnov a purnov
- psobenie pyrimidnovch a purnovch antimetabolitov na ndorov
bunku sa realizuje viacermi mechanizmami:

1) inhibuj biosyntzu nukleotidov blokovanm enzmov, ktor sa podielaj
na syntze, resp. metabolizme nukleozidov

2) mu sa inkorporovat do nukleovch kyseln ako falon metabolity
a vytvrat neprav nukleov kyseliny bez schopnosti plnit svoje
normlne funkcie, co ovplyvuje reprodukcn procesy v ndorovej
bunke ako aj cel bunkov cyklus

- casto sa spomnan cinky kombinuj, a preto sa tieto typy
antimetabolitov najcastejie delia podla typu mimikovanej heterocyk-
lickej bzy na analgy biologickch pyrimidnov a purnov
1. Ltky ovplyvujce syntzu DNA - antimetabolity
1.3. Antimetabolity pyrimidnov a purnov
- prvm spenm antimetabolitom tohto druhu bol 5-fluorouracil (5-FU)
- dodnes sa pouva pri liecbe karcinmov GIT, enskch pohlavnch
orgnov, hlavy a krku
- najviac sa vyuva pri liecbe rakoviny koe, kde vykazuje velmi dobr
selektivitu na ndorov bunky v porovnan s normlnymi bunkami koe
- aktvnym metabolitom 5-fluorouracilu je vak a z neho vytvoren
nukleotid - kyselina 2-deoxy-5-fluorouridylov
a) Analgy pyrimidnov
- pretoe van der Waalsove polomery atmu fluru a vodka s velmi
blzke, 5-flururacil a derivty z neho odvoden vystupuj ako
antimetabolity uracilu, resp. kyseliny 2-deoxyuridylovej
- inhibuj syntzu DNA tm, e blokuj enzm tymidyltsyntetzu,
ktor premiea kyselinu 2-deoxyuridylov (R = H) na kyselinu
tymidylov (esencilnu zloku DNA)
- zavedenm fluru do polohy 5-uracilu sa transformcia uracilu na tymn
zastav na polceste
- zverecn krok tejto premeny si toti vyaduje odtiepenie substituenta
z polohy 5- vo forme katinu, co v prpade elektronegatvneho fluru nie
je mon
- uracilov cast ostva pevne (ireverzibilne) viazan na enzm 5-FU
tak psob ako ireverzibiln inhibtor tymidyltsyntetzy
- syntza tymidnu je zastaven, co de facto znamen zastavenie syntzy
DNA a jeho vsledkom je blokovanie replikcie a tm aj delenia bunky
Obr.: Mechanizmus inhibcie syntzy tymidyltsyntetzy 5-flururacilom
- poznanie, e aktvnym metabolitom 5-FU je a z neho derivovan
nukleotid, rozrilo monosti hladania cinnch antineoplastk aj medzi
nukleozidmi s pozmenenou cukornou zlokou, resp. so zmenenou tak
heterocyklickou, ako aj cukornou zlokou
- prkladmi takchto antineoplastk s cytarabn (cytoznarabinozid),
resp. furfluril (Ftorafur)
- cytarabn (Ara-C, Alcysten) vykazuje velmi dobr vsledky pri liecbe
leukmi a pevnch tumorov
- furfluril (Ftorafur) sa pouva pri chemoterapii neoperovatelnch
karcinmov hrubho creva a aldka
- podobn spsob cinku ako antimetabolity pyrimidnov maj aj
antimetabolity biologickch purnov (adennu, resp. guannu)
- cinn kancerostatik tohto typu mono najcastejie pripravit
modifikciou purnovho skeletu, v menej miere tie modifikciou
cukornej zloky nukleotidu
- medzi najznmejie patria derivty 6-merkaptopurnu
- neoplasticky aktvnym antimetabolitom je opt a nukleotid - kyselina
tioinoznov
b) Analgy purnov
- kys. 6-tioinoznov je zrove antagonistom hypoxantnu
(6-hydroxypurnu), prekurzora kyseliny inoznovej a adenylovej
- 6-merkaptopurn bol zaveden do klinickej praxe v 60-tych rokoch;
najcastejie sa pouval pri liecbe leukmi
- vsledkom hlbieho poznania metabolizmu 6-merkaptopurnu
v organizme boli derivty s modifikovanou truktrou: najspenejie
s 6-alkyltioderivty, ako napr. butiopurn (Cytogran), resp. z neho
odvoden butocn (Benin)
- ako antimetabolity adennu vystupuj viacer antineoplasticky cinn
antibiotik, ako s formycn, resp. tubercidn; s to nukleozidy,
v ktorch je modifikovan heterocyklick skelet duskatej bzy
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
a) Duskat yperity 2-chlretylamny
chlrmetn, trichlrmetn, cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucil,
melfalan, estramustn
b) Derivty aziridnu etylnimny
tiotepa, trietylnmelamn, mitomycn
c) Epoxidy
etoglucid, mitobronitol, mitolaktol
d) Estery kys. metnsulfnovej
busulfn
e) Derivty alkylnitrzomooviny
karmustn, lomustn, streptozocn
f) Komplexn zleniny platiny
cisplatina, karboplatina, iproplatina
g) Triazny
dakarbazn
h) In alkylujce ltky
prokarbazn, bromebran sodn, altretamn
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
a) Duskat yperity 2-chlretylamny
- yperit (1) je silne toxick nervov plyn, pouvan ako bojov chemick
ltka pocas prvej a druhej svetovej vojny
- jeho siln cytotoxick cinky pozorovan na zasiahnutch vojakoch
na bojiskch velmi skoro viedli k jeho testovaniu aj pri liecbe rakoviny
- v roku 1831 bol prvkrt vstreknut priamo do ludskho ndoru - zistilo
sa vak, e je prli toxick, a tak sa pozornost medicinlnych chemikov
uprela na hladanie jeho menej toxickho analgu
- po II. svetovej vojne boli uverejnen prv clnky o aplikcii prvho
duskatho yperitu (2) (Gilman, 1946) od tohto roku sa datuje
zaiatok modernej chemoterapie ndorovch ochoren
- u v 60.-tych rokoch bol uverejnen zoznam viac ako 3 500 zlcenn
tohto typu a dodnes patria alkylanci k najspenejm cytostatikm
(1) (2)
MECHANIZMUS INKU pokodenie truktry NK:

