1

OBAT-OBAT HIPERTENSI

A. DIURETIK

Diuretik adalah obat yang dapat menambah kecepatan
pembentukan urin. Istilah diuresis mempunyai dua pengertian, pertama
menunjukkan adanya penambahan volume urine yang di produksi dan
yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan) zat-zat
terlarut dan air. Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan
udem, yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa
sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal.
Pengaruh diuretik terhadap ekskresi zat terlarut penting artinya
untuk menentukan tempat kerja diuretik dan sekaligus untuk
meramalkan akibat penggunaan suatu diuretik. Secara umum diuretik
dapat dibagi menjadi dua golongan besar, yaitu :
1) Diuretik osmotik
2) Penghambat mekanisme transport elektrolit di dalam tubuli ginjal
Obat yang dapat menghambat transport elektrolit di tubuli ginjal
adalah :
1) Penghambat karbonik anhidrase
2) Benzotiadiazid
3) Diuretik hemat kalium
4) Diuretik kuat

Tabel tempat dan cara kerja diuretik
Obat Tempat kerja Utama Cara Kerja
Diureti osmotik













Penghambat enzim
karbonik anhidrase

Tiazid

1. Tubuli
proksimal.


2. Ansa henle



3. Duktus
koligentes






Tubuli proksimal


Penghambat reabsorpsi
natrium dan air
melalui daya
osmotiknya.
Penghambatan
reabsorpsi natrium dan
air oleh karena
hipertonisitas daerah
medula menurun.
Penghambatan
reabsorpsi natrium dan
air akibat adanya
papillary wash out,
kecepatan aliran
filtrat yang tinggi,
atau adanya faktor
lain.

Penghambatan
2


Diuretik hemat kalium






Diuretik kuat
Hulu tubuli distal


Hilir tubuli distal dan
duktus koligentes
daerah korteks




Ansa henle bagian
asenden pada bagian
dengan epitel tebal
terhadap reabsorpsi
bikarbonat.

Penghambatan
terhadap reabsorpsi
natrium klorida.

Penghambatan
reabsorpsi natrium dan
sekresi kalium dengan
jalan antagonisme
kompetitif
(spironolakton) atau
secara langsung
(triamteren dan
amilirid).

Penghambatan
terhadap transport
elektrolit Natrium,
Kalium, Klorida.

1.1 DIURETIK OSMOTIK

Istilah diuretik osmotik biasanya dipakai untuk zat bukan
elektrolit yang mudah dan cepat diekskresi oleh ginjal. Suatu zat dapat
bertindak sebagai diuretik osmotik apabila memenuhi 4 syarat :
1) Di filtrasi secara bebas oleh glomerulus
2) Tidak atau hanya sedikit direabsorpsi sel tubuli ginjal
3) Secara farmakologis merupakan zat yang inert
4) Umumnya resisten terhadap perubahan-perubahan metabolik
Dengan sifat-sifat ini, maka diuretik osmotik dapat diberikan
dalam jumah cukup besar sehingga turut menentukan derajat
osmolaritas plasma filtrat glomerulus dan cairan tubuli. Contoh golongan
obat ini adalah manitol, urea, gliserin, isosorbid.
Manitol paling sering digunakan diantara obat ini, karena
manitol tidak mengalami metabolisme dalam badan dan hanya sedikit
sekali direabsorpsi tubuli bahkan praktis dianggap tidak
direabsorpsi. Manitol harus diberikan secara IV, jadi obat ini tidak
praktis untuk pengobatan udem kronik. Pada penderita payah jantung
pemberian manitol berbahaya, kerana volume darah yang beredar
meningkat sehingga memperberat kerja jantung yang telah gagal.
Diuretik osmotik terutama bermanfaat pada pasien oliguria akut
akibat syok hipovolemik yang telah dikoreksi, reaksi transfusi atau sebab
lain yang menimbulkan nekrosis tubuli, karena dalam keadaan ini obat
yang kerjanya mempengaruhi fungsi tubuli tidak efektif.
3

Manitol digunakan misalnya untuk :
1. Profilaksis gagal ginjal akut, suatu keadaan yang dapat timbul akibat
operasi jantung, luka traumatik berat, atau tindakan operatif dengan
penderita yang juga menderita ikterus berat.
2. Menurunkan tekanan maupun volume cairan intraokuler atau cairan
serebrospinal.

EFEK NONTERAPI
Manitol di distribusikan ke cairan ekstra sel, oleh karena itu
pemberian larutan manitol hipertonis yang berlebihan akan
meningkatkan osmolaritas cairan ekstraseluler, sehingga secara tidak
diharapkan akan terjadi penambahan jumlah cairan ekstraseluler.
Urea lebih bersifat iritatif terhadap jaringan dan dapat
menimbulkan trombosis atau nyeri bila terjadi eksravasasi. Gliserin
dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menyebabkan hiperglikemia dan
glukosuria.

SEDIAAN DAN POSOLOGI
Manitol. Untuk suntikan intravena digunakan larutan 5-25%
dengan volume antara 50-1000ml. Dosis untuk menimbulkan diuresis
adalah 50-200g yang diberikan dalam cairan infus selama 24 jam dengan
kecepatan infus sedemikian, sehingga diperoleh diuresis sebanyak 30-
50ml per jam. Untuk penderita dengan oliguria hebat diberikan dosis
percobaan yaitu 200mg/kgBB yang diberikan melalui infus selama 3-5
menit. Bila dengan 1-2 kali dosis percobaan diuresis masih kurang dari
30ml per jam dalam 2-3 jam, maka status pasien harus di evaluasi
kembali sebelum pengobatan dilanjutkan.
Manitol dikokntraindikasikan pada penyakit ginjal dengan anuria,
kongesti atau udem paru yang berat, dehidrasi hebat dan perdarahan
intrakranial kecuali bila akan dilakukan kraniotomi. Infus manitol harus
segera dihentikan bila terdapat tanda-tanda gangguan fungsi ginjal yang
progresif, payah jantung atau kongesti paru.
Urea. Suatu kristal putih dengan rasa agak pahit dan mudah
larut dalan air. Sediaan intravena mengandung urea sampai 30% dalam
dekstrose 5% (iso-osmotik) sebab larutan urea murni dapat menimbulkan
hemolisis. Pada tindakan bedah saraf, urea diberikan intravena dengan
dosis 1-1,5g/kgBB. Sebagai diuretik, urea potensinya lebih lemah
dibandingkan dengan manitol, karena hampir 50% senyawa urea ini akan
direabsorbsi oleh tubuli ginjal.
Gliserin. Diberkan per oral sebelum suatu tindakan optalmologi
dengan tujuan menurunkan tekanan intraokuler. Efek maksimal terlihat 1
jam sesudah pemberian obat dan menghilang sesudah 5 jam.
Isosorbid. Diberikan secara oral untuk indikasi yang sama
dengan gliserin. Efeknya juga sama, hanya isosorbid menimbulkan
diuresis yang lebih besar daripada gliserin, tanpa menimbulkan
4

hiperglikemia. Dosis berkisar antara 1-3g/kgBB, dan dapat diberikan 2-4
kali sehari.

1.2. PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE

Karbonik anhidrase adalah enzim yang terdapat di dalam sel
korteks renalis, pankreas, mukosa lambung, mata, eritrosit dan SSP,
tetapi tidak terdapat dalam plasma.
Karbonik anhidrase merupakan protein dengan berat molekul
kira-kira 30.000 dan mengandung satu atom Zn dalam setiap molekul.
Enzim ini dapat dihambat aktivitasnya oleh sianida, azida, dan sulfida.
Derivat sulfonamid yang juga dapat menghambat kerja enzim ini
adalah asetazolamid dan diklorofenamid.
FARMAKODINAMIK. Efek farmakodinamikyang utama dari asetozolamid
adalah penghambatan karbonik anhidrase secara nonkompetitif.
Akibatnya terjadi perubahan sistemik dan perubahan terbatas pada organ
tempat enzim tersebut berada.
1) Ginjal.
2) Susunan cairan plasma.
3) Mata.
4) Susunan Saraf Pusat.
5) Pernafasan.

FARMAKOKINETIK. Asetazolamid mudah diserap melalui saluran cerna,
kadar maksimal dalam darah dicapai dalam 2 jam dan ekskresi melalui
ginjal sudah sempurna dalam 24 jam.

EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI. Intoksikasi asetazolamid jarang
terjadi. Pada dosis tinggi dapat timbul parestesia dan kantuk yang terus-
menerus. Asetazolamid mempermudah pembentukan batu ginjal karena
berkurangnya ekskresi sitrat, kadar kalsium dalam urin tidak berubah
atau meningkat.
Asetazolamid sebaiknya tidak diberikan selama kehamilan,
kerena pada hewan cobra obat ini dapat menimbulkan efek teratogenik.
INDIKASI. Penggunaan asetazolamid yang utama ialah untuk menurunkan
tekanan intraokuler pada penyakit glaukoma.
Asetazolamid jarang digunakan sebagai diuretik, tetapi dapat
bermanfaat untuk alkalinisasi urin sehingga mempermudah ekskresi zat
organik yang bersifat asam lemah.

SEDIAAN DAN POSOLOGI. Asetazolamid tersedia dalam bentuk tablet
125 mg dan 250 mg untuk pemberian oral. Dosis antara 250-500 mg per
kali, dosis untuk chronic simple glaucoma yaitu 250-1000 mg per hari.
Natrium asetazolamid untuk pemberian parenteral hendaknya diberikan
satu kali sehari, kecuali bila dimaksudkan untuk menimbulkan asidosis
metabolik maka obat ini diberikan setiap 8 jam.
5

Dosis dewasa untuk acute mountain sickness yaitu 2 kali sehari
250 mg, dimulai 3-4 hari sebelum mencapai ketinggian 3000 m atau
lebih, dan dilanjutkan untuk beberapa waktu sesudah dicapai ketinggian
tersebut.
Dosis untuk paralisis periodik yang bersifat familier (familial
periodic paralysis) yaitu 250-750 mg sehari dibagi dalam 2 atau 3 dosis,
sedangkan untuk anak-anak 2 atau 3 kali sehari 125 mg.
Diklorofenamid dalam tablet 50 mg, efek optimal dapat dicapai
dengan dosis awal 200 mg sehari, serta metazolamid dalam tablet 25 mg
dan 50 mg dan dosis 100-300 mg sehari, tidak terdapat dipasaran.

1.3 BENZOTIADIAZID

Sintesis golongan ini merupakan hasil dari penelitian zat
penghambat enzim karbonik anhidrase.
Prototipe golongan benzotiadiazid ialah klorotiazid, yang
merupakan obat tandingan pertama golongan Hg-organik, yang telah
mendominasi diuretik selama lebih dari 30 tahun.

KIMIA DAN HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DAN AKTIFITAS.
Sebagaian besar senyawa benzotiadiazid merupakan analog dari
1,2,4-benzo-tiadiazin-1, 1-dioksida. Golongan ini biasa disebut sebagai
benzotiadiazid atau tuazid saja. Senyawa tiazid menunjukkan kurva dosis
efek yang sejajar dan daya kloruretik maksimal yang sebanding.

