Virologia Clinica Avendaño

VIROLOGA CLNICA
Luis Fidel Avendao Carvajal

Profesor Titular
Programa de Virologa,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Marcela Ferrs Garrido
Profesor Asociado de Pediatra
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Eugenio Spencer Ossa
Profesor Titlar
Departamento de Biologa, Facultad de Qumica y Biologa,
Universidad de Santiago de Chile
--
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---
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MEDITERRANEO
SANTI AGO IJUENOS AIRES
Inscripcin en el Registro de Propiedad Intelectual N203.616
Luis Fidel Avendao Carvajai/ Marcela Ferrs Garrido/ Eugenio Spencer Ossa
Prohibida la reproduccin total o parcial de este libro, mediante cualquier medio electrnico
o mecnico, incluyendo las fotocopias, sin permiso de los editores.
Director General: Ramn Alvarez Minder
Directora Editorial: Ma Pilar Marn Villasante
Editora: Pilar de Aguirre Cox
2011 Editorial Mediterrneo Ltda.
Avda. Andrs Bel lo 1587-1591, Santiago, Chile
ISBN: 978-956-220-325-8
Diseo de portada: salvador@tooldiseno.cl
Diseo y diagramacin: Alejandro Olivera
Impreso en Chile por: Salesianos Impresores S.A.
Katia Abarca Villaseca
Profesora Asociada. Pediatra lnfectloga
Laboratorio de lnfectologa y Virologa Molecular
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Catlica de Chi le
Juan Arbiza Rodonz
Ph.D. Jefe Seccin Virologa
Profesor Titular
Facultad de Ciencias
Universidad de la Repblica
Montevideo, Uruguay
Luis Fidel Avendao Carvajal
Profesor Titular. Pediatra
Programa de Virologa. Instituto de Ciencias Biomdicas
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Antonio Banfi Pacheco
Pediatra lnfectlogo
Profesor Asociado
Jefe Servicio de Pediatra
Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna
Pamela Barraza Carvajal
Pediatra lnfectloga
Clnica Dvi la
Profesora Agregada de Pediatra
Universidad de los Andes
Jons Chnaiderman Figueroa
Ph. D.
Profesor Asistente
Programa de Vi rologa, Instituto de Ciencias Biomdicas
Universidad de Chi le
Jos Cofr Guerra
Pediatra lnfectlogo
Hospital Luis Calvo Mackenna
Rosa Mara del ngel
Ph. D.
Profesora Titular
Departamento de lnfectmica y Patognesis Molecular
Centro de Investi gacin y Estudios Avanzados del Instituto Politcnico
Nacional (CINVESTAV- IPN)
Mxico DF, Mxico
Katterina Ferreccio Readi
Mdico, Especialista y Mster en Salud Pblica
Profesora Asociada Departamento de Salud Pblica
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Catlica de Chi le
Marcela Ferrs Garrido
Profesora Asociada de Pediatda
Directora Laboratorio de lnfectologa y Virologa Molecular
Escuela de Medicina
Aldo Gaggero Brillouet
Mdico Veterinario, MSc.
Profesor Asociado
AUTORES
Programa de Virologa, Instituto de Ciencias Biomdicas
Carmen Larraaga Larraaga
Profesora Asociada. Pediatra
Directora Programa de Virologa, ICBM
Silvana Levis
Jefa Departamento Investigacin
Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio l. Maiztegui
Pergamino, Argentina
Marcelo Lpez Lastra
BQ., Ph.D.
Profesor Asociado
Laboratorio de Virologa Molecular
Centro de Investigaciones Mdicas
Vivian Luchsinger Faras
Mdico Cirujano, M.Sc., Ph.D.
Profesora Asistente
Juan Ernesto Ludert Len
Ph.D.
Profesor Titular
Departamento de lnfectmica y Patognesis Molecular
Centro de Investigacin y Estudios Avanzados del Instituto Politcnico
Nacional (CINVESTAV- IPN)
Mxico, DF, Mxico
Mara Jos Martnez Galofr
MSc, Virloga y Dermatloga
Profesora Asistente
Gabriela Muoz Gmez
Profesora Asistente
Uni dad de Biologa Molecular
Servicio de Laboratorio Clnico
Hospital Clnico Universidad de Chil e
Aleida Nina Cruz
MSc. Jefa Laboratorio de Virologa
Instituto Nacional de Laboratorio de Salud
Ministerio de Salud y Deportes
La Paz, Bolivia
Jos Manuel Ojeda Fernndez
Profesor Asociado
Centro de Oncologa Preventiva
Miguel L. O'Ryan Gallardo
Pediatra lnfectlogo
Profesor Titular
Vicerrector de Investigacin y Desarrollo
Celeste L Prez Topa
BQ., MSc., PhD
Departamento Virologa
Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas
ANLIS "Dr Carlos G Malbrn"
Buenos Aires, Argentina
Cecilia Perret Prez
Pediatra lnfectloga
MSc en Medicina Tropical Peditrica
Profesora Asociada de Pediatra
Laboratorio de lnfectologa y Virologa Molecular
Escuela de Medicina
Marcela Potn Santander
Profesora Asistente
Departamento de Pediatra
Ricardo Rabagliati Borie
Profesor Asociado
Programa de lnfectologa
Escuela de Medicina
Eugenio Ramrez Villalobos
BQ, Seccin Virus Oncognicos
Subdepartamento de Virologa Clnica
Instituto de Salud Pblica
Programa de Virologa, ICBM
Jorge Reyes del Valle
Mdico., Ph.D.
Profesor Asistente
School of Life Sciences, College of Liberal Arts and Sciences
Arizona State University,
Tempe, Arizona, EE.UU.
Vctor Romanowski
Profesor Titular
Instituto de Biotecnologa y Biologa Molecular
Universidad Nacional de La Plata, CONICET
Argentina
Alejandro Soza Ried
Profesor Asociado
Departamento de Gastroenterologa
BQ. PhD
Profesor Titular
Departamento de Biologa
Facultad de Qumica y Biologa
Universidad de Santiago de Chile
Pablo A. Vial Claro
Pediatra lnfectlogo y Virlogo
Profesor Titular
Clnica Alemana
Universidad del Desarrollo
Marcelo Wolff Reyes
Profesor Titular
lnfectlogo
Fundacin Arriarn
Hospital San Borja, Arriarn
Elba Wu Hupat
Pediatra lnfectloga
Hospital San Juan de Dios
Enna Zunino Martini
Subdirector Mdico
Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Lucio Crdoba
Santiago, Chile
PRLOGO
PARTE 1
PARTE 11
Generalidades
Captulo 1 Visin histrica de la virologa
Captulo 2
Captulo 3
Captulo 4
Captulo 5
Captulo 6
Captulo 7
Captulo 8
Estructura y clasificacin de los virus. Eugenio Spencer
Replicacin viral. Jons Chnaiderman
Patogenia viral. Luis Fidel Avendao, Aldo Gaggero
Mecanismos de defensa antiviral. Vivian Luchsinger
Virus y cncer. Jos Manuel Ojeda
Los virus y la comunidad. Luis Fidel Avendao, Catterina Ferreccio
Diagnstico viral. Maree/a Ferrs
Captulo 9 Control de infecciones virales. Luis Fidel Avendao
Captulo 1 O Vacunas virales. Ka tia Abarca
Captulo 11 Antivirales. Luis Fidel Avendao
Bibliografa
Virus en relacin a sistemas
Captulo 12 Infecciones virales respiratorias. Luis Fidel Avendao
Rinovirus
Coronavirus
Virus influenza
Virus respiratorio sincicial (VRS)
Metapneumovirus
Parainfluenza
Adenovirus. Carmen Larraaga
Bocavirus y nuevos virus respiratorios
Captulo 13 Virus y diarreas. Miguel L. O'Ryan
Rotavirus
Calicivirus humanos: norovirus y sapovirus
Astrovirus
Adenovirus entricos
Vacuna antirrotavirus
Captulo 14 Virus hepatitis. Luis Fidel Avendao
Virus hepatitis A Maree/a Potin, Luis Fidel Avendao
Virus hepatitis B. Gabriela Muoz
Virus hepatitic C. Maree/o Lpez, Alejandro Soza
Virus hepatitis D. Luis Fidel Avendao
Virus hepatitis E. Maree/a Potin
Otros virus causantes de hepatitis. Maree/a Potin
Captulo 15 Infecciones virales en piel y mucosas. Luis Fidel Avendao
Viruela. Elba Wu Wupat
Molusco contagioso. Mara Jos Martnez
Varicela zster. Mara Jos Martnez
Sarampin. Enna Zunino
Rubola. Enna Zunino
Parvovirus 819. Katia Abarca
Enterovirus y Mara Jos Martnez
Virus papiloma humano. Mara Jos Martnez
Virus herpes Mara Jos Martnez
NDICE
9
15
19
29
38
48
59
66
77
90
96
103
11 3
11 7
137
148
170
PARTE 111
NDICE DE
MATERIAS
Captulo 16 Virus y sistema nervioso. Antonio Banfi, Luis Fidel Avendao
Meningitis viral
Encefalitis viral
Infecciones lentas del SNC
Infecciones del sistema nervioso perifrico
Poliomelitis. Antonio Banfi
Priones. Juan Arbiza
Parotiditis. Pamela Barraza
195
Captulo 17 Virus herpes. Luis Fidel Avendao 213
Herpes simplex (HSV). Mara Jos Martnez
Varicela zster 0/N). Mara Jos Martnez
Citomegalovirus (CMV). Vivian Luchsinger
Virus Epstein-Barr (EBV). Mara Jos Martnez, Luis Fidel Avendao
Virus herpes humano 6 y 7. Mara Jos Martnez
Virus herpes humano 8. Celeste L. Prez
- --- -
Captulo 18 Retrovirus. Luis Fidel Avendao 241
Virus linfotrpicos de clulas T humanas (HTLV-1 y 11). Eugenio Ramrez
Virus de la inmunodeficiencia humana. Maree/o Lpez
VIH: Aspectos clnicos y epidemiolgicos. Maree/o Wolff
Captulo 19 Virus transmitidos por artrpodos (arbovirus). Cecilia Perret 257
Fiebre amarilla. Rosa Mara del ngel, Juan E. Ludert, Jorge Reyes
Dengue. Rosa Mara del ngel, Juan E. Ludert, Jorge Reyes
Virus West Nile. Si/vana Levis
Captulo 20 Zoonosis. Luis Fidel Avendao 270
Bibliografa
Rabia. Aleida Nina
Hantavirus. Maree/a Ferrs, Pablo A Vial
Arenavirus. Vctor Romanowski
Filovirus. Jos Cofr
Virus que representan problemas especiales
287
Captulo 21 Virus en inmunocomprometidos. Maree/a Ferrs, Ricardo Rabag/iati 299
Captulo 22 Virus y embarazo. Cecilia Perret 305
Rubola
Citomegalovirus (CMV)
Herpes simplex
Hepatitis B
Parvovirus 819
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Varicela zster
Captulo 23 Virus emergentes y reemergentes. Luis Fidel Avendao
Captulo 24 Infecciones virales de transmisin sexual. Mara Jos Martnez
Captulo 25 Virus en viajeros. Cecilia Perret
Bibliografa
319
323
327
330
332
PRLOGO
L
a edicin de este libro representa la concrecin de una serie de pensamientos y reflexiones acerca de
la importancia de la enseanza de la virologa en el pregrado y posgrado en las carreras asociadas a
la salud.
El desarrollo de la virologa tanto bsica como aplicada a la prctica mdica no ha sido armnico y no
se refleja an en la mejora de los contenidos programticos y tiempos asignados a la enseanza de esta
disciplina. En efecto, salvo escasas excepciones, no existen cursos formales de virologa en las carreras
de la salud, sino que se le dedican unas pocas clases en los cursos de microbiologa general. Los textos
disponibles para estos fines son pocos y los de contenidos bsicos parecen complejos para quien desea
informarse sobre su aplicacin a la prctica diaria en medicina u otras disciplinas afines.
Este libro pretende acercar los dos aspectos mencionados, y por sobre todo, hacer partcipes a los
alumnos de pregrado, posgrado y profesionales de la salud de una aplicacin bien fundamentada de la
virologa clnica en la atencin de sus pacientes y en el enfrentamiento de problemas infecciosos virales en
la comunidad. Hemos aspirado a explicar los aspectos fundamentales de la virologa de manera compren-
sible, ms que a la caracterizacin molecular de cada virus descrito. Asimismo, deseamos que este texto
sea accesible a nuestro pblico incluso en lugares donde la disponibilidad de informacin y de recursos
es limitada.
El libro considera slo aquellos virus de importancia para la salud humana y deja de lado los que afectan
a otras especies. Sin embargo, se incluye la informacin bsica de las zoonosis y de los reservorios no
humanos, puesto que definen las caractersticas de transmisibilidad de algunos virus.
Cada captulo permite, a quien busque informacin sobre aspectos clnicos y epidemiolgicos de la
virologa en cualquier lugar de Amrica Latina, conocer los principales agentes virales que afectan a la
comunidad y cmo enfrentar su manejo. Los contenidos han sido diseados y revisados de acuerdo a las
referencias bibliogrficas incluidas, de forma que su actualizacin sea relativamente simple.
Agradecemos especialmente la participacin de los colaboradores de este libro provenientes de Am-
rica Latina, que generosamente han contribuido desde su rea temtica y compartido con los autores los
objetivos descritos.
Este libro, que rene a tres importantes centros universitarios, deja de manifiesto la necesidad de tra-
bajar en equipo para potenciar los conocimientos y esfuerzos, pues ello beneficia directamente a nuestros
alumnos y a los enfermos.
los EDITORES
9
A mis padres intelectuales, profesores Onofre Avendao Portius
y Julio Meneghello Rivera
Luis Fide/ Avendao Carvajal
A mi mari do e hijos, con quienes compart el tiempo de elaboracin
de este libro y a mis alumnos, motivadores principales de su escritura.
Maree/a Ferrs Garrido
A los Ores. Jos Manuel Borgoa Domnguez y Eugenio Amenbar Ruiz,
en agradecimiento por haber despertado en m el inters por la virologa
PARTE 1
GENERALIDADES
Visin histrica de la virologa
L
os virus son agentes submicroscpicos, parsitos intrace-
lulares estrictos, capaces de invadir al hombre, animales,
plantas e incluso bacterias y hongos. Sus efectos en el ser hu-
mano se conocen desde la antigedad, particularmente porque
son agentes transmisibles que han ocasionado grandes epide-
mias y pandemias. As, el primer aspecto que realza la impor-
tancia de los virus en medicina humana es su patogenicidad,
es decir, su capacidad de producir enfermedades.
En la historia hay registros de secuelas de poliomielitis en
ilustraciones egipcias que datan de 3000 a.C. Antes de que se
definiera el concepto de virus, ya se haba transmitido la idea
de la variolizacin desde Asia al Occidente, en que individuos
en contacto con las pstulas de las vacas quedaban inmunes a
la enfermedad de la viruela, "azote" que causaba gran mortan-
dad y dejaba secuelas en la piel de los sobrevivientes (Jenner,
1798). Posteriormente, en 1885, Pasteur pas el vi rus de la ra-
bia por conejos y desarroll la vacuna contra esa enfermedad.
La extensin de la fiebre amarilla en el siglo xv111 desde frica a
Amrica, fue un desafo a la investigacin que culmin en 1927
con el primer aislamiento de virus humano, el virus de la fiebre
CAPTULO 1
amarilla; en 1935 se obtuvo una vacuna contra l. En 1937 se
cre la primera vacuna inactivada contra la influenza y en la d-
cada de los sesenta y setenta se obtuvieron las vacunas contra
la poliomielitis, el sarampin, la rubola y la parotiditis usando
virus vivos atenuados. En los ochenta se producen las primeras
vacunas por ingeniera gentica (hepatitis B) . No obstante los
notables progresos cientficos, los virus siguen desafiando al
mundo, que cada da descubre virus antiguos y nuevos, como
el de la pandemia de influenza A H1 N1 , en 2009.
Si bien se sospechaba que haba muchos microbios patge-
nos causantes de enfermedades, slo los grandes avances de
la ciencia y la biotecnologa en el siglo XX han permitido alcanzar
el nivel actual de conocimientos y desarrollar una capacidad de
diagnstico especfico, junto a la adopcin de medidas de con-
trol para minimizar el impacto de los virus en la humanidad.
La relativa simpleza de los virus dentro del mundo biolgico
los ha convertido en una herramienta emblemtica para el de-
sarrollo de la biologa molecular. As lo comprueba el otorga-
miento del Premio Nobel a los cientficos que usaron los virus
como modelos de sus investigaciones (Tabla 1-1 ).
Tabla 1-1. Premios Nobel otorgados a cientficos en el campo de la virologa
1946 Wendell Stanley: aislamiento, purifi cacin y cristali zacin del vi rus del mosaico del tabaco; Tabamovirus
1951 Max Thelier: desarrollo de la vacuna de la fiebre amarilla (Fiaviviridae)
1954 John F. Enders, Thomas Weller y Frederick Robbins: crecimiento y cultivo de vi rus polio (Picornaviridae)
1958 Joshua Lederberg: transformacin por bacterifagos
1965 Francois Jacob, Andr Lwoff y Jacques Monod: descripcin de o pe rones y bacterifagos
1966 Franci s Peyton Rous: descubri miento de virus tumorales (Retroviridae)
1969 Max Delbruck, Alfred Hershey y Sal vador Luria: mecani smo de infeccin en clulas (bacterifagos)
1975 David Baltimore, Howard Temin y Re nato Dulbecco: descubrimiento de la interaccin entre los virus tumoral es y el genoma celular (Retroviridae)
1976 D. Carl eton Gajdusek y Baruch Blumberg: descubrimiento de los priones y de los Hepadnaviridae, respectivamente
1978 Daniel Nathans: uso de enzimas de restriccin en el estudio de la gentica del virus SV-40 (Poliomaviridae)
1980 Paul Berg: recombinacin de cidos nucleicos e insercin de genes (Poliomaviridae)
1982 Aarcin Kl ug: determinacin de la estructura de complejos de cidos nucleicos y protenas por cristalografa y microcoscopia electrnica (Tobamovi rus
y Tymmovirus)
1988 George Hitching y Gertrude Eli on: princi pios del desarrollo de antivirales (aci cl ovir)
1989 Michael Bi shop y Harold Varmus: descubrimiento del origen celular de los oncogenes (Retroviridae)
1993 Phil l Sharp y Richards Roberts: descubrimiento de la discontinuidad de los genes (splicing) (Adenoviridae)
1996 Rolf Zinkernagel y Peter Doherty: descubrimiento de la forma de presentacin de los antgenos virales a los sistemas mayores de histocompatibilidad
1999 Stanley Prusiener: caracterizacin de los priones
15
VIROLOGA CLNI CA
En efecto, el progreso de la virologa ha ido entrelazado y en
paralelo al de la biologa celular y molecular. El desarrollo del
microscopio electrnico en 1930 constituy un gran avance.
Como parsito intracelular obligado, el estudio de los virus ha
requerido de su propagacin en clulas vivas, primero en ani-
males y a partir de la dcada de 1950, en cultivos celulares in
vitro. Posteriormente, gracias al avance de la biologa molecu-
lar y de la gentica, se definieron las interacciones de los virus
con las clulas hospederas y se profundiz el conocimiento
de la patogenia de las enfermedades virales, lo que propici el
desarrollo de tcnicas de diagnstico, de vacunas, de antivira-
/es y de otras estrategias de control de las infecciones virales
(fabla 1-2).
Estos conceptos bsicos y aplicados estn tan ligados,
que es indispensable abordar en detalle terminologa biolgica
bsica para comprender los aspectos clnicos y epidemiolgi-
cos de los diversos virus. No cabe duda de que los grandes
avances en virologa mdica se han debido al mejor conoci-
miento de la estructura y patogenia viral, al desarrollo de tc-
nicas sensibles y especficas de diagnstico y de vacunas y
antivirales. Todo lo anterior ha sido posible gracias al trabajo
en ciencias bsicas, cuya aplicacin en medicina curativa y en
salud pblica ha conducido a la situacin actual, que augura
un futuro auspicioso en el enfrentamiento de emergencias de
nuevos agentes patgenos. El desafo de convivir con los virus
es grande y requiere del trabajo cooperativo interdisciplinario,
cuyo xito se ha demostrado en las ltimas pandemias de
SARS e influenza que han afectado recientemente a la huma-
nidad (fabla 1-3).
En salud pblica se ha establecido que las enfermedades
infecciosas representan un tercio de las causas de muerte en
el mundo; dentro de ellas, predomina la etiologa viral (VIH, he-
patitis, VRS, rotavirus, sarampin, dengue, etc.), a pesar de
que se han desarrollado vacunas y antivirales contra algunas
de ellas (Figura 1-1 ). Las causas de morbilidad poseen nume-
rosos indicadores (consultas ambulatorias, hospitalizaciones,
ausentismo escolar y laboral) que demuestran el impacto de
las infecciones virales en la poblacin. En medicina curativa el
gran avance se ha reflejado en la posibilidad actual de hacer
diagnsticos rpidos con alta seguridad y sensibilidad, incluso
de virus que no se han logrado cultivar in vitro. Debido a ello,
Tabla 1-2. Hitos en el desarrollo de la virologa
1677: Leeuwenhoek observa microbios
1859: Charles Darwin escribe EL ORIGEN DE LAS ESPECIES
1864: Pasteur refuta la teora de la "generacin espontnea"
1880: R. Koch enuncia sus "Postulados": No ms miasmas!
1881: Pasteur estudia en animales el virus rabia
las infecciones virales han pasado a ser parte del diagnstic
diferencial en muchas patologas propias de las especialidades
mdicas. Entre ellas destacan la dermatologa, la ginecologa y
obstetricia, la gastroenterologa, la neumologa, la inmunologa
y reumatologa, y la otorrinolaringologa, entre otras.
La oncologa, la medicina del trasplante y los cuidados in-
tensivos son sin duda las especialidades que ms utilizan los
recursos diagnsticos y teraputicos asociados a las infeccio-
nes virales. Estas disciplinas enfrentan una creciente poblacin
de inmunosuprimidos, cuyo manejo representa un desafo mu-
chas veces exitoso. De la misma manera, los enfermos graves
que requieren cuidados intensivos en unidades especiales tie-
nen hoy mejores perspectivas frente a las infecciones virales.
La posibilidad de utilizar exmenes virolgicos para monitorear
la evolucin de infecciones persistentes (VIH, hepatitis B y C,
infecciones por CMV, etc.) es actualmente una realidad en mu-
chos lugares.
Se han desarrollado dos armas para enfrentar con optimis-
mo algunas infecciones virales: los antivira/es y las vacunas. Si
bien el desarrollo y uso clnico de antivirales es an restringido,
representa un hito en el tratamiento de algunas infecciones vi-
rales tales como VIH, herpes simplex, varicela-zster, CMV e
influenza, entre otras.
Sin duda, el desarrollo de vacunas ha disminuido la mor-
bilidad y mortalidad por muchas infecciones virales y se han
constituido en indicaciones obligadas en todo el mundo (polio-
mielitis, sarampin, rubola, parotiditis, fiebre amarilla, rabia);
junto con ello, se ha logrado erradicar la viruela y controlar la
poliomielitis y el sarampin en muchas regiones del mundo.
Adems, varias vacunas efectivas ya estn licenciadas, cuyo
mximo inconveniente actual es el precio relativamente alto
(rotavirus, hepatitis y otras), lo que dificulta su inclusin en los
sistemas pblicos de salud.
En el contexto biolgico, los virus se definen bsicamente
por su pequeo tamao (18 - 400 nm), que les permite atrave-
sar los filtros diseados para retener bacterias, y por que care-
cen de maquinaria metablica, lo que los convierte en parsitos
intracelulares estrictos. Estn conformados por un slo tipo de
cido nucleico, recubierto y protegido por unas pocas prote-
nas diferentes repetidas y no se multiplican por divisin binaria,
sino por ensamblaje de sus componentes (Figura 1-2).
1892: Dimitri lvanowsky define el virus "filtrable" de la planta del tabaco (TMV)
1898: M. Beijirinick desarrolla la idea de virus: contagium vivum fluidum
1898: Loeffier y Frosch describen el foot-and-mouse disease virus
1902: Wa1ter Reed define la infeccin por el vi rus de la fiebre amarilla
1908: Ellerman y Bang descubren vi rus en leucemias de pollos
1911 : P. Rous descubre virus en tumores slidos en pollos
1937: Max Theiler: crece virus de fiebre amarilla en ratn
1966: Mosc: se establece el Comit Internacional Nomenclatura Virus
--16
CAPTULO 1 - VISIN HISTRICA DE LA VIROLOGA
Tabla 1-3. Hitos en el desarrollo tecnolgico de la virologa
Cultivo de virus
Uso de huspedes animal es: Pasteur (1881 ): roedores para rabia; Daldorf y Sickles (1948): Coxsackie en laucha lactante
Embri n de pollo (1930): poxvirus
Uso de cultivo celular: Enders (1949): poliovirus; (1950-60) muchos otros virus
Dulbecco (1952): "plaqueo" de virus como sistema cuantitativo
Bacterifagos y gentica
D'Harrell (1921 ); Hershey y Chase (1952): informacin gentica en cido nucl eico viral: ARN o ADN
Lwoff (1957): infeccin lti ca o vegetativa
Watson y Cri ck (1956): estructura ADN. Fagos como herramienta de estudio gentico
Virus oncognicos
Sarcoma de Rous (1911 ); tumores en mamferos; tumores en humanos. Oncogenes y proteinquinasas
Bioqumica y biologa molecular
Cri stalizacin del virus del mosaico del tabaco (1935); virus polio (1955); (1970-80) protenas
Centrifugacin en gradiente (1960) y electroforesis en geles: estructura y funciones de macromolculas (enzimas)
Tcnicas moleculares: clonamiento molecular, secuenciacin; expresin de genes en diversos sistemas, mutagnesis dirigidas; tcnicas de ADN
recombinante, etc.
Microscopia electrnica (1931) y ultraestructura
Uso amplio desde estructura de fagos (1940) y clulas hasta tcnicas diagnsticas
Inmunologa: humoral y celular
Hemaglutinacin (Hirst, 1940)
Desarrollo de monoclonales (1990)
Cultivo y clona mi ento de linfocitos
Hepatitis B 1,1 M
Malaria o paludismo 2,1 M
Tuberculosis 3,1 M
VIH/SIDA
>1M
Sarampin
>1M
Ttanos neonatal 0,5 M
Coqueluche 0,35 M
Parasitosis intestinales 0,165 M
Infecciones
respiratorias
agudas4,4M
Diarreas 3,1 M
Figura 1-1. Diez princi pales causas de muerte por infecciones en el mundo (M= mill ones de muertes).
Diversas teoras explican el origen de los virus. Algunas
plantean que fueron organelos de la clula o de bacterias que
adquirieron independencia, y otros que partieron como una
organizacin molecular primitiva independiente. Se calcula
que su aparicin se remonta a dos mil millones de aos y que
se han adaptado y sobrevivido a los diversos cambios del am-
biente y de los hospederos, entre los cuales el hombre podra
datar de 4 a 8 millones de aos atrs solamente.
Estudios recientes del genoma humano que han identifi-
cado restos de retrovirus, sugieren que ciertos virus se han
convertido en mecanismos biolgicos de transmisin de infor-
17
VI ROLOG[A ClNICA
~
cf @
*
Vi roides
priones
\Y
Clulas Clulas Bacteria Poxvirus Virus Protenas Pequeas tomos
vegetales animales
,----,1
ribosomas molculas
----J ----J
r------1 n
11111 1 1 1 111111 11 1 111111 11 1 111111111 111111 11 1 1111111 11 111111 11 1 1111111 1 1 Metros
10-2
(lcm)
10-3
(lmm)
Microscopio de luz
10-4 10-5 10-.;
(lpm)
Microscopio electrnico
10-7 10-,11 10-9 10-10
(lnm) (l)
Rayos X
Resonancia nuclear
Figura 1-2. Tamao comparativo de los virus en relacin a otros seres vivos, sus componentes estructurales y la capacidad de visualizarlos.
macin gentica en forma horizontal. Es fascinante descubrir
cmo un microorganismo tan pequeo y relativamente simple,
se las ingenia para invadir y dominar una clula especfica y
multiplicarse para mantener su especie, utilizando las diversas
estrategias que vienen definidas en su pequeo genoma. Y
que adems, algunos causen enfermedades, a veces devas-
tadoras. Ante esta realidad resulta ocioso discutir si los virus
son entes vivos.
En resumen, podemos considerar a los virus -forma mnima
y eficiente de vida- como agentes infecciosos relevantes y
como una magnfica herramienta de estudio en biologa.
CAPTULO 2
Estructura y clasificacin de los virus
Eugenio Spencer
L
os virus son microorganismos parsitos intracelulares
obligatorios que usan la maquinaria metablica de la c-
lula para reproducirse. A diferencia del resto de los microorga-
nismos, se multiplican mediante una secuencia de armado que
requiere de la sntesis previa e independiente de cada uno de
los componentes. Conforme a lo anterior, un virus es un agente
capaz de transferir un cido nucleico entre diversas clulas
utilizando en su etapa extracelular una cubierta proteica des-
tinada a proteger y ayudar a la transmisin del cido nucleico.
Las partculas virales completas que son capaces de infectar
una clula se denominan viriones. Esta definicin funcional
permite diferenciarlas de aquellas detectables por mtodos f-
sicos, pero que no son necesariamente infectivas.
Histricamente, los virus se definieron por su tamao, pues
eran capaces de atravesar los filtros que retenan a las bacterias
y no eran visibles al microscopio ptico. Si bien las bacterias se
miden en micrometros (10-
6
m), para dimensionar los virus se
usan nanmetros (nm), unidad 1.000 veces menor (1o-
9
m), pues
el tamao de los virus flucta entre los 20 y 300 nm.
En la definicin de virus se incluyen brganismos que poseen
un cido nucleico de ADN o ARN, rodeado por una cubier-
ta proteica, la que adicionalmente puede estar envuelta
por una bicapa lipdica, que tambin contiene protenas
de origen viral. Con el devenir de la virologa, se ha asimilado
a esta disciplina a una serie de agentes que cumplen parcial -
mente estas caractersticas, como los viroides, que slo tie-
nen una molcula de ARN y los priones, compuestos por una
molcula de protena, y otros que no son autosuficientes para
replicarse en la clula husped, llamados virus satlite.
Los virus pueden infectar todo tipo de clulas, ya sea de
organismos procariontes (bacterias) o eucariontes vertebrados
(animales) e invertebrados (insectos) y de plantas. Los virus
que infectan bacterias reciben el nombre de bacterifagos o
simplemente, fagos. En general, los virus infectan un nmero
limitado de especies biolgicas y dentro de ellas, slo algu-
Contenido
Estructura viral
Virus de estructura icosadrica
Virus de estructura icosadrica con envoltura
Virus de estructura helicoidal
Virus de estructura helicoidal con envoltura
Virus de estructura complej a
--- ---------------
Clasificacin virus ADN y ARN
-----
19
20
22
22
22
23
24
nos tipos celulares -rango de husped-, debido a que entre
el virus y la clula hospedera debe existir un reconocimien-
to especfico. Las molculas o conjunto de molculas de la
clula a las cuales el virus es capaz de unirse se denominan
receptores virales. En realidad, la clula no dispone de mol-
culas diseadas para la entrada de virus, sino que el virus tiene
protenas "ligando" que pueden reconocer en forma especfica
ciertos componentes externos de la membrana citoplasmtica
que cumplen diversas funciones, a las que se agrega la de
"receptor" para ciertos virus.
Los virus poseen una capacidad de variacin gentica que
les permite seleccionar las variantes ms eficientes durante su
replicacin en el hospedero. La variabilidad gentica est en
estrecha relacin con la capacidad del virus de sobrevivir en el
ambiente y de infectar en forma eficiente. A esto debe agregar-
se la capacidad para evadir la respuesta inmune tanto innata
como adquirida cuando infectan a un individuo, fenmeno que
no se observa al infectar cultivos celulares u rganos aislados.
Debido a la gran variedad de virus ADN y ARN, es funda-
mental conocer su estructura general y las caractersticas del
material gentico, porque estas propiedades son las que de-
terminan la estrategia de replicacin al interior de la clula, su
capacidad de diseminarse y su poder patgeno.
EsTRUCTURA VIRAL
Las partculas virales infectivas, o viriones, contienen un
genoma ubicado al interior de una cubierta proteica de-
nominada cpside, cuya funcin es proteger al genoma
en el medio extracelular e intracelular, permitir la adsorcin
del virus y la penetracin a la clula hospedera. Debido a
que los genomas de los virus son muy pequeos, la cpsi-
de se organiza de manera tal que requiere de la repeticin
alrededor del cido nucleico de pocas molculas de pro-
tenas distintas o iguales, organizadas en los denomina-
19
V IROLOGA CLNICA
dos capsmeros. Esta estructura regular de subunidades
repetitivas interactan formando unidades que tienden a
adoptar formas esfricas o alargadas, que son descritas co-
.mo de simetra icosadrica o helicoidal (Figura 2-1).
Los virus ms pequeos usan slo unas pocas protenas
para formar la cpside, mientras que los ms complejos re-
quieren de ms de 35 protenas distintas. Esto es vlido para
la mayora los virus, aunque algunos de mayor tamao pueden
formar estructuras ms complejas, que escapan a la regla ge-
neral (Ej. : poxvirus).
Muchos virus tienen adems una bicapa lipdica, denomi-
nada envoltura o manto, que rodea a la cpside, que en este
caso se denomina nucleocpside porque est en contacto
ms directo con el cido nucleico que con la envoltura lipopro-
teica. Los lpidos que constituyen este "manto" forman parte
de las membranas lipdicas .de la clula, que son modificadas,
pues contienen protenas codificadas por el genoma viral en
forma de protenas de transmembrana, o en la cara interior de
la membrana, como protenas de matriz.
Las protenas que emergen de la membrana hacia el exte-
rior cumplen funciones relacionadas con la capacidad infectiva
del virus y generalmente corresponden a antgenos de neutra-
lizacin.
La envoltura le confiere caractersticas especiales al virus y
define la forma en que penetra en la clula. La envoltura ha-
ce lbiles a los virus, porque una membrana lipdica es ms
inestable que una cubierta proteica. En general, con el uso
de detergentes suaves se logra separar la nucleocpside viral ,
aunque se inhibe irreversiblemente la infectividad viral.
Las protenas de origen viral que se encuentran insertas
en la envoltura generalmente corresponden a glicoprotenas.
Varias familias de virus tienen entre la envoltura y la nucleo-
A.
B.
cpside una protena de matriz (M) cuya funcin es fortalecer
y mantener la integridad del virus. Aunque los virus utilizan la
maquinaria metablica de la clula, algunos portan en ese es-
pacio diversas enzimas relacionadas con la transcripcin o re-
plicacin del genoma que facilitan la infectividad viral; tal vez
el ejemplo ms relevante es el virus herpes, que tiene un ver-
dadero depsito de enzimas, llamado tegumento. El estudio
de las diversas familias de virus permite constatar que existen
numerosas variaciones a esta regla general, lo que ilustra la
complejidad de cada virus.
A continuacin se describen cinco tipos de virus de acuerdo
a la estructura de su nucleocpsula y a la presencia de manto.
Virus de estructura icosadrica
Mediante estudios de microscopia electrnica se ha determi-
nado que casi todos los virus ADN y una buena proporcin
de virus ARN animales poseen una estructura icosadrica, de
gran estabilidad termodinmica.
Esta forma geomtrica de veinte caras triangulares regu-
lares le otorga al cuerpo un eje de simetra rotacional de tres
caras. Adems, el icosaedro posee doce vrtices donde coin-
ciden cinco caras triangulares, lo que genera un eje de simetra
rotacional de cinco. Entonces, en treinta lugares del icosae-
dro coinciden dos caras triangulares, generando otro eje de
simetra rotacional. Cada una de las caras triangulares puede
tener distinto nmero de subunidades, con un mnimo de tres
(Figura 2-2) .
Este tipo de simetra es propio de la partcula y es detec-
table en todos los virus con esta estructura. En un icosaedro,
el mnimo de subunidades idnticas requerido para formar un
vrtice es de cinco (en cada uno de los doce vrtices) y de tres
unidades en cada una de las veinte caras triangulares; por lo
ARN de hebra
simple
Figura 2-1. A Esquema del vi rus del mosaico del tabaco, virus helicoidal sin manto. B. Esquema de la est ructura y microfotografa electrnica de un picornavi rus, un
virus icosadrico desnudo.
2 caras 3 caras 5 caras
Figura 2-2. Tipos de simet ra que se encuentran en un icosaedro.
--20
Replicacin viral
Jons Chnaiderman
P
ara poder existir como especies portadoras de informa-
cin, los virus, al igual que cualquier microorganismo, de-
ben proliferar "fabricando copias de s mismos". La replicacin
viral no debe considerarse simplemente como la oportunidad
de la especie de mantener o aumentar su poblacin, sino que
adems -al incluir la sntesis de nuevas copias del genoma viral
ms o menos imperfectas- permite adaptarse y evolucionar a
las especies virales. As, los virus han perdurado en escalas de
tiempo comparables a la.s de sus especies hospederas.
La expresin "replicacin viral" se aplica en este captulo al
proceso de proliferacin a "nivel celular" ms que a nivel del
individuo. La condicin de parsitos intracelulares estrictos
que define a los virus est precisamente determinada por el
hecho de que es en las clulas donde se fabrica la progenie
viral descendiente de un virin parental. Por eso, con fines di-
dcticos, se intenta sistematizar el proceso de replicacin viral
en funcin de los diversos eventos que deben ocurrir desde la
llegada de un virus a una clula hasta la liberacin de la proge-
nie descendiente. Sin embargo, esta descripcin del proceso
se ve dificultada por la heterogeneidad estructural de las diver-
sas familias virales, por lo que en cada etapa que se describir
Tabla 3-1. Etapas de la replicacin viral
Etapa Hechos ms destacables
Contenido
Etapas de la repli cacin
Adsorcin
Penetracin
Sntesis de macromolculas
Ensamblaje
Liberacin
Variacin genti ca viral
CAPTULO 3
29
29
31
33
35
35
36
a continuacin deben cautelarse las particularidades propias
de algunos virus.
Por otro lado, la maquinaria celular que utiliza el virus pro-
voca necesariamente consecuencias en la homeostasis celular
que pueden proyectarse a nivel tisular u orgnico; esas con-
secuencias estn asociadas a la patogenicidad que cada virus
trae asociado al momento de infectar un hospedero.
ETAPAS DE LA REPLICACIN
Se han definido cinco etapas indispensables en el proceso de
replicacin viral {Tabla 3-1 y Figura 3-1) que a veces se super-
ponen, pues frecuentemente, antes de la conclusin de una,
ya se ha ini ciado otra, lo que da mayor dinamismo al proceso
completo.
Adsorcin
Desde el ingreso al organismo hospedero, una partcula viral
puede entrar en contacto con muchas clulas de diverso tipo
sin llegar a adsorberse. Lo que define al proceso de adsorcin
Adsorcin Depende de relacin especfi ca li gando viral/receptor celular; es determi nante del t ropismo por especies y
tej idos
Penetracin
Sntesis de macromolcul as
Ensamblaj e
Liberacin
Por fusin o endocitosis, dependi endo del tipo de virus
a) Sntesis de ARNm
b) Sntesis de protenas estructurales y no est ruct urales
e) Repli cacin del genoma
d) Modifi caciones postraduccionales de algunas protenas
Los componentes sintetizados se acoplan, conformando la progenie
Salida de los nuevos vi riones por lisis celular o yemacin
29
VIROLOGA CLNICA
e
,' .... \ / .... \ ,' ... \ ,' ... \ ,' ... \
/ '...' '...' '-' '....' '. . .'
\, ,' ... \ ,' ... \ ,-\
'-' '-' \/ ' .. '
,' ...\ ,' ... \
' \..' ' .. '
Figura 3-1 Modelo general de un ciclo replicativo viral. Se grafica la replicacin de un virus desnudo con replicacin exclusivamente citoplasmtica. Se detallan los
componentes (a-g) y procesos (1-7). El viri n (a) hace contacto con el receptor (b) durante el proceso de adsorcin (1 ). Despus de la etapa de penetracin (2), se inicia
la biosntesis de macromolculas con la transcripcin (3), que permite obtener ARN mensajero viral (e); la traduccin (4), por la que se fabrican las diversas protenas
virales (d) y la replicacin genmica (5), en la que participan tanto el genoma viral (e) como enzimas virales (d), obtenindose as mltiples copias nuevas de genoma
viral (f). El ensamblaje (6) ocurre por la interaccin de protenas estructurales (d) y genomas virales (f). Finalmente, la liberacin (7) de la progenie (g) ocurre por lisis
celular.
es la interaccin especfica entre el virin y una clula, de tal
forma que permita la retencin de la partcula en la superficie
celular. Dicha retencin ocurre porque existe una alta afinidad
entre una molcula de la superficie del virus (el ligando) y otra
molcula de la clula (el receptor) ; ambas contrapartes son
protenas, frec;uentemente glicosiladas, con algunos dominios
involucrados en esa interaccin.
Evidentemente, en los virus con manto el ligando es una
protena de membrana, mientras que en los virus desnudos el
ligando puede tener tambin una funcin estructural, lo que le
da estabilidad a la partcula. En ambos casos, el ligando puede
estar constituido por ms de una cadena polipeptdica, que
pueden ser idnticas, como el homotrmero de la hemagluti-
nina del vi rus influenza, o distintas, como los capsmeros de
algunos picornavirus.
Las celulares que actan como receptores virales
cumplen funciones relacionadas con la capacidad de la clula
de interactuar con el espacio extracelular. As, pueden ser an-
clas estructurales (como algunas integrinas), ser sensores de
molculas (Ej.: receptores de quimioquinas) o modificar la per-
meabilidad celular (como algunos canales inicos). El modelo
30
actual de conformacin de las superficies celulares contempla
una cierta heterogeneidad, determinada por microdominios de
la membrana en los que es posible encontrar acmulos de pro-
tenas, por lo que no cualquier sector de la superficie celular es
apto para interactuar con una partcula viral. En algunos casos,
tpicamente en el VIH, la etapa de adsorcin requiere de una
mol cula distinta en la superficie celular, llamada correceptor;
adems, pueden existir receptores alternativos, es decir, se re-
quiere uno u otro. '
Como en cualquier interaccin protena-protena, es factible
determinar una constante de asociacin ligando/ receptor, lo
que implica que ambas molculas pueden separarse: la etapa
de adsorcin puede ser reversible. Sin embargo, dado que
cada partcula viral trae varias copias de ligando y que en la
clula pueden haber varias copias del receptor, se promueve
una interaccin cooperativa que desplaza el equilibrio a favor
de mantener al vi rus adosado a la superficie celular.
La especificidad de la interaccin ligando/receptor de-
limita la posibilidad de que un virus interacte con un determi-
nado tipo de clula y de tej ido, puesto que si un tipo celular no
expresa el receptor adecuado, el virus no podr adsorberse
a l. Aun ms, la interaccin ligando/receptor tambin es uno
de los determinantes del rango de hospedero, es decir, de
la capacidad de un virus de infectar a ms de una especie.
As, las zoonosis virales son posibles porque algunos virus
utilizan un receptor celular que difiere relativamente poco en-
tre el ser humano y otras especies animales. A esta relacin
especfica se la conoce como susceptibilidad a la infeccin
viral y es el principal componente del llamado tropismo viral.
Asimismo, el uso que algunos virus hacen de receptores ms
universales, presentes en ms de un tipo celular, tiene como
consecuencia que la infeccin viral sea eventualmente ms
generalizada, pues ms de un tejido se puede ver afectado
por la infeccin.
El trmino tropismo tiene un significado ms amplio, pues
se refiere a la preferencia de un virus por infectar determinados
tejidos, y depende tanto de la presencia de receptores como
de la permisividad, es decir, de su capacidad de replicarse
una vez que ha ingresado a la clula (Figura 3:2).
Penetracin
Dado que para replicar los virus deben acceder a la maquinaria
y a recursos intracelulares, su estructura est adaptada para
que, luego de la adsorcin, la partcula o parte de ella, sea
internalizada. En este proceso, una gran estructura macromo-
lecular -en este caso al menos una cpside con genoma en
su interior- traspasa una estructura delimitante, la membrana
citoplasmtica celular. No se considerar aqu el caso an ms
complejo de los virus vegetales y de los bacterifagos, qu.e
adems deben atravesar una pared celular.
C APITULO 3 - R EPLI CACIN VIRAL
A pesar de que algunos autores an defienden la idea de
que protenas de superficie viral pueden inducir la formacin
de poros en la membrana celular para "inyectar" el material
gentico, este mecanismo de "trasposicin" es ms bien una
excepcin. Desde un punto de vista fsico-qumico, la rotura de
la continuidad de la membrana es energticamente onerosa y
de riesgo, pues el contenido intracelular puede filtrarse al exte-
rior, lo que podra ser nefasto para la fisiologa celular.
Aqu slo se describirn los mecanismos de penetracin
ms frecuentes y aceptados, que no requieren romper el lmi-
te intra-extracelular para ingresar a la clula hospedera. Estos
mecanismos son dos, la fusin y la endocitosis. Los estudios
en modelos de cultivo celular sugieren que para un determi -
nado binomio virus-clula, el mecanismo de penetracin es
siempre el mismo.
Penetracin por fusin. Es utilizado por algunos virus con
envoltura. Se en la reorganizacin molecular entre los l-
pidos del manto viral y los de la membrana celular para formar
una sola superficie entre ambos. El VIH, el virus parainfluenza,
el sarampin y la parotiditis son ejemplos de esta forma de
penetracin (Figura 3-3). De esta manera, el contenido interno
de la partcula viral -la nucleocpside y eventualmente el tegu-
mento- pasa a estar incluido en el citoplasma celular.
Este de "trasposicin de lmite" es comparable
a la liberacin de neurotransmisores a nivel sinptico, una ve-
scula se aproxima a la membrana celular para vaciar su con-
tenido hacia afuera de la clula; en el caso de los virus, esta
"vescula" es externa y traspasa su contenido hacia el interior
TROPISMO
Predileccin del virus por un
tejido
SUSCEPTIBILIDAD
Capacidad de adsorcin,
determinada por la relacin
ligando 1 receptor
+
PERMISIVIDAD
Posibilidad de continuar su
replicacin dentro de la clula
Figura 3-2. Relacin entre tropismo, susceptibilidad y permisividad.
a. b. c. d.
MC
Figura 33. Penetracin por fusin. Ambas capas li pdicas de las membranas viral y celular se fusionan en una sola superficie continua, lo que redunda en la entrada de
la cpside viral al citosol (en gris). MC: Membrana citoplasmtica.
31
VIROLOGA CLNI CA
de la clula. Para que este proceso pueda ocurrir, es nece-
sario vencer la repulsin que existe entre ambas membranas
debido a sus propiedades inicas: ambas estn constituidas
por fosfolpidos y por lo tanto, sus superficies tienen carga
negativa. Para solucionar esto se requiere de la participacin
de protenas virales "fusognicas", cuya funcin es permitir el
acercamiento entre las membranas e inducir el reordenamiento
molecular que lleva a su fusin.
Debido a que los lpidos virales y celulares forman una sola
lmina, los antgenos virales de superficie quedan retenidos en
la membrana celular y expuestos hacia el exterior; sin embar-
go, no es evidente que dichas protenas puedan tener alguna
funcin (inmunognica o sealizadora) , pues en algunos casos
debido al reciclaje normal de las protenas de membrana su
duracin es relativamente efmera. En algunos modelos vira-
les se ha demostrado que no es necesaria la participacin de
maquinaria celular para el proceso de fusin, aunque s lo es el
receptor celular para la adsorcin. Debido a la naturaleza del
proceso, los virus desnudos no pueden penetrar en las clulas
por medio de fusin.
Penetracin por endocitosis (viropexia). Este proceso evi -
dencia la capacidad de los virus de usufructuar de la mecnica
celular, pues la mayora de los tipos celulares est programada
para captar molculas o complejos moleculares del espacio
extracelular por medio de la formacin de endosomas, o ve-
sculas intracelulares. Notablemente, este proceso es mecni-
camente inverso a la fusin, pues consiste en la separacin
de una parte de la lmina lipdica para la formacin del endoso-
ma, sin romper la continuidad de la membrana citoplasmtica
(Figura 3-4).
Dependiendo del virus, la invaginacin de la membrana
citoplasmtica ocurre por la va dependiente de clatrina, o por
la formacin de caveolas en microdominios membranosos
con alta concentracin de molculas de colesterol (rafts).
Una vez formada la vescula endoctica, su destino depen-
de de sus interacciones y sealizaciones con el citoesqueleto;
en algunos casos el virus requiere que su material gentico
a. b. c.
MC
permanezca en el citoplasma, mientras que en otros debe
ser transportado hasta el ncleo. Las clulas normalmente
someten a sus endosomas a un proceso de acidificacin por
medio de bombas de protones instaladas en la membrana, y
frecuentemente, ese cambio de pH induce modificaciones en
protenas virales que son necesarias para continuar con el ciclo
replicativo. La va endoctica es utilizada tanto por algunos vi -
rus con manto como por algunos virus desnudos (adenovirus,
parvovirus, virus hepatits A y otros).
El paradigma del proceso de penetracin por endocitosis lo
constituye el virus influenza, que ha sido estudiado detallada-
mente a nivel molecular. En este modelo, as como para otros
virus con manto, la liberacin de la nucleocpside requiere de
la fusin de la envoltura viral con la membrana del endosoma,
lo que ocurre despus de la acidificacin del endosoma, pues
con esa seal el ligando viral expone el dominio fusognico.
Aunque este proceso involucra la fusin entre dos membra-
nas, el mecanismo de "penetracin por fusin" se refiere ni -
camente al descrito previamente, donde no hay formacin de
endosoma.
En los virus desnudos se visualizan dos destinos posibles
luego de la endocitosis: algunos endosomas pueden disolver-
se, liberando con ello su contenido en el citosol , mientras que
en otros casos se han observado cpsides virales al interior
de cisternas del retculo endoplasmtico, lo que sugiere que
algunos endosomas se funden con este organelo, liberando
contenido en el interior de l (Figura 3-5).
Algunos autores sugieren que existe una etapa pospenetra-
cin en donde los virus expondran su genoma. Sin embargo,
la exposicin completa del cido nucleico viral no es una nor-
ma, pues muchos virus jams liberan completamente el cido
nucleico de su cpside (como en el caso de los reovirus) y en
otros el genoma permanece acoplado a una estructura que
impide la accin de nucleasas celulares (Ej .: poxvirus). Una vez
concluida la penetracin, cada virus debe localizar su genoma
en un compartimiento celular especfico, donde podr prose-
guir a la prxima etapa.
d. e.
Figura 3-4. Penetracin por endocitosis de virus membranosos (viropexia). La membrana citoplasmtica se invagina (by e), de tal forma que termina formando una
vescula endoctica en el citoplasma (d). Posteriormente (e), la membrana viral se fusiona a la membrana del endosoma, depositando la cpside en el citosol (en gris). MC:
Membrana citoplasmtica.
--32
C APTULO 3 - R EPLICACIN VIRAL
a. b. c. d. e.
MC RE
Figura 3-5. Penetracin de virus desnudos por endocitosis (viropexia). Una vez formado el endosoma que contiene la partcula viral (d), en ciertos casos se fusiona
con el sistema vesicular interior de la clul a (e). MC: Membrana citoplasmtica. RE: Retculo endoplasmtico.
El virus debe garantizar la sntesis de dos tipos de macromol-
culas: protenas virales y cidos nucleicos virales. Aunque los
virus con manto deben incluir lpidos en su estructura, su snte-
sis no es especial, pues los mantos virales derivan directamen-
te de membranas celulares. Muchos virus tambin tienen la
capacidad de modificar el patrn de expresin tanto de cidos
nucleicos como de protenas celulares.
Transcripcin viral. La primera manifestacin de actividad
viral es la obtencin de ARN mensajero viral , en
un proceso conocido como transcripcin. Estas molculas,
al igual que los mensajeros celulares, son intermediarias me-
diante las cuales la informacin fluye desde el genoma hacia
la sntesis de protenas en los ribosomas celulares. Todos los
mensajeros son sintetizados necesariamente por una ARN po-
limerasa, aunque el molde que dicha enzima debe leer para
fabricar el mensaje vara dependiendo del tipo de virus. De he-
cho, la mecnica de transcripcin viral se ha constituido en un
criterio de clasificacin de los virus: la clasificacin de Baltimo-
re, propuesta en 1971 por David Baltimore, Premio Nobel de
Medicina en 1975 (Figura 3-6). Esta clasificacin incluye siete
grupos, de los cuales aqu se destacan slo algunos:
Al igual que el genoma hospedero, algunos virus tienen ge-
nomas constituidos por ADN de doble hebra. En estos
casos, el mensajero es fabricado por una ARN polimera-
sa dependiente de ADN, que habitualmente es la misma
polimerasa celular, el "ARN polimerasa 11 ", localizada en el
ncleo de la clula. Los poxvirus portan su propio ARN po-
limerasa dependiente de ADN, que transcribe el genoma vi-
ral en el citoplasma.
Otros virus tienen su genoma constituido por una o varias
molculas de ARN de simple hebra, con la particularidad
de que los ribosomas celulares pueden utilizar dicha mo-
lcula directamente como mensajera (hebra de polaridad
positiva). Para que los ribosomas puedan acceder al geno-
ma viral, en estos casos es indispensable que este sea libe-
rado de la cpside.
En ocasiones, el genoma ARN de simple hebra viral es de
polaridad negativa, pues no puede ser ledo directamente
por los ribosomas porque porta la informacin complemen-
taria al mensaje. As, estos ARN son usados como moldes
Tipo de
genoma
ADN ADN
doble hebra simple hebra
Procesos Transcripcin
Tipo de
genoma
ARN
doble hebra
Procesos Transcripcin
ARN
simple hebra
positivo
Transcripcin
ARN
simple hebr
negativo
ARN
simple hebra
positivo
Figura 3-6. Clasificacin de los virus de acuerdo al esquema de Baltimore.
En este sistema, los virus se agrupan de acuerdo a la mecnica por la que fa-
brican sus ARN mensajeros, que depende del tipo de genoma viral. En la parte
superior se especifi can las dos famili as cuyos genomas son ADN y en la inferi or,
las cuatro cuyos genomas son ARN.
33
VIROLOGIA CLINICA
en el proceso de transcripcin, para lo cual se requiere de
una enzima ARN polimerasa dependiente de ARN. Esta en-
zima debe venir incorporada al vi rin lista para funcionar
-adems de estar codificada en el genoma viral-, porque
de lo contrario su informacin gentica no podra flui r.
Algunos. virus tienen por genoma una molcula de ARN de
doble hebra y, a pesar de traer una hebra de polaridad po-
sitiva, usan una polimerasa viral para fabricar nuevos men-
sajeros.
. Aunque los retrovirus tienen un genoma de ARN de polari-
dad positiva, no lo usan como mensajero, sino que se va-
len de una enzima transcriptasa inversa para fabricar un
intermediario de ADN doble hebra que se integra al geno-
ma de la clula hospedera, y usan este intermediario como
molde para la obtencin de ARN mensajero.
Biosfntesis de protefnas virales. Se deben producir dos
tipos de protenas virales estructurales y no estructurales en
una secuencia temporal especfica para cada virus. Los virus
no poseen maquinaria propia para fabricar sus protenas, por
lo que deben adaptar su informacin para traducirla en los
ribosomas celulares. As, la mayora de virus produce ARN
mensajeros (ARNm), que cuentan con los elementos tpicos
de un mensajero celular: una estructura cap, un marco de
lectura abierto que porta la informacin codificante efectiva y
una seal de poliadenilacin, o en su defecto, directamente
una cola poli A. Esta molcula es sometida a scanning por el
complejo de iniciacin de la traduccin -que incluye la subuni-
dad menor del ribosoma- hasta que se ensambla el ribosoma
completo y se inicia la traduccin.
Gracias al estudio de la traduccin viral fue posible estable-
cer la factibilidad de la traduccin de mensajeros independien-
tes de la estructura cap. Lo anterior condujo al descubrimiento
de sitios internos de entrada de ribosoma (IRES) que permiten
el ensamblaje del ribosoma completo sin que ocurra scanning.
Despus de constatar su existencia en varias familias de vi-
rus (picornavirus, retrovirus, flavivirus, etc.), se demostr que
algunos mensajeros celulares pueden ser objeto de traduc-
cin independiente del cap, mecanismo que estara asociado
a estados de estrs celular. Se propone entonces que estos
virus garantizan la traduccin de sus genes por sobre la de los
genes celulares. Otros virus, como algunos reovirus, fabrican
ARNm que no tienen cola poli A, por lo que deben suplir su
funcin con otros factores virales.
En esta etapa los virus tambin utilizan los mecanismos de
destinacin de protenas de la clula, que en ciertas ocasiones
a. b.
estn asociados a la traduccin. Un ejemplo es la fabricacin
de glicoprotenas de superficie viral, que gracias a las se-
ales incluidas en las protenas son fabricadas en ribosomas
asociados a retculo endoplasmtico, luego direccionadas al
Golgi y finalmente a la membrana citoplasmtica. En efecto,
el ensamblaje de los virus con manto requiere de la presencia
de varias protenas virales localizadas en la membrana. Se de-
be considerar que muchas protenas virales son sometidas a
modificaciones postraduccionales tales como glicosilaciones,
fosforilaciones, protelisis parcial, acetilaciones, etc., por la
maquinaria celular.
Replicacin genmica. En esta nomenclatura no debe con-
fundirse la expresin "replicacin viral", que se refiere a todo
el proceso de proliferacin del virus, con "replicacin genmi-
ca", que slo contempla la obtencin de copias del genoma
viral. Esta etapa es especfica y dependiente del tipo de ge-
noma viral; consecuentemente, cada virus tiene sus propios
requerimientos para efectuarla, incluyendo algunas actividades
enzimticas propias. Por esta razn, la replicacin genmica
siempre es posterior a la traduccin de las protenas virales.
Ciertos virus con genoma de ADN bicatenario utilizan la ma-
quinaria de replicacin de ADN propia de la clula presente en
el ncleo y por lo tanto, efectan la clsica replicacin semi -
conservativa dependiente de uno (Papovaviridae) o varios or-
genes (Herpesviridae) de replicacin (Figura 3-7). En cambio,
otros virus ADN codifican su propia maquinaria de replicacin
genmica (Poxviridae) y a veces dicha replicacin puede ser
conservativa, es decir, primero se fabrica una hebra de ADN
que despus se usa como molde para fabricar su hebra com-
plementaria (Figura 3-8).
En los virus de ARN monocatenarios, independiente de su
polaridad, la replicacin siempre requiere fabricar una molcu-
la complementaria al genoma -denominada antigenoma-, que
despus se utiliza como molde para generar nuevas copias del
genoma. Ambos pasos son ejecutados por una ARN polimera-
sa dependiente de ARN codificada por el virus (Figura 3-9).
Finalmente, los virus de ARN bicatenario realizan una re-
plicacin conservativa de sus genomas: sintetizan la hebra
positiva primero y despus la usan como molde para la poli-
merizacin de la hebra negativa complementaria.
Tanto los virus con ARN bicatenario como los de ARN mo-
nocatenarios negativos previamente descritos, portan las ARN
polimerasas en su estructura.
Existen otros casos especiales de replicacin genmica,
c. d.
Figura 37. Replicacin semiconservativa de un genoma viral de tipo ADN. Cada una de las hebras origi nales sirve de molde (e) para la sntesis de una hebra comple-
mentaria nueva, por lo que al final (d) los genomas replicados estn formados por una hebra original (azul oscuro) y otra nueva (azul claro).
--34
CAPITULO 3 - R EPLICACIN VIRAL
a. b. c. d. e.
Figura 38. Replicacin conservativa de un genoma viral de tipo ADN. En un primer momento, una de las hebras originales (b) se utiliza para sintetizar una hebra
complementaria (e, en azul claro). Despus, esa primera hebra se usa como molde (d) para sintetizar la segunda hebra del nuevo genoma. El producto es un nuevo genoma
compuesto de dos hebras nuevas (e, en azul claro).
como el de los retrovirus, cuya replicacin implica la fabrica-
cin de un intermediario de ADN a partir de ARN (Captulo 18:
Retrovrus).
Ensamblaje
Producto de esta etapa, es posible observar al interior de la
clula las primeras partculas virales o, en el caso de los virus
con manto, las primeras nucleocpsides.
Las propiedades intrnsecas de las protenas estructura-
les de los virus frecuentemente impiden separar la etapa de
ensamblaje con la de biosntesis de protenas, pues una vez
terminada la traduccin, las protenas que forman las cpsi-
des virales empiezan a agregarse en su arquitectura definitiva.
De hecho, esta tendencia a autoestructurarse ha permitido
usar protenas recombinantes como inmungenos, como en
el caso de las vacunas contra el papiloma virus, en las que la
sola expresin de una protena de cpside induce la formacin
de "pseudo-partculas" (VLPs o vral-lke partcles) , que tienen
propiedades antignicas como las de una partcula.
Sin embargo, no es posible generalizar la mecnica de la
morfognesis viral , pues para algunos virus se necesita ms
de una protena para ensamblar la cpside, e incluso de pro-
tenas que no se integran a la estructura final, pero que son
cofactores de ensamblaje. Adems, en otros casos se ha de-
mostrado una dependencia de molculas de genoma viral ,
sin las cuales no ocurre el ensamblaje, pues ellas seran el
andamio sobre el que se construyen las nuevas partculas de
progenie viral.
En esta etapa ocurre la seleccin del cido nucleico (o de
varios en virus con genomas fragmentados) que formar parte
de la partcula. Considerando que varios compartimientos ce-
a. b. c. d.
lulares contienen muchos cidos nucleicos, la molcula elegida
como genoma viral no puede ser seleccionada al azar, pues
ello podra generar muchas partculas defectivas. Por eso, se
estima que los genomas virales poseen una "seal de recluta-
miento" que es reconocida por la maquinaria de ensamblaje.
Para algunos virus, dicha seal es plenamente conocida y se
sabe que en algunos casos conforma una estructura determi-
nada o depende de una secuencia especfica.
Liberacin
Se estima que producto del ensamblaje pueden acumularse
entre cien y diez mil partculas virales al interior de una clula,
dependiendo del virus. Para reiniciar un nuevo ciclo, estas part-
culas deben salir de la clula, que para ese momento puede ya
estar en colapso fisiolgico debido a la infeccin viral.
La mayora de los virus desnudos sale de la clula una vez
que la membrana citoplasmtica se rompe, liberando todo el
contenido interno, en un proceso conocido como lisis celular.
Dado que las partculas deben estar listas para infectar una
nueva clula, la morfognesis de estos virus concluye antes
de la liberacin.
En contraposicin, diversos virus con manto concluyen su
morfognesis durante la liberacin, pues en esa etapa adquieren
el manto que los recubrir Para que esto ocurra, la nucleocp-
side debe ser transportada hacia la membrana citoplasmtica,
donde ser reconocida por protenas virales asociadas a ella; en
esta zona se produce entonces una proyeccin de la membrana
celular comparable a una endocitosis, pero dirigiendo la vescula
hacia el exterior de la clula (Figura 3-1 O) :
Producto de este proceso, llamado yemacin, sale una
partcula viral que porta las protenas de superficie y la nucleo-
e .
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Figura 39. Replicacin genmica de un virus ARN de simple hebra. El genoma ori ginal (a) es utilizado como molde (b y e) para obtener un antigenoma (d, en azul
claro), que se usa reiteradamente como molde para obtener nuevas copias de genoma (e).
35
V IROLOG[A CLfNICA
cpside viral. Es evidente que la membrana celular tiene una
capacidad finita para efectuar este proceso, pues la escasez
de componentes lipdicos (fosfolpidos y colesterol) termina por
acabar con su integridad, por lo que no es raro que algunos
virus modulen la liberacin de partculas para alargar el proce-
so de replicacin. De esta forma, muchos virus con manto no
destruyen su clula hospedera al concluir su ciclo repl icativo.
En algunos virus envueltos se ha descrito que una vez fuera de
la clula, procesan internamente sus protenas, en lo que se
denomina maduracin. Por ejemplo, los retrovirus estructuran
sus cpsides a partir de protenas procesadas con una protea-
sa viral , despus de la liberacin de la partcula.
Algunos virus pasan por un proceso de "yemacin interna"
(Ej .: virus de la hepatitis B) en que la nucleocpside adquiere la
membrana yemando al interior de una vescula celular (endo-
somas), obteniendo como producto un endosoma que porta
el virin; este endosoma debe en algn momento "exocitar" su
contenido para liberar dicha partcula viral.
a. b. c.
MC
VARIACIN GENTICA VIRAL
Durante el proceso replicativo viral se produce material en
exceso para formar nuevos virus. En cada etapa descrita se
pueden cometer errores, lo que genera cierta proporcin de
progenie defectuosa o mutante con ventajas o desventajas
adaptativas. Al respecto, destacan tres mecanismos respon-
sables de la variacin gentica: mutaciones por errores de
las polimerasas (cambio, prdida o insercin de nucletidos),
ms frecuentes an en virus ARN que no poseen actividad
correctora (Ej. : virus hepatitis C, rotavirus, VIH); la recombi-
nacin gnica, por rotura y unin covalente o intercambio de
fragmentos de cido nucleico de genes de un virus o de dos
virus (virus ADN), fenmeno que puede ocurrir slo entre virus
muy relacionados, y el reordenamiento genmico, observa-
do en virus con genomas segmentados cuando dos partculas
infectan simultneamente una clula y del ensamblaje resultan
partculas con mezclas de segmentos provenientes de ambas
partculas parentales (Ej. : pandemias de influenza, rotavirus).
d. e.
Flgural-10. Yemacin y maduracin de virus con manto. La nucleocpside se desplaza en el ci tosol (a, en gris) hacia la membrana citoplasmtica, induciendo su defor-
macin (by e) hasta emerger hacia el exterior celular (d). Una vez fuera, la partcula puede sufrir un proceso de maduracin (e). MC: Membrana citoplasmtica.
--36
C APTULO 3 - REPLI CACIN VIRAL
HECHOS DESTACADOS
Los virus son parsitos intracelulares estrictos y usan la maquinaria metablica de la clula para re-
plicarse.
La replicacin viral permite a:l virus mantenerse como especie y evolucionar adaptndose al ambiente
y al hospedero. Un virus que penetra a una clula puede generar cientos o miles de rplicas en pla-
zos de horas.
Las etapas sucesivas de adsorcin, penetracin, sntesis de macromolculas (cidos nucleicos y
protenas), ensamblaje y liberacin tienen caractersticas propias que dependen de la estructura
del virus: genomas ADN o ARN, de si se trata de hebras positivas o negativas, de hebras continuas
o fragmentadas, de la presencia de manto, etctera.
Los virus penetran a la clula por fusin o por endocitosis (viropexia) y el tropismo por especies y
tejidos depende de la interaccin del ligando viral con un determinado receptor celular.
La mayora de virus ARN se multiplica en el citoplasma y debe codificar en su genoma una ARN
polimerasa ARN dependiente para replicar su genoma. La mayora de los virus ADN se replica en
el ncleo.
Las macromolculas virales se sintetizan siguiendo un esquema temporal propio de cada virus y
dependiente del tipo de replicacin genmica (esquema de Baltimore). Una vez sintetizadas las
protenas estructurales y las nuevas copias de genoma viral, ocurre el ensamblaje de nuevas par-
tculas, que conforman la progenie viral.
La liberacin se produce por lisis de la clula o por yemacin desde la membrana citoplasmtica.
Los virus ARN tienen mayor variabilidad porque las ARN polimerasas no tienen un sistema de co-
rreccin de errores. Por su parte, los virus ADN tienen ms posibilidades de integrarse al genoma
celular.
Los procesos de mutacin, recombinacin y reordenamiento de los cidos nucleicos pueden con-
tribuir a la diversidad gentica.
37
CAPTULO 4
Patogenia viral
Luis Fidel Avendao - Aldo Gaggero
Contenido
Patogenia a nivel celular 39
Efectos citopticos 39
Mecanismos de lesin celular 41
Patogenia a nivel del individuo 41
E
1 trmino patogenia es un concepto amplio que refiere a la
forma en que un virus invade un organismo y genera una
infeccin con o sin produccin de lesin o enfermedad. Algu-
nos textos limitan el concepto de patogenia a los fenmenos
asociados a la generacin de dao o enfermedad. La patogenia
incluye las etapas sucesivas, que comprenden la fuente de ori-
gen de la infeccin, la entrada del virus al hospedero, la replica-
cin dentro de las clulas, las vas de diseminacin dentro del
cuerpo, las interacciones con la respuesta inmune del husped
y la evolucin final de la infeccin. Los avances cientficos y
tecnolgicos han permitido entender mejor los diferentes me-
canismos y procesos moleculares involucrados. La patogenia
de una virosis puede analizarse segn se enfoque la infeccin a
nivel de la clula, del individuo o de la comunidad; esta ltima se
aborda en el Captulo 7: Los virus y la comunidad.
En la patogenia de una virosis intervienen tres grupos de
factores que interactan entre s y que son mltiples y cam-
biantes (Tabla 4- 1).
Tabla 4-1 . Biodiversidad de factores patognicos de infecciones virales
Virus
2.000 mill ones aos
Silvestre
Serotipos
Genotipos
Cepas
Vacunas
1 nactivadas
Atenuadas
Bioingeniera
--38
Ambiente
4.600 mill ones aos
Geografa
Clima: fro, lluvias, etc.
Contaminacin area
Urbano-rural
Hospital - comunidad
Sala cuna- j ardn infantil
Hogar- colegio
Etapas de la infeccin viral 41
Modelos de infecciones virales 44
Dependientes del virus. Son aquellos inherentes a la biolo-
ga del virus. La relacin del ligando viral con el receptor celular
determina el tropismo del virus por especies y tejidos. En efec-
to, slo ciertos tipos de virus son capaces de afectar a una
especie hospedera, en la que incluso pueden inducir una en-
fermedad especfica (Ej. : bronconeumona, d i a r r ~ a sndrome
febril, parlisis, etc.) . Algunas cepas virales son muy virulentas,
porque pueden producir infecciones graves (Ej.: hantavirus,
bola, viruela), mientras que otras slo inducen cuadros asin-
tomticos o leves (rinovirus, coronavirus).
La biologa molecular ha permitido clasificar y caracterizar
las cepas virales circulantes y definir la variacin gentica que
en ciertos modelos llevan a cambios en la virulencia, lo que se
est utilizando para preparar cepas atenuadas para desarrollar
vacunas. Por otro lado, una cepa que aparece por primera vez
en una comunidad puede ser aparentemente agresiva porque
afecta a un gran nmero de individuos (Ej.: nueva variante de
influenza A) , pero es la proporcin de infecciones subclnicas
Hospedero
6 - 8 millones aos
Humano
Edad
Enfermedades previas
1 n m unocom petencia
Vacunaciones
Educacin, hbitos
Acti vidad
Animal
Domstico
Sil vest res
versus clnicas (leves, graves, letales) lo que define su grado
de virulencia. La circulacin de cepas virales atenuadas natu-
rales o provenientes de vacunas (Ej.: Poliovirus Sabin) podran
proteger al individuo de las cepas silvestres. El uso de vacunas
aparentemente puede modificar la virulencia de un virus, pues
en infecciones ms graves retarda la edad del contagio, como
ocurr en varicela y hepatitis A. La cantidad de inculo tambin
podra ser determinante en la gravedad de una infeccin.
Dependientes del ambiente. Las condiciones locales de
temperatura, humedad, salinidad, pH, luz ultravioleta, airea-
cin y otras pueden influir en la viabilidad del virus y afectar su
capacidad infectiva. La existencia de virosis de invierno (res-
piratorias) y otras de verano (entricas) ilustra este concepto.
Igualmente, las condiciones climticas y geogrficas determi-
nan la presencia de vectores, agentes intermedios necesarios
para ciertas virosis, como dengue, fiebre amarilla y otras. Las
variaciones anuales climticas sin duda influyen en la,estabili-
dad y forma de propagacin de los virus (respiratorios, hanta-
virus, etctera).
Dependientes del hospedero. Se considera que el principal
hospedero de virosis humanas es el hombre, aunque algunos
virus tambin se transmiten desde hospederos en animales
domsticos y silvestres. Ciertos factores innatos, como la es-
pecie, la raza, la edad, el sexo y otros, a travs de receptores
celulares especficos determinan la susceptibilidad a los virus.
Los mecanismos de defensa adquiridos (va transplacentaria,
infecciones naturales, vacunas, etc.), la actividad y condicio-
nes de vida, y otros factores tambin variables, influyen el ries-
go de infectarse.
Podran mencionarse muchos otros aspectos, que repre-
sentan una sumatoria de factores de diverso tipo, como la ac-
tividad laboral, viajes fuera de la comunidad, embarazo, estado
nutritivo, etc., pero son difciles de clasificar.
A nivel del individuo, el destino final de una infeccin viral ""'
t determinado por la interaccin de los factores mencionados,
que pueden ser distintos de una clula a otra, de una persona
a otra y de una comunidad a otra.
La interaccin de factores puede originar cuatro modelos de
infecciones virales:
Ausencia de infeccin o infeccin abortiva
Infeccin aguda, con o sin sntomas, que conduce a la re-
cuperacin o a la muerte, con sus estados intermedios
Infeccin persistente, ya sea de tipo latente, crnica o lenta
Infeccin transformante, que origina un tumor benigno o
maligno
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
La interaccin entre un virus y su hospedero en muchas oca-
siones infecta las clulas, lo que se manifiesta en una serie
alteraciones en las estructuras y funciones celulares, entre las
que incluyen una disminucin en la sntesis de cido nuclei-
co y protenas celulares, cambios en la estructura intracelular
o citoesqueleto, que alteran la morfologa celular, expresin de
nuevos antgenos en la membrana, fusin celular, liberacin
d(3 enzimas lisosomales, presencia de cuerpos de inclusin y
alteraciones cromosmicas, entre otras. Estas alteraciones, o
CAPITULO 4- PATOGENIA VIRAL
efectos citopticos (ECP), pueden ser tan caractersticas, que
permiten diagnosticar e identificar el virus.
Las clulas que permiten la replicacin viral se llaman permi-
sivas, y las infecciones de estas clulas, que son usualmente
productivas y citolticas, generan progenie viral y muerte celu-
lar. Las infecciones en clulas no permisivas producen progenies
virales no infectivas, llamadas infecciones abortivas. En infec-
ciones persistentes y en algunas transformantes, el genoma vi-
ral puede permanecer indefinidamente en las clulas, con o sin
expresin o produccin de progenie viral.
La clula hospedera provee tanto la maquinaria metablica
como los precursores para la replicacin viral, en una estrecha
relacin entre la replicacin viral y la homeostasis celular. El
receptor celular es un factor determinante del rango de hos-
pedero y del tropismo viral por sistemas y tejidos dentro del
individuo, aunque la interaccin entre un virus y su hospedero
no siempre implica la infeccin de las clulas. Desde que las
protenas virales entran en contacto con la membrana celular
se pueden emitir seales que favorezcan el uso de la maquina-
ria sinttica celular por el virus. En efecto, algunos procesos de
la replicacin viral -regulacin transcripcional de genes virales,
modificacin postranscripcional de protenas virales y otros-
son similares a los usados en la expresin de genes celulares.
Algunos virus tienen secuencias genmicas que durante la
replicacin pueden unirse a reguladores transcripcionales celu-
lares (Ej.: Sp1, y otros) y junto con protenas virales re-
guladoras, pueden ctivar o reprimir genes celulares. Algunos
virus han desarrollado mecanismos regulatorios de protenas
que actan en la clula hospedera. Por ejemplo, la asociacin
de protenas virales tempranas (E6 y E7 de HPV; antgeno T de
SV 40) con la protena supresora de tumores Rb, libera el factor
de transcripcin E2F, requerido para la activacin o inhibicin
de la sntesis de ADN viral o para la iniciacin de procesos
apoptticos celulares.
El estudio de los diferentes procesos moleculares involu-
crados en las etapas de la infeccin viral y en los mecanismos
de defensa innatos y adaptativos desencadenados en diversas
clulas es esencial para entender la patogenia de las infec-
ciones y disear su forma de control. A continuacin se dan
algunos ejemplos de efectos y consecuencias de la patogenia
de la infeccin a nivel celular, tema que se tratar en detalle en
los captulos pertinentes.
Efectos citopticos
Las diversas alteraciones que los virus indcen al infectar las
clulas, denominadas efecto citoptico (ECP), que ocurren tan-
to en las clulas in vivo como en las de cultivos in vitro, pueden
conducir progresivamente a la muerte y diferir segn el virus y
la clula que corresponda. Esta divergencia es til para hacer
el diagnstico en cultivo celular (clulas sincicios, re-
dondeamiento y picnosis, etc.). A veces no se producen alte-
raciones evidentes y deben comprobarse especficamente con
otras tcnicas (Ej.: inmunodiagnstico). Los principales efectos
citopticos inducidos por virus son los que se mencionan a
continuacin.
Cambios morfolgicos. Durante el ciclo replicativo, los virus
utilizan diversas estructuras del citoesqueleto, como microt-
bulos y motores moleculares proteicos (dinena, kinesina}, para
39 __ _
V IROLOGIA CLINICA
movilizarse dentro de la clula. Algunas protenas virales y ce-
lulares inducidas durante la infeccin pueden actuar sobre el
citoesqueleto celular modificando diversas estructuras. Debido
a su alteracin, la clula se torna redonda, como ocurre con
infecciones por enterovirus, virus herpes simplex y adenovirus.
Las clulas que poseen cilios, como las del tracto respiratorio,
pierden su funcionalidad ciliar durante la infeccin por virus in-
fluenza.
Lisis o muerte celular. La destruccin celular se debe fun-
damentalmente a la inhibicin o detencin de la sntesis de
macromolculas celulares, inducida por algunas protenas
virales, fenmeno que sera ventajoso para la sntesis de cido
nucleico y de protenas virales. En ocasiones la inhibicin es
caracterstica, como en infecciones por virus polio o herpes
simplex, donde la inhibicin selectiva de protenas celulares es
anterior a la mxima sntesis de protenas virales. En otros ca-
sos, ciertos productos virales, como las protenas del pentn
de adenovirus, inhiben la sntesis de protenas y cido nucleico
de la clula hospedera. En infecciones por virus influenza y
herpes simplex, el ARNm celular no se une a ribosomas pa-
ra formar poliribosomas y slo se produce la asociacin del
ARNm viral , lo que conduce a la degradacin del ARNm celu-
lar. Durante la fase tarda del ciclo replicativo de algunos virus
(adenovi rus y virus polio), la acumulacin de grandes cantida-
des de protenas capsulares inhibe los procesos de biosntesis
de macromolculas, tanto virales como celulares, ocasionando
la lisis y liberacin de gran cantidad de viriones y componentes
virales (cidos nucleicos y protenas) (Figura 4-1 a).
a.
. d. e.
Expresin de protenas y antgenos. Durante la infeccin
viral , en la clula aparecen y desaparecen protenas tanto ce-
lulares como virales. En la infeccin por virus con envoltura o
manto, las protenas del manto surgen en la superficie de la
clula infectada. Por ejemplo, en la infeccin por virus influenza
aparece una hemaglutinina que puede adsorber glbulos rojos
de distintas especies (hemadsorcin). Tambin es posible de-
tectar protenas superficiales o internas propias del proceso de
replicacin mediante anticuerpos especficos, considerando
que son antgenos virales. Muchas tcnicas de inmunodiag-
nstico (inmunofluorescencia, ELISA y otras) aprovechan este
fenmeno (Figura 4-1 b) (Captulo 8: Diagnstico v i r a ~ Ciertos
adenovirus y virus papiloma inhiben la expresin de protenas
celulares, como las glicoprotenas de los antgenos mayores de
histocompatibilidad (MHC), que se encuentran en la membra-
na citoplasmtica.
Fusin celular. En la mayora de los casos, la entrada de vi-
rus con manto a la clula requiere de la fusin entre la envoltura
viral y la membrana celular (Captulo 3: Replicacin v i r a ~ Las
protenas que estos virus poseen en su manto tienen la pro-
piedad de fusionar membranas celulares, como es el caso de
gp41 en VIH, hemaglutinina en influenza o protena F en VRS,
lo cual facilita la entrada del virus a la clula.
Al ingresar a la clula, el virus deja estas protenas en la
membrana citoplasmtica; durante la replicacin tambin se
produce sntesis, migracin y anclaje de ellas en la membrana
. celular. La presencia de estas protenas en la superficie de las
c.
f .
Figura 4.1 . Efectos citopticos observables al microscopio de luz. a. Efecto de adenovirus en cultivo celular HEp-2, en que el redondeamiento y la lisis de las clulas
da un aspecto de "tejidos a palill o". b. lnmunofl uorescencia perinuclear por VRS en clulas HEp-2, que muestra fluorescencia en citoplasma (400 x). c. Efecto citoptico de
VRS, con formacin de sincicios, en cultivo celular de HEp-2 (400 x). d. Clula gigante multinucleada con inclusiones intranucleares en infeccin por herpes simplex (400
x). e. Coil ocitos, que corresponden a clulas del epiteli o del cuello uterino con un gran halo perinuclear y a veces binucleacin. f Efecto citoptico por CMV demostrado
por inmunofluorescencia.
--40
clulas infectadas, permite la formacin de sincicios o polica-
riocitos (poli= muchos, karyon =ncleos), que corresponden
a una gran masa citoplasmtica que contiene muchos ncleos
producidos por la fusin entre clulas infectadas con adyacen-
tes no infectadas. Son ejemplos tpicos los ECP observados
en infecciones por VRS, sarampin, virus parainfluenza, VIH,
entre otros (Figura 4-1 e). Este mecanismo de fusin celular
constituye un eficiente mecanismo de diseminacin viral desde
clulas infectadas a no infectadas.
Cuerpos de inclusin. Pueden tener muchos orgenes y
significados. Durante la multiplicacin viral pueden producirse
estas estructuras especficas, que a veces muestran afinidad
por colorantes cidos como eosina; que pueden observarse en
el ncleo (virus herpes), en el citoplasma (virus pox) o en am-
bos compartimentos (virus sarampin). En muchas infecciones
virales, los cuerpos de inclusin corresponden al sitio de mul-
tiplicacin viral. En algunas infecciones (poxvirus, reovirus), los
cuerpos de inclusin consisten en acmulos de virus durante
el proceso replicativo. En algunos virus herpes (HSV y VN),
el virus se multiplica en una etapa temprana de la infeccin y
el cuerpo de inclusin intranuclear corresponde a un producto
residual de la multiplicacin viral. En la rabia, las inclusiones
citoplsmicas de las neuronas -corpsculos de Negri- son
patognomnicas. En resumen, la localizacin y organizacin
del cuerpo de inclusin, guarda relacin con el tipo de virus que
la produce y puede ser de utilidad para el diagnstico histopa-
tolgico, en clulas exfoliadas y en cortes de tejido.
Alteraciones cromosmicas. La infeccin de algunos tipos
virales como el virus herpes simplex, puede provocar cam-
bios nucleares que conducen a la ruptura, fragmentacin, re-
ordenamiento y/o alteracin del nmero de cromosomas. Sin
embargo, en otros casos las alteraciones nucleares o cromo-
smicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por
mtodos moleculares, como ocurre en la integracin de los
genomas virales al genoma celular durante la transformacin
por ciertos virus oncognicos, en que la clula permanece via-
ble, pero con algunas de sus propiedades alteradas.
Proliferacin celular. Ciertos virus inducen la sntesis de
ADN celular y determinan que las clulas infectadas proliferen
antes de provocar su destruccin. Este hecho es fcilmente
observable en las infecciones por virus papiloma, responsa-
bles de las verrugas, las cuales corresponden a procesos hi-
perplsicos. En este caso, la protena viral E6 se une y degrada
la protena de control de proliferacin celular p53, impidiendo
que detenga la replicacin.
Transformacin celular. Ciertos virus ADN (HPV, HBV, po-
lioma, etc.) y ARN (retrovirus) pueden integrar su genoma en
el genoma celular, generando clulas transformadas que se
comportan in vitro en forma semejante a las clulas tumorales.
Estos virus, llamados oncognicos, pueden transformar una
clula normal en una tumoral (Captulo 6: Virus y cncer).
Mecanismos de lesin celular
El dao en las clulas infectadas, que afecta a tejidos y rga-
nos, es uno de los elementos esenciales y determinantes en
la patogenia. Este dao puede ser por lesin directa por la
accin de los virus o por lesin indirecta, debido a la accin
de mecanismos derivados de la respuesta inmune.
CAPTULO 4- PATOGENIA VIRAL
El reconocimiento de las alteraciones celulares como la
expresin de antgenos en la superficie celular, permite a las
clulas del sistema inmune -especialmente a los linfocitos T
citotxicos y a los anticuerpos especficos, en conjunto con el
complemento- destruir a las clulas infectadas por virus. Es-
te mecanismo se denomina tambin de tipo inmunoalrgico.
Ambos mecanismos pueden activar genes que controlan la
muerte celular programada o apoptosis.
La apoptosis es un proceso altamente regulado que per-
mite quela clula se autodegrade para que el organismo elimi -
ne aquellas no deseadas o disfuncionales. En la primera etapa
del proceso, la clula recibe el estmulo que la conduce a la
muerte por dos vas: extrnseca, que dirige hacia la apoptosis
la estimulacin de receptores de transmembrana (receptores
Fas-FADO y TNF-tradd/raidd) localizados en la membrana ce-
lular, o intrnseca, mediante la liberacin de factores mitocon-
driales debido a dao del ADN, estrs celular, quimioterapia,
radiacin UV u otros estmulos. En la etapa de ejecucin se
activa un complejo de cisteno-asprtico proteasas (caspasas)
y las clulas degradan secuencialmente su propia estructura,
evitando "silenciosamente" que el contenido celular salga al
extracelular y provoque inflamacin. Los signos apoptticos
incluyen frag_mentacin del ADN, condensacin de la croma-
tina, ondulaciones de la superficie celular, contraccin de la
clula y finalmente fragmentacin de sta en cuerpos apopt-
ticos, que en la etapa de eliminacin son reconocidos y fago-
citados por macrfagos.
En las infecciones virales, la apoptosis podra ser usada como
un mecanismo de defensa de la clula contra el virus, de ma-
nera que el suicidio de las clulas infectadas limite la infeccin.
Por el contrario, diversos virus (adenovirus, HSV, papilomavirus
y oncognicos) codifican protenas inhibidoras especficas que
bloquean la apoptosis de la clula hospedera para maximizar
la progenie viral o facilitar la infeccin persistente. Es decir, se
han descrito productos virales que pueden bloquear o inducir
apoptosis de las clulas infectadas (Figura 4-2).
PATOGENIA A NIVEL DEL INDIVIDUO
Etapas de la infeccin viral
A continuacin se describe la patogenia de una infeccin viral a
nivel del individuo en etapas sucesivas (Tabla 4-2).
Fuentes de contagio. Los reservaras de virus que afec-
tan al hombre, tanto en los casos clnicos como subclnicos,
son generalmente seres humanos. No se acepta el concep-
to de flora normal viral, como se entiende para bacterias; sin
embargo, puede haber infecciones asintomticas agudas o
persistentes que sean fuente de contagio. Aunque los casos
sintomticos eliminan mayor cantidad de virus en sus diver-
sos fmites, muchas veces estn recluidos en casa, de modo
que el contagio se circunscribe al ambiente que los rodea. Por
el contrario, los casos leves o subclnicos excretan virus en
menor concentracin, pero como los pacientes prosiguen con
sus actividades normales, contagian a muchos individuos sus-
ceptibles. Esto explica la dificultad para controlar la difusin de
las virosis respiratorias.
Las infecciones virales a partir de animales son comparati -
vamente poco frecuentes (Ej.: rabia, arbovirus).
41
V iROLOGfA CLfNICA
A.
B.
Apoptosis activada
por va intrnseca o
extrnseca
Contraccin de la clula
Condensacin de la
cromatina
08
. 1
o .
. ' . 0-
0
,"- Apoptosis J Colapso
J nuclear
Lisis de
los cuerpos
apoptticos
Clula normal
o .
'
o .
(;)
G(S) CD
G) Formacin de cuerpos
apoptticos
Apoptosis se inicia Macrfagos
Figura 4-2. Mecanismos de apoptosis celular. A. Diversos factores pueden desencadenar la apoptosis, estimulando por va s extrnsecas o intrnsecas la cascada de
caspasas que determinan los cambios bioqumicos y morfolgicos especficos. B. La clula va experimentando cambios morfolgicos y finalmente es fagoci tada, sin que
exista inflamacin por liberacin de su conteni do al espacio extracelular.
Respecto de la sobrevida del virus en el medio ambiente, el
manto viral lipoproteico le confiere mayor labilidad, de modo
que los virus desnudos resisten mejor las condiciones ambien-
tales adversas.
Mecanismos de contagio. Se clasifican en directos o indi-
rectos segn la forma en que se transmiten desde la fuente al
individuo expuesto.
Directos. La transferencia del agente desde la fuente de
contagio a la puerta de entrada del susceptible, que es directa
e inmediata, puede ocurrir con y sin contacto fsico. Cuando
ocurre con contacto fsico (beso, contacto de piel o sexual)
se favorecen por alteraciones en las barreras mecnicas re-
presentadas por la piel y las mucosas, que actan de puerta
de entrada; algunas requieren de un contacto relativamente
estrecho, como las enfermedades de transmisin sexual, las
verrugas, etc. La mordedura de un animal con rabia puede
considerarse tambin de este tipo, as como la transmisin de
la embarazada al producto va transplacentaria, durante el par-
to o por la lactancia.
Tabla 4-2. Etapas de la patogenia en infecciones virales y hechos destacables de cada una de ellas
Tipo de virus
-----------------------
Fuente
Va de transmisin
Vertical
Horizontal directa
indirecta
Puerta de er<trada
Incubacin
Di seminacin
rganos blanco
Excrecin viral
--42
Resistencia al ambiente, virulencia, variabilidad
Humana, animal
Placentaria, parto, lactancia natural
Persona a persona: respiratoria, sexual
Vehculos: agua, alimentos; aire; manos, ropa, muebles; jeringas; productos biolgicos (sangre, rganos, etc.)
Vectores: insectos, ratones, perros, etc.
Respiratoria, digestiva, sexual, piel, placenta, parenteral
De horas a aos
Local, hematgena, linftica, neural
Aparatos respiratorio, digestivo, genital; sistema nervioso, piel, feto, otros
Secreciones respiratorias, digestivas, genitales; piel
Las virosis que se contagian sin contacto fsico lo hacen
a travs de las secreciones eliminadas por los individuos in-
fectados, cuyo ejemplo ms ilustrativo es el aerosol de par-
tculas mayores de 5 (gotitas de Pflgger) que se emiten
al hablar, estornudar o toser. Este mecanismo, que es muy
efectivo, se observa en la mayora de los virus exantemticos
y respiratorios.
Indirectos. El mecanismo indirecto implica la accin inter-
mediaria de un elemento inerte (vehculo) o vivo (vector) en el
contagio.
El agua y los alimentos como vehculos de transmisin de
infecciones entricas son eficientes si los agentes estn es-
tructuralmente condicionados para permanecer viables en el
medio ambiente (Ej.: virus desnudos como enterovirus, rota-
virus). En el contagio fecal-oral se describe un ciclo corto
(deposiciones del infectado - manos - alimento), y uno largo
(deposiciones del infectado- agua de alcantarillado- verduras
o mariscos- consumo de alimentos). Los virus con manto re-
sisten poco tiempo en el ambiente, pero pueden ser fuente de
contagio en vehculos como ropa, muebles, juguetes, manos
"no lavadas" y otros, especialmente en virosis respiratorias, en
las que quedan secrecion es en el ambiente donde los virus
pueden mantenerse viables por algunas horas. El aire es un ve-
hculo que transporta virus contenidos en gotas menores de 5
que conforman aerosoles y pueden transmitirse a distan-
cia, incluso a travs del aire acondicionado. Igualmente, debe
clasificarse como "por vehculos" a la "transmisin parenteral"
que ocurre con productos biolgicos (sangre transfundida y r-
ganos trasplantados) y los medios con que se realizan Ueringas
y material quirrgico).
Los vectores son mecnicos si el agente se transmite en
forma pasiva en las patas o probscide de un insecto (Ej.:
moscas en infecciones entricas), y biolgicos si el agente se
multiplica y desarrolla parte del ciclo reproductivo en ellos (Ej.:
zancudos en dengue y fiebre amarilla).
Puertas de entrada. Los virus pueden ingresar al hospedero
por una o varias puertas de entrada, siempre que las clulas
de esos sitios tengan receptores para ellos. Las puertas de
entrada naturales son la piel, las mucosas y la transplacenta-
ria. Sin embargo, como ellas tambin representan barreras de-
fensivas contra las infecciones, algunas deben estar alteradas
Puerta de entrada Mecanismo de contagio
Piel alterada Contacto directo
Piel sana Mordedura animal
Piel sana Picadura insectos
Piel sana Agujas contaminadas
Mucosa respi ratoria Aerosol y fmites en ambiente
Mucosa digestiva Fecal-oral
Mucosa conjuntiva! Contacto directo areo
Mucosa genital Contacto directo
Placenta Transmisin vertical
CAPITULO 4 - PATOGENIA VIRAL
para actuar como sitios de ingreso. La piel, por ejemplo, debe
estar lesionada para permitir el ingreso de una infeccin viral.
La mucosa respiratoria tiene cilios, secreciones y enzimas que
dificultan el ingreso de virus; la acidez gstrica es una barrera
para los virus que ingresan por va digestiva. Algunas mucosas
intactas permiten la adsorcin viral a las clulas epiteliales (res-
piratoria, conjuntivas), mientras que otras requieren de lesiones
que favorezcan la penetracin viral (sexuales) (Captulo 5: Me-
canismos de defensa
El mecanismo parenteral es una va artificial que implica
transmisin a travs de jeringas, transfusiones o trasplantes de
rganos contaminados con virus.
Las principales puertas de entrada, que implican diferentes
mecanismos de contagio y pueden ser comunes a muchos
virus, se muestran en la Tabla 4-3.
Diseminacin en el organismo. Dependiendo del modelo
de infeccin viral, el virus puede permanecer en la puerta de
entrada o diseminarse a territorios distantes. El hecho definito-
rio de la infeccin localizada es que el virus permanezca en el
sitio de entrada, o se disemine localmente por vecindad, como
ocurre en las infecciones respiratorias, algunas digestivas o de
la piel. Si bien puede haber escape por va sangunea o linfti-
ca a otros tejidos ms distantes, ello no representa una etapa
indispensable en la generacin de la infeccin. La capacidad
de diseminacin depende fundamentalmente del virus y de su
tropismo, pero alteraciones de la respuesta inmune pueden
favorecer una infeccin generalizada (Ej.: herpes zster gene-
ralizado), lo que debe tenerse en cuenta dada la creciente po-
blacin de individuos inmunosuprimidos.
Algunas infecciones se diseminan desde la puerta de en-
trada por va linftica, neural o sangunea, siendo esta ltima
la ms frecuente. En estas, se requiere de multiplicacin viral
en la puerta de entrada (mucosa y ganglios linfticos regiona-
les), paso a la sangre (viremia primaria) para llegar al sistema
reticuloendotelial (hgado, bazo, mdula sea), donde se mul-
tiplica ms activamente; luego ocurre una segunda viremia, de
mayor magnitud, que lleva al virus hasta los rganos blanco
(piel, sistema nervioso, corazn, etc.), sitio en que se originar
la manifestacin caracterstica de la infeccin viral. El perodo
de incubacin es consecuentemente ms largo, de entre dos y
tres semanas (Figura 4-3).
Ejemplos de virus
Herpes simplex, verruga
Rabia
Dengue, fiebre amarilla
HBV, HCV, VIH
Influenza, rinovirus, VRS
Rotavirus, enterovirus
Adenovirus, HSV
VIH, HBV, papiloma
CMV, rubola, HBV
Vfa parenteral Inyecciones, transfusiones, cirugas, trasplantes VIH, HBV, HCV, CMV
43
VIROLOGA CLfNICA
Las diseminacin puede ser local (infecciones respiratorias,
diarreas, verrugas, herpes simple), sistmica (enfermedades
exantemticas, hepatitis, encefalitis), neural (rabia, herpes sim-
ple, herpes zster) o vertical (rubola, CMV, parvovirus 819,
varicela, enterovirus, etctera).
La va de diseminacin vertical, que es la transmisin del
virus de la madre embarazada a su hijo, puede ocurrir por va
sangunea transplacentaria (rubola), por contado con el canal
genital durante el parto (herpes simplex), por la leche materna
(CMV) o por varios de ellos (CMV). La transmisin vertical tam-
bin puede clasificarse en prenatal, natal y posnatal.
rganos blanco. La infeccin puede alcanzar los rganos
blanco que tienen receptores para los virus, con lo que se origi-
nan las manifestaciones tpicas de la enfermedad. Aunque las
manifestaciones habituales han servido para clasificar a los vi-
rus segn los rganos blanco principales afectados, desde una
orientacin prctica en general no hay un rgano blanco nico.
En efecto, que un virus se asocie slo a un cuadro clnico es
excepcional (viruela, varicela zster), y lo ms comn es que
un virus genere diferentes patologas. Por ejemplo, un enterovi-
rus puede producir exantema, miocarditis, diarrea y encefalitis.
Gracias al avance de las tcnicas diagnsticas, ya no se habla
de enfermedades, sino de sndromes, por la multiplicidad po-
tencial de agentes causales de cada entidad mrbida.
El tropismo de los virus por ciertos tejidos es til para clasi-
ficar a los virus en neurotropos (polio) , dermatotropos (saram-
pin), respiratorios (adenovirus) , entricos (enterovirus), etc.
Sin embargo, se demostr que este tropismo no es exclusivo
y que muchas veces la patologa ms ilustrativa sobrepasa al
rgano blanco de su clasificacin. Por ejemplo, la muerte por
Perodos
clnicos
Contagio
sarampin se debe generalmente a bronconeumona; la forma
ms habitual de presentacin de una infeccin por virus polio
es la digestiva asintomtica. Las adenovirosis graves pueden
provocar la muerte por compromiso generalizado del hgado,
pulmn o encfalo; los enterovirus ECHO y Coxsackie frecuen-
temente provocan exantemas o meningoencefalitis. Por esta
razn, la clasificacin basada en tropismos es slo orientadora
y se prefiere catalogar a los virus segn sus propiedades biol-
gicas (Captulo 2: Estructura y clasificacin de los virus) .
Excrecin viral. Las vas de excrecin de los virus son en
general semejantes a las puertas naturales de entrada: respira-
toria, digestiva, genital y piel. La va parenteral, si bien permite
la difusin de muchos virus, no se considera una va de excre-
cin natural.
Modelos de infecciones virales
La interaccin de los factores ya descritos determina que las
infecciones virales puedan tener diferentes formas de presen-
tacin. En la patogenia se mencion que algunas virosis son
localizadas y otras diseminadas, y que difieren en muchos
aspectos, como la contagiosidad, el perodo de incubacin,
la inmunidad que inducen, los mecanismos de defensa que
involucran, etc. En efecto, las infecciones localizadas res-
piratorias y digestivas tienen un perodo de incubacin corto,
estimulan preferentemente, pero no exclusivamente, la inmu-
nidad local y pueden repetirse. Algunas que afectan la piel
tambin tienen una incubacin corta (herpes simple), pero
otras son ms lentas en manifestarse (molusco contagioso,
verruga). Por el contrario, las infecciones generalizadas, co-
mo sarampin, rubola, hepatitis y otras, tienen un perodo de
incubacin largo y al multiplicarse en varios sitios estimulan la
Fases patognicas
Multiplicacin viral en puerta de entrada
(epitelio y linftios locales)
-
+
Incubacin
sin
(
Viremia primaria
)
sntomas
l
'
l
Multiplicacin viral en sistema reticuloendotelial
(bazo, ndulos linfticos, etc.)
+
Prdromo:
sntomas
J
Viremia secundaria
)
generales l