duskat yperity s z chemickho hladiska vrazne elektrofiln
zleniny schopn alkylovat nukleofiln N, O, resp. S skupinu za
fyziologickch podmienok (pH=7,4; 37C)
podstatou cinku je vlastne alkylcia nukleofilnch centier
karbniovm inom, ktor vznik otvorenm prechodne vytvorenho
aziridniovho inu
v molekule DNA
je najviac
atakovanm
miestom
dusk N
7

guannu
viacfunkcn
zlceniny
prepjaj
navzjom
susedn
retazce DNA
- prototyp duskatho yperitu (N-metyl derivt mechlretamn bol
prvm spenm alkylanciom vyuvanm pri liecbe ndorov
- voln elektrnov pr na dusku je schopn intermolekulovo
substituovat chloridov anin za vzniku aziridniovho inu
- aziridniov katin predstavuje silne elektrofiln intermedit, ktor
atakuje N
7
polohu guannu
- opakovanm tohto procesu sa vytvra kovalentn prepojenie oboch
zvitnc DNA, cm sa cinne blokuje proces replikcie DNA, a tm aj
delenia bunky
- vysok reaktivita mechlretamnu je vak prcinou jeho nzkej selektivity
- reaguje aj so zdravmi bunkami a je tak silne cytotoxick
- tento derivt duskatho yperitu sa vak stal predlohou truktrou
pre dal vvoj alkylacnch cystostatk
- zkladnou poiadavkou dalieho vvoja bolo znenie reaktivity a tm
zvenie selektivity alkylacnch reagentov prostrednctvom znenia
elektrnovej hustoty na atme duska (sarkolyzn, chlorambucil),
resp. zvenie selektivity pre rchlo sa deliace ndorov bunky
naviazanm duskatho yperitu na zkladn stavebn bloky syntzy
nukleovch kyseln (heterocyklick bzy tymnalkylamn, resp.
uracilov yperit) alebo fosftov skupinu (cyklofosfamid, ifosfamid)
V:

skrtenie alebo predlenie etylnovho retazca zniuj cinok
dleit je bzicita dusku, jej znenie vedie k zneniu aktivity: N-oxidy
s menej aktvne, po metabolickej redukcii vak aktivita stpa
nhrada metylu v chlormetne za aryl zniuje aktivitu, tto sa opt zvi
po substitcii arylu elektrndonornm substituentom. Elektrofiln
skupiny maj vplyv opacn.
C H
3
N
CH
2
-CH
2
-Cl
CH
2
-CH
2
-Cl
N
CH
2
-CH
2
-Cl
CH
2
-CH
2
-Cl
Cl-CH
2
-CH
2
O
NH
P
O
N
CH
2
-CH
2
-Cl
CH
2
-CH
2
-Cl
O
N
P
O
N
H
CH
2
-CH
2
-Cl
CH
2
-CH
2
-Cl
(CH
2
)
3
COOH N
Cl-CH
2
-CH
2
Cl-CH
2
-CH
2
CH
2
- N
Cl-CH
2
-CH
2
Cl-CH
2
-CH
2
-COOH CH
NH
2
chlrmetn
trichlrmetn
cyklofosfamid
ifosfamid
chlorambucil
melfalan
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
b) Derivty aziridnu etylnimny
- dkladn poznanie chemizmu alkylcie s aziridnovm katinom ako
aktvnym intermeditom viedlo k daliemu rozreniu alkylacnch
antineoplastk o bifunkn elektrofily, ako s napr. busulfn
(Mylecytan, ester kys. metnsulfnovej), a najm o aziridny
(etylnimny)

MECHANIZMUS INKU:

aziridny (po protonizcii v biologickom prostred vytvraj reaktvny
aziridnov katin) s dostatocne reaktvne a mu byt efektvnym
alkylacnm cinidlom
v porovnan s yperitmi s stlejie, vhodn i na p.o. podvanie a maj
slabie toxick cinky
V:

ich truktra je teda odvoden od prechodnej formy duskatch yperitov
(aziridniov in)
cinn ltky obsahuj 2-3 aziridnov tricykly, ich reaktvnost je dan
naptm vzieb trojclnkovho kruhu, ktor sa kvarternizciou alebo
protonizciou zvyuje, aktivcia preto prebieha rchlejie v kyslom
prostred malgnych buniek, ktor anaerbnou glykolzou produkuj
vcie mnostvo kyseliny mliecnej ako zdrav bunky

prklady: TEPA, TioTEPA, tretamn, karbachn, mitomycn

O
CH
3
N NH
O
O
O
C H
3
N H
2
O
N H
2
mitomycn
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
c) Epoxidy
MECHANIZMUS INKU:

alkylacn cinok je dann otvranm epoxidovho kruhu a tvorbou
karbniovho alebo oxniovho katinu
v scasnosti sa priamo epoxidy nepouvaj, do tejto skupiny patria ale
aj brmovan derivty cukrov, ktor sa pravdepodobne na epoxidick
zlceniny v organizme premieaj:



tieto ltky sa velmi dobre osvedcili
pri chronickch leukmich
CH
2
O
C
H
R
H
+
CH
2
OH
C
H
R
+
O
O
O
O
O
O
CH
2
-Br
O H
O H
OH
OH
CH
2
-Br
CH
2
-Br
O H
OH
OH
O H
CH
2
-Br
etoglucid
mitobronitol mitolaktol
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
d) Estery kys. metnsulfnovej
- ide o estery kyseliny metnsulfnovej s viacstnymi alkoholmi