FARMAKODINAMIK
Efek farmakodinamik tiazid yang utama adalah meningkatkan
ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan
kloruresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi
elektrolit pada hulu tubuli distal (early distal tubule).
Zat yang aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam
dosis yang mencukupi, memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid
dalam ekskresi bikarbonat. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase
di luar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel
lain.
Pada penderita hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah
bukan saja efek diuretiknya, tetapi juga karena efek langsung terhadap
arteriol sehingga terjadi vasodilatasi.
Pada penderita diabetes insipidus, tazid justru mengurangi
diuresis. Mekanisme antidiuretiknya belum diketahui dengan jelas dan
efek ini kita jumpai baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun yang
disebabkan oleh kerusakan hipofisis posterior.
FUNGSI GINJAL. Tiazid dapat mengurangi kecepatan filtrasi
glomerulus, terutama bila diberikan secara intravena. Efek ini mungkin
disebabkan oleh pengurangan aliran darah ginjal. Namun berkurangnya
filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap efek diuretik tiazid, dan
6

hanya mempunyai arti klinis bila fungsi ginjal memang sudah kurang.
Seperti kebanyakan asam organik lain, tiazid disekresi secara aktif oleh
tubuli ginjal bagian proksimal. Sekresi ini dapat berkurang dengan
adanya antagonis kompetitif misalnya probenesid. Dalam keadaan
tertentu, probenesid dapat menghambat efek diuresis tiazid, hal ini
menandakan bahwa untuk menimbulkan efek diuresis tiazid harus ada
didalam cairan tubuli.
Tempat kerja utama tiazid adalah dibagian hulu tubuli distal
(early distal tubules). Seperti diketahui mekanisme reabsopsi Na+ di
tubuli distal masih belum jekas benar, maka demikian pula cara kerja
tiazid. Laju ekskresi Na+ maksimal yang ditimbulkan oleh tiazid relatif
lebih rendah dibandingkan dengan apa yang dicapai oleh beberapa
diuretik lain, hal ini disebabkan 90% Na+ dalam cairan filtrat telah
direabsopsi lebih dahulu sebelum ia mencapai tempat kerja tiazid.
Pada manusia tiazid menghambat ekskresi asam urat sehingga
kadarnya dalam darah meningkat. Ada 2 mekanisme yang terlibat dalam
hal ini :
1) Tiazid meniggikan reabsopsi asam uart di tubuli proksimal
2) Tiazid mungkin sekali menghambat ekskresi asam urat oleh tubuli.
Peninggian kadar asam urat ini kurang begitu berarti karena
insidens serangan gouth akut terutama berhubungan dengan kadar asam
urat dalam plasma sebelum pengobatan dengan tiazid.
Ekskresi yodida dan bromida secara kualitatif sama dengan
ekskresi klorida. Diuretik yang menyebabkan kloruresis juga akan
meningkatkan ekskresi kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian
semua obat yang bersifat kloruresis dapat digunakan untuk
menanggulangi keracunan bromida. Selain itu, penggunaan diuretik yang
berkepanjangan dapat meningkatkan ekskresi yodida dengan akibat
dapat terjadinya deplesi yodida yang ringan. Berbeda dengan natriuretik
lain, tiazid menurunkan ekskresi kalsium sanpai 40%, karena tiazid tidak
dapat menghambat reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli distal. Ekskresi
Mg++ meningkat, sehingga dapat menyebabkan hipomagnesemia.
CAIRAN EKSTRASEL. Tiazid dapat meninggikan ekskresi ion K+
terutama pada pemberian jangka pendek, dan mungkin efek ini menjadi
kecil bila penggunaannya berlangsung dalam jangka panjang. Ekskresi
natrium yang berlebihan tanpa disertai jumlah air yang sebanding, dapat
menyebabkan hiponatremia dan hipokloremia, terutama bila penderita
tersebut mendapat diet rendah garam. Namun demikian secara
keseluruhan golongan tiazid cenderung menimbulkan gangguan komposisi
cairan ekstrasel yang lebih ringan dibandingkan dengan diuretik kuat,
karena intensitas diuresis yang ditimbulkan nya relatif lebih rendah.

FARMAKOKINETIK
Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik sekali. Umumnya efek
obat tampak setelah satu jam. Klorotiazid didistribusikan krseluruh ruang
ekstrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun
7

dalam jaringan ginjal saja. Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi
oleh sel tubuli proksimal kedalam cairan tubuli. Jadi bersihan ginjal obat
ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari badan.
Bendroflumetiazid, politiazid, dan klortalidon mempunyai masa kerja
yang lebih panjang karena ekskresinya lebih lambat.
Klorotiazid dalam badan tidak mrngalami perubahan metabolik,
sedang politiazid sebagian dimetabolisme dalam badan.

EFEK SAMPING
Intoksikasi dalam klinik jarang terjadi, biasanya reaksi yang
timbul disebabkan oleh reaksi alergi atau karena penyakitnya sendiri.
Telah dibuktikan pada hewan cobra bahwa besarnya dosis toksik
beberapa kali dosis terapi. Reaksi yang telah dilaporkan adalah berupa
kelainan kulit, purpura, dermatitis disertai fotosensitivitas dan kelainan
darah.
Pada penggunaan lama dapat timbul hiperglikemia, terutama
pada penderita diabetes yang laten.
Tiazid dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol dan
trigliserid plasma dengan mekanisme yang tidak diketahui, tetapi tidak
jelas apakah ini meninggikan resiko terjadinya aterosklerosis.
Kadar natrium, kalium, klorida dan bikarbonat plasma sebaiknya
diperiksa secara berkala pada penggunaan tiazid jangka lama walaupun
perubahannya tidak menonjol. Kombinasi tetap tiazid dengan Hcl tidak
digunakan lagi karena menimbulkan iritasi lokal di usus halus. Suplemen
KCl sebagai sediaan terpisah atau penberian tiazid bersama diuretik
hemat kalium dapat mencegah hipokalemia.
Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh tiazid, mungkin
karena tiazid langsung mengurangi aliran darah ginjal.

INDIKASI
Tiazid merupakan diuretik terpilih untuk pengobatan udem
akibat payah jantung ringan sampai sedang. Ada baiknya bila
dikombinasikan dengan diuretik hemat kalium pada penderita yang juga
mendapat pengobatan digitalis untuk mencegah timbulnya hipokalemia
yang memudahkan terjadinya intoksikasi digitalis. Hasil yang baik juga
didapat pada pengobatan tiazid untuk udem akibat penyakit hati dan
ginjal kronis.
Tiazid merupakan salah satu obat penting pada pengobatan
hipertensi, baik sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat
hipertensi lain.
Pemberian tiazid pada penderita gagal jantung atau hipertensi
yang disertai gangguan fungsi ginjal harus dilakukan dengan hati-hati
sekali, karena obat ini dapat memperhebat gangguan tersebut akibat
penurunan kecepatan filtrasi glomerulus dan hilangnya natrium, klorida
dan kalium yang terlalu banyak. Pengobatan lama udem kronik dengan
obat ini, hendaknya diberikan dalam dosis yang cukup untuk
8

mempertahankan berat badan tanpa udem. Penderita jangan terlalu
dibatasi makan garam.
Penderita yang tidak responsif terhadap suatu jenis tiazid,
kadang-kadang dapat diobati dengan jenis tiazid lain. Hal ini umumnya
disebabkan karena potensi antar jenis tiazid bereda-beda. Ada baiknya
sesekali pengobatan diselingi dengan diutetik lain, misalnya diuretik
antagonis aldosteron.
Golongan tiazid juga digunakan untuk pengobatan diabetes
insipidus terutama yang bersifat nefrogen dan hiperkalsiuria pada
penderita dengan batu kalsium pada saluran kemih.

POSOLOGI
Sediaan dan dosis golongan tiazid dapat dilihat pada tabel

1.4 DIURETIK HEMAT KALIUM
Yang tergolong dalam kelompok ini adalah antagonis
aldosteron, triamteren dan amilorid. Efek diuretiknya tidak sekuat
golongan diuretik kuat.

ANTAGONIS ALDOSTERON
Aldosteron adalah mineralokortikoid endogen yang paling kuat.
Peranan utama aldosteron adalah memperbesar reabsorpsi natrium dan
klorida di tubuli serta memperbesar ekskresi kalium. Jadi pada
hiperaldosteronisme, akan terjadi penurunan kadar kalium dan alkalosis
metabolik karena reabsorpsi HCO3- dan sekresi H+ yang bertambah.


Tabel 25-2, SEDIAAN DAN DOSIS TIAZID DAN SEYAWA SEJENIS

Obat Sediaan Dosis
(mg/hari)
Lama kerja
(jam)
Klorotiazid
Hidroklorotiazid
Hidroflumetiazid
Bendroflumetiazid
Politiazid
Bendztiazid
Siklotiazid
Metiklotiazid
Klortalidon
Kuinetazon
Indapamid
Tablet 250 dan 500
mg
Tablet 250 dan 50 mg
Tablet 50 mg
Tablet 2,5; 5 dan 10
mg
Tablet 1,2 dan 4 mg
Tablet 50 mg
Tablet 2 mg
Tablet 2,5 dan 5 mg
Tablet 25, 50 dan
100 mg
Tablet 50 mg
Tablet 2,5 mg
500-2000
25-100
25-200
5-20
1-4
50-200
1-2
2,5-10
25-100
50-200
2,5-5
6-12
6-12
6-12
6-12
24-48
6-12
18-24
24
24-72
18-24
24-36
9

Kadar kalium dan alkalosis metabolic karena reabsorpsi HCO
3
-
dansekresi
H
+
yang bertambah.
Keadaan dan tindakan yang dapat menyebabkan bertambahnya
sekresi aldosteron oleh korteks adrenal adalah sekresi glukokortikoid
yang meninggi misalnya membedakan, rasa takut, trauma fisik dan
peredaran, asupan kalim yang tinggi, asupan natrium yang rendah,
bendungan pada vena kava inferior, sirosis hepatis, nefrosis dan payah
jantung akan meningkatkan sekresi aldosteron tanpa peningkatan sekresi
glukokortikoid. Keadaan tersebut diatas sering disertai adanya udem,
sehingga pemberian antagonis aldosteron yaitu spironolakton sebagai
deuretik sangat bermanfaat.
Mekanisme kerja antagonis aldosteron adalah penghambatan
kompetitif terhadap aldosteron. Ini terbukti dari kenyataan bahwa obat
ini hanya efektif bila terdapat aldosteron baik endogen ataupun eksogen
dalam tubuh dan efeknya dapat dihilangkan dengan meniggikan kadar
adosteron. Jadi dengan pemberian antagonis aldosteron, reabsorpsi
Na
+
di hilir tubuli distal dan duktus koligentes dikurangi, dengan
demikian ekskresi K
+
juga berkurang.

FARMAKOKINETIK. Tujuh puluh persen spironolakton oral diserap di
saluran cerna, mengalami sirkulasi enterohepatik dan metabolisme lintas
pertama. Ikatan dengan protein cukup tinggi. Metabolit
utamanya,kanrenon, memperlihatkan aktivitas antagonis aldosteron dan
turut berperan dalam aktivitas biologi spironolakton. Kanrenon
mengalami interkonfersi menjadi kanrenoat yang tidak aktif.