Estado: .
J
)
sntomas Multiplicacin de rganos blanco
especficos
l
Figura 4-3. Patogenia de una infeccin vrica sistmica. Las fases clnicas se correlacionan con los hechos correspondientes a la patogenia.
--44
respuesta inmune a todo nivel y, por lo tanto, confieren inmu-
nidad de larga duracin.
Las infecciones virales pueden ser sintomticas (clnicas)
o inaparentes (subclnicas) . Hay pocos ejemplos de infeccio-
nes virales que sean "casi siempre" manifiestas: sarampin,
varicela, viruela; el sarampin representa un buen modelo para
estudiar la relacin entre las etapas patognicas y clnicas. La
mayora de los virus origina infecciones tanto clnicas como
subclnicas en diferentes proporciones dependiendo principal -
mente del tipo de virus involucrado. Los sntomas de una infec-
cin viral pueden deberse a la accin directa de los virus en el
organismo o a la respuesta inmune innata o adquirida.
Desde el punto de vista clnico, pueden darse tres situaciones:
Que un virus produzca slo una entidad clnica: varicela, sa-
rampin y viruela
Que un mismo virus produzca diferentes cuadros clnicos:
los virus ECHO pueden producir fiebre, encefalitis, exante-
ma y diarrea; los virus influenza A pueden ocasionar faringi-
tis, laringitis, gripe, neumonitis y encefalitis
Que un cuadro clnico (sndrome) se deba a diferentes agen-
tes infecciosos: una diarrea puede ser causada por rotavi-
rus, cal icivirus, E. col, G. lambla, intoxicaciones y otras
condiciones
Son pocos los virus que cumplen con la primera definicin,
y el avance en diagnstico viral especfico est demostrando
que la mayora de los virus puede originar diversas entidades.
A esto debe agregarse que el factor hospedero, especialmen-
te en los inmunocomprometidos, puede cambiar significativa-
mente la forma de manifestacin clnica de una virosis.
---
,..
/ B
1
CAPTULO 4- PATOGENIA VIRAL
Como consecuencia de la interaccin de factores depen-
dientes del virus, del ambiente y del hospedero, pueden pre-
sentarse diferentes formas evolutivas de una infeccin viral
(Figura 4-4).
Infeccin aguda. La infeccin es limitada en el tiempo y el
virus es eliminado del organismo. Generalmente, la evolucin
es corta, de das (virosis respiratorias, exantemas y otras) o
semanas (hepatitis) y el individuo habitualmente se recupera.
Sin embargo, la infeccin puede seguir una evolucin grave,
dejar secuelas (poliomielitis, adenovirus) o producir la muerte
(hantavirus, virus bola), lo que es menos frecuente. La infec-
cin aguda por un determinado virus puede manifestar snto-
mas o ser subclnica, dependiendo de muchos factores, pero
especialmente del tipo de virus invasor. Incluso, se ha deter-
minado la proporcin de casos sintomticos y asintomticos
asociados a cada virus. Por ejemplo, se acepta que por cada
enfermo con un cuadro viral respiratorio sintomtico hay tres
o ms con una infeccin subcl nica.
Infeccin persistente. Despus de la infeccin inicial con
o sin sntomas, el virus completo o su genoma se mantienen
en el organismo por tiempo prolongado -meses, aos o de
por vida- con o sin manifestaciones clnicas. Tiene varias for-
mas evolutivas, las cuales se pueden mezclar o superponer;
a veces se requiere de tecnologas complejas para demostrar
la presencia del virus y/ o determinar su condicin de forma
replicativa. Por ejemplo, el VIH se clasific como lentivirus y se
pensaba que la infeccin permaneca latente por varios aos
antes de manifestarse, pero usando nuevas tcnicas diagns-
ticas se demostr que es una infeccin crnica, con multipli-
cacin viral constante sometida al control tambin permanente
del sistema inmune.
Figura 4-4. Modelos de infecciones virales. Sobre las lneas continua y discontinua se representan los niveles umbrales de deteccin vi ral y de sntomas, respectivamen-
te. 1. Infeccin aguda: (A) sintomtica con mejora; (B) sintomti ca con muerte; (C) subclnica. 2. Infeccin persistente latente: (A) con reactivaciones peri dicas clnicas y
subclnicas; (B) con una sola reactivacin clnica. 3. 1nfeccin persistente crnica: (A) con manifestaciones finales severas; (B) con reactivaciones y curso fatal; (C) persistente
lenta, fatal. 4. Transformante, comienzo asintomtico y evolucin lenta hacia la muerte.
45
VIROLOGA CLfNI CA
Las infecciones persistentes se pueden clasificar didctica-
mente en:
Latente. El virus permanece oculto por tiempo variable lue-
go de la primoinfeccin, pudiendo reactivarse una o ms ve-
ces, con o sin manifestaciones clnicas. Durante la latencia, el
virus infectivo no es demostrable, aunque podra detectarse el
cido nucleico viral en el sitio de la latencia. Dependiendo del
virus, estos sitios pueden ser los ganglios sensitivos nervio-
sos (virus herpes simplex, varicela zster), los linfocitos B (virus
Epstein-Barr), las clulas renales y salivales (citomegalovirus),
entre otros (Tabla 4-4).
Crnica. El virus infecta en forma clnica o subclnica, y per-
manece en multiplicacin continua aparente o inaparente, lo
cual puede evidenciarse por tcnicas de laboratorio. Esta repli-
cacin viral puede demorar aos en producir manifestaciones
clnicas, y cuando lo hace, la enfermedad tiende a progresar
continuamente, como en las hepatitis crnicas por virus B o C,
la rubola congnita y el VIH.
Tabla 4-4. Sitios de persistencia de algunos virus
Lenta. La primoinfeccin generalmente es asintomtica, el
virus no es detectable y muchos aos despus se manifiesta
como un cuadro severo, progresivo, que en meses lleva a la
muerte. Ejemplos se encuentran en virus convencionales como
sarampin (panencefalitis esclerosante subaguda), virus JC (leu-
coencefalopata multifocal progresiva) y en los agentes no con-
vencionales denominados priones (kuru, Creutzfeldt-Jacob).
Infeccin transformante. En este tipo de infeccin, el virus
es capaz de infectar y permanecer en el hospedero sin nece-
sariamente producir partculas virales en forma significativa. En
algunos casos el genoma viral est presente en la clula, ya sea
integrado o bien episomal y slo parte de sus genes se traduce
en protenas virales. Estas pueden interactuar con genes y pro-
tenas relacionadas con el ciclo celular originando cambios que
implican "transformacin celular", con propiedades similares
a las clulas cancerosas. Las infecciones transformantes han
permitido relacionar etiolgicamente a ciertos virus con algunos
cnceres humanos, como se ver en los captulos de cncer,
hepatitis, virus papiloma y otros.
Virus Lugar de persistencia
Herpes simplex 1 y 2
Varicela zster
Epstein-Barr
CMV
Herpes virus 6
Hepatitis B
Virus papiloma
Retrovirus: oncovirus
Lentivirus: VIH
--46
Neuronas de ganglios sensitivos dorsales
Linfocitos B
Linfocitos, macrfagos
Linfocitos
Hepatocitos
Epitelio
Clulas somticas y germinales
Linfocitos T, macrfagos, neuronas
C APITULO 4- P ATOGENIA VIRAL
HECHOS DESTACADOS
En la patogenia de las infecciones virales debe considerarse siempre la interaccin de factores va-
riables dependientes del virus, del ambiente y del hospedero, concepto igualmente vlido en rela-
cin a la virulencia o agresividad de una cepa viral determinada.
El tropismo de los virus, que define su capacidad patgena, depende en primera instancia de la in-
teraccin del ligando viral con el receptor del hospedero.
Las diversas manifestaciones de la infeccin viral a nivel celular -alteracin morfolgica, lisis, apa-
ricin de nuevos antgenos, sincicios, transformacin- son efectos citopticos que pueden facilitar
el diagnstico especfico.
La lesin a nivel celular puede ser por accin "directa" de la replicacin viral o "indirecta" por efec-
to de la respuesta inmune. La muerte celular tambin puede ocurrir por apoptosis inducida por la
infeccin viral.
La principal fuente de contagio de infecciones virales humanas es el propio ser humano.
Los virus ARN tienden a ser ms variables que los virus ADN; por el contrario, estos pueden origi-
nar ms infecciones persistentes.
Los virus desnudos son ms resistentes a las condiciones ambientales y se pueden transmitir por
mecanismos indirectos; la labilidad de los virus envueltos los condiciona a transmitirse por contac-
to directo.
La piel y las mucosas respiratoria, digestiva y genital representan las principales puertas de entra-
das naturales; la va parenteral se ha constituido en un importante mecanismo de transmisin de
infecciones virales persistentes.
Dependiendo de la interaccin de los factores patognicos mencionados, las infecciones virales
pueden ser localizadas o sistmicas y sintomticas o subclnicas; la predominancia de infecciones
subclnicas es un gran desafo para el control de las virosis.
Las infecciones virales se pueden asignar a tres modelos, con evoluciones hacia mejora, presen-
cia de secuelas o muerte: agudas, persistentes en las formas latentes, crnicas y lentas, y trans-
formantes.
47 __ _
CAPTULO 5
Mecanismos de defensa antiviral
Vivian Luchsinger
Contenido
Respuesta inmune innata
Respuesta inmune adquirida
Respuesta inmune adquirida humoral
Respuesta inmune adquiri da celular
interaccin entre respuesta inmune innata y adaptativa
48
52
52
54
55
Evasin de la respuesta inmune 56
----------------------------------------..----------------------------------------------------------------------57
Autoinmunidad
T
o dos los organismos vivos. de las
nes mediante procesos b1olog1cos que en su conjun-
to conforman la respuesta inmune (RI), capaz de detectar
virus, bacterias, hongos y parsitos, de reconocerlos como
ajenos, e idealmente, de eliminarlos. Algunos de estos agen-
tes han desarrollado mecanismos para evadir esta respuesta
defensiva; frente a otros, el sistema inmune puede no respon-
der, en lo que se denomina tolerancia inmunolgica, o por
diversos fctores puede estar menos activo que lo normal,
en lo que se conoce como inmunodeficiencia. La respuesta
inmune tambin puede causar dao si es desequilibrada o
exagerada.
El sistema inmune de los vertebrados incluye diferentes ti -
pos de molculas, clulas, rganos y tejidos que interactan
conformando una red dinmica y compleja, que desde el pun-
to de vista funcional, se clasifica en respuesta inmune innata
y adquirida. La inmunidad innata, que es la primera defensa
contra agentes extraos, acta como barrera inespecfica o
parcialmente especfica. Si el antgeno sobrepasa estos me-
canismos naturales e invade al hospedero, se activan otros
elementos defensivos "adaptativos" especficos, capaces de ir
aumentando su eficiencia en el tiempo. Es as como al primer
contacto con el antgeno, se crea la memoria inmunolgica,
que aumenta la respuesta en los encuentros sucesivos con. el
mismo patgeno; este proceso constituye la base del funcio-
namiento de las vacunas.
RESPUESTA INMUNE INNATA
Es una respuesta rpida, pues sus componentes estn prefor-
mados y presentes desde el nacimiento; en muchos casos es
suficiente para eliminar el patgeno. Entre ellos se incluyen las
barreras mecnicas, algunas clulas, citoquinas y el sistema
del complemento.
--48
Barreras mecnicas
La piel y las barreras mucosas (gastrointestinal , respiratoria,
cilios, secreciones glandulares, conjuntiva) conforman el primer
obstculo que deben sobrepasar los agentes infecciosos para
ingresar al hospedero. Su integridad impide eficazmel)te el in-
greso de los virus. Es as como la acidez del jugo gstrico o de
las sales biliares sobre la envoltura viral impide el ingreso de los
virus con manto por el tracto digestivo. Por el contrario, la en-
trada de los virus se facilita cuando se alteran estas barreras,
lo que puede deberse al efecto de agentes qumicos como el
tabaco o a lesiones producidas por traumatismos, inyeccio-
nes, mordeduras de animales o picaduras de mosquitos. Si en
el sitio de ingreso las clulas poseen receptores capaces de
interactuar con los ligandos virales, el virus puede ingresar a la
clula y replicarse, constituyendo la puerta de entrada.
Secreciones
Otros elementos efectores de la respuesta inmune innata son
las defensinas, pptidos antimicrobianos producidos por las
clulas epiteliales y leucocitos infectados presentes en las ba-
rreras epiteliales de bacterias, plantas y animales vertebrados
e invertebrados. Muchas de ellas se expresan en forma cons-
titutiva en las clulas y se almacenan en grnulos secretorios,
mientras que otras se producen en respuesta a un estmulo
inflamatorio. Son capaces de alterar la replicacin viral interfi-
riendo con el sistema de seales intracelulares y de inactivar
a los virus envueltos formando poros al penetrar en su manto
por atraccin elctrica. Tambin poseen actividad antitumoral
y capacidad de estimular la migracin celular y la secrecin de
citoquinas.
Componente celular
Est constituido por los neutrfilos, los macrfagos, la& clu-
las dendrticas (CD) y las clulas asesinas naturales (natural
killers, NK). Los neutrfilos, que conforman la mayor propor-
cin de los polimorfonucleares circulantes, fagocitan a los
agentes extracelulares, los atrapan en vesculas intracelulares
unidas a la membrana (fagosomas) y los degradan median-
te enzimas (proteasas, lisozimas, colagenasas) contenidas en
grnulos citoplasmticos. Procesan las partculas antignicas
y las presentan -en conjunto con las molculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) celular- a los linfocitos T
y/ o B. Los neutrfilos son activados por el factor de necrosis
tumoral {TNF) a y leucotrienos producidos por las clulas ce-
badas y otros neutrfilos. Los monocitos circulantes migran
a los tejidos transformndose en macrfagos, que producen
componentes del sistema del complemento, prostaglandinas,
interferones (IFN) , interleuquinas (IL)1, IL -12, IL-6 y TNF a. A su
vez, son estimulados por citoquinas liberadas por linfocitos T,
como eiiFN y.
Las clulas NK son linfocitos sin receptores de tipo B o T,
capaces de destruir clulas infectadas por un mecanismo si-
milar al de los linfocitos T (LT) citotxicos, liberando grnulos
con perforinas que lesionan la membrana plasmtica celular,
permitiendo el ingreso de mediadores de la apoptosis como
las granzimas, pero que a diferencia de stos, no necesita el
reconocimiento especfico del antgeno. Participan en la ci-
totoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos
(ADCC) a travs de su receptor CD16, que se une a los anti-
Receptor inhibidor
CAPTULO 5 - MECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
cuerpos que recubren una clula. Habitualmente, su actividad
est controlada por una seal inhibitoria desencadenada por
la interaccin entre el CMH de clase 1 de las clulas normales
y sus receptores KIR (ki!ler inhibtory receptors), por lo que
se activan ante la ausencia de esta seal (Figura 5-1). Tam-
bin participan en la inmunorregulacin elevando los niveles
de citoquinas como IFN y, TNF a, IL-3, IL-2, IL-12 e IL-13T, y
expresando receptores para IL-2, IL-12 y TNF a {Tabla 5-1).
Receptores y molculas intermediarias
El constante avance del conocimiento sobre la respuesta in-
mune ha permitido identificar nuevas molculas intermediarias,
como los receptores que reconocen patrones moleculares
(PRR), presentes en macrfagos, neutrfilos, linfocitos, clulas
endoteliales, clulas dendrticas y NK. Reconocen estructuras
moleculares compartidas por grandes grupos de patgenos,
denominados patrones moleculares asociados a patgenos
(PAMP), entre los que se incluyen los lipopolisacridos (LPS) de
las bacterias gramnegativas, los peptidoglicanos y el ARN viral
de doble hebra. Esta relativa especificidad en el reconocimiento
ha cambiado el concepto clsico de inespecificidad de la res-
puesta inmune innata.
Los receptores similares a Toll {TLR o To/1-/ike receptors) son
PRR cuyo nombre deriva de la similitud con una protena de
o-
-
q q,
Produccin de citoquinas
Activacin del receptor
por un ligando
'
Liberacin de grnulos
( citotoxicidad)
Figura 51 . Mecanismo de accin de las clulas N K. Cuando la seal inhibitoria est ausente, la clul a NK se activa liberando citoquinas y destruyendo la cl ula infectada.
Tabla S-1 . Resumen de algunas citoquinas y sus funciones i
Citoquina
IL -1 a ~
IL-2
IL-3
. IL-4
IL-5
IL-8
IL-10
IL-12
IL-13
IL-15.
IFN-a IFN- ~
IFN-y
TNF
Actividad
Inflamacin; pirexia
Activacin LT; estimula funcin de clulas NK; induce sntesis de anticuerpos por LB
Diferenciacin y crecimiento de clulas
Acti vacin LT y LB
Activacin LTy LB y de diferenciacin de eosinfilos
Quimioquina: atraccin de polimorfonucleares
Antiinflamatoria; inhibicin de macrfagos
Induce clulas Th 1
Suprime clulas Th 1
Proliferacin celular
Induce estado antiviral de la clula; estimula funcin de clulas NK; aumenta expresin de CMH
Induce estado antiviral de la clula; activa macrfagos; inhibe clulas Th2
Inflamacin
49
VIROLOGA CLNI CA
membrana de las clulas de Drosophla melanogaster, que
tras la estimulacin por bacterias u hongos promueve la pro-
duccin de pptidos antimicrobianos. En mamferos conforman
una familia de ms de quince miembros: los 3, 7 y 9 reconocen
al ARN viral de hebra nica o doble y al ADN con regiones ricas
en dinucletidos citosina-guanina (CpG) no metilados presen-
tes en los virus, mientras que el TLR 4 se une a la protena
F del manto del virus respiratorio sincicial (VRS). Tras la unin
del ligando viral al extremo aminoterminal del TLR, se inicia la
transduccin de seales intracelulares desde su extremo car-
boxiloterminal citoslico, originndose una cascada en la que
se activa el factor y el factor regulatorio IFN.
Esto determina la transcripcin de genes inducibles por inter-
fern, sintetizndose finalmente citoquinas como IFN de clase
1 (IFN a y mediadores de la inflamacin (TNFa, IL-1 e IL-6),
que alertarn al sistema inmune innato de la presencia de una
infeccin y establecern un estado antiviral. Asimismo, las cito-
quinas de inflamacin y los PRR reclutarn leucocitos al sitio de
la infeccin e iniciarn la maduracin de las CD y su circulacin
para activar a la respuesta inmune adaptativa (Figura 5-2).
Entre las citoquinas de la inmunidad innata, destaca el in-
terfern por su accin antiviral rpida y eficiente, especialmen-
te los de tipo 1 (IFN-a y La infeccin viral, principalmente
por virus ARN, estimula la sntesis deiiFN en leucocitos, fibro-
blastos y linfocitos T; su produccin se inicia a las 4 horas de
la exposicin y dura unos pocos das. Al secretarse al medio
extracelular, el IFN se une al receptor especfico presente en
la superficie de la misma clula productora o de las vecinas
an no infectadas, activando la expresin de mltiples genes
estimulados por IFN (ISGs), utilizando la va JAK/STAT. Algunos
productos de estos genes inducen un estado de "resistencia
antiviral" en las clulas, al impedir la replicacin del virus por in-
hibicin de la sntesis de protenas mediante la degradacin de
los ARN mensajeros y la inhibicin de la traduccin proteica.
Figura 5-2 Esquema de la respuesta a la interaccin
del TLR de una clul a con el virus (detalles en el texto).

Ncleo
celular
Los ARNm, especialmente los virales, son destruidos por la
enzima ribonucleasa L activada por la 2'5'oligoadenilato sinte-
tasa, enzima que aumenta su expresin en respuesta al IFN.
La fosforilacin del factor de iniciacin 2 (eiF2) de la traduccin
por la serina-treonina quinasa- inducida y activada por eiiFN- y
la interaccin del factor de inicio eiF3 con p56 determinan la
inhibicin de la traduccin (Figura 5-3) .
Los IFN, que tambin son inmunomoduladores y citost-
ticos, aumentan la actividad de las clulas NK y su citotoxi-
cidad mediada por anticuerpos, e inhiben la migracin de
linfocitos, entre otras acciones. El espectro de accin de los
interferones es amplio, pues actan sobre la mayora de los
virus, aunque son especie especficos, es decir, actan s-
lo en la especie que los produce. Su rpida degradacin en
el organismo, sus efectos secundarios y las dificultades en
su biosntesis, han restringido su uso teraputico a determi-
nadas situaciones, como las infecciones crnicas por virus
hepatitis 8 y e.
Sistema del complemento
La principal funcin del complemento es reconocer y destruir
los agentes que infectan al hospedero. Este sistema incluye
ms de cuarenta molculas plasmticas o de membranas bio-
lgicas que se activan en cascada. Esta activacin, fuertemen-
te regulada, puede ocurrir por tres rutas: clsica, en la cual los
complejos inmunes activan a C1 , alterna, con la activacin de
C3 mediante los factores 8, O y properdina, y de las lectinas,
donde la unin de la lectina a la manosa (M8L) presente en el
manto viral activa C4. En respuesta a la fagocitosis de virus,
los macrfagos secretan citoquinas (IL-1, IL-6 y TNF-a) que
estimulan a los hepatocitos a producir M8L, una protena de
fase aguda.
VIRUS
TLR
Activacin de
transcripcin de genes
Sntesis de citoquinas:
IFN, IL-1, Il-6 y TNFa
La activacin del complemento determina:
La lisis de clulas agresoras, alterando su permeabilidad
por medio de canales creados por la insercin de los com-
plejos de ataques de membrana (MAC) en membranas fos-
folipdicas.
La opsonizacin de antgenos mediante la unin de C3b y
C4b a la superficie de los agresores, hacindolos ms "apete-
cibles" para las clulas fagocticas, que los destruirn.
La activacin de linfocitos, al unirse C3d y C4d asociados a
antgenos a los receptores de los LB.
La solubilizacin de complejos inmunes mediante el depsi-
to de C3b y C4b en ellos.
La inflamacin mediada por el aumento de la permeabilidad
vascular por C3a, C4a y C5a.
Ribonucleasa
(RNasa)
Degradacin
deARN
(+)
IFN
2,5 A sintetasa
CAPTULO 5 - M ECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
La inflamacin es un eficiente mecanismo defensivo a
las infecciones, iniciado por la respuesta inmune innata, que
alerta a la respuesta adaptativa del peligro. En ella participan
clulas de distinto tipo -endoteliales, mastocitos, neutrfilos,
monocitos y linfocitos- y mediadores solubles tales como
el sistema del complemento, de la coagulacin y citoquinas
proinflamatorias como TNF-a e IL -1 En el proceso inflama-
torio, las clulas endotel iales activadas expresan molculas
de adhesin celular que permiten el paso de los leucocitos
circulantes hacia el sitio de la inflamacin. Puesto que este
proceso puede ser deletreo, es controlado por mediadores
antiinflamatorios como aminas vasoactivas, hormonas, lpi-
dos y citoquinas (IL-1 O, TGF-B) y por clulas como fagocitos
y neutrfilos.

Proteinquinasa
Fosforilacin de
factor de iniciacin
de traduccin
Inhibicin de sntesis de protenas virales
Figura 53. Accin del interfern. La clula infectada o por contacto con un virus secretar IFN, el que se unir a su receptor especfico en la superficie de una clula vecina
no infectada. Esta sintetizar tres enzimas que inhibirn la replicacin de los virus, creando un estado de resistencia antivital.
51
VI ROLOGA CLNICA
RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
Esta respuesta especfica se va desarrollando en el transcurso
de la vida a medida que el individuo entra en contacto con
los diversos microorganismos. Involucra mecanismos interre-
lacionados tanto a nivel humoral (anticuerpos) y celular, como
local (asociado a mucosas) y sistmico, que son esenciales
para controlar la infeccin y estn dirigidos especficamente
contra los distintos constituyentes del agente infectante que
se expresan durante la infeccin.
Cada individuo nace con una cantidad definida de clones
de linfocitos, los que poseen un receptor especfico capaz
de reconocer un determinado epitopo. Durante la respuesta
primaria ocurre una expansin y seleccin clonal de pobla-
ciones de linfocitos con receptores ms afines para un an-
tgeno, de tal forma que frente a contactos posteriores con
este mismo antgeno, la respuesta ser ms precoz, intensa
y prolongada, lo que favorece la proteccin contra las rein-
fecciones; se trata de la memoria de la respuesta inmune
adaptativa.
Respuesta inmune adquirida humoral (Figura 5-4)
En ella participan los linfocitos B (LB), los que tras recono-
cer al antgeno en forma especfica a travs de su receptor
de membrana (BCR) -conformado por un anticuerpo de tipo
lgM-, maduran transformndose en clulas plasmticas y pro-
duciendo anticuerpos. Estas inmunoglobulinas (lg) son glico-
protenas constituidas por cuatro cadenas polipeptdicas, dos
pesadas y dos livianas, que poseen un fragmento constante
(Fe = fragmento cristalizable) y una fraccin que se une al ant-
geno (Fab = fragment of antigen binding) (Figura 5-5).
El dominio N- terminal de Fab posee regiones hipervariables
o determinantes de complementariedad (CDR) que forman el
sitio de interaccin con el antgeno (paratopo), existiendo 10
9
posibles combinaciones en un individuo.
Los anticuerpos se dividen en cinco isotipos: lgA, lgD, lgE,
lgG e lgM. La lgG es la ms abundante en el plasma, atravie-
sa la placenta y tambin se detecta en el calostro. Aunque
tambin existe en el plasma, la lgA se denomina lgA secretora
(lgAs) debido a su presencia en distintas secreciones corpo-
rales como calostro, saliva, lgrimas, sudor, secrecin nasal,
pulmonar, gastrointestinal y genitourinaria. La lgM, que es el
receptor de membrana del linfocito B, es la de mayor tamao y
es incapaz de cruzar la placenta, aunque s se encuentra en el
plasma. La lgD est unida a la membrana del LB y se detecta
en un bajo nivel plasmtico. La lgE normalmente es escasa,
pero abunda en personas atpicas; se encuentra en la mem-
brana plasmtica de clulas cebadas y basfilos y al unirse a
un antgeno desencadena la liberacin de aminas vasoactivas,
iniciando la inflamacin.
La activacin de los linfocitos B por antgenos proteicos
ocurre en tres etapas.
Reconocimiento. Es la interaccin especfica entre el antge-
no y el receptor del LB -lgM o lgD- presente en la membrana.
Este complejo antgeno-anticuerpo se internal iza, la protena
se degrada y los pptidos obtenidos se unen a molculas del
CMH clase 11, expresndose en la membrana del LB, que pue-
de actuar como clula presentadora de antgeno (CPA) para
los LT ayudadores (LTCD4+ o LTh) . Este proceso ocurre entre
tres a siete das despus del ingreso del antgeno.
Activacin. El LB aumenta la expresin de sus molculas
coestimuladoras, las que se unen a CD28 del LTh, constitu-
yendo la segunda seal necesaria para la activacin del lin-
focito ayudador. Este linfocito activado expresa CD4QL -que
interacta con CD40 del LB- y secreta IL-2, la que a su vez
induce al linfocito B a expresar ms molculas coestimulado-
ras, a proliferar y a diferenciarse, con la consiguiente expansin
clonal del linfocito especfico para el antgeno.
Diferenciacin. Se seleccionan los LB que producen inmu-
noglobulinas de alta afinidad frente a un antgeno y en el bazo
Figura 54. Esquema de la respuesta inmune adaptativa humoral. (A) El antgeno viral es reconocido por el receptor del linfocito B (inmunoglobulina), lo que desenca-
dena (B) su multiplicacin (seleccin clona!) y (C) su maduracin hacia clulas plasmticas idnticas (D), las que sintetizarn anticuerpos especficos contra el antgeno. (E)
Algunos linfoci tos B originan clulas de memoria que perduran y permiten una respuesta rpida en los contactos futuros con el mismo antgeno.
--52
Figura 5-S. Estructura de un anti cuerpo.
y en ganglios linfticos se diferencian como clulas de memo-
ria de larga vida o clulas productoras de anticuerpos (clulas
plasmticas) . Segn lo inducido por el LTh, el antgeno y las ci-
toquinas, secretarn un determinado isotipo de inmunoglobuli-
na, que circular en la sangre y se unir al antgeno especfico,
inicindose la fase efectora de la respuesta inmune humoral.
A diferencia de los antgenos proteicos, que requieren de la
participacin del LT ayudador (T dependientes), los antgenos
no proteicos (polisacridos, cidos nucleicos y lpidos) son T
independientes (TI) y desencadenan una respuesta humoral
simple, constituida principalmente por lgM, con escasa pro-
duccin de lgG y de baja afinidad.
Los anticuerpos son esenciales para eliminar la infeccin vi-
ral primaria, limitar la viremia y la enfermedad y, particularmen-
te, para prevenir las reinfecciones debido a su capacidad de
(1) neutralizar al virus, pues al unirse al ligando viral impide su
interaccin con el receptor celular y, por ende, su entrada a la
clula o al organismo; (2) activar el complemento; (3) facilitar la
fagocitosis de los agentes infecciosos unindose a receptores
100.000
10.000

Respuesta
e-
<1.1

primaria
::l
u
.e

<1.1
-o
1.000 ::::
' 0
o
"' l:l
::::
<1.1
u
::::
1 g total o
u
100
.,
ll

C APTULO 5 - MECANI SMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
Regin constante
de cadena pesada
Regin variable
de cadena pesada
Puente disulfuro
o
o
Regin variable
de cadena liviana
Regin constante
de cadena liviana
Fe de los neutrfilos o macrfagos (opsonizacin); (4) activar
la accin citotxica de las clulas NK al interactuar con sus
receptores Fe (citotoxicidad celular mediada por anticuerpos), y
(5) aglutinar partculas antignicas.
La respuesta humoral se diferencia en primaria y secun-
daria. En el primer contacto con un antgeno, la produccin
de anticuerpos es bifsica, con una fase inicial de sntesis de
lgM (5-8 das postinfeccin) y una posterior de lgG, a los 15-
20 das del contacto. La lgA aparece en el suero en menor
cantidad y en forma posterior. La respuesta secundaria se ge-
nera ante un nuevo contacto con el antgeno y es crucial para
el control de la infeccin, por ser ms rpida e intensa que
la primaria, con una mayor produccin de lgG, y a veces de
lgM de corta duracin. En general, dependiendo del modelo
de relacin la lgG dura meses, aos e incluso
toda la vida; por el contrario, la lgM se detecta slo por pocos
meses, por lo que se utiliza para diagnosticar infecciones re-
cientes, excepto en las infecciones persistentes, en que puede
durar ms tiempo (Figura 5-6).
Respuesta
secundaria
Aumento exponencial

20 25 30
Das
. V
Figura S-6. Respuestas inmune humoral primaria y secundaria. Ante al primer contacto, luego de una latencia, responde con lgM y luego lgG. La respuesta al segundo
estmul o ti ene una latencia muy corta, es al ta, de mayor duracin y en base a lgG.
53
VI ROLOGA CLNICA
Los anticuerpos no pueden actuar sobre los virus que re-
plican en el interior de la clula, por lo que para erradicar la
infeccin es esencial la respuesta inmune celular.
Respuesta inmune adquirida celular
En esta respuesta participan los linfocitos T CD8+ (LT cito-
txicos, LTc) que destruyen la clula infectada por virus, y los
LTCD4+. Segn las citoquinas del medio y la interaccin con
el antgeno, estos ltimos se diferencian en LT ayudador (LTh1,
LTh2 y LTh17) capaces de secretar mediadores, principalmen-
te citoquinas, y LT regulador (LTR), que suprime la respuesta
efectora (Figura 5-7).
A.
f
~
LT citotxico. La clula infectada procesa el antgeno viral
y lo presenta al LTc, en conjunto con el CMH de clase 1 de
la clula, puesto que el receptor especfico del linfocito (TCR)
reconoce "lo ajeno" slo en el contexto de "lo propio" . La ac-
tivacin del linfocito se completa con la interaccin del CMH
celular con CD8 del LTc.
El LTc activado produce protenas - granulolisinas y perfo-
rinas- que al formar poros en las membranas determinan la
necrosis celular y permiten el ingreso de granzimas (enzimas
proteolticas) al interior de la clula, induciendo la apoptosis
mediante la activacin de las caspasas (Figura 5-8). Si la clu-
la blanco posee el receptor Fas, la interaccin con el ligando
@
(
LT de memoria
) .
....
----------..
@
LTCD8
( LT citotxico )
.
B.
LT ayudador
~
~
~
LT ayudador
Clulas B
={
Anticuerpos
LTayudador
GJ
CMH-II
>
Macrfagos
Antgeno
Clulas killer
Figura 5-7. Esquema de la respuesta inmune adaptativa celular. A. La clula infectada expresa antgenos virales que son reconocidos por el li nfocito T CD8, el que se
activa y madura a LT citotxico y a clulas de memoria. B. La clula presentadora de antgenos (macrfago, clula dendrtica) por su parte, expone los antgenos vi rales al
li nfocito T CD4 ayudador, el que se activa y secreta citoquinas activando a linfocitos B yT citotxicos.
A . ~
B. c.
LTc
..

Clulas infectadas
Figura 5-8. Respuesta inmune adaptativa celular. (A) El linfocito T citotxico reconoce al antgeno presentado por la clula presentadora de antgeno (CPA) en conjunto
con su CMH; (B) luego se activa, reconoce y (C) destruye a la clula infectada.
54
de Fas del LT ser un estmulo adicional a este proceso. Esta
respuesta alcanza su mximo entre los siete y diez das pos-
tinfeccin.
LT ayudador. El LT ayudador es activado por clulas pre-
sentadoras de antgenos tales como macrfagos y LB, para
lo cual es necesario que se unan el CMH de clase 11 de es-
tas clulas con TCR, CD28 y CD40L del linfocito. Este pro-
lifera, se diferencia y secreta citoquinas que varan segn el
tipo de antgeno y de citoquinas preponderantes en el medio
(Figura 5-9). De esta forma, si la IL-12 o eiiNF-y se une a los
receptores correspondientes del LT, se genera una respues-
ta Th1 que se caracteriza por la secrecin de IFN-y, TNF e
IL-2, que favorece la respuesta inmune celular mediante la
activacin de los macrfagos y neutrfilos, la estimulacin de
la citotoxicidad de los LT y NK y la produccin de lgG fijado-
res del complemento y opsonizantes. Esta respuesta celular
es esencial en la eliminacin de los patgenos intracelulares
como los virus. La respuesta Th2 es estimulada por IL-4 y est
definida por la secrecin de interleuquinas 4, 5, 1 O y 13, pre-
dominando la respuesta humoral (extracelular) con produccin
de los distintos isotipos de lg y de anticuerpos neutralizantes.
Generalmente, ambas respuestas - Th1 y Th2- estn presen-
tes, aunque una de ellas puede prevalecer en determinadas
situaciones. La estimulacin conjunta por T G F - ~ e IL-6, IL-21
e IL-23 induce la diferenciacin a LTh17, el cual producir IL-
17 y 22 y otros mediadores inflamatorios que participan en la
autoinmunidad.
LT regulador. El T G F - ~ el cido retinoico e IL-2 estimulan
la diferenciacin del LT a linfocito regulador, el cual controla
la respuesta inflamatoria liberando citoquinas como IL-1 O y
CAPTULO 5 - MECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
T G F - ~ que inhiben a los LT citotxicos, LT ayudadores y a las
CPA. A su vez, estos LTr son suprimidos por la IL-6.
La magnitud de la respuesta inmune depende de la natura-
leza del virus, de su puerta de entrada, de su forma de disemi-
nacin, etc. Si se produce viremia, la estimulacin antignica
ser intensa y afectar a todo el tejido linfoide del organismo,
por lo que la respuesta de anticuerpos ser completa y de gran
magnitud. En las infecciones locales como las respiratorias, el
virus queda restringido a la mucosa, estimulando una escasa
respuesta srica y una produccin local de lgA secretoria, im-
portante para la prevencin de las reinfecciones por virus res-
piratorios, por lo que su corta duracin (1-4 aos) contribuye
a los numerosos episodios de afecciones virales respiratorias
que se presentan durante la vida.
Los virus que destruyen las clulas para salir al medio ex-
tracelular son fundamentalmente controlados por la respuesta
humoral, mientras que aquellos que lo hacen por yemacin,
estn limitados bsicamente por la inmunidad celular.
INTERACCIN ENTRE RESPUESTA INMUNE
INNATA Y ADAPTATIVA
La respuesta inmune innata y adaptativa se interrelacionan a
travs de diversos componentes, resultando en fenmenos
de cooperacin, interferencia, regulacin mutua y otros.
Por ejemplo, los pptidos antimicrobianos de la respuesta in-
mune innata (defensinas) estimulan a los LTh de tipo 1 y 2 y
a las clulas dendrticas (CD) intersticiales. Algunos tambin
son quimiotcticos para los leucocitos. Por otra parte, los re-
"" '
LTCD4
@
virgen
~
IL-21
o

t IL4
t IU;, IL-21
Treg
Figura 5-9. Diferenciacin del linfocito T CD4. Tras la deteccin del antgeno viral otorgado por la clula presentadora de antgeno, el LT CD4 se puede diferenciar
en Th 1, Th2, Th 17 yT regul atorio segn las citoquinas presentes en el medio.
55
ViROLOGA CLNICA
ceptores que reconocen patrones moleculares (PRR) de algu-
nas de las clulas de la respuesta inmune innata interactan
con los patgenos generando seales de peligro que inician
la maduracin de las clulas dendrticas y su migracin a los
tejidos linfoides, donde activarn a la respuesta inmune ad-
quirida, estimulando as a ambas respuestas inmunes (Figura
5-1 0).
Una interlocutora crucial entre ambas respuestas inmunes
es la clula dendrtica. Esta clula accesoria del sistema in-
munolgico, denominada clula presentadora de antgeno
profesional (CPA profesional), est presente en un estado in-
maduro en la piel (clulas de Langerhans), mucosas, pulmones
y bazo. Es fundamental en la respuesta a agentes infecciosos,
fagocitando a los virus tras la interaccin de sus receptores
de superficie con la manosa del manto viral o con la Fe de los
anticuerpos de los complejos inmunes. Tras su activacin se
trasladan desde la periferia por la sangre al bazo o por la linfa
a los ganglios linfticos, donde procesan y unen los antgenos
intracelulares al CMH de clase 1 y los extracelulares al de cla-
se 11. Este conjunto es expresado en la superficie celular para
que el linfocito T reconozca al antgeno en el contexto de lo
propio (CMH) y se active, produciendo citoquinas (IFN-y, GM-
CSF, TNF-B) que aumentarn la capacidad estimulatoria de la
CD y su maduracin, caracterizada por la disminucin de su
capacidad fagoctica y la sntesis de citoquinas como TNF-a,
IL-1 B o IL-12 (Figura 5-1 0) .
EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE
Los virus han desarrollado diversas estrategias para evitar ser
eliminados por la accin de la respuesta inmune del hospedero
y as sobre'{ivir, replicarse y en algunos casos, establecer infec-
ciones persistentes (herpesvirus, virus hepatitis B y C). Entre
los mltiples mecanismos utilizados por los virus se incluyen
los siguientes (Tabla 5-2).
Inhibicin de componentes de la inmunidad innata. Algu-
nas protenas virales, como la NS del virus influenza, interfieren
Patgeno
Patgeno 1 antgeno
con la sntesis y/ o accin del IFN tipo 1; otras actan a modo
de citoquinas inhibiendo la respuesta inmune, como es el caso
de la protena BCRF1 del virus Epstein-Barr por su analoga
con la IL-1 O.
Interferencia con la respuesta inmune adquirida. Algunas
partculas virales producidas durante la replicacin no son in-
fectivas, pero son capaces de unir anticuerpos e impedir que
ejerzan su accin neutralizante sobre virus infectivos. Algunos
virus bloquean la apoptosis inducida por los LT citotxicos con-
trarrestando la accin de la granzima B, ya sea inhibiendo su
sntesis (virus parainfluenza 3) o su funcin proteoltica, siendo
incapaz de activar a las caspasas (virus vaccinia) . Los adenovi-
rus, VHS y VHH-8 impiden la expresin de CD95 en la clula in-
fectada, por lo que no interacta con el receptor Fas del LT, as
como el VHB, adenovirus tipo 5 y VHS inhiben a las caspasas.
Alteracin de la presentacin de antgenos virales. Muchos
virus interfieren con el reconocimiento antignico realizado por
clulas efectoras del sistema inmune, afectando la interaccin
del antgeno con el complejo mayor de histocompatibilidad
presente en la superficie celular. Esto puede ocurrir disminu-
yendo la expresin del complejo antgeno virai-CMH celular al
aumentar la degradacin de CMH (Ej :. CMV) o al inhibir su
sntesis (Ej. : VIH y VPH) o su transporte (Ej.: VHS-1 y CMV).
Otros agentes virales infectan clulas que en forma natural no
expresan CMH, como es el caso del VHS y WZ, que replican
en neuronas, permaneciendo ocultos para el sistema inmune.
Algunos virus inhiben la produccin de sus antgenos me-
diante diferentes mecanismos; por ejemplo, el VEB tiene una
protena EBNA-1 que impide la degradacin proteosomal de
las protenas de este agente. Ciertos virus no expresan ant-
genos porque son capaces de suprimir totalmente la sntesis
proteica, situacin que caracteriza el estado de latencia que
establecen los herpesvirus.
Propagacin por vecindad. Los virus pueden evitar ser de-
tectados por el sistema inmune pasando de una clula a otra,
sin alcanzar el compartimiento extracelular, o localizndose en
sitios ocultos al sistema inmune (sistema nervioso).
Respuesta inmune adaptativa
Figura S-lO. Interaccin entre respuesta inmune innata y adaptativa. La inmunidad innata es esencial para el montaje de la inmunidad adaptati va.
--56
I
l
C APTULO 5 - M ECANI SMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
Tabla 5-2. Algunos mecanismos de evasin de la respuesta inmune y ejemplos de virus que los util izan
Mecanismos
Disminucin de la presentacin de antgenos por CMH 1
1. Alteracin de la sntesis y transporte de antgenos
2. Alteracin de la sntesi s, procesamiento y transporte de CMH
3. Degradaci n del CMH
11. Supresin de la expresi n de antgenos virales
111 . Va riaciones en los antgenos virales
IV. Alteracin de clul as efectoras de la respuesta inmune
V. Sntesis de anlogos de citoquinas inhibidoras
VI. Interferencia con la respuesta del interfern
VI/ . Propagacin de clula a clula conti gua
Variaciones antignicas. Cambios en los antgenos virales
pueden determinar falta de reconocimiento por parte de los
elementos efectores de la inmunidad adquirida. Estas modifi-
caciones estn favorecidas por caractersticas estructurales y
biolgicas virales como los frecuentes errores cometidos por
la ARN polimerasa durante la replicacin de los virus ARN (vi-
rus influenza, rinovirus, VHC y VIH) , originando mutaciones que
pueden determinar diferencias en las protenas de superficie.
Asimismo, el ARN segmentado del virus influenza permite la
mezcla de fragmentos entre distintas cepas que infectan en
forma simultnea una misma clula o un mismo animal (cerdo),
determinando variaciones antignicas mayores (shft) en sus gli-
coprotenas de superficie. En otros agentes virales, las variantes
antignicas se manifiestan como serotipos diferentes, desde los
tres tipos de poliovirus hasta los ms de cien rinovirus, incluyen-
do los 55 adenovirus y los 72 enterovirus. Esta diversificacin
evolutiva ha llegado a tal punto, que no inducen una respuesta
inmune comn de grupo (heterotpica), sino que es necesaria
una respuesta especfica para cada tipo viral (homotpica).
Depresin inmunolgica. Puede ser transitoria o permanen-
te, por destruccin de los LTCD4 (VIH) o de las clulas dendrti-
cas (virus sarampin, dengue, VHS, WZ, CMV y VHH-8). Otros
estimulan la apoptosis de los LT al activar en forma inespecfica
a mltiples clones, como las protenas de los virus sarampin,
VIH, VE8, CMV y rabia, las que se unen directamente al TCR y
al CMH, actuando como superantgenos.
Virus
VEB, VHH-8, VHS, CMV
CMV, ADV, VI H
VHH-8
Herpesvirus
Influenza, VI H, rinovirus, VHC
VIH
VEB
Reovirus, influenza, VHS, VEB, ADV, VHC, VI H
VHS, rabia
AUTOINMUNIDAD
El sistema inmune normalmente regula su respuesta para evi -
tar el dao propio. Sin embargo, determinados factores alteran
la capacidad de la respuesta inmune de discriminar lo propio
de lo ajeno, respondiendo en contra de s mismo. Los agentes
infecciosos pueden desencadenar autoinmunidad y cada da
se descubren nuevas relaciones entre vi rus y enfermedades
autoinmunes.
f,
Podran invocarse diversos mecanismos patognicos, co-
mo por ejemplo la de antgenos ocultos desde sitios
de difcil acceso para la respuesta inmune, lo que ocurre cuan-
do la mielina se inserta en el manto viral durante la replicacin
de un virus en el sistema nervioso, ya que es arrastrada a la
circulacin general y es reconocida como ajena. Tambin es
posible que protenas normales celulares se alteren mientras
el virus se replica, por lo que se integran a la envoltura del
virus; o la activacin de mltiples clones de linfocitos 8 o T,
incluyendo algunos que reconocen antgenos propios (VIH,
virus Epstein-8arr); o la activacin inespecfica o indirecta de
clulas autoinmunes por la inflamacin desencadenada por la
infeccin. La similitud molecular (mimetismo) permite que se
desarrolle una respuesta inmune contra una protena viral que
se asemeja a una propia, por lo que sta es reconocida como
extraa, desapareciendo la tolerancia inmune (miocarditis por
el virus Coxsackie 8 y la protena humana 83).
57
V IROLOGIA CLINICA
--58
HECHOS DESTACADOS
La respuesta inmune antiviral se clasifica en inmunidad innata y adaptativa, ambas estrechamente
relacionadas y reguladas entre s.
El conocimiento actual sobre la -respuesta inmune ha permitido identificar nuevas molculas inter-
mediarias: (1) los receptores que reconocen patrones moleculares (PRR), presentes en macrfa-
gos, neutrfilos, linfocitos, clulas endoteliales, clulas dendrticas y NK, y (2) diversas citoquinas
que regulan las respuestas innata y adquirida.
La respuesta innata acta rpidamente desde el inicio de la infeccin e incluye barreras epiteliales,
clulas fagocticas y mediadores circulantes como las protenas del complemento y las citoquinas
(IFN tipo 1).
La inmunidad adaptativa responde en forma especfica al agente, entre siete a diez das postexpo-
sicin y comprende una respuesta humoral y una celular.
La respuesta humoral consiste en la produccin de anticuerpos -inmunoglobulinas de distintas
clases- por los linfocitos B maduros (clulas plasmticas), que neutralizan y previenen la reinfec-
cin; adems, dejan clulas de memoria para enfrentar futuras invasiones extracelulares del mis-
mo agente.
La respuesta celular -mediada por linfocitos TCD8 y TCD4- es responsable del control y la elimi-
nacin de la infeccin intracelular.
Los virus han desarrollado diversos mecanismos de evasin de la respuesta inmune que les per-
miten sobrevivir como especie y en algunos casos establecer infecciones persistentes.
Se han descrito muchos mecanismos mediante los cuales los virus pueden desencadenar fen-
menos de autoinmunidad.
J
. -
Virus y cncer
Jos Manuel Ojeda
L
a asociacin de virus y cncer deriva de observaciones ex-
perimentales en animales en las que se demostr que al-
gunos extractos libres de clulas, denominados "virus", podan
desarrollar leucemias en aves (EIIerman y Bang, 1908) osar-
comas cuando eran inoculados en pollos (Rous, 191 0). Pos-
teriormente, se descubri un virus causante de los tumores
mamarios en ratones que poda transmitirse por la leche ma-
terna o hereditariamente (Bittner, 1936), lo que revela la exis-
tencia de virus tumorales exgenos y endgenos. Durante
un activo perodo de investigacin, se descubrieron y descri-
bieron las propiedades de otros virus similares, incluyendo el
virus causante de leucemias en ratones, ya sea crnica (Gross,
1951) o aguda (Friend 1957), concluyendo que se trataba de
virus ARN tumorales.
El uso de cultivos celulares in vitro y de tcnicas de biolo-
ga molecular permiti desarrollar ensayos de transformacin
celular usando partculas virales purificadas y caracterizadas
molecularmente. El descubrimiento del virus SV40 como con-
taminante de vacunas de poliomielitis y la demostracin de
sus propiedades oncognicas en ratones y cultivos celulares
(Dulbecco y Vogt, 1963), seal la existencia de virus ADN tu-
morales. La demostracin de que ciertos virus ADN o ARN
transformaban clulas normales en tumorales y de que estas
clulas eran capaces de desarrollar tumores en animales, con-
Tabla 6-1 . Premios Nobel de Medicina en oncognesis viral
1966 Peyton Rous: virus del sarcoma de Rous
1975 Re nato Dulbecco: oncognesis por virus SV40
Howard Temin: transformacin por virus sarcoma de Rous
David Baltimore: leucemia por virus de Abelson
Contenido
-------
Epidemiologa
Transformacin celular y oncognesis viral
Virus relacionados con cncer humano
Hepatitis B, C y carcinoma hepatocelular
Virus Epstein-Barr y linfoma de Burkitt
Virus herpes humano 8 y sarcoma de Kaposi
Virus papiloma humano y cncer cervicouterino
Virus HTLV-1 y leucemias de clulas T
Oncognesis viral y prevencin del cncer
CAPTULO 6
60
61
61
62
62
63
63
64
64
dujo a la hiptesis de la oncognesis viral (Todaro, Huebner y
Temin), y de "oncogenes virales".
El descubrimiento de la integracin del genoma viral en
el ADN celular y de. la transcriptasa reversa en los virus ARN
tumorales (Baltimore y Temin, 1970) permiti establecer el me-
canismo de transformacin celular por virus ADN y ARN onco-
gnicos. Los oncogenes virales (v-onc), su origen y el de los
oncogenes homlogos en el ADN celular (c-onc), constituyen
el fundamento de la oncognesis viral y de la oncologa mole-
cular (Bishop, Varmus y Stehelin, 1976).
En los ltimos aos se ha demostrado que ciertos virus
ADN, como hepatitis B, Epstein-Barr (VEB) y herpes hum91no-8
(VHH-8) participan en el desarrollo de cnceres. Determinados
genotipos de virus papiloma humano (VPH) se han relacionado
con el cncer cervicouterino, ya que se detectan genomas vira-
les integrados en los carcinomas del cuello uterino (zur Hausen,
1976) y de retrovirus HTLV-1 con la leucemia de clulas T (Gallo y
Poiesz, 1980). La deteccin de secuencias homlogas a geno-
mas de virus herpes humano en sarcomas de Kaposi ha condu-
cido a la identificacin del virus herpes humano 8 y a establecer
su relacin causal con este tipo de cncer (Chang, 1994).
Los hechos ms relevantes en el campo de la oncognesis
viral han sido reconocidos mediante el otorgamiento de Pre-
mios Nobel de Medicina (Tabla 6-1 ) .
1980 J Michael Bishop y Harold Varmus: oncogenes virales y celulares
2008 Ha raid zur Ha usen: virus papiloma humano y su relacin con cncer cervicouterino
59
V IROLOGA CLNI CA
EPIDEMIOLOGA (FIGURA 6-1)
Ciertas infecciones virales se asocian con algunos tipos de
cncer en el ser humano y en animales. Alrededor del 20% de
los cnceres humanos es de causa viral .
La distribucin geogrfica particular de algunos cnceres
se puede explicar por las infecciones endmicas de algunos
de estos agentes virales, como ocurre con las infecciones por
el virus de la hepatitis B y el desarrollo de hepatomas, espe-
cialmente en el sudeste de Asia: a mayor prevalencia de HBV,
mayor incidencia de cncer.
Dos tipos de cncer asociados a infecciones por virus
Epstein-Barr (VEB) -el linfoma de Burkitt y el carcinoma naso-
farngeo- se presentan en regiones de alta prevalencia de la in-
feccin por VEB, en frica central y en China, respectivamente.
Sin embargo, se sabe que las infecciones por VEB son ubicuas
y frecuentes, por lo que se asume que en la oncognesis par-
ticipan otros factores relativos al rea geogrfica. Ellinfoma de
Burkitt tiene alta incidencia en frica central, que se caracteriza
por la presencia de malaria endmica y de aflatoxina en los
alimentos. Por otra parte, el carcinoma nasofarngeo afecta a
la poblacin de chinos con particulares tipos de HLA.
Tasas de portadores
de hepatitis B (%)
- 0,5
~ 1 2
c=J 3-5
c=J 6-10
Incidencia alta
de cncer heptico
Figura 6-1. Epidemiologa de la hepati tis By del carcinoma hepatocelular en el mundo.
Tabla 6-2. Evidencias epidemiolgicas que relacionan virus con cncer
Las infecciones por estos virus preceden a las neoplasias
Las infecciones por los retrovirus de leucemias de clulas T
(HTLV) y este tipo de leucemias en algunas islas de Japn y del
Caribe tambin estn relacionadas, lo que sugiere que factores
genticos o tnicos de dichas poblaciones humanas son de-
terminantes para el desarrollo de la enfermedad.
La epidemiologa de las infecciones virales relacionadas con
cncer muestra que los virus relacionados con cnceres hu-
manos pertenecen a diferentes familias de virus y que utilizan
diversas estrategias para desarrollar el cncer.
Las infecciones virales, que suelen ser crnicas y/ o per-
sistentes, preceden al desarrollo de neoplasias en perodos
de veinte a treinta aos. Esto ocurre en parte por la evasin
de la respuesta inmune habitual que controla las infecciones
virales. Durante el proceso de oncognesis viral pueden de-
tectarse marcadores virales (cidos nucleicos o protenas)
durante el perodo previo al desarrollo del cncer propiamen-
te tal. En todos los casos la infeccin viral parece ser una
condicin necesaria, pero no suficiente para producir la en-
fermedad, requirindose de la participacin de otros factores.
Los aspectos epidemiolgicos ms relevantes se muestran
en la Tabla 6-2.