MECHANIZMUS INKU:

po vstreban sa v organizme rchlo tiepia, pricom uvoluj
metnsulfnov skupinu
presn alkylacn mechanizmus vak nie je znmy
kede tlmia pomerne pecificky myeloidn bunky, pouvaj sa
pri transplantcich a chronickch leukmich
prkladom je busulfn (Mylecytan), ktor je zkladnm liekom
pri chronickej myelze a primrnej polycytmii
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
e) Derivty alkylnitrzomooviny
MECHANIZMUS INKU:

nitrmocoviny s prekurzory cinnho elektrofilnho cinidla
alkyldiazniovho katinu ktor je schopn alkylovat nukleofiln
centr heterocyklickch bz nukleovch kyseln
vysok reaktivita alkyldiazniovch katinov (v porovnan s azirid-
niovmi katinmi yperitovch analgov) je prcinou ich nzkej selektivity
a tm aj vysokej toxicity




Obr.: Mechanizmus
cinku N-nitrzomocovn
na molekulovej rovni
V:

pvodne urcen pre meninglne leukmie a ndory mozgu a miechy
pre urcit selektivitu k nervovm tkanivm (lipofiln derivty)
derivty s cyklickm substituentom s menej toxick ako alkylderivty
a maj dlh polocas; velmi vhodn s hydrofiln cukorn derivty
s vysokm terapeutickm indexom
klinick vyuitie pri liecbe ndorov obliciek nali najm karmustn a aj
lomustn, ktor je vdaka svojej lipofilite schopn prenikat do CNS a bol
pouit aj v liecbe mozgovch ndorov
O
O H
O H
OH
OH
NH
N
O
N
C H
3
O
streptozocn
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
f) Komplexn zleniny platiny
MECHANIZMUS INKU a V:

nie s to sce alkylacn ltky v pravom slova zmysle, ale svojm
cinkom s im velmi podobn, a preto bud spomenut v tejto casti
vytvraj ireverzibiln (takmer kovalentn vzbu Pt-N) s guannom
a adennom toho istho retazca DNA prostrednctvom ligandovej
vmeny


objav tchto lieciv svis so tdiami o vplyve elektrickho prdu na rast
bakterilnej bunky. Vedci zistili, e zavdzanm striedavho prdu (cez
Pt elektrdy) do mnoiacich sa buniek sa zastavuje ich rast a vytvraj
sa dlh vlkna podobn tm, ktor tvor baktria vystaven cinkom
alkylanci
dalm skmanm tohto fenomnu sa zistilo, e pocas elektrolzy sa do
roztoku uvoluj Pt iny, ktor v prtomnosti amnnych sol tvoria
komplex diaminodichlrplatiny
len cis-izmer tvorcovoplanrneho komplexu (oba chlry na tej istej
strane) je antineoplastick cinn
kede cisplatina doke tvorit dve stabiln vzby s DNA (nhradou
dvoch atmov chlru) psob podobne ako bifunkcn alkylacn cinidlo
na rozdiel od yperitovch analgov sa obe vzby vytvraj v rmci toho
istho retazca DNA
65% sa viae na dve guannov bzy (cez N-7) (A), 25% spja N-7
guannu s N-7 adennu (B) a 6% vystupuje ako komplex dvoch
vzdialench guannov (C); iba 1% cisplatiny vytvra premostenie medzi
dvomi zvitnicami DNA





trans-diaminochlrplatina vytvra iba vzby medzi tmito retazcami,
ale nem protirakovinov cinky - je preto nepravdepodobn, e by
premostenie oboch zvitnc DNA bolo zodpovedn za antineoplastick
cinky
vzbou na nukleov bzy sa inhibuje replikcia DNA
komplexy platiny sa v scasnosti vyuvaj najm pri liecbe ndorov
vajecnkov a semennkov