EFEK SAMPING. Efek toksik yang utama dari spironolakton adalah
hiperkalemia yang sering terjadi bila obat ini diberikan bersama-sama
dengan asupan kalium yang berlebihan. Tetapi efek toksik ini dapat pula
terjadi bila dosis yang biasa diberikan bersama dengan tiazid pada
penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang berat.
Efek samping lain yang ringan dan reversible diantaranya
ginekomastia, efek samping mirip androgen dan gejala salura cerna.
INDIKASI. Antagonis aldosteron digunakan secara luas untuk pengobatan
hipertensi dan udem yang refraktor. Biasanya obat ini dipakai bersama
diuretic lain dengan maksud mengurangi efek kalium, disamping
memperbesar diuresis.
Hasilnya pada pengobatan payah jantung, sirosis hepatis dan
sindrom nefrotik sukar diperkirakan karena interaksi yang terlalu
kompleks dari penyakit primernya, hiperaldosteronisme sekunder dan
efek deuretik lain yang diberikan bersamaan.
SEDIAAN DAN DOSIS. Spironolakton terdapat dlam bentuk tablet 25,50
dan 100 mg. dosis dewasa berkisar antara 25-200 mg, tetapi dosis
efektif sehari-hari rata-rata 100 mg dalam dosis tunggal atau
terbagi.terdapat pula sediaan kombinasi tetap antara sprironolakton 25
10

mg dan hidroklorotiazid 25 mg dan, serta antara spironolakton 25 mg dan
tiabutazid 2,5 mg.
TRIAMETEREN DAN AMILORID
Kedua obat ini terutama memperbesar ekskresi natrium dan
klorida, sedangkan ekskresi kalium berkurang dan ekskresi bikarbonat
tidak mengalami perubahan. Efek penghambatan reabsorpsi natrium dan
klorida oleh triameteren agaknya suatu efek langsung, tidak melalui
penghambatan aldosteron, karena obat ini memperlihatkan efek yang
sama baik pada keadaan normal, maupun setelah adrenalektomi.
Triameren menurunkan ekskresi K
+
dengan menghambat sekresi kalium di
sel tubuli distal. Berkurangnya reaabsorpsi natrium di tempat tersebut
mengakibatkan turunnya perbedaan potensial listrik transtubular,
sedangkan adanya perbedaan potensial listrik transtubular ini
diperlukan untuk berlangsungnya proses sekresi K
+
oleh sel tubuli distat.
Secara eksperimental, obat ini efektif dalam keadaan asidosis maupun
alkalosis.
Beberapa pengalaman klinik menunjukkan bhwa kedua obat ini
terutama bermanfaat bila diberikan bersama diuretic lain, misalnya
hidroklorotiazid. Dengan kombinasi ini efek natriuresisnya lebih besar
dan ekskresi kalium oleh tiazid dikurangi.
Dibandingkan oleh trimteren, amilorid jauh lebih mudah larut
dalam air sehingga lebih banyak diteliti. Pengalaman klinik dengan
triamteren pun masih sangat kurang sehingga msih banyak hal-hal yang
belum diketahui mengenai obat ini.
Absorpsi triameteren melalui saluran cerna baik sekali, obat ini
hanya diberikan oral. Efek diuresisnya biasanya mulai tampak setelah 1
jam. Amilorid dan triametern per oral diserap kira-kira 50% dan efek
diuresisnya terlihat dalam 6 jam dan berakhir sesudah 24 jam.
EFEK SAMPING. Efek toksik yang paling berbahaya dari kedua obat
ini yaitu hiperkalemia. Triameteren juga dapat menimbulkan efek
samping yang berupa mual, muntah, kejang kaki dan pusing.azotemia
yang ringan sampai xedang sering terjadi dan bersifat reversible. Pada
penderita dengan sirosis hati akibat alcohol yang mendapat triameteren
pernah dilaporkan terjadi nemia meloblastik, tetapi hubungan sebab-
akibat belum pasti. Hal ini mungkin akibat terjadinya penghambatan
terhadap enzim hidrofolat reduktase, terutama pada penderita dengan
penurunan cadangan dan masukan asam folat.
Efek samping amilorid yang paling sering selain hiperkalemia yaitu
mual, muntah, diare dan sakit kepala.

INDIKASI
Diuretic hemat kalium ternyata bermanfaat untuk pengobatan
beberapa pasien dengan udem. Tetapi obat golongan ini akan lebih
bermanfaat bila diberikan bersama dengan diuretic golongan lain.
Misalnya dari golongan tiazid. Mengingat kemungkinan dapat terjadi efek
samping hiperkalemia yang membahayakan,, maka pasien-pasien yang
11

sedang mendpatkan pengobatan dengan diuretic hemat K
+
sekali-kali
jangan diberikan suplemen K
+
. juga harus waspada bila memberikan
diretik ini bersama dengan obat penghambat ACE, karena obat ini
mengurangi sekresi aldosteron, sehingga bahaya terjadinya hipovolemi
dan hiperkalemiamenjadi besar. Selain itu perlu diingat pula
bahwatriameteren atau amilorid sekali-kali jangan diberikan bersama
spironolaktn mengingat bahaya terjadinya hiperkalemia.

SEDIAAN DAN POSOLOGI. Triameteren tersedia sebagai kapsul dari 100
mg. dosisnya 100-300 mg sehari. Untuk tiap penderita harus ditetapkan
dosis penunjang tersendiri.
Amilorid dalam bentuk tablet 5 mg. dosis sehari sebesar 5-10 mg.
Sediaan kombinasi tetap antara amilorid 5 mg dan hidroklorotiazid
50 mg dan hidroklorotiazid 50 mg terdapat dalam bentuk tablet dengan
dosis sehari antara 1-2 tablet.


1.5. DIURETIK KUAT
Diuretik kuatv(high-ceiling diuretics) mencakup sekelompok
diuretic yang efeknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretic lain.
Tempat kerja utamanya dibagi epitel tebal ansa henle bagian asenden,
karena itu kelompok ini disebut juga sebagai loop diuretics. Termasuk
dalam kelompok ini adalah asam etakrinat, furosemid dan bumetanid.
Asam etakrinat termasuk deuretik yang dapat diberikan secara
oral maupun parenteral dengan hasil yang memuaskan. Furosemid atau
asam 4-kloro-N-furfuril-5-sulfamoil antranilat masih tergolong derivate
asam bumetamid merupakan derivate asam 3-aminobenzoat yang lebih
poten daripada furosemid, tetapi dalam hal lain kedua senyawa ini mirip
satu dengan yang lain.

CARA KERJA
Secara umu dapat dikatakan bahwa diuretic kuat mempunyai mula
kerja dan lama kerja yang lebih pendek dari tiazid. Hal ini sebagian
besar ditentukan oleh faktor farmokokinetik dan adanya mekanisme
kompensasi.
Diuretic kuat terutama bekerja dengan cara menghambat
reabsorpsi elektrolit di ansa henle asenden bagian epitel tebal: tempat
kerjnya dipermukaan sel epitel bagian luminal (yang menghadap ke
lumel tubuli). Pada pemberian secara IV obat ini cederung meningkatkan
aliran darah ginjal tanpa disertai peningkatan filtrasi glomerulus.
Perubahan hemodiamik ginjal ini mengakibatkan menurunya reabsorpsi
cairan dan elektrolit di tubuli proksimal serta meningkatnya efek awal
dieresis. Peningkatan aliran darah ginjal ini relative hanya berlangsung
sebentar. Dengan berkurangnya cairan ekstrases akibat dieresis, maka
aliran darah ginjal menurun dan hal ini akan mengakibatkan peningkatan
reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli poksimal. Hal yang terakhir ini
12

agaknya merupakan suatu mekanisme konpensasi yang membatasi jumlah
zat terlarut yang mencapai bagian epitel tebal henle asenden, dengan
demikian akan mengurangi dieresis.
Masih ipertentangkan apakah diuretic kuat juga bekerja di tubuli
proksimal. Furosemid dan bumetamid mempunyai daya hambat enzim
karbonik anhidrase karena keduanya merupakan derivate sulfonamide,
seperti juga tiazid dan asetazolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah
untuk menebabkan diuresis di tubuli proksimal. Asam etakrinat tidak
menghambat enzim karbonik anhidrase. Efek deuetik kuat terdapak
segmen yang lebih distal dari ansa henle asendens epitel tebal , belum
dapat dipastikan, tetapi dari besarnya dieresis yang terjadii, diduga obat
ini bekerja juga di segmen tubui lain.
Ketiga obat ini juga menyebabkan meningkatnya ekskresi K
+
dan
kadar asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan besar sama dengan
tiazid. Ekskresi Ca
++
dan Mg
++
juga ditingkatkan sebanding dengan
peninggian ekskresi Na
+.
berbed dengan tiazid, golongan ini tidak
meningkatkan re-absorpsi Ca
++
di tubuli distal. Berdasarkan atas efek
kalsinuria ini, golongan deuretik kuat digunakan untuk pengobatan
simptomatik hiperkalsemi.
Deuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat dititrasi
(titratable acid) dan ammonia. Fenomena yang diduga terjadi karna
eeknya di nefron distal ini merupakan saah satu faktor penyebab
terjadinya alkalosis metabolic.
Bila mobilisasi cairan udem terlalu cepat, alkalosis metabolic oleh
deuretik kuat ini terutama terjadi aakibat penyusutan volume cairan
ekstrasel.sebaliknya pad penggunaan yang kronik , faktor utama
penyebab alkalosis ialah besarnya asupan garam dan ekskresi H
+
dan
K
+.
alkalosis ini sering sekali disertai dengan hiponatremia, tetapi masing-
masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.

FARMAKOKINETIK
Ketika obat mudah diserap melalui saluran cerna dengan derajat
yang agak berbeda-beda. Bioavailabilitas fursemid 65% sedangkan
bumetanid hamper 100%. Deuretik kuat terikat pada protein plasma
secara ekstensif, sehingga tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat
sekali disekresi melalui system transport asam organic di tubuli
proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairan tubuli dan
mungkin sekali di tempat kerja di daerah yang lebih distal lagi.
Probenesid dapat menghambat sekresi furosemid dan interaksi antara
keduanya ini hanya terbatas pada tingkat sekresi tubuli dan tidak pada
tempat kerja deuretik.
Kira-kira 2/3 dari asam etrakinat yang diberika secara IV
diekskresi melalui ginja dalam bntuk utuh dan dalam konjugasi dengan
senyawa sulfhidril terutama sistein dan N-asetil sistein. Sebagian lagi
diekskresi melalui hati. Sebagian besar furosemid diekskresi dengan cara
13

yang sama, hanya sebagian kecil dalam bentuk glukuronid. Kira-kira 50%
bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya sebagai metabolit.

EFEK SAMPING
Efek samping asam atakrinat dan furosemid dapat dibedakan atas:
(1) reaksi toksik berupa gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit
yang sering terjadi dan (2) efek samping yang tidak berhubungan dengan
kerja utamanya jarang terjadi. Hiperuresemia relative sering terjadi,
namun pada kebanyakan penderita hal ini hanya merupakan kelainan
biokimia. Dapat pula terjadi reajksi berupa gangguan saluran cerna,
depresi elemen darah, rash kulit, parestesia dan difungsi hati. Gangguan
saluran cerna lebih sering terjadi dengan asam etakrinat daripada
furosemid. Sensivitas mungkin terjadi antara furosemid dan sulfnamid
yang lain. Furosemid dan tiazid diduga dapat menyebabkan nefritis
interstisialis alergik yang menyebabkan gagal ginjal reversibel juga
terjadi penurunan konsentrasi karbohidrat, tetapi lebih ringan daripada
tiazid. Pada dosis yang berlebihan pernah dilaporkan terjadinya
hipoglikemia akut dengan mekanisme yang tidak dikeahui. Berdasarkan
efeknya pada janin hewan coba, maka diuretic kuat ini tiidak dianjurka
pada wanita hamil, kecuali bila mutlak diperlukan.
Asam etakrinat dapat menyebabkan ketulian sementara maupun
menetap, dan hal ini merupakan efek samping yang
serius. Ketulian sementara juga dapat terjadi pada furosemid dan lebih
jarang pada bumetanid. Ketulian mungkin sekali disebabkan oleh
perubahan komposisi elektrolit cairan endolimfe. Ototoksisitas
merupakan suatu efek samping unik kelompok obat ini. Bila karena suatu
hal diperlukan pemberian obat yang juga bersifat ototoksik misalnya
aminoglikosid, maka sebaliknya dipilih diuretic yang lain, misalnya
tiazid.
Deuretik kuat dapat berinteraksi dengan warfarin klofibrat melalui
penggeseran ikatannya dengan protein. Pada penggunaan kronis diuretic
kuat ini dapat menurunkan bersihan litium. Penggunaan bersama dengan
sefalosporin dapat meningkatkan nefrotoksisitas sefalosporin.
Antiinflamasi nonsteroid terutama indometasin dan kortikosteroid
melawan kerja furosemid.