A mayor prevalencia de la infeccin viral, mayor incidencia de cncer (regin geogrfica)
La epidemiologa de estas infecciones virales es similar a la epidemiologa del tipo de cncer relacionado
Marcadores (serolgicos u otros) muestran que los pacientes con estos tipos de cncer suelen tener niveles altos en comparacin con grupos
controles (bajo o negativo) .
En las clulas de los tejidos tumorales suele detectarse ADN y/o protenas o antgenos propios del virus (biomarcador)
Estos virus o algunos de sus genes son capaces de transformar clulas normales en tumorales o bien inducir el desarrollo de tumores en
animales (bioensayos)
--60
TRANSFORMACIN CELULAR Y ONCOGNESIS
VIRAL
El cncer afecta a las clulas somticas del organismo. Las
clulas normales se transforman en cancerosas porque pier-
den sus controles de proliferacin, diferenciacin y posicin.
Durante este proceso se activan oncogenes e inactivan genes.
supresores de tumor, ocurriendo numerosas mutaciones en
el genoma celular. La oncognesis pasa por mltiples etapas
y tarda varios aos en producirse.
Los virus ADN o ARN oncognicos son capaces de trans-
formar clulas normales en tumorales porque bajo ciertas con-
diciones de la interaccin virus-clula se integra el genoma viral
en el genoma celular. Esta integracin permite que se expresen
genes virales en protenas que controlan la proliferacin y dife-
renciacin celular.
Transformacin por virus ADN oncognicos. Los vi rus ADN
con propiedades oncognicas inducen procesos proliferativos
en las clulas que transforman, porque poseen genes virales
tempranos, como AgT (SV40), E1A / E1 B (adenovirus) y E6/
E7 (virus papiloma) . Las protenas virales codificadas por estos
genes se unen a protenas celulares supresoras de tumor
-como p53 y p1 05RB (protena de retinoblastoma)- y las inac-
tivan. Los virus SV40 y adenovirus oncognicos manifiestan su
potencial oncognico cuando infectan "clulas no permisivas",
es decir, cuando SV40 (virus de mono) infecta clulas de ratn
(3T3) y adenovirus (virus humano) clulas de hmster. Durante
la transformacin por virus ADN se genera una "infeccin abor-
tiva" , ya que las clulas se transforman en tumorales, pero no
se completa el ciclo replicativo viral y por tanto no se producen
Tabla 6-3. Mecanismos de transformacin celular mediada por virus
1. Modifi cacin de genes del hospedero:
CAPTULO 6 - V IRUS y CNCER
partculas virales. La participacin oncognica del virus de la
hepatitis B est determinada por la expresin del gen de regu-
lacin viral y de su protena pX.
Transformacin por virus ARN oncognicos. Los virus ARN
oncognicos poseen un genoma ARN, transcriptasa reversa,
oncogenes virales v-onc y una estructura gentica que permite
la integracin del genoma viral en el celular, conservando la
capacidad de expresar los genes virales v-onc. Debido a que
sintetizan ADN a partir de ARN y transforman clulas norma-
les en tumorales, reciben el nombre de retrovirus tumorales.
Las protenas codificadas por estos oncogenes poseen pro-
piedades para actuar como protenas homlogas a factores
de crecimiento (v-sis); homlogas a receptores para factores
de crecimiento (v-erbB); protenas kinasas en transduccin de
seales de prol iferacin (v-ras, v-abl) , o protenas nucleares de
control de expresin de genes (v-myc).
Los retrovirus tumorales asociados con cncer humano no
tienen exactamente esta estructura genmica, pero s poseen,
al igual que los virus ADN tumorales, genes que codifican pro-
tenas de control de proliferacin celular (Tabla 6-3).
VIRUS RELACIONADOS CON CNCER HUMANO
Los virus que se _relacionan con cncer en el hombre son po-
cos, pero los cnceres atribuidos a una causa viral represen-
tan alrededor del 20% de todos los cnceres en el mundo.
La mayor parte de las infecciones por estos virus no produce
cncer como evento nico, sino que eventualmente lo hacen
de acuerdo a la participacin de ca-factores o por asociacin
a otros factores de riesgo (Tabla 6-4 y Figura 6-2).
Integraci n de genes virales en genomas celul ares: virus hepatitis B, HPV, HTLV-1 VIH?
Activacin de oncogenes:
- virus ADN: SV-40, adenovirus, papilomavirus
- virus ARN: retrovirus HTLV 1
Translocacin cromosmica: EBV
2. Al teracin de funciones cel ulares
en protenas regul adoras del ciclo: HPV, adenovirus, HTLV-1
Simulacin de funciones celulares: oncogenes retrovi rales, VHH8
3. Alteracin del cont rol inmunitario: HIV
Tabla 6-4. Asociacin entre virus y cncer humano
Virus
Hepatitis By C (VHB yVHC)
Epstein-Barr (VEB)
Herpes humano 8
Papil ornavirus humano (VPH 16, 18, otros)
(VPH 5, 8, 17)
Ret rovirus (HTLV-1)
(HTLV-11)
Cncer
Carcinoma hepatocel ular
Li nfoma de Burkitt
Carcinoma nasofarngeo
Linfomas
Sarcoma de Kaposi
Cncer cervicouteri no/Laringe
Cncer a la piel
Leucemi as clulas T, linfoma T cutneos
Leucemi a clul as pel udas
Ca-factores
Aflatoxina, alcohol, cigarri llo, cirrosis
Mal aria
HLA, nitrosaminas
lnmunosupresin
lnmunodefi ciencia
Ci garri llo
Luz solar
Alteracin gentica
Gent ica pobl acin?
Gentica pobl acin?
61
ViROLOGA CLNICA
) [
Co-factores: hormonas, inmunidad, otros
Epitelio normal

Displasia/ Adenoma Carcinoma in situ Carcinoma invasivo
Activacin de oncogenes 1 Inactivacin de genes supresores de tumor
Figura 6-2. La oncognesis viral requi ere de la conj uncin de mltiples factores asociados y de un proceso largo.
Hepatitis B, C y carcinoma hepatocelular
Las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) se manifies-
tan en un rango amplio, que va desde infecciones asintom-
ticas hasta hepatitis crnica. El VHB es un virus con manto,
cuyo material gentico es ADN. Posee cuatro genes que co-
difican ms de un producto proteico. El gen S codifica tres
protenas relacionadas con el antgeno de superficie del virus;
el gen C codifica las protenas de la cpsula o core; el gen P
contiene la informacin gentica para la ADN polimerasa viral ,
y el gen X codifica una protena de regulacin.
Aunque el VHB parece ser el principal determinante del de-
sarrollo de carcinomas hepatocelulares en las reas endmi-
cas para el VHB, se considera un ca-factor la participacin de
aflatoxina B, que est asociada con mutaciones que inactivan
la protena supresora de tumor p53. Tambin seran ca-facto-
res el alcohol y otros agentes txicos, que promueven el dao
heptico crnico, y las hormonas sexuales.
El tumor suele desarrollarse varios aos despus de la infec-
cin viral, por lo que se considera a la hepatitis crnica como
un verdadero factor de riesgo para la aparicin de carcinomas
hepticos. Sin embargo, an no est claro cmo la enferme-
dad crnica y el continuo dao hepatocelular conducen a la
hiperplasia y al cncer.
En la mayora de los hepatomas asociados a infecciones
por el VHB, el ADN viral est integrado al genoma celular. Esta
integracin es un evento temprano de la infeccin viral y se
postul a que el sitio de integracin del genoma viral es crucial
en el desarrollo de la neoplasia. Dos caractersticas de la inte-
gracin son fundamentales en la transformacin celular:
La integracin es dinmica y azarosa, comose deduce de
los estudios de biologa molecular. Si el ADN viral ejerce un
efecto regulatorio en los genes celulares vecinos, estos pue-
den activarse por accin de los promotores y enhancers vi-
rales o por supresin a travs de la ruptura de controles o
secuencias codificadoras provocadas por la integracin del
genoma viral.
--62
El reordenamiento del ADN viral conduce a menudo a la ex-
presin de productos gnicos o protenas modificadas que
pueden ser funcionalmente diferentes a las protenas natu-
rales, como es el caso de la protena viral pX y la generacin
de protenas S truncadas. Estas protenas son fundamenta-
les para la regulacin gnica, pudiendo provocar alteracio-
nes en la expresin de genes celulares. La elucidacin de
estas complejas interacciones entre los genes virales y celu-
lares ser fundamental para comprender la transformacin
maligna del VHB.
El virus de la hepatitis C es un flavivirus, y no un tpico
retrovirus tumoral, por lo que no posee transcriptasa reversa,
v-onc, ni es capaz de integrar el genoma viral al ADN celular.
Sin embargo, al igual que los virus puede gene-
rar infecciones crnicas y cirrosis. Como los carcinomas hepa-
tocelulares se desarrollan mucho despus de la infeccin viral
(treinta aos), se asume que acta como un factor iniciador
y que requiere de ca-factores, como infecciones por VHB u
otros. Se sabe que los procesos neoplsicos se relacionan con
inflamacin crnica y proliferacin celular descontrolada.
Virus EpsteinBarr (VEB) y linfoma de Burkitt
El VEB se asocia con el linfoma de Burkitt y con el carcinoma
nasofarngeo en base a antecedentes epidemiolgicos, inmu-
nolgicos y virolgicos.
El VEB es responsable de infecciones ubicuas y se encuen-
tra prcticamente en el 1 00% de la poblacin mundial, aun
en aquellas con altos estndares de higiene. Las infecciones
dentro del primer ao de vida son propias de los pases en
desarrollo, mientras que las infecciones en la adolescencia co-
rresponden a pases industrializados, generalmente acompa-
ados de signos caractersticos de mononucleosis infecciosa.
Este virus permanece latente de por vida en las personas in-
fectadas, dando eventualmente lugar a una excrecin viral que
mantiene su difusin. El VEB se asoci primeramente con el
linfoma de Burkitt debido a que este virus se aisl de cultivos
de linfocitos B en un paciente con este linfoma y porque los
pacientes presentaban altos niveles de anticuerpos anti-VEB
en comparacin con controles.
Tambin se ha detectado ADN de VEB en clulas de linfoma
de Burkitt que no producen virus. La observacin de antgenos
virales especficos en las clulas de estos linfomas y en clu-
las transformadas por VEB apoyan tambin el postulado de-
que el VEB es el agente etiolgico esencial. Se ha establecido
que distintos tipos de infecciones latentes por VEB conducen
a distintas formas de linfomas. Los genes de transformacin
de VEB, como EBNA 1 y 2 y el correspondiente a la protena
latente de membrana {LMP), son los ms relevantes en el
proceso oncognico.
En los linfomas de Burkitt se produce una translocacin cro-
mosmica de los genes de las inmunoglobulinas y del proto-
oncogen c-myc, del cromosoma 8 al 14. Este reordenamiento
gentico, junto con la observacin de que para el reordena-
miento de c-myc ratones transgnicos desarrollan hiperplasias
de clulas B, sealan la relevancia de estos eventos en el de-
sarrollo del linfoma de Burkitt.
Virus herpes humano 8 (VHH-8) y sarcoma de
Kaposi (SK)
La infeccin por el virus no produce cncer, aunque el virus
persiste latente por largos perodos. La inmunodepresin,
cualquiera sea su causa, aumenta la probabilidad de desarro-
llar cncer en infectados por VHH-8. La prevalencia de la infec-
cin en la poblacin mundial se estima entre el 2% y 8%, pero
slo con la aparicin de la epidemia de VIH y la consiguiente
inmunosupresin, el sarcoma de Kaposi se ha vuelto relativa-
mente frecuente en grupos de edades y regiones donde antes
era casi desconocido.
Las propiedades oncognicas de VHH-8 se relacionan con
genes propios del vi Fus esenciales tanto para la replicacin viral
como para la transformacin de las clulas normales en cancero-
sas. El VHH-8 posee genes homlogos a los de la regulacin
celular, como los de interleuquinas, factores de proliferacin
C APTULO 6 - VIRUS y CNCER
celular, molculas del sistema de comunicacin intercelular e
inhibidores de apoptosis. El antgeno LANA 1 ljatency-associa-
ted nuclear antigen 1) es similar al factor de transcripcin Sp 1 ,
que transactiva al promotor TERT (telomerasa) y contribuye a
la elongacin de los telmeros, lo que produce inmortalizacin
celular. Los antgenos LANA1 y LANA2 actan sobre p53. LA-
NA 1 inhibe la apoptosis dependiente de p53 y LANA2 acta en
clulas B, a las que confiere mayor supervivencia, por lo cual
promueve el desarrollo de linfomas por VHH-8.
Virus papiloma humano (VPH) y cncer
cervicouterino
El cncer cervicouterino se considera una enfermedad de
transmisin sexual en base a antecedentes epidemiolgicos.
En los ltimos aos se ha conocido que ciertos tipos gen-
ticos de virus papiloma humano {VPH) designados como de
alto riesgo oncognico son los responsables fundamentales.
El principal argumento clnico y epidemiolgico es que el 99%
de los carcinomas del cuello uterino corresponde a infecciones
por VPH y que contiene genomas de estos tipos genticos.
Los VPH pertenecen al gnero Papillomavirus, que com-
prende pequeos virus ADN. Su genoma contiene 8.000 pares
de bases, con aproximadamente nueve genes que codifican
protenas estructurales, genes L 1 y L2 y protenas no estruc-
turales, genes (1 a E7. Los tipos genticos comparten la or-
ganizacin gentica y la similitud de algunas de sus protenas.
Estos virus infectan a sus hospederos naturales produciendo
generalmente lesiones proliferativas, como las verrugas.
En VPH genitales la infeccin ocurre a nivel del epitelio del
cuello uterino y la infeccin es dependiente del estado de
diferenciacin celular, lo que evidencia la accin de factores
celulares en el curso de la infeccin viral. La replicacin viral se
observa en los estratos basales, mientras que la produccin
de partculas virales completas ocurre en los superficiales. Al
infectar el tejido mucoso se suelen producir "coilocitos", que
corresponden a clulas con un gran halo perinuclear y a veces
binucleacin (Figura 4-1 e).
Infeccin viral (expresa E7)
DaodeADN
p53
bajonivel
Fl(jlura 6-3. Mecani smos de interferencia de las
infecciones virales en las funciones de P53 (adap-
tado de Fie/ds Virology).
p53
bajo nivel
Estrs celular
Ciclo celular
p53
nivel alto
/ \
t bax
(

Alto riesgo
)
AdSElB
SV40Tag
p53
nivel alto
63
VI ROLOGA CLNICA
No se conocen los factores que condicionan la transfor-
macin celular, que involucra la integracin de los genomas
virales en el ADN celular. En las lesiones benignas y precance-
rosas se detectan frecuentemente los genomas virales de los
genotipos 6, 11, 16 y 18 en forma episomal; en cambio, en
los tumores slo se detectan genomas de los tipos 16 y 18
integrados y amplificados. La integracin del genoma viral
implica una interrupcin en el gen E2 de los VPH, lo que altera
los mecanismos regulatorios de la replicacin viral. En las c-
lulas transformadas o tumorales se expresan los oncogenes
virales E6 y E7. El mecanismo por el cual estos genes virales
participan en la oncognesis est relacionado con la propie-
dad que tienen sus productos proteicos de formar complejos
e inactivar varias protenas celulares. La protena del gen E7 se
une a la protena del retinoblastoma Rb y E6 a la protena p53.
Tanto Rb como p53 son protenas supresoras de tumor, cuya
funcin normal es regular negativamente la proliferacin celular
y cuya prdida est relacionada con el desarrollo de tumores
(Figura 6-3).
La capacidad de los VPH de alto riesgo oncognico de in-
terferir con la funcin normal de p53 es altamente significativa
para la actividad oncognica, ya que se considera que las mu-
taciones en p53 constituyen el evento ms detectado en los
cnceres humanos. Es as que la expresin de los genes E6 y
E7 en las clulas del cuello uterino podra tener un efecto simi-
lar a las mutaciones en los genes supresores Rb y p53. Esto
se correlaciona con la inusual carencia de mutaciones en los
tumores de cuello uterino relacionados con el VPH.
Virus HTLV-1 y leucemias de clulas T
Las evidencias que asocian al HTLV-1 con las leucemias de
clulas T del adulto son slidas. A pesar de que la prevalen-
cia de las infecciones por HTLV-1 es muy baja a nivel mundial
(0,25%), existen zonas de alta prevalencia, como algunas islas
del Japn y del Caribe (30%). Este tipo de leucemia aguda est
tambin restringida a estas reas de alta prevalencia. Aunque
la infeccin por HTLV-1 parece ser necesaria para el desarrollo
de la leucemia de clulas T, la probabilidad de que una persona
infectada por HTLV-1 desarrolle este cncer es de slo el 2%,
y la mayor parte de las infecciones por HTLV-1 es de carcter
a sintomtico.
Tambin se le ha atribuido un papel etiolgico en la para-
paresia espstica, enfermedad frecuente en las reas end-
micas.
El virus puede transmitirse de madres a hijos a travs de
los linfocitos infectados presentes en la leche materna. En los
adultos la va de transmisin ms frecuente es la sexual, por
los linfocitos infectados presentes en el semen.
Este retrovirus infecta fundamentalmente los linfocitos T
CD4 positivos, que desempean funciones regulatorias sobre
los linfocitos B, participando en la expansin de los linfocitos T
citotxicos y en la activacin de los macrfagos. En un porta-
dor asintomtico del virus, alrededor del 1% al 2% de los lin-
focitos pertfricos se encuentra infectado, mientras que en los
pacientes con paraparesia espstica, la cifra se eleva al 10%.
Esta situacin es diferente a la observada en infecciones por
VEB, en que el nmero de linfocitos infectados en portadores
asintomticos es considerablemente bajo.
--64
Durante la infeccin viral, el HTLV-1 integra su material ge-
ntico viral en el ADN celular, pero no existe un sitio nico o
preferencial en la integracin; no se conoce el mecanismo de
integracin. A diferencia del virus de la inmunodeficiencia hu-
mana, que tambin infecta a los linfocitos T y los destruye, el
HTLV-1 los estimula a proliferar en forma descontrolada.
El genoma del HTLV-1 tiene la organizacin de los diversos
retrovirus; posee los genes gag, poi, env y genes adiciona-
les designados como pX, que codifican para varias protenas,
algunas de ellas con importantes funciones regulatorias. La
transformacin celular es mediada por estos genes virales, que
activan la transcripcin de los genes celulares que participan
en el control de la proliferacin celular. Estos vi rus poseen un
gen tax, que permite la activacin de la transcripcin celular
de la misma manera que lo hacen los virus tumorales. Se pos-
tula que la transformacin ocurre por activacin de tat sobre
los genes de control proliferativo de los linfocitos T, los que al
aumentar su actividad mittica y estar expuestos a cambios
genticos adicionales, podran activar protooncogenes como
c-myc y otros.
Al igual que en las otras infecciones por estos virus con po-
tencial oncognico, la infeccin viral precede al desarrollo de la
leucemia por perodos largos {20-30 aos), lo que junto con el
hecho de que slo un pequeo porcentaje de las personas in-
fectadas desarrolla leucemia, hace suponer que en el intertanto
se producen alteraciones en el ADN celular producto de muta-
ciones que se acumulan, lo que combinado con el estado de
infeccin viral origina la aparicin de clones de clulas malignas.
Algunos estados premalignos se pueden diferenciar por su gra-
do de clonalidad, aumento del recuento linfocitario y la clonali-
dad u oligoclonalidad del sitio de integracin de HTLV-1 en los
linfocitos, como tambin a partir de las caractersticas clnicas
(lesiones en la piel) . En el estado preleucemia se detecta un sitio
de integracin monoclonal del genorna viral y una elevacin del
recuento de linfocitos. En las clulas leucmicas se observan
varias traslocaciones cromosmicas, pero ninguna nica.
Por lo tanto, el papel ms probable del HTLV-1 en el desa-
rrollo de las leucemias de clulas T, es expandir el conjunto
de linfocitos replicantes que estn siendo controlados por el
sistema inmune y que por adquisicin de mutaciones se hacen
malignos. Se desconoce an si el genoma viral desempea
una funcin directa en el desarrollo final y en la mantencin
del tumor.
0NCOGNESIS VIRAL Y PREVENCIN DEL
CNCER
La oncognesis viral plantea la importancia de identificar el
virus tumoral, y si este agente es un elemento fundamental
en el desarrollo de la enfermedad, controlar la infeccin y por
tanto el desarrollo del cncer con medidas preventivas como
vacunas (prevencin primaria). Esta situacin parece cumplir-
se en las infecciones por virus hepatitis B, para las cuales se
ha desarrollado una vacuna efectiva y segura gracias a que el
virus tiene poca variacin antignica. La inmunizacin contra
hepatitis B se est aplicando en forma rutinaria para prevenir
la hepatitis y consiguientemente el carcinoma en ms de cien
pases en el mundo, pero dada su larga incubacin, los resul-
tados recin comienzan a evaluarse.
C APTULO 6 - VIRUS y CNCER
La inmunizacin profilctica para prevenir infecciones por
VEB y HTLV-1 est en estudio y an no existen evidencias de la
eficacia de estas vacunas.
Otro enfoque de control es la inmunizacin teraputica.
Tambin se ha considerado el uso de drogas destinadas a blo-
quear especficamente a las oncoprotenas virales, aunque no
se conozca su mecanismo de accin.
efectivas contra otros genotipos de VPH y an se encuentra en
perodo de evaluacin la duracin de los anticuerpos protec-
tores inducidos por la vacuna, que se recomienda administrar
antes de que empiece la vida sexual, ya que luego de la infec-
cin los anticuerpos no necesariamente controlan los estados
.de persistencia y de oncogenicidad viral.
Ya se han licenciado vacunas con partculas proteicas vi-
rales (sin ADN), denominadas VLP (Viral Like Particles) para
los genotipos de VPH 16 y 18 para prevencin del cncer cer-
vicouterino; sin embargo, estas vacunas no seran realmente
Es interesante considerar el bloqueo de las funciones de las
protenas E6 y E7 en los cnceres de cuello uterino, as como
las terapias gnicas e inmunes que consideran la expresin de
funciones de VEB y HTLV-1 que permitan actuar como marca-
dores o blancos celulares.
HECHOS DESTACADOS
Existe una clara relacin epidemiolgica entre algunos virus -HBV, EBV, algunos retrovirus, herpes
humano 8, virus papiloma humano- y cncer en seres humanos.
Al transformarse en cancerosas, las clulas normales pierden sus controles de proliferacin, repa-
racin, diferenciacin y anclaje. Durante este proceso se activan oncogenes e inactivan genes su-
presores de tumor, y se acumulan numerosas mutaciones en el genoma celular.
Se han dilucidado algunos mecanismos moleculares mediante los cuales tanto virus ADN como
ARN son capaces de inducir cncer in vivo y transformacin in vitro.
Los oncogenes virales (v-onc) poseen contrapartes celulares casi idnticas (c-onc), desde donde
habran derivado en un pasado lejano.
Algunos virus ADN oncognicos -papilomavirus, VEB, VHB- pueden insertar su genoma en el ce-
lular y aunque no contengan un encogen, alterar el control de la multiplicacin celular.
Algunos vifus ARN portan oncogenes (retrovirus) y una maquinaria de transcripcin inversa que es .
capaz de insertarlos en el genoma celular y con ello alterar el control del ciclo celular. La infeccin
crnica por virus hepatitis C, un flavivirus, induce cncer por mecanismos indirectos.
La oncognesis viral tarda aos en expresarse y puede requerir de otros co-factores, como inmu-
nosupresin, ciertas dietas, exposicin a mutgenos (radiaciones, sustancias cancergenas), otras
infecciones, etctera.
La estrategia de prevencin de algunos cnceres se basa en la prevencin de la infeccin viral: vi-
rus hepatitis B y virus papiloma.
65
Los virus y la comunidad
Luis Fidel Avendao - Catterina Ferreccio
L
a patogenia de las infecciones virales y sus consecuencias
se pueden analizar a nivel celular, individual y poblacional.
La epidemiologa estudia la relacin entre las enfermedades
- en este caso las infecciones producidas por virus- y la pobla-
cin humana en su medio ambiente.
En la generacin de las enfermedades intervienen factores
dependientes del agente, del ambiente y del hospedero, en
este caso humano; en ocasiones se debe considerar adems
la participacin de otros hospederos, como aves, mamferos,
insectos, que en epidemiologa se consideran parte del am-
biente.
Los tres grupos de factores son esencialmente cambian-
tes y han constituido la base de la biodiversidad actual. En
efecto, el medio ambiente -la Tierra y su atmsfera- ha expe-
rimentado cambios fsicos, qumicos, climticos y geogrficos
en sus 4.600 millones de aos de existencia. Se asume que
la vida de las bacterias y virus se inici hace al menos 2.000
millones de aos y que posteriormente aparecieron organis-
mos pluricelulares, avanzando lentamente la evolucin desde
seres inferiores invertebrados hasta mamferos. La aparicin
del hombre se registra solamente desde hace 4 a 8 millones de
aos. La alteracin de nichos ecolgicos causada por el hom-
bre empieza cuando el hombre pas de las eras paleolticas a
las neolticas, 10.000 aos a.C., pues pas de ser nmade a
sedentario, domestic animales y desarroll la agricultura. Po-
siblemente, fue entonces cuando naci la infectologa y parte
de la epidemiologa.
Ser el hombre capaz de controlar agentes anteriores a
su aparicin en la Tierra? Hasta ahora, la humanidad slo ha
erradicado el virus viruela, aunque representa una potencial
arma de bioterrorismo. Por otro lado, cada da emergen nue-
vos agentes microbianos, del cual la epidemia mundial de VIH-
SIDA es su mejor exponente.
Las contribuciones con que la epidemiologa ha aportado
al desarrollo de la infectologa se describen en tres rdenes
66
CAPTULO 7
Contenido
Tipos de estudios epidemiolgicos
Descriptivos
Analticos
Observacional
De intervenci n individual o comunitaria
Vigilancia epidemiolgica
66
66
67
67
69
70
------------------
Metodolo9a epidemiolgica
Patogenia viral a nivel
lnfeccio.n_es ___ __________ _
Medidas de control
70
71
74
75
generales. Primero, ha estimulado el buen diagnstico clni -
co y de laboratorio como punto de partida para un anlisis
epidemiolgico. Segundo, ha medido y predicho la forma de
presentacin de muchas enfermedades infecciosas, y tercero,
ha propuesto y evaluado medidas de control, incluyendo los
presupuestos respectivos. Otras contribuciones se mencionan
a continuacin:
Definicin de "caso clnico sospechoso o confirmado" e im-
plementacin de diagnstico especfico de laboratorio de
las enfermedades transmisibles
Anlisis y prediccin de tendencias en la presentacin de in-
fecciones
Adopcin de medidas de control (educacin, vacunas, hi-
giene ambiental, vectores, etc.) a nivel local, nacional , mun-
dial ; evaluacin de sus resultados
TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS
Para comprender la diversidad de los estudios epidemiolgi-
cos, se los organiza clsicamente en dos categoras: descrip-
tivos y analticos. Estos ltimos pueden a su vez clasificarse
en "observacionales" y "de intervencin" segn el papel que
juegue el investigador (Tabla 7-1 ). A continuacin se describen
los comnmente usados en virologa.
Estudios epidemiolgicos descriptivos
Describen un problema de salud en una comunidad. Respon-
den a las preguntas de qu problema se trata (descripcin de
caso), a quines afecta (edad, sexo, grupo tnico), dnde ocu-
rre (casa, trabajo, campo, ciudad, urbano, rural), cundo ocu-
rre (verano, sequa, posterior a lluvias), cmo ocurre (evolucin,
tendencia) , y qu condiciones o circunstancias lo favorecen
(haber recibido una vacuna, haber estado en lugar cerrado,
contacto con ratones).
Ser un estudio de serie de casos si slo entrega infor-
macin sobre los casos de la enfermedad sin aportar datos
sobre la poblacin de base en la que ocurrieron los casos. Si
tiene informacin de la poblacin de base, entonces se podrn
calcular tasas de ocurrencia de la enfermedad segn las ca-
ractersticas ya descritas y se tratar entonces de un estudio
descriptivo de base poblacional (Tabla 7-1).
El estudio epidemiolgico descriptivo poblacional es
la base para calcular los riesgos de la enfermedad segn las
caractersticas de las personas y sus circunstancias, y puede
dar paso a los estudios analticos que intentan comprobar una
hiptesis de causalidad.
Para responder las preguntas epidemiolgicas las fuentes
de datos son mltiples: registros clnicos, de laboratorio, de
colegios, de industrias, de mortalidad, de nacimientos, casos
oficialmente registrados (notificaciones) , etctera.
Para medir el riesgo o probabilidad de ocurrencia de un
evento de salud, los factores indispensables son el nmero
de casos (numerador) y la poblacin en que ocurrieron los
casos o poblacin en riesgo (denominador). Si son casos
nuevos, se obtendr la tasa de incidencia; si se refiere a to-
dos los existentes en un momento determinado, se obtendr
una tasa de prevalencia. Al momento de expresarlas, estas
tasas se amplifican por 100, 1.000, 1 0.000 o 100.000 segn
la magnitud de las tasas respectivas. Segn se trata de enfer-
medades o de muertes se habla de morbilidad y mortalidad,
respectivamente.
Estas tasas son "indicadores" que permiten valorar el im-
pacto de los diferentes agentes en la comunidad y su forma
de presentacin.
En la Tabla 7-2 y en las Figuras 7-1 y 7-2 se definen e ilustran
algunos conceptos y herramientas usados en epidemiologa.
El estudio epidemiolgico descriptivo ms usado en epide-
miologa de las enfermedades infecciosas es el estudio de bro-
tes epidmicos, cuyas etapas se resumen en la Tabla 7-3.
Tabla 7-1. Clasificacin de los estudios epidemiolgicos
l. Estudios epidemiolgicos descriptivos
Individuales: caracterizacin de seri es de casos
C APITULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD
Estudios epidemiolgicos analticos
Investigan las causas de las enfermedades a nivel poblacional
o individual, entendiendo que estas no ocurren simplemente
por azar, sino que son el resultado de procesos en los que
interactan caractersticas o condiciones de los sujetos, del
ambiente y de los agentes infecciosos.
El estudio se inicia con una pregunta de investigacin se-
guida de una hiptesis. Para responderla se pueden seguir
estrategias observacionales o intervenir sobre los sujetos o el
medio. Por razones ticas, la mayora de los estudios epide-
miolgicos son de observacin. En estos, las exposiciones o
las caractersticas de los sujetos no son manipuladas por el
investigador, que registra los fenmenos en sus condiciones
naturales de ocurrencia, de cambios relacionados unos con
otros, tal como se presentan en la vida real.
El arte de la epidemiologa consiste en reconstruir concep-
tualmente cul habra sido el desenlace de un sujeto si no hu-
biera estado expuesto, observando a otro sujeto similar, pero
que no se expuso al agente. Este proceso es altamente sus-
ceptible de errores y sesgos, por lo que es necesario segui r
criterios explcitos para asignar causalidad a las observaciones
de un estudio particular.
A continuacin se describen brevemente las caractersticas
centrales de los principales diseos de epidemiologa analtica.
Estudios observacionales
Estudios de corte transversal o de prevalencia. Conceptual-
mente es un diseo simple, pues apunta a obtener una mues-
tra de la poblacin (o estudiar la poblacin completa, como
en el censo) y medir en ella simultneamente ciertas caracte-
rsticas de los sujetos y de su medio y la condicin de salud
(nivel de anticuerpos, ADN viral , lesiones cutneas u otras). Se
expresan como porcentaje de positividad en el grupo total y en
cada subgrupo que se haya estudiado, como por ejemplo pre-
valencia en hombres versus mujeres, en nios versus adultos,
Poblacionales: tasas de ocurrencia por persona, ti empo, lugar, circunstancias; tendencias espacial y temporal
11. Estudios epidemiolgicos analticos
A. Observacionales
Estudios de individuos
1. Transversales o de prevalencia
2. Caso-control: incidente o preval ente
3. Cohorte: prospectiva o retrospectiva
Estudios de grupos o comunidades
4. Ecol gicos de correlacin y seri es de tiempo
B. De intervencin
.Estudios en individuos
1. Ensayos clni cos en sujetos con el proceso patolgico
2. Intervenciones prevent ivas en sujetos sanos
Estudios en grupos o comunidades
3. Ensayos o intervenciones comunitari as o de campo
67
ViROLOGA ClNICA
Tabla 7-2. Definiciones operativas en epidemiologa
Endemia
Epidemia
Pandemia
Emergencia y
reemergencia
Incidencia
Tasa de ataque
Prevalencia
Mortalidad
Letalidad
Infeccin presente constantemente, en un nivel significativo. Ej.: herpes simplex, virus papiloma humano, resfro comn,
hepatitis B.
Aumento "inusual" de casos en una comunidad. El concepto de inusual es arbitrario y relativo: tres casos de poliomielitis
o de bola pueden significar epidemia, mientras que cien casos de influenza en un pas no lo constituyen. Ej.: sarampin,
influenza, dengue, fiebre amarilla.
Epidemia que afecta simultneamente a varios continentes. Ej .: influenza H1 N1 2009, SARS, VIH.
Aparicin de nuevos agentes patgenos o resurgimiento de antiguos aparentemente controlados (Ej.: SIDA, fiebre amarilla,
dengue). Afecciones antiguas cuyo reciente diagnstico las ha puesto en evidencia, como hantavirus (Captulo 23: Virus -
emergentes y reemergentes).
Nmero de casos nuevos detectados en un perodo (un ao, una semana), dividido por la poblacin del lugar determinado
y multiplicado por un amplificador. La incidencia es el resultado de la interaccin del agente con la susceptibilidad de la
poblacin, la transmisibilidad de la infeccin, y de la relacin entre infeccin aparente y subclnica (Figura 7-1 ).
Tasa de incidencia en un perodo breve que se usa para enfermedades agudas de corta duracin (Figura 7-2).
Nmero de infecciones especficas (clnicas o subclnicas) detectadas en un momento determinado, dividido por la
poblacin del lugar y multiplicado por un amplificador. Se usa para procesos crnicos o estados inmunitarios y para
vigilar algunas infecciones (Ej .: seroprevalencia de anticuerpos anti-sarampin o hepatitis B en un pas, portacin de virus
papiloma humano, vigilancia de VIH) (Figura 7-1 ).
Nmero de muertes de una enfermedad ocurridas en un perodo, dividido por la poblacin del lugar determinado y
multiplicado por un amplificador. Representa el riesgo de morir por esa condicin en esa comunidad. Ej.: la mortalidad por
influenza estacional fue en Chile de 0,89 y 0,21 por 100.000 habitantes en 1999 y 2000, respectivamente.
Nmero de muertes de una enfermedad ocurridas en un perodo, dividido por el total de casos de esa enfermedad
ocurridos en ese perodo; se puede expresar como porcentaje. Es un ndice de la gravedad o severidad clnica. Ej.: el
hantavirus ti ene una letalidad del 50%, y la influenza AswH 1 N 1 del O, 1% al 2%.
Tabla 7-3. Los diez pasos de una investigacin de un brote epidmico
1 Determinar la existencia de la epidemia
2 Confirmar el diagnstico
3 Definir el caso y contar los casos
4 Orientar los datos en trminos de tiempo, lugar y persona
5 Determinar quin est en riesgo de enfermarse
6 Desarrollar una hiptesis explicando la exposicin especfica que caus la enfermedad y probarla mediante mtodos estadsticos apropiados
7 Comparar la hiptesis con los hechos establecidos
8 Planificar un estudio sistemtico
9 Preparar un informe escrito
1 O Ejecutar las medidas de prevencin y control .
Fuente: Gregg M, New York Oxford Uni versity Press, 2002.
INCIDENCIA Y PREVALENCIA
J
Figura 7-1. Presencia de una infeccin en una poblacin determinada en
un tiempo (incidencia) o momento (prevalencia) delimitados.
68
lOO
90
80
70
60
50
40
30
20
10
o
INCIDENCIA
SUSCEPTIBLES X INFECTADOS X CaSOS clnicos
.,
"-- " -------
't
~ f
J J-=-=-==-
-f]-
Tasa Poblacin Susceptibles Infectados Enfermos
de ataque total
Figura 7-2. La incidencia o tasa de ataque depende de la interaccin de factores inheren-
tes al virus (proporcin infectados/enfermos) y a la poblacin (susceptibilidad).
en vacunados versus no vacunados. La principal dificultad de
este diseo es la obtencin de una muestra representativa de
la poblacin de base.
Los estudios sera-epidemiolgicos son ejemplos de este
diseo. La determinacin de niveles de anticuerpos permite
valorar la susceptibilidad e inmunidad de una poblacin a un
agente, pues la presencia de anticuerpos de clase lgG corres-
ponde generalmente a infecciones o vacunaciones anteriores
(seroprevalencia). Por otro lado, la determinacin de lgM per-
mite diagnosticar infecciones recientes y podra considerarse
un estudio de seroincidencia.
Estudios longitudinales caso-control incidente o prevalen-
te. En este diseo el estudio comienza siempre con la iden-
tificacin de los casos de una enfermedad. Pueden haber
sido diagnosticados en el pasado (casos prevalentes) o que se
diagnosticarn en el futuro y que se irn ingresando al estudio
a medida que ocurran (casos incidentes). Adems de los ca-
sos, el diseo considera la identificacin de un grupo de com-
paracin o de contraste (controles), que se espera represente
a la poblacin de origen de los casos.
La definicin, identificacin y seleccin del grupo de control
es el aspecto ms crtico de este diseo y es en l donde se
cometen los mayores errores. Una vez identificados los casos
y los controles, ambos son sometidos a un examen para de-
terminar la presencia de los factores de riesgo de inters.
Es fundamental que ambos grupos sean examinados con los
mismos instrumentos, en las mismas condiciones y con igual
acuciosidad. El resultado del estudio es el contraste en la fre-
cuencia del factor en estudio en casos y en controles. Este
contraste clsicamente se expresa como una razn de riesgo
llamada Odds Ratio o desigualdad relativa (Tabla 7 -4) .
Los estudios de casos y controles se usan frecuentemente
para identificar los agentes causales en brotes de intoxicacin
alimentaria. Por ejemplo, en un episodio colectivo de diarrea
entre los asistentes a una fiesta, los "casos" corresponden a
todas las personas que desarrollaron los sntomas en las 48
horas siguientes a la reunin; los "controles" consisten en una
muestra aleatoria de los asistentes que estuvieron sin snto-
mas hasta 24 horas despus de la fiesta. En ambos grupos
se hace una encuesta alimentaria para determinar qu alimen-
Tabla 7-4. Tabla 2 x 2 o tetracrica
Exposicin Enfermos Sanos Total
C APTULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD
tos consumieron y en lo posible, un estudio microbiolgico.
El contraste entre casos y controles permitir incriminar al ali-
mento que se haya consumido de modo muy desigual , con
gran exceso entre los enfermos.
Se consideran estudios longitudinales porque se sigue la
trayectoria desde el caso y el control hasta la causa, en con-
traste con los estudios transversales o de prevalencia, en que
enfermedad y exposicin se miden al mismo tiempo.
Estudios longitudinales de cohorte prospectivos o retros-
pectivos (histrica) . El estudio de cohorte siempre comienza
por identificar la exposicin antes de que ocurra la enferme-
dad. Lo ms clsico es que la identificacin de la cohorte sea
prospectiva, es decir, que el investigador identifique un grupo
de personas expuestas y a partir de ese momento, las siga en
el tiempo para medir la ocurrencia de un efecto.
Tambin se puede hacer una cohorte retrospectiva identifi-
cando una cohorte que haya estado expuesta en el pasado y
examinarla para determinar si desarroll la enfermedad.
Un ejemplo de cohorte prospectiva, es la cohorte de Fa-
mingham, pueblo de los EE.UU. que se ha seguido desde
los aos cincuenta, registrando sus hbitos de vida para lue-
go medir cmo afectan la ocurrencia de enfermedades car-
diovasculares y diabetes. Un ejemplo de estudio de cohorte
retrospectiva sera iniciar hoy un estudio que identifica a todas
las personas que recibieron la vacuna antiinfluenza en 1 976
en los EE.UU. - que se asoci a un aumento de cuadros de
Guillain-Barr- y que determine la ocurrencia de enfermedades
neurolgicas en los treinta aos siguientes.
Los estudios de cohorte son considerados por algunos co-
mo el par.adigma de los estudios epidemiolgicos, puesto que
cumplen con el criterio de causalidad principal -que algunos
consideran el nico- en el sentido de que la exposicin ocurre
antes que el efecto. Por ello, este tipo de estudio permite medir
la incidencia de la enfermedad en expuestos y no expuestos y
calcular riesgos relativos de la exposicin.
Estudios de intervencin o experimentales
Lo fundamental en estos diseos es que el investigador con-
trola y administra la exposicin y mide sus resultados. Frecuen-
S
No
a
e
b
d
a + b n 1: total expuestos
e+ d n2: total de no expuestos
Total a+ c b+d a+b +c + d
Odds de exposicin en casos= a /e; Odds de exposicin en sanos= b/ d;
Odds Ratio .(desigualdad relat iva o razn de di sparidad) de exposicin
OR: a/c : b/ d= ad/ bd
Tasa de incidencia en expuestos (TI exp) =a 1 n 1 Tasa de Incidencia en no expuestos (TI no exp)= e 1 n2
Ri esgo relativo de la exposici n RR: TI exp/TI no exp
Tasa de preval encia en expuestos (TP exp) =a 1 n 1
Tasa de prevalencia no expuestos (TP no exp)= e 1 n2
Razn de tasas de prevalencia (PRR) TP exp/TP no exp
a = enfermos expuestos
b = sanos expuestos
e = enfermos no expuestos
d =sanos no expuestos
69
VI ROLOGA CLNICA
temente, un grupo de comparacin no recibe la intervencin
-recibe un placebo u otra intervencin- y la asignacin de
la intervencin o el placebo es aleatoria. Estos estudios son
siempre longitudinales y prospectivos. Cuando son ciegos y
aleatorios se llaman ensayos clnicos randomizados y son
el paradigma de la investigacin clnica.
En los estudios de intervencin la asignacin puede ser indi-
vidual o colectiva. A su vez, pueden ser ensayos preventivos (va-
cunas, medidas sanitarias, etc.), diagnsticos o teraputicos.
Ensayo clnico randomizado. Generalmente tratan de com-
parar intervenciones diagnsticas o curativas y se realizan en
pacientes. Consisten en desarrollar un protocolo prospectivo
con grupos de pacientes comparables en su situacin basal ,
los que recibirn el tratamiento o el placebo mediante un sis-
tema de asignacin aleatorio y ciego (el paciente no sabe lo
que le correspondi) o doble ciego (el mdico tampoco sabe
lo que recibi su paciente). Los ejemplos son abundantes en
la prctica clnica en la evaluacin de nuevos medicamentos,
nuevos test diagnsticos o nuevas intervenciones.
Ensayos preventivos. Son similares a los ensayos clnicos
randomizados en su estructura, direccin y diseo. La prin-
cipal diferencia es que se trata de individuos sanos en los
que se intenta prevenir la ocurrencia de un evento. Lo ms
frecuente en el rea de la virologa son los ensayos clnicos de
vacunas, que generalmente requieren de un nmero mayor de
sujetos seguidos por ms tiempo para demostrar la eficacia
preventiva. Una excepcin son los estudios de inmunogenici -
dad, en los que slo se determina seroconversin, por lo que
pueden requerir menos tiempo y menos sujetos.
Estudios en conglomerados o ensayos de campo. A dife-
rencia de los anteriores, en estos estudios la unidad de inter-
vencin es un grupo de personas, sea un curso, un colegio,
una comunidad o una ciudad, a la que se le administra la inter-
vencin y se la compara consigo misma preintervencin o con
un grupo o comunidad equivalente que se ha dejado como
control. A veces la exposicin no es controlada por el investi-
gador, sino que ocurre por accidente o por una causa natural ;
se trata de los cuasi experimentos (Ej. : exposicin accidental a
un virus por contaminacin del agua, aire o alimentos o por su
manipulacin en el laboratorio o por contacto con infectados,
como el personal de salud).
Fases de los estudios de intervencin. Los estudios de in-
tervencin constan de varias fases que describen y evalan el
producto. El desarrollo de un producto se inicia con los estu-
dios preclnicos de laboratorio (in vitro o in vivo en animales),
donde ms que eficacia se busca medir seguridad. En esta
Tabla 7-5. Fases de los estudios de intervencin en seres humanos
fase de investigacin animal se experimentan diversas dosis y
se analizan los efectos correspondientes.
Una vez demostrada con xito la eficacia y seguridad en
animales (fase preclnica) , se contina con estudios clnicos en
humanos de Fase 1 (tolerancia o seguridad), en un pequeo
grupo de individuos, habitualmente voluntarios sanos (1 O a
20), controlados en unidades de investigacin con acceso a
atencin mdica en caso de reacciones adversas o afecciones .
mdicas inesperadas.
En la Fase 11 (farmacocintica y/o inmunogenicidad) se es-
tudia un nmero mayor de pacientes (Ej :. entre 30 y 200) en un
ambiente clnico controlado evaluando dosis, tolerancia y efec-
to (inmunogenicidad); incluso se puede evaluar inicialmente la
eficacia, en lo que se ha llamado fase lib. Si los resultados son
favorables y se han definido las dosis, se contina con la Fase
111 (eficacia) , que comprende un mayor nmero de individuos
-enfermos o expuestos al riesgo, con grupos controles- para
valorar la eficacia de la intervencin.
La Fase IV (vigilancia post comercial) corresponde a la vigi -
lancia del producto en su uso clnico masivo habitual, luego de
la licencia para uso otorgada por la autoridad sanitaria pertinen-
te (Ej. : evaluacin de campaa masiva de vacunacin contra
rubola). El efecto del producto bajo condiciones habituales
de uso se denomina efectividad, en contraste con la eficacia
del producto bajo condiciones ideales de uso (Tabla 7 -5) .
Vigilancia epidemiolgica
Es un sistema de informacin que comprende un registro de
datos y una recoleccin de muestras sistemticas de casos
con una patologa definida. El sistema de registro y de mues-
treo, as como las estrategias de anlisis y difusin, estn bien
establecidos e incluyen seales de alarma para detectar pre-
cozmente comportamientos inesperados de la enfermedad
bajo vigilancia. El seguimiento de las epidemias de influenza
en el mundo implantado por la OMS representa un magnfico
modelo de vigilancia.
METODOLOGA EPIDEMIOLGICA
La metodologa empleada en los estudios epidemiolgicos ha
progresado gracias al desarrollo conceptual de la disciplina y al
progreso y accesibilidad de la computacin, que ha permitido
construir modelos analticos de las enfermedades incluyendo
datos poblacionales, individuales y moleculares. Sin embargo,
para obtener modelos vlidos es fundamental la calidad de la
informacin que se recoge. Al respecto, se pueden establecer
Fase 1 (tol erancia o seguridad)
Fase 11 (i nmunogenicidad)
determinar "dosis seguras" en unos pocos sujetos sanos
Fase 111 (efi caci a)
Fase IV (vigi lanci a poslicencia
comercial y efectividad)
--70
determinar la seguridad y la relacin dosis-respuesta en un nmero mayor de personas, e ini cialmente valora r
la eficacia (fase /lb)
estudios clnicos para determinar eficacia y efectos adversos ms infrecuentes, usando un gran nmero de
individuos expuestos al riesgo, grupos controles y sistemas de evaluacin ciega
estudio de efi cacia y de deteccin de efectos adversos a travs de estudios epidemi olgicos o vigilancia
prospectiva de la intervencin, en una poblacin mayor, en condiciones no experimentales. Ej.: ensayos de
nuevos esquemas (dosis, edades) de admini stracin de vacunas ya aprobadas
cinco grupos de acciones fundamentales en un estudio epide-
miolgico:
Buena recoleccin de muestras y registro de datos y contar
con un sistema computacional de procesamiento de datos
rpido y confiable.
Desde el punto de vista clnico, una adecuada definicin de
caso sospechoso o confirmado para iniciar el estudio del
caso y su entorno. Los sndromes y casos subclnicos difi-
cultan el cumplimiento de esta meta.
El estudio de laboratorio debe al menos confirmar el diag-
nstico por metdicas universalmente aceptadas, que en
general se basan en la deteccin del agente o en la do-
cumentacin de la respuesta inmune (serologa). Sin em-
bargo, en la medida que se avance en la caracterizacin
del agente -tipo, subtipo, biotipo, serogrupo, genotipo-, se
puede obtener nueva informacin. Sus resultados y aplica-
bilidad deben analizarse en funcin de la biodiversidad de
agentes infecciosos, lo que es resorte de la epidemiologa
molecular.
El anlisis y la interpretacin de los hallazgos debe disponer
de un marco conceptual actual izado y completo.
Comunicacin de los resultados. Por el impacto social que
suelen tener los resultados de estudios epidemiolgicos, es
fundamental determinar a priori la forma de reportarlos.
Anlisis de datos epidemiolgicos
As como en los estudios descriptivos la principal medida
epidemiolgica es la tasa, en los estudios analticos la prin-
cipal herramienta de anlisis es la tabla 2x2 o tabla tetra-
crica. En ella se vacan los datos para hacer los primeros
acercamientos a los resultados. Clsicamente, en la prime-
ra columna de la tabla se registran los casos enfermos y en
la segunda los sanos. La primera fila corresponde a los ex-
puestos y la segunda a los no expuestos. La tabla consta de
cuatro casil las con las medidas epidemiolgicas, que se ob-
tendrn segn el tipo de diseo que se haya aplicado (Tabla
7 -4). Clsicamente, el estudio de casos y controles permite
obtener odds y odds ratio , en tanto el estudio de cohorte
muestra tasas de incidencia y riesgo relativo. Los estudios
de prevalencia tienen exactamente la misma estructura del
estudio de incidencia, pero se interpretan como tasas de pre-
valencias y razones de prevalencia. En estudios de cohortes
"el riesgo relativo" compara la proporcin de infecciones o
enfermedades en personas expuestas versus no expuestas
al agente; en estudios caso-control este riesgo relativo se es-
Tabla 7-6. Anlisis de un examen de laboratorio
Exposicin Enfermos Sanos Total
C APTULO 7 - LOS VIRUS Y LA COMUNIDAD
tima mediante los odds ratio. Un aumento del riesgo relativo
o del odds ratio mayor de 1 indica que hay mayor riesgo de
enfermedad.
La misma estrategia de uso de la tabla 2x2 si rve para
analizar el resultado de exmenes de laboratorio (Tabla 7 -6) .
Para esos efectos se consideran las siguientes definiciones:
Sensibilidad: proporcin de personas realmente enfer-
mas que se identifican como tales por el test. Es una medida
de la probabilidad de identificar correctamente a un caso, o
la probabilidad de que un caso sea correctamente detectado
por el test (sinnimo: tasa de verdaderos positivos) .
Especificidad: proporcin de verdaderamente no enfer-
mos identificados como tales por el test. Mide la probabil idad
de identificar correctamente a los no enfermos (sinnimo: ta-
sa de verdaderos negativos) .
Valor predictivo positivo: proporcin de personas con
un test positivo que tienen la enfermedad. Mide la proba-
bilidad de que una persona con un test positivo tenga la
enfermedad. Es fcilmente afectado por la prevalencia de la
enfermedad en la poblacin y por la sensibilidad del test.
Valor predictivo negativo: proporcin de personas con
un test negativo que no tiene la enfermedad; mide la proba-
bilidad de que un paciente con un test negativo no tenga la
enfermedad.
El estudio de las asociaciones de factores causales de una
infeccin se puede analizar estadsticamente considerando
cada factor independientemente o en conjunto (anlisis de re-
gresin multivariado). Histricamente se ha buscado la "signi-
ficacin estadstica" de un resultado considerando que existe
cuando el hecho ocurre menos de una vez en veinte ocasiones
(p < 0,05), que es lo asignable al azar; esta cifra depende del
tamao de la muestra y de la potencia de la asociacin entre
el factor analizado y el resultado. As, estudios con un gran n-
mero de casos pueden dar resultados estadsticamente signifi-
cativos con baja asociacin causa efecto (riesgo relativos entre
1 y 2) y otros estudios, con un escaso nmero de individuos,
no logran mostrar significacin a pesar de mostrar una fuerte
asociacin (riesgo relativo u odd ratio > 5).
PATOGENIA VIRAL A NIVEL COMUNITARIO
Como se expuso en el Captulo 4: Patogenia viral, la aparicin
y difusin de infecciones virales depende de tres tipos de facto-
res, que son variables y que estn permanentemente relaciona-
Positivo a
Negativo e
b
d
a+b
c +d
a = enfermos detectados por el examen (verdaderos posi ti vos)
b = sanos positivos en el examen (falsos positivos)
Total a+c
Sensibil idad =a 1 (a +e);
b+d a+b+c+d
Especifici dad = d 1 (b+d)
e= enfermos no detectados por el examen (falsos negativos)
d =sanos con examen negativo (verdaderos negativos)
Valor Predictivo Positivo = a 1 (a+b); Valor Predi cti vo Negativo = d 1 (c+d)
71
V iROLOGA CLNICA
dos: el agente, el medio ambiente y el hospedero (Tabla 4-1 ). En
este caso se considerar como "hospedero" a una poblacin
y la importancia relativa de cada uno de estos factores variar
segn la infeccin viral analizada.
Ciertas caractersticas del agente son relevantes en la ge-
neracin de infecciones a nivel comunitario y en su forma de
presentacin. La fuente de contagio habitualmente es otro
ser humano, pero tambin pueden ser animales domsticos
y silvestres (roedores, caninos, felinos, aves y otros) e insec-
tos (zancudos, mosquitos). A los mecanismos de transmisin
descritos para el individuo, debe agregarse la influencia de la
globalizacin, pues la alta frecuencia y rapidez de los viajes
de las personas y de los medios de transportes, favorecen la
difusin de los virus y definen las puertas de entrada de virus a
las comunidades (Tabla 7 -7) .
La estabilidad del virus en el medio ambiente -factor inhe-
rente a la estructura del virus- influye indudablemente en la
virulencia y en la difusin de una virosis en la comunidad. Igual-
mente, los reservorios humanos y animales del virus, la forma
y va de contagio (directo, persona a persona, o indirecto por
agua, alimentos, vectores vivos o inertes) y otros factores que
dependen del virus involucrado, influirn en la patogenia a nivel
de la comunidad.
Muchos factores patognicos dependen de las caracters-
ticas del hospedero, _en este caso, de la poblacin. Entre ellos
se incluyen la distribucin etaria, los grupos tnicos, el trabajo,
el estado nutritivo, la inmunidad previa derivada de vacunacio-
nes y enfermedades naturales, etctera.
Entre los factores dependientes del ambiente pueden men-
cionarse la localizacin geogrfica, la relacin rural/ urbano y
hogar/ hospital , el nivel socioeconmico, el nivel sanitario, la
existencia d-e zoonosis, el clima, etctera.
La pandemia de influenza A H1 N1 de origen porcino de
2009 es un magnfico ejemplo de cmo una virosis afecta a la
poblacin. El factor vi rus fue nuevo y no se saba su virulencia
ni su transmisibilidad. Inicialmente se pens que era muy le-
tal , pero cuando se implement el diagnstico especfico de la
nueva cepa y se compararon las cifras con epidemias previas,
se estableci que su vi rulencia era igual o menor que las epi -
demias estacionales. La influencia del ambiente se demostr
porque la epidemia se traslad del hemisferio norte, que es-
taba en primavera, al hemisferio sur, en otoo tardo; resurgi
despus en el otoo-invierno del hemisferio norte. Se propag
por los distintos pases de Amrica del Sur y el clima fro fue un
importante factor para ello. Afect en su mayora a la poblacin
escolar y a los adultos jvenes, quienes no tenan inmunidad
para esta nueva cepa; curiosamente, los mayores de sesenta
aos, que habran estado en contacto con la cepa A H1 N1
circulante antes de 1957, tenan inmunidad parcial y no tuvie-
ron complicaciones. Despus de ocho a diez semanas, la epi-
demia empez a disminuir en cada lugar, mientras alcanzaba
otras regiones. En 201 O el mundo pudo observar la forma de
presentacin de la pandemia en el hemisferio norte, con el cli-
ma fro. En el intertanto se prepararon vacunas y se demostr
que un antiviral anti-neuraminidasa es efectivo para disminuir la
sintomatologa. La epidemiologa tendr que contestar futuras
preguntas, pues la nueva cepa pandmica A H1 N1 2009 slo
logr reemplazar en circulacin a la antigua cepa A estacional
H1 N1 , convirtindose ella en la estacional; adems, en 201 O
reaparecieron los virus influenza A H3N2 y B. Por lo tanto, las
nuevas vacunas debern ir dirigidas contra los tres virus circu-
lantes actualmente.
La inmunidad de poblacin (herd immunity) corresponde a
la proporcin de la poblacin inmune a una determinada infec-
cin, ya sea por haber tenido un contacto natural con el agen-
te o por haber sido vacunada. En una poblacin se pueden
describir dos formas generales de adquirir una infeccin: por
contagio persona-persona y por una fuente externa (fecal-oral,
insectos, animales, etctera.).
En el momento actual, caracterizado por la rapidez de las
comunicaciones y los viajes, puede ser necesario defini r el ori-
gen de una infeccin (Ej.: epidemia de influenza) para entender
y controlar su forma de presentacin. Como resultado de estas
interacciones, una infeccin puede ser endmica o epidmica,
lo que puede ser objeto de intervencin con medidas epide-
miolgicas como vacunas, aislamiento, etctera. El problema
se ilustra en tres situaciones.
Epidemia de una infeccin aguda. Por ejemplo, aparece
un brote de varicela en un colegio o en un hospital como
Tabla 7-7. Condiciones patognicas que afectan la forma de difusin de una virosis en la comunidad
Condiciones
Vi abilidad viral en ambiente
Variabil idad viral
Va de contagio
respiratoria
fecal oral
sexual
parenteral
por vectores
Exi ste reservc5rio animal
Infeccin subclnica frecuente
Infecciones crni cas
Latencia vira l
Hechos destacables
Es mayor en virus desnudos
Es baj a en virus envueltos
Evade respuesta inmune
Infecci n de mucosas con alta excrecin viral
Alta excrecin viral
Contacto directo individual
Hay portadores asintomticos
Son difci les de controlar
Difcil de controlar, imposibl e de erradi car
Difci l de detectar y cont rolar su difusin
Comienzo subclnico, excrecin viral prolongada
El virus permanece oculto
Ejemplo de virus
Enterovirus, cali civirus, rotavirus
VIH, infl uenza, VRS
Influenza, VIH, HCV
Virus respiratorios, exantemas infantiles
Rotavirus, calicivirus, HAV
VIH, hepatitis B
VIH, hepatiti s B-C
Arbovirus, arenavirus
Influenza, rabia
Virus respiratori os, VIH, hepatitis
HIV, virus papil oma, HBV
Grupo herpes, VIH, HBV
l
, ~
[
[
infeccin nosocomial. El nmero de contagiados depender
de la contagiosidad de la virosis, de la proporcin de casos
sintomticos y subclnicos propia de ella y del nmero de
susceptibles. El ndice de transmisibilidad (Ro) es importan-
te para predecir la evolucin -intensidad y duracin- de un
brote. El nmero reproductivo bsico (Ro) alude al nmero de
casos secundarios que un caso generar en el curso de su
enfermedad en una poblacin susceptible. Por ejemplo, se
ha descrito un ndice de 18-20 para sarampin, de 1 ,3 para
influenza estacional y de 1 ,4 para la gripe A H1 N1 2009 en
Mxico.
120
~
100
. .
..o
80
<e
...e::
:-;::1
e
60
:::
Q)
o
t5 40
0...
ffi
~ 20
Aos
A. Incidencia de poliomielitis en Chile: 1941-1975
140
120
j 100
~
]
80
:::
60
O
t5
0...
40
ffi
~
20
C APTULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD
Endemias. Corresponden a la presencia permanente del
agente en la comunidad, en cualquier proporcin. Por ejem-
plo, la prevalencia de hepatitis B es alta en frica y Asia, en
comparacin con otros continentes, y siempre es endmica; la
infeccin por VIH ya es endmica en todo el mundo.
Patrn mixto (endemia-epidemia). Algunas infecciones que
tienen estacionalidad, cada ao reaparecen con ms o menos
fuerza dependiendo de la inmunidad adquirida y de las varia-
ciones del agente (Ej.: influenza, VRS). Incluso para algunos
virus se han descrito ciclos epidmicos en eras pre y post va-
cunaciones (Ej.: rubola, sarampin, parotiditis) (Figura 7-3).
Fuente: Anuario enfermedades de denuncia obli gatoria. Ministerio de Salud, Chile.
0 - ~ - - . - - - - - . - ~ - - . - - , - - , - - , - - , - - , - - , - - , - - , - - , - - , - - , - - - .
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
B. Incidencia de rubola en Chile: 1980-1998
250
Vacuna
</)
200

~
150
...e::
]
- ~ 100
t5
0...
ffi
50
~
1970 1972 1974 1976 1978 1880 1882 1884 1886 1888 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006
Aos
C. Incidencia de parotiditis en Chile: 1970-2006
Figura 7-3. Efecto en la incidencia en Chil e de la vacuna de tres infecciones virales: poli omieli tis (A), rubol a (B) y paroti diti s (C).
73
VIROLOGIA CLINICA
Igualmente, la definicin del nmero de casos necesario para
considerar la epidemia vara segn la historia epidemiolgica
de la poblacin.
INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS O
NOSOCOMIALES
Son las infecciones adquiridas durante la estada en un hospital
o recinto equivalente. Se definen como tal si aparecen despus
del plazo correspondiente al perodo de incubacin de la infec-
cin viral en el individuo hospitalizado o en personas dadas de
alta en su domicilio antes de ese plazo. En infecciones sinto-
mticas con claros antecedentes de contacto (varicela, saram-
pin), el diagnstico puede ser fcil, lo que no ocurre cuando la
fuente de contagio corresponde a casos subclnicos.
Muchas infecciones nosocomiales agudas pasan desaper-
cibidas porque pueden ser asintomticas, como las hepatitis.
Adems, las infecciones persistentes crnicas o latentes pue-
den reactivarse y manifestarse en cualquier momento, y por
azar hacerlo durante una hospitalizacin, sin que correspon-
dan a infeccin nosocomial. De igual forma, por error podran
considerarse como intrahospitalarias algunas infecciones ad-
quiridas por trasplantes de rganos, debido a virus presentes
en los donantes (Ej.: CMV).
En consecuencia, si bien la definicin de infeccin intrahos-
pitalaria es habitualmente clnica, el apoyo de laboratorio es
indispensable para demqstrar que el individuo no portaba el
agente al momento de su ingreso, lo que raramente se cum-
ple. La duracin del perodo de incubacin -de longitud varia-
ble y dependiente de cada virus-, tambin puede dificultar la
asignacin del carcter de nosocomial a una infeccin.
Muchas condiciones propician la generacin de infecciones
nosocomiales, como el continuo recambio de personal mdico,
paramdico y de enfermos; las salas grandes de hospitaliza-
cin con varias camas; la espera en lugares comunes mientras
se practican procedimientos (rayos, endoscopias, etc.); el uso
creciente de instrumental de difcil esterilizacin (endoscopios,
respiradores); situaciones de emergencia, en las que suelen re-
lajarse las medidas de bioseguridad; la presencia creciente de
individuos inmunosuprimidos, ms susceptibles al contagio; el
personal de salud y familiares que visitan a los enfermos con
infecciones subclnicas, en incubacin o infecciones leves (Ej.:
virosis respiratorias), especialmente durante brotes epidmicos
regionales (Ej.: virus influenzas y parainfluenzas, VRS, adenovi-
rus), etctera.
Fuentes de infeccin nosocomial
Son habitualmente exgenas al paciente, provenientes del
ambiente hospitalario, como agua, alimentos, aire, agujas,
equipos, ropas e infecciones cruzadas de otros enfermos, del
personal mdico o auxiliar y de visitas. La fuente ms comn
es la presencia de otro enfermo con la patologa manifiesta
(rotavirus, VRS, varicela, adenovirus) o en incubacin (adeno-
virus, rotavirus, sarampin).
Debe considerarse el carcter de endgeno de una fuente
-como ocurre en reactivaciones de infecciones latentes (herpes
simplex, CMV, VEB y otros) secundarias a trasplantes y trata-
mientos inmunosupresores-, aunque estas infecciones no sean
consecuencia del contagio durante la estada hospitalaria.
Medidas de control
La prevencin se basa fundamentalmente en la observacin
de medidas de bioseguridad, especialmente las que permiten
controlar la difusin de las infecciones cruzadas. La hospitaliza-
cin representa en s un riesgo de infeccin nosocomial y debe
evitarse organizando en forma ptima la atencin ambulatoria
(exmenes, procedimientos diagnsticos, ciruga menor, etc.),
incluso desarrollando sistemas de hospitalizaciones abrevia-
das para hidratacin en casos de diarrea, monitorizacin de
infecciones respiratorias, etc. Las medidas de control varan
desde el simple lavado de manos con jabn corriente y tcni-
cas de contagio respiratorio o entrico, hasta el aislamiento en
pieza individual , dependiendo de las condiciones. Las unida-
des de cuidado intensivo son de especial riesgo en este sen-
tido, porque conjugan factores tales como enfermos graves, a
veces inmunosuprimidos, muchos procedimientos invasivos y
personal asistencial en permanente rotacin (Tabla 7 -8) .
Agentes virales causantes de infecciones
intrahospitalarias
La alta transmisibilidad de algunos virus los hace potenciales
generadores de infeccin hospitalaria, dados el ambiente ce-
rrado y la mayor carga de excrecin viral de los pacientes hos-
pitalizados graves (Ej.: adenovirus).
Entre los virus respiratorios, el contagio ms frecuente es
de VRS, aunque no generan infecciones ms graves. Se ob-
servan ocasionalmente infecciones nosocomiales por influenza
y parainfluenza, pero la ms temida es por adenovirus. En
efecto, se han detectado infecciones nosocomiales por ade-
novirus severas, con una letalidad del20% y alta incidencia de
Tabla 7-8. Factores a considerar en la patogenia y control de las infecciones intrahospitalarias
Limpieza, aseo y desinfeccin de salas, camas, instrumental, etc.
Observacin de normas de bioseguridad por el personal mdico, para mdico, familiares y visitas
Abreviar la hospitalizacin: diagnstico especfico y alta precoz
Transmisibilidid de los virus: virus sarampin, varicela-zster y rotavirus son contagiosos
Epidemias de virus respiratorios, exantemticos y otros en la comunidad: se recomienda aislamientos en cohortes o individualmente; uso de
tcnicas ae diagnstico rpido
Implementar aislamiento es salas individuales: la separacin de camas de 1 m dentro de una sala es insuficiente
Diagnstico de laboratorio especfico de ingreso: virus respiratorios, rotavirus
Evaluacin del estado de inmunidad y susceptibilidad: aislamiento individual inicial; antecedentes de vacunaciones habituales en el pas
Edad: los extremos de la vida son de mayor riesgo
--74
secuelas pulmonares; el factor de enfermedad previa es im-
portante. El adenovirus 7, genotipo h, se ha asociado a brotes
intrahospitalarios graves en servicios peditricos en el cono sur
de Sudamrica.
En los virus entricos destaca el rotavirus como el principal
agente de infeccin nosocomial en salas de lactantes y recin
nacidos, que afortunadamente no provocan cuadros graves,
por lo que el alta precoz es la medida ms recomendada.
Entre los virus que producen exantemas, el sarampin y la
varicela destacan por su alta contagiosidad. Afortunadamen-
te, ambas virosis son predominantemente clnicas, por lo que
se simplifica el diagnstico y el manejo. La vacunacin contra
el sarampin ha controlado su difusin, e incluso se ha usado
en contactos de menos de cinco das, evitando la enfermedad.
Para la varicela se dispone de aciclovir, que rpidamente dis-
minuye los sntomas y la excrecin viral.
La va de transmisin parenteral puede representar riesgo
de hepatitis y VIH, por lo que se han implementado medidas
de bioseguridad slidas en los servicios de salud, as como
sistemas eficientes de diagnstico en bancos de sangre.
MEDIDAS DE CONTROL
Las medidas de control pueden ser individuales o colectivas
y dirigirse contra el agente, el hospedero y/o el ambiente. Al-
gunas de las estrategias o herramientas incluyen la educacin
para promover hbitos y conductas apropiadas, sistemas de
alcantarillado y agua potable, conservacin y/o modificaciones
del medio ambiente, control de vectores, uso de vacunas y
quimioprofilaxis.
Convencionalmente, las estrategias de prevencin se clasi-
fican en cinco niveles.
Promocin de la salud: busca aumentar la salud de las
personas para lograr su mximo desarrollo fsico, intelectual
y social. De este modo se enfrentan mejor las enfermedades.
Tabla 7-9. Estrategias de control de algunos agentes virales
CAPTULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD
Un ejemplo tpico es la comunicacin social y educacin para
la salud, crear reas de esparcimiento y deportes, promover la
distribucin y comercio de alimentos saludables, y disminuir la
exposicin a contaminantes ambientales o humo de tabaco.
Prevencin primaria: se trata de evitar el contacto de las
personas con los factores de riesgo o de evitar la penetracin
y el desarrollo del agente causal. Ej.: inmunizaciones o uso de
preservativo.
Prevencin secundaria: evitar el desarrollo de la enferme-
dad clnica una vez que el agente causal ya entr en la co-
munidad. Ej.: tamizaje para detectar lesiones precancerosas,
examen de virus papiloma u otros.
Prevencin terciaria: consiste en prevenir la invalidez y
controlar el dao mediante la deteccin precoz y el tratamiento
oportuno de la enfermedad. En este nivel, o en un quinto nivel,
se puede incluir la rehabilitacin.
A continuacin se mencionan algunas estrategias de con-
trol de infecciones virales de uso frecuente (Tabla 7 -9) .
Individuales. La higiene es fundamental : lo ms sencillo y
eficaz parece ser el lavado de manos. La conducta personal
es relevante en las infecciones de transmisin sexual. El aisla-
miento individual del enfermo puede ser una medida efectiva
en infecciones transmitidas por va respiratoria. La vacunacin
es en muchas ocasiones la medida ms eficiente. Para mu-
chos agentes virales (VIH) no ha sido posible desarrollar vacu-
nas, por lo que evitar el contagio es la medida ideal.
Comunitarias. Las medidas sanitarias de adecuada dispo-
sicin de excretas y acceso a agua potable son esenciales.
Tambin la calidad de las viviendas en cuanto a espacio, venti-
lacin y aislamiento disminuyen la transmisin intradomiciliaria.
Para las infecciones transmitidas por animales, las medidas
ms importantes son la higiene en su crianza y alimentacin.
La vacunacin masiva disminuye la circulacin del patgeno,
por lo que podra reducir el riesgo de infeccin.
Vacunacin poliomielitis, sarampin, rubola, parotiditis, hepatitis A y B, influenza, rabia, varicela, rotavirus, etc.
Ambiente
Educacin
Quimioprofilaxis
Inmunidad pasiva
Bioseguridad
Anti virales
agua potable, alcantarillado, control de alimentos; control de vectores (mosquitos, moscas, roedores, perros,
murcilagos, etc.)
informacin, formacin de hbitos y conductas apropiadas
pali vizumab en VRS, oseltamivir en influenza
gammaglobulina comn e hiperinmunes
lavado de manos, guantes, mascarillas; uso de material desechable, cmaras de bioseguridad en laboratorios, etc.
virus herpes, influenza, VIH/ SIDA, hepatitis B-C
\
75
V IROLOGA CLNI CA
--76
HECHOS DESTACADOS
La epidemiologa estudia las enfermedades de las poblaciones.
Hay tres tipos de estudios epidemiolgicos: (1) descriptivos, que califican y cuantifican la for-
ma de presentacin de las enfrmedades (incidencia, prevalencia, tasas de mortalidad, etc.); (2)
analticos, que buscan establecer las causas de las enfermedades mediante estudios de corte
transversal , retrospectivos y prospectivos caso-control, seroprevalencia, y de cohorte (3) interven-
cional-experimental , que plantea ensayos clnicos para evaluar drogas, vacunas y otros tipos de in-
tervencin.
En los estudios analticos se usa la tabla de 2x2 para evaluar las tasas de incidencia y riesgos re-
lativos, as como la sensibilidad, especificidad y otros atributos de medios diagnsticos.
La epidemiologa detecta y confirma especficamente la patologa que afecta a una poblacin, des-
cribe sus tendencias, propone medidas de control y las evala.
La epidemiologa opera recolectando muestras y datos, registrndolos y procesndolos con ayuda
de laboratorio especfico, definiendo casos sospechosos y confirmados, recomendando y adop-
tando las medidas de control, y evaluando los resultados.
Muchos factores -dependientes del virus, del hospedero y del ambiente-- condicionan la forma de
presentacin de las virosis en una comunidad. Por ejemplo, la estabilidad del virus en el ambiente,
los mecanismos de transmisin y la existencia de reservorios animales son definitorios en el riesgo
de contagio.
Entre las infecciones intrahospitalarias merecen especial atencin las producidas por contagio des-
de otros enfermos, personal mdico y paramdico y visitas. El laboratorio especfico es necesario
para definir la condicin de infeccin nosocomial.
La medida de.control ms eficiente es la vacunacin. Las medidas de control sanitario -agua po-
table y alcantarillado- son ms efectivas que las de control ambiental (control de insectos, aves,
etc.). La eficacia de la educacin es variable.
La evaluacin final ms significativa son los estudios de efectividad, en que se evalan las inter-
venciones sanitarias en las condiciones de vida real a travs de la vigilancia epidemiolgica.
Diagnstico viral
Marcela Ferrs
E
1 diagnstico de laboratorio de las infecciones virales y su
aplicacin en la prctica mdica se remonta hacia fines de
los aos 1940, cuando se comenzaron a usar cultivos celula-
res para el crecimiento de virus patgenos.
Los cultivos celulares, que fueron por mucho tiempo la tc-
nica cardinal de la virologa clnica, se complementaron con
el uso de los anticuerpos monoclonales en el ao 1980. La
produccin de estos reactivos impuls el diagnstico rpido a
travs de la bsqueda de los antgenos virales del virus sospe-
choso, usndolos directamente sobre la muestra del paciente
o sobre clulas con pocas horas de infeccin y que no mos-
traban alteraciones a la microscopia de luz. Posteriormente,
gracias al desarrollo de la biologa molecular y en particular
de la tcnica de reaccin de polimerasa en cadena (1985), se
aceler definitivamente el diagnstico virolgico y comenz a
formar parte de los recursos habituales para el esclarecimiento
de la causa de una enfermedad infecciosa. Estos avances en
biotecnologa han facilitado la caracterizacin de cepas virales,
herramienta fundamental en la epidemiologa de las enferme-
dades infecciosas.
El progreso alcanzado no slo representa una mejora en la
sensibilidad de las tcnicas, sino tambin de la rapidez en
la obtencin de resultados y en consecuencia, un beneficio
directo a los pacientes, especialmente para la creciente pobla-
cin de pacientes con depresin inmunolgica cuya sobrevida
est asociada a mltiples eventos infecciosos virales que se
deben diagnosticar, monitorizar y tratar.
En muchas circunstancias el diagnstico clnico basado en
los sntomas y signos puede ser suficiente, como en el saram-
pin, la hepatitis, la varicela, el herpes zster, etc. Sin embargo,
cada da se observa con mayor frecuencia la asociacin de un
virus con diversos cuadros clnicos y la aparicin de sndromes
clnicos causados por ms de un agente. El manejo de casos
graves, a veces asociados a inmunodepresin, representa un
gran desafo. En todas estas situaciones, tanto clnicas como
CAPTULO 8
Contenido
Toma de muestra 78
------------------------------.------------------------------------------------
Mtodos de diagnstico 80
Diagnstico rpido
lnmunoanlisis
Deteccin de cidos nucleicos
Microscopia electrnica
Diagnstico clsico
Aislamiento viral
80
85
~ ~ r o o ~ ~
epidemiolgicas, es indispensable el estudio especfico de la-
boratorio virolgico.
Para solicitar un examen virolgico se debe considerar
el anlisis de los siguientes aspectos del paciente: su histo-
ria clnica, edad, antecedentes de enfermedades de base; el
contexto epidemiolgico relativo a contactos cercanos y de la
zona geogrfica; el uso previo de vacunas, y los elementos del
examen fsico que orienten al virus que se pueda investigar.
Debe revisarse tambin la patogenia de la infeccin viral , el
perodo de incubacin, los sitios de excrecin y la duracin de
la misma, as como los rganos blanco del virus que se estu-
dia. El examen debe escogerse atendiendo a los que ofrezcan
mejor rendimiento, rapidez en la respuesta y menor costo. Im-
portante es tambin conocer la informacin que entrega cada
examen y sus limitaciones. De esta manera, la interpretacin y
conclusin final son productos de un trabajo profesional multi-
disciplinario ms que de una cifra aportada por una moderna
mquina automatizada (Tabla 8-1 ).
El diagnstico virolgico comprende la deteccin e identi-
ficacin del agente etiolgico de una infeccin viral -ya sea
clnica o inaparente- y/o de la respuesta inmune especfica
del husped.
Un ejemplo de la integracin de estos conceptos sera la
hospitalizacin de un nio con fiebre y exantema que proviene
de un pas extranjero, donde en los ltimos meses se han con-
firmado casos de sarampin, y el nio no ha recibido la vacuna
trivrica (sarampin, rubola y parotiditis) al ao de vida. Si los
sntomas y signos clnicos sugieren sarampin se debe actuar
en consecuencia, dada la trascendencia tanto para el paciente
como para la comunidad de la confirmacin del diagnstico.
Se debe solicitar un examen de lgM especfica para el virus,
que hecho rpidamente resulta positivo. Con este resultado
se corrobora el diagnstico propuesto, la indicacin de ais-
lamiento respiratorio para evitar contagios intrahospitalarios y
se monitoriza al nio por eventuales complicaciones propias
77
VIROLOGA CLNICA
Tabla 8-1 . Contribuciones del diagnstico virolgico al manejo del problema en el paciente y en la comunidad
Contribucin Ejemplos
Diagnstico oportuno de una enfermedad que
tiene tratamiento antiviral
Encefalitis herptica y uso precoz de aciclovir mejora el pronstico
Deteccin de CMV en sangre en un paciente trasplantado y sintomtico marca el inicio de
terapia con ganciclovir
Confirmacin de una sospecha de infeccin por VIH en una embarazada, que obliga a iniciar
tratamiento profilctico '
Diagnstico oportuno de una enfermedad sin
tratamiento especfico
En diarreas y cuadros respiratorios virales se evita el mal uso de antimicrobianos y se
establece un pronstico
Informacin ti l para la vigilancia epidemiolgica
de algunos virus de importancia mdica y de
salud pblica
Identificacin de circulacin de virus influenza en la comunidad; pesquisa rutinaria de virus
polio en parlisis flccida; confirmacin de diagnsticos de infeccin por virus dengue,
hantavirus, rabia; en Chile, cobertura de vacunas mediante seroprevalencia
Educacin al mdico, paciente y comunidad Meningoencefalitis por enterovirus, contagio por va oral, prevencin de transmisin con
lavado de manos, pronstico benigno en general
Piedra angular para la investigacin de nuevos
virus y enfermedades; definicin de sero y
genotipos circulantes
Virus de inmunodeficiencia humana, hantavirus, coronavirus del SARS; el anlisis gentico
del virus influenza A,Hl Nl pandmico dio la pista de que era un virus totalmente nuevo
de la enfermedad. El caso ya notificado como sospechoso es
confirmado por el servicio de epidemiologa, el cual se encarga
de implementar las acciones de investigacin de la fuente de
contagio y de identificar los expuestos para contener la disemi-
nacin a otros susceptibles.
ToMA DE MUESTRA
Toma de muestras biolgicas. La calidad de la muestra es
crucial para el buen rendimiento del examen virolgico. Es fun-
damental conocer con anticipacin dnde est el virus sospe-
chado en el momento de evaluar al paciente y as solicitar el
fluido, secrecin o tejido ms representativo de la presencia del
virus, o si este ya no es detectable, evaluar en qu etapa est
la respuesta inmune del husped.
La disponibilidad de materiales, medios de transporte y co-
nocimiento del procedimiento con que se debe tomar la mues-
tra tambin es importante. Por ejemplo, es esencial conocer el
volumen de sangre si es un nio o un adulto, el volumen ideal si
la muestra solicitada es un fluido como orina, lavado broncoal-
veolar o lquido cefalorraqudeo, o el tamao aproximado si la
muestra es una biopsia o necropsia. De la misma manera, se
deben conocer las temperaturas del almacenamiento transitorio
y las condiciones (plazos y formas) de transporte al laboratorio.
Precauciones al tomar la muestra. Todos los fluidos biolgi-
cos son potencialmente infecciosos, por lo que las precaucio-
nes estndares y la disponibilidad de elementos de proteccin
personal como guantes, pechera, delantal, mascarilla o antipa-
rras, deben asegurar a quien toma la muestra que el procedi-
miento se est haciendo en forma segura (Captulo 9: Control
de las infecciones virales).
Tipos de muestras. Los factores clave en la toma de la
muestra son el sitio de la lesin y el virus presuntamente in-
El diagnstico viral de laboratorio puede ser com-
plejo y si no es una situacin rutinaria, siempre es deseable una
comunicacin directa con el laboratorio para decidir sobre la
recoleccin de muestras, su forma de traslado y los rendimien-
tos de las tcnicas disponibles (Figura 8-1 y Tabla 8-2).
--78
Trulas. Habitualmente se utilizan para recoger clulas del
epitelio nasofarngeo, lugar de replicacin activa de los virus
respiratorios, de los virus herpes y de los enterovirus. El fun-
damento del procedimiento es la recuperacin de clulas de
la piel o mucosas que contienen virus replicantes y en conse-
cuencia, con una gran cantidad de antgenos virales que son
necesarios para lograr un buen diagnstico de virus herpes
simplex, varicela zster, virus respiratorios y otros. El material
de las trulas es generalmente dacrn o plstico, este ltimo
diseado como un cepillo de mltiples filamentos que aumenta
la superficie de contacto con el epitelio; ambos materiales no
inhiben algunos pasos de la biologa molecular, como s lo ha-
ce el algodn corriente. Son de pequeas dimensiones, lo que
asegura la correcta toma de muestra, que no causa ms que
una molestia transitoria y ningn dao.
Aspirados y lavados broncoalveolares. Habitualmente se
usa una sonda fina para obtener muestras de secreciones
nasofarngeas y traqueales que corresponden al rbol respira-
torio alto. Con el uso de un fibrobroncoscopio y haciendo un
lavado broncoalveolar se puede obtener material representati-
vo del compromiso respiratorio bajo.
Deposiciones. Se recolectan para el estudio de enterovirus,
rotavirus, adenovirus entricos, calicivirus y otros virus ent-
ricos. Dependiendo de la enfermedad, se podra considerar
tambin la bsqueda del virus en otros fluidos. Por ejemplo, en
el estudio de una sepsis por enterovirus del recin nacido, su
hallazgo tanto en sangre como en deposiciones aclara el papel
patognico de los enterovirus. Por otro lado, en el diagnstico
de diarrea por rotavirus o por virus Norwalk, basta su detec-
cin en deposiciones para asignarles un papel como agente
causal.
Sangre. Se puede utilizar la sangre total, el plasma, el sue-
ro o las clulas por separado. La eleccin de cul de estas
fracciones de la sangre se utilizar depende de la infeccin o
enfermedad que se desee estudiar y de las caractersticas del
ensayo virolgico que el laboratorio dispone. Los volmenes
fluctan en general entre los 5 y 1 O m L. Se debe evitar la he-
mlisis de los glbulos rojos para que no haya interferencias
PACIENTE
CON PRESUNTA INFECCIN VIRAL
___________ J __________ -
Toma de muestra
Materiales
m . L