(A) (B) (C)
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
g) Triazny
MECHANIZMUS INKU:

proltky, kde aktvnou formou je N-dealkylciou vznikajci karbniov
in, ktor alkyluje DNA
pomerne irok pouitie, cinkuj na rzne druhy malignt

R
N N N
CH
3
CH
3
R
N N N
H
CH
3
dakarbazn
N N CH
3
N
H
R
NH
2 R
O H N N-CH
3

CH
3
+ N
2
+ OH
-
+
+
2. Ltky pokodzujce DNA
2.1. Alkylan ltky
h) In alkylujce ltky
V:

podmienkou ucinku je brm
v polohe 2, substitcia dlhou
alkoxy-skupinou na fenyle prina
perorlne cinn ltky
bromebran sodn
prokarbazn
O C H
3
CO
Br COOH
H
N
N N N
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
N
N
CH
3
C H
3
altretamin
2. Ltky pokodzujce DNA
2.2. Ltky tvoriace komplexy s DNA INTERKALTORY
a) Antracyklnov ATB

doxorubicn, daunorubicn, epirubicn, idarubicn, aclarubicn,
zorubicin, mitoxantrn

b) Polypeptidov ATB

daktinomycn (aktinomycn D)
- interkalacn ltky s schopn vsunt sa medzi vrstvy nukleovch bz
v DNA a menit tak konformciu dvojitho hlixu
- takto zmena konformcie m za nsledok zastavenie procesov
replikcie a transkripcie genetickej informcie a tm aj zastavenie
delenia bunky
- interkalacn ltky vytvraj stle komplexy s DNA, cm inhibuj
biosyntzu RNA a v konecnom dsledku aj syntzu protenov
2. Ltky pokodzujce DNA
MECHANIZMUS INKU:

inkorporuj sa do molekl DNA, pozmeuj ich stereochmiu
a vytvraj strick zbranu pre tvorbu transkripcnho komplexu
okrem interkalcie a inhibcie cinnosti DNA topoizomerzy II sa
v prpade antracyklnovch derivtov predpoklad aj dal mechanizmus
cinku zaloen na volnmi radiklmi indukovanom tiepen DNA
retazca
patria medzi najsilnejie antineoplastik, ale s znacne toxick (tvorba
semichinnovch radiklov; antidotum dexrazoxn)
2.2. Ltky tvoriace komplexy s DNA INTERKALTORY
a) Antracyklnov ATB
MECHANIZMUS INKU:

dve najdleitejie antracyklnov antineoplastik s doxorubicn
(predtm adriamycn) a daunorubicn (predtm daunomycn)
truktrne sa lia iba jednou OH-skupinou, avak vznamn je rozdiel
v ich protirakovinovej aktivite:
zatial co daunorubicn je cinn pri leukmii, doxorubicn sa okrem
liecby leukmie vyuva aj pri liecbe tuhch ndorov
derivty ako epirubicn a idarubicn s menej kardiotoxick ako
doxorobicn ci daunorubicn

V:

zklad truktry tvor planrne antracyklnov jadro, substituovan
aminocukrom
aminocukor je u prirodzench antibiotk nevyhnutn, odstrnenie alebo
blokda spsobuje stratu aktivity
epimerizciou v polohe 4` sa vak d dosiahnut znenie kardiotoxicity
(doxorubicn>>epirubicn)
u syntetickch derivtov s antrachinnovm skeletom sa cukorn zloka
nemus nachdzat
O
C H
3
O
O
OH
O
OH
CH
3
O
N H
2
O
OH
OH
OH
O
C H
3
O
O
OH
CH
3
O
OH
CH
3
O
N H
2
O
OH
OH
doxorubicn
daunorubicn
epirubicn
idarubicn
2. Ltky pokodzujce DNA
MECHANIZMUS INKU:

aktinomycn D (dnes znmy pod menom daktinomycn) bol prv
z rodiny peptidickch antibiotk pouvanch pri liecbe ndorovch
ochoren u od roku 1952
daktinomycn obsahuje dva cyklick pentapeptidy, avak najpodstat-
nejou castou truktry je planrny heterocyklus, ktorm sa interkaluje
do DNA helixu; na aromatickom jadre s naviazan cyklick
pentapeptidov laktny
2.2. Ltky tvoriace komplexy s DNA INTERKALTORY
b) Polypeptidov ATB
2. Ltky pokodzujce DNA
2.3. Inhibtory topoizomerzy
a) Inhibtory topoizomerzy I
- alkaloidy z Camptotheca acuminata (Nyssaceae), derivty
camptothecinu (slov. kamptotecn), viau sa pecificky na komplex
DNA topoizomerza I
topoizomerzy s enzmy, ktor skrcaj molekulu DNA a vytvraj
v nej superzvity, zrove ju aj roztcaj
- topoizomerza I rozpja iba jeden z dvoch retazcov dvojitej
zvitnice DNA
- topoizomerza II sa kovalentne viae s obomi retazcami dvojitej
zvitnice DNA a vna do nej na urcit dobu medzeru v oboch
retazcoch; velmi rchlo rozpja prepleten DNA a znemouje
zapletenie molekl DNA, ktor by v prpade replikcie vyvolvalo
velk problmy
C H
3
OH O
O
N
N
CH
3
CH
3
O H
N
O
N
N
O
O
C H
3
O O H
C H
3
O N
O
N
topotekan
irinotekan
MECHANIZMUS INKU:

topoizomerza I rozpjanm a spjanm retazca DNA uvoluje torzn
naptie vznikajce pri replikcii DNA tento proces je kamptotecnmi
inhibovan
pouitie: hlavne metastzujce karcinmy creva a konecnka alebo
vajecnkov po zlyhan prvotnej terapie
derivty camptothecinu:
2. Ltky pokodzujce DNA
2.3. Inhibtory topoizomerzy
b) Inhibtory topoizomerzy II
- semisyntetick analgy podofylotoxnu: etoposid a teniposid
- aplikuj sa pri liecbe odolnch foriem rakoviny plc a semennkov
- cinne blokuj proces replikcie DNA v ndorovch bunkch
- vchodiskov podofylotoxn bol izolovan z koreov rastln rodu
Podophylum, ktor boli u v hlbokej minulosti medicny vyuvan
starmi indinskymi kmemi na liecenie rakoviny koe a odstraovanie
bradavc; v cistom stave je vak opt velmi toxick

MECHANIZMUS INKU:

nespocva v pokoden mitotickho vretienka, ale v inhibcii
topoizomerzy II, ktor opakovane preruuje obe vlkna dvojzvitnice
rozplieta ich, preklad cez seba a zase spojuje
etoposid
teniposid
3. Ltky spsobujce detrukciu DNA - rdiomimetik
- odsekvae DNA reazca
- bleomycny (glykopeptidick antibiotik pouivan pri liecbe urcitch
typov rakoviny koe), resp. endiynov antineoplastick antibiotik
(napr. dynemycn A) izolovan z rznych druhov mikroorganizmov
v 80-tych rokoch

MECHANIZMUS INKU:

- selektvny cinok tchto prrodnch derivtov je zaloen na primrnej
tvorbe komplexu s DNA
- nsledne sa vak aktivuj chemick procesy produkujce voln
radikly, ktor zaprciuj tiepenie retazca DNA v mieste naviazania
rdiometrick mechanizmus, podobn efekt ako pri oiaren
- dochdza k roztiepeniu dvojpirly DNA uvolnenm bz (tymn,
cytozn)
4. Inhibtory proteosyntzy
- leukmick bunky utilizuj L-asparagn z okolitho prostredia
( c v exocyt. priestore alterncia proteosyntzy)