PENGGUNAAN KLINIK
Furosemid lebih banyak digunakan daripada asam etakrinat,
karena gangguan saluran cerna yang lebih ringan dan kurva dosis
responsnya kurang curam deuretik kuat merupakan obat efektif untuk
pengobatan udem akibat gangguan jantung, hati atau ginjl. Sebaiknya
diberikan secara oral, kecuali bila diperlikan dieresis yang segera, maka
dapat diberikan secara IV atau IM. Pemberian parenteral ini diperlukan
untuk mengatasi udem paru akut. Pada keadaan ini perbaikan klinik
dicapai karena terjadi perubahan hemodenamik dan penurunan volume
cairan ekstrasel dengan cepat, sehingga alir balik vena dan curah
14

ventrikel kanan berkurang. Untuk mengatasi udem refrakter, diuretic
kuat biasanya diberiikan bersama deuretik lain, misalnya tiazid atau
diuretic hemat K
+
. Pemakaian dua macam obat deuretik kuat secara
bersama merupakan tindakan yang tidak rasional.
Bila ada nefrosis atau gagal ginjal kronik, maka diperlukan dosis
furosemid jauh lebih besar daripada dosis biasa. Diduga hal ini
disebabkan oleh banyakya protein dalam caira tubuli yang akan mengikat
furosemid sehingga menghamba diuresis. Pada penderita dengan
uremia, sekresi furosemid melalui tbuli meurun. Diuretic juga digunakan
pada penderita gagal ginjal akut yang masih awal (baru terjadi), namun
hasilnya tidak konsisten. Deuretik kuat dikontraindikasikan pada keadaan
gagal ginjal yang disertai anuria. Deuretik kuat dapat menurunkan kadar
kalsium plasma pada penderita hiperkalsemia simtomatik dengan cara
meningatkan ekskresi kalsium melalui urin. Bila digunakan untuk tujuan
ini, maka perlu pula diberian suplemen Na
+
dan Cl
-
untuk menggatikan
kehilangan Na
+
dan Cl
-
melalui urin.

SEDIAAN DAN POSOLOGI
Asam etakrinat. Tablet 25 dan 50 mg digunakan dengan dosis 50-200 mg
per hari. Sediaan IV berupa Na-etakrinal, dolsisnya 50mg atau 0,5-1
mg/kgBB
Furosemid. Obat ini tersedia dalam bentuk tabletb20, 40, 80 mg dan
preparat suntikan. Umumnya pasien membutuhkan kurang dari 600
mgg/hari. Dosis anak 2 mg/kgBB, bila perlu dapat ditingkatkan menjadi
6 mg/kgBB.
Bumetanid. Tablet 0,5 dan 1 mg digunakan dengan dosis dewasa 0,5-2
mg sehari. Dosis maksimal perhari 10mg. obat ini tersedia juga dalam
bentuk bubuk injeksi dengan dosis IV atau IM dosis awal atara 0,5-1 mg:
dosis diulang 2-3 jam maksimum 10 mg/hari


1.6. XANTIN

Xantin ternyata juga mempunyai efek dieresis. Efek stimulasinya
pada funsi jantung, menimbulkan dugaan bahwa deuresis sebagai
disebabkan oleh meningkatnya aliran darah ginjal dan laju filtrasi
glomerulus. Namun semua derivate xantin ini rupanya juga berefek
langsung pada tubuli ginjal, yaitu menyebabkan peningkatan ekskresi
Na
+
dan Cl
-
tanpa disertai perubahan yang nyata pada pengasaman urin.
Efe deuresis ini hanya sedikit dipengaruhi oleh keseimbangan asam basa,
tetapi mengalami potensiasi bila diberikan bersama penghambat
karbonik anhidrase. Diantara kelompok
xantin teofilin memperlihatkan efek deuresis yang paling kuat. Xanting
sangat jarang digunakan sebagai diuretic utama, namun bila digunakan
untuk tujuan lain terutama sebagai nbronkokodilator, adanya efek
deuresis harus tetap diingat.
15

1.7 PENGOBATAN DENGAN DEURETIK
INDIKASI
Deuretik digunakan untuk menurunkan volume dan cairan
interstisialdengan cara yang meningkatkan ekskresi natrium klorida dan
air. Bila deuretik diberikan secar akut, akan terjadi kehilangan natrium
lebih banyak daripada jumah natrium yang masik dan makanan. Tetapi
pada penggunaaan kronis akan dicapai keseimbangan, sehingga natrium
yang keluar sama dengan diet rendah garam.

KEADAAN YANG MEMERLUKAN DIURESIS CEPAT. Pada udem paru,
pemberian furosemid atau asam etakrinat IV dapat menyebabkan dieresis
cepat. Perbaikan yang terjadi sebagian mungkin disebabkan oleh adanya
perubahan hemodiamik yaitu perubahan pada daya tamping vena (venous
capacintance); tetapi efek duresisnya tetap diperlukan untuk
mempertahnkan hasil tersebut.

UDEM. Semua diuretic dapat digunakan untuk keadaan udem. Seringkalii
udem ini disertai hiperaldonsteronisme dan karena itu penggunaan
deeuretika cenderung disertai kehilangan kalium. Penyebab utama uden
adalah payah jantung ; penyebab lainnya antara lain penyakit hati dan
sindrom nefrotik. Pada semua keadaan ini harus diusahakan
meningkatkan kadar kalium dalam serumdengan pemberian suplemen
kalium atau dengan penggunaan bersama deuretik hemat kalium. Pada
penderita sirosis hati yang disertai asites dan udem, sebaiknya digunakan
dahulu diuretic hemat kalium, kemudian disusul dengan diuretic yang
lebih kuat.
Pada udem yang disertai gagal ginjal penggunaan tiazid kurang
bermanfaat, sebaliknya diuretic kuat sangat bermanfaat. Dalam hal ini
perlu dosis besar untuk mendapatkan efek pada tubuli proksimal;
furosemid lebih disukai dibandingkan dengan asam etakrinat karena
asam etakrinat lebih besar atotoksisitasnya. Diuretic hemat
kalium sama sekali tidak boleh diberikan pada gagal ginjal,karena ada
bahaya terjadi karena hiperkalemia yang fatal.

HIPERTENSI. Dasar penggunaan diuretic pada hipertensi terutama karena
efeknya terhadap keseimbangan natrium dan terhadap resistensi perifer.
Furosemid dan asam etakrinat mempunyai natriuresus lebih kuat
disbanding dengan tiazid; tetapi keduanya tidak mempunyai efek
fasedilatasi arteriol langsung seperti tiazid. Oleh karena itu tiazid
terpilih untuk pengobatan hipertensi berdasarkan pertimbangan
efektivitas maupun besarnya biaya.





16

Tabel 25-3, PENGGUNAAN KLINIK DIURETIK

Penyakit Obat Komentar/keterangan
Hipertensi











Payah jantung kronik
kongestif







Udem paru akut

Sindrom nefrotik



Payah ginjal akut




Penyakit hati kronik




Udem otak

Hiperkalsemia


Tiazid


Diuretic kuat
(biasanya furosemid)



Diuretic hemat
kalium



Tiazid
Diuretic kuat
(furosemid)



Diuretic hemat
kalium



Diuretic kuat
(furosemid)

Tiazid atau diretik
kuat bersama dengan
spironolakton

Manitol dan/atau
furosemid



Spironolakton (sendiri
atau bersama tiazid
atau diuretic kuat)


Diuretic osmotic
Merupakan pilihan utama
step 1, pada sebagian
besar penderia

Digunakan bila terdapat
gangguan fungsi ginjal
atau apabila diperlukan
efek diuretic yang segera

Digunakan bersama tiazid
atau diuretic kuat, bila
ada bahaya hipokalemia

Digunakan bila fungsi
ginjal normal. Terutama
bermanfaat pada
penderita deengan
gangguan fungsi ginjal

Digunakan bersama tiazid
atau diuretic kuat bila
ada bahaya hipokalemia.





Bila dieresis berhasil,
volume cairan tubuh
yang hilang harus diganti
dengan hati-hati

Diuretic kuat harus
digunakan dengan hati-
hati. Bila ada gangguan
funsi ginjal, jangan
menggunakan
spironolakton



Diberikan bersama infuse
17

Batu ginjal

Diabetes insipidus

Open agle glaucoma

Acute angle closure
glaucoma

Furosemid


Tiazid

Tiazid

Asetazolamid

Diuretic osmotic atau
asetazolamid
NaCL hipertonis


Disertai diet rendah
garam

Penggunaan jangka
panjang

Prabedah


DIABETES INSIPIDUS. Diuretic tiazid dapat mengurangi ekskresi air pada
penderita diabetes insipidus mungkin sekali melalui mekanisme
konpensasi intrarenal

BATU GINJAL. Tiazid menurunkan ekskresi kalium dalam urin. Hal ini
munkin sebagai akibat adanya konpensasi intrarenal yang menyebabkan
reabsorpsi kasium ditubuli proksimal bertambah atau akibat adanya
pengmambatan lamgsung sekresi kalsium.

HIPERKALSEMIA. Furosemid dosis tinggi yang diberikan secara IV (100
mg) dalam infuse larutan angaram faal dapat menhambat reabsorpsi
latihan, air dan kalsium di tubuli proksimal sehingga digunakan untuk
pengobatan hiperkalsemia.

EFEK SAMPING
Hipokalemia Diuretik dengan tempat kerja di segmen dilusi distal, ansa
henle bagian asenden dari tubuli proksimal dapat menyebabkan
kehilangan kalium. Rasio kehilangan kalium dan natrium lebih besar pada
penggunaan tiazi dari pad furosemid, mungkin karena furosemid tidak
mempunyai aktivitas penghambat karbonak anhidrase. Tetapi furosemid
mempunyai efek natriuresis lebih kuat, sehingga biasanya akan diikuti
deplesi kalium
Penggunaan tiazid dosis kecil pada hipertensi, misalnya dengan
klorotiazid 500 mg/hari atau klortaidon 25 mg/hari tidak akn banyak
mempengaruhi kadar kalium atau asam urat plasma. Tetapi dengan dosis
lebih besar pada pengobatan udem, perlu diadakan pemantauan kadar
kalium dalam serum
Hiperurisemia. Hamper semua diurretik menyebabkan peningkatan
kadar asamurat dalam serum melalui pengaruh langsung terhadap sekresi
asam urat dan efek ini berbanding lurus dengan dosis diuretic yang
digunakan. Pada penggunaan diuretic dapat terjadi penyakit pirai, baik
pada orang normal maupun mereka yang rentan terhadap
18

gout. Hiperurisemia dapat diperbaiki dengan
pemberian alopurinol atau probenesid
Gangguan toleransi glukosa dan diabetes. Tiazid dan furosemid dapat
menyebabkan gangguan toleransi glukosa terutama pada penderita
diabetes laten, sehingga manifestasi diabetes. Mekanisme pasti
penyebab keadaan ini belum jelaskarena menyangkut berbagai macam
faktor, antara lain berkurangnya sekresi inslin dari pancreas ,
meningkatnya glikogenolisis dan berkurangnya glikogenesis. Bila keadaan
ini terjadi maka penggunaan diuretic harus dihentian.