Transporte muestra
Verificacin de condiciones
de transporte
----------- ------------- -- --------------
Muestra de buena calidad
J
LABORATORIO VIROLOGA
-J
Sitio de lesin
Virus sospechado
Bioseguridad al personal"todas
las muestras son potencialmente
infecciosas"
- ...
----
'
Tcnicas de diagnstico
'
viro lgico
l
.. ...,
'
C APTULO 8 - DIAGNSTI CO VIRAL
1 INFORMEDE
l
RESULTADO
'--.---'
Rpidas
Inmunodiagnstico
Inmunofluorescencia
ELISA
Inmunocromatografa
Wester Blot
cidos nucleicos
ADN-ARN
PCR tiempo real
Clsicas
Cultivos virales
Serologa: ELISA, inhibicin de
hemaglutinacin, neutralizacin
Figura 8-1. Integracin de etapas del diagnstico virolgico. La recoleccin de una "buena muestra" no se limita slo a la forma asptica y amigable de tomarla, sino
que tambin incluye las deci siones previas sobre por qu, dnde y cundo se realiza; cmo y adnde se traslada y cundo se obtendrn los resultados y mediante qu
tcnicas. Estas al ternativas deben ser acordadas en una comunicacin personal entre los clni cos y los tcnicos del laboratorio.
Tabla 8-2. Sndromes clnicos, tipos de muestras, materiales y precauciones del operador
Sndrome clnico
Infecciones
respiratorias
Infecciones
gastrointestinales
Infecciones
sistmicas
Hepatitis
Exantemas
Tipos de muestras
Clulas de nasofaringe
(aspirado, trula)
Deposiciones, biopsia
intestinal
Sangre (suero, plasma o
clulas)
Sangre, deposiciones
Clulas basales de lesiones
o hisopado nasofarngeo
Biopsia
Sangre
Deposiciones
Materiales
Trula flexible con punta de dacrn o plstico, o
sonda de aspiracin, tubos con medio de transporte
o tubos cnicos estriles para el aspirado
Unidad refrigerante
Idealmente un frasco estril o limpio
Con medio de transporte viral para la biopsia
Unidad refrigerante
Tubo sin anticoagulante para suero
Tubo con EDTA para plasma o leucocitos
Tubo con EDTA para plasma
Frasco limpio
Unidad refrigerante para transporte deposiciones
Trula flexible con punta de dacrn o plstico, medio
de transporte viral
Medio de transporte viral
Tubo con EDTA para plasma o clulas
Frasco limpio
Unidad refrigerante
Precauciones para el operador durante
el procedimiento
Precauciones estndar ms mascarilla,
antiparras, guantes y pechera
Precauciones estndar ms guantes y
pechera
Precauciones estndar ms guantes y
antiparras
Precauciones estndar ms guantes
y pechera, antiparras para la puncin
venosa
Precauciones estndar ms mascarilla
(si son vesculas), antiparras, guantes y
pechera
79
VIROLOGA CLNICA
en .el desarrollo de un ensayo molecular o inmunoenzimtico.
Para ello la sangre extrada no se debe vaciar a un tubo a tra-
vs de la aguja ni se debe conservar como sangre total conge-
lada ni refrigerada.
Lquido cefalorraqudeo (LCR) . Los volmenes de LCR siem-
pre son limitados para los numerosos ensayos que se planifican
en el estudio de una patologa del SNC. Por lo tanto, es ideal
disponer de un mnimo de 300 a 400 ~ para los ensayos mole-
culares (Ej .: herpes simplex, enterovirus, varicela zster, citome-
galovirus, virus JC, rabia, entre otros). Las cargas virales de los
virus que afectan al sistema nervioso central suelen ser bajas,
por lo que es fundamental hacer llegar rpidamente la muestra
al laboratorio, o de lo contrario, conservar a 4 oc y no congelar
a una temperatura superior a -70 oc. Especial consideracin
debe tenerse con los virus de genoma ARN, que se destruirn
en el proceso de descongelamiento desde los -20 oc.
Biopsias y tejidos. Son muestras de extraordinario valor,
sobre todo en la resolucin del diagnstico diferencial de ca-
sos complejos. Por tanto, es recomendable conservar un trozo
equivalente al tamao de una lenteja en un tubo estril sin for-
malina y congelarlo a -70 oc para ensayos posteriores.
Conservacin y transporte. Es el eslabn final de la etapa
preanaltica de la toma de muestra. El objetivo de este pro-
ceso es mantener intactas y viables las clulas que se han
recogido y que contienen virus, mantener ntegro el genoma
libre en compartimentos no celulares como el plasma o los
anticuerpos presentes en el suero. La temperatura a 4 oc es
ideal para el transporte desde la cama del paciente al centro
que procesar el examen. Esta temperatura mantiene la es-
tabilidad de las envolturas virales y evita la destruccin del
genoma ARN, que es el ms lbil. Adems, retarda la mul -
tiplicacin de las bacterias normalmente presentes en algu-
nos fluidos biolgicos (secrecin respiratoria, deposiciones y
otras), que en grandes cantidades pueden daar la integridad
de la clula y el virus.
Cuando una muestra se quiere conservar durante la noche
porque no alcanza a ser transportada al laboratorio, es preferible
mantenerla a 4 oc y no congelar a -20 oc. La descongelacin
es nociva para los virus, especialmente los de genoma ARN.
Si se desea conservar por un tiempo mayor antes de su pro-
cesamiento final, la temperatura de conservacin debe ser de
-80 oc. En el caso de la sangre total, mantener a temperatura
ambiente o separar el suero o el plasma y conservarlos a 4 oc.
Complementos para cumplir un buen diagnstico. Se debe
mantener una comunicacin fluida entre quien sol icita el exa-
men y el laboratorio, de forma de acompaar la muestra con
la informacin necesaria del paciente: identificacin, tipo de
muestra, edad, diagnstico probable, das de evolucin de la
enfermedad, antecedentes de exposicin al virus, uso de antivi-
rales y otros datos de inters. Con esta informacin el laborato-
rio puede optimizar, organizar y proponer los mejores exmenes
para colaborar con rapidez en el diagnstico etiolgico.
MTOQOS DE DIAGNSTICO
Un virus se puede identificar mediante diferentes estrategias,
tales como:
Visualizacin directa en un fluido corporal o tejido a travs
de microscopia
--so
Observacin de los cambios morfolgicos sobre los tejidos
infectados
Aislamiento viral en lneas celulares o, raramente, en animales
Pesquisa de uno o ms fragmentos del virus, con carcter de
antgenos, a travs de tcnicas inmunes especficas que usan
cambios de color o fluorescencia como seal amplificadora
Estudio de secuencias nucleotdicas del genoma viral , que
son nicas y propias de cada virus a travs del uso de la
biologa molecular
Estudio de la respuesta inmune adqui rida mediante detec-
cin de lgM y/o lgG especfica contra un virus
En ocasiones basta con un examen para establecer el diag-
nstico. Sin embargo, en situaciones complejas o ante pacientes
especlales puede ser necesario utilizar ms de un examen diag-
nstico que facilite el entendimiento de la patologa del paciente.
Los mtodos de diagnstico virolgico ms usados en la
actualidad se orientan a reducir los tiempos de entrega de re-
sultados y al uso de tcnicas relativamente simples que puedan
ser ejecutadas en laboratorios de mediana complejidad. Por
estas razones, las tcnicas ms ampliamente utilizadas hoy
son las de inmunodiagnstico y las de biologa molecular.
A continuacin se describen las distintas metodologas y tc-
nicas disponibles categorizadas en trminos prcticos de acuer-
do a la rapidez del proceso, haciendo especial nfasis en sus
fundamentos, indicaciones, ventajas y desventajas (Tabla 8-3) .
Diagnstico rpido
lnmunoanlisis
Consiste en la deteccin de protenas como antgenos virales o
del hospedero (anticuerpos). La metodologa se basa en la es-
pecificidad de la reaccin antgeno-anticuerpo, que se eviden-
cia de diferentes formas. Se requiere de una clara definicin del
componente antignico que se investigar (interno o externo,
estructural o temporal, completo o parcial, etc.), as como del
tipo de anticuerpo que se usar (monoclonal, pol iclonal, bio-
sinttico, etctera).
Originalmente, las tcnicas de inmunodiagnstico permiten
detectar el antgeno si se usa como identificador un anticuerpo
especfico; sin embargo, este principio tambin se aplica a la
inversa, cuando el reactivo disponible es un antgeno viral que
permite identificar un anticuerpo del paciente. La eleccin de la
modalidad depende de la pregunta que se necesite responder. La
tcnica puede desarrollarse con mtodos directos o indirectos.
Mtodo directo: el anticuerpo especfico contra un virus
tiene acoplado un marcador y slo se puede usar para detec-
tar antgeno.
Mtodo indirecto: el anticuerpo especfico (anticuerpo pri -
mario) no est marcado y la formacin del complejo antgeno-
anticuerpo se evidencia mediante la adicin de un anticuerpo
marcado antiespecie del anticuerpo primario (anticuerpo se-
cundario conjugado); este mtodo puede emplearse para de-
tectar tanto antgenos como anticuerpos.
La forma ms simple de inmunodiagnstico es la agluti-
nacin, en que la simple unin de antgenos con anticuerpos
produce complejos grandes que sedimentan, fenmeno visible
CAPTULO 8 - DIAGNSTICO VIRAL
Tabla 8-3. Tcnicas de diagnstico usadas en virologa clnica: usos, ventajas y desventajas
Tcnica
1 nm u nofluorescencia
Ensayos
inmunoenzimticos
lnmunocromatografa
Deteccin de cidos
nucleicos
Reaccin de
polimerasa en cadena
(PCR)
Principales usos
Deteccin de antgenos
Virus respiratorios, el mejorVRS.
Otros: herpes simplex, varicela
zster, citomegalovirus
Deteccin de anticuerpos:
lgM/IgG anti VCA VEB
lgM/IgG Parvovirus
lgM/IgG Sarampin
Deteccin de anticuerpos contra
VIH, hepatitis A,B,C,E, hantavirus
Adecuado para estudios
epidemiolgicos como censos
serolgicos
Cualitativa
Detecta presencia o ausencia
de genoma viral, como grupo
herpervirus en LCR
Cuantitativa
Monitorizacin de tratamiento en
VIH, hepatitis C, hepatitis B, CMV,
adenovirus, EBV, BK
Ventajas
Permite evaluar la calidad de la
muestra
Se pueden evaluar mltiples agentes a
partir de una muestra
Permite estudiar antgenos y
anticuerpos
Tiempo de entrega de resultados
promedio4 h
Permite procesar en forma
automatizada un gran nmero
de muestras
Permite estudiar antgenos y
anticuerpos
Ensayos de alta sensibilidad
Requiere infraestructura muy simple
De bajo costo
Posible de ejecutar en terreno
Alta sensibilidad
Detecta virus no viables
Detecta virus de genoma ADN
despus
de largos perodos de conservacin
Desventajas
Precauciones estndar ms mascarilla,
antiparras, guantes y pechera
Se requiere de un microscopio de
epifluorescencia; el operador debe ser
entrenado en esta tcnica
Costo variable, se requiere de
personal entrenado para un correcto
procesamiento e interpretacin de
resultados
No se puede apreciar la celularidad de
una muestra en la deteccin de antgenos
Sensibilidad y especificidad puede
variar interensayo cuando son hechos
localmente
Peligro de contaminacin y falsos
positivos
Su positividad no significa virus vivo
replicante
Requiere un laboratorio con
infraestructura destinada a estos ensayos
y personal entrenado -
Los reactivos son de alto costo
a simple vista, como lo observado al determinar grupos san-
guneos; esta reaccin se ha perfeccionado con la adsorcin
de antgenos o anticuerpos a fases slidas (esferas de ltex,
placas, hemates pretratados, etc.) y mejorando la calidad de
los reactivos (Ej.: rotavirus, rubola).
idealmente debe ser confirmada si el cuadro clnico no es cl-
sico o si la prevalencia de la enfermedad es baja en la pobla-
cin en ese momento. Con el fin de mejorar la sensibilidad y
la especificidad de las tcnicas de inmunodiagnstico se han
desarrollado muchas variantes para ciertos virus, como siste-
mas de captura para lgM, de competencia para confirmacin
de VIH, entre otras (Figuras 8-2, 8-3 y 8-4).
Si bien estos mtodos son rpidos y simples, hoy se usan
con menor frecuencia y con una finalidad de tamizaje, que
TCNICAS DE INMUNODIAGNSTICO
1
2
3
Mtodos directos
Bsqueda de antgenos
4 C)---< .... >-O
'
Mtodos indirectos
Bsqueda de antgenos o de anticuerpos
( 1 /
~ > >--0 :::
\
r ~ 1 /
~ .... >-->--0:::
\
1 /
C)---< .... >--- >--O:::
Figura 8-2. Tcnicas de inmunodiagnstico directas para deteccin de antgenos, e indirectas, para deteccin de antgenos o anticuerpos. 1. Sobre clulas in-
fectadas. 2. En una fase slida, donde el antgeno se adsorbe a una fase plana. 3. De captura, en que un anticuerpo es adsorbido a la fase slida y posteriormente captura
a un antgeno. 4. La fase slida es una esfera inerte o biolgica (Ej .: glbulo rojo). Dependiendo del sistema de marcacin -fluorescena, enzima/sustrato, radioistopo-,
la prueba ser de inmunfluorescencia, ELISA o radioinmunoanlisis.
81
VIROLOGA CLNICA
El sistema usado para marcar los anticuerpos y que final-
mente detecta la formacin del complejo antgeno-anticuerpo,
define la denominacin de diferentes tcnicas, entre las cuales
las ms utilizadas son las siguientes:
lnmunofluorescencia (/F) . El anticuerpo est conjugado con
una molcula que emite fluorescencia bajo la estimulacin con
luz de una longitud de onda determinada (Ej.: isotiocianato de
fluorescena, rodamina, ficoeritrina y otros).
Ensayo inmunoenzimtico (ELISA) . Como en las reaccio-
nes inmunocitoqumicas, el anticuerpo va acoplado a una en-
zima (fosfatasa alcalina o peroxidasa) que reacciona con un
sustrato cromgeno, dando origen a un producto coloreado,
detectable a simple vista o con un espectrofotmetro, median-
te el cual se puede cuantificar el cambio de color midiendo la
absorbencia de luz.
Radioinmunoanlisis (RIA) . El anticuerpo est marcado con
un istopo radioactiva y el complejo antgeno-anticuerpo se
detecta en un contador gama.
lnmunocromatografa (/Cr) . Al antgeno presente en la
muestra se hace migrar por capilaridad a travs de un papel;
el complejo antgeno anticuerpo se manifiesta por una banda
oscura visible a simple vista. Esta tcnica utiliza una fase slida
que tiene anticuerpos especficos marcados y controles fijados
en ciertos puntos; su uso requiere una infraestructura mnima,
habitualmente disponible en cualquier centro de salud.
Estas tcnicas de inmunodiagnstico han sido habitual-
mente cualitativas, pues determinan la presencia o ausencia
de un antgeno o un anticuerpo. Sin embargo, algunos ensa-
yos se pueden utilizar tambin en forma cuantitativa, espe-
cialmente para la medicin de ttulos de anticuerpos. Por
ejemplo, el uso de diluciones sucesivas del suero en la deter-
minacin de anticuerpos tipo lgM e lgG contra virus hanta va-
riedad Andes mediante la tcnica de ELISA, o la inhibicin de
hemaglutinacin utilizada en la medicin de anticuerpos para
Sustrato
Anticuerpo antivirus
adherido a una enzima
Antgeno viral
(reactivo de laboratorio)
IgM del paciente
Anti-IgM adherida
a la placa de ELISA
o
o
o
o
Cambio
de color
o
o
o
J:-E

*
Figura 83. Tcnica de ELI SA, mtodo de ensayo inmunoenzimtico de captura
de lgM usado para el di agnsti co senol gico de sarampin y hantavi rus.
--82
influenza o rubola. La antigenemia para CMV es otro ejemplo
de tcnica cuantitativa donde la deteccin de antgenos se mi-
de por el recuento de leucocitos positivos al antgeno de CMV
mediante tcnica de inmunofluorescencia indirecta.
Deteccin de cidos nucleicos
Su fundamento es la identificacin de secuencias de bases
nucleotdicas especficas para cada virus. El cido nucleico se
puede visualizar mediante diversos mtodos de purificacin y
sistemas de tinciones, pero habitualmente se estudian apro-
vechando el fenmeno especfico de apareamiento de bases.
Los mtodos moleculares que se basan en esta estrategia se
pueden clasificar en dos categoras, hibridacin directa y am-
plificacin, esta ltima a su vez referida a la secuencia blanco o
de la seal de amplificacin.
Electroforesis del cido nucleico. Algunos virus con geno-
ma segmentado se pueden detectar extrayendo el genoma de
la muestra y luego observando su patrn de migracin electro-
fortica en geles de agarosa o poliacrilamida. El diagnstico de
rotavirus es un buen ejemplo de esta tcnica, pues su genoma
de ARN segmentado y su excrecin en alta concentracin han
permitido desarrollar un mtodo simple y rpido para su detec-
cin en deposiciones, que se usa rutinariamente en diversos
laboratorios (rotaforesis), como se expone en el Captulo 13:
Virus y diarreas.
En los virus cuyo genoma no es fragmentado (adenovirus,
herpes simplex, CMV, VRS, etc.), luego de aislado el material
genmico viral o amplificado mediante reaccin en cadena de
la polimerasa, se pueden usar enzimas de restriccin (endo-
nucleasas) que cortan el genoma en secuencias especficas
(RFLP: restriction fragment length polyrhorphism), originan-
do varios segmentos de distinto tamao que conforman un
patrn de movilidad electrofortica caracterstico que permite
identificar variantes genticas de un determinado virus. Esta
tcnica se usa extensamente en investigacin para estudiar
variacin gentica (Ej.: en adenovirus).
Hibridacin directa. Se fundamenta en la deteccin del ci-
do nucleico viral presente en la muestra que se estudia, sin
mediar amplificacin del genoma. Generalmente se usa una
sonda de 20-30 nucletidos, complementarios a la secuencia
A. B.
l l
Figura 8-4. Esquema de la tcnica de ELISA por competencia para confir-
macin de VI H. En A los antgenos adsorbidos a la fase slida reaccionan con
los anticuerpos anti VIH marcados desarrollados en un animal, dando intensa
reaccin positiva. En B se pone primero el suero del paciente, que contiene
anticuerpos contra VIH que se pegan a los antgenos; luego, al agregar losan-
ticuerpos anti VIH marcados, habr una menor positividad. La diferencia con-
firma la positividad de la prueba.
blanco. Las sondas se pueden marcar con elementos radio-
activos y visualizar la formacin del hbrido mediante una au-
torradiografa. Otras sondas, que pueden ser biotiniladas, se
detectan mediante una reaccin inmunoqumica. En la actuali-
dad, por su menor sensibilidad, estos ensayos no forman parte
de la rutina de un laboratorio de diagnstico virolgico.
Los mtodos de amplificacin del material gentico han re-
volucionado el diagnstico de laboratorio ms all de su uso en
el estudio de enfermedades infecciosas. Su constante progreso
y perfeccionamiento los hace ser hoy los mtodos ms utiliza-
dos en los laboratorios de virologa. A continuacin se describen
en detalle ambas alternativas de ensayos de amplificacin.
Amplificacin del segmento objetivo o blanco. El ms co-
nocido es la reaccin en cadena de la polimerasa. Su fortaleza
es la alta sensibilidad y su debilidad los potenciales resultados
falsos positivos por contaminacin durante el procedimiento.
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Es la tc-
nica molecular de amplificacin ms usada en los laboratorios
de diagnstico virolgico. Para su ejecucin se necesita una
infraestructura que considere varios espacios independientes:
uno "limpio" destinado en forma exclusiva a la preparacin de
los reactivos (partidores, sondas, enzimas, capilares) ; otro para
la amplificacin del material gentico (termocicladores) , y otro
para la deteccin del producto amplificado ("sucio"). Todos
estos procesos requieren de la participacin de personal en-
trenado en estas tcnicas, los que deben velar por un trabajo
unidireccional y sin quiebre de ninguna de las etapas.
La ejecucin de la tcnica contempla cuatro elementos
esenciales: el cido nucleico de la muestra, que se extrae y
purifica en la etapa inicial del proceso; partidores o secuen-
Regin de inters
CAPiTULO 8 - DIAGNSTICO VIRAL
cas de oligonucletidos, diseados con una longitud de
alrededor de 18 a 25 nucletidos, que contienen las bases
complementarias a los extremos del fragmento de ADN "obje-
tivo o blanco" que se desea identificar; una mezcla de PCR,
que contiene los nucletidos, sales y otros reactivos, y una en-
zima que polimerice el ADN -la Taq polimerasa- , derivada
de la bacteria Thermophlus aquatcus, una enzima capaz de
soportar altas temperaturas y que permite elongar y amplificar
las hebras complementarias del cido nucleico que posterior-
mente sern detectadas.
La interaccin de estos cuatro elementos se realiza en ml -
tiples ciclos, cada uno de los cuales consta de tres fases: la
fase de "desnaturacin" del ADN, en que se separan las
hebras a una temperatura mayor a 90 C; la fase de aparea-
miento (annealng) de los partidores con las hebras de ADN a
una temperatura de 50 a 75 C, pero que puede variar depen-
diendo de las secuencias de los partidores y del templado; la
fase de sntesis de las nuevas hebras de ADN por accin de
la Taq polimerasa, a una temperatura de 72 a 78 C.
Se genera as un nmero creciente de copias que entran
al ciclo siguiente, de modo que al cabo de treinta a cuarenta
ciclos se producen millones de copias de la secuencia de nu-
cletidos original. Usualmente, alrededor del ciclo t reinta de
amplificacin, se alcanza la eficiencia mxima de la reaccin,
graficada como la meseta de la curva logartmica de la reac-
cin (Figura 8-5).
Finalmente, la PCR termina con la visualizacin o deteccin
del producto amplificado (amplicn). Este producto se puede
observar en un gel de electroforesis teido con bromuro de eti-
dio (geles de agarosa) o nitrato de plata (geles de acrilamida),
liiliiilli 111 l!il l ili
1
11
111111 11 111 11 1111 11 11 11
liill
Desnaturalizacin
por calor
Ciclo de PCR
ITTTT
111111111111111111 11 111
1111111111 11 111111111 ji
111 1111 1111 111111111
111 iiiiiiiiiiiiilliili
.L...W
TTm
"""""""'"'""'
Ciclo2
iiiiiiiiiiiiiiiii 11111
l..J.W
Ciclo 3
TT"iT
11 11 11 11
11 1
11 11 11 11"
Hibridacin de
partidores
iillillililiiiiliiiiil ''llill"iliiiiiiiiiiii
T'IITT' TTIT
11'1111!111"11"11 "' !11! "!1!!1!1"1!1111'
Repeti r 30-40 ciclos
Figura 85. Esquema de la reaccin en
cadena de la po!i merasa.
83
VIROLOGA CLNICA
o mediante hibridacin con una sonda especfica para el ampli-
cn (Figura 8-6). Otras modalidades de fabricacin comercial
son en placas de ELISA, como el ensayo de carga viral de VIH
Amplicor de Rache.
La tcnica de PCR, diseada para hebras de ADN, puede
aplicarse tambin a virus ARN. Para ello, luego de extraer el
ARN se realiza una transcripcin inversa utilizando una enzima
denominada "transcriptasa reversa", que es 'ADN polimerasa
ARN dependiente. En este paso, el ARN es copiado a ADN,
conocido como ADN complementario o cADN, que se utiliza
como molde para la reaccin posterior de PCR.
A continuacin se describen las variaciones y optimizacio-
nes de tcnicas de PCR ms utilizadas en virologa clnica.
PCR anidada (nested PCR): esta variante de trabajo implica
dos reacciones sucesivas de PCR, cuyo objetivo es mejorar la
sensibilidad de la tcnica y a veces tipificar cepas. Utiliza cuatro
partidores, y los que se usan primero se unen a porciones ex-
ternas al segmento de inters diagnstico. Esto implica que en
alrededor de treinta ciclos de PCR, el segmento blanco se habr
amplificado en cantidades considerables. A partir de ese sustra-
to se procesa una segunda serie de PCR usando ahora partido-
res internos, ms cercanos al segmento de mximo inters.
Esta forma de PCR es de mayor sensibilidad, pero dado
que para la segunda parte del PCR se requiere abrir los tubos
de la reaccin para agregar los segundos partidores, el peligro
de contaminacin puede poner en riesgo un resultado confia-
ble. Por esta razn, muchos laboratorios evitan la implementa-
cin de este tipo de ensayos en su rutina.
PCR mltiple (multip/ex PCR): permite identificar ms de
un virus en una misma muestra biolgica. Para ello se ponen
varios partidores para distintos virus en la mezcla de la reac-
cin. Las condiciones del ensayo deben ser aplicables a todos
los segmentos que se intenta amplificar en la bsqueda de un
agente infeccioso. Es de especial utilidad en el estudio de ml-
tiples etiologas de encefalitis, como virus herpex 1 y 2, varicela
zster, herpes 6 y enterovirus, por ejemplo. La posibilidad de
reactividades cruzadas ha desalentado a algunos laboratorios
a implementarlo.
Reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real.
Los ensayos moleculares, que originalmente eran cualitativos,
--84
se han modificado para informar del nmero de copias de ge-
noma viral detectadas por reaccin y por consiguiente cuantifi-
carlo en los distintos fluidos corporales. La PCR en tiempo real
es un ensayo molecular automatizado que en forma simult-
nea a la amplificacin del producto deseado va liberando una
seal fluorescente. La combinacin de ambos procesos, que
acorta el tiempo total de diagnstico, trabaja con volme-
nes pequeos, en placas o en tubos capilares que se abren
slo una vez, lo que disminuye notoriamente la posibilidad de
contaminacin del ensayo y los diagnsticos falsos positivos.
Adems, tiene mayor sensibilidad que la PCR convencional.
Las tcnicas ms representativas son la PCR en tiempo real
Taq Man y Light Cycler.
Los progresos de este tipo de diagnstico han sido veloces,
lo que les ha permitido responder a las necesidades de mane-
jo oportuno de pacientes complejos, como los inmunosupri-
midos, y de los portadores de enfermedades virales crnicas
como VIH, y hepatitis C y B.
Amplificacin de la seal. En este caso lo que se mide es
la magnitud de la seal emitida como resultado de la unin
entre las secuencias nucleotdicas de la sonda y del virus (ADN
oARN).
Ejemplos son los ensayos de cadena ramificada o bran-
ched ONA o RNA. El cido nucleico extrado se hace reaccio-
nar con oligonucletidos adheridos a una superficie plstica de
una placa de ELISA, y una vez producida la adherencia entre
ambas partes, se lava el excedente de ADN o ARN. Posterior-
mente, se agrega la seal de amplificacin, que se une, ~ m o
un tercer elemento, a la cadena al cido nucleico viral y su
oligonucletido. Finalmente, se adiciona una enzima que libere
la seal luminosa que exprese la unin exitosa de la secuencia
viral en estudio con el oligonucletido que se uni en forma
complementaria a su secuencia.
La cantidad de luz emitida y cuantificada es proporcional a
la cantidad de genoma viral presente. Un ejemplo de un buen
test de este tipo es la carga viral de ARN en pacientes con
virus de inmunodeficiencia humana o de hepatitis C.
En general los ensayos de amplificacin de la seal son ms
especficos, por lo que tienen menos resultados falsos positi -
vos, aunque son algo menos sensibles.
Figura 86. Gel de agarosa teido con bromuro de etidio.
Migracin del segmento blanco de enterovirus amplificado
desde las deposiciones de un lactante de un mes de vida. La
columna 1 corresponde al control (-), ausencia de amplicn; la
2 a la paciente, que es igual al control(+) y es equivalente a un
PM entre 50 y 100 pdb.
En concomitancia con el avance de los tratamientos de las
enfermedades virales, la resistencia a los antivirales ha reque-
rido de la implementacin de tcnicas de diagnstico que en-
treguen informacin certera y oportuna. Para estos fines se
han desarrollado dos tipos de ensayos, los anlisis fenotpicos
y los genotpicos. Ambos tienen ventajas y desventajas, que
fundamentalmente estn asociadas al procedimiento de cul-
tivos celulares en el primer caso, y a los ensayos moleculares
en el segundo.
En los ensayos genotpicos se amplifica un segmento del
genoma viral y luego se secuencia. La informacin obtenida
puede referir a mutaciones en las secuencias que codifican
los blancos de accin de los antivirales o pesquisar varian-
tes genotpicas que en forma innata son resistentes a algunas
drogas antivirales. Por ejemplo, en el primer caso, mutaciones
en el gen de la fosfotransferasa del CMV (UL 97) implican una
resistencia al ganciclovir. En el segundo caso, la identificacin
genotpica de hepatitis e y su resistencia al uso de interfern, o
variantes genticas de hepatitis 8 resistentes a lamivudina.
Uno de los ensayos ms usados en la prctica infectol-
gica es la genotipificacin del VIH para la eleccin de una
buena combinacin de antivirales para su tratamiento. Los ge-
nes de la transcripta reversa y de las proteasas habitualmente
se amplifican y secuencian para la bsqueda de mutaciones
asociadas a resistencia. Sin duda, este recurso ha mejora-
do el manejo de los pacientes VIH positivos; sin embargo, el
costo de estos exmenes an restringe su uso. Adems, este
examen representa una visin parcial de los mecanismos de
resistencia en VIH, ya que slo se estudian los puntos de re-
sistencia conocidos.
Los ensayos fenotpicos proporcionan informacin ms
completa del virus in vivo, el cual puede tener en su geno-
ma ms de una mutacin responsable del comportamiento
del virus VIH frente a los antirretrovirales. Sin embargo, la gran
desventaja de estos ensayos es su costo, pues por su com-
plejidad se realizan slo en centros de referencia y sus resulta-
dos pueden demorar semanas.
Puede considerarse un mtodo rpido cuyo fundamento es
la visualizacin de la forma del virus para clasificarlo dentro
de una familia de virus. Es de gran utilidad para el diagnstico
de virus que no crecen en cultivos celulares y particularmen-
te de virus nuevos. Entre sus desventajas destacan el costo
del microscopio y la necesidad de personal entrenado para su
uso, as como muestras con al menos 1.000 partculas virales
por mililitro. Como la inmunomicroscopia electrnica utiliza an-
ticuerpos contra el virus buscado, aglutina partculas virales y
con ello facilita su visualizacin.
Diagnstico clsico
Aislamiento viral
El aislamiento viral en cultivos forma parte de la historia de
la viroioga clnica, y aunque est desapareciendo de muchos
laboratorios porque est siendo reemplazado por las tcnicas
moleculares, an se considera la tcnica de referencia para
muchos virus. El aislamiento viral en otros huspedes animales
(roedores, monos, huevos embrionados) es excepcional y se
C APTULO 8 - D IAGNSTICO V IRAL
hace slo con fines de investigacin o para la preparacin de
vacunas (influenza).
Una de las principales ventajas de esta tcnica es la buena
sensibilidad, la posibilidad de obtener uno o ms virus desde
una misma muestra e incluso de descubrir agentes virales nue-
vos. Adems, se puede obtener el virus completo en altas con-
centraciones para estudios de caracterizacin, de estructura
antignica y genmica, de sensibilidad a antivirales, etctera.
La desventaja principal radica en que no todos los virus cre-
cen en cultivo, en el mayor tiempo de entrega de resultados,
en el costo y en la necesidad de contar con una infraestructura
fsica y de personal entrenado para su ejecucin, elementos
que elevan an ms su costo.
Los cultivos virales requieren de una muestra con virus via-
ble, una lnea celular que le permita una replicacin ptima, me-
dios de cultivo que proporcionen el ambiente adecuado para
la interaccin entre clulas y virus, y un tiempo de espera para
observar cambios morfolgicos en las clulas hospederas co-
mo seal de replicacin efectiva que orienta a la identificacin
final del virus. La presencia viral debe ser confirmada especfi-
camente por otra tcnica de inmunodiagnstico o molecular.
Lneas celulares. No existe un tipo celular donde puedan
replicar todos los virus, por lo que los laboratorios deben uti-
lizar dos a tres lneas celulares diferentes para conseguir un
espectro amplio de aislamiento viral. Se debe disponer de va-
rias lneas celulares que le permitan a los vi rus expresar su
tropismo y crecer eficientemente. Es comparable a la situacin
de la bacteriologa clnica en que una muestra se siembra en
distintos agares (sangre, chocolate, Mac Qonkey) y la bacteria
buscada crece donde las condiciones sean ms favorables.
La mayora de las clulas usadas en la actual idad son de
origen comercial, y se mantienen en los laboratorios en pasajes
sucesivos en forma peridica o se compran para ser utilizadas
en forma inmediata.
Las lneas celulares se clasifican en tres categoras: prima-
rias, diploides (semicontinuas) y continuas.
Primarias: son clulas preparadas directamente desde un
tejido animal o embrionario. Su el.aboracin requiere de va-
rios procedimientos y su propagacin en pasajes sucesivos
es limitada. Ejemplos de estas clulas son las clulas de ri-
n de mono y los fibroblastos de placenta.
Diploides o semicontinuas: son clulas de origen fetal hu-
mano o animal con un cariotipo diploide. Pueden ser utilizadas
adems en produccin de vacunas, como la vacuna trivri-
ca (sarampin, parotiditis y rubola). Tienen entre cincuenta
a cien pasajes o propagaciones. Un ejemplo de estas clulas
son los fibroblastos humanos de origen prepucial fetal (FS o
foreskin) y los fibroblastos de origen pulmonar, como las c-
lulas MRC-5, que se utilizan preferentemente para rE:1plicar los
virus de la fami lia herpes (herpes 1, 2, CMV, varicela).
Continuas: son de origen tumoral o clulas que han perdi-
do su cariotipo diploide y su inhibicin por contacto, por lo
que pueden multiplicarse indefinidamente. Ejemplos de es-
tas clulas son las lneas HEp-2 usadas para virus respira-
torios, rabdomiosarcoma (RD) para ecovirus, rin de perro
(MDCK) para virus influenza, LLC-MK2 para parainfluenza y
metaneumovirus.
85
V IROLOGA ClNICA
Inoculacin de las muestras. Las clulas de cultivo pueden
crecer en frascos, tubos, she/1 vial o placas. Una vez que hay
una monocapa confluente se inocula la muestra, que seguir
diferentes procesos dependiendo del tipo de fluido o tejido a
cultivar. Por ejemplo, si se trata de lquido cefalorraqudeo se
inocula directamente, pero si la muestra es un tejido, se debe
real izar trituracin y centrifugacin para inocular las partcu-
las virales que se han liberado durante el proceso y que han
quedado suspendidas en el sobrenadante luego de la centri-
fugacin. Si las muestras son altamente contaminadas, como
es el caso de las deposiciones o secreciones respiratorias, es
necesario usar antibiticos y antifngicos antes de la inocula-
cin sobre el tipo de clulas escogidas, pues de otra manera
se daarn (efecto citotxico), lo que impedir continuar con el
aislamiento viral. Este tipo de muestras debe ser centrifugado
antes de inocular, al menos por 20 mina 2.000 rpm para que
las bacterias y los restos celulares sedimenten, dejando a los
virus en el sobrenadante.
Efecto citoptico e inmunodiagnstico. En la actualidad
estas dos opciones combinadas son las ms utilizadas para
"identificar" un virus. El efecto citoptico representa un cam-
bio de la morfologa de la clula como consecuencia de la re-
plicacin intracelular. Los efectos observados pueden ser la
destruccin celular (herpes simplex), la formacin de sincicios
(VRS) , el redondeamiento celular (adenovirus) y el aumento de
la refringencia (citomegalovirus) (Figura 4-1 ).
Algunos efectos citopticos son tpicos, rpidos y fciles de
reconocer, como el dao ltico del herpes simplex; sin embar-
go, para tipificar como herpes simplex 1 o 2 se requiere de in-
munofluorescencia con anticuerpos monoclonales especficos
para cada tipo.
El empleo del inmunodiagnstico, en combinacin con la
inoculacin de la muestra con centrifugacin (she/1 v ~ fue uno
de los primeros avances hacia el diagnstico rpido. El mejor
ejemplo de esta metodologa es la deteccin de CMV en un
Figura 8-7. Tcnica de she/1 vial para CMV y tincin de antgenos
tempranos (pp63). La monocapa inoculada con orina con CMV se tie
a las 24 horas de cultivo y se observan los ncleos de los fibroblastos
con protenas virales teidas con fluorescencia.
plazo de menos de 24 horas mediante tincin de los antgenos
tempranos a nivel nuclear. La muestra inoculada por centrifu-
gacin fuerza la entrada y acelera la sntesis de las primeras
protenas virales, que pueden ser detectadas por inmunofluo-
rescencia en un plazo de 24 horas versus el efecto citoptico,
que usualmente se presenta alrededor de los diez das, pero
que puede llegar a demorar veintin das.
La centrifugacin tambin se usa durante la adsorcin en el
cultivo de virus respiratorios, especialmente de adenovirus, lo
que mejora la sensibilidad y rapidez del examen. Estos mto-
dos de centrifugacin y tincin con anticuerpos marcados con
fluorescena pueden aplicarse tambin en placas de mltiples
pocillos, lo que facilita el manejo simultneo de un gran nmero
de muestras (Figura 8-7).
Serologa
La deteccin de anticuerpos como respuesta a una infeccin
viral fue uno de los pilares del diagnstico virolgico. Si bien
su uso e importancia sigue vigente en la prctica clnica, en
individuos inmunocomprometidos la respuesta inmune a una
infeccin es deficiente, por lo que el uso exclusivo de la serolo-
ga no basta para establecer un diagnstico definitivo.
En aquellas infecciones persistentes, como las ocasiona-
das por los herpesvirus, slo las infecciones primarias -no las
reactivaciones- se pueden diagnosticar por las tcnicas de se-
rologa clsica.
Los ensayos serolgicos tienen dos finalidades prcticas:
hacer un diagnstico de infeccin aguda o reciente me-
diante la medicin de lgM especfica contra antgenos virales,
y conocer la condicin de inmunidad a un virus particular
determinando lgG especfica.
En general , la respuesta de anticuerpos lgM alcanza su ac-
m a las cuatro a ocho semanas de la exposicin y dura unos
pocos meses, hacindose posterio"rmente indetectables. En
cambio, los anticuerpos lgG si bien tambin se elevan en la
fase aguda de la infeccin, declinan lentamente e incluso pue-
den persistir por aos a lo largo de la vida, dependiendo del
modelo de infeccin viral.
De acuerdo a esta informacin, los ttulos ascendentes de
lgG podran ser de ayuda en el diagnstico de una enfermedad
aguda siempre y cuando dos determinaciones separadas por
un plazo mnimo de 14 a 21 das muestren un cambio de ne-
gativo a positivo o un ascenso cuantitativo de ttulos en cuatro
diluciones sricas, en lo que se denomina seroconversin.
Los ensayos serolgicos de lgM son especialmente tiles
cuando los virus tienen uno o muy pocos serotipos, como el
virus de Epstein-Barr, la rubola, el sarampin, la parotiditis
y el CMV. De esta manera, el hallazgo de una lgM positiva
para alguno de estos virus junto a un cuadro clnico suge-
rente, es de alta correlacin con el diagnstico de la infeccin
reciente.
La lgG es de particular utilidad en la evaluacin pretrasplan-
te de pacientes que recibirn precursores hematopoyticos u
rganos slidos. El registro de lgG para agentes virales como
CMV, VEB, VN, VIH, hepatitis C se realiza tanto al receptor
como al donante del trasplante para evaluar los riesgos de in-
feccin y enfermedad luego del procedimiento. Tambin tiene
extenso uso en epidemiologa para conocer el estado inmuni-
tario de las poblaciones a muchos agentes, para evaluar vacu-
naciones, etctera.
Las pruebas diagnsticas utilizadas para pesquisar lgM o
lgG pueden ser inmunoenzimticas o de inmunofluorescencia.
Ensayos nmunoenzmtcos. Se realizan en la modalidad
indirecta en formatos de papel o plstico. En ellos el antgeno
viral est unido a una fase slida, por ejemplo, a una placa de
ELISA. Sobre esta superficie se coloca el suero del paciente
y se permite la unin entre el antgeno y anticuerpo. El lavado
remueve el excedente de suero y luego se agrega un anticuer-
po que reconozca la inmunoglobulina humana. Habitualmente,
estos anticuerpos son producidos en una especie diferente a la
humana (ratn, conejo, cabra, gallina, etc.) para evitar reaccio-
nes inespecficas. Este anticuerpo lleva unido una enzima que
C APTULO 8 - DIAGNSTICO VIRAL
al ponerse en contacto con un sustrato produce un cambio de
color que refleja la cadena de eventos que han ocurrido si hay
anticuerpos en el suero del paciente que reconocen el virus
para el cual el ELISA estaba diseado. Por el contrario, si no
hay cambio de color y la reaccin es negativa, el paciente no
tiene los anticuerpos buscados por el ensayo.
Ensayos de nmunofluorescenca. En estos ensayos la pla-
taforma son clulas infectadas que se fijan a un vidrio sobre el
cual se agrega el suero del paciente. Luego de la incubacin y
los lavados correspondientes, la visualizacin de la unin an-
tgeno-anticuerpo se realiza en un microscopio de luz ultravio-
leta observando la adsorcin de anticuerpos con fluorescena
(FITC) a las clulas. Mediante esta tcnica se puede buscar
lgM, lgG, lgA especficas para diversos virus.
Western Blot. Esta prueba es de alta especificidad y con-
siste en el reconocimiento de ms de una protena vi ral por los
anticuerpos del paciente. Para ello, previamente se transfieren
distintas protenas de un virus a una tira de papel, la que se
incuba con el suero del paciente. La unin antgeno anticuerpo
se visualiza a travs de reacciones calorimtricas o radioisot-
picas. Este ensayo equivale a hacer varias pruebas inmunol-
gicas contra un mismo virus, por lo que se usa como reaccin
confirmatoria.
La aplicacin ms conocida del Western Blot es la confir-
macin del diagnstico serolgico de VIH, que en forma inicial
se realiza con una tcnica ms simple y sensible, pero menos
especfica, como el ELISA.
El campo de la virologa clnica ha avanzado rpidamente,
lo que beneficia directamente el manejo y pronstico de los
pacientes. El diagnstico clnico y epidemiolgico se considera
slo orientador, pero habitualmente es suficiente para situa-
ciones comunes. El laboratorio viral es confirmatorio, pero su
implementacin es ms compleja y sus requerimientos pue-
den ser altos. Por lo tanto, se deben evaluar las necesidades
de cada institucin para lograr un equilibrio razonable de los
recursos destinados a nuevas metodologas diagnsticas dis-
ponibles hoy y que continuarn surgiendo en el futuro (Tablas
8-4 y 8-5) .
Tabla 8-4. Desde el diagnstico virolgico hasta la caracterizacin viral. Dnde debemos situarnos?
Diagnstico clnico y epidemiolgico (prensa, TV, Internet)
Deteccin rpida de antgenos:
Aislamiento en cultivo celul ar
Biologa molecular:
Serologa:
($) =valor relativo de los exmenes
inmunofluorescencia
ELI SA, inmunocromatografa, aglutinacin ltex
antigenemia CMV
PCR o RT-PCR: RLFP
sondas moleculares, secuenciacin
neutrali zaci n
ELISA, IFI
respuesta celular (LT. citoquinas, otras)
o
($),
($$),
($$$)
($$$)
($$$$)
($$$$$)
($$ $$),
($$);
($$$$)
87
ViROLOGA CLNICA
Tabla 8-5. Orientacin para el uso de mtodos diagnsticos en laboratorio viral
Tipo de virus Tcnicas clsicas (*) lnmunodiagnstico
Suero Cultivo IF E LISA /Cr SONDA-PCR Otro(*)
RESPIRATORIOS
- Rinovirus + + ++
-VRS + +++ ++++ ++++ ++++ ++
- hMPV + ++ +++
- Adenovirus + +++ +++ +++ +++ +++
-Influenza +++ ++++ +++ +++ +++ +++
- Paraintluenza + +++ +++ +++ ++
ENTRICOS
- Rotavirus + ++++ ++ ++ ++++
- Norwalk + o ++ ++
- Astrovirus + ++ ++
- Poliovirus +++ +++ +++
- Eco-Coxsackie ++ ++ +++
EXANTEMTICOS
-Sarampin ++ ++ +++ +++ ++
-Rubola +++ + + ++++ ++
- Parvovirus B 19 + ++ ++ +++
-Virus Papiloma o +++
GRUPO HERPES
Herpes simplex + +++ +++ +++
CMV + ++++ +++ ++ ++ ++
vzv + + +++ +++ +++
EBV + + +++ +++ ++++
HHV6 ++
HEPATITIS
A ++++
B o ++++ +++
e o +++ +++
D o +++ +
E o +++ +
VIH + ++ ++++ ++++ +++
++++ uso de eleccin;
+++ uso aceptable;
++uso restringido;
+ posible y restringido;
- no se hace; -
0: no se ha logrado;
(*) requiere laboratorio complejo;
IF: inmunofluorescencia;
ICr: inmunocromatografa.
!'1----..... 88
HECHOS DESTACADOS
El diagnstico viral clnico epidemiolgico es de orientacin y puede confirmarse con una amplia
variedad de tcnicas de laboratorio.
El desarrollo de tcnicas rpidas de inmunodiagnstico y de biologa molecular ha permitido tener
resultados en pocas horas e incluir activamente a los virus dentro del diagnstico diferencial infec-
tolgico.
La implementacin de tcnicas de PCR, particularmente las de tiempo real, ha contribuido a otor-
gar diagnsticos rpidos de alta sensibilidad, y con ello ha mejorado en forma significativa el ma-
nejo de una gran gama de patologas.
Mientras las tcnicas de inmunodiagnstico directas detectan slo antgenos, las indirectas permi-
ten estudiar antgenos y anticuerpos.
En la fase aguda de la enfermedad, tanto una muestra representativa de fluidos o tejidos blanco
del virus como un transporte adecuado hasta el laboratorio son fundamentales para un buen diag-
nstico virolgico.
Los cultivos de virus en lneas celulares se usan para amplificar la cantidad de virus con el fin de fa-
cilitar la realizacin de otros estudios, como caracterizacin de cepas y variantes antignicas, es-
tudios de secuenciacin de su genoma y la determinacin de susceptibilidad a antivirales.
89
CAPTULO 9
Control de infecciones virales
Luis Fidel Avendao
L
a necesidad del hombre de sobrevivir como especie le ha
compelido a disear estrategias para controlar los agentes
que pudieran afectarlo, tales como los virus. El avance de la
civilizacin ha trado cambios en el ecosistema a los que tan-
to los virus como sus hospederos no han estado ajenos. Los
progresos de la ciencia y la tecnologa en diversos aspectos
-urbanizacin, transportes, costumbres, educacin, comu-
nicaciones, etc.- han permitido desarrollar estrategias para
convivir con microorganismos potencialmente patgenos cuyo
contacto parece inevitable.
Pueden mencionarse siete grandes estrategias destinadas
a controlar los agentes infecciosos: educacin, modificacin
del medio ambiente, bioseguridad, esterilizacin y desinfec-
cin, antivirales, quimioprofilaxis y vacunas. En este captulo se
har referencia sucintamente a algunas de ellas, sin incluir los
antivirales y las vacunas, puesto que se tratan en profundidad
en otros captulos; igualmente, los aspectos de control espe-
cfico de las infecciones se abordarn en los captulos corres-
pondientes a los virus que requieran menciones especiales.
EDUCACIN
La educacin es indispensable en cada una de las estrate-
gias de control de infecciones, pero su eficacia depende de
muchos factores, como la transmisibilidad del agente, de los
mecanismos de contagio y de la patogenia de la infeccin,
entre otros. Debe estar siempre asociada a otras estrategias
de control para lograr las metas, pues implica no slo la ad-
quisicin de informacin, sino tambin la interiorizacin de la
misma reflejada en cambios de hbitos y actitudes, que son en
ltima instancia los que permiten concretar las acciones y los
procedimientos. Por eso, su efectividad en el control de las in-
fecciones vara si sus contenidos no se mantienen y refuerzan
en el tiempo.
Por ejemplo, la educacin sobre la necesidad del lavarse las
manos con agua y jabn, el uso de zonas limpias y sucias para
Contenido
Educaci9n ____________________________________ _]_Q
Medio ambiente 90
___
_____

la preparacin de los alimentos, la adecuada coccin de los
mismos, ms medidas de saneamiento ambiental (acceso a
agua potable y alcantarillado) son intervenciones con un fuerte
contenido educativo y efectivas para el control de las infeccio-
nes de transmisin fecal-oral.
Las recomendaciones sobre el manejo de las secreciones
en las virosis transmitidas por la va respiratoria son menos
efectivas, pues aunque un caso sintomtico "se cubra la boca
al toser", los ambientes cerrados son propicios para la trans-
misin viral por las secreciones expelidas por casos asintom-
ticos al hablar o simplemente respirar.
El control de las infecciones transmitidas por va sexual re-
presenta un desafo por la existencia de infecciones crnicas
asintomticas como fuentes de contagio y por la importancia
que la sociedad le otorga al acto sexual.
Incluso si se acepta que las vacunas son los medios ms
efectivos para controlar muchos agentes, su aplicacin tam-
bin requiere de educacin, para que el pblico acepte y pro-
mueva su uso y las autoridades comprendan sus ventajas y
financien su implementacin, como ocurri con la pandemia
de influenza de 2009.
MEDIO AMBIENTE
Como la poblacin humana ha ido creciendo, necesariamente
ha habitado nuevos territorios, alterando el carcter "silvestre"
de la naturaleza. Desde que el hombre cambi su condicin
de nmade a sedentario (1 0.000 aos a.C.), cultiv vegeta-
les y domestic animales, cambi su relacin con los agentes
microbianos naturales. En nuestro caso, aumentaron las ins-
tancias de intercambio y la influencia sobre virus de plantas y
de animales silvestres, aparte de los virus propios de los seres
humanos. En la medida en que ha aumentado el conocimiento
sobre los diversos virus, el hombre est tratando de controlar el
riesgo de infeccin y tomando medidas para minimizar las con-
secuencias negativas que ello pudiera traer para la naturaleza.
Dos tipos de intervenciones pueden ayudar a controlar la difu-
sin de las infecciones virales.
Sistemas seguros de disponibilidad de agua, alimentos y de
eliminacin de excretas. Los recursos "agua potable y alcanta-
rillado" son metas que se han ido cumpliendo progresivamente
en las ciudades, dependiendo del nivel de desarrollo del pas.
Sin embargo, en reas rurales es necesario implementar otros
sistemas ms simples, que dependiendo de las condiciones
sociales y geogrficas locales pueden ser eficientes, conside-
rando que la menor concentracin de poblacin en estas reas
dificulta la difusin de muchas infecciones virales.
La efectividad depende tambin de la relacin agente-hos-
pedero. En efecto, estas medidas han disminuido patologas
bacterianas y parasitarias, pero las virales han resultado ms
resistentes. As, en Chile la buena disponibilidad de agua pota-
ble y alcantarillado en 1 990 evit el ingreso del clera y baj la
prevalencia de fiebres tficas, pero ese efecto ha sido menor en
la incidencia de hepatitis A. Igualmente, las diarreas de origen
bacteriano han disminuido en los pases desarrollados en rela-
cin a los pases en desarrollo, pero las de causa viral, espe-
cialmente rotavirus, siguen siendo igualmente prevalentes.
Control de vectores. Es un desafo mucho mayor, pues
implica controlar poblaciones de animales silvestres, especial -
mente aves, mamferos e insectos, los que pueden participar
como reservorios y/o vectores. En los captulos pertinentes se
discute en detalle la problemtica que representan las infeccio-
nes por virus influenza, dengue, arbovirus, hantavirus, rabia y
muchos otros. Hay buenos ejemplos de desarrollo de vacunas
que han disminuido el impacto en la poblacin humana -ra-
\ bia, influenza- , aunque los virus se mantienen en sus reser-
vori os silvestres.
Medidas ambientales de control de vectores como la ac-
cin directa sobre la proliferacin del mosquito Aedes aegypti,
ha disminuido parcialmente la prevalencia de dengue en las
ciudades. La vigilancia de patgenos de animales domsticos
(cerdos, aves, equinos) tambin ha limitado la aparicin de epi-
demias en humanos y en animales (epizootias) .
BIOSEGURIDAD
Comprende un conjunto de medidas permanentes desti-
nadas a proteger al individuo hospedero, su comunidad y al
medio ambiente de los riesgos de contaminacin, tanto con
agentes patgenos biolgicos -en este caso virus- como con
qumicos, fsicos o sustancias radioactivas. Esta definicin con-
lleva tres principios bsicos: la universalidad de las medidas,
situaciones y personas involucradas; el uso de barreras y otras
medidas para preveni r exposiciones a agentes patgenos, y
sistemas de eliminacin del material contaminado.
Las normas y recomendaciones para prevenir infecciones
por materiales contaminados o situaciones de riesgo se des-
criben para los efectos de este captulo en dos ambientes: en
clnica (infecciones asociadas a la atencin en salud) y en las
reas de trabajo de laboratorio.
La calidad y magnitud de las medidas para cumplir con
estas normas y recomendaciones depende de una serie de
condiciones, entre ellas del tipo de actividad que se realiza
en las reas hospitalarias, ambulatorias, laboratorios; del tipo
C APTULO 9 - C ONTROL DE INFECCIONES VIRALES
de personal y su entrenamiento; de la infraestructura para la
atencin de pacientes y para el trabajo de laboratorio; de la
inmunocompetencia de los pacientes y los trabajadores; de
los agentes patgenos que representan la epidemiologa local,
adems de aquellos asociados a los pacientes atendidos en
las diversas reas de salud.
Para estos fines, los agentes se clasifican segn su riesgo
de generar infecciones en el individuo o en la comunidad. El
nivel del riesgo involucrado en cada virus est asociado con
patogenicidad, dosis infectiva, vas de transmisin, rango de
hospederos y disponibilidad de medidas teraputicas y pre-
ventivas. Por ejemplo, es completamente diferente el riesgo
para un administrativo que atiende pblico aislado en una ca-
bina, que para una enfermera encargada de la seleccin de
pacientes en un servicio de urgencia, o el de una auxiliar de
prvulos de un jardn infantil (Tabla 9-1 ).
Como muchas infecciones son subclnicas o en perodo de
incubacin no se manifiestan, las normas de seguridad deben
cumplirse siempre, en forma universal , independiente de si se
enfrenta una situacin conocida de riesgo. Estas normas son
aplicables a la comunidad, a un ambiente escolar, a una resi-
dencia de ancianos, a una guardera infantil, etc. Durante pero-
dos epidmicos, especialmente de los brotes virales de invierno,
las recomendaciones preventivas se refuerzan oficialmente por
prensa y televisin, tales como lavado frecuente de manos, uso
de pauelos desechables, evitar aglomeraciones, etctera.
En clnica. Es el manejo que debe observarse en la atencin
sanitaria de individuos hospitalizados, ambulatorios y en la co-
munidad, para evitar que ellos o el personal que los atiende
adquieran una nueva infeccin. En los sistemas de atencin de
salud generalmente hay normativas sobre atencin de pacien-
tes con enfermedades infecciosas, que deben ser conocidas,
aplicadas y reforzadas permanentemente. En cada centro hos-
pitalario debe haber un comit encargado del control y preven-
cin de infecciones que vele por la dictacin y cumplimiento de
las normas respectivas.
Especial cuidado requieren los procedimientos durante la
recoleccin, traslado y procesamiento de las muestras biolgi-
cas para evitar contaminaciones del personal y de la muestra
misma. En los centros de salud debe existir infraestructura y
equipamiento para lavado de manos, aislamiento individual ,
desinfeccin de salas, manejo apropiado de muestras clnicas
durante su obtencin y traslado, restriccin de circulacin de
personal, etc. En la Tabla 9-2 se describen las precauciones
estndar para cumplir con estos objetivos.
En laboratorios. Aunque se cuenta con precauciones es-
tndar para el trabajo en laboratorio del peligro
del agente involucrado, las muestras deben ser procesadas
en laboratorios con niveles de bioseguridad crecientes (BSL:
biosafety que se clasifican de uno a cuatro de acuerdo
al riesgo que representan los microorganismos (Tabla 9-3).
Otros factores estn en juego en el trabajo de laboratorio,
como la formacin potencial de aerosoles, la concentracin
y estabilidad del virus en el ambiente, el tipo de trabajo (in vi-
tro, in vivo , diagnstico, propagacin, etc.), el uso de cepas
recombinantes, etc. As, los laboratorios clnicos de cualquier
centro de salud asistencial o docente deben adoptar las me-
didas correspondientes al nivel 2, mientras que el trabajo con
patgenos ms peligrosos (hantavirus, virus bola, virus de
91
VIROLOGA CLNICA
Tabla 9-1. Clasificacin de los virus segn grupos de riesgo
Grupo 1: Agentes de bajo riesgo individual y colectivo
Improbablemente causan enfermedad humana
Ej.: muchos virus de animales (fiebre aftosa del ganado)
Grupo 11 : Agentes de moderado riesgo individual, bajo riesgo colectivo
Causan enfermedades en condiciones normales y raramente podran afectar al manipulador y diseminarse a la comunidad; son
difcilmente transmitidos por aerosoles en el laboratorio. Hay tratamientos y medios de prevencin efectivos (Ej .: sarampin, rubola,
adenovirus, parainfiuenza, herpesvirus, rotavirus, poliovirus, rinovirus, etc.)
Grupo 111: Agentes de riesgo indi vidual alto y bajo riesgo comunitario
Pueden causar enfermedad grave, representando un riesgo para el operador y la comunidad, pero habitualmente no se transmiten
por contacto casual; sin embargo, hay medidas teraputicas o preventivas disponibles. Ej .: rabia, arbovirus, hepatitis By C, VI H, fiebre
amarilla, dengue, hantavirus
Grupo IV: Agentes de alto riesgo individual y colectivo
Pueden causar enfermedad grave, generalmente sin tratamiento, constituyendo riesgo para el manipulador, o de difusin en la
comunidad por contacto indi vidual con seres humanos o animales (Ej .: virus tbola, Marburg, arenavirus Lassa, Junn, Machupo)
Fuentes: www.absa.org, y Health and Safety Execut ive. Advisory Committee on Dangerous Pat hogens. The approved list of biological agents. 2004.
Tabla 9-2. Precauciones estndar de uso habitual
Descontaminacin y aseo apropiado del instrumental, material y ambiente de trabajo
Lavado de manos con jabn simple, jabn desinfectante o alcohol gel
Uso de guantes, mascarillas y delantales, dependiendo del procedimiento (recoleccin y manejo de muestras, trabajo de laboratorio,
procedimiento clnico mdico o quirrgico, parto, etc.)
Antisepsia de piel con alcohol yodado, povidona yodada al 10% o al cohol al 70%; clorhexidina en personas alrgicas
Adopcin de medidas para evitar cortes, pinchaduras o salpicaduras, manteniendo recipientes especiales para desechos (jeringas, agujas,
frilites)
Restriccin de circulacin de personal en reas de trabajo
Educacin y vacunacin del personal cuando sea pertinente
Tabla 9-3. Clasificacin de los laboratorios segn grupos de riesgo
Nivel Caractersticas
2
3
4
--92
Personal del laboratorio instruido sobre mtodos a desarrollar
Trabajo con patgenos de nivel 1
Lugar de fcil limpieza, puertas cerradas al trabajar; facilidad para lavado de manos (antispticos), uso de delantal y de desinfectantes
Sistema de pipeteo sin la boca
Extraccin del aire hacia la atmsfera
Acceso limitado del personal. Trabajo hasta patgenos de nivel 2
Disponibilidad de cmaras de bioseguridad 1 o 11
Transporte de material de deshecho al autoclave en recipientes ad hoc
Personal entrenado para operar patgenos del grupo 3
Corriente area con filtros HEPA (high efficiency particu/ate a ir)
Uso de respiradores indi viduales
rea separada de circulacin general
Puertas transparentes, cerradas con llave; flujo de aire con presin negativa
Disponibilidad de autoclave
Aislamiento del resto del edificio
CirQ.Jiacin unidireccional del personal; cambio de ropa y ducha
Proteccin para respirar
Equipo de ventilacin por tubos independientes con filtros HEPA
Presin negativa en el laboratorio
Sistemas de alarma, fuente alternativa de energa elctrica
Telfono con comunicacin externa
fiebres hemorrgicas, virus emergentes y otros) requiere bio-
seguridad nivel 3 a 4.
Los virus cuya va de contagio es parenteral, a travs de
agujas, transfusiones y otros procedimientos, representan un
especial desafo para los sistemas de bioseguridad: VHB, VHC,
VIH. Es recomendable que en el trabajo de un laboratorio de
virologa exista un protocolo escrito de buenas prcticas y una
constante supervisin y evaluacin de las normas de biosegu-
ridad de parte de todo el personal; adems, ante situaciones
epidemiolgicas nuevas o inciertas, las normas de trabajo de-
ben realizarse en nivel 2 con prcticas de 3.
ESTERILIZACIN, DESINFECCIN Y
ANTISEPSIA
Estos conceptos deben definirse claramente para evitar confu-
siones, pues suelen usarse indistintamente.
La desinfeccin es la accin de limpiar y descontaminar un ar-
tculo de agentes microbianos, con distinto grado de eficacia.
La esterilizacin es la eliminacin total de agentes infecciosos
de un material clnico, lo que garantiza su uso con seguridad.
La antisepsia es la aplicacin de sustancias qumicas a tejidos
vivos, como la piel , para eliminar parcial y transitoriamente mi-
croorganismos que puedan complicar la evolucin de un pro-
cedimiento invasivo, por ejemplo.
Estos agentes actan sobre distintos microorganismos con
distinto grado de eficiencia. Los virus se inactivan con los m-
todos fisicoqumicos usados para otros microorganismos; pero
los v ~ u s con manto son ms lbiles a las condiciones del am-
biente que los desnudos, pues el manto lipoproteico es ms
frgil que la capa proteica superficial de los virus desnudos.
Estos agentes actan a travs de diferentes mecanismos.
El calor desnatura las protenas, pero cuando se usa en forma
de vapor hmedo es ms eficiente porque difunde y penetra
mejor, alterando en forma irreversible las macromolculas ce-
lulares. La alquilacin de grupos terminales hidroxilo, amino,
carboxilo y sulfhiJrilo bloquea reacciones en diversos procesos
metablicos, y muchos agentes -xido de etileno, formaldeh-
do y glutaraldehdo- actan de esa forma.
Tabla 9-4. Sistemas de esteril izacin por medios fs1cos o qumicos
Algunos agentes oxidantes, como el ozono, el perxido de
oxgeno y el cido paraactico, actan a travs de la liberacin
de radicales -OH libres. Los compuestos halgenos como el
yodo o el cloro son muy usados porque pueden precipitar
protenas y oxidar grupos SH de enzimas esenciales al me-
tabolismo celular y microbiano. Los compuestos fenl icos
actan por alteracin de las membranas lipdicas, por lo que
no son activos en virus desnudos, pero se puede modificar
su composicin aumentando su actividad (Ej .: hexaclorofeno).
Los compuestos de amonio cuaternario tienen cuatro grupos
orgnicos unidos al nitrgeno (Ej .: cloruro de benzalconio) y
desnaturalizan las membranas, liberando contenidos intrace-
lulares.
Esterilizacin
La esterilizacin es el mtodo ms eficaz, pues destruye com-
pletamente todo tipo de microorganismos. Se requiere de
equipamiento, infraestructura y personal capacitado en estas
prcticas. Para cierto material que puede deteriorarse, como
sondas, instrumental para endoscopia, dental y otros, suele
emplearse esterilizacin con gases o con irradiacin ionizante
(Tabla 9-4).
El calor hmedo se emplea en autoclaves a 121-132 oc y
15 lb de presin por 20 a 60 minutos para ropa, instrumental
de metal, material de vidrio, envases de vidrio con tapa rosca
de plstico, algodn, goma, algunos plsticos (puntas, tubos
Eppendorf) y lquidos sin protenas.
El calor seco es menos eficiente porque su difusin y pe-
netracin es ms lenta. Se requieren mayores temperaturas y
tiempos que los que se obtienen en estufas. Se usan varios
esquemas: 200 oc por 125 min; 171 oc por 1 h; 160 oc por 2
horas o 121 oc por 16 horas. Se emplea para esterilizar mate-
rial de vidrio o de metal.
xido de etileno. En forma de gas es eficiente, aunque
es inflamable y explosiva, por lo que se exigen estrictas re-
gulaciones para su uso. Se utiliza para esterilizar objetos que
se deterioran con la accin del calor, tales como instrumental ,
plsticos, gomas, artculos elctricos, motores. No sirve para
lquidos; acta en esporas. Se usa a 54 oc por 3 h, pero para
Medios Concentracin o grado
Fsicos
Vapor a presin
Calor seco
Filtracin
Rayos ultravioleta
Radiaciones ionizantes
Uso de gases
xido de etileno
Formaldehdo en vapor
HP
2
en vapor
Plasma
Qumicos
cido paraactico
Glutaraldehdo
121-132 ( por varios perodos
1 h a 1 71 (; 2 h a 1 60 (; 16 h a 1 21 (
Poros de 0,22 -0,45 ~ m filtros HEPA
Exposicin a ondas de 254 nm por tiempo variable
Exposicin variable a rayos gamma
450- 1200 mg/L a 29-65 ( por 2-5 h
2%- 5% a 55-60 (
30% a 55-60 (
Gas de H
2
0
2
con alto grado de ionizacin
0,2%
2%
93
VIROLOGA CLNICA
eliminar residuos del gas slo puede emplearse a las 15 h de
iniciado el proceso.
Plasma de perxido de hidrgeno. Es eficiente y se usa
para instrumental, vidrios, ltex, gomas y polmeros. Requiere
de equipo especial y el proceso tarda una hora.
Desinfeccin (Tabla 9-5)
Cuando no puede emplearse el calor -como para el tratamien-
to de superficies y objetos como endoscopios, instrumental
quirrgico de plstico u otro componente sensible al calor- la
desinfeccin puede ser de alto rendimiento. La limpieza previa
del material reusable es indispensable, pues la presencia de
materia orgnica disminuye su efectividad. Los desinfectantes
se clasifican en grado alto, medio y bajo segn su eficacia.
La desinfeccin de alto grado puede ser equivalente a la
esterilizacin. Se realiza mediante calor hmedo (75-1 00 oc
por 30 min) o lquidos como glutaraldehdo al 2%, perxido de
hidrgeno o agua oxigenada al 3%-25%, cido para actico y
compuestos clorados.
Los desinfectantes fenlicos usados para bacterias son me-
nos efectivos contra virus, que se inactivan efectivamente con
soluciones de hipoclorito, de extenso uso casero, y con menos
eficiencia con glutaraldehdo.
El hipoclorito se usa extensamente para desinfectar super-
ficies contaminadas con productos biolgicos (1 0.000 ppm
(ppm = partes/1.000.000) y superficies potencialmente conta-
minadas (1 .000 ppm).
Antisepsia
Se usa para disminuir el nmero de microorganismos de la
superficie de la piel. Tienen distintos grados de seguridad y efi-
cacia. Por ejemplo, el simple lavado con agua y jabn corriente
elimina por simple arrastre la mayor parte de los virus y puede
ser suficiente (Ej.: virosis respiratorias); si el lavado se hace con
sustancias desinfectantes Gabanes, yodo, alcohol y otros) su
eficacia es mayor, aunque siempre transitoria. En efecto, si lue-
go del aseo hay nuevo contacto con la fuente contaminante (Ej.:
secreciones respiratorias), debe repetirse el procedimiento.
Tabla 9-5. S1stemas de desinfeccin
Mtodo
Los antispticos ms habituales son el alcohol, con o sin
mezcla con sustancias yodadas (povidona yodada), la clor-
hexidina y el triclosn.
QUIMIOPROFILAXIS
Es la posibilidad de administrar medicamentos con anteriori-
dad a la exposicin para disminuir el riesgo de contagio. Si
bien esto es relativamente frecuente en bacteriologa, en viro-
loga en pocas situaciones es eficaz.
Antivirales en influenza. Los antivirales adamantanos y los
inhibidores de la neuraminidasa pueden usarse en forma pro-
filctica frente a una epidemia emergente o ante la necesidad
de viajar a un lugar donde el virus influenza est ocasionando
un brote. Habitualmente esta medida se toma mientras se va-
cuna, en espera de que se genere la inmunidad especfica. En
la nueva pandemia AH1 N1 de 2009, en que no haba vacuna
disponible, se us profusamente oseltamivir, al que el nuevo vi-
rus se demostr sensible. Tiene el inconveniente de que es una
medida transitoria y que inevitablemente implicar la aparicin
de cepas resistentes al antiviral usado.
Monoclonales humanizados en VAS. Luego de que se de-
mostr la efectividad de la profilaxis con suero hiperinmune
VRS, se desarrollaron anticuerpos monoclonales humanizados
(palivizumab) para prevenir la infeccin en prematuros, por el
alto riesgo de enfermedad grave y muerte. Esta medida ha
sido exitosa, pero su inconveniente es el alto precio del prepa-
rado (Captulo 12: Infecciones virales respiratorias).
Herpes recurrente. Se usa aciclovir o valaciclovir para la
prevencin de herpes genital recurrente, lo que evita las reacti-
vaciones, pero no la latencia del virus en los ganglios nerviosos
sensitivos locales. Suele usarse en inmunocomprometidos en
diversas circunstancias.
CMV en inmunosuprimidos (especialmente en trasplanta-
dos). Se ha recomendado el tratamiento profilctico con gan-
ciclovir, aprovechando la capacidad actual de monitorizar en el
tiempo la actividad de la infeccin por CMV.
Concentracin Eficacia
Calor hmedo: hervir 75-100 oc por 30m in Alta
Lquidos
Glutaraldehdo al2% Alta
Perxido de hidrgeno (HP
2
) 3%-25% Alta
Formaldehdo 3%-8% Alta a mediana
Dixido de cloro Variable Alta
cido paraactico Variable Alta
Compuestos de cloro 100- 1000 ppm de cloro libre Alta
Alcohol etlico o isoproplico 70% a 95% Mediana
Compuestos fenlicos 0,4 a 5% Media a baja
Compuestos yodados 30-50 ppm/L Mediana
Compuestos de amonio cuaternario 0,4%-1,6% Baja
--94
HECHOS DESTACADOS
La educacin es necesaria en cualquier medida de control, pero su eficacia es variable.
La implementacin de agua potable y alcantarillado es de alto rendimiento. El control de vectores,
especialmente de animalessilvestres e insectos, representa una seria limitacin al control de los vi-
rus.
Las medidas de bioseguridad estn destinadas a proteger al individuo hospedero, a su comunidad
y al medio ambiente de la contaminacin de agentes patgenos, en este caso, virus. Su aplicacin
debe ser universal y permanente.
El nivel de bioseguridad de los laboratorios debe corresponder a los niveles de riesgo de los pat-
genos con que se trabaja, para lo cual hay normativa internacional.
Los agentes patgenos, en este caso los virus, se pueden eliminar de diversas formas dependien-
do de las metas y condiciones. Los trminos esterilizacin, desinfeccin y antisepsia no son sin-
nimos y su realizacin implica metdicas y objetivos distintos.
La quimioprofilaxis antiviral puede hacerse en contadas ocasiones, pero es de buen rendimiento.
95
CAPTULO 1
Vacunas virales
Katia Abarca
Contenido

Tipos de vacunas virales 97
Conceptos bsicos en vaccinologa
El futuro de las vacunas virales
100
100
L
a vacunacin consiste en la exposicin controlada a un
agente causal, a uno cercanamente relacionado o a algu-
no de sus componentes, en una presentacin biolgica que
genere una respuesta inmune, asegurando baja o nula pato-
genicidad. El trmino vacuna proviene del latn vaccinus ("de
las vacas"), y fue acuado por Eduard Jenner, primer cientfico
que utiliz la vacunacin al administrar material de lesin de
viruela de las vacas (cow pox) a humanos, logrando as pro-
teccin cruzada contra esta infeccin.
La vacunacin es una inmunizacin activa porque el re-
ceptor desarrolla sus propios mecanismos defensivos contra
la enfermedad, a diferencia de la inmunizacin pasiva, que
consiste en recibir anticuerpos sintetizados en otro organismo
como preparados de inmunoglobulinas administradas por va
parenteral o anticuerpos traspasados desde la madre al feto a
travs de la placenta.
RESPUESTA INMUNE A VACUNAS
El objetivo fundamental de las vacunas es otorgar una pro-
teccin directa al individuo vacunado mediante la estimulacin
de la respuesta inmune. Algunas vacunas generan secundaria-
mente una proteccin en individuos no vacunados, en lo que
se conoce como proteccin indirecta o de rebao.
Proteccin directa al individuo vacunado
Los mecanismos involucrados en la inmunidad adquirida a tra-
vs de las vacunas son los mismos que operan en una infec-
cin natural. La introduccin de un antgeno en el organismo
desencadena una respuesta inmune humoral, celular o ambas,
que protege al individuo ante una posterior exposicin natural
al agente.
La respuesta humoral que genera la formacin de anticuerpos
ocurre en dos etapas, denominadas respuesta primaria y secun-
daria. La respuesta primaria ocurre luego de la primera adminis-
--&196
tracin de un antgeno determinado y comprende la produccin
de anticuerpos de tipo lgM y posteriormente lgG "inmaduras"
(con baja afinidad por su antgeno). Estos anticuerpos demoran
entre 24 horas y dos semanas en comenzar a producirse, au-
mentan en concentracin y posteriormente tienden a disminuir
en el tiempo. La reexposicin al antgeno -como dosis sucesivas
de una vacuna o contactos naturales con el agente- provoca
una respuesta secundaria, caracterizada por un alza de los an-
ticuerpos ms rpida y en mayor concentracin, principalmen-
te del tipo lgG "maduras", de alta afinidad por su antgeno, y
con una posterior disminucin ms lenta en su concentracin,
otorgando proteccin por ms largo plazo, incluso a veces de
por vida. La respuesta secundaria se debe a la presencia de lin-
focitos de memoria generados en la primera administracin del
antgeno, los que con cuando son estimulados rpidamente se
transforman en clulas productoras de anticuerpos.
La respuesta inmune humoral es mediada por linfocitos B,
los cuales con el estmulo de la vacuna se transforman en c-
lulas plasmticas productoras de anticuerpos. La respuesta
inmune celular es mediada por la clula dendrtica o presenta-
dora de antgeno, que procesa el antgeno y lo presenta unido
al receptor (TCR) a los linfocitos T citotxicos y T ayudadores
(Captulo 5: Mecanismos de defensa
Proteccin indirecta a sujetos no vacunados
Adems del objetivo principal de conferir proteccin inmune al
individuo que recibe la vacuna, algunas inmunizaciones pue-
den otorgar inmunidad a poblaciones o comunidades no vacu-
nadas. La proteccin colectiva o de rebao es la resistencia
de una poblacin frente a una determinada infeccin debido
a la inmunidad de una elevada proporcin de sus miembros.
Esta inmunidad se explica porque la mayora de la poblacin,
o el grupo poblacional que constituye el principal reservorio y
difusor de la infeccin, ya ha sido inmunizado; entonces, la cir-
culacin del virus silvestre disminuye y con ello la probabilidad
de los individuos no inmunizados de exponerse a la infeccin
se reduce, los que por tanto enferman menos (proteccin de
rebao o herd protection) .
Otro ejemplo de proteccin de individuos no vacunados di -
rectamente es lo que ocurre con la vacuna polio oral (Sabin),
en que el virus de la vacuna, por estar vivo, se replica en el
tracto digestivo de los vacunados y es eliminado al ambiente
por varias semanas, pudiendo contagiar a otros sujetos por la
va fecal-oral, quienes as montan o refuerzan su propia res-
puesta inmune (inmunidad de rebao o herd immunty) .
Mediante la administracin sistemtica de vacunas se ha
logrado inmunizar a grandes poblaciones, llegndose en los
casos ms exitosos a la erradicacin (viruela) o eliminacin en
ciertas reas geogrficas de algunas importantes enfermeda-
des virales, tales como la polio o el sarampin.
Componentes de las vacunas virales {Tabla 1 0-1)
El principal componente de las vacunas es el inmungeno,
que puede ser el vi rus completo -vivo atenuado o inactivado-,
fracciones del virus o antgenos purificados.
Adems de los componentes antignicos, las vacunas
pueden contener preservantes, adyuvantes y estabilizantes.
Los preservantes son sustancias que ayudan a mantener la
esterilidad del preparado, conservando sus propiedades in-
munognicas. El ms conocido es el timerosal, que se usa
principalmente en vacunas multidosis para evitar la contami-
Tabla 10-1. Componentes de las vacunas
Rol Compontnte u objetivo
CAPTULO 1 -VACUNAS VIRALES
nacin; se le ha atribuido, sin evidencia cientfica, un efecto
neurotxico. Los adyuvantes son sustancias que se unen o
mezclan con el antgeno para incrementar la calidad y cantidad
de la respuesta inmune que inducen.
TIPOS DE VACUNAS VIRALES
Clasificacin de las vacunas segn su composicin
Si el virus est vivo, se denominan vacunas de virus vivo o in-
fectivas, de lo contrario, se las llama vacunas no infectivas.
Las primeras en producirse fueron las vacunas no infectivas,
que contienen agentes inactivados por medios fsicos o qumi -
cos. Se caracterizan por generar slo una inmunidad humoral ,
especialmente en base a lgG, por lo cual requieren dosis re-
petidas. Inducen una defensa de corto tiempo, pueden com-
binarse con otros antgenos y administrarse a embarazadas e
inmunosuprimidos. En algunos casos, en lugar de usar virus
completos se preparan slo con subunidades antignicas.
Las vacunas por virus vivos atenuados o infectivas son ms
difciles de obtener, pero inducen una inmunidad ms completa
-humoral y celular, local (lgA) y sistmica- y de mayor duracin.
Su inconveniente es que son de uso restringido en embaraza-
das e inmunosuprimidos, que pueden interferir con otras vacu-
. nas o infecciones naturales y que existe la posibilidad, aunque
remota, de que reviertan a cepa virulenta {Tabla 1 0-2).
Ejemplos
lnmungeno Microorganismo completo o fracciones antigni cas Virus poli o 1 atenuado
HBsAg recombinante
Preservantes
Adyuvantes
Estabilizantes
Mantener esterilidad de la vacuna
Potenciar la respuesta inmune
Mantener la estabilidad de la vacuna durante su almacenaj e,
importante en vacunas liofili zadas
Tabla 10-2. VentaJas y desventajas de las vacunas por wus v1vo (mfecti vas) y no infectivas
Caracterstica
Desarrollo clsico
Uso de bioingeni era
lncul o
Nmero de dosis
Va de inoculacin
Efecto secundari o
Inmunidad: tipo
Duracin de inmunidad
Virus contaminantes
Estabilidad
Virul encia
1 nterferencia
Vacuna por virus vivo
Lento, azaroso, caro
Vari os ejempl os
Pequeo
Una o dos
Natural (oral , nasal) o parenteral
Leve, local y/o general
Humoral (lgG) y celul ar; local (lgA) y sistmi ca
Larga (varios aos)
Posible, anecdtico
Requiere estri cta cadena de fro
Puede revertir, raramente
Con virus vivos naturales o de vacunas
Pa rt cul as tipo virus de L 1 de vi rus papil oma
Time rosal
Sales de al umini o
Adyuvante de Freund
AS04
ISCOMs
Vacuna no infectiva
Rpido, estandari zado
Varias apli caciones
Alta concent racin
Mltiples
Parentera l
Leve, local y/o general
Humoral general (lgG)
Corta (1 a 2 aos)
Virus vivo residual muy raro
Ms estable
Sin riesgo -
No hay, puede contener muchos antgenos
97
VIROLOGA CLNICA
Vacunas de virus vivo
Entre ellas se incluyen las vacunas de virus vivo atenuado y las
vacunas de vi rus relacionados.
Vacunas de virus vivo atenuado. Se preparan seleccionan-
do mutantes no virulentas o de vi rulencia atenuada. La atenua-
cin habitualmente se consigue mediante pasajes sucesivos
del vi rus en hospederos no habituales (animales) o, ms fre-
cuentemente, en cultivos celulares. Por ejemplo, la vacuna an-
tisarampin actual deriva de una cepa Edmonston obtenida
de un nio, que posteriormente fue pasada sucesivamente en
cultivos de rin de mono, en clulas amniticas humanas y en
embrin de pollo; sin embargo, an tena muchos efectos se-
cundarios, de modo que se le hicieron 85 pasajes adicionales
en clulas de embrin de pollo a 32 oc (cepa Schwartz) .
Ms recientemente se ha logrado obtener virus atenuados
mediante mutaciones con tcnicas de ingeniera gentica.
Ejemplos de vacunas a virus vivo atenuado son sarampin,
rubola, parotiditis, varicela, polio oral (Sabin), fiebre amarilla,
rotavirus e influenza de uso nasal. Esta ltima consiste en un
virus influenza vivo adaptado al fro, es decir, genticamente
programado para reproducirse a bajas temperaturas, como la
de la va respiratoria superior (33-35 C}. Al descender la infec-
cin a la mucosa farngea o ms abajo, el virus se inactiva por
la mayor temperatura corporal (37 C}. De esta forma, el virus
vacuna slo se reproduce en la mucosa nasal estimulando una
respuesta inmune similar a la infeccin natural.
Vacunas de virus vivo relacionado ljennerianas). Compren-
den virus de otras especies que no son patgenos para el ser
humano. El ejemplo histrico es el de la vacunacin contra la
viruela con el virus del vacuno (cowpox). Se han desarrollado
vacunas mediante combinacin de virus de animales y huma-
nos. Es el caso de la vacuna contra la viruela, que reemplaz
a la original de Jenner, constituida por el virus vaccinia, cuyo
verdadero origen no se ha podido precisar. El virus vaccinia
podra corresponder a un cowpox surgido de mltiples pasa-
jes en laboratorio, a un hbrido de este cowpox y a algn otro
poxvirus, o a un poxvirus extinto.
Algunas vacunas contra rotavirus han sido elaboradas me-
diante reordenamiento (reassortment) de genes de virus de
animales (simios o bovinos) con rotavirus humano.
Dado que las vacunas de virus vivo se reproducen en el
organismo receptor, generan una potente respuesta humoral y
Tabla 10-3. Clasificacin de las vacunas virales segn su composicin
Tipo de vacuna
Virus vivo, infectiva
Virus inactivado,
no infectivas
--98
Componente de la vacuna
Virus vivo atenuado
Virus relacionado
Virus completo inactivado
De subunidades naturales
De subunidades sintetizadas en laboratorio
De ADN viral
Partculas similares a virus y virosomas
celular, habitualmente de larga duracin, por lo que en general
basta con una o dos dosis para conseguir una inmunidad du-
radera. Por contener virus vivos tienen el riesgo, aunque muy
bajo, de revertir a cepas virulentas y generar enfermedad; este
riesgo es mayor en individuos inmunosuprimidos. El ejemplo
ms claro es la enfermedad tipo poliomielitis asociada a la
vacuna Sabin. Por ello, las vacunas a virus vivo suelen estar
contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos y en emba-
razadas.
Vacunas virales no infectivas
Incluyen vacunas que contienen el virus completo inactivado,
slo fracciones antignicas o subunidades del virus, o partcu-
las similares a virus elaboradas artificialmente (Tabla 1 0-3) .
Vacunas de virus completo inactivado. Se elaboran inac-
tivando el virus habitualmente por mtodos fsicos (calor) o
qumicos (formalina, propiolactona) . Fueron las primeras va-
cunas ensayadas (polio Salk, influenza, sarampin, VRS) por
su facilidad de preparacin. Ejemplos actuales de vacunas de
virus completo inactivado son las vacunas contra hepatitis A,
la vacuna polio parenteral y la vacuna antirrbica.
Vacunas de subunidades o fracciones antignicas. Con-
sisten principalmente en antgenos de la superficie viral , ya sea
extrados del virus natural o sintetizados en el laboratorio. La
mayora de las vacunas contra la influenza estn hechas de
fracciones antignicas, ya sea del virus fragmentado (split vi-
rus) o de ciertos antgenos purificados, como hemaglutinina y
neuraminidasa (vacunas de subunidades).
Vacunas de antgenos sintetizados por tecnologa de ADN
recombinante. La primera vacuna contra la hepatitis B se ela-
bor con antgeno de superficie extrado de sangre de pacien-
tes previamente infectados, pero los problemas de seguridad
de una vacuna de este tipo limitaron su uso. La vacuna de
mayor uso actual contiene el antgeno de superficie (HBsAg)
sintetizado en el laboratorio mediante tecnologa recombinan-
te, esto es, sintetizado por un vector (el hongo Saccaromyces
cerevisae) al cual se le ha insertado el gen que codifica para
dicho antgeno (Figura 10-1 ).
Vacunas de ADN. Recientemente se ha desarrollado esta
estrategia para preparar vacunas de subunidades, que con-
siste en administrar, ya sea en forma aislada (ADN desnudo) o
inserta en un vector, la parte del material gentico del virus que
Ejemplos: vacuna contra
polio oral, sarampi n, rubola, parotiditi s, varicela - herpes zster, fi ebre
amarill a, rotavirus cepa humana, influenza nasal adaptada al fro
viruela; rotavirus simio-humano y bovino-humano
hepatitis A, pol io parenteral, antirrbica
influenza inactivada (virus fraccionado o antgenos purificados)
hepatitis B (antgeno de superfcie recombinante)
varias en desarrollo
papiloma humano (protena L 1 de cpside), hepatitis A vi roso mal,
influenza virosomal
'
42nm
HBsAg
HBcAg
ADN
HBeAg
polimerasa
genHBsAg
00
o O
o
o
C APTULO 10 -VACUNAS VI RALES
vector plasmidial
Figura 10-1. Desarrollo de vacuna por tecnologa de ADN recombinante. (1) Del virus hepatitis B se ext rae el gen que codi fi ca el antgeno de superficie (HBsAg)
(2), que se inserta en un vector plasmidial (3) que se transfecta en una levadura (4) que produce abundante protena (HBsAg), que se purifica y (S) se usa para la pro-
duccin de la vacuna.
codifica para una protena inmunognica. El ADN de la vacuna
es traducido a protena por las clulas musculares y esta pro-
tena estimula la respuesta inmune protectora. An no existen
vacunas de ADN licenciadas.
Vacunas de partculas similares a virus. Elaboradas artifi-
cialmente, incluyen a los virosomas y a las vacunas de partcu-
las similares a virus propiamente tal (virus like particles o VLP).
Los virosomas son partculas que contienen un fosfolpido que
en forma natural toma la forma de un virus circular en el cual se
insertan ciertos antgenos. Existe una vacuna contra la hepa-
titis A virosomal y una contra la influenza. Las nuevas vacunas
contra el virus papiloma humano consisten en VLP compues-
tas de la protena L 1 de este virus elaborada con tecnologa
recombinante (producida en Saccaromyces cerevisae o en
un baculovirus), la cual se autoensambla en partculas similares
a un vi rus. Estas vacunas son seguras porque no contienen
el material gentico del virus; adems, por su conformacin
espacial similar a un virus, generan una respuesta inmune de
buena calidad.
Las vacunas no infectivas en general producen una res-
puesta inmune de menor intensidad y duracin que la obte-
nida con las vacunas de virus vivo atenuado, por lo que suelen
requerir de varias dosis. Sin embargo, son seguras pues ca-
recen del riesgo de provocar enfermedad en el sujeto que las
recibe.
Clasificacin sanitaria o de salud pblica
Se pueden clasificar en vacunas sistemticas y no sistem-
ticas.
Vacunas sistemticas. Son aquellas que se administran a
todos los individuos en forma gratuita, como resultado de una
poltica nacional. Con el fin de implementar vacunaciones uni-
versales en todos los pases, la OMS estableci en 197 4 el
Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI), que entrega
asistencia tcnica y econmica a los distintos pases con la
meta de que las vacunas sean accesibles a toda la poblacin
infantil , mediante un calendario especfico que incluye vacunas
contra diversas enfermedades bacterianas y virales considera-
das prioritarias.
Los objetivos iniciales del programa eran la erradicacin de
la polio, el sarampin y el ttanos neonatal, la-eliminacin de
la meningitis tuberculosa en nios y el control de la difteria y el
coqueluche. Posteriormente se agregaron las vacunas contra
Haemophilus inf/uenzae tipo b, la rubola y la hepatitis B; sin
embargo, su incorporacin progresiva en la regin no ha sido
homognea.
Vacunas no sistemticas. Son aquellas que no se aplican
como parte de un programa nacional, sino que su indicacin
est enfocada slo a ciertos individuos por determinadas ca-
ractersticas o bien, estn indicadas en -forma universal, pero
el pas an no decide su incorporacin programtica, ya sea
por motivos econmicos o por su epidemiologa local. Las
indicaciones individuales pueden corresponder a situaciones
especiales de exposicin o riesgo (Ej.: antirrbica, antigripal,
neumoccica), vacunas para situaciones epidemiolgicas es-
peciales como brotes o epidemias (antigripal, anti-meningoc-
cica), vacunas recomendadas para viajes a zonas endmicas
(fiebre amarilla, encefalitis japonesa), entre otras. Ejemplos de
vacunas virales de indicacin universal , pero que an no han
sido incorporadas en todos los pases, son las vacunas contra
rubola, parotiditis, varicela, polio inactivada, hepatitis A, rota-
virus y virus papiloma.
El esquema de vacunacin recomendado por la OMS, ac-
tualizado en abril de 2009, se muestra en Tabla 10-4. Estas
recomendaciones resumen diversas publicaciones sobre la
posicin de la OMS frente a las diferentes vacunas.
V IROLOGA CLNICA
CONCEPTOS BSICOS EN VACCINOLOGA
lnmunogenicidad. Capacidad de la vacuna de generar una
respuesta inmune especfica y adecuada. Una respuesta ade-
cuada debe otorgar el tipo de inmunidad requerida para la
proteccin de cada agente, humoral, celular o ambas; el sitio
de produccin de anticuerpos, es decir, anticuerpos sricos o
locales, secretorios o de mucosas; ser inducida frente al an-
tgeno adecuado, esto es, aquel que estimula una respuesta
inmune protectora, y ser de larga duracin. Esta ltima cuali-
dad ocasionalmente se logra con la administracin de una sola
dosis de vacuna, ya que la mayora de las veces se requieren
dosis repetidas del antgeno para obtener un efecto de refuer-
zo (booster), esto es, para aumentar rpidamente la concen-
tracin de anticuerpos y su duracin en el tiempo.
En la mayora de las vacunas virales el anlisis de inmuno-
genicidad se efecta midiendo la concentracin de anticuer-
pos especficos, que se expresa como ttulos de anticuerpos
o media geomtrica, y el porcentaje de individuos vacunados
que genera anticuerpos a niveles considerados protectores en
determinado tiempo despus de la administracin de la vacu-
na. No siempre se sabe con exactitud qu nivel de anticuerpos
es protector.
Seguridad. Implica que la vacuna no genere efectos secun-
darios importantes en relacin a los riesgos de sufrir la en-
fermedad. Ninguna vacuna est exenta de provocar efectos
secundarios o reacciones adversas.
Reactogenicidad. Capacidad de una vacuna de provocar
reacciones adversas, ya sean locales (eritema, edema y dolor
en el sitio de inyeccin) o generales (fiebre, anorexia, vmitos,
decaimiento, etctera).
Eficacia. Capacidad de una vacuna de prevenir la enferme-
dad a nivel individual (sujetos vacunados) . Se evala mediante
estudios de campo de fase 111, idealmente aleatorizados, doble
ciego y controlados.
Efectividad. Capacidad de una vacuna de prevenir la enfer-
medad en una poblacin, en las condiciones reales de admi-
nistracin en una comunidad. Intervienen otros factores como
la cobertura alcanzada, el cumplimiento de dosis sucesivas y
la adecuada mantencin (cadena de fro) y administracin de
la vacuna.
Eficiencia. Relacin entre los beneficios obtenidos con el
uso de una vacuna y los costos generados por su administra-
cin. Desde un punto de vista econmico (costo-beneficio), se
evalan los gastos generados por la enfermedad en poblacin
no vacunada en relacin a los aquellos generados por la imple-
mentacin de la vacunacin. Se puede calcular cunto dinero
permite ahorrar la administracin de una determinada vacuna.
Se considera que una vacuna es costo beneficiosa cuando
permite ahorrar dinero.
Desde un punto de vista mdico (costo-efectividad), se eva-
lan los costos derivados de la enfermedad sin vacuna versus
con vacun?cin. Los indicadores son el costo necesario para
evitar un ao de vida ajustado por discapacidad (DALY) o ajus-
tados por calidad de vida (OALY) . Una vacuna es costo efectiva
--100
cuando el costo para evitar la prdida de un ao de vida ajus-
tado por discapacidad es menor a tres veces el producto inter-
no bruto (PIB) per cpita del pas y muy costo efectiva cuando
este valor es igual o menor a una vez el PIB per cpita.
Estabilidad. Capacidad de la vacuna de permanecer activa
en las condiciones de transporte y almacenaje a que es so-
metida. Para ello es crtica su mantencin en cierto rango de
temperatura (entre O y 8 C), en lo que se denomina cadena de
fro. La mayora de las vacunas se inactivan a mayores tempe-
raturas, pero muchas son inactivadas por congelacin, siendo
ms lbiles las vacunas de virus vivos.
Contraindicaciones. En general , las vacunas a virus vivo
estn contraindicadas en sujetos inmunodeprimidos y mujeres
embarazadas. La vacuna polio oral (Sabin) no debe ser admi-
nistrada a sujetos inmunocomprometidos ni a sus contactos
cercanos (hermanos), quienes deben recibir la vacuna polio
inactivada de administracin parenteral (Salk) . Es contraindi-
cacin absoluta el antecedente de alergia severa o reaccin
anafilctica a una vacuna o alguno de sus constituyentes. Las
vacunas no deben administrarse en presencia de fiebre alta y
enfermedad aguda severa; sin embargo, los cuadros leves o
moderados, con fiebre de baja cuanta, no son contraindica-
cin para la vacunacin. La presencia de vmitos persistentes
contraindica la administracin de vacunas orales.
EL FUTURO DE LAS VACUNAS VIRALES
Nuevas rutas de administracin
A pesar de que muchos agentes virales penetran al husped
a travs de las mucosas y de que la inmunidad local efecti-
vamente protege contra muchos de ellos, la mayora de las
vacunas se administra por va parenteral. Se encuentran en
desarrollo diversas vacunas para administracin por va de
mucosas, tales como la vacuna contra la influenza va nasal,
adaptada al fro, que ya se encuentra licenciada y en uso des-
de hace algunos aos y se trabaja intensamente en vacunas
de mucosas contra VIH.
Otra ruta de administracin de vacunas es la va oral me-
diante alimentos transgnicos (frutas o verduras) que actan
como vectores de ciertos antgenos. Otra ruta novedosa es la
cutnea, a travs de parches cutneos o de microagujas.
Nuevas tecnologas en la elaboracin de antgenos
Con el explosivo avance de la biologa molecular y la ingeniera
gentica son muchas las nuevas metodologas para sintetizar
antgenos vaccinales y producir mutaciones dirigidas. Una tc-
nica es la gentica reversa, que se utiliza en la elaboracin de
algunas vacunas para influenza aviar. Mediante esta tecnologa
se inserta en un virus influenza prototipo de laboratorio -en los
genes que codifican para hemaglutinina y neuraminidasa- una
secuencia gentica especfica de la cepa viral de inters; por el
reordenamiento caracterstico del virus influenza, se generar
entre otras, una cepa vacuna! que contiene las secuencias de
HA y NA de inters.
CAPTULO 1 -VACUNAS VIRALES
Tabla 10-4. 1nmunizacin ruti naria recomendada por la OMS
Antgeno Nios Adolescentes Adultos
Recomendaciones globales
BCG
DTP
Haemophilus influenzae
tipo b
Hepatitis B
HPV
Neumoccica conjugada
Polio
Sarampin
1 dosis
3 dosis, 1 o 2 refuerzos (DTP)
3 dosis con DTP .
3-4 dosis, con DTP
3 dosis (nias)
3-4 dosis, con DTP
3-4 dosis, con DTP
Primera dosis IPV
2 dosis
Refuerzo Td Refuerzo Td en adulto joven o embarazada
3 dosis (sujetos de riesgo no inmunizados previamente)
1
Recomendaciones para ciertas regiones
Encefalitis japonesa
Fiebre amarilla
Rotavirus
Dosis segn el tipo de vacuna (viva atenuada o derivada de cerebro de ratn)
Vacuna derivada de cerebro de ratn, refuerzo cada 3 aos hasta los 10-15 aos de edad
1 dosis, con sarampin
2 o 3 dosis segn la vacuna
Recomendaciones para algunas poblaciones de alto riesgo
Fiebre tifoidea Vacuna Vi : 1 dosis; vacuna Ty21 a: 3-4 dosis
Clera
Meningoccica (PS)
Hepatitis A
Rabia
Refuerzo 3-7 aos post vacunacin primaria
2 dosis
1 dosis
2 dosis
3 dosis
Recomendaciones para programas de inmunizacin con ciertas caractersticas
Parotiditis 2 dosis, con sarampin
Rubola 1 dosis 1 dosis
Influenza (inactivada) Primer ao: 2 dosis, luego revacunacin anual con 1 dosis
1 dosis desde 9 aos, revacunacin anual
Recomendaciones globales
BCG:
Hepatitis B:
Para ciertas regiones
Encefal itis japonesa y
fiebre amarilla:
Rotavirus:
Fiebre tifoidea:
Clera:
Meningococo:
Hepatitis A:
Rabia:
En pases con alta carga de enfermedad y de alto riesgo que viven en reas de baja carga de enfermedad.
En pases con alta endemicidad (> 8% de la poblacin HBsAg positiva) administrar la primera dosis tan pronto como
sea posible luego del nacimiento.
Slo para pases donde constituyen un problema de salud pblica.
Fuertemente recomendada en pases donde los datos sugieran que su incorporacin tendr un impacto en la salud
pblica y sean capaces de sostener el uso de la vacuna en el tiempo.
En escolares y preescolares de reas donde la enfermedad es relevante en estos grupos etarios, particularmente
donde Salmonella Typhi es resistente a antibiticos.
Para poblaciones en riesgo inminente de clera (residentes de reas urbanas muy pobres, refugiados y viajeros a reas
de alto riesgo).
Recomendada para grupos de alto riesgo (fuerzas armadas, campos de entrenamiento, escuelas de fronteras y viajeros
a reas epidmicas) y para personas con predisposicin (asplenia, inmunodeficiencias congnitas).
Personas de alto riesgo en reas de baja endemicidad y poblaciones que viven en reas de endemicidad intermedia y
grupos de alto riesgo (ciertos grupos tnicos y religiosos) .
Personas de alto riesgo de exposicin, incluyendo nios que viven en regiones enzoticas en rabia.
Para ciertos programas de inmunizacin
Parotiditis:
Rubola:
Influenza estacional :
Programas con alto grado de implementacin, con capacidad de mantener coberturas sobre el 80% y donde la
reduccin de la enfermedad es una prioridad sanitaria.
Pases que desean reducir la rubola congnita, en uso universal deben asegurarse elevadas coberturas. Puede
enfocarse slo a adolescentes y mujeres en edad frtil o universal a todos los infantes.
Sujetos de alto riesgo, incluyendo adultos mayores en pases donde existe una poltica'de vacunacin de influenza.
101
VIROLOGIA CLNICA
--102
HECHOS DESTACADOS
Las vacunas son una de las herramientas ms eficaces en el control de las enfermedades infeccio-
sas en general y de las virales en particular.
Jenner inici la vaccinologa al observar que las ordeadoras de vacas infectadas con el virus de la
viruela del ganado estaban protegidas contra la viruela. Esta primera vacuna es un ejemplo de c-
mo inducir proteccin contra una enfermedad mediante la inoculacin de un virus de animal rela-
cionado al agente causal en humanos (vaccinia).
Se emplean dos estrategias para el desarrollo de vacunas: los virus vivos atenuados y los virus no
infectivos o sus fracciones antignicas.
El progreso de la biologa molecular y la ingeniera gentica ha permitido optimizar las estrategias
descritas mediante la elaboracin sinttica de antgenos vaccinales, la obtencin de mutantes no
patgenas, y el desarrollo de partculas similares a virus/virosomas y vacunas de ADN, entre otras
estrategias.
Estn en desarrollo vacunas de inoculacin en mucosas como formas menos invasivas y ms eco-
nmicas de inmunizacin, introducidas en alimentos o administrables a travs de la piel.
La implementacin de programas de vacunacin a grandes poblaciones, principalmente enfoca-
dos a los nios, ha evitado millones de muertes y ha tenido grandes xitos, como la erradicacin
de la viruela del mundo y granqes avances en el control de la poliomielitis y el sarampin.
Las vacunas actuales no slo protegen a las personas de muchas infecciones virales, sino tambin
de cnceres asociados a virus, como el cncer del hgado y del cuello uterino, asociados a infec-
ciones virus hepatitis B y virus papiloma, respectivamente.
Antivirales
Luis Fidel Avendao
E
1 desarrollo de la terapia antiviral ha debido superar dos
obstculos inherentes a la naturaleza de la interaccin del
virus con el hospedero. Primero, los virus son parsitos intra-
celulares obligados, por lo que los antivirales deben alcanzar
concentraciones adecuadas a nivel intracelular, lo que obliga
en algunos casos a suministrar dosis altas, cercanas a los nive-
les txicos. Segundo, los virus carecen de capacidad ener-
gtica metablica propia y utilizan la de la clula, por lo que
se corre el riesgo de que los antivirales acten tambin sobre
las clulas normales. Entonces, su eficacia depende en gran
medida de la selectividad del antiviral, es decir, de la capaci-
dad de discriminar entre procesos virales y celulares.
Los avances en el conocimiento de la estructura viral, de
la gentica y de los procesos moleculares involucrados en la
infeccin viral han permitido definir algunas etapas por las que
pasan las enzimas virales o celulares codificadas por los virus,
que podran ser inhibidos selectivamente, sin afectar los proce-
sos metablicos normales.
En general el espectro de accin de los antivirales es res-
tringido. Su uso requiere de un diagnstico especfico y rpido,
condicin que se cumple slo en algunos cuadros clnicos ca-
ractersticos (varicela, herpes zster, sarampin, etc.) o situacio-
nes epidemiolgicas (influenza). Hoy se acepta que la mayora
de loq cuadros infecciosos virales representan "sndromes" de
etiologa mltiple (infecciones respiratorias, diarreas, exante-
mas, etc.) o infecciones persistentes (herpes, citomegalovirus,
hepatitis B y C, VIH, y otros), donde la manifestacin de los
sntomas es tarda. Adems, la creciente poblacin de indivi-
duos inmunosuprimidos hace ms difcil establecer la etiologa
CAPTULO 11
Contenido
la ------------------------------------------ 1
Mecanismos de accin de los antivirales 1 05
Adsorcin: anticuerpos naturales, palivizumab 105
Penetracin y denudamiento: amantadina- rimantadina, pleconaril,
inhibidores de la fusin 1 06
Sntesis de macromolculas 1 06
ADN: aciclovir y ganciclovir 106
ARN Antirretrovirales anlogos de nuclesidos: zidovudina y otros 1 09
Antirretrovirales nucleotdicos: tenofovir 11 O
Antirretrovirales no anlogos de nuclesidos 11 O
Antirretrovirales inhibidores de la integrasa 11 O
Ribavirina 11 O
Anlogos de pirofosfato 11 O
Protenas: interfern e inhibidores de proteasas 11 O
Liberacin viral 111