MECHANIZMUS INKU:

predstavitelom je L-asparaginza, ktor tiepi L-asparagn na aspartt
a amoniak inhibcia proteosyntzy
asparagn
aspartt
5. Inhibtory mitzy
5. Inhibtory mitzy
MECHANIZMUS INKU:

inhibtory mitzy (antimitotik, mitotick jedy) predstavuj skupinu
antineoplastk, ktorch mechanizmus cinku spocva v blokovan mitzy
buniek
zasahuj proces delenia bunkovho jadra najcastejie v tdiu
metafzy
v scasnosti s intenzvne tudovan a predstavuj velmi perspektvnu
skupinu zlcenn (prevane izolovanch z prrodnch zdrojov) mimo-
riadne ndejnch pri liecbe rakoviny
vo vcine prpadov interferuj s procesom agregcie, resp.
disagregcie mikrotbul kontraktilnch protenov, nevyhnutnch
pre sprvny priebeh delenia chromozmov, a tm aj delenia bunky
- jednmi z prvch vyuvanch antineoplastk tohto typu boli alkaloidy
jesienky (Colchicum autumnale) kolchicn a jeho 10-deacetyl-
derivt
- pre svoju vysok cytotoxicitu sa vak dnes u od ich pouvania upta
- ndejn skupinu antimitotk vak predstavuj alkaloidy zimozelene
madagaskarskej (Catharanthus roseus, predtm Vinca rosea)
vinkristn a vinblastn

- dalm cinnm antimitotikom je paclitaxelu (Taxol)
- v 70.-tych rokoch pri testovan protindorovej aktivity prepartov
z rznych prrodnch zdrojov sa zistilo, e kry pacifickho tisu (Taxus
brevifolia) mono izolovat cinn antineoplastikum afektvne pri liecbe
tuhch tumorov prsnkov, vajecnkov, mozgu a plc rovnako aj
pri liecbe leukmie
- na konci 80.-tych rokov bol objaven mechanizmus cinku paclitaxelu
- na rozdiel od vyie spomnanch antimitotk paclitaxel sa pevne viae
na mikrotubuly a brni tak bunke dokoncit proces mitzy; strca sa
schopnost tiepenia na dve dcrske bunky zastavuje sa rast ndoru

- nedostupnos vonch zdrojov paclitaxelu (na jednu kru je potren
dvka obsiahnut v kre a siedmich storocnch tisov) viedla k hlada-
niu jeho alternatvnych zdrojov
- totlna syntza je vzhladom na komplikovan truktru s 11 stereo-
gnnymi centrami aj napriek enormnej snahe pickovch syntetickch
chemikov stle ekonomicky nevhodn
- alternatvnym rieenm sa stalo vyuitie 10-deacetylbacatnu III
prekurzora Taxolu bez C-13 postrannho retazca a C-10 acetylskupiny
izolovanho z ihlicia tisu eurpskeho (Taxus baccata)
- to viedlo k prprave mnohch modifikovanch taxolov, z ktorch
docetaxel (Taxotere) je dvakrt cinnej ako pvodn paclitaxel
- napriek mimoriadne spenm vsledkom klinickch testov (u niekto-
rch typov ndorov a 80% remisia, t.j. zastavenie rastu ndoru) s
taxolov derivty toxick a problmy spsobuje aj ich vemi nzka
rozpustnos
- objav taxolu a jeho derivtov je vak mimoriadne dleit z pohladu
njdenia novho mechanizmu cinku protirakovinovch chemotera-
peutk, ktor znamen vyiu pecifitu lieciva na ndorov bunky
a z toho vyplvajcu niiu toxicitu

- rovnak mechanizmus cinku sa toti zistil aj v srii prrodnch
makrolidov izolovanch z bakterilnych zdrojov epothilnu A,
resp. epothilnu B
- s a 50x cinnejie stabiliztory mikrotubl ako paclitaxel a v porov-
nan s taxolmi maj tri dalie vhody:

1. daj sa jednoduchie syntetizovat

2. s ovela rozpustnejie ako taxol

3. s cinn aj proti ndorovm bunkm, ktor s rezistentn
na cinky taxolov
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.1. Androgny
- aplikcia v prp. nespechu po chirurg. zkroku, po oarovan
- prklady:
testostern, testostern propiont, testostern isobutyrt
nandroln fenylpropiont
kalustern karcinm prsnka
polyestradiol fostt

testostern
nandroln kalustern
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.2. Estrogny
- podstatou ich pouitia je antagonizmus psobenia andro a estrognu
v prednom laloku hypofzy
- indikcia: karcinm prostaty, karcinm prsnka v menopauze
- prklady polosyntetickch derivtov estrognov:

etinylestradiol
mestranol
dietylstilbestrol
fosfestrol
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.3. Antiandrogny
MECHANIZMUS INKU:

kompetitvna inhibcia testosternu na andrognne receptory

steroidn: cyprotern acett nesteroidn: flutamid
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.4. Antiestrogny
- tamoxifn MECHANIZMUS INKU:
- blokda cinku estrognov

- pouitie: karcinm prsnka v menopauze




- aminoglutetimid MECHANIZMUS INKU:
- blokda biosynt. steroidnch hormnov
v nadoblickch
- pouitie: karcinm prsnka, kry
nadobliciek
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.5. Gestagny
MECHANIZMUS INKU:

antagonizcia c. estrognov na bunky maternice

- pouitie: karcinm endometria a jeho metastzy









hydroxyprogestern medroxyprogestern
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.6. Glukokorti koidy
MECHANIZMUS INKU:

inhibcia proteosyntzy

- pouitie: aktna leukmia









prednisn
6. Hormny a antagonisti hormnov
6.7. Analgy gonadorelnu
- gonadoreln (gonadotropin releasing H) peptidick hormn hypota-
lamu, ktor riadi sekrciu luteotropnu a folitropnu
- pouitie: karcinm prostaty
- predstavitelia: triptoreln, busereln
triptoreln
7. Ostatn
- pribline dve tretiny pouvanch antineoplastk sa odvodzuje od pred-
lohovch truktr identifikovanch a izolovanch z prrodnch
materilov
- rastliny a mikroorganizmy s aj v scasnom obdob vyuvanm
zdrojom doposial nepoznanch tried organickch zlcenn, ktor sa stali
zkladom pre vvoj novch spench chemoterapeutk
- v mnohch prpadoch je vak prrodn substrt prli toxick a lo-
hou chemika je cielenou chemickou modifikciou truktry syntetizovat
nov semisyntetick, resp. aj totlne syntetick analgy. Zvit
selektivitu lieciva, znit jeho vedlajie cinky a toxicitu.
- jednou z ndejnch substanci je aj kyselina betulnov penta-
cyklick triterpn, ktor sa d velmi efektvne pripravit semisynteticky,
oxidciou betulnu hojne sa vyskytujceho v kre brezy bielej (Betula
alba)
- zistilo sa, e selektvne zabja malgne bunky ndorov koe, pricom
zdrav bunky prevaj
- kyselina betulnov zasahuje do procesu apoptzy (programovanho
zniku bunky)
- je iba minimlne toxick
- navye sa zistilo, e brzd postup HIV infekcie a inhibuje rast baktri
- v scasnosti sa jej cinky intenzvne tuduj vrmci predklinickch
testov
- do tejto skupiny patr u spomnan podofylotoxn a jeho analgy
etopozid a tenipozid, rovnako aj camptothecin a jeho derivt
topotekan

- vyuitie nachdza i tretinon kyselina all-trans retinov indukuje
cytodiferenciciu a dozrievanie primitvnych promyeloblastov, redukuje
proliferciu aktnych leukemickch buniek a obnovuje pvodn
polyklonlny stav hematopoetickch buniek pri leukmich

OH
CH
3
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3