Hiperkalesemia. Tiazid dapat mengakibatkan peninggian kadar kalsium
serum.
Hiperkalesemia. Diuretic hemat kalium dapat mengakibatkan
hiperkalemia yang dapat merupakan komplikasi yang fatal. Oleh karena
itu obat golonga ini tidak boleh diberikan dengan dosis berlebihan dan
juga tidak boleh diberikan pada penderita gagal ginjal
Sindrom udem idiopatik. Penggunaan diuretic kuat pada keadaan ini
kadang-kadang justru menyebabkan retensi garam dan air. Dengan
menghentikan pemberian diuretic, biasanya dalam waktu 5-10 hari akan
timbul dieresis
Volume depletion. Pemberian dieretik kuat pada penderita gagal
jantung berat dapat mengaibatkan berkurangya volume darah yang
beredar secara akut. Dan ha ini ditandai dengan turunnya tekanan darh,
rasa lelah dan lemah. Biasanya dieresis jstru akan terjadi setela
pemberian diuretic dihentiakn.
Hiponatremia. Hiponatremia ringan yang sering kali terjadi tidak
menimbulkan masalah.Hiponatremia mudah terjadi pada penggunaan
furosemid dosis besar bersama deuretik lain yang bekerja di tubuli
distal; keadaan ini akan lebih berat bila penderita juga dianjurkan
pantang garam tetapi bebas minum air.

INTERAKSI
Pada penggunaan diuretic bersama obat-obat lain, hars selal
dipikirkan adanya interaksi yang mungkin terjadi. Beberapa contoh
penting tertera alam Tabel 25-5


Tabel 25-5. INTERAKSI KLINIS YANG PENTING PADA PENGGUNAAAN
DIURETIK

Obat Diuretik Efek
Kortikosteroid

Aminoglikosid
Aminoglikosidsefalospori
Tiazid
Diuretic kuat
Diuretic kuat
Diuretic kuat
Meningkatkan
hipokalemia

Menambah
19

Antikolvunsan
Diazoksid

Digitalis

Indometasin
Indometasin dan
penghambat
prostaglandin yang lain
Litium

Antikoagulan oral


Suplemen kalium
Suksinilkolin

Tetrasiklin

Tubokurarin

Vitamin D dan produk-
produk kalsium
Furosemid
Tiazid
Furosemid
Tiazid
Diuretic kuat
Triamteren,
amilorid
Tiazid
Diuretic kuat
Tiazid

Tiazid (kemungkinan
diuretik yang lain)

Diuretic hemat
kalum
Diuretic kuat

Kemungkinan semua
diuretic

Tiazid
Diuretic kuad
Tiazid
ototoksisitas
Menambah
nefrotoksisitas
Menurunkan efek
natriuretik
Hiperglikemia

Meningkatkan
intoksikasi digitalis,
bila terjadi
hipokalemai
Payah ginjal akut
Menurunkan efek
natriuretik dan atau
efek antihipertensinya
Meningkatkan kadar
litium dalam serum
Menurunkan efek
koagulan akibat
kosentrasi faktor-
faktor pembekuan
Hiperkalemia
Efek blockade saraf-
otot meningkat
Meningkatkan
azotemia pada
penderita gagal ginjal
Blockade di lempeng
saraf meningkat
hiperkalsemia

Mekanisme kerja
Kebanyakan bekerja dengan mengurangi reabsorbsi natrium ,
sehingga pengeluarannya dengan kemih dan demikian juga dari air
diperbanyak. Obat-obat ini bekerja khusus dengan tubuli tetapi di
tempat-tempat yang berlainan, yakni :
1. Tubuli proksimal. Disini lebih kurang 70% dari ultrafitrat diserap
kembali secara aktif dengan antara lain glukosa, ureum, ion-ion Na
+
dan
Cl
-.
Filtrasii tidak berubah dan tetap isotonic terhadap plasma. Diuretika
osmotic (mannitol, sorbitol, gliserol) bekerja di tempat ini dengan
mengurangi reabsorpsi Na
+
dan air.
2. Lengkung henle (henle;s loop). Di segmen ini lebih kurang 20% dari Cl
-

diangkut secara aktif di sel-sel tubuli dengan disusul secara pasif oleh
Na
+,
tetapi tanpa air, sehingga filtrasi menjadi hipotonik. Diuretika
lengkungan (furosemida, bumetamida dan etakrinat) bekerja terutama
disini dengan merintangi transport Cl
-

20

3. Tubuli distal bagian depan. Di ujung atas henles loop yang terletak
dalam kortex, Na
+
di serap kembali secara aktif tanpa penarikan air pula,
sehingga filtrate menjadi lebih cair dan lebih
hipotonik. Saluretikan (zat-zat thiazida , klortalidon, mefrusida dan
klopamida) bekerja di tempat ini dengan merintangi reabsorpsi Na
+
dan
Cl
-

4. Tubuli distal bagian belakang. Di sini Na
+
diserap kembali secara aktif
pula dan berlangsung penukaran dengan ion-ion K
+
, H
+
Dan NH
4
+
. Proses
ini dikendalikan oleh hormone anak ginjal aldosteron. Zat-zat
penghemat kalium (spironolakton, triameteren, amilorida) bekerja di
semen ini dengan jalan mengurangi penukaran Na
+
dengan K
+
, dengan
demikian mengakibatkan retensi kalium .
Penyerapan kembali dari air terutama terjadi di saluran
pengupul (duktus colligens) dan di sinilah bekerja hormone anti diuretic
vasopressin (ADH).



B. ACE Inhibitor

Obat-obatan penghambat ACE (ACE inhibitor) adalah segolongan
obat yang menghambat kinerja angiotensin-converting enzyme (ACE),
yakni enzim yang berperan dalam sistem renin-angiotensin tubuh yang
mengatur volume ekstraseluler (misalnya plasma darah, limfa, dan
cairan jaringan tubuh), dan vasokonstriksi arteri.
ACE memiliki dua fungsi utama di tubuh, fungsi pertama adalah
sebagai katalisator angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II
merupakan senyawa vasokonstriktor kuat. Sedangkan fungsi ACE yang
kedua adalah sebagai pengurai bradikinin, yang merupakan vasodilator
kuat.

Kelompok Obat Penghambat ACE

Terdapat 3 kelompok obat penghambat ACE, yang dibagi
berdasarkan struktur molekulnya, yakni:
- Kelompok yang mengandung sulfidril,
contohnya kaptopril danzofenopril
- Kelompok yang mengandung dikarboksilat,
contohnya enalapril,ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril,
dan benazepril.
- Kelompok yang mengandung fosfonat, contohnya adalahfosinopril.

21

Secara umum obat ACE inhibitor dapat dibedakan atas :
1. Obat ACE inhibitor yang bekerja langsung yaitu ; kaptopril dan
lisinopril
2. Obat ACE inhibitor yang bekerja tidak langsung (merupakan prodrug)
yaitu semua yang lain.

Farmakodinamik dan Farmakokinetik Kelompok Obat Kardiovaskuler

- Katopril : CAPTOPRIL-12,5 DAN CAPTOPRIL-25
a. Farmakodinamik
Captopril adalh D-3 mercaptomethyl-propionyl-L-proline.
Captopril mempunyai efek yang menguntungkan pada hipertensi dan
gagal jantung, yaitu penekanan sistem renin-angiotensin-aldosterone.
Captopril mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II oleh
inhibisi ACE (angiotensin Converting Enzym) .

b. Farmakokinetik
Setelah pemberian secara oral captopril secara cepat diabsorpsi
dan adanya makanan dalam saluran gastrointestinal berkurang 30-40%.
Dalam periode 24 jam lebih dari 95% dosis yang diabsorpsi dieliminasi ke
dalam urin dan 40-50%nya dalam bentuk tidak berubah.

- Zefenopril
a. Farmakodinamik
Kalsium Zofenopril (CAS 81938-43-4) adalah angiotensin baru
converting enzyme (ACE) inhibitor, yang selain kegiatan khas kelas,
terbukti memiliki efek kardioprotektif spesifik karena juga untuk
kehadiran kelompok sulfhidril. Dalam kalsium zofenopril percobaan dan
maleat enalapril (CAS 76095-16-4) diberikan kepada 20 sukarelawan
sehat dari kedua jenis kelamin di resimen dosis diulang pada dua tingkat
dosis: 30 mg dan 60 mg kalsium zofenopril dan 10 mg dan 20 mg enalapril
maleat.
Penelitian dilakukan sesuai dengan jangka waktu dua, dua-urutan,
desain crossover, dengan washout. ACE aktivitas di serum dan zofenopril,
zofenoprilat, enalapril dan konsentrasi plasma enalaprilat ditentukan
selama dan pada hari terakhir dari dua periode studi. Kedua zofenopril
dan enalapril secara luas dikonversi melalui hidrolisis untuk aktif
metabolit zofenoprilat dan enalaprilat, masing-masing. Zofenopril
dipamerkan lengkap dan tingkat hidrolisis lebih cepat dibandingkan
dengan enalapril, yang tercermin oleh tinggi untuk rasio metabolit
22

orangtua obat Cmax dan AUCss, tau ditunjukkan oleh senyawa ini.
Meskipun hanya dua tingkat dosis diselidiki dalam sidang ini,
farmakokinetik kedua obat tampaknya linear.
Sejalan dengan percobaan sebelumnya, kedua senyawa pada
kedua tingkat dosis diselidiki menghasilkan inhibisi lengkap atau hampir
lengkap dari aktivitas ACE dalam serum, untuk periode yang berlangsung
6-8 jam setelah pemberian, penghambatan yang masih relevan 24 jam
setelahnya. The tolerabilitas dua obat pada kedua tingkat dosis terbukti
sangat baik seperti yang ditunjukkan oleh gejala subyektif dan obyektif,
dengan tidak adanya efek samping yang relevan, dan dengan parameter
laboratorium biokimia dan tanda-tanda vital dievaluasi sebelum dan
setelah sidang. Tekanan darah menunjukkan tren penurunan yang cukup
dengan kedua obat, sistolik dan nilai tekanan darah diastolik yang namun
dalam batas normal dalam semua mata pelajaran. Dalam hal tidak ada
gejala hipotensi yang dialami. Dalam kesimpulan, zofenopril kalsium dan
maleat enalapril menunjukkan toleransi yang sangat baik dan tampaknya
mengerahkan kegiatan serupa di ACE serum. Perbedaan utama dalam
farmakokinetik dua senyawa adalah konversi dari pro-obat untuk
metabolit aktif yang lebih cepat dengan zofenopril.

b. Farmakokinetik
Zofenopril adalah obat yang sekali di absorpsi mengalami
hidrolisis yang cepat dan lengkap dengan zofenoprilat sulfhidril yang
mengandung metabolit aktif. Pada orang sehat, dosis oral tunggal
zofenopril 10mg akan cepat dihidrolisis, dengan bioavailabilitas rata-rata
93%. Berarti memerlukan waktu 3,3 jam, berarti waktu absorpsi 1,4 jam
dan waktu untuk puncak konsentrasi plasma (tmax) selama 0.4 jam.
Setelah pemberian oral obat zofenoprilat, untuk ginjal adalah
0,19 L / h / kg (3,1 ml / menit / kg), non-ginjal izin 0.5 L / h / kg (8,3
ml / menit / kg), volume distribusi pada steady state ( Vdss) 1.3L/kg,
eliminasi paruh (t1 / 2) 5,5 jam dan rata-rata waktu tinggal 1,9 jam.
Bioavailabilitas mutlak zofenoprilat adalah 78% jika dihitung dari area di
bawah konsentrasi plasma-time curve (AUC) nilai darah dan 65% jika
dihitung dari nilai ekskresi urin. Zofenopril dan zofenoprilat secara luas
terikat dengan protein plasma, dan eliminasi adalah baik hati dan ginjal.
Dalam studi lain dosis tunggal pada pasien, administrasi zofenopril
60mg mengakibatkan nilai waktu maksimal dari 1,19 dan 1,36 jam untuk
zofenopril dan zofenoprilat, Esterases memediasi biotransformasi
zofenopril ke zofenoprilat.
23

ACE-hambat efek zofenopril, melalui zofenoprilat, ditemukan in
vitro dan in vivo menjadi 3 sampai 10 kali lebih tinggi pada basis molar
daripada kaptopril. Mungkin., Properti yang paling relevan adalah
zofenopril lipofilisitas tinggi ( oktanol-air koefisien distribusizofenopril
3,5, zofenoprilat 0,22), yang memungkinkan penetrasi jaringan yang luas
dan berkepanjangan, dan mengikat jaringan ACE.