en base a caractersticas clnicas. Sin embargo, el avance bio-
tecnolgico ha puesto a disposicin una variedad de tcnicas
para el diagnstico viral especfico -que entregan resultados en
plazo de horas-, lo que facilita el uso racional de antivirales.
La evaluacin de la terapia antiviral tambin es compleja. La
especificidad de la relacin virus-clula hospedera dificulta la
extrapolacin de resultados obtenidos n vtro o en animales
a la infeccin en seres humanos; adems, no se dispone de
modelos animales para estudiar algunos virus que slo afectan
al hombre.
El desarrollo de un antiviral de uso clnico no demora menos
de diez aos. En efecto, una vez demostrada la eficacia e ino-
cuidad n vtro y luego n vivo en modelos animales, se deben
analizar las caractersticas farmacodinmicas y la toxicidad en
humanos, en un nmero limitado de individuos sanos (fase 1 );
posteriormente, se disean estudios clnicos controlados en
mayor escala, analizando mltiples parmetros, como metas
de tratar;niento, tamao de la muestra, esquemas de tratamien-
to, uso de sistemas aleatorios y doble ciego, etc. (fases 2-4).
En la evaluacin de la terapia antiviral puede influir la virulencia
del virus, a veces dependiente del tipo, subtipo o genotipo a
que pertenezca la cepa (Ej.: influenza, adenovirus, hepatits C,
VIH, etc.). La respuesta natural del individuo ante la infeccin, y
por ende al tratamiento antiviral, tambin depende de su esta-
do inmur:Jitario, que puede ser difcil de medir cuantitativamen-
te. Finalmente, la precocidad del tratamiento es un factor de
xito fundamental que se logra raramente, pues muchas virosis
se maifiestan cuando la infeccin est bastante desarrollada.
Adems, algunos grupos de virus -herpes, hepatitis B y C, VIH
103
V IROLOGA CLNICA
y otros- producen infecciones persistentes con reactivaciones
peridicas y no son factibles de erradicar del organismo.
El control de las infecciones virales mediante prevencin
con vacunas es ms exitoso que el tratamiento de casos ya
constituidos.
Actualmente existen pocos antivirales de demostrada uti-
lidad clnica, siendo indispensable entender cmo y por qu
mecanismos actan. El mayor desarrollo se ha visto en relacin
a la terapia contra el VIH-SIDA (Captulo 21: Virus en inmuno-
comprometidos) . Las indicaciones actuales de los antivirales
se limitan a algunas situaciones clnicas, muchas relacionadas
a pacientes inmunocomprometidos. Ante cada caso debe eva-
luarse el beneficio versus el riesgo que implica el tratamiento
antiviral, considerando tambin la posibilidad de generar cepas
resistentes. Por ejemplo, una infeccin benigna como el resfro
comn no requiere de antivirales; al contrario, la sospecha cl -
nica de encefal itis herptica implica tratamiento inmediato, aun
antes de confirmar la etiologa.
La disponibilidad de antivirales de uso clnico se reduce ac-
tualmente a alrededor de cincuenta compuestos licenciados ofi-
cialmente en los ltimos diez aos. Cerca de la mitad se destina
al tratamiento de la infeccin por VIH; el resto se usa especial -
mente en el tratamiento de infecciones por herpesvirus (herpes
simplex, varicela zster, CMV) , hepatitis By C y virus influenzas.
ETAPAS DE LA MULTIPLICACIN VIRAL
Los antivirales naturales y artificiales se analizarn considerando
las etapas de la replicacin viral, donde se centra su blanco de
accin. Para estos fines, estas etapas se resumen y simplifican
(Captulo 3: Replicacin (Figura 11-1 ).
Adsorcin
El virus, desde una fuente generalmente humana, debe llegar
a la puerta de entrada (mucosas, va respiratoria, digestiva,
-ARN
genital, piel y otras) e invadir una clula susceptible. Necesi-
ta vencer una serie de obstculos en el medio exterior (tem-
peratura, humedad, etc.) e interno del organismo a infectar
(piel, barrera mucociliar, lipoprotenas e inmunoglobulinas de
mucosas, acidez gstrica, etc.). Luego, el virus se adsorbe
mediante molculas de superficie (ligandos) slo a clulas que
posean estructuras que acten como receptores para esos
virus. Por lo tanto, la susceptibilidad a una infeccin viral es-
pecfica depende de una condicin gentica que determina el
tropismo de los virus por especies, individuos, rganos, teji-
dos y clulas. Esta etapa es asiento de la accin antiviral de
varios elementos naturales y artificiales.
Penetracin
Ocurre bsicamente mediante dos tipos de procesos: por
fusin de la envoltura viral con la membrana celular (parain-
fluenza, VIH y otros virus envueltos) y por endocitosis, tipo
fagocitosis, en que el virus desnudo o envuelto entra a una
vescula citoplasmtica, de la que se libera por lisis de la misma
(adenovirus) o por fusin del manto viral con la membrana de
la vescula (influenza) .
Denudamiento
Diversos procesos enzimticos liberan el cido nucleico vi ral
de su cpsula proteica, el que queda en el citoplasma en los
virus ARN (excepto influenza) o es trasladado al ncleo celular
si es virus ADN (excepto poxvirus).
Sntesis de macromolculas: cidos nudeicos
y protenas
El mensaje gentico contenido en el cido nucleico viral se
transcribe a ARN mensajeros (ARNm) tempranos, los que lue-
go son traducidos a protenas tempranas, que tienen carcter
de enzimas. Estas enzimas, que pueden alterar el metabolismo
celular en grado variable, actan sobre los cidos nucleicos
virales con dos objetivos: replicar el cido nucleico y activar
Alteran funciones
transcripcin
ARNm
traduccin
- ADN
nucletidos
a-C-TP }
a-T-TP
a-A-TP
a-G-TP
a-U-TP
ARN
1
1
1
1
/ polimerasa
1
1
ADN ' !
moldeAN
polimerasas, integrasas, kinasas, proteasas
-,,---__________ ------------ . - '':
ARNm } --- -- - .
\
Protenas" tardas"
estructurales
l__---- -----------,--------------' ... - - -- -- -- -- ---
i Nuevos virus
Figura 11-1. Replicacin viral: esquema de la sntesis de macromolculas. Los genomas de cidos nucleicos (AN), generalmente de hebra nica para vi rus ARN y
doble para virus ADN, son transcritos a ARN mensajeros (ARNm) y luego traducidos a protenas tempranas. Estas son enzimas que alteran la funcin celular, replican el AN
y transcriben/ traducen los genes de protenas estructurales, haciendo ms eficiente el proceso global. Finalmente, se forman nuevos virus por ensamblaje de nuevos AN
con las protenas. Algunas proteasas parti cipan en la "maduracin" de protenas estructurales; hay virus que portan enzimas en su estructura.
--104
la formacin de protenas estructurales (tardas) a travs de la
transcripcin de los ARNm tardos. El proceso de traduccin
puede seguir varias estrategias dependiendo de si el genoma
viral es ARN o ADN; pueden haber genomas segmentados (ro-
tavirus, virus influenza), en que cada segmento codifica una
protena y otras veces el mensajero codifica un slo polippti-
do grande que posteriormente se fracciona en protenas ms
pequeas (polio, VIH). Los elementos pre9ursores de la forma-
cin de macromolculas virales (bases nitrogenadas, amino-
cidos, P, ATP, azcares, etc.) son de origen celular. Algunas
enzimas que inician el proceso descrito existen normalmente
en la clula, especialmente para virus ADN, pero otras vienen
incluidas en la estructura del virus o son codificadas por sus
genomas, de modo de optimizar la multiplicacin viral dentro
de la clula. Esta etapa de sntesis de macromolculas repre-
senta el principal blanco de accin de muchos antivirales.
Maduracin y ensamblaje
Las protenas estructurales recubren al cido nucleico y se en-
samblan conformando la nucleocpsula de nuevas partculas
virales. Los componentes de la cpside pueden sufrir modifi-
caciones postraduccionales, tales como cortes, metilaciones
y otras modificaciones que permiten la maduracin de la par-
tcula. Esta maduracin transcurre habitualmente dentro de la
clula, pero algunos virus completan su maduracin despus
de haber sido liberados de ella. Normalmente, en el proceso
de repl icacin se producen cidos nucleicos y polipptidos en
exceso que no se ensamblan, material que puede salir de la
clula y circular, representando componentes virales espec-
ficos detectables con fines de diagnstico y de seguimiento
evolutivo.
Tabla 11-1. Agentes antivirales naturales y artificiales de uso clnico
Etapa de la replicacin Agente
Adsorcin Anticuerpos
Palivizamab
Penetracin Amantadina y rimantadina
Pleconaril
Enfuvi rtiva, maraviroc
ADN Acicl ovir, valaciclovir, famcicl ovir
Ganciclovir, valgancicl ovir
AZT, ddl, ddC, d4T
Cidofovi r
Lamivudina
Adefovir
ARN Ribavi rina
Pirofosfato Foscarnet
Protenas lnterfern alfa
Saquinavir, ritonavir, indinavir
Li beracin Oseltamivir, zanamivir
Respuesta inmune lsoprinosina, levamisol
C APTULO 11 - A NTIVIRALES
Liberacin
Los virus desnudos, formados slo por cido nucleico y cu-
bierta proteica, habitualmente salen por lisis celular. Los virus
que poseen envoltura egresan por yemacin desde los siste-
mas de membranas nucleares o citoplasmticas de la clula,
pudiendo producir la muerte celular si el proceso es muy inten-
so. Durante la yemacin pueden quedar componentes de la
membrana celular incluidos en el manto viral , fenmeno de sig-
nificacin en patogenia relacionada con la respuesta inmune.
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS
ANTIVIRALES
Numerosas drogas y sustancias naturales actan como in-
hibidores virales por diferentes mecanismos, interfiriendo en
puntos especficos del proceso de multiplicacin viral. Muchos
de estos agentes son txicos y slo pueden usarse para tra-
tamiento local ; otros estn en etapa de investigacin y su uso
en seres humanos no es aceptado. Slo unos pocos agentes
antivirales tienen una demostrada eficacia que autoriza su uso
clnico. A continuacin se har referencia a los antivirales de
mayor inters -ya sea por su eficacia clnica o porque repre-
sentan una lnea de investigacin promisoria- y se describirn
segn la etapa de la replicacin en que actan (Tabla 11-1 ).
Adsorcin
Anticuerpos. Los anticuerpos representan la forma natural de
prevenir las infecciones virales. Producidos en forma natural o
artificial son altamente especficos y actan fundamentalmente
porque neutralizan al virus extracelular impidiendo la adsor-
Uso recomendado en
Virus especfi cos
VRS
Infl uenza A
Enterovirus y rinovirus
VIH
HSV 1-2, VZV
CMV
VIH-SIDA
Herpesvirus, papil oma
VIH, HBV
HBV
VRS, arenavirus, hantavirus, HCV
HSV, CMV, VZV,
Virus hepatiti s By C
VIH
lnfl uenzas A y B
Virus respi ratorios?
105
V IROLOGA CLNICA
cin. Como no interfieren en la replicacin intracelular ni en la
propagacin viral de clula a clula, su eficacia depende de la
concentracin que alcancen en el sitio afectado, de la preco-
cidad con que se administren y de la etapa patognica en que
se encuentre la infeccin viral.
Hay dos formas de presentacin de las inmunoglobulinas
naturales: corriente e hiperinmune. La "inmunoglobulina co-
rriente" es un concentrado de anticuerpos obtenidos de in-
dividuos normales que contiene una variedad de anticuerpos
contra los agentes prevalentes en su localidad, pero en baja
concentracin; su uso actual es limitado y se relaciona con la
prevencin o atenuacin del sarampin y de la hepatitis A. La
gamaglobulina hiperinmune se obtiene de individuos recin
vacunados o convalecientes de una infeccin especfica, por
lo que contiene un mayor ttulo de anticuerpos contra un tipo
de virus (Ej .: varicela zster, rabia, hepatitis B). Este objetivo
de interferir la infeccin viral mediante anticuerpos naturales
con capacidad de neutralizar al virus, podra lograrse en ciertas
infecciones virales vacunado precozmente al individuo que ha
tenido un contacto bien definido, pues el perodo de incuba-
cin de la vacuna suele ser ms corto que el de la enfermedad
natural, como ocurre en el sarampin y la hepatitis.
Gracias al avance de la tecnologa se ha logrado producir
anticuerpos monoclonales humanizados, anticuerpos espec-
ficos en alta concentracin. El uso de anticuerpos contra el
VRS (palivizamab) en poblaciones de alto riesgo (prematuros,
cardipatas y otros) ha sido exitoso. Se usa en dosis de 15
mg/ kg, una vez al mes, durante los meses epidmicos de VRS.
Esta produccin biosinttica ha abierto las posibilidades a la
produccin industrial de monoclonales contra otros virus.
Anlogos de receptores. La administracin de sustancias
semejantes a los receptores virales (receptores solubles) es
una estrategia experimental en desarrollo para el modelo VIH-
SIDA:
Penetracin y denudamiento
Amantadina y rimantadina. En 1966 se aprob su uso en los
EE.UU. para la profilaxis y el tratamiento precoz de infecciones
por cualquier cepa de influenza A. Se usa comnmente como
antiparkinsoniano. El mecanismo de accin es el siguiente: la
hemaglutinina (HA) del virus influenza es la glicoprotena ligan-
do que se une al cido neuramnico de los receptores celu-
lares, promoviendo la entrada a la clula por endocitosis; la
acidificacin del virus a travs del canal forma la protena M2
en la membrana viral, desnaturaliza irreversiblemente la HA y
permite la fusin del manto viral con la membrana endoctica
celular; la vescula se abre y se libera la ribonucleoprotena viral
(RNP) hacia el citoplasma, que se traslada al ncleo celular pa-
ra iniciar la sntesis de macromolculas. La amantadina inhibe
la accin de canal de H de M2, impidiendo la acidificacin del
virus y consiguientemente la liberacin de la RNP y su trans-
porte al ncleo.
La amantadina se absorbe bien por va oral. Se recomien-
dan dosis de 1 00 mg cada 12 horas en adultos y 4-8 mg/ kg/
da en menores de nueve aos, con un mximo de 150 mg/ da.
Se presenta en forma de comprimidos de 100 mg (Symetrel,
Prayanol, Virosol) . Se indica para la profilaxis de influenza
A en poblaciones con riesgo de complicaciones, como porta-
--106
dores de patologa crnica (cardiovascular, broncopulmonar,
metablica), inmunosuprimidos y mayores de 65 aos que no
han recibido vacunacin.
La droga debe administrarse tan pronto se identifique in-
fluenza A en la comunidad y puede prolongarse por varias
semanas, segn la situacin, si no se puede vacunar. Se lo-
gra una proteccin contra enfermedad sintomtica del 50% al
90%, aunque existen infecciones subclnicas. Puede indicarse
quimioprofilaxis por diez das en contactos familiares en situa-
ciones especiales; tambin se puede administrar simultnea-
mente con la vacuna, mientras se induce la inmunidad.
Para el tratamiento de la influenza A se recomiendan igua-
les dosis en los primeros dos das de sntomas, por cinco a
diez das o hasta 48 horas despus de la resolucin de los
sntomas; la duracin de la fiebre y otros signos se reduce en
50%. Como efecto secundario suelen observarse molestias
leves derivadas del sistema nervioso central, como insomnio,
dificultad de concentracin, ansiedad, etc., que desaparecen
espontneamente o al suspender la droga.
La rimantadina es semejante a la amantadina en su meca-
nismo de accin, indicaciones y dosificacin. En dosis de 200
mg/ da tiene menor frecuencia de efectos secundarios que la
amantadina.
El uso de ambas drogas se ha restringido por la aparicin
frecuente de cepas resistentes, por los efectos secundarios
y porque hay nuevos antivirales ms potentes para influenza
Ay B.
Pleconaril. Es un derivado isoxaslico con actividad contra
picornavirus -enterovirus y rinovirus- por un mecanismo de
adherencia a unos bolsillos hidrofbicos de la cpsula de los
picornavirus, lo que la hace ms rgida y dificulta la adsorcin y
penetracin viral. Existen estudios experimentales avanzados,
pero no se ha licenciado an para uso clnico.
lnhibidores de la fusin. El enfuvirtide, T-20 (Fuzen) es
un inhibidor de fusin de desarrollo licenciado en 2003 para la
terapia de VIH-1 . Es un pptido anlogo de los pptidos de las
glicoprotenas virales (gP41) que interacta por competencia
con ca-receptores de quimioquinas (CCXR5 y otros), impidien-
do los cambios conformacionales necesarios de la gP41 viral
para que permita la fusin y la entrada viral ; se usa asociado a
otros antirretrovirales. Recientemente se han licenciado otros
bloqueadores de ca-receptores CCR5 para uso en VIH, como
maraviroc (Celsentri ) y vicriviroc.
Sntesis de macromolculas (cidos nucleicos y
protenas)
cido desoxirribonucleico (ADN): aciclovir y agentes deriva-
dos. Representan agentes activos en la terapia de virus del
grupo herpes, caracterizados por tener un genoma de ADN y
por generar infecciones persistentes latentes. La familia Her-
pesviridae actualmente comprende ocho virus: herpes simplex
1 y 2 (HSV 1-2), varicela zster (VZV), virus de Epstein-Barr
(EBV), citomegalovirus (CMV) , herpes 6-7 (exantema sbito) y
herpes 8 (sarcoma de Kaposi).
El aciclovir (ACV) es actualmente el agente ms efectivo
contra las infecciones por virus herpes. Es un nuclesido
purnico sinttico (guanosina) con un compuesto acclico en
C APTULO 11 - A NTIVIRALES
lugar del azcar cclico del nuclesido natural (Figura 11-2).
Penetra en la clula infectada y es fosforilado a monofosfato
(ACV-MP) entre cuarenta y cien veces ms eficientemente por
la timinidina quinasa (TK) viral que por la celular, pues la prime-
ra es menos estricta para recibir sustratos "fraudulentos" como
el aciclovir que la celular; luego es fosforilado por enzimas ce-
lulares a la forma de trifosfato (ACV-TP), la cual inhibe a la ADN
polimerasa viral ms selectivamente que a la celular; el ACV-TP
compite con la guanosina natural (dGTP), y al ser incorporado,
se corta la elongacin de la cadena de ADN, pues no posee
un OH en la posicin 3' para unir el prximo nuclesido trifos-
forilado. Por lo tanto, la selectividad de la droga se basa en
o o

H,NAN N H,NAN N
o
NH
2
HCI
HovoJ
HOSoj

D
P- COONa
/
NaO
HO
Aciclovir Ganciclovir Foscarnet Amantadina
o o NH
2
o
11 11 11 11

OAN
1
OAN 1 o-?"lN 1
N'-...
N

HO'd HO'd
HO\J
OH
N3
Timidina AZT 3TC Ribavirina
OH
corte
o

' H
N '

! ................ .HN ................. ? .............. ........ I
'tfH
o
o x---
Valina Ser in a Glutamina Asparagina Tirosina Prolina Isoleucemia Valina
Sustrato de proteasa
[ m!
o
r
Inhibidor de proteasa
Figura 11-2. Estructura de algunos antivirales. Se muestra la estructura de la timidina para compararla con algunos anlogos de nuclesidos naturales.
107
VI ROLOGA CLNICA
la interferencia de actividades enzimticas propias de la
replicacin viral: las clulas infectadas tienen ms avidez por
ACV que las clulas normales y el ACV-TP inhibe ms fuerte-
mente a la ADN polimerasa viral que la celular (Figura 11-3).
Se ha detectado resistencia in vitro e in vivo al ACV por
mutaciones en los genes de la TK y de la polimerasa; se ha
observado en cepas mantenidas en laboratorio o proceden-
tes de muestras clnicas previas al tratamiento con ACV. Estas
mutantes son generalmente menos patgenas que las cepas
silvestres, y muchas de ellas se han aislado de pacientes in-
munosuprimidos (SIDA), en los que parecen jugar un papel
patgeno. Por el contrario, las cepas aisladas de individuos
inmunocompetentes con terapia prolongada (Ej.: herpes geni-
tal recurrente) han mostrado resistencia transitoria, sin impor-
tancia clnica.
Se ha demostrado su actividad in vitro principalmente en
HSV y VZV y tienen menor accin sobre CMV y EBV. El ACV
se excreta por el rin; luego de la administracin intravenosa
de 1 O mg/ kg de ACV por 8 horas se logra en nivel mximo
de 20 Despus de una dosis oral de 200 mg, se ob-
servan concentraciones de 0,3-0,7 a las 1,5-4 horas;
se alcanzan niveles plasmticos estables al segundo da de
tratamiento.
Las concentraciones en el lquido cefalorraqudeo represen-
tan aproximadamente la mitad de los valores plasmticos; en
saliva y secreciones vaginales alcanzan niveles del13% al17%.
La absorcin percutnea es baja. La dosis inhibitoria para HSV
vara de O, 1-1 ,6 mientras que para VZV son tres a cua-
tro veces ms altas. No hay contraindicaciones para el uso de
ACV, salvo que haya antecedentes de hipersensibilidad a ella.
Como efecto secundario suelen observarse nuseas, vmitos
y cefaleas. Se dispone comercialmente de ACV en forma de
crema al 5%, ungento oftlmico al 3%, comprimidos de 200,
400 y 800 mg, suspensin de 200 y 400 mg/ 5 mL y ampollas
de 250 mg para uso intravenoso.
El uso teraputico depende de la localizacin y gravedad
de la infeccin, en especial la producida por virus herpes sim-
plex y varicela zster. En las queratitis epiteliales herpticas, se
recomienda ungento oftlmico cada 4 horas; el tratamiento
de infecciones herpticas profundas, como uvetis o compro-
misos del estroma, es menos satisfactorio. El uso tpico de
ACV en el herpes labial recurrente es controvertido y ms an
la aplicacin tpica cinco veces al da en infecciones herpti-
cas genitales. El uso oral ha tenido xito en el tratamiento de
infecciones mucocutneas herpticas primarias o recurrentes,
disminuyendo la excrecin viral y costrificando ms rpido las
lesiones. En adultos se han probado esquemas teraputicos
con dosis entre 200 y 800 mg cinco veces al da, por el plazo
de una semana a varios meses, segn se trate de casos agu-
dos o de prevencin de recurrencias, sin aparicin de efectos
secundarios importantes. El tratamiento controla el proceso
agudo, pero no erradica el virus latente ni evita las recurren-
cias.
En pediatra el gran desafo lo constituyen las infecciones
severas por herpes simplex -encefalitis e infeccin neonatai-
Y las por VZV en pacientes inmunocomprometidos, en es-
pecial en leucmicos. En estas circunstancias, se recomiendan
dosis de 20 mg/ kg (o 500 mg/ m
2
) cada 8 horas va intraveno-
sa, por 1 O a 21 das. En la gingivo-estomatitis herptica pri-
maria del lactante se usan 10-20 mg/ kg/ dosis, cuatro veces al
da, oral. En herpes orolabial en escolares sobre doce aos y
adultos se recomiendan 200 mg por cinco veces al da, o 400
mg tres veces al da, durante cinco das.
En pacientes inmunocomprometidos -sometidos a tras-
plantes de mdula sea, rin, SIDA, etc.- se plantea el uso
profilctico y/ o teraputico con ACV, con el cual se obtienen
efectos favorables, aunque con frecuentes recidivas al suspen-
der la droga. Se prescriben dosis intravenosas de 500 mg/ m
2
cada 8 horas o 200-400 mg va oral cinco veces al da, segn
la situacin clnica.
La varicela en nios inmunocompetentes, adolescentes y
adultos puede ser intensa, con fiebre alta y persistencia de
vesculas en piel, sin aparicin de costras; se recomienda tratar
ante la aparicin de las primeras vesculas con ACV en dosis
Fosforilacin T-kinasa viral (--------------------------------
.,__ _______ ,., ACICLOVIR- P
,.- -------------------------------
ACICLOVIR-ACV
ADNviral
molde
ADN polimerasa
viral
Nuevo
ADNviral
j

celular
\

ACICLOVIR - PPP
Figura 11-3. Mecanismo de accin del aciclovir. Tras una primera fosforil acin por la TK viral, las quinasas celul ares forman el ACV trifosfato, que acta
a dos niveles: inhibe la ADN polimerasa y corta la elongacin de la cadena de ADN viral.
---108
ms altas que para virus herpes simplex: 20 - 40 mg/ kg/ dosis,
4 veces al da, por 4 a 7 das, hasta que las lesiones se costri -
fiquen. El tratamiento del herpes-zster tambin requiere estas
dosis, por siete das. En nios inmunocomprometidos con vari-
cela se indican 500 mg/ m
2
cada 8 horas intravenoso, por cinco
das, tan pronto comiencen los sntomas.
La industria farmacutica ha avanzado produciendo dro-
gas semejantes al aciclovir en su espectro y su mecanismo de
accin, que tendran ventajas farmacodinmicas, tales como
valaciclovir, famciclovir y penciclovir (Tabla 11-2).
El ganciclovir (dihidroxpropilmetilguanina) es un nucle-
sido cclico estructuralmente semejante al ACV, de actividad
contra el grupo herpesvirus, usado preferentemente contra el
CMV. Es fosforilado a monofosfato (GCV-MP) por quinasas o
proteasas inducidas por el HSV (TK) o el CMV (PK) y luego a
la forma activa trifosforilada (GCV-TP); se acumula diez veces
ms en clulas infectadas por CMV que en normales. En clu-
las infectadas por HSV se convierte en GCV-MP por la misma
timidina quinasa que fosforila el ACV. El GCV-TP inhibe compe-
titivamente la unin de la dGTP a la ADN polimerasa y aunque
posee un OH en posicin 3', inhibe la elongacin de la cadena
de ADN.
Al igual que lo que sucede con ACV, han aparecido cepas
resistentes por mutaciones en los genes que codifican la qui-
nasa y la polimerasa del CMV. Se encuentra disponible co-
mercialmente en viales de 500 mg de polvo para dilui r en 1 O
mL para uso intravenoso (Cymevene) . Los ensayos cl nicos
han mostrado efectividad en revertir cuadros progresivos en in-
Tabla 11-2. Indicaciones clnicas de antivirales contra herpesvirus
Antiviral
Aciclovir
Tabletas: 200- 400- 800 mg
Suspensin: 200- 400 mg/5 ml
Vial: 250 mg
Valaciclovir
Tabletas: 500 mg
Penciclovir
Famciclovir
Tabletas: 125 - 250 - 750 mg
Ganciclovir
Ampoll a: 500 mg
Cpsulas: 250 mg
Valganciclovir
Tabletas: 450 mg
Foscarnet
Vial 24 mg/ml en 250 ml
Cidofovir
Vi al : 375 mg/ 5 ml
Condicin clnica
HSV mucocutneo
HSV queratitis
HSV neonatal
HSV encefalitis y VZV en
inmunodeprimido
Va ri cela zster
HSV genital
HSV labial
Varicela zster
HSV mucocutneo
HSV mucocutneo
Varicela zster
CMV
CMV en adultos
CMV en adul tos
CMV
CMV
CAPTULO 11 - ANTIVIRALES
munosuprimidos, pero muchos han recidivado al suspender la
droga, por lo que se requiere de una terapia de mantenimien-
to. Su indicacin debe restringirse a infecciones por CMV, en
especial en inmunosuprimidos: retinitis en pacientes con SIDA,
neumona intersticial en trasplantados. Las dosis recomenda-
das para induccin del tratamiento son de 5 mg/ kg, dos veces
al da, por 10-14 das, seguidas por dosis de mantenimiento de
5-7 mg/ kg por 5-7 das semanales. Actualmente se dispone de
frmula oral para terapia de mantenimiento, de 3.000 mg/ da
(4 cpsulas de 250 mg por tres veces) .
El valganciclovir (Valcyte) es una formulacin oral de ac-
tividad y mecanismo de accin igual al ganciclovir, que podra
sustituir su administracin intravenosa. Se recomienda en do-
sis de 900 mg dos veces al da para terapia de induccin y
450 mg cada 12 horas como dosis de mantencin (tabletas
450 mg).
cido ribonucleico (ARN)
Antirretrovirales anlogos de nuc/esidos. El ciclo replicativo
del VIH tiene caractersticas propias que merecen una breve
descripcin. El VIH se adsorbe mediante la glicoprotena gp
120 a receptores CD4 en monocitos/ macrfagos y linfocitos
T CD4+, con participacin de ca-receptores (CXCR4 en linfo-
citos T y CCR5 en macrfagos) , lo que permite la penetracin
por fusin de membranas. Una vez denudada la nucleocpsula
en el citoplasma, su genoma de ARN sufre una transcripcin
inversa a ADN (ADNc) por la transcriptasa reversa (TR) pre-
sente en el vi rus; el ADN se duplica por accin de la TR y
Dosis
15 mg/kg 5 veces/da, oral (mx. 200 mg por dosis)
Crema drmica al 5%
Crema oftlmica al 3% 6 veces/da
20 mg/kg/8 h IV
1.500 mg/m
2
/da, IV, repartido en 3 dosis
Nios: 20-40 mg/kg/dosis, 4 veces/da, oral;
Adultos: 800 mg/dosis por 5 veces por 5-7 das
500- 1.000 mg 2 veces / da, oral 7 das en primoinfeccin,
3 en recurrencia (adultos)
2.000 mg 2 veces por 1 da
1.000 mg 2-3 veces/da, oral (adultos) por 7 das
Crema al1 %, cada 2 h
125-500 mg 2 veces/da, oral (adultos)
500 mg 3 veces/da, oral (adul tos) por 7 das
Induccin: 5-6 mg/kg/dosis, cada 12 h, IV
Mantencin: 5 mg/kg/da, por 5 das/semana, IV
Oral: 1.000 mg 3 veces/da, para mantencin y prevencin
Induccin: 900 mg 2 veces da, oral
Mantencin: 900 mg/da, oral
Induccin: 60 mg/kg/8 h IV
Mantencin: 90- 120 mg/kg/IV, dosis di ari a
5 mg/kg/dosis IV semanal o
Induccin: 1 mg/kg/dosis iv 3 veces/semana
Mantencin: 5 mg/kg, IV, 2 veces por semana
109
VIROLOGA ClNICA
una integrasa viral inserta el ADN viral en el ADN de la clula
blanco, constituyendo un "provirus". El ciclo contina cuando
factores celulares y virales estimulan la transcripcin del provi-
rus formando 30 ARN mensajeros para la sntesis de diferentes
protenas estructurales y funcionales del VIH. Las proteasas
virales se encargan entonces de cortar los polipptidos pre-
cursores (gag, poi y otros) para producir las protenas maduras
que deben ensamblarse para formar nuevos. virus. Estas enzi-
mas son los principales blancos de la estrategia antiviral.
La zidovudina (azidotimidina, AZT, 3'azido-3deoxythymidi-
na, Retrovir) es un anlogo de timidina en que un grupo azido
(N
3
) reemplaza al grupo 3'hidroxi (-OH) del azcar. La fosforila-
cin a AZT-TP es realizada por enzimas celulares y esta forma
activa tiene cien veces ms afinidad por la TR que por la ADN
polimerasa celular. La AZT-TP se une mejor a la TR de VIH-1
que los nucletidos naturales, y al ser incorporada al ADN viral,
su grupo N
3
impide la formacin del enlace fosfodiester 5' -
3' con el siguiente nucletido a ser incorporado, deteniendo
la elongacin de la cadena de ADN. El AZT es un inhibidor
competitivo de la TR y detiene la elongacin del ADN. Se han
aislado cepas AZT resistentes por mutaciones en la TR, hecho
ms frecuente a medida que se prolonga la terapia y avanza
la enfermedad.
Esta droga ha sido la base del tratamiento anti VIH-SIDA
- desde la monoterapia inicial a la terapia mltiple actual- , que
apoyado en sistemas de monitorizacin ha obtenido resultados
promisorios en los indicadores de laboratorio, en la prolonga-
cin de la supervivencia y en la mejora de la calidad de vida.
En pediatra se ha incorporado al AZT en el tratamiento de
la infeccin por VIH, aprovechando que no produce malforma-
cin fetal o parto prematuro. El efecto ms espectacular se ha
demostrado con el uso de AZT durante el embarazo, parto y
posparto al disminuir la transmisin materno-fetal de VIH
del30% al40% a menos deiS%.
Hay muchos otros anlogos de nuclesidos desarrolla-
dos en esta lnea cuyo mecanismo de accin es semejante
al del AZT. Slo se mencionarn algunos, que habitualmen-
te se usan como componentes de la tri o tetraterapia actual.
La dideoxinosina, ddl (Videx), es un anlogo de nuclesido
que se desarroll como una prodroga de la dideoxiadenosina
(ddA), menos neurotxica. Entre los anlogos de nuclesidos
de desarrollo ms reciente deben mencionarse zalcitabina,
ddC o dideoxicitidina (Hivid); stavudina, d4T (Zerit); lamivu-
dina, 3TC (Epivir, Zeffix); abacavir (Ziagen), y emtricitavine
(Emtriva). Algunos de ellos ya se presentan en formulaciones
combinadas para facilitar su administracin, como lamivudine
con zidovudine (Combivir) y adems con abacavir (Trizivir).
Antirretrovirales nucleotdicos. El tenofovir (Viread) ad-
ministrado va oral, una vez fosforilado por enzimas celulares
acta como inhibidor de la TR de VIH y de virus hepatitis B y
terminador de cadena.
Antirretrovirales no anlogos de nuclesidos. Se han de-
sarrollado r i o s compuestos que actan como inhibidores de
la transcriptasa reversa -delavirdina (Rescriptor), nevirapi-
na (Viramune), efavirenz (Sustiva Stocrin) -, que actan
unindose firmemente a un sitio cercano al sitio activo de la
TR, distorsionando su estructura.
--110
Antirretrovirales inhibidores de la integrasa. Actan inhi-
biendo la integracin del ADN retroviral (provirus) al ADN celular
(Ej.: Raltegravir), cortando el ciclo replicativo viral.
La terapia actual de la infeccin por VIH -dada la emergen-
cia de cepas resistentes durante el tratamiento- consiste en
un "cocktail" de antivirales que actan en diferentes etapas del
ciclo replicativo viral. Por ejemplo, se usan dos o tres anlogos
de nuclesidos con un inhibidor de proteasa. En este esquema
puede sustituirse alguno por los nuevos antivirales que se es-
tn desarrollando, como se ver en el captulo sobre VIH.
Ribavirina (Virasole) . Es un nuclesido anlogo sinttico
de la guanosina, con una mitad triazlica unida a una ribosa.
Es convertida a monofosfato, difosfato y trifosfato por enzi-
mas celulares, e inhibe la actividad de la inosina monofosfato
dehidrogenasa interfiriendo en la sntesis de GTP, por lo que
acta sobre virus ARN y ADN. Puede administrarse por va oral
o aerosol con un pequeo generador de partculas; por esta
va se obtienen concentraciones a nivel respiratorio cien veces
superiores.
La ribavirina se ha ensayado contra muchos virus, como
VRS; influenza A y B; fiebre de Lassa y otros arenavirus; y
hantavirus. Su uso en infecciones respiratorias bajas por VRS
es controvertido, aunque el tratamiento con aerosol en forma
continua por 12 a 18 horas diarias, por 3 a 7 das, ha disminui-
do la excrecin de VRS y la sintomatologa, as como ha me-
jorado la oxigenacin arterial. El uso por va oral ha mostrado
efectividad en el tratamiento de la fiebre de Lassa, producida
por un arenavirus, reduciendo la mortalidad de los grupos de
riesgo del 71% al 31%, en comparacin al tratamiento con
suero hiperinmune; tambin se ha ensayado la va intravenosa
en este tipo de infeccin.
Anlogos de pirofosfatos. El fosfonoformato, PFA (Foscar-
net), es un anlogo de pirofosfato que inhibe no competitiva-
mente la polimerasa viral ms que la celular. Se ha empleado
solo o asociado a otras drogas en infecciones por CMV, HSV,
hepatitis By VIH. En infecciones por HSV resistentes a ACV
se recomiendan 40 mg/kg cada 8 horas durante un mnimo
de diez das.
Protenas
lnterfern (IF). Es un agente antiviral natural promisorio por ser
de amplio espectro de accin y posible de inducir de muchas
formas. A pesar de los grandes avances en caracterizacin y
produccin biosinttica de IF, el uso clnico actual es restringi-
do. Se han preparado formas pergiladas de IF (PEG) unidas a
polietilenglicol para agrandar la molcula y aumentar su vida
media activa.
Los IF son polipptidos producidos por clulas de verte-
brados ante contacto con virus vivos o inactivados y otros
agentes, como polirribonucletidos sintticos, ARN de doble
cadena y otras sustancias naturales o artificiales. Inducen un
estado antiviral transitorio en las clulas de la misma especie,
por lo que los IF generados en animales no sirven para uso en
humanos.
Hay tres tipos de IF, denominados alfa, beta y gamma,
producidos por leucocitos, fibroblastos y linfocitos T, respec-
tivamente. El interfern se une a receptores especficos de
la superficie celular desencadenando la produccin de me-
diadores enzimticos citoplasmticos -endonucleasas, 2-5
oligoadenilato sintetasa, protena quinasa- que inhiben la
transcripcin del ARNm viral y consecuentemente, la sntesis
de protena viral.
El IF tiene tres actividades biolgicas importantes: inmune-
modulador, antiproliferativo celular y antiviral. Es uno de los
factores clave en la recuperacin de infecciones virales, pues
se produce a las pocas horas de la infeccin y su accin per-
siste varios das. Dado su amplio espectro, su produccin du-
rante una infeccin viral puede interferir con el establecimiento
de otra infeccin viral o con la respuesta a vacunas por virus
vivo. Es capaz de inhibir la multiplicacin celular deteniendo el
ciclo celular en la etapa de sntesis de ADN, lo que explica la
depresin medular observada frecuentemente con su uso y es
la base para ensayos teraputicos en cncer.
Otra accin importante es la modulacin de la respuesta
inmune humoral y celular. Inhibe o estimula la formacin de
anticuerpos segn las condiciones; aumenta la actividad de las
clulas NK y de los linfocitos T citotxicos; facilita la fagocitosis
y deprime la respuesta por hipersensibilidad retardada y la re-
accin del husped versus injerto.
El uso clnico del IF se dificult inicialmente por las compli-
caciones para obtener preparados concentrados, pero con la
bioingeniera se han obtenido preparados comerciales de gran
pureza. En la actualidad se dispone de formas comerciales de
interfern como IF alfa 2a (Roferon A), alfa 2b (lntron A)
y alfa N3 (Aiferon N), beta 1-b (Betafern) y gamma 1-b
(Actimmune)).
Los IF pueden administrarse por va intravenosa, intramus-
cular o intranasal. Los efectos secundarios txicos observados
incluyen fiebre, cefalea, escalofros y linfopenia, pero remiten al
suspender la terapia. Tambin pueden observarse trastornos
gastrointestinales, disminucin de peso, alopecia, depresin
medular y parestesias; los efectos hematolgicos son dosisde-
pendientes y reversibles. La experiencia clnica con IF ha tenido
limitaciones por su rpida inactivacin, su falta de absorcin
oral y la presencia de efectos secundarios no deseados. Se ha
empleado con xito relativo en afecciones locales como virus
herpes y papiloma (condiloma acuminado) ; asimismo, se logra
algn grado de beneficio en afecciones sistmicas como he-
patitis crnicas por virus B asociado a lamivudina; en hepatitis
C en conjunto con ribavi rina; en CMV y SIDA, adems de otras
afecciones neoplsicas (leucemia de clulas velludas, sarcoma
de Kaposi).
lnhibidores de proteasas. Durante la maduracin, las
proteasas virales normalmente fragmentan los grandes poli-
pptidos en dos o ms segmentos para generar los polipp-
tidos virales funcionales y estructurales. La estructura de los
inhibidores de proteasas de VIH es semejante al sustrato de
la proteasa (pptido mimticos) e inhiben esta actividad por
competencia, impidiendo el corte y consiguiente maduracin
de protenas (Figura 11-2). Existen varios disponibles comer-
cialmente -saquinavir (lnvirase), ritonavir (Norvir) , indinavir
(Crixivan) , nelfinavir (Viracepte) y amprenavir (Agenerase
Prozei), lopinavir (Kaletra) , atazanavir (Reyataz)- y se
usan asociados a antirretrovirales que actan en otras etapas
de la replicacin.
CAPTULO 11 - A NTIVIRALES
Liberacin viral
En la dcada de 1990 se desarrollaron dos drogas anlogas
del cido silico, inhibidores por competencia de la neuramini-
dasa, pues se fijan a ella ocupando los sitios de unin a cido
silico. La hemaglutinina del virus influenza se une al cido si-
lico en el epitelio respiratorio, permitiendo la entrada del virus;
igualmente, los virus recin liberados se unen al cido sili-
co de las mucosas, que acta como puente entre los nuevos
virus, aglutinndolos. La neuraminidasa cumple la funcin de
romper esta unin y liberar los virus permitiendo su difusin;
igualmente, esta funcin la cumple durante la entrada del virus
a la mucosa respiratoria, liberndolo de su unin al cido si-
lico presente en secreciones y permitiendo su adsorcin a las
clulas epiteliales.
Los inhibidores interfieren la accin de la neuraminidasa en
la liberacin de los virus, los que quedan unidos por residuos
de cido silico a la superficie celular o entre ellos mismos. Son
efectivos contra influenza A y B.
El oseltamivir (Tamiflu, Rimivat) se recomienda en dosis
de 75 mg cada 12 horas por cinco das, antes de las 48 horas
de iniciados los sntomas; en prevencin se usan 75 mg una vez
al da por siete das. Para nios mayores de un ao se dispone
de suspensin (60 mg/ 5 mL), en dosis teraputica de 2 mg/ kg
cada 12 horas; en prevencin de contactos se indican 30-60
mg una vez al da, por diez das. Desde 2008 se han descrito
cepas de influenza A H1 N1 resistentes en 90% a oseltamivir,
pero que no afecta a la nueva cepa A H 1 N 1 de origen porcino
que caus la pandemia en 2009. El zanamivir (Relenza) se
puede usar a partir de los siete aos en inhalaciones de 1 O mg
cada 12 horas, pero su disponibilidad comercial es menor.
Respuesta inmune
Una serie de sustancias naturales y artificiales se han recomen-
dado para el tratamiento de infecciones virales, basados en su
capacidad de estimular la respuesta inmune del hospedero.
Hay muchos preparados comerciales disponibles, pero su me-
canismo de accin y resultados son controvertidos. Slo se
har referencia a dos de ellos.
lsoprinosina. Este derivado sinttico de la inopina acta
como inmunomodulador por estmulo de la proliferacin de
linfocitos, donde reforzara la estructura y funcin de los po-
lirribosomas. Se ha ensayado en virus ARN y ADN con resul-
tados discutibles; los estudios doble ciego han mostrado slo
disminucin de la eliminacin viral en pacientes con rinovirus o
influenza A, pero no una mejora clnica. Se recomiendan do-
sis de ataque de 100 mg/ kg/ da, para continuar con dosis de
mantenimiento de 50 mg/kg/ da (suspensin: 250 mg/ 5 mL).
En adultos se recomiendan 3 a 6 g diarios (comprimidos 500
mg) , fraccionados cada 4 a 6 horas. La tolerancia es buena y el
nico efecto no deseado es la elevacin de la uricemia.
Levamisol. Su accin antiviral se basa en su capacidad de
estimular la respuesta inmune celular deprimida. En un estudio
doble ciego en nios con infecciones respiratorias a repeticin
(2,5 mg/ kg/ da dos veces por semana), se not reduccin en
el nmero, intensidad y duracin de los episodios. Su uso
clnico es controvertido, pues los resultados han sido poco
convincentes.
111 liiiiiiiiii'iiiiif
VI ROLOGIA CLINI CA
--112
HECHOS DESTACADOS
El desarrollo de antivirales se ha visto dificultado por dos condiciones inherentes a la relacin vi-
rus-hospedero. Como los virus usan la maquinaria metablica celular para su replicacin, los
antivirales deben tener selectividad por los procesos virales sobre los celulares. El carcter de pa-
rsito intracelular obliga a usar dosis altas para alcanzar niveles efectivos dentro de la clula, las
que pueden ser cercanas a las dosis txicas. Es necesario conocer la replicacin viral para enten-
der los mecanismos de accin de los antivirales.
Se han licenciado pocos antivirales para uso clnico, que se utilizan principalmente en infecciones
por herpesvirus (herpes simplex, varicela zster, CMV) , VIH-SIDA, influenza y hepatitis crnicas B
y C. El desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados para prevencin de VRS es una es-
trategia actual promisoria.
El aciclovir y ganciclovir son efectivos contra herpesvirus, pero no erradican la latencia del vi-
rus. Para VIH-SIDA se usan terapias asociadas de tres o ms antivirales, combinando aquellos
que actan en distintos puntos del ciclo replicativo, para prevenir y minimizar resistencias. Hay
muchos antivirales disponibles y se siguen licenciando nuevas drogas, pero su alto precio y los
efectos secundarios son limitaciones que deben ser sopesadas. En influenza se han usado exito-
samente los inhibidores de neuraminidasa, pero ya estn surgiendo cepas resistentes. La terapia
antiviral en hepatitis crnicas tiene un xito limitado.
/
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m n : : = ~ 114
CAPTULO 12
Infecciones virales respiratorias
Luis Fidel Avendao
L
as infecciones respiratorias agudas {IRA) representan
un problema prioritario de salud pblica a nivel mundial;
numerosos indicadores de mortalidad y morbilidad as lo de-
muestran. Las enfermedades infecciosas representan un ter-
cio de las causas de muerte en el mundo y las infecciones
respiratorias agudas ocupan el primer lugar dentro de ellas.
Diversas estimaciones regionales o globales posicionan a las
infecciones respiratorias agudas como causa prioritaria de
consultas ambulatorias y de hospitalizaciones. En Chile ocu-
pan el segundo y tercer lugar como causa de muerte en nios
y adultos, respectivamente. Numerosos estudios las sealan
tambin como las principales causas de consulta ambulatoria
y de ausentismo tanto escolar como laboral. Su forma estacio-
nal de presentacin y su alta contagiosidad sitan a los virus
como potenciales responsables de la mayora de las infeccio-
nes respiratorias agudas.
El avance en diagnstico viral ha confirmado la participacin
de virus en patologa peditrica respiratoria, con frecuencias
que varan desde ms del 50% si comprometen al tracto res-
Contenido
__ _ _QJ_j_rJfecgionE?s vim[E?_s _______________ ____________ jJ_
Rinovirus 119
Coronavirus
Virus influenza
_ Virus respiratorio sincicial
_______ _
Parainfluenza
Adenovirus
y nuevos virus respiratorios ____ _
120
121
127
130
131
131
134
piratorio inferior, hasta el 90% si afectan al tracto respiratorio
superior. En adultos la situacin de las infecciones respiratorias
altas es semejante, pero en las bajas se describen predomi-
nantemente etiologas bacterianas. Sin embargo, la aplicacin
de diagnstico viral est demostrando tambin una participa-
cin relevante de los virus respiratorios en las infecciones res-
piratorias bajas.
Se han incluido muchos virus en el grupo de "virus respira-
torios" porque tienen como "rgano blanco" al aparato respira-
torio. Sin embargo, otros virus, tales como sarampin, varicela,
enterovirus y hantavirus tambin pueden comprometerlo en el
curso de una infeccin sistmica, especialmente en los indi-
viduos inmunocomprometidos (citomegalovirus, herpesvirus,
varicela zster) (Tabla 12-1 ).
La forma de presentacin clnica de las virosis respiratorias
vara desde casos asintomticos hasta infecciones fatales,
con muchas situaciones intermedias. Algunos virus producen
predominantemente infecciones del tracto respiratorio alto (ri-
novirus, coronavirus, adenovirus), mientras que otros pueden
Tabla 12-1. Virus que afectan predominantemente el aparato respiratori o
Virus
Rinovirus
Coronavirus
Virus respi ratorio sincici al (VRS)
Metapneumovirus
Adenovi rus
Influenza
Parainftuenza
Bocavirus
Otros -
Variedades: tipos, serotipos, genotipos y otras
Ms de 100 serotipos
OC43, 229E, SARS, NL63, HKU1
Grupos A y B; genotipos y lineajes
Grupos A y B; genotipos
55 serotipos
Tipos A, By C; subtipos A H 1-3, N 1-2; muchas cepas
4 serotipos
1 serotipo?
Hantavirus, enterovirus, sarampin, varicela, CMV
117
V IROLOGA CLNICA
comprometer tambin el rbol respiratorio inferior, con severi-
dad variable (adenovirus, virus respiratorio sincicial, metapneu-
movirus, virus influenza y parainfluenza). En general, se acepta
que cualquier virus respiratorio puede comprometer uno o
varios niveles del aparato respiratorio y producir infecciones
clnicas y subclnicas, pero hay cierta selectividad de los vi-
rus por comprometer algunos niveles del aparato respiratorio
(Tabla 12-2).
Durante una epidemia de un virus como por ejemplo influen-
za o VRS, la mayor parte de las infecciones respiratorias altas o
bajas sern producidas por el virus prevalente; tambin habr
una proporcin importante de infecciones subclnicas, las que
actan como fuentes de contagio no detectables. Debido a la
inmunidad de masas (herd immunity) habitualmente no co-
existen dos epidemias importantes por virus distintos, sino que
se van alternando. Por ejemplo, en Chile es comn observar
brotes de parainfluenza seguidos de influenza y luego VRS a
partir de mediados del otoo; ms tardamente, en invierno-
primavera, aparece el metapneumovirus. De este modo, los
pices de las epidemias se suceden y rara vez coinciden. Este
fenmeno de interferencia viral puede explicarse porque los
infectados estn produciendo interfern, que "interfiere" con
el desarrollo de una infeccin por otro virus circulante en ese
momento.
Las infecciones respiratorias virales son un buen ejem-
plo de modelo de infeccin viral "aguda", en que los virus
afectan al individuo, con o sin sntomas, y luego lo abandonan,
habitualmente en plazos de das o semanas. Como se mencio-
n en el Captulo 4: Patogenia viral (Tabla 4-1), el curso de la
infeccin depende de la interaccin de factores dependientes
del hospedero humano (edad, estado inmunolgico derivado
de infecciones y vacunaciones previas, actividad, tabaquismo,
etc.), del virus (dosis infectante, tipo, serotipo y cepa viral), y del
ambiente (estacin, clima, humedad, contaminacin, ubicacin
geogrfica, rural/urbano, hospital/comunidad, etctera).
Desde el punto de vista del hospedero, las IRA son ms
frecuentes en la infancia y en los menores de dos aos, que re-
presentan el grupo de mayor riesgo de gravedad; en los adul-
tos son comparativamente menos frecuentes y la gravedad se
relaciona especialmente con la mayor edad y con la presencia
de comorbilidades. La forma de presentacin estacional de los
virus respiratorios es un factor relevante que permite orientar el
diagnstico clnico, que en algunas circunstancias requiere de
estudio viral especfico.
En este captulo se encuentran excelentes ejemplos de
emergencia viral , el ms clsico de los cuales ha sido la ocu-
rrencia de epidemias mundiales por virus influenza A derivados
de aves en 1 918, 1 957 y 1968. La pandemia del sndrome
de infeccin respiratoria aguda severa (SARS) es un ejemplo
reciente de este fenmeno, que amenaza permanentemente
a la humanidad.
A continuacin se resumen algunos aspectos generales de
la patogenia de las infecciones virales respiratorias, necesarios
para entender las virosis especficas, que se describirn en for-
ma individual.
Patogenia de las infecciones virales
Este proceso se describe considerando como hospedero a un
individuo, pero tambin se alude a la infeccin a nivel de una
clula (virologa molecular) o de una poblacin (epidemiologa)
(Captulos 4: Patogenia viral y Captulo 7: Los virus y la co-
munidad).
Ms de doscientos virus respiratorios de estructura di-
versa -ARN o ADN, desnudos o envueltos- son capaces de
infectar al hombre, y aunque se pueden agrupar en unas po-
cas familias, la gran variedad de serotipos, genotipos y cepas
identificables actualmente indica que existen muchos pat-
genos.
La fuente de contagio es habitualmente otro ser humano
excretor de un virus con o sin infeccin clnica evidente. Si bien
la excrecin viral es mayor en los casos sintomticos, el ais-
lamiento relativo a que se someten al permanecer en reposo
disminuye la eficiencia de la diseminacin viral; por el contrario,
los casos de pacientes leves o subclnicos, aunque eliminan
menos cantidad de virus en sus secreciones, siguen haciendo
sus actividades normales, lo que contribuye activamente a la
difusin de los virus. En muchas infecciones respiratorias los
preescolares y escolares son los principales diseminadores de
virus, pues cumplen ambas condiciones de excretar altas con-
centraciones de virus por las secreciones y de estar en contac-
to frecuente y cercano con sus compaeros y familiares.
El contagio a partir de animales tambin se menciona en
este captulo. En casos de hantavirus la fuente de virus es un
roedor; la emergencia de pandemias de influenza ha tenido un
origen en virus aviarios y/o porcinos, en lo que constituye una
amenaza siempre latente. Finalmente, los coronavirus, que ha-
bitualmente provocan cuadros respiratorios altos, han deriva-
Tabla 12-2. Virus frecuentemente asociados a infecciones que afectan distinto n1vel del aparato respiratorio
Sndrome Virus responsables
Resfro comn Rinovirus ++++, coronavirus ++
Faringitis Adenovi rus +++,i nfluenza ++, para influenza ++
Laringitis Parainfluenza ++++, influenza++
Estadq gripal lnfluenzas Ay B ++++, parainfluenzas 1-3 ++, hantavi rus
Bronquiolitis VRS ++++, metapneumovirus, +++, parainfluenza ++
Neumona VRS +++, influenza ++, metapneumovirus ++, para influenza 3 ++, adenovirus +, SARS; hantavirus
Infeccin subclnica Cualquiera de los menci onados
Cualqui era de los sndromes anteriores Cualquiera de los mencionados, en forma epidmica o espordica, en distintas proporciones
do hacia la emergencia de cepas animales que han adquirido
el carcter de pandemias (SARS) .
El mecanismo de contagio es a travs de las secreciones
respiratorias que se eliminan en forma de partculas grandes
(mayores de 5 Jm), que se depositan tanto en las manos co-
mo en el ambiente (delantales, juguetes, instrumental mdico,
mobi liario, etc.), o pequeas (< 5 Jm: gotitas de Pflger), que
conforman aerosoles y que quedan suspendidas en el ambien-
te. Un estornudo o una tos pueden expeler secreciones a 65
km/ h y a una distancia de 9 metros. En algunos virus, como
rinovirus y VRS, el contacto con las manos contaminadas es la
principal forma de transmisin.
La puerta de entrada es la mucosa respiratoria alta, in-
cluyendo las conjuntivas oculares para algunos virus, la que
tambin constituye el rgano blanco de la infeccin viral ; la
diseminacin en el organismo ocurre por contigidad en la
mucosa, por las secreciones contaminadas o por el traspaso
del virus desde clula infectada a clula sana. Si bien puede
haber escape de virus a la sangre y otros territorios, esta fase
de viremia no es indispensable en la patogenia de la infeccin,
por lo que las virosis respiratorias se consideran infecciones
localizadas.
Estos hechos patognicos explican cuatro conceptos bsi-
cos comunes a las virosis respiratorias: el perodo de incuba-
cin es muy corto, de horas a cinco das; hay gran produccin
de virus en la puerta de entrada, facilitando la excrecin viral
y la alta contagiosidad; la difusin viral por contigidad en la
mucosa genera compromiso simultneo y bilateral de ms de
un segmento del rbol respiratorio y sus anexos, por ejem-
plo senos paranasales y odo medio; los mecanismos de de-
fensa son fundamentalmente de carcter local , tanto innatos
como adquiridos especficos (inmunoglobulina A); adems, la
inmunidad especfica es transitoria y dura slo algunos meses
(Tabla 12-3).
Es complejo prevenir las infecciones respiratorias virales,
porque la alta contagiosidad es favorecida por la presencia de
infecciones subclnicas, la sociabilidad del ser humano y por
que no se dispone de vacunas, salvo para virus influenza. El
tratamiento es fundamentalmente sintomtico, pues slo se
cuenta con antivirales contra virus influenza.
C APiTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
RINOVIRUS
Los rinovirus son el principal agente etiolgico del resfro co-
mn y slo en la dcada de los sesenta se logr aislar el virus
en cultivo celular. La enfermedad es habitualmente leve, pero
representa una causa importante de ausentismo escolar y la-
boral en todo el mundo; adems, se le considera el agente
infeccioso que ms frecuentemente desencadena crisis obs-
tructivas en individuos asmticos y reactivaciones en enfermos
con enfermedad pulmonar obstructiva crnica.
Propiedades
Los rinovirus son virus pequeos, icosadricos desnudos, de
18 a 30 nm, que pertenecen al gnero Rhinovirus (del griego
rhinos: nariz), en la famil ia Picomaviridae. Tienen un genoma
de una hebra de ARN de 7-8 kb, de polaridad positiva, con
una protena unida en forma covalente al extremo 5' y una cola
de poli A en el extremo 3'. A diferencia de otros picornavi rus,
son inestables al pH cido del estmago y su temperatura p-
tima de multiplicacin es 33 C, caracterstica considerada de
"adaptacin evolutiva", pues favorece su multiplicacin en la
mucosa nasal , que tiene una temperatura menor a 37 C.
Los receptores del virus son las molculas de adhesin inter-
celular ICAM-1 y penetra a las clulas del epitelio respiratorio.
El ARN acta como mensajero y se traduce formando una poli-
protena de alto peso molecular, que es posteriormente cortada
por enzimas para generar las preprotenas estructurales (P1 -
P4) , que son nuevamente procesadas generando las protenas
estructurales y no estructurales. El ARN se duplica a travs de
una hebra intermediaria; adems de ayudar a la formaci n de
la progenie viral , las protenas no estructurales interfieren con
la traduccin de los ARNm celulares. Por neutralizacin se han
podido diferenciar ms de 11 O serotipos de rinovirus.
Patogenia
La fuente de contagio son los seres humanos portadores de in-
fecciones clnicas o subclnicas. El virus se transmite por meca-
nismo directo, por aerosoles y por las secreciones respiratorias
depositadas pocas horas antes en el ambiente (manos, ropa,
objetos, juguetes, muebles, etc.). El virus infecta el epitelio del
tracto respiratorio alto y se multiplica esencialmente en el tercio
Tabla 12-3. Consecuencias de la patogenia de las infecc1ones virales respiratorias
Hechos
Transmi sin
Puerta de entrada= rgano blanco
Infeccin localizada= priman los mecani smos
de defensa locales
Propagacin por vecindad
Consecuencias
Directa de persona a persona, por gotas grandes o depositadas en el ambi ente
(secreciones en manos, ropa, muebles, juguetes, etc.) y pequeas ( < 6 m , que forman
aerosoles. Potencial fuente ani mal en virus influenza (aves, cerdos y otros) y en hantavirus
Perodo de incubacin corto, de horas a pocos das
Alta contagiosi dad
Inmunidad innata: barrera epitelial (cil ios, tos, tejido linftico asociado) y respuesta
infl amatori a (leucocitos, macrfagos, fi ebre, ci toquinas, etc.)
Inmunidad adquiri da: local (l gA) y general (lgG); linfocitos T CD8- CD4 (Th l-Th2). Es de
corta duracin y hay reinfecciones frecuentes
En el individuo: compromete varios niveles del aparato respi ratorio, en forma bilateral
En la comunidad: afecta a varios mi embros con contacto cercano en la fami lia, el colegio,
el trabajo, etc.
119
V iROLOGA CLNICA
anterior de las fosas nasales; la transmisin por las manos se
considera la va preferencial de contagio, dada la costumbre
natural de asearse manualmente las fosas nasales.
Luego de una incubacin de uno a tres das, la infeccin
se manifiesta por una respuesta inflamatoria y exudativa en
el tracto respiratorio superior -que constituye el "resfro co-
mn"- caracterizada por rinorrea, congestin nasal y algunos
sntomas generales. Esta sintomatologa se debe ms bien a
la respuesta inmune inflamatoria resultante de la liberacin de
citoquinas (IL8) y quimioquinas que a la destruccin celular in-
ducida por la multiplicacin viral.
Epidemiologa
La infeccin por rinovirus ocurre en todo el mundo a lo largo
del ao, aumenta a principios del otoo y en primavera en los
climas templados, y en pocas lluviosas en las zonas tropi-
cales. Los adultos experimentan dos a cuatro episodios de
resfros anuales, mientras que los nios y lactantes son ms
susceptibles y tienen seis a ocho cuadros anuales, constitu-
yendo la principal fuente de contagio.
Durante un ao circulan varios serotipos y habitualmente los
momentos de mayor incidencia de resfros coinciden con la en-
trada al perodo escolar. Estudios moleculares de rinovirus en
adultos que manifiestan sntomas en su trabajo han mostrado
que se han contagiado en sus propios hogares con las cepas
tradas por los nios desde el colegio, y no en sus lugares de tra-
bajo. Por otro lado, la inoculacin de rinovirus en voluntarios ha
demostrado que la dosis infectiva es muy baja y que la transmi-
sin a travs de las manos es ms eficiente que por aerosoles.
La infeccin confiere inmunidad transitoria, con poca pro-
teccin cruzada entre distintos serotipos, lo que unido a la alta
contagiosidad y gran nmero de serotipos, explica la alta fre-
cuencia de los resfros.
Cuadro clnico
Se caracteriza por malestar general discreto, fiebre baja o au-
sente, estornudos, odinofagia leve y rinorrea serosa, que en el
curso de los das tiende a hacerse purulenta. La infeccin es
autolimitada y dura alrededor de una semana; la prolongacin de
los sntomas debe hacer sospechar una complicacin bacteriana
(sinusitis, adenoiditis, otitis) o la activacin de procesos alrgicos.
Asimismo, los rinovirus pueden desencadenar crisis obstructi-
vas en individuos asmticos o reactivar procesos de obstruccin
pulmonar crnica. Existen frecuentes infecciones leves y asinto-
mticas, que tambin representan fuente de contagio. Aunque
se han detectado rinovirus en infecciones respiratorias bajas, su
papel patognico en esta entidad est en discusin.
Diagnstico
Dada la benignidad de la enfermedad, habitualmente basta
con hacer un diagnstico clnico, considerando los anteceden-
tes epidemiolgicos de estacionalidad y de contacto con otro
enfermo; hay rinitis bacterianas, alrgicas o de otra naturaleza
que pueden dar sntomas semejantes. El diagnstico de labo-
ratorio es difcil y se realiza en pocos laboratorios, ms bien
con fines de investigacin, pues requiere deteccin del geno-
ma por reaccin de polimerasa en cadena (PCR).
120
Prevencin y tratamiento
La gran variedad de serotipos ha dificultado el desarrollo de
vacunas y actualmente no existen medidas efectivas para su
prevencin. El aislamiento individual y el lavado frecuente de
manos podran disminuir la alta contagiosidad del resfro co-
mn. No existen antivirales para uso clnico y el tratami ento
sintomtico recomendado ha variado desde procedimientos
tradicionales (caldo de ave, infusiones de hierbas, propleo)
hasta mezclas de descongestionantes, antialrgicos, analgsi-
cos y antiinflamatorios. De acuerdo a la patogenia descrita de
la sintomatologa, tal vez debiera explorarse mejor la utilidad de
los antiinflamatorios.
CoRONA VIRUS
Representan la segunda causa de resfro comn. Dadas la difi-
cultad diagnstica y la benignidad de la patologa habitual que
producen, son poco conocidos como agentes patgenos. Sin
embargo, la emergencia de una variante que provoc una pan-
demia de neumonas severas en 2002 (SARS} , alert al mundo
sobre su importancia.
Estructura
Pertenecen a la familia Coronavrdae, que comprende los
gneros Corona virus y Torovrus . Los coronavirus infectan al
hombre (HCoVs), a algunos mamferos (caninos, felinos, por-
cinos, bovinos) y a las aves. Son virus pleiomrficos de 60 a
220 nm, con una envoltura lipdica que contiene insertas es-
pculas de 10 nm, que le dan su nombre (del latn corona).
Tienen un genoma de una hebra de ARN de polaridad positiva,
de 30.000 bases, que codifica dos protenas grandes, las que
posteriormente son cortadas para generar las protenas de su-
perficie (S), de membrana (M), la nucleoprotena (N) y dos ARN
polimerasas (replicasas R1 , R2).
Patogenia y cuadro clnico
Luego de un perodo de incubacin de tres das, el virus se
multiplica en el epitelio respiratorio superior, produciendo des-
truccin celular y luego inflamacin, edema y exudacin. El
cuadro clnico corresponde a un resfro comn, con romadizo
y leve malestar general que dura una semana; habitualmente
no hay fiebre y presentan escasa tos y dolor de garganta. Al
igual que los rinovirus, puede provocar reagudizaciones en pa-
cientes con enfermedad obstructiva pulmonar crnica y des-
encadenar crisis en individuos asmticos.
Epidemiologa
Serolgica y genticamente se han descrito cuatro grupos
de coronavirus. Tres cepas de coronavirus humanos (HuCoV-
229E, HuCoV-OC43 y SARS-CoV) se han asociado a infec-
ciones respiratorias agudas, desde resfros hasta neumonas
graves. Las primeras dos, descubiertas en la dcada de los
sesenta en estudios sobre resfros, pertenecen a los grupos 1 y
2; el SARS se clasifica en el grupo 4. Usando tcnicas molecu-
lares para la deteccin del SARS, se han seguido detectando
nuevos HCoVs en bajas frecuencias en nios con infecciones
respiratorias agudas altas o bajas (HCoV-NL63, HCoV-NH).
La emergenCia el 2002 del SARS -una variante de coronavi-
rus de origen animal- alert al mundo por la posibilidad de una
pandemia. En una ejemplar colaboracin de cientficos, clni-
cos y epidemilogos para afrontar el problema, coordinados
por la OMS, se logr en pocas semanas identificar el agente,
incluso secuenciar su genoma completo y desarrollar tcnicas
de diagnstico (PCR), mientras paralelamente clnicos y epi-
demilogos controlaron la difusin de la infeccin. En efecto,
la epidemia comprometi a diecisis pases en Asia y Europa,
mientras que en Amrica slo se registraron casos en Canad.
En julio de 2003 se declar terminada la pandemia. Aunque la
infeccin era muy severa, con una mortalidad dell 0%, la cepa
viral no tuvo la capacidad de transmitirse fcilmente entre seres
humanos descrita en los virus influenza. Esta experiencia sirvi
para preparar a la humanidad para afrontar la amenaza de una
pandemia por un virus de transmisin respiratoria, concitando
la cooperacin del mundo cientfico y poltico. Posteriormente
se han detectado algunos casos de coronavirus animal en hu-
manos, sin aparicin de brotes.
No hay medida de prevencin eficiente y el tratamiento es sin-
tomtico. Sin embargo, la epidemia de SARS mostr que el
aislamiento individual y el cumplimiento estricto de medidas
de control de enfermedades transmisibles (uso de mascarillas,
delantales, lavado de manos, etc.) limitaron la expansin de la
infeccin, aun antes de tener completamente identificado el
agente.
VIRUS INFLUENZA
Los virus influenza destacan dentro de la patologa infecciosa
respiratoria por tres razones: porque constituyen "el modelo"
de infeccin viral con capacidad de variacin y de evasin de
la respuesta inmune del hospedero, porque simbolizan un pro-
blema epidemiolgico, epidemia/pandemia/zoonosis, de gran
impacto en todo el mundo, que para su control y manejo ha
requerido la organizacin de la salud a nivel mundial (OMS), y
porque las medidas de control, que incluyen vacunas y antivi-
rales, representan un desafo para la ciencia y la biotecnolo-
ga. Por lo tanto, en este captulo se analizarn con detencin
los hechos biolgicos inherentes a la relacin virus-hospedero
humano y animal para entender los esfuerzos de cientficos y
polticos por controlar su aparicin y difusin.
Propiedades
Clasificacin. El trmino myxo proviene del griego myxa, que
significa mucus, y realza la afinidad de los virus por muco-
polisacridos y glicoprotenas, en particular por clulas que
contienen cido silico en sus receptores. El avance en el co-
nocimiento de la estructura y replicacin viral permiti perfec-
cionar la histrica denominacin de myxovirus. Se definieron
las familias Paramyxoviridae y Orthomyxoviridae, basados en
que estas ltimas tienen un genoma segmentado y que parte
de su replicacin se realiza en el ncleo celular, fenmeno de
excepcin en los virus ARN. En la primera familia se incluyeron
los virus parainfluenza, sarampin, parotiditis y virus respirato-
rio sincicial, mientras que en la segunda los virus influenza.
CAPiTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
Estructura. Los virus influenza, de forma ms o menos es-
frica y tamao de 80 a 120 nm, se caracterizan por tener un
genoma segmentado de ARN de polaridad negativa de 9.000
pares de bases, una nucleocpsula de simetra helicoidal con-
formada por las protenas que rodean cada uno de los seg-
mentos, que se unen a la protena matriz (M), y un manto que
la envuelve, donde destacan las glicoprotenas de superficie
hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA).
La partcula viral contiene adems ARN polimerasas unidas
en forma no covalente con cada uno de los ocho segmentos
de ARN del genoma, enzimas indispensables para iniciar el
proceso de replicacin viral.
Por reactividad de antgenos internos de la nucleopro-
tena (NP) y de la matriz (M1) se pueden distinguir tres "ti-
pos" de virus influenza (A, B y C), los que tienen adems
muchas otras caractersticas diferenciales. Los virus A se han
aislado en muchas especies animales, adems del hombre,
mientras que los B y C slo en humanos; las glicoprotenas de
superficie del virus influenza tipo A tienen mucha ms variabili-
dad antignica que las del By C; los genomas de los virus A y
B codifican diez protenas en sus ocho segmentos (segmentos
4 y 6 codifican para las dos glicoprotenas de superficie) , mien-
tras que los virus C tienen siete segmentos y codifican slo una
protena de superficie (segmento 4).
Los ocho segmentos de los tipos A y B codifican -en el
orden descendente de tamao molecular- las protenas es-
tructurales y no estructurales (NS) del virus: PB2, PBI, PA (P=
polimerasa) , HA, NP (nucleoprotena), NA, MI cM2 (M= matriz)
y NSI-NS2 (Figura 12-1 ).
NA
Figura 12-1. Esquema de .la estructura del virus influenza. Las glicoprotenas
de superficie HA y NA emergen desde una doble capa lipdica (manto), que a
su vez presenta poros conformados por la protena M2. La protena Ml confor-
ma la matriz y est representada por crculos azules. Los ocho espirales interio-
res corresponden al ARN segmentado cubierto por las protenas PBl , PB2 y NP;
cada segmento codifica uno (1-6) o dos (7, 8) ARN mensajeros, para generar diez
protenas. Los crculos de su extremo inferior correspon,den a ARN polimerasa.
Esquema confeccionado por Tita Avendao.
121
V IROLOGA CLNICA
Las ARN polimerasas (ARN dependientes) constituyen la
maquinaria replicativa viral. La protena NP que recubre al
ARN cumple sus funciones en el ncleo celular y tiene se-
cuencias que promueven su traslado desde el sitio de sntesis
citoplasmtico al ncleo. En el manto viral emergen aproxima-
damente quinientas glicoprotenas: HA y NA. La HA es la ms
abundante (80%), tiene forma de bastn trimrico y -adems
de ser el principal antgeno inductor de anticuerpos neutrali-
zantes- cumple dos funciones en la replicacin viral: la unin
durante la adsorcin viral a receptores celulares con cido
silico y durante la penetracin viral, en la vacuola endoc-
tica acidificada la HA, es cortada por proteasas y se genera
un pptido (HA 1) que promueve la fusin del manto viral con
la membrana de la vacuola de inclusin, permitiendo la libe-
racin del ARN hacia el citoplasma y su traslado al ncleo
celular (Figura 12-2) .
El nombre de hemaglutinina deriva de su capacidad de
aglutinar glbulos rojos de diversas especies animales, fen-
meno que se utiliza para el diagnstico y clasificacin de las
cepas de influenza. La neuraminidasa es una protena tetram-
rica en forma de callampa que cumple la importante funcin
de cortar la unin del cido silico celular a la hemaglutinina
viral durante la salida del vi rus de la clula infectada, permi-
tiendo la liberacin de partculas virales al medio extracelular
y evitando la aglutinacin de los nuevos virus o su adsorcin
a las clulas vecinas. En la naturaleza se han descrito muchas
hemaglutininas y neuraminidasas, pero en la especie humana
slo se detectan tres hemaglutininas (H1 , H2, H3) y dos neu-
raminidasas (N1, N2), las que permiten definir el "subtipo" del
virus influenza.
La nomenclatura de los virus influenza que permite en-
tender la composicin de las vacunas es la siguiente. Se es-
pecifica el tipo de virus (A, B), el lugar de origen de la cepa, el
135
Figura 122. Estructura de la hemaglutinina de virus influenza. Las subuni-
dades Hl tienen los si ti os de uriin al receptor celular y zonas antignicas neu-
tralizables. Luego, por accin de las proteasas se cortan y abren, emergiendo las
subunidades H2, que actan como pptido de fusin.
nmero de la cepa en el laboratorio donde primero creci, el
ao de aislamiento, y el subtipo de hemaglutinina y neurami-
nidasa del virus A. Cuando el origen es animal , se agrega la
especificacin junto al tipo viral. Ej .: A / Sydney/ 05/ 97(H3N2) ;
Asw/ New Yersey/ 76 (Hsw1 N1), en este ltimo ejemplo se tra-
tara del virus Influenza A, identificado en el estado de New
Jersey, el ao 1976, con la hemaglutinina 1 del cerdo y neu-
raminidasa 1 .
Variacin gentica. La variacin antignica, observada
especialmente en virus influenza A, se explica por dos meca-
nismos. Primero, las ARN polimerasas (ARN dependientes)
constituyen la maquinaria replicativa viral y tienen cierto grado
de inexactitud en el proceso de transcripcin del ARN, esti-
mndose que cometen un error cada 10.000 bases, sin que
exista posteriormente un proceso enzimtico reparativo, como
verdaderamente ocurre en la repl icacin del ADN. Estas va-
riaciones menores (drft) pueden derivar en cambios de poli-
pptidos, como se observa en la HA, que de 250 aminocidos
experimenta dos a tres sustituciones cada ao. De la acumu-
lacin de estas mutaciones puntuales pueden resultar tanto
virus no viables como nuevas cepas con capacidad infectiva,
las que en tres a cinco aos pueden predominar y representar
variantes contra las cuales la poblacin local tiene slo inmu-
nidad parcial.
El segundo mecanismo de variacin se basa en dos hechos
biolgicos relevantes: la fragmentacin del genoma viral y
la existencia de reservorio animal de virus influenza A. En
efecto, el hospedero natural del virus son las aves acuticas
silvestres (patos, gansos, playeras, gaviotas y otras). En ellas,
el virus se multiplica en el sistema digestivo y se disemina por
las deposiciones, pudiendo contagiar otras aves silvestres y
domsticas (pollos, pavos, patos) , mamferos acuticos (focas,
ballenas) y terrestres (hombres, caballos, vacunos, felinos, cer-
dos). En aves se han encontrado todas las variedades de HA
(1 a 16) y de NA (1 a 9), pero slo las cepas con HA 1 a 3 y
NA 1 y 2 se han adaptado al hombre. Existe una barrera -de-
pendiente del tipo de aminocidos presentes en los bolsillos
en la cabeza de las HA (receptor bndng stes) encargados
de la unin especfica a los receptores celulares con cido si-
lico- que dificulta la replicacin viral en hospederos de otras
especies. Esta barrera puede excepcionalmente romperse y
un virus de ave infectar a un ser humano, como ocurri en la
pandemia de 1918 (H1 N1) y en brotes limitados de influenza
aviar (H5N1, H7N7).
La transmisin desde un animal al ser humano podra ha-
cerse tambin a travs de un husped intermediario que sufra
la infeccin simultnea por dos virus de distinto origen y que
durante el proceso de replicacin experimente una mezcla o
"reordenamiento" (reassortant) de segmentos de los virus in-
fectantes (shft) . El cerdo habra cumplido este papel en las
pandemias de 1957 (H2N2) y 1968 (H3N2), las que se ori-
ginaron en China, donde el contacto estrecho con animales
domsticos es habitual (Figura 12-3).
Epidemiologa
Los virus influenza han producido epidemias en todo el mundo
y ocasionalmente pandemias. A partir del siglo XVIII es posi-
ble encontrar relatos histricos de pandemias que se habran
originado en Asia, preferentemente en China. Las del siglo xx
PB2
PBl
PA
HA
NP
NA
M
NS
Nuevo Asw HlNl
'---------' Cerdo norteamericano clsico
--- Aviar norteamericano
Humano estacional H3N2
Cerdo euroasitico
C APTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
Figura 123. Variacin antignica en virus influenza A por mecanismo de reordena miento. La adquisicin de los segmentos NA y M provenientes de virus de cerdo
euroasitico por parte del virus de cerdo ameri cano gener la nueva cepa porcina A 2009 H 1 N 1, que circul entre humanos.
han sido mejor caracterizadas. As, la de 1918 (H1 N1 ), que
ocurri durante la primera guerra mundial , fue la ms devas-
tadora, pues produjo entre 20 y 40 millones de muertes, co-
rrespondientes en ese momento a casi el 1 0% de la poblacin
mundial. La origin una cepa aviar -cuyo origen geogrfico
an no se esclarece- que se trasmiti al hospedero humano.
Se present en tres ondas de distinta mortalidad, tal vez in-
fluenciada por fenmenos de adaptacin viral concomitantes
a la movilizacin de las tropas combatientes. Las otras tres
pandemias han tenido claramente su origen en Asia y se han
generado por mezclas de cepas de aves y de humanos (shifts);
no se ha dilucidado el origen de la cepa reemergente de 1977
(gripe Rusa, H1 N1), pero se estima que podra haber sido una
fuente animal.
En los perodos no pandmicos circulan cepas humanas
con variaciones menores (drifts) contra las que la poblacin
tiene inmunidad parcial , por lo que las epidemias son de me-
nor magnitud. Sin embargo, han aparecido algunos brotes de
gripe provocados por cepas animales -especialmente la aviar
A H5N1-, que afortunadamente no se han transmitido direc-
tamente entre seres humanos. En el hemisferio norte, en la
primavera de 2009 emergi una nueva cepa de influenza A de
origen porcino en Mxico y los EE.UU. que inici una pande-
mia, sembrando alarma mundial sobre su virulencia y capa-
cidad de difusin. Afortunadamente, el tiempo demostr que
esta nueva cepa tiene igual o menor virulencia que las esta-
cionales anteriores y se logr preparar una vacuna con dicha
cepa para controlar su circulacin en 201 O; adems, esta cepa
ha sido a un antiviral (oseltamivir). Curiosamente, tan
imprevisiblemente como apareci esta cepa, denominada A
2009 H1 N1, se propag y domin en todo el mundo en 2009
y en el hemisferio norte en 201 O; sin embargo, perdi su fuerza
en el hemisferio sur y el1 O de agosto de 201 O, la OMS declar
el trmino de la pandemia, comunicando que el A 2009 H1 N1
estaba circulando internacionalmente junto a las cepas esta-
cionales y que posiblemente esa cepa se establecera como
cepa estacional. En efecto, en el invierno de 201 O estn cir-
culando en el hemisferio sur los virus influenzas A 2009 H1 N1,
A H3N2 y B; contra estas cepas se ha preparado una vacuna
para la temporada 2011 {Tabla 12-4).
En 194 7, doce aos despus de que se haba logrado cul-
tivar el virus influenza humana, se tom conciencia de la im-
portancia del fenmeno de variacin antignica en la influenza
y se organiz en Londres un Centro Mundial de Influenza con
el doble objetivo de entender la epidemiologa de la influenza
y de aislar las cepas circulantes para hacer las formulaciones
de composicin de las vacunas. Actualmente, la OMS cuenta
con una red de vigilancia donde participan activamente cuatro
centros de referencia (Reino Unido, EE.UU., Australia y Japn)
y ms de 83 pases con uno o ms centros centinelas de in-
fluenza. De este modo, se vigilan permanentemente las cepas
circulantes en todo el mundo en hombres, aves y algunos ma-
mferos. Estudios genticos han mostrado que las aves acu-
ticas silvestres son la fuente original de virus influenza A, y que
los virus se habran transmitido y adaptado a aves terrestres y
domsticas, a mamferos acuticos (focas, ballenas) y terres-
tres {humanos, cerdos, equinos) (Figura 12-4).
Influenza aviar
Es una infeccin causada por cualquier subtipo de influenza A,
que ocurre naturalmente en aves. Las aves silvestres son por-
tadoras de virus influenza en sus intestinos y habitualmente
no se enferman. Sin embargo, el virus es transmisible entre las
aves y suele infectar aves domsticas como pollos, pavos, pa-
tos y gansos. Se han descrito dos formas de presentacin, de
baja y alta virulencia, esta ltima especialmente en los subtipos
H5 y H7. La infeccin por cepas de baja virulencia (LPAI: /ow
pathogenic A influenza) suele no detectarse, pues ocasiona
123
V IROLOGA CLNICA
Tabla 12-4. Cepas de wus mtluenza A detectadas en humanos
Ao Nombre y lugar Origen
1918 H1 N1 a Espaola (EE.UU.) aviar
1957 H2 N2 a,b Asitica (Chi na) aviar, por cerdo
1968 H3 N2 a, b Hong Kong (China) aviar, por cerdo
1976 Hsw1 N1 Fort Di x - EE.UU. cerdo
1977 H1 N1 a Rusa (China) humano (aviar)
1995 H7 N7 Inglaterra aviar
1997 H5 N1 Hong Kong (Chi na) aviar
1999 H9 N2 Hong Kong (Chi na)
aviar
2002 H7 N2 Virgini a, EE.UU. aviar
2003 H7 N7 Holanda aviar
2003 H9 N2 Hong Kong aviar
2003 H5 N1 e China, Sudeste aviar
2003 H1 N2 Europa, Asia, Amrica humano
2003 H5 N1 e
2003 H7 N2
2004 H7 N3
2004 H5 N1 e
2004 H10 N7
2009 Hsw1 N1 a
a Origin una pandemia
b Por recombinacin de cepas humanas y aviares (shift)
e Cepa de alta virulencia (HPAI) en aves si lvestres y de corral : epizoot ia
Gato, tigre
HSNl
Gallina
H4,5,7,9,10
N1,2,4,7
HSNl
H7N7
Asia, frica aviar
New York, EE.UU. aviar
Canad aviar
Tai landi a, Viet nam aviar
Egi pto aviar
Norteamrica cerdo
Vacuno
Equino
H7N7,H4N8
Faisn
H9N2
HlON84
Restriccin de
rango de hospedero

acticas silvestres
(patos, gansos, playeras)
Figura 12-4. Hospederos de virus infi uenza A.
slo sntomas leves, como alteracin de las plumas y baja en la
produccin de huevos. Las cepas ms patgenas (HPAI) pue-
den enfermar a las aves silvestres y cuando afectan aves de
corral , se transmiten rpidamente y producen compromiso ge-
neral, con mortalidad en 48 horas de hasta el 90% al 100%.
--124
Hl-15, Nl-9
La fuente natural de virus influenza aviar son las aves acu-
ticas silvestres, en las cuales la infeccin viral tiene cierta esta-
cionalidad, que predomina en verano y otoo. Algunas de ellas
tienen ciclos migratorios que podran favorecer la expansin
de las epidemias. El virus aviar ingresa por va respiratoria,
se multiplica en el intestino y se transmite por la saliva,
secreciones nasales y deposiciones; es estable en el am-
biente y en deposiciones puede permanecer viable por varias
semanas. El contagio de individuos susceptibles ocurre por
contacto directo con las aves infectadas o con secreciones
o deposiciones que quedan en el ambiente o que contami-
nan agua, alimentos, basura, jaulas y medios de transporte
de aves.
Durante la replicacin viral el virus se adsorbe a la clula
por la unin de la hemaglutinina viral a un receptor celular que
contiene glicoprotenas con cido silico. El tipo de receptor
celular vara de una especie a otra, lo que dificulta el "salto de
especie" entre aves y mamferos, incluyendo al hombre. Sin
embargo, pequeas variaciones en los receptores pueden ha-
cerlos ms susceptibles al virus aviar. En efecto, la hemaglu-
tinina viral puede establecer uniones con receptores celulares
que expongan uniones alfa 2-3 y alfa 2-6 del cido silico con
la galactosa, y los seres humanos tienen mayor afinidad por las
uniones 2-6 y las aves por 2-3. Los cerdos presentan ambos
tipos de receptores en sus clulas. En la hemaglutinina se ha
observado que la mutacin "Ser - Tyr 205" o "Leu - Gln 226"
determina cambio de esta especificidad. Esta ha sido la base
para sostener que los cerdos han servido de agentes interme-
diarios entre las infecciones aviares y humanas.
Se han descrito epidemias zoonticas por cepas de baja
y de alta patogenicidad, que representan un riesgo de emer-
gencia de una nueva pandemia humana. La epidemia de gripe
aviar por la cepa altamente patgena H5N1 aparecida en Asia
en 1997 es un ejemplo de riesgo de aparicin de una pande-
mia. Desde 2003 el virus ha circulado en diecisis pases, p r ~
duciendo una considerable mortalidad en aves acuticas que
ha implicado la muerte de 200 millones de aves en Asia, tanto
por la enfermedad como por sacrificio con el fin de controlar
la epidemia. Paralelamente, han ocurrido casos humanos se-
veros con una mortalidad cercana al 50% en varios pases de
Asia. Afortunadamente, esta cepa no se ha propagado eficien-
temente entre seres humanos ms all del segundo contagio y
a la fecha slo se han reportado brotes aislados.
La OMS lleva un registro acucioso de la evolucin de la epi-
demia de H5N1 y desde 2003 hasta el 4 de marzo de 201 O,
se han registrado 486 casos humanos con 287 fallecidos (le-
talidad del 59%). La epidemia ha afectado a quince pases de
Asia y frica, especialmente Indonesia y Vietnam. No se puede
predecir el riesgo de generar una pandemia en seres humanos
de esta epidemia aviar o de otras futuras, pues para que se es-
tablezca una pandemia el virus debe pasar por las mutaciones
necesarias para quebrar la barrera de especie y luego adquirir
la capacidad de propagarse entre humanos. Desde su emer-
gencia en Hong Kong en 1997 hasta ahora, la variante H5H1
no ha adquirido la segunda propiedad. La OMS clasifica ac-
tualmente esta epidemia de virus influenza A H5N1 en el nivel
5 de riesgo, que corresponde a "presencia de brotes aislados
sin contagio secundario entre humanos".
Patogenia
La fuente de contagio puede ser un caso sintomtico o sub-
clnico. La infeccin se transmite por contacto directo con el
virus en las secreciones respiratorias, que son exhaladas en
forma de aerosoles de partculas pequeas y grandes y de-
C APiTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPI RATORIAS
positadas en el ambiente. La puerta de entrada es el epitelio
de la va respiratoria alta, donde el virus se adsorbe mediante
la hemaglutinina (ligando) a las clulas que tienen cido sili-
co (receptor) y se multiplica en el epitelio ciliada. Se transmite
por vecindad, comprometiendo la mucosa respiratoria alta y
traqueobronquial , pudiendo tambin alcanzar bronquios ms
finos y el parnquima pulmonar. El hecho de que la puerta de
entrada y el rgano blanco de la infeccin sea la mucosa res-
piratoria explica el corto perodo de incubacin -de uno a tres
das- y su alta contagiosidad.
Los casos sintomticos excretan ms virus que los subcl-
nicos, por lo que son ms contagiantes. La patogenia de la
infeccin corresponde a una infeccin localizada del aparato
respiratorio. Sin embargo, hay escape de virus a la sangre e
induccin de una respuesta inmune sistmica que estimula la
produccin de inmunoglobulinas G, M y A, adems de interfe-
rn, interleuquina 6, TNF alfa y otras citoquinas; estas ltimas
seran responsables de la sintomatologa general.
La inmunidad adquirida por la infeccin natural es transitoria,
fundamentalmente en base algA local, y no es muy eficiente,
considerando la acumulativa variacin antignica de las cepas
circulantes. Sin embargo, el contacto sucesivo con diferentes
cepas naturales o vacunas genera una respuesta secundaria
de anticuerpos de mayor magnitud y de mayor espectro de afi-
nidad. La lesin del epitelio respiratorio comienza a repararse
a los tres das, pero puede tardar hasta cuatro semanas. Esta
alteracin de la barrera mecnica epitelial, unida a cierto grado
de depresin inmunolgica celular transitoria, podra favorecer
la aparicin de infecciones bacterianas secundarias.
Manifestaciones clnicas
El ambiente epidemiolgico corresponde a un brote de una in-
feccin respiratoria febril que sbitamente afecta a la poblacin
de nios y adultos, por seis a diez semanas. El cuadro tpico
de influenza consiste en fiebre, cefalea, dolores osteomuscula-
res, tos seca y odinofagia, al que pueden agregarse sntomas
gastrointestinales como vmitos y diarreas. Durante los cinco a
siete das que dura el perodo de estado, la tos se va haciendo
ms productiva y la secrecin va pasando de seromucosa a
purulenta; la fiebre puede presentarse en una onda de tres a
cuatro das o en dos ondas, en que la segunda es ms cor-
ta. Concomitantemente, en la comunidad pueden observarse
casos de resfro, faringitis, laringitis, traqueobronquitis, neumo-
nitis, etc. de diversa magnitud, que tambin corresponden a
infeccin por virus influenza. La recuperacin es gradual y de-
mora alrededor de una semana.
Complicaciones
La prolongacin de la fiebre debe hacer sospechar una compli-
cacin bacteriana. Las ms frecuentes son infecciones respi-
ratorias altas, como otitis, adenoiditis y sinusitis. La neumona
viral pura se caracteriza por una progresin severa, febril desde
el inicio, con evidencia radiolgica de compromiso pulmonar
bilateral. Puede existir una neumona mixta viral y bacteriana,
especialmente por S. pneumoniae o S. aureus, donde la sin-
tomatologa aparece ms tardamente durante el perodo de
estado. La ms frecuente es la neumopata bacteriana, que se
manifiesta durante la defervescencia de la gripe; la radiologa
con compromiso alveolar confirma el diagnstico.
125
V IROLOGA CLNICA
Diagnstico
El diagnstico debe ser clnico y epidemiolgico. Algunos ex-
menes generales pueden ser de apoyo. El hemograma con
leucopenia, sin desviacin a izquierda y velocidad de sedimen-
tacin baja - esperable en una infeccin viral- no es frecuente
y en casos de influenza no complicada se encuentra leucocito-
sis de 15.000 y VHS sobre 40 mm/h. La radiologa puede ser
normal o con algn grado de compromiso intersticial bilateral.
El diagnstico clnico se puede confirmar con estudios virolgi-
cos, para lo cual se dispone comercialmente de una variedad
de tcnicas. Las de inmunodiagnstico -inmunofluorescencia,
ELISA e inmunocromatografa- detectan ncleo protenas que
permiten definir si el virus influenza es de tipo A o B y son
las ms utilizadas, porque dan resultados en menos de dos
horas; tienen buena sensibilidad y especificidad y permiten do-
cumentar la sospecha diagnstica en la primera semana de
evolucin.
Recientemente, a raz de la pandemia de influenza A H1 N1
2009, se implement extensamente la reaccin de la polimera-
sa en cadena (PCR) para el diagnstico, mostrando una franca
mayor sensibilidad que las tcnicas de inmunodiagnstico; se
usa tanto para diagnosticar como para tipificar las cepas cir-
culantes. Con fines epidemiolgicos se usa aislamiento viral en
cultivo celular y/o huevo embrionado para identificar las cepas
circulantes en la regin, que se pueden caracterizar por inhibi-
cin de la hemaglutinacin (!HA) con anticuerpos de referencia,
PCR y secuenciacin. La !HA tambin puede utilizarse para es-
tudiar susceptibilidad (en slo una muestra) o infeccin recien-
te, determinando anticuerpos contra antgenos de virus A H 1 ,
H2, y H3 y de B, en sueros de etapas aguda y convaleciente, lo
que permite diferenciar respuesta a infeccin o a vacunacin.
La red de vigilancia de la OMS se responsabiliza de la ca-
racterizacin viral.
Profilaxis y tratamiento
La alta contagiosidad de la influenza y la presencia de casos
subclnicos hacen poco efectivas las medidas de aislamien-
to. Si bien es posible hacer quimioprofilaxis con antivirales, la
prevencin ms efectiva se logra con el uso de vacunas in-
activadas dirigidas a la poblacin de ms alto riesgo de sufrir
infecciones graves. La composicin de la vacuna debe ir ajus-
tndose peridicamente, acorde con las cepas prevalentes re-
comendadas por la OMS. Desde 1977 circulan dos subtipos
de influenza A (H3N2 y H1 N1), lo que implica que la vacuna
debe tener las ltimas cepaS-circulantes de esos subtipos de
A, adems del tipo B. Sin mbargo, como la cepa pandmica
A H1 N1 (2009) sustituy a las cepas estacionales anteriores,
la recomendacin para 201 O fue colocar slo vacuna monova-
lente A 2009 H1 N1, situacin que ha cambiado en 2011.
La vacuna se prepara en embrin de pollo y su produccin
industrial masiva requiere varios meses, lo que puede dificultar
la rpida produccin de vacunas contra las cepas emergentes.
Es el gran problema an no resuelto frente a la aparicin de
una cepa potencialmente generadora de una pandemia. Tc-
nicamente, la vacuna puede formularse con el virus completo
inactivado o slo con sus componentes externos purificados.
Esta ltima tiene menos efectos colaterales secundarios, por lo
que debe privilegiarse su uso en toda la poblacin.
--126
La inmunidad dura alrededor de un ao, por lo que es ne-
cesario revacunar anualmente a la poblacin de riesgo. Los
lactantes y nios menores de ocho aos que se vacunan por
primera vez deben recibir dos dosis, separadas por lo menos
por dos semanas. Las vacunas actuales tienen una efectividad
sobre el 70% en prevenir infecciones graves y tienen pocos
efectos colaterales.
La recomendacin sobre la poblacin que debe vacunarse
ha ido creciendo. La prioridad es la poblacin con riesgo de
enfermedad grave: mayores de sesenta aos, portadores de
enfermedades crnicas metablicas, pulmonares, cardacas,
renales, inmunosuprimidos y otras, a la cual deben agregarse
las personas encargadas de su cuidado (personal de salud y
de asilos, contactos familiares, etc.). ltimamente se han in-
cluido a las embarazadas y a los lactantes de 6 a 24 meses de
edad. Los nios menores de tres aos vacunados por primera
vez deben recibir dos dosis de 0,25 mL separadas por cuatro
semanas; los nios sobre tres aos reciben la dosis de adulto,
de 0,5 mL, tambin por dos veces, y los mayores de ocho
aos igual volumen pero una sola dosis.
En general, cualquier persona que desee vacunarse puede
hacerlo, siempre que no sea alrgica al huevo. Pero esta polti-
ca slo disminuye la mortalidad, mas no la circulacin del virus
ni las epidemias consiguientes. Hay evidencia de que la vacu-
nacin de la poblacin escolar y preescolar puede disminuir
la magnitud de las epidemias, pero es difcil de implementar,
pues implica inmunizar todos los aos a esa poblacin. La re-
comendacin del 2008 del Advisory Committee on lmmuni-
zation Practices (ACIP-USA) ~ vacunar desde los seis meses
hasta los dieciocho aos. Si bien hay vacunas con cepas vivas
atenuadas en uso en Rusia desde hace ms de veinte aos,
en occidente recin se estn licenciando vacunas con virus
atenuados va inhalatoria, que estarn pronto comercialmente
disponibles.
Los dos tipos de drogas antivirales disponibles para el tra-
tamiento y prevencin de la infeccin por virus influenza ac-
tan por mecanismos diferentes. El uso en profilaxis tiene una
efectividad limitada, adems de que es difcil de implementar
por largo plazo y en forma masiva. La efectividad teraputica
disminuye drsticamente si el tratamiento se inicia despus del
segundo da de aparicin de los sntomas, por lo que el diag-
nstico viral rpido es de gran ayuda.
Las drogas amantadina y rimantadina actan en la fase de
penetracin viral bloqueando el canal formado por M2 en la
envoltura viral, lo que interfiere con la acidificacin de la vescula
endoctica, impidiendo su apertura y la consiguiente liberacin
del ARN viral. Son activas slo contra virus influenza A, y fre-
cuentemente aparecen cepas resistentes. En los EE.UU .. se ha
descrito que la circulacin actual de cepas H3N2 tiene una re-
sistencia primaria sobre el 90% para H3N2 y sobre el 1 0% para
H1 N1, por lo que se recomienda en los EE.UU. slo para H1 N1 ;
pueden combinarse con inhibidores de neuraminidasa. Se usa
en dosis teraputica de 200 mg/da (5 mg/ kg/da en nios, frac-
cionado en dos dosis, con mximo de 150-200 mg/ da).
En la dcada del noventa se desarrollaron dos drogas an-
logas del cido silico, inhibidores por competencia de la neu-
raminidasa, pues se fijan a ella ocupando los sitios de unin
a cido silico. Interfieren con la accin de la neuraminidasa
en la liberacin de los virus, que quedan aglutinados mediante
residuos de cido silico a la superficie celular o entre ellos mis-
mos. Son efectivos contra tipos A y B y se administran va oral
(oseltamivir) o inhalatoria (zanamivir). Sin embargo, en 2008 se
detect resistencia a oseltamivir en ms del 90% de cepas de
subtipo H1 N1 . El oseltamivir (Tamiflu, Rimivat) se recomienda
en dosis de 75 mg cada 12 horas por cinco das, antes de las
48 horas de iniciados los sntomas; en prevencin se usan 75
mg una vez al da por siete das. En nios mayores de un ao se
dispone de suspensin (60 mg/5 mL) para dosis teraputica de
2 mg/kg cada 12 horas; en prevencin de contactos se indican
las mismas dosis, pero slo una vez al da, por diez das. El
zanamivir (Relenza) se puede usar a partir de los siete aos,
pero no se recomienda en personas con asma u obstruccin
bronquial crnica. La dosis teraputica es de 1 O mg (dos inha-
laciones) dos veces al da y la preventiva slo una vez al da. Su
disponibilidad comercial es menor que la del oseltamivir.
VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL (VRS)
El VRS es el principal productor de infeccin respiratoria agu-
da baja en pediatra en todo el mundo. Con el progreso en la
tecnologa de diagnstico viral, se est demostrando que es un
patgeno respiratorio relevante en ancianos y en inmunocom-
prometidos, poblaciones actualmente en franco aumento.
Estructura
Mide entre 150 y 300 nm, su simetra es helicoidal con man-
to y su genoma est constituido por una sola hebra de ARN
de polaridad negativa de 14.222 bases. Contiene diez genes
que codifican once protenas -nueve estructurales y dos no es-
tructurales- en el siguiente orden: 3'- N, P, M, SH, G, F, M2-1 ,
M2-2, L- 5'. Entre estas protenas destacan la ARN polimera-
Flgul'll 125. Representacin esquemtica de la es-
tructura del VRS, con la especificacin de la relacin
entre genoma y protenas codificadas.
3' NSl-2
CAPTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
sa ARN dependiente (L) y las glicoprotenas de superficie G y
F. Las protenas de superficie cumplen importantes funciones
en la adsorcin (G) y penetracin (F) viral por fusin de mem-
branas; los anticuerpos contra ellas tienen carcter defensivo.
La protena F es conservada, por lo cual es el blanco de las
estrategias de inmunizacin y de diagnstico; en cambio, la gli-
coprotena G es variable, por lo que es objeto de estudios
moleculares sobre diversidad antignica, concepto relacionado
con la patogenia y caracterizacin de cepas circulantes. Se dis-
tinguen dos grupos serolgicos, A y B, especialmente en base
a estas protenas. Los estudios moleculares de la protena G
han diferenciado varios linajes y genotipos, que han permitido
estudiar la distribucin temporal y geogrfica de las variantes
de VRS que circulan localmente y en el mundo; sin embargo, la
amplia diversidad de variantes no tiene relacin aparente con la
gravedad clnica con la que suele presentarse (Figura 12-5).
La fuente de contagio es exclusivamente la humana, habitual-
mente un nio pequeo o un lactante. Se transmite por con-
tacto directo con secreciones respiratorias eliminadas en forma
de aerosoles o depositadas en el ambiente, especialmente en
las manos. La puerta de entrada es la va respiratoria alta, don-
de el virus se adsorbe y multiplica en las clulas epiteliales y se
difunde por vecindad en el rbol respiratorio.
N
Las glicoprotenas G y F del VRS actan como ligandos y
se unen a receptores con glicosamino-glicanos (Ej. : heparina o
condroitn sulfato). La protena G es semejante a una quimio-
quina fractalkine CX3C, por lo que se une a receptores del tipo
CX3CR1 , lo que puede facilitar la quemotaxis con otras clulas
que responden a este receptor, como clulas mastoideas y
neuronales.
p
M SH G F M2 L 5'
127
V IROLOGA CLNICA
La protena F se une a algunos receptores to/1-/ike (TLR4), y
consecuentemente, estimula su expresin en las clulas epite-
liales respiratorias, lo que podra sensibilizarlas a diversas endo-
toxinas. La dinmica de estos eventos de la inmunidad innata en
las primeras horas es clave para el balance entre la multiplica-
cin y la eliminacin viral y para definir el patrn de induccin de
respuesta inmune adquirida (Th1ffh2). En efecto, la adsorcin
viral puede desencadenar estmulos que influyen en la produc-
cin de interfern y quimioquinas, lo que conlleva la atraccin de
ms clulas y la produccin de mediadores de inflamacin.
Las quimioquinas y citoquinas producidas (TNF, IFN y otras)
son fundamentales en los primeros tres das de la infeccin pa-
ra atraer y regular la produccin de diferentes tipos de clulas
(clulas asesinas naturales, macrfagos, polimorfonucleares).
Durante ese momento, las clulas dendrticas procesan y pre-
sentan los antgenos a los LTCD4 en los ndulos linfticos. Una
vez estimuladas, estas clulas regresan al epitelio infectado,
secretan nuevos mediadores y reclutan ms clulas inflamato-
rias, incluyendo clulas mononucleares (LTCD8, LB), neutrfi-
los y eosinfi los. Hay demostraciones experimentales de que
el bloqueo de esta respuesta inflamatoria reduce la gravedad
de la infeccin (Figura 12-6).
En esencia, diferentes clulas participan en la respuesta in-
mune al VRS. Algunas son claramente protectivas, pero tam-
bin pueden causar dao. La interaccin entre estas clulas
ocurre directamente y tambin a travs de citoquinas y quimio-
quinas; algunos de estos mediadores se producen temprana-
mente en la infeccin, pero otros aparecen en fases tardas.
Las infecciones asintomticas y moderadas se recuperan
bsicamente por una respuesta tipo Th1 , con produccin de
interfern por parte de las clulas asesinas naturales y linfo-
citos T (CD4 y CD8). En otras circunstancias -como sensibi-
lizacin por vacuna inactivada o individuos atpicos- puede
haber una fuerte respuesta tipo Th2 debido a una produccin
baja de IL 12, que estimula Th1 , y alta de IL 4, IL5 e IL 13, lo
que produce eosinofilia y obstruccin de la va area pequea
(Figura 12-7).
Todava no se explica por qu aproximadamente el 2% de
los infectados por primera vez con VRS evolucionan en for-
ma grave y requieren hospitalizacin. Se plantea que la pa-
togenia de los sntomas depende ms del tipo de respuesta
inmune involucrada que de la lisis celular por accin viral; no
se han encontrado cepas de VRS particularmente virulentas.
Los factores genticos del hospedero podran influir en el tipo
de respuesta inflamatoria frente a la infeccin por VRS, tanto
innata como adaptativa. En muchos estudios sobre este con-
trovertido punto, los antecedentes genticos adquieren espe-
cial relevancia.
En lactantes con infeccin respiratoria baja se destruye el
epitelio ciliar, con inflamacin peribronquial y edema en bron-
quios finos, lo que generalmente produce signos de obstruc-
cin respiratoria (sndrome bronquial obstructivo, bronquiolitis),
acompaada a veces de hipoxemia. Este cuadro llega al
mximo alrededor del tercer da y luego empieza a mejorar,
con disminucin de las sibilancias y aumento de la tos, ahora
productiva con secreciones seromucosas. El episodio agudo
dura alrededor de una semana, pero la recuperacin del dao
epitelial demora dos a tres semanas; en los meses siguientes
otras infecciones virales pueden desencadenar nuevos cua-
dros obstructivos, que tienden a ser ms leves.
La infeccin en el lactante deja una inmunidad incompleta y
se estima que se necesitan dos a tres infecciones para adquirir
una buena inmunidad. En efecto, comnmente se observan re-
infecciones por VRS en los primeros aos de la vida y tambin
en adultos, aunque con menos frecuencia. El nivel de respues-
ta inmune humoral se asocia claramente a prevencin de la
infeccin, como se ha demostrado con el uso de anticuerpos
monoclonales humanizados (palivizumab) en lactantes de alto
riesgo. La recuperacin de la infeccin depende primordial-
mente de la respuesta inmune celular de linfocitos ayudadores
Mata clulas
infectadas
Liberacin de citoquinas:
TCD8+
IFy, IL2-4-5-8-12
VRS
.....
..
MF
1
Migracin de DC
1 - 3 DS = Innata Das 4-7
E o
Presentacin de
antgeno
Citotoxicidad
/

TCD4+
cQ)
LB
/ Anticuerpos
Das 8 y ms = adquirida
Figura 126. Participacin de la inmunidad innata y adquirida en la patogenia de la infeccin respiratoria por VRS.
--128
Figura 12-7. Respuesta inmune defen-
siva (Thl) y deletrea (Th2) ante una
-infeccin por VRS.
CD4 (LTh) y citotxicos CD8 (LTc) , la cual habitualmente es de
tipo Th1 , de carcter defensivo. Si el balance en la respuesta
celular es de tipo Th2, se produce una respuesta inflamatoria
caracterstica del asma y la atopia.
En adultos se han descrito infecciones respiratorias agu-
das altas y bajas durante los brotes epidmicos de VRS, con
frecuencias variables segn la forma de estudio. Los inmune-
comprometidos y los adultos mayores son particularmente
susceptibles. Los signos de infeccin por VRS no son pa-
tognomnicas y no permiten diferenciarlos de otra etiologa,
a diferencia del nio, en que es caracterstico un brote de in-
fecciones respiratorias obstructivas. En adultos normales suele
producir rinitis y tos que progresan en tres a cuatro das hacia
tos productiva con presencia de sibilancias; en casos con en-
fermedades respiratorias crnicas se pueden desencadenar
reactivaciones y crisis asmticas. Un creciente nmero de
publicaciones muestra la participacin del VRS en neumonas
del adulto, lo que debe considerarse en las recomendaciones
actuales para su manejo.
Epidmiologa
El hombre es el nico transmisor del virus, pues los VRS de
animales (bovino, ovino, caprino) no afectan al hombre. El VRS
se distribuye en todo el mundo y constituye una infeccin obli-
gada de la infancia, pues los estudios serolgicos han demos-
trado que a los dos aos de edad prcticamente todos ya han
tenido contacto con el VRS. En los pases de clima templado
se presenta en brotes epidmicos en otoo tardo, invierno y
primavera, que duran tres a cinco meses; en los climas tropi-
cales se detecta VRS en todo el ao, con predominio en las
estaciones lluviosas. Los grupos A y B circulan juntos o con
alternancia, con predominio del A.
En Chile del 1% al 2% de las primo infecciones se hospitali-
zan, y de ellas, el5% al7% requiere cuidado intensivo; la letali-
dad es alrededor del O, 1% en lactantes previamente sanos. Se
presenta en epidemias de tres a cinco meses, todos los aos,
en pocas fras. Con frecuencia la magnitud de los brotes so-
brepasa la capacidad de atencin hospitalaria (Figura 12-8).
80 1--------------------------- ----------------------------------------------------------

___ ___ ____ ____
2004
19r

30 -h--1-+-1-\t--.t--+--+--\H/---\------1 \ 1 1 ' \ \ 1
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Avendao y cols.