- Ramipril
a. Farmakokinetik
Ramipril adalah kerja lama angiotensin converting bukan golongan
sudrifil. enzyme (ACE) inhibitor diperkenalkan untuk penggunaan
klinis sekitar satu dekade lalu. Ramipril adalahobat yang mengalami de-
esterifikasi dalam hatiu ntuk membentuk ramiprilat, metabolit aktif.
Ramipril cepat mendistribusikan ke seluruh
jaringan, dengan ginjal hati, dan paru-
parumenunjukkan konsentrasi nyata lebih tinggi dariobat dari darah.
Setelah penyerapan dari saluran pencernaan, hidrolisis
cepat ramipril terjadi di hati.Dalam rentang konsentrasi terapeutik,
proteinpengikatan ramipril dan ramiprilat adalah 73 dan 56%, masing-
masing. Ramiprilat mengikat ACE dengan afinitas tinggi pada
konsentrasi yang sama dengan enzim dan menetapkan keseimbangan
perlahan. Meskipun ramipril dimetabolisme olehhati dan
mekanisme ginjal untuk kedua konjugatglucuronate
dan turunan diketopiperazine,sebagian besar obat diekskresikan dalam
urinsebagai ramiprilat dan konjugat glucuronate
dariramiprilat. Eliminasi dari tubuh ditandai denganfase awal yang
relatif cepat dengan waktu paruhdari 7 jam dan fase akhir dengan waktu
paruh sekitar 120 jam. Tidak
ada interaksi farmakokinetikklinis signifikan antara obat ramipril dan
lainnyatelah dilaporkan. Obat telah umum ditoleransi dengan efek
samping yang paling umum menjadipusing (3,4%), sakit kepala (3,2%),
kelemahan(1.9%) dan mual (1,7%). Ramipril adalah obatyang efektif
dan ditoleransi dengan baik untuk pengobatan hipertensi dan gagal
jantung kongestifpada semua pasien, termasuk
mereka dengan ginjalatau disfungsi hati, dan orang tua.
b. Farmakodinamik
Ramipril adalah jenis obat yang disebut ACE (angiotensin converting
enzyme) inhibitors yang bekerja dengan cara mengendurkan pembuluh
darah. Hal ini membantu mengecilkan tekanan darah.

Indikasi:
Untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi), gagal jantung, dan
24

untuk meningkatkan kemampuan bertahan setelah serangan jantung.
Dosis:
1. Pemberian dosis melalui mulut (per oral) 2.5 mg sehari saru kali.
2. Dosis lanjutan: 10 mg melalui mulut (per oral) sehari satu kali.

Efek Samping:
Efek CV (hipotensi, angioedema); Efek CNS (kelelahan, sakit kepala);
Efek GI (gangguan perasa); Efek berturut-turut (batuk tidak
berdahak; upper resp tract symptoms); Efek Dermatologis (ruam,
erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis); reaksi
hipersensitivitas; Efek ginjal (kerusakan ginjal); Gangguan electrolyte
(hiperkalemia, hiponatremia,); gangguan darah.

Instruksi Khusus:
1. Pasien dengan HF dan mereka yang kekurangan gula atau air
(melakukan diureticatau dialysis) mungkin mengalami hipotensi selama
tahapan pemberian dosis dalam terapi ACE inhibitor. (Mulai pengobatan
atas pengawasan medis; pada pasien ini gunakan dosis rendah dan
lakukan dengan posisi terlentang)
2. Hindari pada pasien dengan aortic stenosis atau outflow tract
obstruction dan harus terhindar dari penyakit actual renovascular.
3. Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat keturunan
atau idiophatic angioedema.
4. Fungsi ginjal harus diukur sebelum pemberian ACE inhibitor dan harus
diawasi selama terapi. (Pasien dengan penyakit ginjal atau yang
menggunakan dosis tinggi harus diawasi secara reguler untuk
mencegah proteinuria)


C. Calcium channel blocker (CCB)
Calcium channel blocker atau sering disebut penyakat-kanal-kalsium
adalah sekelompok obat yang bekerja dengan menghambat masuknya ion
Ca
+
melewati slow channel yang terdapat pada membran sel (sarkolema).
Berdasarkan struktur kimianya, CCB dapat dibedakan atas 5 golongan obat: (1)
Dyhidropyridine (DHP) : Amilodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine,
Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine. (2) Dyphenilalkilamine :
Verapamil dll (3) Benzotiazepin : Diltiazem dll, (4) Piperazine : Sinarizine dll,
(5) lain-lain : Bepridil dll.
Beberapa tipe penyakat-kanal-kalsium adalah tipe L (tempat ditemukan:
Otot,saraf), tipe T (tempat ditemukan : jantung, saraf), tipe N (tempat
ditemukan : saraf), tipe P (tempat ditemukan saraf purkinje serebral).
25

Cara kerja kanal kalsium tipe L merupakan tipe yang dominan pada otot
jantung dan otot polos dan diketahui terdiri dari beberapa reseptor obat. Telah
dibuktikan bahwa ikatan nifedipine dan dyhidropyridine lainnya terdapat pada
satu situs, sedangkan verapamil dan diltiazem diduga mengadakan ikatan pada
reseptor yang berkaitan erat, tetapi tidak identik pada regio lainnya. Ikatan
obat pada reseptor verapamil atau diltiazem juga mempengaruhi pengikatan
dyhidropyridine. Region reseptor tersebut bersifat stereoselektif, karena
terdapat perbedaan yang mencolok baik dalam afinitas pengikatan
stereoisomer maupun potensi farmakologis pada enansiomer verapamil,
diltiazem dan kongener nifedipin yang secara optis aktif.

Penyakatan oleh obat tersebut menyerupai penyakatan pada kanal
natrium oleh anastetika local : obat tersebut bereaksi dari sisi dalam
membrane dan mengikat lebih efektif pada kanal di dalam membrane yang
terdepolarisasi. Pengikatan obat tersebut diduga mengubah cara kerja kanal,
dari terjadinya pembukaan secara konsisten setelah depolarisasi, ke cara lain
yang jarang terjadi pembukaan tersebut. Hasilnya adalah penurunan mencolok
pada arus kalsium transmembran yang dihubungkan dengan relaksasi otot polos
yang berlangsung lama dan di dalam otot jantung dengan penurunan
kontraktilitas di seluruh jantung dan penurunan kecepatan pacemaker pada
nodus sinus dan penurunan kecepatan konduksi pada nodus atrioventrikuler.
Respons otot polos terhadap aliran masuk kalsium melalui kanal kalsium yang
dioperasikan reseptor juga menurun pada penggunaan obat tersebut, tetapi
tidak begitu mencolok. Penyekatan tersebut berubah secara parsial dengan
peningkatan konsentrasi kalsium,meskipun kadar kalsium yang diperlukan tidak
dapat diperoleh dengan mudah. Penyakatan juga dapat berubah secara parsial
dengan penggunaan obat yang dapat meningkatkan aliran kalsium
transmembran, seperti simpatomimetika.
Tipe kanal kalsium lainnya kurang sensitive terhadap penyakatan oleh
penyakatan kanal kalsium. Oleh karena itu, jaringan dengan tipe kanal tersebut
memainkan peran utama- neuron dan sebagian besar kelenjar sekresi-kurang
dipengaruhi oleh obat tersebut dibandingkan dengan otot jantung dan otot
polos.

Preparat yang tersedia
a) Amilodipine
Nama Generik: Amlodipine tablet 5mg, 10mg.
Nama Dagang: Tensivask

(Dexa Medica) tablet 5mg; 10mg, Norvask

(Pfizer)
tablet 5mg, 10mg.
Indikasi: Hipertensi, Angina.
26

Kontraindikasi: Hipersensitivitas terhadap dyhidropiridine.
Efek samping: sakit kepala, udema, letih, somnolensi, mual, nyeri perut,
kulit memerah, palpitasi, pening.
Peringatan: ganguan fungsi ginjal dan hati, kehamilan dan menyusui, anak-
anak dan orang tua.
Dosis dan aturan pakai: 1x sehari 1 tablet 5mg atau 10mg; Angina dosis awal
1x sehari 2,5mg, dosis maksimum 1x sehari 10mg.
Bentuk sediaan obat : Tablet.

b) Diltiazem
Nama Generik: Diltiazem tablet 30mg, 60mg.
Nama Dagang: Carditen

(Dankos) tablet 30mg; 60mg, Delbres

(Harsen)
tablet 30mg, 60mg, Dilmen

(Sanbe Farma, A. Menarini) tablet 60mg,

Diltan

(Harsen) tablet 60mg, 90mg/kapsul SR, Farmabes

(Fahrenheit)
tablet 30mg, Herbesser

/ Herbesser 60

/ Herbesser 90 SR

/ Herbesser 180
SR

/ Herbesser CD 100

/ Herbesser CD200

(Tanabe Indonesia) tablet 30mg,
60mg, Herbesser injection

(Tanabe Indonesia), Racordil

(Rama Farma)
30mg; 60mg/tablet.
Indikasi: Hipertensi, Angina pectoris.
Kontraindikasi: gagal ginjal parah, wanita hamil,hipersensitivitas, hipotensi,
bradikardia, Sick Siannus Syndrome, A-V Blok
Efek samping: -
Peringatan: -
Dosis dan aturan pakai: Angina Pectoris 3x sehari 1 tablet 30mg, Herbesser
3x sehari 1 tablet dapat ditingkatkan menjadi 60mg (3x sehari 1 tablet)
Herbesser 90 SR : 2x sehari 1 kapsul; Herbesser 180 SR : 1x sehari 1 kapsul;
Herbesser CD: Hipertensi esensial ringan sampai sedang : 100-200 sekali
sehari; angina pectoris,angina pectoris tipe varian : 100mg sekali
sehari, Herbesser injection

dewasa bolus injeksi iv 10mg selama 1-3menit,
kemudian dilanjutkan dengan drop infuse iv; takiaritmia dan angina tidak
stabil: 1-5mcg/kgBB permenit; 5-15 mcg/kgBB permenit.
Bentuk sediaan obat : Tablet dan Injeksi.