Figura 12-8. Deteccin de virus respi ratorios en lactantes menores de dos aos hospitalizados por infeccin respi ratoria aguda baja. Santiago, Chile, 1989 -2004.
129 ----
V IROLOGA CLNICA
Los grupos de lactantes con riesgo de infeccin grave son
los prematuros, los portadores de displasia broncopulmonar,
cardiopatas congnitas con hipertensin pulmonar y los inmu-
nosuprimidos. La infeccin por VRS en los trasplantados de
mdula es particularmente severa.
En nuestra experiencia, en adultos con neumonas adquiri-
das en la comunidad (NAC) se detecta VRS hasta en el 15%
de los casos, dependiendo de la metodologa diagnstica. En
un estudio en Santiago de Chile, usando RT-PCR y serologa
se detect VRS en el 13,4% de 357 casos de NAC, con clara
estacionalidad y sin una caracterstica clnica particular.
Diagnstico
La sospecha de infeccin por VRS en nios se plantea habi-
tualmente por los antecedentes clnicos y epidemiolgicos
locales. La confirmacin etiolgica se basa en la deteccin
antignica por alguna de las mltiples tcnicas rpidas de in-
munodiagnstico disponibles (ELISA, inmunofluorescencia,
inmunocromatografa), que permiten tener resultados en una
hora; los nios excretan gran cantidad de virus, por lo que es-
tas tcnicas tienen buena sensibilidad.
El aislamiento en cultivo celular, limitado a los laboratorios
virolgicos, permite obtener suficiente cantidad de virus para
fines de investigacin. Se han desarrollado tcnicas de RT-PCR
y RT-PCR en tiempo real, que son las de mayor sensibilidad y
especificidad para caracterizacin molecular. La serologa es
poco usada debido a su complejidad tcnica (seroneutraliza-
cin, ELISA) y porque en los lactantes la respuesta inmune es
irregular. En adultos, las tcnicas de inmunodiagnstico son
poco tiles porque excretan menor cantidad de virus que los
nios, por lo que se requiere realizar RT-PCR.
La alta transmisibilidad del VRS y la ausencia de vacunas
contribuyen a que actualmente no haya forma efectiva de pre-
venirlo. Sin embargo, el mejor manejo clnico y epidemiolgico
de los brotes ha disminuido la mortalidad por este agente.
El traspaso de anticuerpos maternos que confiere inmunidad
parcial al recin nacido, fue la base de los ensayos de inmuni-
zacin pasiva con inmunoglobulinas hiperinmunes (RSV-IGIV) y
del desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados con-
tra VRS (palivizumab), que representan una buena herramien-
ta, pero su alto costo restringe su uso a ciertos prematuros.
La falta de respuesta inmune adecuada de los lactantes
pequeos ante la infeccin natural ha sido el principal escollo
para desarrollar una vacuna contra el VRS. Los ensayos con
una vacuna inactivada con formalina en la dcada del sesenta
no slo fueron infructuosos, sino que indujeron una respuesta
inmune deletrea que produjo cuadros graves y muertes an-
te contactos posteriores con el virus. Por eso, las estrategias
actuales de preparacin de vacunas sobre la base de virus no
infectivos, componentes virales y virus atenuados deben de-
mostrar primero que no inducen ese tipo de respuesta, y luego
mostrar su eficacia en modelos animales y humanos. Lo ante-
rior ha retrasado la generacin de vacunas contra VRS, y aun-
que muchos grupos de investigacin trabajan en el tema, no
se espera que se disponga de vacuna en un futuro cercano.
--130
Los casos graves de infeccin se hospitalizan para admi-
nistrar oxgeno y monitorear sus condiciones o para someter
a ventilacin mecnica si la insuficiencia respiratoria avanza.
En casos con antecedentes genticos de asma puede ser de
utilidad el uso de broncodilatadores en inhalacin. El empleo
rutinario de corticoides y broncodilatadores es controvertido.
La ribavirina, un nuclesido sinttico similar a guanosina e
inosina, se ha demostrado activo in vitro contra VRS y otros
virus, pero su administracin clnica en forma inhalatoria es
compleja y ha tenido resultados controvertidos.
METAPNEUMOVIRUS
El estudio etiolgico de las infecciones respiratorias agudas
siempre deja algn agente sin detectar, a pesar de las mo-
dernas tcnicas, de gran sensibilidad. En 2001 se identific
un nuevo agente en Holanda, que produca una patologa se-
mejante al VRS. Estudios en muchos lugares del mundo han
confirmado su presencia y lo han situado en el segundo lugar
en frecuencia como agente etiolgico de infecciones respira-
torias en nios.
El metapneumovirus (hMPV) pertenece a la familia Para-
myxoviridae, subfamilia Pneumovirinae. Mide 200 nm de di-
metro, es envuelto y semejante al VRS tanto en su estructura
como en la patologa que provoca. Su genoma consiste en
una sola hebra de ARN de polaridad negativa que contiene
ocho genes que codifican al menos nueve protenas: 3'-N-P-
M-F-M2-SH-G-L-5'. Segn la protena F se pueden distinguir
los grupos A y B y por anlisis gnico los subgrupos A 1, A2,
61 y 62.
El perfil epidemiolgico es semejante al del VRS, circulan-
do en todo el mundo. Producen patologa especialmente en
menores de dos aos, inmunocomprometidos y ancianos. Es-
tudios serolgicos han determinado que en Holanda el virus
ya circulaba en 1 958. En Chile representa la segunda causa
de hospitalizacin por IRA baja, con frecuencias entre el 5%
y el 15%, cifra que concuerda con las comunicaciones inter-
nacionales. La primoinfeccin ocurre habitualmente antes del
segundo ao y a los cinco a diez aos todos los nios han
tenido contacto con el virus.
La inmunidad es incompleta, por lo que frecuentemente hay
reinfecciones en nios y adultos, que son ms leves. Puede
haber coinfecciones con VRS u otros virus, sin que ello impli-
que mayor gravedad. La epidemiologa es semejante al VRS y
en climas templados predomina en invierno y primavera. Los
cuadros clnicos son indistinguibles de los ocasionados por
otros virus respiratorios.
El diagnstico es actualmente restringido, pues se hace por
RT-PCR convencional o en tiempo real; el crecimiento en cultivo
celular es lento y poco sensible. Se dispone de algunas pruebas
comerciales de inmunofluorescencia para la deteccin rpida
de antgenos, pero an no han sido suficientemente evaluadas.
La serologa podra servir para fines epidemiolgicos, pero no
est normalmente implementada, salvo para investigacin. No
existen vacunas ni antivirales especficos para la prevencin y
tratamiento de la infeccin.
En resumen, el metapneumovirus es un virus descubierto
recientemente, estructuralmente cercano al VRS, que produce
una patologa semejante. Los avances en diagnstico ya lo si-
tan como el segundo agente de infeccin respiratoria aguda
baja en lactantes que requieren hospitalizacin.
PARAINFLUENZA
Son actualmente los principales agentes de laringitis, pero
tambin ocasionan otras infecciones respiratorias altas y bajas,
especialmente en nios.
Estructura
Se clasifican en la familia Paramyxovridae, gnero Paramyxo-
virus. Miden entre 150 y 200 nm, y estn formados por una
hebra de ARN de polaridad negativa, de alrededor de 15.000
bases, que codifica entre seis y diez protenas. La nucleocp-
side es helicoidal y tienen un manto donde destacan las gli-
coprotenas F (fusin) y HN {hemaglutinina-neuraminidasa). Se
distinguen cuatro serotipos, en que el 4 es aparentemente el
menos patgeno.
El virus penetra la va area y se adsorbe a las clulas epitelia-
les de la mucosa del tracto respiratorio alto. Penetra por meca-
nismo de fusin y realiza el ciclo replicativo en el citoplasma; la
infeccin se propaga por vecindad y tiende a comprometer la
lari nge, trquea y bronquios medianos, aunque tambin se ha
asociado a bronquiolitis y neumonas en lactantes.
El cuadro clnico ms caracterstico en nios es la laringitis,
que vara desde la simple afona y ronquera (tos de perro), has-
ta la obstruccin inspiratoria con estridor larngeo y retraccin
intercostal (croup). Esta ltima es autolimitada a menos de una
semana y la fase inicial de edema larngeo suele hacer crisis al
tercer da; la mejora se acompaa de tos que cambia de seca
y afnica hacia productiva.
Epidemiologa
Los virus parainfluenza se detectan durante todo el ao, en
todo el mundo. Los tipos 1 y 2 tienden a predominar desde el
otoo tardo hasta la primavera y se asocian comnmente a
compromiso larngeo en nios; el tipo 3 predomina a principios
de otoo y puede producir bronquiolitis y neumona en lactan-
Especie Grupos segn capacidad
(subgnero) de hemaglutinacin
A 12, 18,31 IV (poca)
B1 3, 7, 16,21, 50 1 (completa)
B2 11 ,14, 34, 35,55
e 1, 2, 5, 6, 11 1 (parcial)
D 8-1 O, 13, 15, 17, 11 (completa)
19, 20, 22-30, 32,
33, 36-39,
42,49,50,5 1 ,53,54
E 4
F 40,41
G 52
7
.
tes. En adultos se asocia a bronquitis e infecciones respirato-
rias altas. Los virus de animales no se transmiten al hombre.
Diagnstico
Se dispone de muchas tcnicas comerciales rpidas de inmu-
nodiagnstico (inmunoflurescencia, ELISA, inmunocromato-
grafa), cuya sensibilidad y especificidad son semejantes a las
del cultivo celular. La tipificacin de los tipos 1 a 4 requiere de
anticuerpos tipo-especficos. Tambin se dispone de RT- PCR
para diagnstico Y.tipificacin.
Profilaxis y tratamiento
No hay ninguna medida preventiva especfica para virus para-
influenza, pues no se ha desarrollado an una vacuna. El tra-
tamiento es sintomtico y en las laringitis obstructivas severas
se indican antiinflamatorios, vapor fro, drogas adrenrgicas y
corticoides, estos ltimos an con resultados controvertidos.
Con estas medidas resulta excepcional la intubacin laringe-
traqueal o traqueostoma.
ADENOVIRUS
Carmen Larraaga
El primer aislamiento de adenovirus en humanos se logr en
1953 a partir de muestras quirrgicas de tej ido adenoideo. Son
capaces de infectar al ser humano y las formas ms comunes
de infeccin incluyen infecciones respiratorias, conjuntivitis, gas-
troenteritis y cistitis hemorrgica aguda. Su particular estructura
y forma de replicacin lo han transformado en una potencial
herramienta para terapia gnica y preparacin de vacunas.
Propiedades
Los adenovi rus pertenecen a la familia Adenovirdae, que
actualmente comprende cinco gneros: Mastadenovirus (22
especies), que afecta al hombre y varios mamferos; Aviade-
novirus (7 especies) que compromete aves; Atadenovrus (5
especies), detectados en aves, reptiles y mamferos; Siadeno-
virus (3 especies), que infecta aves y anfibios; lchtadenovrus
(1 especie) en peces. Se han descrito 55 serotipos en humanos
y se distribuyen en siete especies, antiguamente subgneros
Animales Tejidos
Alto Moderado 48-49
Moderado Moderado 50-52
Bajo o ninguno Bajo 57-59
Bajo o ninguno Moderado 57-61
Bajo Baj o 57-59
Desconocido
7
.
131
VI ROLOGA CL NI CA
(A-G), definidos por estudios de homologa gentica del ADN
viral, capacidad de aglutinar glbulos rojos y por neutralizacin
con antisueros tipo-especficos (Tabla 12-5).
Los adenovirus son virus icosadricos desnudos de 70 a
1 00 nm de dimetro que poseen un genoma de ADN linear
de doble hebra, de 36-38 kpb. La cpside est formada por
252 subunidades proteicas o capsmeros, de los cuales 240
conforman las veinte caras (hexones) y doce se disponen en
los doce vrtices (pentones). Cada pentn est constituido por
una base y una fibra que protruye hacia el exterior del virin
(Figura 12-9).
Las subunidades proteicas estructurales del virin son siete:
polipptidos 11 , 111 , lila, IV, VI, VIII y IX. Tres molculas de poli-
pptido 11 conforman un hexn; cinco copias del polipptido
111 constituyen la base del pentn y el polipptido IV forma la
fibra, protena trimrica que emerge al exterior. Los polippti-
dos VI, VIII y IX tambin conforman la cpside y se asocian a
la protena del hexn y a las protenas internas del core, dn-
dole estabilidad a la estructura. El core o nucleocpsula est
constituido por el genoma viral y cuatro protenas: pol ipptidos
VIl, V, protena mu y una protena terminal. El polipptido VIl en-
vuelve al ADN vi ral , el polipptido V se une al pentn y sirve de
puente entre el core y la cpside viral. La protena terminal de
55 kdDa est unida covalentemente a la posicin 5' terminal
del ADN viral y participa en el inicio de su repl icacin.
La replicacin de un ciclo viral tarda aproximadamente 32
a 36 horas y produce aproximadamente 1 0.000 nuevos virio-
nes segn el tipo de clula que infecte. El virus se adsorbe
por medio de la fibra (pentn) al receptor celular, una protena
conocida como CAR (receptor de Coxsackie y adenovirus) , y
posteriormente cambia la conformacin del pentn y expone
un segundo sitio de interaccin, entre la base del pentn y una
integrina celular av, la que acta como correceptor e induce
la formacin de una vescula endoctica. El denudamiento del
ADN se produce por un cambio de pH en la vescula que des-
Figura 12-9. Esquema de la estructura del adenovirus
que muestra el ADN central y las diversas protenas
que forman la nucleocpsula y la cpsula icosadrica.
o-.--- 132
estabiliza la cpside y libera la nucleocpsula al citoplasma,
que luego es transportada al ncleo, donde el ADN penetra a
travs de los poros.
El ADN viral tiene una gran capacidad de codificar gracias al
splicng alternativo y a la superposicin de secuencias que co-
difican para las protenas virales. La transcripcin de ambas
hebras de ADN viral por la ARN polimerasa 11 celular permite
la formacin secuencial de ARN mensajeros que codifican pa-
ra protenas tempranas "E" (ear/y) y tardas "L" (late). Acorde
con la secuencia de replicacin, primero se generan alrede-
dor de doce protenas tempranas no estructurales y luego de
la replicacin del ADN viral, se producen las protenas tardas
estructurales (L 1 a L5) . Las protenas temprana E1A y E1 B ac-
tan como factores de transcripcin para los genes tempranos
y son responsables de la transformacin celular en roedores.
Curiosamente, una parte del genoma es transcrito por la ARN
polimerasa 111 de la clula, generando pequeos ARN, nece-
sarios para el splcng de los ARN mensajeros. Las nuevas
partculas virales se ensamblan en el ncleo y la sntesis de
productos virales detiene progresivamente la maquinaria pro-
ductiva de la clula hospedera, determinando su lisis.
Patogenia e inmunidad
Los adenovirus pueden causar infecciones agudas lticas de
clulas epiteliales de mucosas, infecciones latentes en clulas
linfoides y tejido adenoideo y transformacin celular en clulas
de roedores (Ej.: hmster), no en humanos. Las puertas de en-
trada ms frecuentes son el epitelio nasofarngeo, la conjuntiva
y el epitelio gastrointestinal. El contagio se produce por con-
tacto directo, generalmente por secreciones respiratorias aero-
solizadas o a travs de manos contaminadas. La excrecin de
algunos serotipos puede durar meses, particularmente desde
deposiciones, manteniendo una diseminacin endmica va
fecal-oral; las piscinas representan una fuente importante de
queratoconjuntivitis epidmica.
II
III
IV
...... lila
V
Por su condicin de virus desnudo, los adenovirus son
resistentes a la desecacin, a detergentes y a secreciones
gastrointestinales. Los espacios cerrados, como salas cuna,
jardines infantiles, salas de clase y recintos militares, as como
el carcter asintomtico de muchas infecciones, favorecen su
diseminacin.
El principal mecanismo de dao es por lisis celular directa,
aunque tambin pueden inducir apoptosis. En neumonas, el
epitelio respiratorio muestra clulas grandes con ncleos au-
mentados de tamao con inclusiones amfoflicas o basoflicas
cercanas a los bordes del citoplasma. La protena pentn es
capaz de producir un efecto txico directo sobre clulas y se ha
detectado en sangre de individuos fallecidos por neumona.
Luego de la replicacin en la puerta de entrada, el virus se
disemina por contigidad en la mucosa; menos frecuente es
la diseminacin hematgena con compromiso de otros rga-
nos. Adems de la infeccin aguda, los adenovirus pueden
establecer una infeccin persistente en tejido linfoide (ade-
noides, amgdalas y placas de Peyer). No se han dilucidado
los mecanismos por los cuales la respuesta inmune participa
en la patogenicidad de estas infecciones. La infeccin induce
produccin de anticuerpos de grupo y tipo especficos. Los
anticuerpos tipo-especfico son protectores de infeccin por
el mismo serotipo, pero no eliminan la persistencia viral que
puede establecerse en el hospedero.
Epidemiologa
Las infecciones por adenovirus tienen una distribucin mundial
y se presentan en forma endmica con brotes epidmicos. Los
adenovirus ms prevalentes son los de los serotipos 1 a 7. En
nios menores de quince aos, los serotipos 1, 2 y 5 son los
ms comunes, con seroprevalencias del 40% al 60%. Los se-
rotipos 3, 4 y 7 son ms frecuentes en adultos, especialmente
en brotes en recintos militares, donde pueden comprometer
hasta al 80% del contingente, con tasas de hospitalizacin del
20% al40%.
En Chile, la vigilancia epidemiolgica en diez aos (1988-
1998) de 3.825 lactantes menores de dos aos hospitalizados
por IRA baja, mostr que los adenovirus eran el segundo agen-
Tabla 12-6. Formas cl nicas asociadas a infecciones por adenovirus
te causal ms frecuente (11 %), despus del virus respiratorio
sincicial, detectndose a lo largo de todo el ao.
El anlisis genotpico de 221 cepas identific al serotipo/
genotipo 7h, del subgnero 8 , como el de mayor circulacin
(55,6%), coincidiendo con la emergencia de formas clnicas
graves a fines de la dcada de los ochenta y principio de los
noventa. Este genotipo tambin se ha descrito en Argentina,
Uruguay, Brasil, los EE.UU. y Japn. Los adenovirus tambin
representan un grave problema de infeccin intrahospitala-
ria, especialmente en unidades de cuidado intensivo y de
brotes epidmicos en espacios cerrados como los jardines
infantiles.
Los adenovirus pueden infectar distintos tejidos originando
distintas patologas (Tabla 12-6). En el aparato respiratorio, se
pueden manifestar como cuadros de fiebre faringoconjunti-
val, neumonas o sndromes coqueluchoideos; las infecciones
gastrointestinales se presentan como diarrea, adenitis mesen-
trica o intususcepcin; las infecciones oculares como quera-
toconjuntivitis y las infecciones del tracto urinario como cistitis
hemorrgica aguda.
Infecciones respiratorias agudas (IRA) . Las infecciones res-
piratorias por adenovirus pueden producir desde cuadros sin
sntomas hasta neumonas fatales, con o sin compromiso de
otros rganos como hgado, miocardio y sistema nervioso cen-
tral. La IRA por adenovirus se puede manifestar por fiebre, tos,
faringitis con o sin exudado, conjuntivitis y adenitis cervical.
Es capaz de producir cuadros de resfros, laringitis, bronqui-
tis obstructiva, neumona y sndrome coqueluchoideo. La pa-
tologa ms frecuente la constituyen infecciones respiratorias
altas, especialmente faringitis; tambin suele producir infeccio-
nes bajas, con cuadros de neumona u obstruccin bronquial
que requieren hospitalizacin y que evolucionan habitualmente
en forma favorable. Sin embargo, algunas neumopatas por
adenovirus pueden ser graves y dejar secuelas a mediano y
largo plazo, como hiperreactividad bronquial, bronquiectasias,
pulmn hiperlcido, fibrosis pulmonar y bronquiolitis obliteran-
te. Tambin se ha documentado enfermedad multisistmica a
Enfermedad Individuos de mayor riesgo Principales serotipos
Faringiti s aguda febril Lactantes y nios menores 1-3,5-7
Fiebre faringoconjuntival Escolares 3, 7, 14
Enfermedad respiratoria aguda Recintos militares 3,4, 7, 14,21
Neumona Lactantes y nios menores 1-3, 7
Neumona Recintos militares 4, 7
Queratoconjuntivitis epidmica Cualquier edad 8, 11, 19,37
Sndrome coqueluchoideo Lactantes y nios menores 5
Cistiti s aguda hemorrgica Lactantes y nios menores 11 ,21
Gastroenteriti s Lactantes y nios menores 40, 41
Hepatitis Lactantes y nios con trasplante heptico 1, 2, 5
Persistencia en el tracto urinario lnmunocomprometidos 34,35
133
V iROLOGA CLNICA
partir de una infeccin respiratoria, que puede evolucionar co-
mo una septicemia con coagulacin intravascular diseminada.
En Chile, la infeccin grave por adenovirus se ha asociado a la
prevalencia del genotipo 7h del subgnero B.
Faringitis aguda, fiebre faringoconjuntival, conjuntivitis y
queratoconjuntivitis. Los cuadros de faringitis por adenovirus
se acompaan a menudo de conjuntivitis. La faringitis aguda
ocurre preferentemente en menores de tres aos y se acompa-
a de sntomas como fiebre, congestin nasal, coriza, tos, ma-
lestar general, mialgias y calofros. La fiebre faringoconjuntival ,
a menudo epidmica, afecta a nios mayores y se caracteriza
por faringitis eritematosa, conjuntivitis y fiebre. La conjuntivitis
folicular de la mucosa palpebral y/o bulbar ocurre en brotes es"
pordicos por exposicin a una fuente comn, habitualmente
piscinas. Los serotipos 3 y 7 son los ms frecuentes. La quera-
toconjuntivitis epidmica se asocia a exposicin ocupacional,
donde la irritacin por un cuerpo extrao ocular favorece la
infeccin por adenovirus, especialmente del serotipo 8.
Gastroenteritis y diarrea. Los adenovirus serotipos 40 a 42
se asocian a gastroenteritis y diarrea. Son virus no cultivables y
en nios que se hospitalizan por diarrea, alcanzan frecuencias
de alrededor del 12% (Captulo 13: Virus y diarreas) .
Otras manifestaciones y pacientes inmunocomprometi-
dos. Las infecciones por adenovirus son causa de otras mani -
festaciones, como la cistitis hemorrgica aguda, episodios de
intususcepcin y adenitis mesentrica. En inmunocomprome-
tidos la infeccin por adenovirus representa un alto riesgo de
cuadros de neumona, hepatitis y compromiso sistmico con
alta mortalidad.
Diagnstico
La confirmacin diagnstica se hace por deteccin del agente
infeccioso por inmunodiagnstico o aislamiento, dejando las
tcnicas de biologa molecular para identificar serotipos y ge-
notipos; raramente se hace la deteccin de anticuerpos. Para
el diagnstico viral rpido, y considerando que existen ms de
cincuenta serotipos, se utilizan anticuerpos dirigidos contra an-
tgenos comunes de la cpside viral, la protena hexn, usando
tcnicas de inmunofluorescencia o ELISA. La inmunofluores-
cencia ha resultado de sensibilidad mediana para el diagns-
tico, pero en la prctica ha demostrado ser de utilidad en el
diagnstico y manejo epidemiolgico de brotes nosocomiales.
Sin embargo, la menor sensibilidad de estas tcnicas frente al
aislamiento en cultivos celulares obliga a analizar cuidadosa-
mente caso a caso.
La vigilancia de infecciones por adenovirus debe contar con
centros de referencia capaces de aislar las cepas circulantes y
de detectar la emergencia de nuevos genotipos. El aislamiento
viral puede tardar entre 48 horas y siete a diez das.
El efecto citoptico se caracteriza por redondeamiento ce-
lular, inclusiones nucleares y lisis celular y debe ser confirma-
134
do por tcnicas de inmunodiagnstico; la serotipificacin se
realiza mediante pruebas de neutralizacin. La digestin del
ADN con enzimas de restriccin permite obtener distintos pa-
trones de restriccin (RFLP) y definir genotipos. Por ejemplo,
una cepa de adenovirus serotipo 7 se puede subclasificar en
muchos genotipos (a, b, e, d, e, f, g, etc.) La PCR, actualmente
la tcnica ms sensible, permite tanto hacer diagnstico como
caracterizacin viral. Existe una estrecha relacin entre los dis-
tintos mtodos de tipificacin sealados.
Para la prevencin se desarroll una vacuna a virus vivo ate-
nuado para reclutas en los EE.UU. como proteccin contra
neumonas por adenovirus serotipos 4 y 7, actualmente en
desuso. En centros cerrados es conveniente insistir en el buen
aseo, la ventilacin del ambiente y el lavado de manos. Para
evitar infecciones nosocomiales se recomienda el aislamiento
individual del paciente y aislamiento respiratorio. No es acep-
table realizar aislamientos de sala en cohorte, ya que pueden
circular adenovirus de distinto serotipo con diferentes grados
de patogenicidad. No se disponen de antivirales especficos
para adenovirus.
80CAVIRUS Y NUEVOS VIRUS RESPIRATORIOS
A pesar del extenso uso de diversas tcnicas de diagnstico
-aislamiento, inmunodiagnstico, moleculares y serologa- to-
dava queda entre 20% y 50% de diversos cuadros clnicos
sin agente detectado. Sin embargo, el desarrollo de tcnicas
moleculares est contribuyendo a disminuir esta brecha, co-
mo se ha mostrado en SARS y los nuevos coronavirus des-
cubiertos. En el futuro asistiremos a la deteccin de nuevos
agentes virales, cuyo significado clnico y epidemiolgico de-
ber definirse.
Bocavirus (HBoV)
En 2005 se descubri un nuevo virus mediante PCR a partir
de muestras respiratorias de nios hospitalizados por infeccin
respiratoria baja. Se denomin Bocavirus humano y se asign
a la familia Parvoviridae, gnero Bocavirus. Es de forma ico-
sadrica y tiene un genoma de ADN simple hebra de 4.000-
6.000 nucletidos, semejante a un parvovirus bovino. Se ha
detectado en varios lugares en muestras antiguas guardadas a
-80 C, con frecuencias del orden del 3% al 6%.
Produce infecciones respiratorias agudas altas y bajas. La
sintomatologa es semejante a la inducida por el VRS, destacan-
do tos paroxstica en el 20% y bronquiolitis como el diagnstico
ms frecuente. Su rol patognico est an por aclararse, pues
este virus tambin se ha identificado en sujetos sanos y es fre-
cuente la presencia concomitante de otro virus en aquellos en
que se manifiesta clnicamente como una infeccin respiratoria.
El diagnstico se hace por RT-PCR. No hay medida especfica
de prevencin y el tratamiento es sintomtico.
HECHOS DESTACADOS
Rinovirus
Los rinovirus, principales agentes del resfro comn, representan una importante causa de ausen-
tismo escolar y laboral en todo el mundo. Los adultos experimentan dos a cuatro, y los nios seis
a ocho episodios anuales. Es el principal virus responsable de reactivaciones de crisis de asma y
bronquitis crnica obstructiva.
Su alta frecuencia se debe a que existen ms de cien serotipos; al carcter local de la infeccin, en
que la puerta de entrada y el rgano blanco es la mucosa nasal; a la alta transmisibilidad media-
da por secreciones respiratorias contenidas en aerosoles o en objetos contaminados (manos, ro-
pa, muebles); y a la respuesta inmune local , que es transitoria. Todo esto hace difcil la prevencin,
adems de que no hay vacuna disponible.
La sintomatologa es autolimitada y se debe a la respuesta inflamatoria inducida por la infeccin
ms que a la lisis por virus. El tratamiento es sintomtico. El uso de antiinflamatorios debe ser me-
jor explorado.
Coronavirus
Los coronavirus son el segundo agente etiolgico de resfros despus de los rinovirus.
La benignidad del cuadro clnico y la dificultad de hacer diagnstico viral -que requiere de tcnicas
de RT-PCR- lo sita como un agente poco conocido y poco detectable. Tal vez tenga ms rele-
vancia en patologa respiratoria, pero se requiere mejorar el diagnstico viral para demostrarlo; con
tecnologa moderna se han ido detectando nuevas variantes.
La emergencia de una cepa derivada de un coronavirus de animal que en 2002 provoc una pan-
demia de neumona severa (SARS) , alert al mundo, pero gracias a la colaboracin de cientficos y
autoridades polticas, rpidamente se identific el agente y se pusieron en prctica exitosas medi-
das de control que lograron detener su propagacin.
Influenza
. Los virus influenza son virus de gran variabilidad gentica que originan epidemias y pandemias, de-
safiando a organizaciones cientficas y polticas a controlarlos a travs del desarrollo de vacunas y
antivirales eficaces.
La variabilidad del virus influenza tiene tres bases biolgicas: (1) ser virus ARN cuya polimerasa
comete errores durante la replicacin (2), que tienen un genoma fraccionado que facilita el inter-
cambio de segmentos entre (3) cepas de diversos hospederos animales, especialmente aves sil-
vestres.
El diagnstico clnico-epidemiolgico es fcil: brote epidmico de infeccin respiratoria febril con
cefalea y dolores osteomusculares. Puede confirmarse con diversas tcnicas de diagnstico rpi-
do (ELISA, inmunofluorescencia, ltex, etc.) y por PCR.
Existen vacunas por virus inactivados que deben ponerse todos los aos a las poblaciones en ries-
go de enfermedad severa (mayores de sesenta aos, enfermos de patologas crnicas, personal
de salud); su recomendacin est aumentado para incluir embarazadas y a personas de seis me-
ses a dieciocho aos, segn las posibilidades estratgicas locales. Se dispone de una vacuna vi-
va atenuada para personas de entre 7 y 49 aos.
Se han desarrollado nuevos antivirales bloqueadores de la neuraminidasa, efectivos contra in-
fluenzas A y B. Sin embargo, ya han aparecido cepas resistentes entre las actualmente circulantes
(H1 N1 ), lo que se suma a la resistencia creciente de las H3N2 a los antiguos antivirales.
La emergencia de epizootias de virus influenza aviar (H5N1) ha provocado alarma mundial por la
posibilidad de una nueva pandemia. Afortunadamente, este virus ha contagiado slo alrededor de
cuatrocientos seres humanos desde 2003 a la fecha, con el 6.0% de letalidad, pero no ha adquiri-
do la capacidad (mutaciones) de propagarse de hombre a hombre.
135
V IROLOGA CLNICA
c=== 136
La pandemia en 2009 por una cepa A H1 N1 de origen porcino represent un desafo para el mun-
do cientfico y poltico sanitario, destacando lo impredecible que es la evolucin de una pandemia.
VRS
El VRS es el principal responsable de las infecciones respiratorias bajas infantiles en todo el mun-
do. Se asume que a los dos aos de edad, todos los nios ya han estado en contacto con el vi-
rus. Se le describe como un patgeno importante en inmunosuprimidos y en la tercera edad.
Se presenta en forma de brotes epidmicos en estaciones fras en pases de clima templado y en
las temporadas lluviosas en los pases calurosos.
Es un virus con manto y ARN genmico de hebra negativa que codifica diez protenas; las glico-
protenas de superficie F y G inducen la produccin de anticuerpos neutralizantes. Se han descri-
to los grupos A y B y muchas variantes genticas.
El diagnstico viral es sencillo gracias al desarrol lo de una variedad de tcnicas comerciales rpi-
das de deteccin de antgenos; el aislamiento en cultivo celular y la RT-PCR se usan extensamen-
te con fines de investigacin.
Si bien tanto la inmunidad innata como adquirida participan en la respuesta defensiva ante la infec-
cin, esta es de mala calidad y las reinfecciones son frecuentes. La patogenia de la infeccin y la
explicacin molecular de las diferentes formas evolutivas -asintomtica, normal , grave- sigue sien-
do un enigma.
Clnicamente se presenta como brote epidmico en lactantes menores de un ao, con predominio
de sntomas de obstruccin bronquial. Los casos graves deben hospitalizarse para recibir oxgeno
suplementario. La venti lacin mecnica es el ltimo recurso.
Hay anticuerpos monoclonales humanizados para prevenir la infeccin, pero slo en lactantes de
alto riesgo (prematuros, displasia broncopulmonar, cardiopatas y otros); su alto precio y su acce-
so limitado restringen su uso exploratorio en otros casos.
Pese a los esfuerzos, no se dispone de una vacuna comercial; la vacuna inactivada creada en los
aos sesenta con formalina fracas, lo que ha dificultado su desarrollo.
Parainfluenza
Los virus parainfluenza son agentes etiolgicos frecuentes de infecciones respiratorias altas a toda
edad, especialmente laringitis e infecciones bajas en lactantes.
Se presentan durante el todo el ao en forma de brotes epidmicos cortos.
Adenovirus
Existen ms de cincuenta serotipos de adenovirus, virus estables en el medio ambiente.
Se asocian frecuentemente a cuadros respiratorios altos en el hombre, pudiendo tambin producir
neumonas, diarreas, queratoconjuntivitis, cistitis y hepatitis.
En pediatra se han descrito infecciones sistmicas graves, con alta mortalidad y secuelas pulmo-
nares, particularmente en brotes nosocomiales y en pacientes en salas de cuidados intensivos.
El inmunodiagnstico es menos sensible que el aislamiento en cultivo celular; la existencia de in-
fecciones subclnicas y prolongadas dificulta la interpretacin del diagnstico mediante PCR.
En biologa molecular son una promisoria herramienta en terapia gnica y en preparacin de va-
cunas.
CAPTULO 1 3
Virus y diarreas
Miguel L. O'Ryan
Contenido
Rotavi rus 139
humanos: norovi rus y 141
Astrovirus 142
- --------------- --- - ------------- - ----------- ------------ ---------------------- ---- ------------- --
Adenovirus entri cos 143
------- - --
Aspectos clnicos 143
Vacuna antirrotavirus 146
E
n 1930 se demostr que un agente microscpico filtrable
causaba diarrea en conejos, lo que sugera que partculas
muy pequeas podan causar gastroenteritis aguda. En 1950
se logr cultivar directamente de materia fecal virus que causa-
ban fiebre y diarrea, por lo que se denominaron enterovirus. Si
bien en el transcurso de los aos se asociaron diversas entida-
des clnicas a esta familia de virus, en particular los exantemas
febriles, no se encontr una relacin clara entre los enterovirus
y la gastroenteritis aguda.
El advenimiento de la microscopia electrnica en 1960 y
su aplicacin al estudio de heces obtenidas de individuos con
diarrea aguda en los aos setenta, impuls el estudio etiolgi -
co de las gastroenteritis. Esta tcnica, junto con el desarrollo
de lneas celulares adecuadas para la replicacin de virus en-
tricos, con el progreso de tcnicas de inmunodiagnstico y
durante las ltimas dcadas de tcnicas de amplificacin gni-
cas, han permitido descubrir diferentes virus con una potencial
asociacin causal con gastroenteritis aguda. Estos virus se de-
nominan colectivamente como virus entricos, que no deben
ser confundidos con los enterovirus. Los primeros son virus
que afectan en forma primaria al intestino causando sintoma-
tologa gastrointestinal evidente, mientras que los segundos se
asocian primordialmente a sintomatologa en varios sistemas
(piel, mucosas, SNC y otros), que puede acompaarse o no de
sintomatologa gastrointestinal.
El primer virus entrico descubierto fue el virus Norwalk. El
grupo de enfermedades virales del National lnsitute of Health
(NIH), dirigido por Al Kapikian, desarroll un ingenioso "ex-
perimento" para descubrir este virus en el ao 1972. Apro-
vechando muestras guardadas de deposiciones de individuos .
afectados en un brote de diarrea aguda ocurrido en un colegio
de la ciudad de Norwalk, Ohio en 1968, inocularon voluntarios
con filtrado de estas deposiciones causndoles la enfermedad
(fiebre, vmito y diarrea). El filtro utilizado sugera que las part-
culas deban ser menores a 30 nm de tamao, probablemente
un virus. La deposicin de este voluntario, as como de indi-
viduos que enfermaron en el brote de 1986, fue "incubada"
con suero convaleciente de otros voluntarios con la esperanza
de que los anticuerpos presentes en estos sueros aglutinara
las partculas virales en las deposiciones para hacerlas ms
fcilmente visibles a la microscopia electrnica (inmunoelec-
tromicroscopia).
Este experimento permiti visualizar acmulos de virus pe-
queos de 27 nm, que se denominaron virus Norwalk, en
concordancia con la ciudad en que ocurri el brote. Se obser-
varon con claridad las partculas recubiertas con anticuerpos
de los sueros convalecientes.
En 1973 en Australia, Ruth Bishop describi el rotavirus,
que sera a la postre el virus entrico ms significativo por su
frecuencia, universalidad y relevancia clnica. Tambin se utiliz
microscopia electrnica, pero aplicada a biopsias intestinales
de nios con diarrea aguda severa. En ellas se identific la par-
tcula viral de 72 nm de tamao (ms del doble de tamao que
el virus Norwalk), con su particular fisonoma a la microscopia
electrnica de "rueda de carreta" (Figura 13-1A). Durante los
aos siguientes se continuaron haciendo estudios aplicando
microscopia electrnica a deposiciones, describindose un
conjunto de virus en deposiciones de enfermos provenientes
de diferentes situaciones epidemiolgicas (diarrea endmica
infantil, brotes de diarrea en adultos) .
Los virus identificados, denominados colectivamente como
virus entricos, incluyen adems del virus Norwalk (hoy co-
nocido como norovirus) y rotavirus, a coronavirus, calicivirus,
astrovirus y parvovirus. A ellos se agregaron posteriormente
picornavirus, torovirus, picobirnavirus y el ms reciente, boca-
virus. En la mayora de estos virus la asociacin con gastroente-
ritis ha sido ms bien anecdtica, por lo que no son an firmes
candidatos a ser considerados virus entricos. Al ao 201 O
son cuatro los virus entricos universalmente reconocidos por
su relevancia epidemiolgica: rotavirus, calicivirus humanos
137
VIROLOGA CLNI CA
(HuCVs) , astrovirus y adenovirus entricos. Las caractersticas
de estos virus se describen en la Tabla 13-1 (Figura 13-1 ).
Entre fines de la dcada de los setenta y la dcada de
los noventa, las investigaciones se concentraron en des-
cubrir nuevos virus entricos y definir su relevancia epide-
miolgica, comprender el cuadro clnico y mecanismos de
contagio, en otras palabras la "historia natural " de la infec-
cin asociada a cada v r u s ~ determinar si haba evidencia
que sugiriera induccin de inmunidad protectora luego de un
episodio de infeccin, con miras a la generacin futura de
vacunas, identificar protenas relevantes asociadas a la in-
duccin de inmunidad protectora, y determinar si existan va-
Tabla 13-1. Virus en t neos relevantes al ao 201 O
Virus Caractersticas morfolgicas
riantes antignicas para cada virus, y de existir, identificar su
"comportamiento epidemiolgico", concepto que se acu
como epidemiologa molecular. El rotavirus y calicivirus
fueron los virus ms estudiados, el primero debido a su im-
pacto epidemiolgico por ser la causa ms frecuente de
diarrea aguda endmica infantil en todo el mundo, y el se-
gundo por ser una de las causas ms frecuentes de brotes
de diarrea aguda asociada a consumo de agua y alimentos
contaminados.
Numerosos hitos en la historia de los virus entricos han
colaborado con la comprensin actual de ellos, de los cuales
se destacarn tres.
Caracterstica epidemiolgica
Rotavirus 70 a 75 nm de di metro, con apariencia de rueda de carreta a
la microscopia electrnica (ME)
Causa del 30% al 50% de hospitalizaciones por diarrea en
< 5 aos; 30% de consul tas de urgencia y 15% ambulatorias,
respectivamente
Adenovirus
Astrovirus
HuCV:
norovirus y
sapovirus
A
e
65 a 80 nm de di metro; ni co virus ADN; posee
proyecciones como antenas
20 a 30 nm de dimetro, con aspecto de estrella de cinco
puntas a la ME
25-30 nm de dimetro; algunos cali civirus ti enen aspecto
de "estrella de David" a la ME; los norovirus no tienen una
caracterstica defini da a la ME
B
D
Incluye algunos pocos serotipos, fundamentalmente 40 y 41;
causa del 2% al 10% de las diarreas agudas en nios. Se ha
asociado a diarrea prolongada
En < 5 aos causa 8% al 10% de las diarreas agudas; afecta
tambin a ancianos
Es causa frecuente de brotes de diarrea aguda asociada
especialmente a consumo de moluscos bivalvos. En < 5 aos
causa 10% al 20% de las diarreas agudas endmicas
Figura 131. Microfotografas electrnicas de virus que han sido asociados a gastroenteritis en humanos. A Rotavirus B. Adenovirus C. Calicivirus D. Astrovirus.
--138
Evidencia clnica para desarrollar una vacuna contra el ro-
tavirus. Se logr gracias a un estudio clnico publicado por el
mismo grupo australiano descubridor del virus. Estos inves-
tigadores siguieron por dos aos a un grupo de recin naci-
dos expuestos a un brote de rotavirus en una unidad neonatal,
algunos de los cuales infectaron. Observaron que los recin
nacidos infectados no presentaron un nuevo episodio de gas-
troenteritis rotaviral durante el seguimiento, mientras que un
grupo significativo de neonatos no infectados durante el brote
s lo hicieron. Esta simple observacin sugiri y se confirm
posteriormente con otros estudios, que una infeccin prima-
ria por rotavirus induce proteccin contra las reinfeccio-
nes, abriendo el camino al desarrollo de una vacuna.
Caracterizacin de los HuCV a pesar de ser virus "no cul-
tivables". Los HuCV no crecen en lneas celulares (slo en los
ltimos aos se ha diseado un complejo sistema que permite
crecer a algunos HuCV), por lo que su estudio tanto virolgico
como epidemiolgico fue dificultoso y lento. Un gran avance
se logr a comienzos de los aos noventa cuando un grupo de
investigadores, luego de varios aos de arduo trabajo de labo-
ratorio, clon el genoma del virus Norwalk mediante amplifica-
cin y ensamblaje sucesivo del gen a partir de los fragmentos
amplificados. Una vez clonado el gen completo, expresaron
el fragmento que codificaba para la cpside viral produciendo
partculas virales no infectivas (cpsides vacas, denominadas
VLP, del ingls vrus-lke partcles). La obtencin del genoma y
de protenas, tiles para el desarrollo de tcnicas de PCR y de
ELISA, aceler notablemente el estudio de estos virus a nivel
mundial.
Desarrollo de vacunas antirrotavirus. El camino recorrido
entre el inicio de estudios inmunolgicos al licenciamiento de
vacunas exitosas demor cerca de veinticinco aos. Lo des-
tacable es la perseverancia a pesar 'de los fracasos. La ines-
perada asociacin con invaginacin intestinal ocurrida con la
primera vacuna, licenciada en 1996 y retirada en 1998, hizo
pensar a muchos que no sera posible obtener una vacuna. La
conjuncin de esfuerzos y la implementacin de protocolos
de investigacin de envergadura y extremadamente rigurosos
permitieron superar este pesimismo, pues se demostr que
las nuevas vacunas eran eficaces y seguras.
Mecanismos patognicos de los virus entricos
Los mecanismos patognicos a nivel de la mucosa intestinal
de los virus entricos se han conocido gracias a estudios rea-
lizados en escasos modelos de animales de experimentacin,
estudios in vtro y en un reducido nmero de muestras de
biopsia obtenidas de nios con infeccin grave. La mayora
de la informacin disponible corresponde a rotavirus, que es el
virus ms estudiado y para el cual existen modelos animales.
Sin embargo, an quedan interrogantes relativas al mecanismo
patognico real de uno u otro virus.
Una vez ingerida una dosis infectante suficiente de virus a
travs de contacto fecal-oral, va mano u alimento contami-
nado -dosis de menos de cien partculas virales para rota-
virus y HuCV-, los virus sobreviven en el ambiente cido del
estmago alojndose en el intestino delgado, donde recono-
cen receptores especficos en la clula intestinal, tales como
cido silico e integrinas para rotavirus y carbohidratos del
C APTULO 1 3 - VIRUS Y DIARREAS
grupo ABH-Lewis para calicivirus. Los virus penetran la clula
intestinal, en su mayora enterocitos maduros de la vellosidad
del intestino delgado, mediante complejas interacciones entre
protenas virales y de la membrana celular. Como virus ARN, se
replican en el citoplasma, lo que resulta en la muerte celular y
en el desprendimiento de las clulas del pice de la vellosidad
intestinal, lo que ocasiona alteraciones estructurales y funcio-
nales transitorias de la vellosidad intestinal.
Durante la etapa de recuperacin, las clulas menos dife-
renciadas, ubicadas en las bases de las criptas, se reproducen
para ocupar la zona daada y en quince das,
estas clulas reconstituyen la funcin absorbente propia de
la clula apical. La diarrea resulta de la alteracin estructural
vellositaria, que conlleva una menor superficie de absorcin,
una alteracin de la integridad epitelial y una disminucin del
contenido de d.isacaridasas de la superficie, lo cual favorece la
diarrea osmtica.
En los ltimos aos se demostr que durante la primera
semana de infeccin por rotavirus la mayora de los nios pre-
senta viremia transitoria. No se conocen las implicancias clni-
cas de esta viremia en el cuadro clnico o en la posibilidad de
complicaciones extraintestinales, que se han descrito en forma
muy ocasional. No se sabe si los otros virus entricos presen-
tan o no una fase virmica.
Entre los mecanismos patognicos destaca la secrecin de
agua y minerales a travs de las clulas menos diferenciadas
que recubren la vellosidad daada durante la fase de recupe-
racin. Una observacin reciente sugiere que la glucoprotefna
no estructural NSP4 de rota virus -protena importante para el
ensamblaje viral dentro de la clula intestinal- puede inducir
diarrea en ratones, lo que podra corresponder a la primera en-
terotoxina viral descrita. Aunque la toxina no causa dao mor-
folgico, altera la absorcin de glucosa y produce secrecin
moderada de cloro y agua, mediada por calcio. No est claro
an cul es el rol de esta "toxina viral" en la diarrea aguda resul-
tante en humanos, pero podra cumplir un papel relevante.
A continuacin se describen las caractersticas virolgicas y
epidemiolgicas, los aspectos clnicos, el tratamiento y la pre-
vencin de los cuatro virus entricos. Se hace mencin espe-
cial al desarrollo de la vacuna contra el rotavirus porque es el
logro ms importante. Debido a que los enterovirus se asocian
fundamentalmente con enfermedad sistmica y su relacin
con episodios de gastroenteritis propiamente tal es menos cla-
ra, no sern tratados en este captulo.
ROTA VIRUS
El rotavirus es un virus icosadrico, desnudo, de "' 70 nm de
dimetro y que pertenece a la familia Reovrdae (Figura 13-1 A).
La cpside viral tiene tres capas (una doble cpside externa,
una interna) y un ncleo que contiene un genoma de 18 kpb
de ARN de doble hebra fraccionado en once segmentos, que
codifican para seis protenas estructurales y cinco no estructu-
rales (Figura 13-2). La VP6, que es la protena ms abundante
en la partcula viral, se ubica en la cpside media; las tcnicas
de ELISA empleadas para el diagnstico contienen anticuerpos
dirigidos contra VP6. La cpside externa est formada por las
protenas VP7 y VP4, que participan en la adsorcin y pene-
tracin del virus a la clula intestinal. La protena predominante
139
ViROLOGA CLNICA
11 segementos de ARN doble VP7 Serotipo G
Figura 13-2. Estructura esquemtica del rotavirus.
Genoma de ARN de doble hebra fraccionado en once
segmentos y protenas que forman las tres cpsides
(Diagrama: Avendao LF).
VP2
cpsula
interna
es VP7, que corresponde a una glucoprotena de 34 kDa que
participa en la adsorcin del virus a la clula, mientras que VP4
es una protena de 87 kDa, sensible a las proteasas respon-
sables de inducir cambios necesarios en la membrana celular
para permitir la penetracin del virus al citoplasma. Ambas pro-
tenas determinan el serotipo y forman la base de la clasifica-
cin binaria de rotavirus: tipos "G" , por el trmino glicoprotena
que corresponde a la protena VP7, y tipos "P" por el trmino
proteasa-sensible propio de la protena VP4. La parte interna
del virus, el core, est constituida principalmente por VP2, y
al interior se encuentran VPI y VP3 unidas tanto a VP2 como
a cada uno de los once segmentos de ARN. Vpl y Vp3 son
responsables de la sntesis de ARN durante el inicio de la infec-
cin y tambin en etapas tardas de la replicacin del genoma
(Figura 13-3).
Figura 13-3. Correlacin entre segmentos gen-
micos del rotavirus humano grupo A y protenas
codificadas.
140
Serotipo P
VP6
sub grupo
antignico
Cpsula intermedia
Se han identificado siete grupos de rotavirus que infectan a
animales y a humanos (A a G), basado en diferencias antigni -
cas mayores en VP6, de los cuales tres infectan al ser humano
(A, B y C). Los rotavirus del grupo A causan la mayora de
las gastroenteritis agudas en nios, mientras que los virus
del grupo B han causado brotes epidmicos espordicos de
diarrea en China, y los rotavirus del grupo C se han relacionado
con brotes ocasionales de diarrea en adultos en Asia, Europa
y Amrica Latina.
Los rotavirus de mayor prevalencia son los de grupo A, por
lo que es el grupo de virus ms investigado. Diferentes estudios
realizados en pases industrializados, as como en pases en
vas de desarrollo, demuestran en forma consistente que en
nios menores de cinco aos los rotavirus causan aproxima-
Segmento Tamao (pb) Tamao de/a Protena
protena (kDa) codificada
3302 125 VP1
2 2690 94 VP2
3 2591 88 VP3
4 2362 88 VP4
S 1581 53 NSP1
6 1356 41 VP6
7 1104 34 NSP3
8 1059 35 NSf?2
9 1062 38 VP7
10 751 28 NSP4
11 667 26 NSPS
damente el 15% de las consultas ambulatorias por diarrea, el
30% de las consultas de urgencia y el 40% de las hospitaliza-
ciones. Asimismo, son los agentes ms importantes de diarrea
infantil nosocomial. La incidencia de diarrea por rotavirus en
nios menores de 18 meses de edad es de 0,3 a 0,8 episodios/
nio al ao, lo cual indica que la gran mayora de los nios, al
llegar a los tres aos de edad, ya se han expuesto a este virus.
Se ha estimado que cada ao mueren en eJ mundo cerca de
600.000 nios por esta infeccin. Las muertes se concentran
en los pases pobres, en donde los nios infectados no reciben
las terapias orales o intravenosas necesarias para prevenir o
tratar la deshidratacin.
En la mayora de los pases con clima templado el rotavirus
se concentra en los meses ms fros y prcticamente desapa-
rece en el verano. Esta estacionalidad no es universal , ya que
en Chile y en pases con clima tropical como Brasil, el virus
circula todo el ao, sin una predisposicin estacional definida.
No existen explicaciones claras para este comportamiento epi-
demiolgico.
La caracterizacin antignica del virus, dirigida especial-
mente a la identificacin de las protenas que podran inducir
inmunidad protectora, ha sido extensamente estudiada a tra-
vs de tcnicas de neutralizacin viral y mediante el uso de
anticuerpos monoclonales dirigidos contra eptopes espec-
ficos. Tambin se han desarrollado cientos de estudios para
identificar los componentes del sistema inmune humano que
participan en la respuesta a infeccin y que podran proteger
contra reinfecciones. El estado actual del conocimiento rela-
cionado con el rotavirus y la inmunidad se puede resumir en
cinco aspectos fundamentales.
Las protenas VP7 y VP4 estn codificadas por genes
distintos. Para VP7 se han descrito catorce tipos G, de los
cuales a la fecha diez infectan al ser humano. Para VP4 se su-
giere la existencia de por lo menos veinte tipos P, de los cuales
se han identificado nueve en el ser humano. De los ms de
veinte tipos antignicos de rotavirus que se han detectado a lo
largo de los aos, slo cinco patrones antignicos representan
la mayor parte de los virus circulantes en el mundo (tipos P[8]
G1, P[8]G3, P[8]G4, P[8]G9 y P[4]G2), que representan com-
binaciones de cinco tipos VP7 (tipos G) y dos tipos VP4 (tipos
P). La circulacin de estos diferentes tipos antignicos vara de
una regin a otra y dentro de una misma zona en diferentes
perodos.
La infeccin natural confiere proteccin contra reinfec-
ciones. Si bien un ser humano puede infectarse
te durante la vida, es la primera infeccin la que con mayor
frecuencia se asocia a sntomas moderados o severos; las
reinfecciones son en su mayora leves o asintomticas, inde-
pendientemente del serotipo viral involucrado.
La infeccin natural produce un aumento de los anti-
cuerpos sricos del tipo lgM, lgG, e lgA y los anticuerpos
de mucosa tipo lgA. Mayores niveles de estos anticuerpos en
sangre y/ o deposiciones se correlacionan con proteccin con-
tra la infeccin. "Correlacin" no significa necesariamente que
son los responsables directos o nicos de proteccin.
VP7 y VP4 son los antgenos neutralizantes, es decir,
inducen anticuerpos capaces de neutralizar la infeccin viral.
La primoinfeccin induce anticuerpos sricos neutralizantes
C APTULO 13 - VIRUS Y DIARREAS
contra el tipo VP7 y VP4 del virus infectante y en menor me-
dida contra VP7 y VP4 diferentes. Las infecciones repetidas
"amplan" esta respuesta a otros serotipos. Esta mayor o me-
nor especificidad de la respuesta inmune contra VP7 y VP4 y
su funcin en la proteccin fue el centro dy la discusin para
decidir las estrategias de desarrollo de vacunas en los aos
noventa.
La lactancia materna protege contra infeccin sintom-
tica por rotavirus probablemente a travs de lgA y otros me-
canismos an no claramente establecidos.
An quedan dudas por resol ver respecto de la respuesta
inmune. Si bien la induccin de anticuerpos contra VPT y VP4
es un mecanismo fundamental de inmunidad protectora, es
probable que existan otras protenas/ eptopes relevantes que
induzcan proteccin no necesariamente neutralizante en VP6
o en protenas no estructurales. Cabra esperar que si NSP4
resulta ser una "enterotoxina", induzca anticuerpos "antitoxi-
na" , que podran ser protectores al momento de una reinfec-
cin. Tampoco est clara la funcin de la inmunidad celular
e intestinal en la proteccin contra las reinfecciones, lo que
actualmente es muy difcil de evaluar. Es probable que ambos
sistemas jueguen un papel importante en el desarrollo de in-
munidad protectora.
La interaccin virus-hospedero es compleja: y el resultado
final -ausencia de infeccin, infeccin asintomtica o sinto-
mtica leve, moderada o severa- depender de la combina-
cin de interacciones entre inmunidad innata y adquirida, tanto
humoral como celular, as como de factores virales como dosis
infectante y posiblemente d los tipos antignicos. Es posible
que la complejidad se deba a que las protenas virales VP7 y
VP4 interactan con diversos componentes de la membrana
citoplasmtica en forma secuencial. VP4 lo hace inicialmente
con residuos de cido silico y posteriormente durante la pe-
netracin viral con a1 para que a continuacin VP7 lo haga
con otro grupo de integrinas. Esto explica la dificultfil.d para
determinar el tropismo por diferentes clulas.
CALICIVIRUS HUMANOS: NOROVIRUS Y
SAPOVIRUS
Luego del descubrimiento del virus Norwalk en 1972, en dife-
rentes localidades del mundo se report una amplia variedad
de virus de tamao y de aspecto similar al microscopio elec-
trnico, relacionados con gastroenteritis aguda, a los que en
muchos casos se dio el nombre de la localidad donde fueron
descubiertos. Entre ellos destaca el sapovirus (denominado
anteriormente virus Sapporo) , que fue detectado en 1982 en
un brote en nios que residan en Sapporo, Japn. Los dos
gneros, norovirus y sapovirus, se agrupan dentro de los cali-
civirus humanos (HuCVs) , para diferenciarlos de los calicivirus
que infectan exclusivamente a animales.
Los HuCVs son un grupo de virus de ARN de hebra simple
de 7,5 kb de polaridad positiva, icosadricos, desnudos, de 27
nm de dimetro, morfolgicamente indistinguibles pero que se
diferencian gentica y antignicamente entre s. El genoma del
norovirus presenta tres marcos de lectura abierta (ORF) ; ORF1
codifica una protena no estructural, la ARN polimerasa-ARN
dependiente, ORF2 y ORF3 codifican la protena de cpside
141
VIROLOGA ClNICA
mayor VP1 y la protena de cpside menor VP2, respectiva-
mente.
A partir de anlisis filogenticos de regiones de la cpside
(ORF2), se han definido a la fecha cinco genogrupos, Gl a GV,
de los cuales los grupos Gl , Gil y GIV afectan al ser humano,
en que Gil es el ms prevalente.
El genoma del sapovirus posee dos marcos de lectura abier-
ta. ORF1 codifica protenas no estructurales y una protena de
cpside mayor (VP1). Por su parte, ORF2 codifica una protena
estructural menor (Figura 13-4).
La imposibilidad de propagar estos virus en cultivos celula-
res limit el desarrollo de tcnicas inmunoenzimticas para es-
tudios epidemiolgicos. A su vez, detectar HuCVs en las heces
es complejo tanto por la breve duracin de la excrecin como
por la baja concentracin del virus. El estudio de la secuencia
del genoma del norovirus permiti clasificarlo en la familia Cali-
civiridae y mediante mtodos de reaccin en cadena de la po-
limerasa con trascripcin reversa (RT-PCR) se detectaron virus
en heces. Las nuevas tcnicas de ELISA para la deteccin de
antgenos y anticuerpos usando protenas recombinantes han
aumentado la sensibilidad y especificidad de la deteccin viral.
El norovirus infecta tanto a nios como adultos en dife-
rentes regiones del mundo. Este virus es la principal causa
de brotes de diarrea aguda no bacteriana, especialmente
asociados al consumo de agua y alimentos contaminados, en
particular mariscos bivalvos crudos o insuficientemente coci -
dos. En este sentido difiere de los otros virus entricos, que
causan infeccin endmica casi exclusivamente en nios lo-
grando cierta inmunidad en la edad adulta. Se han reportado
brotes de diarrea aguda atribuibles a este virus en colegios,
universidades, campos de esparcimiento, restaurantes, cru-
ceros de placer y en ciudades con fuentes de agua potable
contaminadas.
Norovirus no slo causa brotes de diarrea asociado a consu-
mo de agua y alimentos, sino tambin a gastroenteritis de ca-
rcter endmico en menores de cinco aos, siendo considerado
actualmente como la segunda causa de diarrea de origen viral
luego de rotavirus en nios menores cinco aos-. Esta observa-
cin se ve corroborada por un reciente estudio de seguimiento
de una cohorte de 190 nios chilenos desde el nacimiento hasta
los 18 meses de edad. En este estudio, el 20% de los episodios
de diarrea aguda se asoci a norovirus.
El sapovirus causa episodios de diarrea espordicos prin-
cipalmente en nios, y brotes de gastroenteritis en hospitales,
jardines infantiles y colegios. Este virus se ha reportado hasta
en el 5,1% de los episodios en hospitales y el 3,4% en la co-
munidad.
Estudios serolgicos indican que en los pases en desarrollo
la infeccin ocurre a edades ms tempranas probablemente
5'
ORFl: ARN poljmerasa
por una mayor exposicin en comparacin con pases indus-
trializados. En Chile, un estudio seroepidemiolgico demostr
que entre los cuatro y cinco aos de edad, cerca del 80% de
los nios han sido expuestos al virus; en la edad adulta, ms
del 90% posee anticuerpos contra el norovirus. La seropreva-
lencia result mayor en individuos pertenecientes a los estratos
socioeconmicos ms bajos, observacin semejante a lo que
ocurre en el caso de otros agentes de diseminacin fecal-oral,
como el virus de la hepatitis A.
En relacin a la expresin clnica de la infeccin por norovi-
rus, la evidencia sugiere que en general , la infeccin resultante
es menos severa en cuanto a la magnitud y duracin de la fie-
bre, vmito y diarrea, que la infeccin por rotavirus, lo que no
descarta la posibilidad de que ocurran episodios de infeccin
por norovirus tan severos como los observados para rotavirus.
Los estudios dirigidos a evaluar la induccin de inmunidad
protectora asociada a HuCVs, especficamente norovirus, no
han sido alentadores. Estudios en voluntarios adultos que re-
cibieron dosis repetidas de virus sugieren que una primoinfec-
cin no induce proteccin consistente contra una reinfeccin
sintomtica. A diferencia del rotavirus, se ha demostrado que
las reinfecciones sintomticas por norovirus a lo largo de la
vida son una posibilidad. La explicacin ms plausible para
este diferente comportamiento biolgico est en la diversidad
antignica de los norovirus. Los errores de la actividad de la
ARN polimerasa derivan en la produccin frecuente y constan-
te de nuevas variantes virales. Es probable que ello derive en
la generacin de nuevos tipos antignicos que "escapen" a la
inmunidad inducida por una infeccin previa.
AsTROVIRUS
Los astrovirus se identificaron en 1975, cuando con microsco-
pia electrnica se observaron en deposiciones partculas que
asemejaban una estrella de cinco puntas, por lo que reciben
el nombre de astrovirus (Figura 13-1 D). Mediante esta misma
tcnica se identific a estos virus agentes causantes de epi -
sodios espordicos y tambin de brotes de diarrea en nios
y adultos. Debido a que la microscopia electrnica presenta
limitaciones para el diagnstico del virus, la importancia clnica
y epidemiolgica de este agente se conoce slo parcialmente.
Gracias al posterior anlisis de la secuencia del genoma del
virus se pudo clasificar dentro de la familia Astroviridae y fue
posible detectarlo en forma rutinaria usando sondas molecula-
res y/ o la reaccin en cadena de la polimerasa.
Los astrovirus son virus icosadricos desnudos, de 28 nm
de dimetro, cuyo genoma es una hebra simple de ARN de 6,8
a 7,6 kb de polaridad positiva, que contiene tres marcos de
lectura abierta (ORF) , secuenciales. ORF1 a y ORF1 b, que se
localizan en el extremo terminal 5' del genoma, codifican para
3'
ORF2:VP1 ORF3: VP2
Figura 13-4. Genoma de calicivirus humano. ARN de simple hebra, polaridad positiva con tres marcos de lectura abiertos (ORF) que codifi can tres protenas.
--142
protenas virales no estructurales, correspondiendo a una pro-
teasa y a una ARN-polimerasa, ARN-dependiente respectiva-
mente. ORF2, localizado en el extremo 3' terminal del genoma,
codifica para una protena precursora de la cpside. El anlisis
de nucletidos del ORF2 permiti tipificar a los astrovirus en
ocho genotipos (HAstV-1 a HAstV-8), de los cuales HAstV-1 es
el ms prevalente.
Los episodios de gastroenteritis por astrovirus afectan pre-
dominantemente a nios, pero tambin se han visto brotes
espordicos en ancianos, en colegios, salas de hospital y ho-
gares. Los estudios desarrollados usando tcnicas inmunoen-
zimticas sugieren que el astrovirus es un agente relativamente
comn de gastroenteritis, ms frecuente de lo que se haba
observado utilizando microscopia electrnica, con frecuencias
que varan entre el 2,1 % y el 13,9% en nios.
Estudios realizados en Amrica Latina sealan que este vi-
rus causa entre el 5% y el 1 0% de los casos de enfermedad
diarreica aguda en nios. Una investigacin en cinco hospita-
les de Santiago de Chile demostr que entre el 1 0% y el 12%
de los nios que consultaron por diarrea aguda no enteroclica
presentaban astrovirus en heces. Un estudio ulterior realizado
tambin en Santiago, en el que se analizaron muestras de he-
ces de nios provenientes de hospitales, servicios de urgen-
cias y consultorios, mostr el 4,5% al 8,6% de infeccin por
astrovirus. Al parecer, las infecciones por astrovirus tienden a
ser ms suaves que las asociadas a rotavirus.
El astrovirus es poco frecuente en adultos, puesto que ms
del 80% tiene anticuerpos, lo que sugiere que al llegar a la edad
adulta la mayora de las personas ya haban tenido la infeccin.
Observaciones clnicas y en voluntarios adultos indican que el
papel de los anticuerpos neutralizantes sricos puede ser rele-
vante, al igual que para rotavirus. Estudios utilizando biopsias
humanas sugieren que la inmunidad celular, especficamente la
mediada por linfocitos T CD4+, puede ser fundamental. Mode-
los experimentales en animales sugieren un posible papel de la
inmunidad innata en el control de la infeccin.
ADENOVIRUS ENTRICOS
Los adenovirus son virus de 65 a 80 nm de dimetro, de si-
metra icosadrica desde cuyos vrtices emergen doce pro-
longaciones proteicas llamadas "fibras", de relevancia en la
replicacin y patogenia de la infeccin. Es un virus desnudo
cuyo genoma est constituido por una doble hebra de ADN
de 33 a 45 kb. Se han aislado 55 serotipos de adenovi-
rus humanos, y de ellos muchos pueden ser eliminados por
las heces, a menudo por perodos prolongados, sin vincu-
larse a diarrea. Estos virus se agrupan en siete subgneros
(A a G), que pueden causar gastroenteritis, patologa respirato-
ria, conjuntivitis, cistitis hemorrgica y exantemas. Los adeno-
virus que predominantemente causan diarrea son el 40 y
el41. Estos dos serotipos pertenecen al subgrupo F, muestran
reaccin cruzada en ensayos de neutralizacin, presentan di -
ferentes perfiles de restriccin enzimtica y se denominan ade-
novirus entricos. El adenovirus de tipo 31, perteneciente al
subgrupo A, se ha asociado a cuadros de diarrea en nios.
Los adenovirus entricos causan entre el 2% y el 15% de
las diarreas agudas, y son ms frecuentes en nios que en
adultos. Estos virus son causa endmica de diarrea, aunque
C APTULO 1 3 - VI RUS Y DIARREAS
tambin se les ha vinculado a brotes en orfanatorios y hos-
pitales. Las infecciones poradenovirus entricos parecen ser
ms prevalentes en verano en algunos lugares, aunque pue-
den causar infecciones en cualquier poca del ao. Algunos
reportes sugieren que el cuadro clnico asociado a adenovirus
podra durar hasta dos semanas.
ASPECTOS CLNICOS
Cuadro clnico
El perodo de incubacin promedio de los virus entricos es
de tres das, aunque en el caso de los norovirus puede ser de
un da, y en el de los adenovirus entricos se ha descrito una
incubacin que puede durar hasta diez. Todos los virus entri-
cos pueden causar un espectro de enfermedad que va desde
la infeccin asintomtica, frecuente en recin nacidos, en quie-
nes la infeccin por rotavirus suele ser asintomtica, hasta una
gastroenteritis aguda severa que requiera de hospitalizacin; y
que puede causar la muerte en nios que no reciben atencin
oportuna.
La gastroenteritis aguda causada por virus entricos puede
presentar uno o ms de los signos y sntomas siguientes: v-
mito, que puede ser frecuente e intenso y en ocasiones prece-
der a la aparicin de la diarrea, fiebre que puede ser mayor de
39 oc, dolor abdominal clico, malestar general y sntomas de
tipo gripal. La diarrea puede ser leve, con unos pocos episo-
dios de evacuaciones semilquidas, o grave, con ms de diez
episodios diarios de diarrea lquida explosiva. La sangre no es
una caracterstica de la diarrea por virus entricos y debe hacer
pensar en otros agentes, en particular bacterias invasoras; su
presencia en un examen rpido positivo para rotavirus debe
hacer sospechar en un falso positivo o en una coinfeccin con
otro agente. Si la diarrea es intensa, el paciente puede deshi-
dratarse, que es el riesgo ms importante de esta afeccin. La
duracin promedio -de la diarrea es de tres das, pero puede
extenderse hasta nueve (la infeccin por norovirus suele durar
tres das; por rotavirus y astrovirus, cuatro a cinco, y por ade-
novirus entrico, hasta diez).
Se han relaGionado otros sntomas y cuadros clnicos a los
virus entricos, especialmente a los rotavirus, pero estas aso-
ciaciones son en su mayora no concluyentes. Los rotavi rus
se han asociado con sntomas de vas respiratorias altas, con
invaginacin intestinal, encefalitis, meningitis asptica, muerte
sbita infantil y enterocolitis necrosante. Si bien se ha esta-
blecido la presenciq. de rotavirus en estas enfermedades, no
existe a la fecha una relacin patognica evidente con ninguna
de ellas. La reciente asociacin entre la vacuna antirrotavirus
simio-humana e invaginacin intestinal ha dado ms fuerza a la
posibilidad de una asociacin real de esta patologa con infec-
cin natural, aunque no ha sido demostrada. Los adenovirus
entricos se vinculan a enfermedad celaca, lo cual tampoco
ha sido sustentado.
La intolerancia transitoria a los hidratos de carbono, que se
manifiesta por evacuaciones cidas con sustancias reductoras,
ocurre en infecciones por rotavirus y astrovirus. Es posible que
en diarreas ms graves, con mayor dao intestinal, la lenta re-
cuperacin de la actividad de las disacaridasas de la superficie
intestinalprolongu el cuadro diarreico,en especial en lactantes
desnutridos, en quienes la diarrea tiende a ser ms severa.
143
V IROLOGiA CLiNI CA
En personas inmunodeprimidas la gastroenteritis viral por
lo general no presenta una evolucin particularmente intensa;
no se reportan casos de diarrea masiva con consecuencias fa-
tales en estos pacientes. Se ha descrito ocasionalmente dise-
minacin de rotavirus hacia rganos como el hgado y el bazo
en pacientes con compromiso inmunolgico grave (nio con
inmunodeficiencia combinada severa); son ms probables las
reinfecciones intestinales y episodios diarreicos ms prolonga-
dos-en comparacin con individuos inmunocompetentes.
Diagnstico
Los diversos mtodos con que se cuenta para diagnosticar las
infecciones por virus entricos varan en sensibilidad, especi-
ficidad, disponibilidad, costo y facilidad operacional. Pueden
clasificarse en tcnicas de cultivo celular, microscopia electr-
nica, de deteccin genmica e inmunolgicas.
El cultivo celular y la microscopia electrnica se restrin-
gen fundamentalmente a laboratorios de investigacin, porque
son tcnicas laboriosas que requieren un equipo refinado y en
general de alto costo. Las tcnicas de cultivo celular tienen
limitaciones porque varios de los virus entricos son difciles
de propagar y, para otros, como HuCV, no existen a la fecha
lneas celulares que posibiliten su propagacin rutinaria in vtro .
La microscopia electrnica tiene una sensibilidad intermedia,
requirindose 10
6
a 1 0
7
partculas virales por gramo de depo-
sicin para su deteccin. La electroforesis, que fue el recurso
diagnstico preferente para la deteccin de rotavirus durante
aos, se basa en observar el patrn de migracin de los once
segmentos genmicos del ARN de rotavirus en geles de po-
liacrilamida (Figura 13-5). Esta tcnica fue de gran utilidad en
estudios epidemiolgicos durante la dcada de 1980, porque
permiti detectar diferentes electroferotipos circulantes en una
comunidad y documentar que el rotavirus es el principal agen-
te de infeccin nosocomial en pediatra. Una ventaja, aunque
menor, sobre la tcnica de ELISA, es que este mtodo permite
identificar rotavirus pertenecientes a los otros grupos (B a F) ,
que tienen patrones de migracin electrofortico diferentes al
grupo A
Los ELISA comerciales no detectan rotavi rus del grupo
B y C. La electroforesis tambin se ha aplicado a estudios
Figura 13-5. Electroforesis de muestras de deposiciones con rotavirus. Se observan patrones de migracin caractersticos de los once segmentos genmicos del virus.
Los carriles 1 y S corresponden a rotavirus patrones "cortos" y los 2, 4 y 7 a "largos"; la aparicin de ms bandas en 3 (mezcla de largos 2 y 4) y en 6 (mezcl a de corto 5 con
largo 7) ilustra la capacidad del mtodo para discriminar y comparar cepas para fines epidemiolgicos.
--144
epidemiolgicos en adenovirus, en cuyo caso se requiere pri-
meramente fragmentar el genoma mediante enzimas de res-
triccin, para luego proceder a la electroforesis; sin embargo,
tiene menos sensibilidad que ELISA. El diagnstico se facilita,
pues durante el episodio agudo hay una excrecin de 1 0
9
a
1 0
10
partculas por gramo de deposiciones, lo que los hace
detectable por muchas tcnicas. En laboratorios con expe-
riencia en esta tcnica es posible entre diez y veinte
muestras en forma simultnea y obtener resultados en un lap-
so de doce horas.
La reaccin en cadena de la polimerasa se aplica al estu-
dio de los diferentes virus entricos, tanto en rotavirus como
en HuCV, adenovirus y astrovirus. La tcnica destaca por su
alta sensibilidad, y requiere solamente de cien virus por gra-
mo de deposicin para dar un resultado positivo. Se debe ser
cauteloso en la interpretacin de los resultados positivos en
deposiciones, ya que su altsima sensibilidad posibilita que el
agente detectado en evacuaciones no sea necesariamente la
causa de enfermedad. Esta tcnica ha demostrado ser til pa-
ra la caracterizacin genmica de todos los virus entricos.
La diversidad gentica de los HuCV ha llevado a plantear la
necesidad de usar partidores "regionales" para detectar virus
en diferentes zonas del planeta.
Actualmente, los inmunoensayos dominan el diagnstico
virolgico de las gastroenteritis agudas en el laboratorio clnico.
Existe una gran variedad de kits comerciales para detectar ro-
tavirus, astrovirus, adenovirus entricos y recientemente HuCV. .
Estos kits permiten detectar entre 1 0
4
y 1 0
6
partculas virales
por gramos de deposicin, y se basan en la deteccin de com-
plejos antgeno-anticuerpo usando anticuerpos marcados con
enzimas (ELISA) o con partculas de ltex que se aglutinan al
producirse la unin antgeno-anticuerpo. La sensibilidad entre
los diferentes kits comerciales puede variar entre el 70% y el
95%; por eso, el mdico debe evaluar cada examen positivo
con cautela y dentro del contexto clnico-epidemiolgico. La
tcnica de inmunofluorescencia requiere equipos de alto costo
y personal capacitado, por lo que su uso se ha restringido a
laboratorios de investigacin.
Tratamiento
El objetivo fundamental del tratamiento de la diarrea aguda,
aun antes de conocer el agente causal, es prevenir y/otra-
tar la deshidratacin. Por eso los esfuerzos deben concen-
trarse en reponer la prdida de agua y electrlitos por va
intestinal y no en la administracin de antimicrobianos. Las
frmulas comerciales para rehidratacin oral son en general
apropiadas y contienen electrlitos en un nivel que evitar la
hper o hiponatremia (30 a 90 meq/L de sodio). Dado que
la prdida de sodio en las gastroenteritis virales no es tan
grave como en otras infecciones entricas como el clera, se
recomienda usar soluciones que lleven aproximadamente 60
meq/ L de sodio.
La base del xito de esta teraputica est en aplicar las fr-
mulas en volmenes pequeos y repetidos, de tal manera que
el lactante tolere la frmula sin vomitar. Si el lactante presenta
evacuaciones frecuentes y vmitos repetidos, puede ser nece-
sario administrar la frmula en pequeas cucharadas cada cin-
co a diez minutos. La necesidad de hospitalizar se ha reducido
notablemente en muchos pases gracias a la adecuada hidra-
CAPTULO 13 - ViRUS y DIARREAS
tacin Sin embargo, en diversos lugares del mundo an
existe dificultad para la atencin mdica precoz, lo cual, suma-
do a un bajo nivel de alfabetismo, deriva en que muchos nios
presenten un estado de deshidratacin moderada o grave al
momento de consultar, por lo que necesitarn tratamiento con
hidratacin intravenosa. En esos casos requerirn hospitaliza-
cin y suero fisiolgico o hidrosalino, dependiendo del estado
hemodinmico y de la concentracin inica srica. En algunos
lactantes con infeccin severa, la hidratacin oral puede fallar a
pesar de su adecuada administracin. Si un lactante vomita los
pequeos volmenes de solucin hidratante en forma repetida
y contina con diarrea lquida severa, es aconsejable evaluar
hospitalizar para asegurar una va intravenosa que permita hi-
dratar adecuadamente al nio mientras dure el perodo crtico
de la enfermedad.
El manejo diettico del nio con gastroenteritis viral debe
centrarse en limitar alimentos por el ms breve plazo posible.
La administracin lctea en volmenes pequeos (30 a 50 mL)
en forma frecuente (cada dos o tres horas) se debe comenzar
lo ms prontamente posible en la medida que la evaluacin
clnica sugiera que el nio tolerar estos volmenes. La mayo-
ra de los nios con gastroenteritis viral no requiere de alimen-
tacin con formulas lcteas libres de lactosa. Esta restriccin
se recomienda slo cuando la diarrea se prolonga ms de
cuatro o cinco das y las evacuaciones demuestren presencia
de sustancias reductoras. La leche materna no debe suspen-
derse ni limitarse en aquellos lactantes que sufran gastroen-
teritis aguda viral.
Prevencin
Las medidas preventivas son esenciales para limitar los brotes
de gastroenteritis viral y la diseminacin del virus en ambientes
cerrados y hacinados. Los rotavirus se diseminan tan profusa-
mente en centros cerrados, que se ha postulado un mecanis-
mo respiratorio de transmisin, pero no ha sido confirmado a
la fecha.
Las medidas bsicas de higiene ambiental recomendadas
para prevenir brotes de diarrea aguda de cualquier etiologa
incluyen la mantencin de superficies limpias libres de materia
fecal y la promocin y supervisin constante del lavado fre-
cuente de manos, con especial nfasis en los preparadores
de alimentos. El consumo de alimentos crudos es un factor de
riesgo importante, particularmente en lo que respecta a los no-
rovirus, por lo que no se recomienda consumir verduras y fru-
tas crudas que crezcan a ras de suelo, a menos que la calidad
del agua est asegurada, y tampoco el consumo de mariscos
bivalvos sin cocinar. El consumo de alimentos adecuadamente
cocidos reduce en un grado considerable el riesgo de enfer-
mar. El agua contaminada con norovirus tambin ha sido cau-
sa de brotes de diarrea aguda, por lo que se recomienda hervir
el agua cuando no proviene de sistemas de agua potable de
calidad certificada.
Los virus entricos son una causa importante de enferme-
dad en pases desarrollados, donde las medidas bsicas de hi-
giene ambiental son adecuadas. Esta observacin sugiere que
en el control de la enfermedad en Amrica Latina no bastar
con el saneamiento ambiental, sino que ser necesario aplicar
vacunas (Figura 13-6).
145
C APTULO 1 3 - V tRUS y DIARREAS
HECHOS DESTACADOS
Los virus entricos -rotavirus, calicivirus, astrovirus y adenovirus- son importantes causas de dia-
rrea infantil en pases en desarrollo y desarrollados.
Actualmente se dispone de muchas tcnicas de laboratorio para confirmar la etiologa viral, espe-
cialmente para rotavirus.
El rotavirus es el principal agente viral detectado en pacientes ambulatorios y hospitalizados y pue-
de producir muerte por deshidratacin; es tambin la principal causa de diarrea infantil intrahospi-
talaria.
Los calicivirus causan frecuentemente brotes epidmicos de diarrea en recintos cerrados y viajes
de crucero, semejando la forma de intoxicaciones alimentarias.
El tratamiento se basa en la reposicin de lquidos y electrlitos perdidos; el acceso a sistemas de
hidratacin oral o parenteral ha disminuido fuertemente la letalidad de la diarrea.
La prevencin de las diarreas virales se basa en educacin y medidas de sanidad ambiental, rela-
cionadas con agua bebestible y disposicin de excretas. Slo se dispone de vacuna contra rotavi-
rus, lo que representa un gran avance en su control.
147
Virus hepatitis
Luis Fidel Avendao
L
as hepatitis virales representan un serio problema de salud
pblica mundial que afecta a varios cientos de millones de
seres humanos. Hasta 1960 slo existan evidencias epidmicas
e inmunolgicas que permitan sospechar la existencia de dos
grandes grupos de hepatitis: la hepatitis infecciosa, aguda,
adquirida por va oral y la hepatitis srica, asociada a trans-
fusiones e inyecciones, as como a contacto sexual, que poda
producir enfermedad crnica. El conocimiento de las hepatitis
experiment un gran impulso con el descubrimiento del antge-
no australiano (Biumberg, 1965) como marcador de la hepatitis
srica y con la identificacin por microscopia electrnica de un
virus pequeo desnudo en deposiciones de enfermos de hepa-
titis infecciosa (1973). As, se definieron las hepatitis A, By "no
A no B". El desarrollo tecnolgico permiti detectar otros virus
cuya clula blanco era el hepatocito: el agente Delta asociado
al virus B (1977); el virus E de transmisin fecal-oral (1984); y
el virus C (1981 ). Sin embargo, todava queda una proporcin
de hepatitis negativas para todas las pruebas. Con tcnicas de
biologa molecular se han seguido detectando virus asociados
a hepatitis (virus Gen 1994), cuyo rol patgeno todava no est
bien definido.
Las hepatitis virales tienen algunos aspectos en comn
que justifican su presentacin en un mismo captulo, aunque
tambin muchas caractersticas que los diferencian. Algunos
son virus ARN y otros ADN, varan los mecanismos de con-
tagio y de patogenia, las formas evolutivas, las estrategias de
tratamiento y prevencin, etc. Sin embargo, todos tienen un
perodo de incubacin largo, producen infecciones clnicas y
subclnicas y clnicamente no se pueden distinguir, incluso con
exmenes corrientes de laboratorio; slo el laboratorio viral es-
pecfico permite precisar la etiologa. Un gran problema para el
estudio de los virus hepatitis es que no crecen en cultivos celu-
lares, salvo el virus hepatitis A, con mucha .dificultad. El notable
progreso de la biologa molecular en los ltimos aos, que ha
permitido el descubrimiento de "nuevos viejos agentes", ha fa-
cilitado el estudio de la patogenia y el avance en el diagnstico
y control de la evolucin de las hepatitis .
...__ ___ 148
CAPTULO 14
Contenido
. tlE!P?titi? A _
_ ........... ___ __ __ ...... ___ ............. 152
e 162
Hepatitis E 166
Se reconocen en la actualidad seis agentes virales cuyo r-
gano blanco principal es el hgado: los virus de la hepatitis A
(HAV), B (HBV), C (HCV), D o delta (HDV) , E (HEV) y G (HGV).
Otros virus pueden originar compromiso heptico, pero sin que
este tejido constituya su principal rgano blanco, sino slo una
parte de una infeccin general (Ej.: CMV, EBV, adenovirus, etc.).
En 1997 se detect otro agente mediante biologa molecular, el
torque teno virus {TIV), un virus ADN de simple hebra cirpular
cuya patogenicidad e impacto en las hepatitis no est definido;
tampoco crece en cultivo celular, lo que dificulta su estudio. Se
le ha clasificado tentativamente como Circovirus. En la Tabla
14-1 se muestran comparativamente algunos parmetros de
las hepatitis producidas por los virus A a E.
HEPATITIS A
Marcela Potin
Luis Fidel Avendao
En 1973, mediante microscopia electrnica se identific el vi-
rus hepatitis A (HAV) en deposiciones, que es el virus hepa-
totrpico de mayor prevalencia mundial , especialmente en la
poblacin infantil debido a su _transmisin por va fecal-oral.
Dependiendo de las condiciones sanitarias de la comunidad,
puede presentarse como endemia, brotes epidmicos o casos
espordicos.
PROPIEDADES
El HAV se clasifica en la familia Picornaviridae; originalmente
se le asign el nombre de enterovirus 72, pero actualmente se
le considera dentro de su propio gnero, Hepatovirus. Es 4..1 n
virus desnudo icosadrico de 27 nm, genoma de ARN de po-
laridad positiva y tiene 7.500 nucletidos. Como los picorna-
virus, en el extremo 5' tiene un segmento corto no codificante
con una protena viral (VPg) unida covalentemente y en el 3' un
CAPTULO 14 - VIRUS HEPATITI S
Tabla 14-1. Caractersticas de los cinco principales virus asociados a hepatitis.
A 8 e D E
Famili a Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Viroide? Hepeviridae
cido nucl eico ARN ADN
Hebra: 1 o 2 (polari dad) 1 (+) 2, circular
Tamao genoma (kb) 7;8 3,2
Variabil idad: serotipos, genoti pos*
Cpside VP1- VP4 HBcAg
Envoltura No HBsAg
Reservori o animal No No
Va de transmisin:
Fecal-oral S No
Sangre Rara S
Sexual No S
Vertical No S
Infeccin aguda o persistente Aguda Ambas
Incubacin en das 15-45 30- 180
Infeccin:
Clnica(%) 10-50 20
Subclnica (%) 90-100 > 70
Portador (%) No 5- 1 o
Evolucin:
Fulminante(%) > 0,5 0,5-1
Crni ca(%) No 5- 1 o
Cirrosis(%) No
Curacin episodio agudo(%) > 99 > 90
Tipo de inmunidad Total: lgG Anti HBs
Inducida LTCD8
Diagnstico especfico:
lgG S Anti HBs
lgM S Anti HBs
Antgeno HBs
Genoma PCR carga
7: no determinado; RT-PCR: PCR con transcripcin reversa.
corto segmento no codificante seguido de una cola de poli A.
Tiene slo un marco de lectura abierto (ORF) que codifica para
un polipptido grande, que es posteriormente procesado para
originar tres polipptidos (P1 , P2, P3); por accin de la protea-
sa viral 3C a partir de P1 se originan las protenas estructurales
(VP1 a VP4) y el resto del polipptido produce alrededor de
veinte protenas no estructurales.
El virus hepatitis A es difcil de propagar en cultivo celular. La
dosis infectante puede ser del orden de 1 O a 1 00 partculas. El
virus entra a las clulas de las mucosas orofarngea e intestina-
les, donde se adsorbe a receptores celulares an no definidos.
Va vena porta (fase virmica) el virus llega al hgado, donde
penetra y se multiplica en los hepatocitos; posteriormente es
excretado por los conductos biliares al intestino y se elimina
en grandes cantidades en las deposiciones. A nivel celular, el
virus se adsorbe al hepatocito por medio de un receptor de
glicoprotena semejante a la mucina (huHAVcr-1 ); una vez en
el citoplasma, se inicia primero la traduccin del genoma origi-
nando entre otras protenas una ARN polimerasa que produce
ARN
1 (+)
9,4
6*
Core
E1-E2
No
No
S
Rara
Ra ra
Ambas
14- 180
5
95
> 50
0,5-1
30-90
1-4
10-40
LT
CD4-8
S
S
RT-PCR carga
ARN
1 (-)circular
1,7
HDAg
HBsAg
No
No
S
S
S
Ambas
20-50
B?
B?
B?
1-25
20-50
?
50-80
7
.
S
RT-PCR
ARN
1 (+)
7,5
1 protena
No
No
S
No
No
No
Aguda
14-60
7
.
7
.
No
2-25 embarazada
No
No
> 95
lgM-IgG
S
S
protenas que inician la repl icacin del genoma mediante un
mecanismo idntico al descrito para otros picornavirus.
Una vez sintetizadas las protenas estructurales, comienza
el ensamblaje y se forma una partcula intermedia (provirus)
que madura al completarse el procesamiento proteoltico de la
protenas de la cpside. Los virus se liberan por lisis celular y
hay necrosis de los hepatocitos manifestada por un alza de las
enzimas hepticas en la sangre. El dao celular es producto de
mecanismos directos de lisis viral e indirectos mediados por
citotoxicidad (LTc) y por mediadores de inflamacin (interfern
y citoquinas) . Durante el prdromo se produce lgM, que es
claramente detectable cuando aparece la ictericia. La apari-
cin de anticuerpos lgG neutralizantes coincide con la injuria
hepatocelular y el inicio del alza de los niveles de amino trans-
ferasas.
Slo hay un serotipo de HAV, pero se han identificado siete
genotipos (I -VI I), de los cuales ell y ellll son los que ms afec-
tan al hombre; estos ltimos se subdividen en subtipos A y B,
de los cuales el lA es el ms prevalente en el mundo.
149
VI ROLOGA CLNICA
Epidemiologa
El nico reservorio del HAV es el ser humano y se trasmi-
te en forma eficiente por la va fecal-oral. Puede difundirse
por el ciclo corto entre per_sonas a travs de contacto cercano
o por manipuladores de alimentos (deposiciones contamina-
das - manos - preparacin de alimentos) o por ciclo largo en
ciudades (deposiciones - aguas servidas - agua y alimentos,
como verduras, mariscos - boca). Este agente es resistente a
la desecacin, al pH cido del estmago y a los detergentes,
sobrevive hasta un mes a temperatura ambiente y se concen-
tra en ciertos alimentos, como mariscos bivalvos. El HAV es
destruido por la cloracin del agua, por la desinfeccin con
antispticos yodados y al ser expuesto por 5 minutos a 1 00 C.
El perodo de incubacin es de dos a seis,semanas.
La excrecin viral es intensa durante la incubacin y con-
tina hasta por una semana despus de la aparicin de los
sntomas. La tasa de ataque a susceptibles cercanos es alta
(50% al 75%). La circulacin del HAV est estrechamente re-
lacionada con factores socioeconmicos y sanitarios. As, en
pases con malas condiciones sanitarias la infeccin se adquie-
re en los primeros aos de la vida, edad en que es preponde-
rantemente asintomtica. En los pases industrializados existe
escasa circulacin de HAV, por lo que slo se observan brotes
ocasionales y casos de viajeros que regresan de zonas de alta
Tabla 14-2. Patrones globales de transmisin de la hepatitis A
Endemicidad Edad de mayor incidencia Patrn de transmisin
prevalencia. El principal problema de salud pblica se concen-
tra en pases en transicin epidemiolgica donde an circula el
virus, pero el contagio se produce a edades mayores, gene-
rando muchos casos sintomticos y en ocasiones de mayor
gravedad (Tabla 14-2 y Figura 14-1).
Cuadro clnico
Clnicamente la enfermedad dura alrededor de cuatro sema-
nas. Todas las formas evolutivas (habitual , prolongada, coles-
tsica, fulminante) corresponden al modelo de infeccin aguda;
la infeccin es autolimitada y no evoluciona a la cronicidad. La
sintomatologa est relacionada con la edad, pues en los
nios menores de cinco aos cerca del 90% tiene infeccin
asintomtica o subclnica, mientras que el 80% de los adultos
presenta sntomas. El perodo prodrmico dura cerca de una
semana -con sntomas inespecficos como anorexia, nuseas,
vmitos, dolor abdominal , fiebre moderada y coluria- y luego
aparece ictericia, que inicia el perodo de estado, momento en
que los sntomas generales tienden a disminuir. La enfermedad
dura aproximadamente un mes. La sospecha clnica se confir-
ma con exmenes de laboratorio: hiperbilirrubinemia de predo::
minio directo, elevacin de aminotransferasas e lgM especfica
anti-HAV. La lgG anti-HAV, que se eleva ms tardamente y per-
siste de por vida, es un marcador de inmunidad (Figura 14-2).
Al ta Preescolares
Moderada Escolares y adultos
jvenes
Persona a persona; las epidemias son raras
Persona a persona; epidemias por
consumo de agua o alimentos
Mayoritari amente asintomticos por la edad de los afectados
Asintomti cos los ms pequeos, pero con sntomas y en
modalidad de brote en los nios ms grandes y adultos
Baj a Adul tos jvenes
Muy baja Adultos
Alta
CJ Baja
O Muybaja
Persona a persona; epidemi as por
consumo de agua o alimentos
Viaj eros; epidemias son ra ras
Casos clni cos ocurren en brotes asoci ados a contagios por
ciclo largo
Cl nica es reconocida en viaj eros o personas de riesgo
Figura 14-1. Distribucin mundial de los patrones de'ewndemicidad de la hepatitis A. Adaptado de: Jacobsen. KH, Wiersma ST. Hepatitis A virus seropFevalerke by age and
world region, 1990 and 2005. Vaccine 201 O; 28:6655.
150
CAPTULO 14 - VIRUS HEPATITIS
Ictericia (si ocurre)
Incubacin Prdromo
Viremia
Figura 142. Marcadores
clnicos y de laboratorio
en la hepatiti s A
l
Virus en heces
o
t
Ingestin del virus
La letalidad de la hepatitis A en la poblacin sana es baja
(0,015% al 0,3%), pero se eleva notablemente en individuos de
ms de 49 aos. La falla heptica fulminante, que es una com-
plicacin infrecuente, debe reconocerse precozmente, pues su
derivacin a centros de alta complejidad es esencial para el
pronstico. Los indicadores de gravedad en el curso de una
hepatitis son vmitos persistentes, alteraciones del sueo o
de conciencia, manifestaciones hemorragparas, disminucin
brusca del tamao heptico, prolongacin del tiempo de pro-
trombina y reduccin sbita del nivel de transaminasas.
No existe tratamiento antiviral especfico. El monitoreo
habitual incluye mediciones de bilirrubina, transaminasas y de
protrombina en sangre. El reposo y la dieta no influyen en el
curso de la enfermedad. Se recomienda evitar sustancias he-
4
IgG
IgM
5 7 9 10 11 12 13 14
Semanas
patotxicas como alcohol o medicamentos de metabolismo
heptico preferencial durante la infeccin. El trasplante hep-
tico es una medida extrema y debe plantearse precozmente
frente a la hepatitis fulminante.
Prevencin
El adecuado tratamiento de aguas servidas, as como la dis-
ponibilidad de agua potable y buena disposicin de excretas
constituyen los ejes de la prevencin. Tambin son importan-
tes las medidas de higiene personal y evitar el consumo de
mariscos crudos. En la Figura 14-3 se observa que la inten-
sificacin de las medidas sanitarias a propsito de una epi-
demia de clera, disminuy transitoriamente la incidencia de
hepatitis A en Chile.
120
Campaa clera
100
"' j!l
.
80
:.o
"'
..e::
o
o
60 o
o
;::;
....
o
o..
40

"' u
20
Figura 14-3. Tasas de incidencia de hepatitis A en Chile: 1975-2006. Fuente: Ministerio de Salud, Chil e.
151
V IROLOGA ClNICA
A pesar de que estas medidas son un estndar en pases
desarrollados, ha resultado casi imposible evitar la circulacin
del HAV, persistiendo brotes importantes, por lo que algunos
pases como Israel y los EE.UU. han incorporado la vacunacin
universal en nios.
Existen dos vacunas inactivadas disponibles en el comer-
cio, que son seguras e inmunognicas en formulaciones pa-
ra ni os y adultos. Se recomiendan dos dosis separadas por
seis meses a partir del ao de edad; puede usarse combinada
con hepatitis B para facilitar el cumplimiento de los programas.
Tambin se recomienda en viajeros a zonas de alta endemici-
dad. Su uso sistemtico en nios ha logrado reducciones de
hasta el 90% en la incidencia de enfermedad, lo que se explica
en parte por la proteccin indirecta obtenida en la poblacin no
vacunada. En China desde 1 990 se usa con xito una vacuna
viva atenuada.
Otra medida de prevencin efJcaz (85%) es el uso de inmu-
noglobulina corriente, ya que contiene altos niveles de anti -
cuerpos anti-HAV. Puede usarse en profilaxis postexposicin,
aunque su efecto no dura ms de tres meses. Si el tiempo
postexposicin es menor de dos semanas, se puede admi -
nistrar inmunoglobulina corriente (0,02 mUkg, im) al lactante
menor de un ao; si es mayor, debe vacunarse, pues la vacu-
na tiene una incubacin ms corta que la enfermedad natural
y alcanza a proteger. Si el tiempo de exposicin es mayor de
dos semanas, cualquier profilaxis es inefectiva.
HEPATITIS B
Gabriela Muoz
A pesar de que la hepatitis aguda se describe desde la an-
tigedad, slo a partir de la dcada del cuarenta, a raz de
brotes epidmicos, se iniciaron los estudios para precisar el
carcter infeccioso de lo que se conoca hasta entonces como
"i ctericia epidmica". Durante ese perodo se acu el trmino
hepatitis viral y se reconocieron dos formas de transmisin:
una fecal-oral o hepatitis infecciosa y una parenteral o he-
patitis srica.
El virus hepatitis B (HBV) , responsable de la hepatitis sri -
ca, fue identificado recin en 1 965, por Blumberg. La primera
aproximaci on a este agente fue posible gracias a estudios me-
diante reacciones de precipitacin del polimorfismo de prote-
nas en sueros de pacientes leucmicos . politransfundidos. La
aparicin de una banda de precipitacin al enfrentar el suero
de un paciente hemoflico con el de un aborigen australiano,
dio la primera pista de la presencia de una protena diferen-
te, que se denomin antgeno australiano. Los sueros que
reaccionaban con este antgeno contenan el anticuerpo co-
rrespondiente.
En 1 970, Dane identific mediante microscopia electrnica
unas partculas esfricas de 42 nm de dimetro con un ca-
re central, presentes en los sueros de pacientes con hepatitis
srica. Esta estructura se denomin inicialmente partcula de
Dane, que corresponde al virin completo del HBV. Estos
sueros contenan diversas formaciones de menor tamao, es-
fricas y tubulares, que corresponden a protenas de la envol-
tura viral (antgeno de superficie del HBV, HBsAg) y que son
--152
sintetizadas en exceso durante la replicacin. A partir de estos
primeros hallazgos comenzaron los grandes avances en el co-
nocimiento de este virus. Estudios posteriores han permitido
conocer su estructura viral , su historia natural y su epidemio-
loga, gracias a lo cual se han desarrollado ensayos diagnsti-
cos, vacunas y tratamientos antivirales.
La infeccin por el HBV, a diferencia de otros virus hepatitis,
da origen a diversos antgenos y anticuerpos que constituyen
marcadores fcilmente detectables en el suero de los pacien-
tes infectados. La principal particularidad de ellos es su tem-
poralidad y relacin con la evolucj n del cuadro clnico.
Mediante estos marcadores virales o serolgicos del HBV, es
posible distinguir entre un cuadro de hepatitis aguda, una in-
feccin reciente en recuperacin o una hepatitis crnica en sus
distintas fases. As por ejemplo, la deteccin de un antgeno
especfico permite evaluar indirectamente la replicacin viral ; o
la presencia de una respuesta inmune especfica determinar
si se trata de una persistencia viral o de inmunidad frente a fu-
turos contactos con el agente. Si bien la presencia de diferen-
tes antgenos y anticuerpos durante el curso de una infeccin
por HBV parece difcil de entender, se presentar una forma
sencilla de interpretarlos clnicamente y de aplicacin prctica
a travs de algoritmos.
PROPIEDADES
El HBV se clasifica dentro de la familia Hepad-
naviridae, gnero Hepadnavirus (hepatotropic ONA virus); el
hombre es su nico husped natural. Es un virus hepatotropo,
pues su blanco principal es el hepatocito. La hepatitis vi ral en
animales como patos, marmotas y ardillas, producida por virus
animales de la misma familia, ha sido de utilidad para las inves-
tigaciones de laboratorio del HBV humano.
Estructura. El HBV es un virus ADN envuelto, de 42 a 4 7
nm de dimetro. La partcula viral tiene en su parte externa
una envoltura lipdica con protenas sintetizadas por el vi rus,
que constituyen los antgenos de superficie. Hacia el interior
se encuentra una nucleocpside icosadrica que forma el core
viral: protenas asociadas al genoma viral de ADN y una enzi-
ma ADN polimerasa. Los antgenos de superficie (S) son tres
protenas altamente antignicas, denominadas preS1 , preS2
y S. Esta ltima, que es la de menor tamao y la ms abun-
dante en la sangre de los pacientes infectados, corresponde
al antgeno de superficie del HBV (HBsAg) , una estructura
altamente conservada que constituye un determinante antig-
nico "de grupo" denominado "a", que forma parte tambin de
los otros dos antgenos de superficie, preS1 y preS2; adems,
tiene otros determinantes de "subtipos" de HBV (d, y, w, r) , de-
bido a lo cual se originan diversas combinaciones, presentes
en diferentes regiones del mundo (Figura 14-4) .
El genoma del HBV es caracterstico. Consiste en un ADN
circular laxo de doble cadena parcial , de alrededor de 3.200
pares de bases. Esta doble hebra es asimtrica en su longitud,
reconocindose una hebra externa ms larga y de polaridad
negativa (cadena L) y una hebra interna de polaridad positiva
ms corta (cadena S +). En el extremo 5' de la cadena L se
encuentra la ADN polimerasa (Figura 14-5).
La doble cadena de ADN contiene al menos cuatro marcos
de lectura abierta parcialmente superpuestos, a partir de los
C APTULO 14 - V IRUS HEPATITIS
Protena core: HBcAg
r----- S: HBsAg
_,------ Pre S-2: M
Figura 14-4. Est ructura esquemti ca del virus hepati ti s B. Pre S-1
PreC
Figura 14-5. Esquema simpl ifi cado de la organizacin genmica del virus hepat iti s B.
cuales se inicia la transcripcin para la sntesis de los compo-
nentes estructurales y no estructurales del virus: regin preS-S,
regin pre-core y core (preC-C) , regin poi y regin X.
La regin preS-S codifica para los tres antgenos proteicos
de superficie (antgenos pre-S1, pre-S2, HBsAg) y la sntesis
de cada uno de ellos depende del codn de inicio utilizado.
Cuando la transcripcin se inicia a partir de la regin pre-S1 ,
se origina laprotena de envoltura de mayor tamao (L = large) ,
que contiene las otras dos protenas antignicas derivadas de
pre-S2 y S, denominadas M (medium) y S (sma/n, respectiva-
mente. Si el inicio es a partir,de la regin pre-S2, contendr los
antgenos pre-S2 y S; si es a partir de la regin S, la envoltura
contendr exclusivamente la protena S. La protena S es el
antgeno de superficie del HBV (HBsAg). Por lo tanto, en la
envoltura viral siempre estar presente el HBsAg, que es el
antgeno sintetizado en mayor proporcin y el que se mide en
los ensayos comerciales para el tamizaje de HBV. El antgeno
pre-S1 se relaciona con la interaccin virus-receptor durante la
etapa de adsorcin.
La regin preC-C se traduce finalmente en dos protenas:
el antgeno soluble "e" (HBeAg) y el antgeno core (HBcAg),
que constituye la cpside viral. El HBeAg, que no forma parte
de la partcula viral , es liberado a la sangre durante el ciclo de
replicacin, por lo que es un buen indicador de la magnitud
de la multiplicacin viral. Su funcin an no est clara; sin
embargo, se sabe que no es imprescindible para la replicacin
viral y se ha relacionado con un rol de inmunosupresin du-
rante la infeccin. Cuando esta regin preC-C se traduce en
forma completa, da origen a ambas protenas, a diferencia de
cuando se inicia la traduccin a partir de la regin C, donde
se sintetiza slo el HBcAg. Este aspecto es fundamental para
comprender la evolucin de la hepatitis B desde una infecci n
activa a inactiva.
La regin poi codifica para una enzima con actividad ADN
pol imerasa ADN dependiente, de transcripcin reversa y de
ARNsa H.
La regin X da origen a las protenas X, cuya funcin an
se discute, pero se reconoce que son imprescindibles para la
153
VI ROLOGA ClNICA
viabilidad viral. Adems, se las ha asociado con una actividad
de transactivacin de diversos promotores, incluyendo anca-
genes, y se han relacionado con la generacin de carcinoma
heptico.
Variacin genmica y resistencia del HBV. Si bien hasta
hace pocos aos se consideraba al HBV un virus relativamen-
te estable, hoy se sabe que existen mutaciones en distintos
niveles del genoma viral. Entre ellas se distinguen las muta-
ciones naturales por presin inmunolgica y las derivadas del
tratamiento antiviral. Dentro de las primeras, las ms impor-
tantes son las ya mencionadas variaciones a nivel de la regin
pre-core, que dan origen a las mutantes HBeAg negativo, y
las mutaciones a nivel de la regin promotora del core, que
controla la transcripcin del pre-core y ARNs pregenmicos,
dando origen a una sntesis disminuida de HBeAg.
En la ltima dcada se ha descrito una mutacin nica en la
regin genmica S, que da origen a un cambio aminoacdico
en el determinante de grupo "a" del HBsAg. Estas mutantes
de HBV, que escapan al reconocimiento inmunolgico, se han
detectado en nios vacunados contra HBV que tenan niveles
adecuados de anticuerpos protectores neutralizantes contra
este agente.
En la regin poi tambin se detectan mutaciones. Una de
las ms estudiadas es la que se produce en el motivo YMDD
del gen de la ADN polimerasa, lo que ocurre durante el tra-
tamiento con anlogos de nuclesidos y se traduce en una
resistencia a la terapia antiviral.
Replicacin. El ciclo de replicacin del HBV es nico, ya que
utiliza un ARN intermediario y una transcripcin reversa. Co-
mienza con la unin del virus al hepatocito, pero se desconoce
an su receptor celular. Ingresa por endocitosis y luego pierde
su envoltura, liberndose la nucleocpside en el citoplasma y
migrando hacia el ncleo celular. All, el ADN viral se transforma
en ADN circular cerrado por uniones covalentes (ADNccc), que
servir de base para la transcripcin de un ARN viral pregen-
mico (ARNpg) y de los ARN mensajeros (ARNm). Este ADNccc
no se integra al ADN celular, pero es estable y tiene una vida
media larga. Por ello, se piensa que esta molcula explicara
la persistencia viral, como tambin la reactivacin del HBV en
pacientes inmunodeprimidos o que han terminado con xito
su terapia antiviral.
Luego de la transcripcin de los ARN, estos se desplazan
hasta el citoplasma, mientras que los ARNm sintetizan las dife-
rentes protenas virales (envoltura, core, pre-core, polimerasa
y polipptidos X). Con estas estructuras ya formadas, es po-
sible el ensamblaje de la nucleocpside, donde se va a incor-
porar en su interior un ARNpg o intermediario, adems de la
polimerasa viral y una protena iniciadora. Este ARNpg es la
base de la transcripcin reversa y la nica partcula de ARN
que se encapsida.
La transcripcin reversa se realiza mediante la misma en-
zima polimerasa y consiste en la sntesis del ADN del HBV
a partir del ARNpg. Este ARNpg sintetiza la primera cadena
de ADN viral (L-), la que a su vez ser el molde para formar
la cadena complementaria (S+) -incompleta y ms corta-,
obtenindose as un ADN bicatenario parcial. Una vez trans-
crito el ARNpg, es degradado por accin de la polimerasa a
travs de su actividad ARNsa H. Gracias al descubrimiento de
---154
la reversa en el ciclo de replicacin del HBV
ha sido posible usar antirretrovirales para el tratamiento de la
infeccin.
La nucleocpside ya formada, puede o volver a ingresar al
ncleo celular para generar nuevos ADNccc y mantener un pool
estable de HBV, o bien desplazarse hacia la membrana citoplas-
mtica, donde adquiere las protenas de envoltura y la partcula
viral completa es finalmente exportada del hepatocito.
La integracin del ADN viral al genoma celular no es necesa-
ria para el ciclo replicativo del HBV. Sin embargo, se detecta fre-
cuentemente en los pacientes infectados crnicos y en aquellos
con hepatocarcinoma por HBV, producindose este evento en
forma aleatoria dentro del genoma celular (Figura 14-6).
PATOGENIA E INMUNIDAD
EL HBV infecta preferentemente a los hepatocitos -donde
llega va sangunea-, aunque se ha detectado ADN viral en
pequeas cantidades en rin, pncreas, bazo, clulas epite-
liales biliares, mdula sea y clulas mononucleares. La trans-
misin sexual se ve favorecida por microlesiones en el dador,
pero especialmente en el receptor, facilitando el paso del virus
a la sangre. La infeccin por el HBV puede generar una infec-
cin aguda autolimitada o un cuadro de infeccin persistente
crnica. Independientemente de la evolucin clnica de esta
infec_9in, el HBV no produce un dao directo en los hepatoci -
tos infectados, sino que la lesin estara determinada por la
magnitud de la respuesta inmune del husped frente a los
antgenos virales. Hay escasa correlacin entre la gravedad
de la lesin y el nivel de replicacin viral. Lo paradoja! es que
la infeccin crnica se debe a la falta de una respuesta inmune
adecuada, pero la respuesta inmune es a la vez responsable
de la patogenia de la infeccin crnica, a travs de la accin de
LT citotxicos sobre hepatocitos que muestran antgenos de la
nucelocpsula (HBcAg, HBeAg) en la membrana celular. Por
lo tanto, la respuesta inmune contra el HBV es la responsable
del dao, que no se evidencia en pacientes inmunodeprimidos
infectados con el HBV, que cursan con una alta carga viral pe-
ro un dao heptico leve (inmunotolerancia). A diferencia de
aquellos que resuelven la infeccin espontneamente, los por-
tadores crnicos tendran una aparente respuesta de clulas T
inadecuada en calidad y cantidad, cuya razn permanece an
sin aclarar, pero es razonable pensar que pudiera estar deter-
minado en las etapas tempranas de la infeccin.
Durante la evolucin de una infeccin aguda se crean diver-
sos anticuerpos contra los diferentes antgenos virales. Sin em-
bargo, slo el anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) tiene una
accin neutralizante que permite eliminar el HBV, recuperarse
del cuadro agudo y que confiere la inmunidad frente a futuros
contactos con este virus.
Si bien la presencia de anti -HBs es un indicador de recupe-
racin de la infeccin, este anticuerpo jugara un papel menor
en la evolucin aguda o crnica de la infeccin. Se cree que
la respuesta inmune celular es la responsable final de la
eliminacin o persistencia del 'Virus a travs de una mayor o
menor respuesta de los linfocitos citotxicos, respectivamente.
Es as como la resolucin de una infeccin aguda est asocia-
da a una respuesta policlonal vigorosa de linfocitos T helper
Figura 146. Replicacin
del virus hepatitis B.
endocitosis
ADNccc
transcripcin

-------'AA
----------'AA
_NV\
(Th) y citotxicos, a diferencia de lo que ocurre en aquellos
pacientes con infeccin crnica. Esto ltimo explica la alta fre-
cuencia de infeccin crnica en los neonatos (90%).
Epidemiologa
A nivel mundial , se estima que dos mil millones de personas
han sido infectadas por el HBV y que ms de 360 millones pre-
sentan una infeccin crnica y estn en riesgo de desarrollar
una enfermedad heptica grave, como cirrosis y hepatocarci-
noma (CHC). Alrededor de un tercio de los casos de cirrosis y
la mitad de los CHC en el mundo, son atribuibles a una infec-
cin crnica por HBV.
El CHC es el quinto cncer ms frecuente y la tercera causa
de mortalidad por cncer en el mundo. Segn estimaciones
de la Organizacin Mundial de la Salud, se producen 5 millo-
nes de casos de hepatitis aguda anualmente, lo que implica
que el 6% al 1 0% de ellos desarrollar un curso crnico si la
infeccin ocurre en la edad adulta, y el 90% si afecta al recin
nacido.
El HBV es un virus de distribucin universal. Sin embargo,
la prevalencia de esta infeccin puede oscilar entre el O, 1% y
el 20% en diferentes regiones del mundo. Este amplio rango
de prevalencia de HBV se relaciona directamente con la edad
de la primoinfeccin, que est inversamente relacionada con el
riesgo de evolucin a la cronicidad.
Segn datos de prevalencia de HBsAg en dadores de san-
gre de las distintas poblaciones estudiadas, se ha determinado
que hay regiones de endemia 8%), intermedia (2% a <
8%) y baja(< 2%). Las reas de mayor endemia se encuentran
ARNm
Citoplasma
protenas envoltura
cadena L(-)
CAPTULO 14 - V IRUS HEPATITIS
secrecin
i
sntesis
cadena S(+)

l
sntesis
cadena S(+)
o
l
transcripcin
reversa

ARN pregenmico
encapsidacin
en regiones del sudeste de Asia, frica subsahariana, China e
islas del Pacfico. Dentro de las zonas de endemia intermedia
se describen algunos pases del sudeste de Europa, cuenca
del Mediterrneo, Oriente medio y parte de Sudamrica. Chile
presenta una endemia baja (0,3%), al igual que algunos pases
de Europa occidental, Australia, Canad, los EE.UU. y Nueva
Zelanda (Figura 14-7).
Las personas con infeccin crnica por el HBV man-
tienen la cadena de transmisin de este virus. Por lo tanto,
a mayor endemicidad en una regin, mayor ser el riesgo de
infeccin de una persona a lo largo de su vida, que puede
llegar hasta el 70%.
La fuente de transmisin fundamental es la sangre contami-
nada, lo que en la prctica se traduce en que todas aquellas
personas con HBsAg positivo son una fuente de contagio po-
tencial . El virus puede detectarse en otros fluidos corporales,
tales como las secreciones vaginales, el semen y la leche ma-
terna principalmente, y en menor grado en el sudor, lgrimas,
orina y saliva. Por lo tanto, cualquier fluido corporal contamina-
do con sangre, puede ser una potencial fuente de transmisin,
especialmente cuando la carga viral es alta.
Las vas de transmisin son bsicamente la sexual , verti -
cal / perinatal y parenteral, y la frecuencia de cada una de ellas
depende de la endemicidad de cada regin. La principal va
de transmisin -responsable del 75% de los infectados en
el mundo- en los pases con alta endemia es la infeccin
transplacentaria (transmisin vertical) y/o perinatal desde
una mujer embarazada hacia el recin nacido. Esta infeccin
se produce en el 90% de los casos cuando la madre tiene una
155
V IROLOGA CLNI CA
Alta