c) Felodipine
Nama Generik: Felodipine tablet 2,5mg, 5mg, 10mg.
Nama Dagang: Nirmadil

(Fahrenheit) tablet 5mg, Plendil

(AstraZeneca)
tablet 2,5mg, 5mg, 10mg.
Indikasi: Hipertensi, Angina pectoris.
Kontraindikasi: Wanita menyusui, kehamilan termasuk tahap dini.
Efek samping: -
27

Peringatan: -
Dosis dan aturan pakai: 1x sehari 1 tablet, dosis awal mulai 2,5mg
selanjutnya 5-10mg.
Bentuk sediaan obat : Tablet.

d) Nifedipine
Nama Generik: Nifedipine tablet 5mg, 10mg.
Nama Dagang: Adalat

(Bayer) tablet 5mg; 10mg, Adalat Oros

(Bayer) tablet
20mg, 30mg, 60mg, Adalat Retard

(Bayer) tablet 20mg,

Calcianta

(Armoxindo) tablet 5mg, 10mg, Carvas

(Meprofarm) tablet 10mg,

Cordalat

(kimia farma) tablet 10mg, Coronipin

(Dexa Medica, Leiras)

tablet 10mg, Farmalat

(Fahrenheit) tablet 5mg, 10mg, Fedipin

(Medikon)
tablet 10mg, Infacard

(Indofarma) tablet 10mg, Kemolat

(Phyto Kemo
Agung) tablet 10mg, Nifecard

(Armoxindo) tablet 10mg, 20mg/tablet

retard, Nifedin

(Sanbe Farma) tablet 10mg, Niprocor

(Yekatria farma)
tablet 10mg, Vasdalat

(Kalbe Farma) tablet 5mg; 10mg, Vasoner

(Harsen)
tablet 10mg, Xepalat

(Metiska Farma) tablet 5mg; 10mg, Zendalat

(Zenith)
tablet 5mg; 10mg.
Indikasi: terapi dan propilaksi gangguan koroner, terutama angina pectoris,
hipertensi, insufisiensi koroner kronik
Kontraindikasi: wanita hamil dan menyusui, syok kardiogenik,
hipersensitivitas,
Efek samping: ringan dan hanya sementara, rasa panas, rasa berat kepala,
mual dan pusing, udem subcutan, hipotensi dan palpitasi.
Peringatan: dapat meningkatkan aktivitas sediaan yang menurunkan
tekanan darah dan penghambat beta reseptor.
Dosis dan aturan pakai: diberi dosis tunggal atau 3x sehari 5mg-10mg
sebelum makan; Angina dosis awal 1x sehari 2,5mg, dosis maksimum 1x
sehari 10mg.
Bentuk sediaan obat : Tablet.

e) Nimodipine
Nama Generik: Nimodipine tablet 30mg.
Nama Dagang: Nimotop

(Bayer) tablet 30mg; 10mg/50ml botol infuse.

Indikasi: Antagonis kalsium diindikasikan untuk terapi defisit neurologik
iskemik pada pendarahan subaraknoid traumatik dan spontan.
Kontraindikasi: -
Efek samping: -
Peringatan: -
28

Dosis dan aturan pakai: 6x sehari1-2 tablet selama 21 hari atau infuse 2,5
ml perjam selama 5-7 hari lalu dilanjutkan tablet 6x sehari sampai hari ke-
21infus: 0,5mg (2,5ml larutan infuse) per jam selama 2 jam bila toleransi
baik, dosis ditingkatkan menjadi 1mg (5ml larutan infuse) per jam
Bentuk sediaan obat : Tablet dan Infus.

f) Verapamil
Nama Generik: Verapamil tablet 80mg.
Nama Dagang: Cardiover

(Landson) tablet 80mg, Isoptin/ Isoptin

SR

(Tunggal IA, Knoll) tablet 80mg, 240mg/kaplet.

Indikasi: Angina pectoris
Kontraindikasi: hipotensi atau syok kardiogenik, gangguan konduksi(AV blok
tingkat 2 dan 3, SA blok), sick sinus syndrome, penderita dengan
atrialflutter atau fibrasi atrial dan accessory by pass tract, misalnya wolf
Parkinson.
Efek samping: ortostastik hipotensi, musl, konstipasi, sakit kepala, gelisah.
Peringatan: -
Dosis dan aturan pakai: dewasa 3x sehari 1 tablet jam sebelum makan
Bentuk sediaan obat : Tablet.


D. Angiotensin-Receptor Blocker pada Hipertensi

Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan kelompok obat yang
memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II
dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Semua
kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu
kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan dengan
reseptor AT1. Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II tidak
dapat bekerja pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan
efek vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan aldosteron,
selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada penurunan
retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan
(misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi
akan bekerja di reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi,
antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan
bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor AT1.20

Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker

Berbagai obat yang termasuk ke dalam golongan ARB telah banyak
dipublikasikan dan dipasarkan. Beberapa obat ARB yang ada, antara
lain:
29

Valsartan
Valsartan merupakan prototipe ARB dan keberadaannya cukup
mewakili seluruh ARB. Valsartan bekerja pada reseptor AT1 secara
selektif, sehingga diindikasikan untuk mengatasi hipertensi. Valsartan
memiliki rumus kimia C24H29N5O3 dengan berat molekul 435,519
g/mol. Bioavailabilitas valsartan adalah sebesar 25% dengan 95%
terikat protein. Waktu paruh valsartan adalah 6 jam, dan kemudian
diekskresikan 30% melalui ginjal dan 70% melalui bilier.22,23

Valsartan terdapat dalam kemasan tablet 40 mg, 80 mg, 160 mg, dan
320 mg, menyesuaikan rentang dosis harian yang direkomendasikan,
yaitu 40 320 mg per hari. Nama dagang valsartan, antara lain diovan
dan valtan. Pada tahun 2005, diovan telah digunakan lebih dari 12
juta orang di Amerika Serikat saja. Studi yang dipublikasikan oleh
Journal of Clinical Investigation menunjukkan adanya efek
pencegahan dan pengobatan terhadap alzheimer, meskipun hal itu
masih sebatas penelitian. Obat ini dapat menurun efektivitasnya
hingga 40% bila diberikan bersama makanan.22-24

Telmisartan
Telmisartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai
antihipertensi. Telmisartan dipasarkan dengan nama dagang Micardis
(Boehringer Ingelheim), Pritor or Kinzal (Bayer Schering Pharma),
Telma (Glenmark Pharma) dan Teleact D by (Ranbaxy). Telmisartan
memiliki rumus kimia C33H30N4O2 dengan berat molekul 514,617
g/mol. Bioavailabilitas telmisartan adalah sebesar 42% hingga 100%
dengan lebih dari 99,5% berikatan dengan protein. Waktu paruh
telmisartan adalah 24 jam, dan kemudian diekskresikan hampir
seluruhnya melalui feses.22,23

Secara farmakologis, kinerja telmisartan tidak jauh berbeda dengan
kelompok ARB lainnya, yaitu dengan mengikat reseptor AT1. Afinitas
telmisartan terhadap reseptor AT1 cukup tinggi dan merupakan yang
tertinggi di kelompoknya. Reduksi tekanan darah terjadi akibat
relaksasi otot polos pembuluh darah, sehingga terjadi
vasodilatasi.22,23

Losartan
Losartan merupakan salah satu ARB yang diindikasikan untuk
hipertensi. Selain itu, losartan juga dapat memperlambat
progresivitas nefropati diabetik dan kelainan ginjal lain pada pasien
diabetes melitus tipe II, hipertensi, dan mikroalbuminuria (>30
mg/hari) atau proteinuria (> 900 mg.hari). Losartan merupakan ARB
pertama yang dipasarkan secara luas dengan nama dagang Cozaar
(Merc & Co). Losartan memiliki rumus kimia C22H23ClN6O dengan
berat molekul 422,91 g/mol. Bioavailabilitas losartan adalah sebesar
30

25% hingga 35%. Metabolisme losartan terjadi di hepar dengan
bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4. Waktu paruh
telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi memiliki metabolit aktif
asam 5-karboksilat yang dapat bekerja dalam 6 hingga 8 jam.
Metabolit aktif ini juga memiliki efektivitas blocking reseptor AT1 10
hingga 40 kali lebih kuat dibanding bahan induknya, losartan.
Losartan kemudian diekskresikan 13% - 25% melalui ginjal dan 50% -
60% melalui bilier.1,25-27

Meskipun losartan jarang digunakan sebagai terapi first-line untuk
hipertensi akibat harganya yang relatif lebih mahal dibanding diuretik
atau beta bloker, losartan ternyata dapat dijadikan sebagai terapi
first-line untuk hipertensi dengan risiko kardiovaskular event. Wiki
osa2 Losartan juga terdapat dalam kombinasi dengan diuretik tiazid
dosis rendah dan dipasarkan dengan nama dagang Hyzaar (Merck).
Losartan akhir-akhir ini diteliti mengenai efektivitasnya dalam
menekan reseptor TGF- tipe I dan II pada ginjal diabetik, yang
diasumsikan bertanggung jawab dalam efek proteksi ginjal pada
pasien diabetes.27

Irbesartan
Irbesartan digunakan terutama untuk menangani hipertensi. Irbesarta
dikembangkan pertama kali melalui riset Sanofi, dan kemudian
dipasarkan oleh sanovi-aventis dan Bristol-Myers Squibb dengan nama
dagang Aprovel, Karvea, dan Avapro. Irbesartan memiliki rumus kimia
C25H28N6O dengan berat molekul 428,53 g/mol. Bioavailabilitas
irbesartan adalah sebesar 60% hingga 80%. Waktu paruh irbesartan
adalah 11-15 jam, dan kemudian diekskresikan 20% melalui ginjal dan
sisanya melalui feses.28

Selain sebagai antihipertensi, irbesartan juga mampu menghambat
progresivitas nefropati diabetik, mikroalbuminuria, atau proteinuria
pada penderita diabetes melitus. Irbesartan juga terdapat dalam
formula kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah, yang
ditujukan untuk meningkatkan efek antihipertensinya. Kombinasi ini
tersedia dalam berbagai nama dagang, seperti CoAprovel, Karvezide,
Avalide, dan Avapro HCT. 29

Olmesartan
Olmesartan (Benicar, Olmetec) merupakan salah satu ARB untuk
hipertensi. Olmesartan bekerja dengan memblokade ikatan
angiotensin II dengan reseptor AT1 sehingga akan merelaksasi otot
polos vaskular. Dengan blokade tersebut, olmesartan akan
menghambat feedback negatif terhadap sekresi renin. Olmisartan
memiliki rumus kimia C29H30N6O6 dengan berat molekul 558,585
g/mol. Bioavailabilitas Olmisartan adalah sebesar 26% dengan
31

metabolisme terjadi di hepar dan tidak hilang dengan hemodialisis.
Waktu paruh Olmisartan adalah 13 jam, dan kemudian diekskresikan
40% melalui ginjal dan 60% melalui bilier.30

Olmesartan tersedia dalam bentuk tablet 5 mg, 20 mg, dan 40 mg.
Dosis normal yang dianjurkan untuk dewasa (termasuk lanjut usia dan
kerusakan hepar dan ginjal ringan) adalah 20 mg/hari dosis tunggal.
Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari setelah
2 minggu, bila tekanan darah tetap tidak mencapai target.30

Candesartan
Candesartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai
antihipertensi. Prodrug candesartan dipasarkan dalam bentuk
candesartan cileksil, dengan nama Blopress, Atacand, Amias, dan
Ratacand. Candesartan memiliki rumus kimia C243H20N6O3 dengan
berat molekul 440,45 g/mol. Bioavailabilitas candesartan adalah
sebesar 15% hingga 40% dengan metabolisme terjadi di dinding
intestinal untuk candesartan sileksil, dan dihepar untuk candesartan
yang dikatalisasi enzim sitokrom p450 CYP2C9. Waktu paruh
candesartan adalah 5,1 sampai 10,5 jam, dan kemudian diekskresikan
33% melalui renal dan 67% melalui feses.31

Selain sebagai obat antihipertensi, candesartan juga diindikasikan
untuk pasien dengan gagal jantung kongestif. Indikasi ini merupakan
hasil studi CHARM pada awal tahun 2000. Disamping itu, candesartan
dapat dikombinasikan dengan ACE inhibitor untuk memperbaiki
morbiditas dan mortalitas penderita gagal jantung. Kombinasi dengan
diuretik tiazid dapat menambah efek antihipertensi.31

Eprosartan
Eprosartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai
antihipertensi. Eprosartan dipasarkan dengan nama Teveten HCT dan
Teveten plus. Kerja obat ini pada sistem RAS akan menurunkan
resistensi perifer. Obat ini juga menghambat produksi norepinefrin
simpatetik sehingga juga menurunkan tekanan darah. Eprosartan
memiliki rumus kimia C23H24N2O4S dengan berat molekul 520,625
g/mol. Bioavailabilitas eprosartan adalah sebesar 15% tanpa
dimetabolisme. Waktu paruh eprosartan adalah 5 hingga 9 jam, dan
kemudian diekskresikan 10% melalui ginjal dan 90% melalui
bilier.32,33

Penggunaan Angiotensin-Receptor Blocker

Golongan sartan atau ARB digunakan untuk menangani pasien dengan
hipertensi, terutama terhadap pasien yang intoleransi dengan terapi
ACE inhibitor. Keunggulan ARB dibanding ACE inhibitor adalah ARB
32

tidak menghambat penguraian bradikinin dan kinin lain, sehingga
tidak menimbulkan batuk atau angioedem yang dipicu bradikinin.
Akhir-akhir ini, mulai dikembangkan penggunaan ARB pada gagal
jantung bila terapi menggunakan ACE inhibitor menemui kegagalan,
terutama dengan Candesartan. Irbesartan dan losartan juga
menunjukkan keuntungan pada pasien hipertensi dengan diabetes
tipe II, dan terbukti menghambat secara bermakna progresivitas
nefropati diabetik. Candesartan juga telah diuji coba secara klinis
dalam mencegah dan mengatasi migrain.1

Spesifikasi penggunaan ARB berdasarkan efektivitasnya dalam
menghambat ikatan angiotensin II dan reseptornya dapat dijadikan
sebagai ukuran untuk mempertimbangkan golongan mana yang dapat
dipilih. Terdapat 3 parameter penggunaan ARB, yaitu menurut efek
inhibisi dalam 24 jam, tingkat afinitasnya terhadap reseptor AT1
dibanding AT2, dan waktu paruh obat.1

a. Efek inhibisi selama 24 jam merupakan ukuran penting terkait
dengan jumlah atau besar angiotensin II yang dihambat selama 24 jam.
Berdasarkan FDA USA, beberapa ARB dan efek penghambatan terhadap
angiotensin, yaitu:
Valsartan 80 mg 30%
Telmisartan 80 mg 40%
Losartan 100 mg 25-40%
Irbesartan 150 mg 40%
Irbesartan 300 mg 60%
Olmesartan 20 mg 61 %
Olmesartan 40 mg 74%

b. Afinitas ARB terhadap reseptor AT1 dibanding AT2 merupakan
pertimbangan penting, karena kedua reseptor ini memiliki kerja yang
saling berlawanan. Semakin kuat afinitas ARB terhadap AT1 dibanding
AT2, maka efek antihipertensi juga akan semakin meningkat.
Berdasarkan FDA US, beberapa ARB dan afinitasnya terhadap reseptor
AT1 dibanding AT2, yaitu:
Losartan 1000 kali
Telmisartan 3000 kali
Irbesartan 8500 kali
Olmesartan 12500 kali
Valsartan 20000 kali
33

c. Waktu paruh ARB juga penting dipertimbangkan sebagai dasar terapi.
Waktu paruh merupakan indikator seberapa lama obat memiliki efek
yang signifikan di dalam tubuh. Beberapa ARB dan waktu paruhnya,
yaitu:
Valsartan 6 jam
Losartan 6-9 jam
Irbesartan 11-15 jam
Olmesartan 13 jam
Telmisartan 24 jam

Sebagai obat antihipertensi terbaru, Angiotensin receptor blocker (ARB)
atau penyekat reseptor angiotensin perlu dianalisis. ARB merupakan
antihipertensi yang banyak digunakan di Asia, terutama Jepang. Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) membuktikan
bahwa ARB terbukti lebih superior dibandingkan atenolol dalam
mengurangi morbiditas kardiovaskular atau stroke (tetapi tidak untuk
infark miokard). Manfaat ini didapat di luar efek penurunan tekanan
darah. Hasil studi LIFE menujukkan bahwa ARB menjadi pilihan lebih baik
dibandingkan beta bloker bagi pasien hipertensi sitolik yang terisolasi
berusia > 70 tahun.25-27

Berikut ini merupakan beberapa contoh obat golongan angiotensin II
receptor blocker :

1. Valsartan (nama generik)
Nama dagang di Indonesia
Diovan dari Novartis

Indikasi
Pengobatan hipertensi, gagal jantung, dan pasca infark miokard

Kontraindikasi
Hamil dan laktasi, kerusakan hati yang berat, hipersensitif terhadap
valsartan atau komponen penyusunnya

Bentuk sediaan, dosis dan aturan pakai
34

Bentuk sediaan Diovan berupa tablet 40 mg, 80 mg, 160 mg, dan 320
mg.
Dosis untuk orang hipertensi adalah 80 mg satu kali sehari dan
dapat ditingkatkan sampai 160 mg/hari atau dapat ditambah
diuretik jika tekanan darah belum dapat terkontrol.
Dosis awal untuk orang gagal jantung adalah 40 mg 2x sehari, dan
dosis maksimal 320 mg/hari.
Dosis untuk pasca infark miokard, dosis awal 20 mg 2x sehari.

Efek samping
Obat dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan dan merugikan
meskipun tidak semua efek samping ini terjadi. Jika ada efek samping
yang terjadi maka harus langsung memeriksakan diri ke dokter.
Berikut ini adalah beberapa efek samping yang mungkin terjadi pada
penggunaan Valsartan sebagai antihipertensi :
pusing (7%), lelah (19%), fatigue (3%), sakit kepala, vertigo (1%), diare
(5%), nyeri perut (2%), mual (1%), neutropenia (2%), hyperkalemia
(2%), batuk dan infeksi saluran pernafasan bagian atas (1%)

Resiko khusus
Pada wanita hamil : berbahaya pada trimester ke 2 dan 3 dan
dapat menyebabkan kematian janin.
Pada gagal ginjal obat ini harus digunakan secara hati-hati, fungsi
ginjal dan konsentrasi kalium harus selalu dimonitor khususnya
penggunaan pada pasien lanjut usia. Dan juga perlu penyesuaian
dosis.
Pada kelainan hepar obat ini harus digunakan secara hati-hati
karena dapat meningkatkan efek valsartan. Hal ini disebabkan
karena eliminasi yang lama, sehingga penggunaan pada kelainan
hepar harus dilakukan penyesuaian dosis.

3. Irbesartan (nama generik)

Nama dagang di Indonesia
Aprovel dari Sanofi Aventis, Iretensa dari Fahrenheit

Indikasi
35

Hipertensi esensial (hipertensi yang tidak diketahui penyebabnya)

Kontraindikasi
Hamil dan laktasi, hipersensitif terhadap irbesartan atau komponen
penyusunnya

Bentuk sediaan, dosis dan aturan pakai
Bentuk sediaan dari Aprovel adalah tablet 150 mg dan 300 mg
sedangkan pada Iretensa tablet 150 mg
Dosis awal dan pemeliharaan untuk hipertensi 150 mg satu kali
sehari, dapat ditingkatkan hingga 300 mg atau ditambah obat
antihipertensi golongan lain.
Dosis awal untuk gangguan ginjal dengan hemodialisa 75 mg
Efek samping
Obat dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan dan merugikan
meskipun tidak semua efek samping ini terjadi. Jika ada efek samping
yang terjadi maka harus langsung memeriksakan diri ke dokter.
Berikut ini adalah beberapa efek samping yang mungkin terjadi pada
penggunaan Irbesartan sebagai antihipertensi :
Hiperkalemia (19%), hipotensi (5%), fatigue (4%), lelah (10%), diare
(3%), infeksi saluran nafas bagian atas (9%), batuk (2,8%)

Resiko khusus
Pada wanita hamil : berbahaya pada trimester ke 2 dan 3 dan
dapat menyebabkan kematian janin.
Pada gagal ginjal obat ini harus digunakan secara hati-hati, fungsi
ginjal dan konsentrasi kalium harus selalu dimonitor khususnya
penggunaan pada pasien lanjut usia. Dan juga perlu penyesuaian
dosis.
Pada kelainan hepar obat ini harus digunakans ecara hati-hati
karena dapat meningkatkan efek irbesartan. Hal ini disebabkan
karena eliminasi yang lama, sehingga penggunaan pada kelainan
hepar harus dilakukan penyesuaian dosis




36

Efek Samping

Secara umum dan melalui berbagai penelitian, ARB relatif aman dan
jarang sekali menimbulkan komplikasi fatal. Beberapa keluhan yang
pernah dilaporkan, antara lain pusing, sakit kepala, dan
hiperkalemia. ARB juga dapat menimbulkan hipotensi ortostatik,
rash, diare, dispepsia, abnormalitas fungsi liver, kram otot, mialgia,
nyeri punggung, insomnia, penurunan level hemoglobin, dan kongesti
nasal.38,39

Meskipun salah satu alasan penggunaan ARB adalah untuk
menghindari efek batuk atau angioedem yang sering terjadi pada
penggunaan ACEI, namun efek ini juga dapat muncul pada ARB,
meskipun sangat jarang. Selain itu, terdapat risko kecil terjadinya
reaksi silang pada pasien yang memiliki riwayat angioedem dengan
penggunaan ACEI, namun mekanisme reaksi ini masih belum jelas.
38,39





OBAT-OBAT HIPERTENSI


D
I
S
U
S
U
N

OLEH :

NUR ANSARIATI
NIM : 10172062








PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ABULYATAMA
TAHUN 2013




OBAT-OBAT HIPERTENSI


D
I
S
U
S
U
N

OLEH :


IRDAYANI
NIM : 10172002








PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ABULYATAMA
TAHUN 2013




OBAT-OBAT HIPERTENSI


D
I
S
U
S
U
N

OLEH :


AZIZAH
NIM : 10172026







PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ABULYATAMA
TAHUN 2013




OBAT-OBAT HIPERTENSI


D
I
S
U
S
U
N

OLEH :


NURHAYATI
NIM : 10172007








PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ABULYATAMA
TAHUN 2013




OBAT-OBAT HIPERTENSI


D
I
S
U
S
U
N

OLEH :


LAILATUL FITRIA
NIM : 10172004








PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ABULYATAMA
TAHUN 2013





OBAT-OBAT HIPERTENSI


D
I
S
U
S
U
N

OLEH :


CUT LATIPAHANUM
NIM : 10172060








PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ABULYATAMA
TAHUN 2013