D Baja
Figura 14-7. Prevalencia de marcadores deportacin de vi rus hepatiti s B (HBsAg) en el mundo. Fuente: CDC EE.UU., 2005.
alta replicacin viral, evidenciada por la positividad en sangre
del HBeAg; por el contrario, el contagio baja al 32% cuando
la madre es HBeAg negativo. La transmisin al recin nacido
puede ocurrir durante el embarazo (transplacentaria), en el par-
to o despus del nacimiento, aunque estas dos ltimas opcio-
nes son las ms frecuentes. No existen evidencias de que una
cesrea disminuya la transmisin materno-fetal, como tampo-
co est indicada la suspensin de la lactancia materna. Esto
ltimo principalmente por la alta efectividad de la inmunizacin
activa y pasiva indicada en el neonato hijo de una madre HBV
positivo. En regiones de endemia intermedia la transmisin es
principalmente horizontal, donde las vas principales son la
percutnea y sexual, y la edad ms frecuente de infeccin es
la primera infancia. En zonas de baja endemia la va sexual y
percutnea son las ms frecuentes, afectando principalmente
a los adultos. La va sexual y el abuso de drogas intravenosas
son las formas de contagio ms comunes en los pases desa-
rrollados.
La transmisin nosocomial de HBV es la infeccin ms fre-
cuente en el contexto de los virus de transmisin parenteral en
personal de la salud. La probabilidad de infectarse por HBV por
exposicin accidental con una fuente positiva es del 30%, a di-
ferencia de lo que ocurre con los virus hepatitis e y VIH, donde
las cifras son del3% y el 0,3%, respectivamente.
La transfusin de sangre, principal fuente de infeccin an-
tao, ha dejado de ser un riesgo desde la introduccin del ta-
mizaje para HBsAg en los bancos de sangre. De igual modo,
el uso de hemoderivados y productos sanguneos comerciales
cuenta hoy con estrictas medidas de control e inactivacin de
potenciales-agentes de transmisin parenteral.
La transmisin de HBV tambin puede ocurrir debido a un
estrecho y permanente contacto personal con personas infec-
tadas (transmisin intrafamiliar). Los familiares de un sujeto por-
tador crnico de HBV tienen un riesgo de infeccin cinco a ocho
--156
veces mayor que la poblacin general. Si bien se desconoce el
mecanismo exacto de esta transmisin, se piensa que sera me-
diante la exposicin inaparente con sangre o fluidos corporales
a travs del uso comn de tijeras, navajas, cepillos de diente o
por abrasiones, lesiones de piel, mucosas, etctera.
AsPECTos cLNicos
Infeccin aguda
La primoinfeccin por HBV puede dar como resultado una in-
feccin asintomtica, subclnica, aguda autolimitada, hepatitis
fulminante o hepatitis crnica, pudiendo llevar esta ltima a ci-
rrosis y cncer hepatocelular.
El perodo de incubacin de esta infeccin es largo, con
un promedio de noventa das (rango entre 60 y 150 das). La
probabilidad de desarrollar sntomas de hepatitis por infeccin
primaria depende de la edad. Ms del 90% de las infecciones
en recin nacidos es asintomtica, mientras que la proporcin
de casos sintomticos en menores de cinco aos y adolescen-
tes va del 5% al15%, y en adultos del 30% al 50%.
Los sntomas y signos de hepatitis aguda son inicialmen-
te inespecficos e incluyen fatiga, anorexia, nuseas, vmitos,
dolor abdominal , mialgias, cefalea y rara vez fiebre, de corta
duracin. Entre los cuatro y seis das aparece ictericia, que es
precedida en uno a dos das por coluria. Los pacientes pueden
adems presentar acolia y hepatoesplenomegalia. Una gran
variedad de otras causas no infecciosas -drogas, anestsi-
cos, sustancias txicas, radiacin, fenmenos de autoinmu-
nidad, parsitos y bacterias-, adems de otros virus, como
los virus de hepatitis A, e, D, E, pueden producir el mismo
cuadro clnico, por lo que es fundamental realizar un diagnsti-
co diferencial a travs de una anamnesis exhaustiva buscando
la ingesta de medicamentos, drogas, alcohol , antecedentes
familiares, hbitos sexuales, contactos recientes, viajes a zo-
nas endmicas, tatuajes, piercing, transfusiones, etc. Todo ello
orienta el diagnstico clnico diferencial y la sospecha de hepa-
titis viral y/o la participacin del HBV como agente causal.
Los exmenes bioqumicos de laboratorio muestran una
elevacin de las transaminasas sricas, en que es caractersti-
co de una hepatitis viral el predominio de la transaminasa pir-
vica (SGPT) sobre la oxaloactica (SGOT). La magnitud de esta
elevacin es variable (3 a 150 veces el valor normal) y no se co-
rrelaciona necesariamente con la gravedad de la enfermedad.
La bilirrubinemia es de predominio directo, no superando los
1 0-15 mg/dL. Cifras mayores, junto con un gran compromiso
del estado general, hacen sospechar una evolucin grave.
El examen especfico que confirma una infeccin por HBV
es la deteccin del HBsAg en la sangre, ql.je circula en gran-
des cantidades y aparece precozmente en los pacientes infec-
tados. La presencia conjunta de este antgeno y del anticuerpo
anti -HBc de tipo lgM, generalmente apoyan el diagnstico de
infeccin aguda por HBV. Adems, es posible detectar otros
marcadores serolgicos de infeccin con HBV, los que se ana-
lizarn ms adelante. La mayora de los sujetos adultos sanos
se recupera espontneamente de la infeccin (95%), as como
el 50% de los nios de entre uno y cinco aos y el 1 O% de los
que se infectan en el perodo perinatal (Figura 14-8).
Infeccin crnica
Cuando se detecta un HBsAg positivo por ms de seis me-
ses, se trata de una infeccin crnica por HBV. En esos casos,
los marcadores serolgicos y moleculares ayudan a determinar
la evolucin y el pronstico del cuadro infeccioso.
La probabilidad de evolucionar a cronicidad es inversa-
mente proporcional a la edad de la primoinfeccin, pero es la
respuesta inmune celular deficiente la que explica esta persis-
tencia. La infeccin crnica por HBV da origen a una hepatitis
crnica, que puede ser asintomtica durante dcadas y ser
diagnosticada slo por una reactivacin (fiare) . que asemeja
una hepatitis aguda, o bien por la deteccin de cirrosis y/ o he-
Ttulo
CAPTULO 14 - VIRUS HEPATITIS
patocarcinoma. Una hepatitis crnica por HBV puede derivar
en un dao leve, moderado o severo del hgado. La incidencia
anual de cirrosis en los pacientes con hepatitis crnica vara
entre el 2% y el 10%, y la incidencia anual de carcinoma hep-
tico en estos pacientes con cirrosis es del 2% al 8%.
Durante el curso de una infeccin crnica se reconocen tres
fases consecutivas: de inmunotolerancia, de inmunoactividad
o de eliminacin, y de portador inactivo. Generalmente los pa-
cientes pasan de una fase a la siguiente, pero en algunos casos
se retorna desde la fase inactiva a la de inmunoactividad, en lo
que se conoce como reactivacin. La fase de inmunotole-
rancia se caracteriza por una mnima o nula evidencia de activi-
dad inflamatoria a nivel heptico (enzimas hepticas normales o
levemente alteradas), pero con una alta replicacin viral (HBeAg
positivo y/o alta carga viral). Esta primera etapa habitualmente
es corta y puede pasar clnicamente indavertida, a excepcin
de los pacientes con respuesta inmune deficiente. En la ma-
yora de los nios infectados perinatalmente y los sujetos in-
munodeprimidos esta fase puede durar dcadas, perodo en
el cual se evidencia una mnima progresin de la enfermedad
heptica.
La mayora de los nios y adultos progresa a la siguiente fa-
se, de inmunoactividad, donde se genera una fuerte respuesta
inmune con evidencias de inflamacin heptica y elevacin de
enzimas transaminasas en la sangre.
Tanto en la fase de inmunotolerancia como en la de inmu-
noactividad existe una replicacin viral activa, por lo que se
detecta el HBeAg. La mayora de los pacientes evoluciona, en
un perodo variable, a la fase de inactividad, evidenciada por
la seroconversin de HBeAg a anti-HBe. Esta fase se carac-
teriza por bajos niveles de ADN viral por una menor replicacin
(carga viral baja) y por una reduccin de la inflamacin heptica
con normalizacin del perfil heptico (Figura 14-9).
Si bien se ha definido claramente el espectro y evolucin de
una infeccin crnica por HBV, existen diferentes modalidades
de presentacin de esta infeccin, como es el caso de la hepa-
Anti-HBc total // _____________________ _
~ - x
1 1/ \
/ 1/ \ Anti-HBc IgM
1 11 \
Figura 148. Marcadores de hepatitis
aguda por virus hepatitis B.
o
HBeAg 1 11 \
1 11 \
1 11
1 11 \
1 11 \
1 q \
1 11 \
1 /'
1
4 8 12 16 20 24 28 32 36
Semanas postexposicin
52 lOO
157
VIROLOGA CLNI CA
Aguda ( < 6 meses) Crnica (aos)
HBsAg
Ttulo
/-
1
Anti-HBc total
1 /-----------------------------------------------
/ 11
Figura 14-9. Representacin de
la evolucin de una infeccin
persistente por virus hepatit is B.
/ 1 ........ -....._
1 ji/ \
1 1/
1 ~
1 ~
1 1
1 1
1 11
1 'l
1 !t
1 11
1 11
o 4
titis crnica HBeAg negativa, cuya caracterstica clnica principal
es la ausencia de HBeAg debido a mutaciones en la regin pre-
core del ADN viral, que se traduce en un bloqueo de la snte-
sis de este antgeno, por lo que en esos casos se presenta un
patrn de alta replicacin viral en ausencia de este marcador, lo
que genera un espectro clnico variable con una mayor asocia-
cin con dao heptico severo.
Coinfeccin y manifestaciones extrahepticas
La magnitud de las manifestaciones extrahepticas, que se
producen por la presencia de complejos inmunes circulantes,
vara segn la infeccin por HBV. Dentro de ellas destacan la
poliarteritis nodosa, glomerulopatas, prpura, acrodermatitis
papular, artritis y polimialgias, neuropata perifrica y sndrome
de Guillain-Barr. Muchas veces estas manifestaciones son el
primer signo de una infeccin por HBV, por lo que deben tener-
se siempre presentes en la aproximacin diagnstica de una
infeccin por este virus.
Dados los mecanismos de transmisin del HBV, no es in-
frecuente que haya coinfecciones con otros agentes de trans-
misin sexual o parenteral, como el virus de inmunodeficiencia
humana y el virus de hepatitis C. Cualquiera de ellas puede
alterar la historia natural de una infeccin por HBV, por lo que
requieren esquemas de tratamiento diferentes y adaptados a
cada caso en particular.
DIAGNSTICO DE LABORA TORIO
El diagnstico clnico diferencial es el primer paso en el estudio
de una hepatitis debido a ~ variedad de agentes causales y a
la similitud del cuadro clnico. Los agentes etiolgicos funda-
mentales son los agentes virales, y dentro de ellos los que son
--158
Anti-HBclgM
aos
J
Semanas postexposicin
primariamente hepatotropos, porque el rgano blanco princi-
pal o exclusivo es el hgado: virus hepatitis A, B, C, O, E.
Por ello, frente a un cuadro de hepatitis aguda o crnica,
lo primero que se debe investigar, por su frecuencia, es la
participacin de virus y particularmente el HBV. Para ello se
cuenta con exmenes de laboratorio especficos, conocidos
como marcadores serolgicos o virales de hepatitis, que
permiten realizar un diagnstico diferencial a travs del estu-
dio en el laboratorio de antgenos y/o anticuerpos para cada
uno de los agentes. Estos marcadores son de utilidad no slo
para identificar el agente causal, sino tambin para conocer
la etapa de infeccin y evaluar el pronstico de la infeccin.
En los ltimos aos, gracias a los avances tecnolgicos, se
dispone tambin de nuevas herramientas en el diagnstico de
las hepatitis, incorporndose tcnicas de biologa molecular
como la reaccin de polimerasa en cadena (PCR) para la de-
teccin y cuantificacin de cidos nucleicos y la tipificacin de
genotipos virales.
A continuacin se presentan las caractersticas fundamen-
tales de los marcadores de HBV, que aclararn su significado y
su adecuado uso e interpretacin diagnstica.
Antgenos
El HBsAg aparece precozmente circulando en la sangre y se
detecta fcilmente en el perodo de estado de la infeccin agu-
da. Aparece alrededor de dos a ocho semanas luego de la
infeccin y es detectable por un perodo variable de 1 ,5 a 4
meses. La presencia de HBsAg por ms de seis meses deter-
mina la condicin de portador crnico de HBV.
El HBcAg se encuentra en las clulas infectadas y no circula
en la sangre, por lo que no se detecta de rutina. El HBeAg
aparece precozmente en la etapa prodrmica de la infec-
cin y permanece en el suero por un corto perodo. Su positi -
vidad se relaciona con una replicacin viral activa (carga viral
alta), infectividad alta y una mayor tasa de transmisin verti-
cal. Su presencia por ms de veinte semanas postinfeccin
es un ndice de mal pronstico y de mayor probabilidad de
portacin crnica. Este marcador puede desaparecer y apa-
recer durante el curso de una hepatitis crnica (seroconver-
sin y reactivacin, respectivamente) . Ambos antgenos son
fcilmente detectables en una muestra de sangre con tcnicas
inmunoenzimticas (ELISA).
Anticuerpos
Los diferentes tipos de anticuerpos van apareciendo en el cur-
so de la infeccin por HBVy junto al estudio de los antgenos,
permiten evaluar la etapa de la infeccin y su pronstico. El
estudio de los anticuerpos se realiza en sangre por tcnicas
ELISA, en que los anticuerpos anti -core son los primeros en
aparecer, en el perodo de estado, y son de tipo lgG e lgM.
Los primeros perduran por aos y los de tipo lgM permanecen
detectables hasta alrededor de doce semanas postinfeccin,
pudiendo en algunos casos detectarse hasta 36 semanas.
Estos ltimos permiten diferenciar un cuadro agudo de una
hepatitis crnica activa. Cuando se encuentra en conjunto con
el HBsAg, la deteccin de lgM anti-core (anti HBc lgM) es
indicador de una infeccin aguda por HBV. El anti HBc lgG no
se mide directamente en el laboratorio, sino que se usan tc-
nicas que miden su presencia por determinacin de anti HBc
total. En el cuadro agudo de esta infeccin existe un perodo,
durante la convalecencia, en el cual ya ha desaparecido el
HBsAg y el nico marcador detectable es el anti HBc lgM. El
resto de los marcadores ya ha desaparecido y an no se de-
tecta el anticuerpo contra el HBsAg, por lo tanto, la presencia
exclusiva del anti HBc lgM es un indicador de infeccin
reciente por HBV. Esta fase se conoce como perodo de
ventana (Figura 14-1 0).
El anti HBe--t.Qtal permanece detectable de por vida tanto
en pacientes que se r-ecuperan de una infeccin como aquellos
Inmunodepresin
Falso positivo
Infeccin
aguda o crnica
Alta replicacin
( Perodo ventana )
C APTULO 14 - V iRUS HEPATITIS
con cronicidad. Por ello, este marcador es de utilidad para el
estudio epidemiolgico de poblaciones, para conocer cuntas
personas se han infectado alguna vez con el HBV.
El anti HBe aparece durante la evolucin del cuadro clnico,
habitualmente alrededor de las veinte semanas. Su presencia
se correlaciona con la negativizacin del HBeAg y disminucin
o cese de la replicacin viral activa. Este cambio desde un pa-
trn HBeAg + 1 anti HBe- a un estado de HBeAg- 1 anti HBe
+,se conoce como seroconversin del HBV.
El ltimo anticuerpo en aparecer es el anti HBsAg, alrede-
dor de los seis meses luego de la infeccin y un par de meses
despus de la desaparicin del HBsAg. Su presencia en la san-
gre es un indicador de resolucin de la infeccin e inmunidad.
Este marcador no se encuentra en los portadores crnicos de
HBV (Figura 14-8) .
ADN cualitativo y cuantitativo
Otro marcador de ayuda para el estudio de los pacientes infec-
tados con HBV es la deteccin de ADN cualitativo, que est
presente precozmente en el comienzo de la infeccin y es el
indicador ms sensible de replicacin viral activa. Su presencia
en suero por tiempo prolongado en una infeccin aguda es
un factor de mal pronstico y de mayor tendencia a la cronici-
dad. Por el contrario, en un cuadro clnico agudo reciente, la
ausencia de ADN indica la resolucin de la infeccin, pues se
negativiza mucho antes que el HBsAg. Esto es posible porque
la eliminacin del HBsAg demora varias semanas en hacerse
indetectable en la sangre debido a la gran cantidad de antge-
no circulante. Igualmente, el ADN de HBV puede encontrarse
positivo en ausencia de HBeAg, lo que no es extrao, pues el
primero mide la presencia de partculas virales y el segundo
una alta replicacin.
El ADN cual itativo se puede detectar por hibridacin o por
PCR, pero este ltimo es el mtodo actualmente ms sen-
sible. Clnicamente, es til para la deteccin precoz de una
primoinfeccin, para la evaluacin pronstica de un paciente
Infeccin crnica
( Infeccin crnica)
Figura 14-10. Algoritmo de marcadores virales y evolucin de la infeccin por virus hepati tis B.
159
V IROLOGA CLNICA
con hepatitis aguda (a mayor tiempo de persistencia, mayor
probabilidad de portacin crnica) y para evaluar la respues-
ta a la terapia antiviral (negativizacin del ADN) en los pacien-
tes sometidos a tratamiento. Su mayor indicacin est dada
en los casos de dudas diagnsticas, cuando en los patrones
serolgicos aparecen discordancias atribuibles a la tcnica o
a la situaciones clnicas especiales, que son comunes en los
pacientes hemodializados (falsos positivos para antgenos y/ o
falsos negativos para anticuerpos) e inmunos.uprimidos (falsos
negativos para anticuerpos).
La descripcin de ADN viral positivo en la sangre y/ o en los
hepatocitos de pacientes que se han recuperado de la infec-
cin (ADN oculto) permite plantear que la infeccin por HBV
sera persistente en muchos casos y que no existira una inmu-
nidad definitiva contra este agente.
La cuantificacin de ADN del HBV (carga viral) es til para el
control y seguimiento de los pacientes sometidos a tratamien-
to antiviral y para evaluar indirectamente la progresin del dao
heptico, ya que una carga viral sostenidamente elevada va
generando un dao heptico progresivo. Una disminucin sig-
nificativa de los niveles de ADN viral al comparar muestras se-
riadas en el tiempo, refleja una disminucin de la replicacin.
Debido a que la cuantificacin se basa en mtodos de am-
plificacin exponencial, la mayora de las veces las variaciones
significativas de la replicacin viral (aumento o disminucin) de-
ben evaluarse en base a cambios mayores o iguales a 1 log1 O
y no en base a nmeros absolutos. Por ejemplo, se puede
encontrar que una carga basal de 1.000.000 de copias/ADN
(1 x 1 0
6
) ha disminuido a 350.000 copias/ ADN (3,5 x 1 0
5
) en un
control postratamiento, en lo que aparenta ser una respuesta
exitosa; sin embargo, si se considera ellog1 O de cada resulta-
do, slo hay una diferencia de 0,46 entre ellos, lo que no refleja
una cada significativa (6 log1 O versus 5,54 log1 0).
El seguimiento de los pacientes infectados debe realizarse
pre, intra y postratamiento, para lo cual debe mantenerse el
mtodo inicialmente utilizado.
Un resultado negativo de cuantificacin debe confirmarse
con un examen cualitativo de ADN si la tcnica de cuantifica-
cin utilizada tiene una menor sensibilidad que un ADN cuali-
tativo.
En las Figuras 14-8 a 14-1 O y en las Tablas 14-3 y 14-4
se observan las curvas serolgicas y el uso e interpretacin
diagnstica de los marcadores descritos. Como se observa, la
correcta interpretacin clnica considera los antecedentes del
paciente y la combinacin de estos marcadores dependiendo
de la informacin que se quiera obtener en cada caso en par-
ticular (Tablas 14-3 y 14-4).
Genotipificacin y ADN intraheptico
Si bien a la fecha existen mltiples estudios en relacin al papel
de los genotipos en la progresin del dao heptico, la res-
puesta al tratamiento antiviral y las tasas de seroconversin, se
requieren ms amplios estudios para definir la utilidad clnica
de este examen y su uso en forma rutinaria en la evaluacin
de los pacientes infectados con HBV. El genotipo F es el ms
prevalente en Chile y el anlisis filogentico de este genotipo
mostr en todas ellas un subtipo F1 clase 1 b.
--160
Probablemente, en un futuro cercano el diagnstico mo-
lecular a nivel del tejido heptico pudiera constituirse en una
herramienta para el estudio de los pacientes crnicos. La in-
vestigacin de las formas replicativas del HBV en el tejido he-
ptico, en particular el ADN circular covalentemente cerrado
(ADNccc), podra transformarse en una indicacin para la eva-
luacin de la eficacia de un tratamiento antiviral y la respuesta
sostenida. Los datos preliminares disponibles indican que el
estudio de los niveles de ADNccc intraheptico en pacientes
en terapia antiviral podra ser un mejor indicador de respuesta
sostenida que la medicin de los niveles sricos de ADN y que
aquellos pacientes con menores niveles de este marcador tie-
nen mayor probabilidad de seroconversin.
PREVENCIN Y TRATAMIENTO
La prevencin de la infeccin por HBV se basa en interferir
las vas de transmisin del virus. Afortunadamente, la trans-
fusin - que es un mecanismo de transmisin clsico- es-
t controlada por el tamizaje que se hace en los bancos de
sangre. La eficacia de la educacin es variable en disminuir
la transmisin sexual (pareja nica, uso de condn y otras) y
parenteral en los drogadictos intravenosos. Las principales
herramientas con que se cuenta actualmente son el trata-
miento antiviral y la vacuna, pero a pesar de ellas an se est
lejos de resolver el problema de salud pblica que implica
esta infeccin.
Tabla 14-3. Definicin de formas evolutivas de la infeccin por virus
hepatitis B mediante uso de marcadores
Diagnstico Marcadores
Infeccin aguda HBsAg positivo
Ant i-core lgM positivo
Infeccin reciente con HBsAg negati vo
resolucin Anti-core lgM positi vo
Infeccin crnica HBsAg posit ivo ms de 6 meses
Anti-core lgM negativo
Anti-core total posit ivo
ADN cualitativo positivo
Infeccin crnica activa HBsAg positivo ms de 6 meses
Anti-core lg M negati vo/positivo
HBeAg positi vo/anti HBe negativo
Carga viral ;;::: 100.000 copi as ADN/ml
Infeccin crni ca inacti va HBsAg positivo ms de 6 meses
Anti-core lgM negativo
HBeAg negativo/anti HBe positivo
Carga viral :o; 100.000 copias ADN/ml
Inmunidad natural Anti HBs positivo
Anti-core total positivo
Inmunidad post vacuna Anti HBs positivo
Anti-core total negati vo
ADN oculto Anti HBs positi vo
Anti-core total posit ivo
HBsAg negativo
C APTULO 14 - VIRUS HEPATITIS
Tabla 14-4. Pat rones serolgicos comunes de la infecc1n por HBV
ADN HBsAg AntiHBs AntiHBclgM Anti HBc total HBeAg AntiHBe Conclusin hepatitis
+ + +
+
+
+ +
+ +
+
La hepatitis B es una de las principales causas de enfer-
medad heptica en el mundo, por sus consecuencias a largo
plazo de cirrosis y carcinoma heptico. La introduccin de la
vacuna ha disminuido sustancialmente la incidencia de hepa-
titis aguda en los pases donde se ha incorporado. Desafortu-
nadamente, las regiones con mayores endemias son las que
cuentan con menos recursos para su implementacin, por lo
que esta disminucin no se refleja a nivel mundial.
El alto costo de los antivirales disponibles reduce su uso en
la poblacin afectada.
Tratamiento antiviral
El objetivo principal del tratamiento antiviral es la disminucin
(supresin) de la replicacin viral, debido a que una replica-
cin viral sostenida aumenta el riesgo de progresin del dao
heptico a cirrosis y carcinoma heptico. Si bien la erradica-
cin del HBV es la meta ideal , los tratamientos disponibles a
la fecha slo logran este resultado en un pequeo nmero de
pacientes.
En la actualidad se cuenta con una variedad de alternativas
de tratamiento aprobadas, que van desde el uso de interfe-
rn hasta los anlogos de nuclesidos (AN). A pesar de ello,
an existe controversia acerca de qu pacientes se benefician
con estos tratamientos, cul es la duracin de las terapias y
qu parmetros sirven para evaluar la respuesta. De acuerdo
al consenso de 2008, la terapia antiviral se indica en casos
de cirrosis descompensada (slo AN, cirrosis en riesgo
de complicaciones y los pacientes que recibirn terapia
inmunosupresora por el riesgo de exacerbacin de la he-
patitis. En segundo trmino, son tambin susceptibles de tra-
tamiento los pacientes con infeccin crnica con alta carga
viral, signos de inflamacin y progresin del dao histol-
gico, que corresponde habitualmente a los casos con HBeAg
positivo. El tratamiento dura entre 16 a 48 semanas para la
terapia con interfern y an se discute para los anlogos de
nuclesidos. Sin embargo, en estos ltimos se ha establecido
como mnimo un perodo de seis meses luego de la serocon-
versin.
La respuesta se evala mediante parmetros bioqumicos,
clnico&, histolgicos y virolgicos. Sin embargo, el objetivo
virolgico principal a lograr es la seroconversin, puesto que
refleja en la mayora de los casos una disminucin de la re-
plicacin viral. Idealmente, el estudio virolgico debe acom-
paarse de la cuantificacin viral comparando una muestra
+
+
+
+
+
+ Aguda
+
En perodo ventana
+1- Recuperacin
+
Crnica acti va
+
Crnica inactiva
Inmune por vacuna
basal antes del tratamiento con muestras seriadas . durante y
despus del mismo, buscando una cada significativa de la
carga viral.
Las tasas de respuesta dependen de la terapia y su dura-
cin (16% al 60%). El principal problema de las terapias con
anlogos nucleosdicos es que si bien las ms prolongadas
pueden aumentar las tasas de respuesta, con frecuencia se
produce una resistencia por la emergencia de mutaciones.
Por ejemplo, el uso de lamivudina da origen a una resisten-
cia antiviral en el 14% y el 67% de los pacientes tratados por
un ao y por cinco aos, respectivamente. La recomendacin
es un monitoreo estrecho con carga viral para la deteccin pre-
coz de un aumento de esta, la cual reflejara una resistencia
virolgica.
La monoterapia secuencial no se recomienda dada la ge-
neracin de cepas multirresistentes por una presin selectiva.
Las terapias combinadas, en revisin en la actualidad, seran
una estrategia efectiva para disminuir las mutaciones asocia-
das a las drogas y para controlarlas una vez producidas.
Prevencin
Si bien a travs de los aos se han aplicado diversas medidas
efectivas de prevencin - tamizaje en donantes de sangre, in-
activacin de productos derivados de sangre, implementacin
de medidas de control de infecciones y el uso de inmunoglo-
bulina -, ninguna de ellas ha generado un impacto tan impor-
tante en salud pblica como la inmunizacin activa. La vacuna
contra el HBV es la medida de prevencin ms efectiva contra
este agente, generando una disminucin significativa en la in-
cidencia de hepatitis B a partir de su disponibilidad comercial
en 1980.
El objetivo principal de la vacunacin es la prevencin de
la infeccin crnica y sus consecuencias a largo plazo. La
estrategia de vacunacin aplicada en el mundo puede ser una
vacunacin universal o una inmunizacin en grupos de ries-
go. La primera de ellas corresponde a la recomendacin de la
OMS, dirigida especialmente a aquellas zonas de alta y media-
na endemia, cuyo objetivo final a largo plazo es la erradicacin
de esta infeccin. La vacunacin restringida a los grupos de
mayor riesgo ha mostrado ser limitada en su impacto en la
salud pblica, principalmente por la baja autopercepcin de
riesgo de los individuos. Los grupos de riesgo en quienes se
recomienda la vacunacin se indican en la Tabla 14-5.
161
VI ROLOGA CLNICA
Al ao 2004, ms de 150 pases haban incorporado la va-
cunacin universal en sus polticas de salud.
Las vacunas en uso en la actualidad son producidas por
ingeniera gentica a partir de ADN recombinante producido
en levaduras, que permiten la sntesis de grandes cantidades
de HBsAg. La vacuna es altamente inmunognica, segura y
efectiva (proteccin del95% al99%), dando como resultado el
desarrollo de altas concentraciones de anti .HBs en el 90% al
100% de los sujetos sanos. Se considera como nivel protector
una concentracin en la sangre sobre 1 O mUI/mL. Si bien es
recomendable realizar una medicin cuantitativa de anti HBs
post vacunacin, dada su alta inmunogenicidad, slo se justifi-
cara en aquellos individuos que presentan mayor probabilidad
de ser "no respondedores" a la vacuna, as como en aquellas
personas que se encuentren repetidamente expuestas al ries-
go de contagio (Tabla 14-6).
La duracin de la inmunidad luego del esquema completo
es prolongada en el tiempo y protege en forma indefinida a
aquellos sujetos que obtienen ttulos protectores de anti HB-
sAg. Esto se debe a la memoria inmunolgica, que persiste
a pesar de una disminucin progresiva en el tiempo de la
concentracin de anti HBs. Por eso, en la mayora de los
casos es innecesaria una dosis de refuerzo. Sin embargo,
algunos recomiendan mantener niveles de ttulos protecto-
res, especialmente en los que tienen un riesgo de exposicin
permanente.
Chile es un pas de baja endemia, con cifras de prevalencia
< 0,5% en la poblacin general y una tasa de hepatitis aguda
por HBV de 1 ,4 x 100.000 habitantes. El riesgo de infectarse
por este virus durante la vi da es bajo(< 20%) y se concentra
principalmente en adultos con uno o ms factores de riesgo.
Tabla 14-5. Grupos de riesgo de hepatitis B para fines de vacunacin
Personal de salud
Pacientes en hemodili sis
Homosexuales o bisexuales activos
Heterosexuales activos con parejas mlt iples
Pacientes con enfermedad de transmi sin sexual
Drogadictos int ravenosos
Usuarios de concentrados de factor VIII o IX
Contactos familiares o sexuales de portadores crnicos de hepatitis B
Turistas "sexuales" a zonas endmi cas para HBV
Pacientes VIH positivos
Recin nacidos de madres con HBV
Pacientes con enfermedad heptica crnica no HBV
Tabla 14-6. Factores asoc1ados a no respondedores
Sexo mascul ino
Tabaquismo
Obesidad
Edad > 30 aos
lnmunosupresin
Enfermedad heptica crni ca
Alcoholi smo
Insuficiencia renal crnica
--162
Hasta hace unos aos atrs, las medidas adoptadas en Chile
estaban dirigidas principalmente a algunos grupos de riesgo,
como el personal de salud. A partir de 2006, se incorpor la
vacuna contra el HBV en el Programa Ampliado de Inmuniza-
ciones, que incluye tres dosis a los dos, cuatro y seis meses
de vida.
HEPATITIS C
Marcelo Lpez
Al ejandro Soza
El virus de la hepatitis C (HCV) es el principal responsable a
nivel mundial de cirrosis heptica y carcinoma hepatocelular.
Pertenece al gnero Hepacivirus de la familia Flaviviridae, la
cual adems incluye los flavivi rus clsicos (dengue y fiebre
amarilla), pestivirus (Ej.: virus de la diarrea viral bovina) y los
virus GB (A y C) .
PROPIEDADES
El virus hepatitis C, de 50 nm de dimetro, tiene una nucleo-
cpside icosadrica que contiene el genoma de una hebra de
ARN de polaridad positiva (9,6 kb). La nucleocpside est en
estrecha interaccin con la envoltura, que tiene dos glicopro-
tenas (E1 y E2).
Replicacin. El primer paso en el ciclo replicativo es la unin
de HCV a receptores de la superficie celular a travs de inte-
racciones especficas entre las glicoprotenas ligando del virus
y los receptores celulares. El principal blanco de infeccin del
HCV son los hepatocitos, aunque tambin es capaz de infectar
otros tipos de clulas, como linfocitos B y clulas dendrticas.
Hasta ahora se han identificado varios receptores que facilitan
el contacto dl virus con las clulas blanco, entre ellos la pro-
tena CD81 y el receptor celular de las lipoprotenas de baja
densidad (LDL-R) . Los viriones unidos a los receptores ingre-
san a la clula en una vescula endoctica dependiente de una
protena denominada "clatrina". El ciclo replicativo de HCV
ocurre en el citoplasma y el ARN viral acta directamente
como mensajero.
La traduccin del ARN viral es mediada por secuencias
nucleotdicas presentes en el extremo 5', denominadas sitio
interno de entrada a ribosomas (IRES) . El ARN viral est com-
puesto por un marco de lectura abierto (ORF) flanqueado en
sus extremos 5' y 3' por regiones no codificantes (NCR) alta-
mente estructuradas. El 5' NCR contiene un IRES que dirige
la traduccin cap, independiente del ARN viral. EIIRES es una
estructura de ARN que recluta la maquinari a celular de inicia-
cin de la sntesis de protenas, de manera independiente a
los extremos 5' y 3' del ARNm. La traduccin del ORF del
genoma de HCV resulta en la produccin de una pol iprotena
de aproximadamente 3.000 aminocidos, la cual es procesada
por proteasas celulares y virales para generar, en el siguiente
orden, las protenas estructurales e (core), dos glicoprotenas
de la envoltura (E1 y E2) , p7 y adems las protenas no es-
tructurales (NS) NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Las
protenas estructurales y el polipptido p 7 son procesadas por
peptidasas del retcuiE) endoplasmtico. Las protenas C, E1
y E2 son los principales componentes de la partcula viral.
El core forma la nucleocpside; E1 y E2 son glicoprotenas de
la envoltura viral y forman un complejo no covalente. Las pro-
tenas NS se procesan por dos proteasas virales, la proteasa
NS2-3 y NS3-4A. El NS5B es la ARN polimerasa dependiente
de ARN, la cual cataliza la replicacin del ARN genmico. En
este proceso se sintetiza la hebra negativa complementaria uti-
lizando el genoma como templado y a continuacin se sintetiza
el ARN genmico de polaridad positiva.
Poco se conoce acerca del empaquetamiento del genoma,
del ensamblaje del virin y de la liberacin de las partculas vi-
rales, debido a que slo recientemente se han Igrado producir
partculas de HCV en cultivo en forma eficiente. Se presume
que los viriones yeman desde el retculo endoplsmico o desde
compartimentos derivados de este y luego son liberados de la
clula a travs de la va secretora.
Variabilidad gentica. Se han establecido variantes a nivel
de tipo, subtipo y cuasi-especies. Basndose en esta diversi-
dad, el HCV se clasifica en seis genotipos mayores (clades del
1 al 6) y dentro de cada uno de estos en ms de setenta sub-
tipos, denominados 1 a, 1 b, 2a, 2b, etctera. La distribucin
de los genotipos se presenta en forma diferencial dependien-
do de la regin geogrfica. No se ha demostrado una relacin
directa entre el genotipo y el curso clnico de la infeccin; sin
embargo, los pacientes con genotipos 2 y 3 tienen una mejor
respuesta al tratamiento antiviral que los enfermos infectados
con el genotipo 1 .
Como en muchos virus ARN, existe un alto grado de he-
terogeneidad gentica circulando in vivo como una mezcla
heterognea de variantes virales diferentes pero relacionadas,
conocidas como "cuasi-especies". La diversidad de secuen-
cias es generada continuamente durante la replicacin viral
Prevalencia de la infeccin
>10%
1!!!!1 2,5%-10%
o 1%-2,5%
C APTULO 14 - VI RUS HEPATITIS
debido a que la ARN polimerasa ARN dependiente (NS5B)
no posee actividad correctora 3'-5' exonucleasa. Esta mezcla
representa una ventaja adaptativa para el virus, ya que la pre-
sencia simultnea de mltiples genomas, con una alta tasa de
generacin de nuevas variantes, permite una rpida seleccin
de el o los mutantes en respuesta a cambios en el ambiente
replicativo. La regin ms heterognea de todo el genoma de
HCV es un dominio de 27 aminocidos localizado en la glico-
protena E2, llamada regin hipervariable 1. Esta regin est
involucrada en la unin del virus con algunos receptores, por
lo que las mutaciones son potencialmente importantes para la
persistencia del virus, pues afectaran el tropismo celular y la
capacidad del virus de evadir al sistema inmune. La variabilidad
en cuasi-especies tambin tiene implicancias teraputicas, ya
que la generacin y seleccin de variantes resistentes puede
permitir al virus escapar al control de las drogas antivirales.
La infeccin por el HCV frecuentemente es crnica, y pro-
bablemente la naturaleza de las cuasi-especies desempee un
papel fundamental en la persistencia viral. En este sentido, la
respuesta inmune celular es ms importante que la humoral,
pero la actividad de linfocitos T ayudadores y citotxicos es
insuficiente para eliminar la infeccin o prevenir reinfecciones.
EPIDEMIOLOGA
Se estima que existen 170 millones de personas infectadas
por el HCV, y que aproximadamente 3 a 4 millones de perso-
nas lo contraen cada .ao. Si bien la incidencia ha disminuido
durante la dcada de los noventa gracias a los programas de
deteccin del virus en los bancos de sangre, se estima que la
acumulacin de casos susceptibles continuar en aumento en
los prximos diez a veinte aos (Figura 14-11 ).
Fuente: OMS, 2008.
Figura 14-11. Prevalencia de infeccin por virus hepatitis C medida por anticuerpos. Se estima que el 75% de ell os puede llegar a tener crnica.
163
V IROLOGA CLNICA
El vi rus se transmite por va parenteral, principalmente por
transfusin de productos sanguneos y el uso compartido de
agujas para la inyeccin de drogas "recreativas". En algunas
regiones, como Latinoamrica, la prctica habitual en el pa-
sado de administrar medicamentos mediante inyecciones
intramusculares con material no desechable fue una va de
transmisin de la infeccin por el HCV. El virus se transmite
en forma excepcional a travs de la va sexual y slo al 5% de
los hijos nacidos de madres infectadas. Eri Latinoamrica el
genotipo predominante es el 1 .
Otros grupos de riesgo lo constituyen los usuarios de he-
modilisis crnica, los receptores de trasplantes slidos y el
personal de salud (Figura 14-12).
ASPECTOS CLfNICOS
La infeccin se manifiesta con sntomas de hepatitis aguda en
aproximadamente el 25% de los casos, con un perodo de in-
cubacin de seis a siete semanas. Los sntomas de la hepatitis
aguda son inespecficos y aparece ictericia slo en el 20% al
30% de los individuos.
La mayor parte de las personas que se infecta con HCV
no monta una respuesta inmune efectiva capaz de erradicar
la infeccin, lo que define la hepatitis crnica. En esta etapa
la enfermedad se caracteriza por producir inflamacin hep-
tica asintomtica en la mayora de los pacientes; la duracin
de este perodo silencioso es variable, pudiendo persistir entre
quince y trei nta aos. La inflamacin crnica del hgado puede
conducir a fibrosis heptica y finalmente a una cirrosis, con
las consecuencias clnicas propias de esta condicin: hemo-
rragia por vrices esofgicas, encefalopata heptica, ascitis,
necesidad de trasplante heptico y muerte por insuficiencia
heptica, entre otras. Otra complicacin de la cirrosis hepti -
ca en pacientes con hepatitis C crnica es el carcinoma he-
patocelular. Independientemente de estas manifestaciones,
los pacientes infectados por el HCV pueden desarrollar otras
complicaciones extrahepticas, como crioglobulinemia, porfi-
ria cutnea tarda, glomerulonefritis y linfoma en una proporcin
menor de los casos.
Diagnstico. La infeccin por HCV deb sospecharse en
cualquier paciente con factores de riesgo para la infeccin, en
personas con elevacin de aminotransferasas y en pacientes
Otros (hemodilisis, perinatales,
personal de salud) 5%
Transfusin (antes del
tamizaje en bancos) 10%
SexuallS% .
Figura 1412. Fuente de infecci n por virus hepatiti s C.
,___ __ 164
con hepatocarcinoma. El diagnstico se hace mediante deter-
minacin de anticuerpos (lgG) contra el virus (ELISA) y se con-
firma con la deteccin del ARN viral en plasma por reaccin de
polimerasa en cadena (RT-PCR). La presencia de anticuerpos
lgG contra HCV es ndice de infeccin y no es signo de inmuni-
dad. Cuando se confirma la infeccin, usualmente se cuantifica
la carga viral y se determina el genotipo viral.
Tratamiento. Actualmente se basa en el uso de interfern
combinado con ribavirina por entre seis y doce meses. El in-
terfern es una citoquina con efectos antivirales directos que
activa el sistema inmunolgico. La ribavirina, un anlogo de
nuclesido, tiene un mecanismo de accin pobremente com-
prendido. La efectividad de esta terapia es limitada, con una
tasa de respuesta virolgica sostenida en la actualidad del
orden del 60%, y depende del genotipo viral, de los cuales
el genotipo 1 es el de ms difcil tratamiento. Desafortunada-
mente, los efectos adversos de esta terapia -anemia hemol-
tica, neutropenia y depresin, entre otros- son considerables.
Adems, es difcilmente tolerada en algunas circunstancias cl-
nicas, como cirrosis heptica descompensada o postrasplante
heptico. En los pacientes con insuficiencia heptica, el tras-
plante heptico es una opcin.
Debido a las limitaciones de la terapia actual , se cuenta con
una nueva generacin de antivirales contra HCV, dirigidos con-
tra diversos blancos virales, de los cuales los inhibidores de
proteasa (NS3/ 4A) y de polimerasa (NS5B) estn en fases ms
?Vanzadas de desarrollo.
Prevencin. El desarrollo de vacunas se ha limitado debido
a que existen seis genotipos y a las dificultades para propagar
el virus en cultivo celular.
La deteccin del virus en donantes de sangre, de rganos
slidos y de precursores de clulas hematopoyticas, junto a
la permanente prctica de las medidas de seguridad por parte
del personal de salud que toma contacto con los pacientes
infectados y sus fluidos, representan hoy la mejor forma de
prevenir la infeccin. Especial atencin merecen los grupos de
riesgo, que son semejantes a los de hepatitis B, pero en distin-
ta proporcin. Tiene mayor riesgo de contagio los drogadictos
intravenosos y los que se hacen tatuajes u otras prcticas que
implican pinchazos. La transmisin sexual y congnita son me-
nos frecuentes.
Desconocida
10%
Drogas
inyectables 60%
Fuente: CDC. EE.UU., 2001
HEPATITIS G
En 1 967 se detect un nuevo virus en sangre de un cirujano
con hepatitis, que se denomin GB por las iniciales del enfer-
mo. Posteriormente se han caracterizado otros dos virus de
transmisin parenteral, filogenticamente relacionados al HCV,
asignados a la familia Flavvrdae. Se denominaron GBV-A,
GBV-B y GBV-C y al ltimo se le asign el nombre de virus he-
patitis G. (HGV). Se puede detectar por RT-PCR en sangre de
enfermos. Su distribucin es universal y estudios serolgicos
han determinado prevalencias en dadores de sangre del 1 % al
1 O% en distintas regiones del mundo. El HGV se transmite a
travs de la sangre y su importancia clnica es discutible
-no est claro que produzca hepatitis-.. por lo que no se
recomienda su deteccin rutinaria.
HEPATITIS D
Lui s Fi del Avendao
El virus hepatitis O o "virus delta" se descubri en 1 977 en per-
sonas con exacerbaciones de hepatitis crnicas por HBV. Es
un virus defectivo o incompleto, pues para replicarse requiere
de una infeccin simultnea por virus hepatitis B. Su inters
clnico y epidemiolgico reside en que puede producir infeccio-
nes agudas y persistentes, y ser causa de hepatitis fulminante
en regiones con prevalencia de HBV.
PROPIEDADES
Estructura. Es un virus icosadrico envuelto de 40 nm de di-
metro. Tiene un genoma de ARN de hebra simple y polaridad
negativa, de 1,7 kb, que por ser circular -caracterstica nica
entre los virus animales- se asemeja a virus de plantas (viroi-
des) . El ARN est cubierto por el antgeno delta (HDAg) que
conforma la cpsula y que se presenta en dos formas: una
pequea (24 Kda) , que predomina, y una grande (27 Kda) . Su
cubierta est formada por lpidos y las tres formas de protenas
de superficie del virus hepatitis B (HBsAg) : S; M y Len propor-
cin de 95:5:1, respectivamente.
Replicacin. La protena HBsAg es fundamental para la ad-
sorcin al hepatocito y para el inicio de la repl icacin. Luego
de la entrada a la clula -a diferencia de la mayora de los virus
ARN, que codifican una ARN polimerasa ARN dependiente-
el genoma se transcribe en el ncleo por una ARN polimerasa 11
celular, originando una hebra circular positiva llamada ribozima,
la cual corta su propio ARN circular para producir un ARNm
para el antgeno delta pequeo; otra enzima celular (adenosina
desaminasa) acta sobre el ARN para originar el antgeno delta
grande. La produccin de este antgeno limita la repl icacin del
virus, pero favorece la incorporacin del HBsAg a la partcula
viral. As, la replicacin del genoma requiere de la transcripcin
continua del genoma y sus transcritos por un mecanismo que
an permanece oscuro.
. El ensamblaje del genoma con el antgeno delta y el HBsAg
ocurre en el citoplasma y los virus maduros son secretados
fuera de la clula. El virus se replica slo en el hepatocito, pro-
C APTULO 14 - V iRUS HEPATITIS
duciendo una lesin directa; adems, estimula una respuesta
inmune humoral en base a lgM e lgG, pero no se sabe con
certeza el papel que juega la inmunidad celular.
Se han descrito tres genotipos de HDV, de diferente dis-
tribucin geogrfica: en los EE.UU. y Europa predomina el
genotipo 1, mientras que los genotipos 2 y 3 lo hacen en La-
tinoamrica.
EPIDEMIOLOGA
El hombre es el nico reservorio y pueden infectarse experimen-
talmente chimpancs y marmotas. El virus puede contagiarse
simultneamente con el HBV (coinfeccin) o comprometer a
una persona ya infectada con HBV (sobreinfeccin) que est
desarrollando una infeccin aguda, una portacin asintomtica
o una enfermedad crnica. Se transmite por las mismas vas
que el HBV, especialmente por transfusiones y hemoderiva-
dos, constituyendo los drogadictos intravenosos el grupo de
mayor riesgo, con prevalencias del20% al 90%; las vas sexual
y perinatal son menos efi cientes.
Se estima que en el mundo hay alrededor de 15 millones de
personas infectadas con el virus delta, que afecta aproximada-
mente al 5% de los portadores de HBV. El virus es endmico
en el sur de Italia, donde fue descubierto, en la cuenca ama-
znica en Latinoamrica, en frica y en Oriente medio. Produ-
ce brotes epidmicos en drogadictos en Amrica del Norte y
Europa occidental.
CUADRO CLNICO
La incubacin dura entre tres y siete semanas. Los signos y
sntomas corresponden a los de cualquier hepatitis. La evo-
lucin de la infeccin concomitante por HBV puede no alte-
rarse, empeorar con aumento de las exacerbaciones y ms
raramente derivar en una hepatitis fulminante. Los individuos
con infeccin aguda por HDV generalmente mejoran en dos
a tres semanas y los niveles de las enzimas hepticas se nor-
malizan al cabo de cuatro meses. Alrededor del 1 0% de las
personas infectadas desarrolla una infeccin persistente, con
marcadores de HDV positivos por ms de seis meses, inclu-
yendo hepatitis crnica. Al parecer, la coinfeccin primaria es
ms benigna que la sobreinfeccin, y se estima que podra ser
responsable del 50% de las hepatitis fulminantes.
El diagnstico etiolgico se basa en la deteccin de anti-
cuerpos, antgenos o ARN. Mediante ELISA o radioi nmunoen-
sayo se puede revelar la presencia de anticuerpos lgM e lgG
contrael antgeno delta. Tambin se puede detectar HDAg en
sangrE? durante la fase aguda de la enfermedad.,EI genoma se
estudia a travs de RT-PCR.
El tratamiento es sintomtico y el etiolgico depende de la
terapia indicada para el HBV, con resultados parciales y sin
erradicacin del virus.
PREVENCIN
Las medidas corresponden a las descritas para prevencin de
hepatitis B, con especial nfasis en el grupo de drogadictos
intravenosos. La vacuna contra hepatitis B tambin es efectiva
para su prevencin.
165
VIROLOGA CLNI CA
HEPATITIS E
Marcela Potin
La hepatitis E fue reconocida como una enfermedad en 1980
por brotes de hepatitis en India que afectaron a ms de 30.000
personas. Mediante microscopia electrnica y anlisis de ban-
cos de secuencias nucleotdicas, se descubri un virus distinto
a los descritos, que se llam virus hepatitis E (HEV) . Se transmi-
te por va entrica y tiene similitudes clnicas y epidemiolgicas
con el virus de hepatitis A, pero se distingue porque aumenta la
posibilidad de enfermedad grave en la embarazada.
PROPIEDADES
El HEV fue inicialmente clasificado en la familia Caliciviridae
por su similitud morfolgica con el virus Norwalk; sin embargo,
por sus diferencias genmicas se ha incluido recientemente en
la familia Hepeviridae. Es un virus icosadrico desnudo de 30-
34 nm, con genoma de una hebra de ARN, de polaridad posi-
tiva de 7.200 b. Posee tres marcos de lectura abierta, entre los
cortos segmentos no codificantes de los extremos, y una cola
de poli A en el extremo 3'. El ORF 1 codifica para protenas
no estructurales (ARN polimerasa, proteasa, helicasa y metil
transferasa) , el ORF 2 contiene informacin para protenas es-
tructurales de cpsula y para eptopes que inducen anticuer-
pos neutralizantes, y el ORF 3 codifica para una fosfoprotena
de funcin no definida.
El genoma del virus hepatitis E es relativamente estable y per-
mite agruparlos en cuatro genotipos, que varan de una regin
geogrfica a otra. El genotipo 111 se ha identificado en animales
de granja, lo que apoya la idea de la transmisin entre especies.
A pesar de esta diversidad genotpica, slo existe un serotipo,
lo que facilita el desarrollo de vacunas. La falta de un sistema
celular para cultivar el virus dificulta el estudio de su biologa.
EPIDEMIOLOGA
Se trasmite en forma eficiente por va entrica a travs de aguas
o alimentos contaminados, en especial despus de perodos de
lluvia intensa o de inundaciones. Se han documentado brotes
por ingesta de mariscos crudos o insuficientemente cocidos.
Tambin se transmite de persona a persona, aunque con menor
facilidad que el virus de la hepatitis A, probablemente porque su
concentracin en las heces es ms baja. La frecuencia de ca-
sos secundarios intradomiciliarios para hepatitis E es del O, 7% al
2,2%, mientras que para hepatitis A alcanza del 50% al75%.
El virus es detectable en las heces una semana antes y has-
ta dos semanas despus del inicio de los sntomas. Es una in-
feccin endmica en pases con pobres condiciones sanitarias.
Los brotes son frecuentes en regiones de Asia central , Medio
Oriente, frica y el norte de Mxico; sin embargo, los estudios
de seroprevalencia confi rman que su distribucin es universal y
se ha demostrado circulacin en Europa y los EE.UU.
Se han identificado anticuerpos para HEV en varios anima-
les, como el cerdo y el ganado bovino, y hay evidencias de
transmisin zoontica espordica. El virus hepatitis E de cerdo
podra atravesar la barrera de especie; incluso se ha descrito
reactividad cruzada entre anticuerpos humanos y de cerdo.
---166
CUADRO CLNICO
En ciertas regiones del mundo la infeccin por HEV constitu-
ye la primera causa de hepatitis transmitida por va entrica.
El perodo de incubacin va de tres a ocho semanas, con un
promedio de cuarenta das. Los censos serolgicos en zonas
de presentacin endmica muestran que la infeccin ocurre
desde los primeros aos de vida y que la expresin clnica se
relaciona con la edad. Los nios tienen infecciones asintom-
ticas o subclnicas y presentan manifestaciones en el 0,5% al
1 O%; en cambio, en adultos la infeccin es sintomtica en el
3% al30% de los casos.
La presentacin clnica es semejante a la de la hepatitis A
y puede incluir anorexia, dolor abdominal , nuseas, vmitos,
hepatomegalia, fiebre e ictericia. La infeccin por HEV es au-
tolimitada y no conduce a la cronicidad; sin embargo, la en-
fermedad tiende a ser ms grave que la causada por HAV y la
letalidad es del 0,5% al4%. En mujeres embarazadas, duran-
te los brotes se ha descrito una letalidad de hasta el 20% por
falla heptica fulminante.
El diagnstico debe plantearse frente a brotes relacionados
con fuentes de agua en pases en vas de desarrollo o en viaje-
ros que retornan de estas zonas, en los que la lgM anti HAV es
negativa. La disponibilidad de pruebas comerciales para la de-
teccin de lgM anti HEV, que permite hacer el diagnstico es-
pecfico, es limitada. La lgM persiste detectable por al menos
tres meses. La aparicin de lgG es ms tarda y se mantiene
alta por varios aos. El diagnstico tambin se puede confir-
mar por RT- PCR en deposiciones o sangre y por microscopia
electrnica en las heces de individuos infectados.
La terapia es sintomtica, pues no existe tratamiento anti-
viral especfico.
PREVENCIN
La adecuada disposicin de aguas servidas y la disponibilidad
de agua potable son los ejes de prevencin. Debe evitarse el
consumo de mariscos crudos u otros alimentos potencialmente
contaminados. El virus se destruye por la cloracin del agua y
por la desinfeccin con antispticos yodados. No se dispone
de inmunoglobulinas especficas y no est recomendado el uso
de inmunoglobulina corriente. Se encuentra en desarrollo clnico
avanzado una vacuna recombinante que expresa protenas de
cpsula en clulas de un vector (bculo virus). Otras vacunas de
subunidades y de ADN estn en etapa inicial de investigacin.
OTROS VIRUS CAUSANTES DE
HEPATITIS
Marcela Potin
Adems de los virus hepatotropos A, B, C, D, E y G descritos,
otros virus pueden producir compromiso heptico como par-
te de una infeccin diseminada, que puede manifestarse des-
de una elevacin de aminotransferasas hasta una hepatitis
clnica o una falla heptica fulminante (FHF) . En ocasiones el
factor en la gnesis de la hepatitis es la inmuno-
depresin del hospedero. Entre estos agentes se encuentra
la familia de los herpes virus (virus de Epstein-Barr, herpes
simplex, herpes humano 6, varicela zster), parvovirus 819,
virus dengue, fiebre amarilla y adenovirus.
HEPATITIS POR VIRUS HERPES SIMPLEX
(HSV)
Pueden ser causadas por HSV tipo 1 o 2. Se presenta en ge-
neral en inrrlUnosuprimidos trasplantados o en embarazadas,
pero hasta en el 24% de los casos publicados ocurre en indi-
viduos sin factores de riesgo aparente. Se manifiesta por fiebre
alta en el 90% de los casos asociada a signos de falla heptica
como encefalopata, coagulopata y falla renal , con una alta
letalidad. Las lesiones cutneas slo se observan en el 40% al
50% de los casos (mucocutneas o diseminadas).
El diagnstico, que con frecuencia es tardo, se realiza por
demostracin del virus en tejido heptico. Ante la sospecha
clnica es esencial hacer una biopsia heptica para estudio
molecular por PCR, inmunohistoqumica o hibridizacin in si-
tu. El uso de aciclovir por va intravenosa en forma precoz
mejora notablemente el pronstico, por lo que se recomienda
su uso emprico ante falla heptica fulminante de causa no
precisada.
HEPATITIS POR VIRUS EPSTEIN-BARR
El virus de Epstein-Barr (EBV) infecta al 90% de la poblacin
mundial, la mayora de las veces en forma asintomtica. Su
manifestacin clsica es el sndrome mononuclesico, durante
el cual es comn la elevacin de aminotransferasas; entre el
1 0% y el 30% de los adultos presentan hepatitis clnica. En
general su curso es benigno y autolimitado. Tambin se ha do-
cumentado la presentacin como hepatitis colestsica o como
desencadenante de una hepatitis autoinmune.
C APTULO 14 - V IRUS HEPATITI S
El compromiso heptico grave es raro y se observa en indi -
viduos severamente inmunosuprimidos con infeccin por VIH,
trasplantes o en sndromes linfoproliferativos ligados al cromo-
soma X (sndrome de Duncan), con altsima letalidad. Frente a
una hepatitis fulminante sin etiologa clara, debe investigarse
este agente por deteccin de lgM anti cpside viral del EBV
e intentar su deteccin por tcnicas moleculares en linfocitos
que infiltran el hgado, ya que el virus no se ha identificado en
los hepatocitos.
CITOMEGALOVIRUS (CMV)
La hepatitis es una manifestacin comn en el sndrome mo-
nonuclesico por CMV en sujetos inmunocompetentes, con un
curso benigno y autolimitado. En inmunosuprimidos receptores
de trasplantes, el compromiso heptico se puede presentar de
tres formas: hepatitis leve como parte del sndrome viral agu-
do, hepatitis en el contexto de una enfermedad diseminada o
hepatitis en un trasplante heptico. La infeccin congnita por
CMV en nios puede producir hepatitis asociada a compromi-
so de sistema nervioso, anemia hemoltica y trombocitopenia.
El diagnstico requiere de la visualizacin de clulas citome-
glicas tpicas en biopsia heptica, pues la deteccin del virus
en leucocitos o tejidos es frecuente en inmunosuprimidos y es
muchas veces asintomtica.
PARVOVIRUS 819
La infeccin por este agente es comn y la mayora de las
veces asintomtica. Produce eritema infeccioso en el nio,
hidrops fetal en el embarazo y aplasia de medula sea en
inmunosuprimidos. Asimismo, se ha confirmado como cau-
sa de hepatitis fulminante en nios, por lo que debe consi-
derarse su posibilidad en nios cuando no hay una causa
precisada.
167
VIROLOGA ClNICA
168
HECHOS DESTACADOS
Hepatitis A
El virus hepatitis A es un enterovirus -virus ARN (+)desnudo, resistente al medio ambiente- que
se transmite por mecanismo fecal-oral, en ciclos cortos y/o largos segn la endemicidad de cada
regin geogrfica.
La hepatitis A es la ms frecuente de las hepatitis. Produce infecciones subclnicas y sintomti-
cas y evoluciona en forma aguda, habitualmente con mejora total. No hay estados de portacin
o cronicidad.
El diagnostico etiolgico se confirma con una prueba de ELISA para lgM anti virus hepatitis A.
A las medidas de prevencin de educacin y saneamiento ambiental (agua potable y alcantarilla-
do), se ha agregado una vacuna por virus inactivado, muy efectiva, disponible en forma comercial.
Su precio relativamente alto limita por hoy su aplicacin universal.
Hepatitis B
La infeccin por HBV es una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. A pesar
de los avances en el conocimiento del HBV y de la disponibilidad de terapias antivirales y una vacu-
na efectiva, sigue siendo un problema de salud pblica en el mundo. Esto se debe principalmente a
que muchas de las regiones de alta endemia corresponden a pases en desarrollo que no cuentan
con medios econmicos ni polticas sanitarias contra este virus. Alrededor del 60% de la poblacin
mundial vive actualmente en reas de alta endemicidad.
La estructura viral compleja y el mecanismo de replicacin del HBV a travs de una transcripcin
reversa intermediaria hacen de este un modelo de agente nico. La mayora de las infecciones por
HBV son asintomticas, generando una infeccin crnica en porcentaje variable ( 1 O%) e inversa-
mente relacionado con la edad de la primoinfeccin.
Durante la infeccin por HBV aparecen diversos marcadores serolgicos que permiten diferenciar
entre infeccin aguda y crnica, adems de evaluar el curso de la infeccin a travs de la replica-
cin viral y/o la respuesta a la terapia antiviral.
Existen variadas alternativas de tratamiento de la infeccin crnica, principalmente mediante inter-
fern y anlogos de nuclesidos. Sin embargo, el tratamiento prolongado es complejo y puede ge-
nerar cepas resistentes.
La vacuna contra el HBV, que es segura, efectiva y altamente inmunognica, est en el programa
habitual de inmunizaciones de ms de cien pases en el mundo.
Hepatitis C
El virus hepatitis C es el principal responsable a nivel mundial de cirrosis heptica y carcinoma he-
patocelular. El 80% de las primoinfecciones deriva en infecciones persistentes; la respuesta inmu-
ne es ineficiente en eliminar el virus, posiblemente por la constante variacin gentica viral.
El HCV, un virus ARN icosadrico envuelto de polaridad positiva, experimenta constantes variacio-
nes originando cuasi-especies. Se han establecido seis genotipos, que se relacionan con la distri-
bucin geogrfica y con la respuesta al tratamiento.
El diagnstico confirmatorio de laboratorio se hace por deteccin de anticuerpos (ELISA) y por RT-
PCR, que puede usarse en forma cuantitativa.
El principal mecanismo de transmisin es el contacto con sangre de un sujeto infectado a travs
de agujas o dispositivos contaminados. Las vas sexual y congnita son menos significativas.
Entre los grupos de riesgo se mencionan los pacientes sometidos a hemodilisis, usuarios de dro-
. gas intravenosas, personal de salud y pacientes infectados por VI H.
C APTULO 14 - V IRUS HEPATITIS
La eficacia de la terapia antiviral, basada en interfern y ribavirina, no supera el 50% y vara segn
el genotipo infectante.
No existe vacuna para la hepatitis C. La prevencin se centra en individuos con factores de riesgo,
en el tamizaje de las transfusiones y productos sanguneos y en la adherencia estricta a las precau-
ciones estndar en el personal de salud.
Se ha descrito otro flavivirus (HGV), cuya patogenicidad en humanos es discutible.
Hepatitis D
El HDV es un modelo nico en virus animales -ARN de simple hebra positiva circular- y es defec-
tivo, pues requiere una infeccin simultnea por HBV para replicarse.
Se transmite por las mismas vas que el HBV y tiene alta prevalencia en drogadictos intravenosos.
El diagnstico se hace mediante la deteccin de anticuerpos lgM e lgG contra HDAg.
La vacuna contra HBV protege de la infeccin por virus delta.
169
CAPTULO 15
Infecciones virales en piel y mucosas
Luis Fidel Avendao
Contenido
Viruela
_______________________ 111
___________________ . ___________________________________
Varicela zster 175
------------------ -------------------------------------------"-------------------------------------------------------------- " ----------
.. --------------------------------------- 178
N
umerosos agentes virales pueden afectar la piel y mu-
cosas, especialmente durante la infancia. Se considera
que la piel y las mucosas son los rganos blanco principa-
les de la infeccin viral, por lo que a la rubola, sarampin,
varicela, viruela, papiloma, etc., se les ha denominado virus
dermatotropos. Pero el rgano blanco habitualmente no es
el que resulta ms lesionado durante la infeccin -como en
sarampin, viruela, rubola congnita y otros-, sino que la
gravedad est determinada por el compromiso de otros sis-
temas, tales como el respiratorio, nervioso, cardiovascular u
otros. La infeccin por estos virus puede producir manifes-
taciones cutneas generalizadas o localizadas, o afectar las
mucosas, como el virus herpes simplex y el virus papiloma.
Como se describi en el Captulo 4: Patogenia viral, la in-
feccin por un agente no siempre induce una sola enfermedad,
como con la viruela. Frecuentemente los virus producen mani-
festaciones en varios sistemas, como ocurre con el sarampin,
enterovirus y otros. Por otro lado, muchos virus producen un
mismo sndrome, como el exantema maculoso por rubola,
parvovirus o enterovirus. Una buena proporcin de estas in-
fecciones es asintomtica, por lo que se vuelven fuentes de
contagio que pasan desapercibidas.
El espectro de virus que afecta a la piel y las mucosas es
amplio, y comprende muchas familias de virus ARN y ADN,
desnudos y envueltos, por lo que son diversos tanto en sus ca-
ractersticas estructurales y patognicas, como en las clnicas
y epidemiolgicas de los cuadros que producen.
Algunos-virus pueden penetrar directamente por la piel y
producir infecciones localizadas (herpes simplex, virus papilo-
ma, molusco contagioso, etc.), mientras otros lo hacen por va
respiratoria (sarampin, rubola, varicela y muchos otros) o por
va digestiva (enterovirus).
--170
Rubola 181
Parvovirus 819 184
Enterovirus y otros virus ______________________________ 187
Virus humano 188
191
. Las manifestaciones pueden observarse clnicamente co-
mo fenmenos de proliferacin (ppulas, tumores verrugosos
o ndulos), de destruccin (vesculas, erosiones o lceras) o
de inflamacin tisular (exantemas o dermatitis), segn la pato-
genia viral. Con fines didcticos se describirn las infecciones
virales de la piel segn el tipo de lesin cutnea ms significa-
tivo y su extensin.
Erupciones generalizadas
Mculo-eritematosas: sarampin, rubola, exantema sbi-
to, eritema infeccioso, muchos enterovirus, EBV, etctera.
Vesiculosas: la vescula es el elemento definitorio pero no
nico, como en varicela zster, viruela, algunos enterovirus.
Hemorrgicas: viruela.
Erupciones localizadas
Vesiculosas: herpes simplex, herpes zster, sndrome pie-
mano-boca.
Proliferativas: verrugas, condiloma, molusco contagioso.
Las "pestes" de la infancia -sarampin, rubola, exantema
sbito, eritema infeccioso, varicela y viruela- son buenos ejem-
plos de enfermedades eruptivas generalizadas, por lo que se
tratarn en el presente captulo. La forma de presentacin a
veces es tan clsica que bastan los antecedentes clnicos y
epidemiolgicos para hacer el diagnstico. Por el contrario, los
enterovirus no se cien a descripciones regulares y se manifies-
tan de muchas formas (Tabla 15-1 ). Tambin se har referencia
a infecciones virales localizadas. Los virus que afectan a la piel
y el grupo de virus herpes se superponen temticamente, por
lo que en el presente captulo se considerarn principalmente
los aspectos clnicos de algunos de ellos, dejando los aspec-
tos virolgicos para el Captulo 17: Virus herpes.
C APTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
Tabla 15-1. Diagnstico clnico diferencial de erupciones mculo-eritematosas (exantemas) de la infancia
Virus Edad Fiebre
Sarampin De lactantes a escolares 4-5 das, alta y
segn el pas mantenida
Rubola Preescolares y escol ares Baja, 1-2 das
Exantema sbito Lactante< 1 ao Alta por 3 das y al baj ar
(HHV-6 y 7) aparece el exantema
Eritema infeccioso Preescolar, escolar Sin fi ebre
(parvovirus B 19)
Enterovirus: Coxsacki e, De lactantes a escolares Baj a o alta, pocos das
ECHO y adultos
VIRUELA
Elba Wu Wupat
La enfermedad endmica/epidmica causada por el virus vi -
ruela o variolae, fue la primera enfermedad viral en ser erradica-
da del mundo, despus de ms de 3.000 aos de existencia,
gracias a la primera vacuna producida por el hombre. Su mor-
bilidad, con miles de casos anuales, y su letalidad fueron altas
hasta 1967, ao en que la OMS inici un programa de vacuna-
cin para erradicarla. En octubre de 1977 se notific el ltimo
caso de vi ruela endmica en Merka, Somala y en 1980 la OMS
declar la viruela erradicada del mundo. El ltimo caso de vi -
ruela en Chile (alastrim) fue en 1951 .
Despus de su erradicacin, la OMS orden la destruccin
de los stocks de vi rus salvajes en los laboratorios de todos los
pases, exceptuando los EE.UU. y Rusia, en los laboratorios
del CDC y del Research lnstitute for Viral Replication, res-
pectivamente.
Desde su erradicacin hace casi treinta aos no ha habido
casos de viruela en el mundo, pero la prdida de la inmuni-
dad por gran parte de las personas, especialmente las de los
EE.UU., es una poblacin altamente vulnerable a la infeccin.
Por eso, el virus viruela se ha convertido en uno de los pat-
genos fundamentales en la lista de las amenazas del biote-
rrorismo, por lo que se debe estar alerta ante la aparicin de
casos sospechosos de viruela y disponer nuevamente de va-
cuna antivarilica para ser usada en programas de vacunacin
preventiva y en contactos de enfermos.
La vacuna antivarilica -la primera en el mundo (Jenner,
1796) y la primera en dejar de ser fabricada (excepto por el
CDC)- es la primera vacuna que debi volver a fabricarse de-
bido a la amenaza del bioterrorismo.
PROPIEDADES
El viruS' variolae pertenece a la familia Poxviridae, a la subfa-
milia Chordopoxviridae, del gnero Orthopoxvirus. A este g-
nero pertenecen tambin el virus vacciniae y varios virus de
vertebrados (cowpox, monkeypox, mousepox o virus ectrome-
lia, entre otros).
Contactos Otros hechos
Debe haber un brote local, o Compromi so
un viajero broncopulmonar importante
Brotes locales suaves Adenopata retroauricular,
cuello, ingles
Sin antecedentes Sorprendente buen estado
general
Contactos cercanos en Enfermedad de la cachetada;
colegio u hogar exantema reti cular
Habit ualmente no hay; puede No cal za con las
haber contacto cercano descripci ones cl sicas
Los virus del gnero Orthopoxvirus son los ms grandes
que existen y tienen forma de ladrillo, de 200 a 250 nm por 250
a 320 nm. Su simetra es compleja y estn constituidos por una
nucleocpsula en forma de badajo de campana que contiene
un ADN bicatenario. El genoma, de 186 kpb (variola) a 220 kpb
(vaccinia), codifica ms de cien polipptidos, entre ellas una
ARN-polimerasa-ADN-dependiente; la superficie es una red de
t bulos a veces rodeado por una membrana (Figura 2-1 0).
El virin entra a la clula por endocitosis o por fusin y, a
diferencia de la mayora de los virus ADN, los poxvirus repli-
can en el citoplasma. Las enzimas que trae el virus inician
all la transcripcin del ADN viral y la posterior traduccin para
originar nuevas enzimas que inician la replicacin del ADN, as
como de protenas estructurales; el ensamblaje del virus ocurre
tambin en el citoplasma y despus de adquirir la envoltura, la
progenie es liberada por yemacin o por ruptura celular. En las
clulas infectadas se forman agrupaciones de virus, que con
las tinciones adecuadas se ven al microscopio de luz como
inclusiones eosinoflicas intracitoplasmticas (corpsculos de
Guarnieri o de Paschen) rodeadas de un halo claro no teido.
Entre los antgenos del virus viruela destacan los antgenos
estructurales con un antgeno nucleoproteico interno, comn
a toda la familia Poxviridae, antgenos superficiales (aglutin-
genos y antgenos neutralizantes), y antgenos solubles (LS)
fijadores del complemento y hemaglutinantes (lipoprotenas).
Sigue el mismo esquema de otras enfermedades eruptivas
virales (Figura 15-1 ). El hospedero responde con inmunidad
celular -importante en la recuperacin de la enfermedad- e
inmunidad humoral en base a lgM, de corta duracin, e lgG. La
inmunidad en base a lgG es de larga duracin y previene futu-
ros ataques; las segundas infecciones de viruela fueron raras y
generalmente suaves.
En la viruela el virus llega a la piel y mucosas y produce pri -
mero una capilaritis con formacin de una ppula eritematosa
por infiltracin de clulas plasmticas de la capa papilar del
corion; luego, el virus se multiplica en las clulas de las capas
medias del epitelio, que se hinchan, se vacuolizan y degeneran.
Por el edema intra e intercelular, donde las clulas epiteliales
han degenE?rado, se forman vesculas superficiales intraepi -
171
VIROLOGA CLNICA
drmicas con persistencia de los tabiques intercelulares (ve-
sculas, con degeneracin balonada multilocular). Las clulas
epiteliales infectadas por virus viruela contienen las inclusiones
caractersticas y las partculas virales pueden ser reconocidas
en el lquido vesicular. Estas vesculas, por los restos necr-
ticos y la llegada de polimorfonucleares, se transforman en
pseudo pstulas que por destruccin de la parte central se um-
bilican y posteriormente se secan y costrifiGan. En las formas
malignas hay variados grados de hemorragias en las lesiones.
Las costras, que caen en la fase de convalecencia, pueden
dejar cicatrices, ya que a veces la parte basal de las vesculas
compromete ms all del corion.
EPIDEMIOLOGA
El ser humano era el nico hospedero natural y en quien se
daban casos clnicos, subclnicos e inaparentes que servan
de fuente de infeccin. Los perodos contagiantes eran el pre-
eruptivo, el eruptivo y el de convalecencia, de los cuales el ms
contagiante era el paso del perodo preeruptivo al eruptivo. El
contagio era principalmente por secreciones respiratorias (goti-
tas aerolizadas), pero tambin por material de vesculas, pstu-
las y costras, ya sea por contacto directo o a travs de fmites
u objetos como ropas.
Por contener virus, las costras podan permanecer infectan-
tes por largo tiempo, aun despus de haber cado del cuerpo.
Los ms contagiantes eran los nios no vacunados y los con
viruelas clsicas; los menos contagiantes eran los adultos, los
con formas menos agresivas de viruela y los vacunados. Los
contactos de viruela presentaban la enfermedad en el 3% si
eran vacunados y en el 40% si no lo estaban.
CuADRO CLNICO
La viruela es una enfermedad exantemttea aguda, altamente
contagiosa y grave. Hay dos formas de presentacin clnica
habituales, segn las variantes antignicamente estables del
virus variola: la viruela mayor (variante virulenta) y la viruela
menor o alastrim (variante atenuada). Adems, pueden obser-
varse tres formas infrecuentes de presentacin clnica: viruela
hemorrgica o fulminante, que es una infeccin sobreaguda
y casi siempre fatal en tres a cuatro das antes de la aparicin
de la erupcin, con fiebre alta, gran postracin, depresin de
la mdula sea y si se sobreviva ms de 48 horas, haba equi-
mosis o hemorragias de varios orificios, shock, coma y muerte,
con lesiones cutneas escasas; viruela maligna, con una fase
toxmica, que poda ser la habitual, pero la fase eruptiva era
de diez a quince das, con una erupcin ms extensa, y se-
vera, con gran compromiso cutneo y de mucosas, fiebre de
mayor cuanta en la fase pseudopustulosa y con equimosis y
hemorragias de varios orificios; la letalidad variaba del 25% al
70% segn el grado de confluencia de las lesiones, y viruela
plana, con lesiones cutneas planas, suaves al tacto y que se
resolvan sin pasar a pseudopstulas, pero con una letalidad
del 75% al 95%.
Viruela mayor clsica. Tena varios grados de severidad de-
pendiendo de la virulencia del agente y de la resistencia del
husped, que poda ser modificada por inmunidad natural, ata-
ques previos de enfermedad o por vacunacin previa. Siempre
se distinguan los siguientes perodos.
Fase de incubacin. Asintomtica, de doce a catorce das
de duracin (rango siete a diecisiete das).

l Multiplicacin en puerta de entrada y ganglios regionales
,...----------- ------
Otros rganos o sistemas Puede traspasar placenta
Piel y mucosas (exantema, enantema)
Figura 15-1. Patogenia de exa ntemas virales.*
* Patogeni a: esquema aplicable a sarampin, rubola, exantema sbito, varicela y viruela.
** Puertas de entrada menos frecuentes: cutnea o mucosas (accidental o intencional), trasplacentaria.
--172
C APTULO 15 - INFECCIONES VI RALES EN PIEL Y MUCOSAS
Fase prodrmica, toxmica o preeruptiva. Dura de dos
a cuatro das. Es de iniciacin aguda con fiebre alta(> 39 C) ,
sntomas gripales, cefalea, marcado malestar, postracin, nu-
seas, vmitos, dolor intenso de espalda, dolores musculares y
articulares de extremidades, y dolor abdominal. A veces erup-
cin prodrmica eritematosa o petequial, especialmente en
axilas e ingles. Hemograma con leucopenia y linfocitosis.
ms densa en las superficies expuestas y extensoras, es decir,
su distribucin era centrfuga. Las lesiones pasaban por eta-
pas caractersticas, sucesivamente con mculas eritematosas,
ppulas, vesculas de contenido claro o perlado y pseudops-
tulas de aspecto turbio. En cada rea las lesiones estaban en
la misma etapa (monomorfismo lesiona! , local) . El paso de una
etapa a otra tomaba uno a dos das (maduracin lenta). Otras
caractersticas de las lesiones se destacan en la Tabla 15-2.
Cuando se pasaba de la etapa vesicular a la pseudopustular,
en los das cinco a siete reaparecan la fiebre, que se prolon-
gaba hasta las primeras etapas de la curacin, y los sntomas
constitucionales, que podan ser severos, incluso con delirio y
coma. En los das ocho y nueve las pstulas aumentaban algo
de tamao, aumentaba la umbilicacin, y donde haba ms
lesiones tendan a confluir. Las lesiones se secaban y costrifi-
caban entre los das diez y catorce del exantema. En el hemo-
grama haba leucocitosis en base a polimorfonucleares.
Fase de estado, eruptiva o exantemtica. Dura de diez
a ms de catorce das. Caa la fiebre, el paciente se senta
mejor, apareca primero el enantema y luego el exantema. El
compromiso de mucosas, especialmente buco-nasofarngeo y
menos frecuente de laringe, era en general con pocas lesiones
que llegaban slo hasta la etapa vesicular. La erupcin cutnea
apareca en la cara, cuello, parte superior del pecho, brazos
y palmas de las manos, y se diseminaba a las extremidades
inferiores y superficie plantar de los pies y luego al resto del
cuerpo en plazos de 24 horas a varios das. La erupcin era
Tabla 15-2. Princ1pales caractersticas de la viruela, la varicela y el monkeypox
Caractersticas Viruela Varicela
Etiologa: virus Variolae Varicela zster
Reservorio Hombre Hombre
Entrada principal Respi ratori a Respiratoria
Contagiosidad ent re Muy alta Alta .
humanos
Cuadro clnico
Fiebre Alta, precede a erupcin en 2 a 4 Ausente o leve, antes de erupcin;
das; inicio erupcin: afebril ; etapa inicio erupcin: leve a moderada
"pstulas": reapari cin fi ebre
Sntomas En general marcados Ausentes, leves o moderados
consti tucionales
Otras Cuadro gripal
manifestaciones
Erupcin Generalizada Generalizada
Aparicin Primero en cara y extremidades Primero en t ronco
Maduracin lesin Lenta ( 1 O das) Rpida (36-48 h)
Aspecto lesiones en Todas lesiones en una sola etapa Todas lesiones en distintas etapas
una zona (monomorfismo) (pol imorfi smo)
Distribucin lesiones Centrfuga, mayor en cara, brazos Centrpeta, mayor en tronco,
y piernas, con compromiso de usualmente sin compromi so de
palmas y plantas palmas y plantas
Otras caractersticas Grandes (5- 1 O mm), profundas, Pequeas (1-5 mm), superfi ciales,
multilocul ares, pared gruesa, fi rmes unil ocul ares, de pared del gada,
al tacto, con lquido perlado/turbio, blandas al tacto, con lquido claro,
forma redondeada, con arola forma irregul ar, con arol a oval
circular
Vescul as/ Frecuente 1 nfrecuente
pseudopstulas
Confluencia/ S Slo si sobreinfeccin/rasquido
umbili cacin
Cicatrices
1 nfectividad costras Costras permanecen infectantes Costras no infectantes
Letalidad Sobre el 1 Oo/o Muy rara
Monkeypox
Monkeypox
Mono
Cutnea
Ineficiente
En general alta, antes de aparicin
erupcin y j unto con ell a
Leves a moderados
Marcada adenopat a regional
Generalizada o locali zada
Primero en si tio de inoculacin
Simil ar a viruel a
Simil ar a viruela
En cualquier sitio
Simi lar a viruela
Puede ocurrir
Pueden quedar
7
L
Menor del 1 Oo/o
173
VIROLOGA ClNICA
Fase de convalecencia. Duraba de tres a seis semanas.
Las costras caan a fines de la tercera o cuarta semana dejan-
do reas deprimidas, levemente coloreadas o despigmentadas
(marcas de la viruela), volviendo lentamente la piel a su aspecto
normal.
La viruela mayor clsica tena una letalidad promedio del
30% al35%, variando desde menos del10% al75% segn el
grado de confluencia de las lesiones. En nueve de cada diez
casos la viruela era tpica; pero, en otros (viruela benigna y vi-
ruela suave) poda confundirse con varicela. En la de tipo be-
nigno haba escasa toxemia, con una erupcin sin tendencias
a la hemorragia y una letalidad que variaba dependiendo de la
extensin y confluencia de la erupcin entre el 2% y el 20%.
La viruela de tipo suave, que se vea en los vacunados, com-
prenda la viruela sin erupcin, con slo la fase toxmica y la
viruela modificada o varioloide, con un perodo prodrmico
similar o ms suave que el de la viruela clsica, pero en que el
perodo eruptivo poda ser afebril, ms corto, con pocas lesio-
nes (menos de cien) y ms superficiales; es de buen pronstico,
con una letalidad menor al 6%.
Viruela menor (alastrim). Era una forma suave de viruela,
clnicamente indistinguible de los casos benignos/suaves de
viruela mayor. Su perodo prodrmico era menos severo que el
de la viruela clsica y un perodo eruptivo ms corto, con me-
nos lesiones y ms superficiales, que generalmente no dejaban
marcas. Su letalidad era menor al1 %, excepto en raros casos
confluentes o hemorrgicos.
Complicaciones
La sobreinfeccin bacteriana de las lesiones cutneas y mu-
cosas poda ser el foco inicial de otros cuadros ms severos
locales o a distancia, de complicaciones respiratorias (laringitis,
bronquitis, neumonitis, bronconeumona, etc.), oculares (con-
juntivitis, keratitis, panoftalmitis) que podan dejar una cicatriz
permanente y ceguera, encefalomielitis desmielinizantes, y en
mujeres embarazadas poda producir desde un aborto a un
recin nacido con la enfermedad.
DIAGNSTICO
Era epidemiolgico (antecedente de contacto), clnico (fcil en
viruela clsica) y especfico. El alastrim y las formas benignas/
suaves, se deban diferenciar especialmente de varicela y va-
ccinia generalizada. Recientemente se tuvo que diferenciar
de monkeypox (Tabla 15-2), que en 2003 caut; un brote en
los EE.UU. transmitido por mascotas exticas y salvajes. En
monkeypox los pilares diagnsticos son similares a los de la vi-
ruela, pero ayudan en la parte especfica la deteccin del ADN
por PCR y mtodos inmunohistoqumicos.
El diagnstico especfico se poda hacer con microscopia
en muestras de lquido vesicular o raspados de la base de ves-
culas, adecuadamente teidas. Permita un diagnstico rpido
mediante la visualizacin a microscopia ptica de los corps-
culos de Suarnieri y por microscopia electrnica de los viriones
(diferencia poxvirus de los virus herpes, pero no distingue el
tipo de poxvirus).
Tambin era posible detectar antgenos del virus viruela en
material de lesiones. Varios mtodos, como precipitacin en gel,
---174
fijacin del complemento, inmunofluorescencia, y otros, permi-
tan detectar diferentes antgenos de los poxvirus.
Mediante aislamiento viral en muestras de lesiones, san-
gre y saliva los poxvirus se podan aislar en varios animales de
laboratorio, en una variedad de cultivos celulares y en mem-
branas corioalantoideas de huevos embrionados. Este ltimo
permita establecer si era viruela mayor o menor, puesto que
requeran de distintas temperaturas para crecer en ese medio
y permita diferenciar vaccinia generalizada de viruela (por la
diferente forma de las pstulas). El aislamiento viral era el m-
todo ms seguro para hacer el diagnstico, aunque era algo
ms demoroso (tres a siete das). La identificacin se haca por
mtodos serolgicos.
Mediante la deteccin de anticuerpos se buscaba un alza
en muestras pareadas o ttulo alto en una muestra. Se podan
usar varias pruebas, pero demoraban el diagnstico. Los an-
ticuerpos que se medan con las tcnicas de IHA y FC eran
detectables al final de la segunda semana de infeccin y los
neutralizantes ms tardos, pero persistentes por aos.
PREVENCIN
Antes de la erradicacin se aplicaba profilaxis preexposicin
con la vacuna antivarilica (vaccinia) y para el control de brotes
se hacan campaas de vacunacin. Se aislaba a los enfermos
y a los contactos de enfermos se les indicaban todas las medi-
. das preventivas posibles, tales como cuarentena, metisazona
como antiviral, vacuna e inmunoglobulina especfica.
La vacuna vaccinia es una vacuna viva que produce una
lesin en el sitio de inoculacin que sigue las mismas etapas
de la viruela clsica en los no inmunes y cumple slo las pri-
meras etapas en los parcialmente inmunes. La vacuna original
era una cepa derivada de la viruela del vacuno, no altamente
atenuada, y que induca una inmunidad no mayor a cinco aos
(se revacunaba cada cinco a diez aos). Se us en el mundo
slo hasta los aos setenta y en los aos ochenta se produjo
vacuna vaccinia slo para el CDC de los EE.UU., pero con
cepas ms atenuadas.
En la dcada de 2000, ante el peligro de bioterrorismo, es-
ta nueva vacuna se comenz a producir a mayor escala. Sin
embargo, el uso preventivo de la nueva vacuna antivarilica,
aunque menos reactognica que la original, se ha asociado a
algunos eventos adversos cardacos (miocardio-pericarditis y
otros) menos graves que los producidos por la vacuna original
(encefalitis, vaccinia generalizada, eczema vaccinatum, vac-
cinia gangrenosa, autoinoculacin y sobreinfecciones locales
y sistmicas).
Luego de la erradicacin, y ante la posibilidad de bioterro-
rismo, la deteccin de un caso sospechoso de viruela se con-
sidera una emergencia pblica, por lo que se debe notificar a
las autoridades de salud en forma inmediata, aislar al paciente
(aislamiento estricto hasta que no tenga costras, que deben
ser incineradas), confirmar el diagnstico de viruela y tratarlo
(cidofovir), y aplicar a todos los contactos con una exposicin
de riesgo medidas preventivas (cuarentena con observacin
por el perodo mximo de incubacin de la enfermedad y aisla-
miento ante el menor sntoma sospechoso de la enfermedad,
vacuna, lg-especfica y cidofovir).
MANEJO Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE
Debe hacerse en aislamiento estricto mientras el paciente ten-
ga costras. Una vez que se puede sacar del aislamiento se
debe hacer una desinfeccin terminal de la pieza. Los poxvirus
son altamente resistentes a los desinfectantes qumicos y de
inactivacin fsica usuales; el virus variola en estado seco (exu-
dados, tejidos, costras, etc.) puede permanecer viable, infec-
tivo, a temperatura ambiente o en almacenamiento en fro por
semanas y meses, incluso en condiciones difciles. Son inacti -
vados por formaldehdo, desinfectantes oxidantes, pH cido,
calor> 60 oc (autoclaves), LUV y rayos gamma y otros. A dife-
rencia de los otros virus envueltos, son resistentes al ter.
El manejo y tratamiento del paciente consiste en medidas
generales de soporte, sintomticas, higinicas, etc. , hidrata-
cin y alimentacin adecuada, y tratamiento antiviral con cido-
fovir, terapia no siempre exitosa.
MOLUSCO CONTAGIOSO
Mara Jos Martnez
El virus del molusco contagioso (VMC) est presente en todo el
mundo y es exclusivo del ser humano. Su importancia mdica
se realza en los pacientes trasplantados y con SIDA.
PROPIEDADES
La fa.milia Poxviridae comprende los virus ms grandes y com-
plejos de la naturaleza. Tienen un genoma ADN lineal de doble
hebra, pero realizan toda su replicacin en el citoplasma.
Dentro de la subfamilia Chordoposvirinae, de virus que infec-
tan vertebrados, existen ocho gneros. Los virus viruela y vac-
cinia pertenecen al gnero Orthopoxvirus, el virus del molusco
contagioso al gnero Mol/uscipoxvirus y los virus Orf y de la es-
tomatitis papular bovina al gnero Parapoxvirus. Los virus pox
tienen forma de ladrillo de 250 x 200 nm, una membrana exter-
na de tbulos, que en el caso de los parapoxvirus es espiral , y
en algunos casos envuelta por un manto. Su estructura interna
presenta un core y cuerpos laterales; el ADN contiene 188 a
200 kpb y terminales con secuencias repetidas e invertidas.
Epidemiologa. En el mundo la infeccin es ms frecuente
en nios, con una incidencia estimada del 2% al 8%, que se
contagian por contacto directo o a travs de fmites (toallas,
juguetes, piscinas). Puede transmitirse rpidamente en nios
en jardines o escuelas. El tipo ms comn es el VMC-1 (75%
al 90%). En el adulto es principalmente una infeccin de trans-
misin sexual y en los pacientes VIH positivos alcanza hasta el
20% de incidencia.
Patogenia e inmunidad. El virus replica en clulas de la
epidermis, provocando una hipertrofia de cada clula y una
hiperplasia del tejido que origina la lesin papular o nodular
(perlas). La replicacin viral en el citoplasma del queratinocito
se evidencia a la histopatologa como una gran masa hialina
granular acidfila, que se denomina cuerpo del molusco y que
empuja el ncleo hacia la periferia. No se observa reaccin in-
flamatoria perifrica y las lesiones no desarrollan una respuesta
inmune protectora.
C APTULO 1 5 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
Aspectos clnicos. El perodo de incubacin dura entre dos
y ocho semanas. La lesin es una ppula de 2 a 5 mm o un n-
dulo de hasta 1 cm, color piel , con leve refringencia a la luz, que
en algunos casos muestra una umbilicacin central y conteni-
do amarillento; generalmente se presentan en cara (prpados),
pliegues axilares, antecubitales, poplteos e inguinales en los
nios y aparecen en grupos de cinco a veinte ndulos (Figura
15-2). Son indoloros y de duracin autolimitada. Pueden per-
sistir por semanas o hasta dos aos, aunque lo ms frecuente
es que se resuelvan al cabo de unos meses, posiblemente por
efecto de la respuesta inmune celular. En el adulto se observan
en el pubis, genitales y en pacientes inmunodeprimidos pue-
den comprometer todo el cuerpo, especialmente la cara.
No existe tratamiento antiviral , aunque a veces se plantea
eliminarlas mediante el raspado, congelacin o remocin qui-
rrgica. Tampoco existe vacuna.
Diagnstico de laboratorio. El VMC no crece en cultivos ce-
lulares ni en ningn modelo animal. Histolgicamente se obser-
van las caractersticas inclusiones citoplasmticas eosinofl icas
en las clulas epiteliales (cuerpos de Molluscum). Tambin
puede visualizarse mediante microscopia electrnica. Se iden-
tifica mediante PCR en tiempo real y mediante secuenciacin
se pueden definir los tipos 1 y 2.
VARICELA ZSTER
Mara Jos Martnez
El varicela zster es un virus ADN, envuelto, perteneciente a la
familia Herpesviridae. Produce como infeccin primaria la vari-
cela o "peste cristal" y luego queda latente por tiempo variable
en ganglios sensitivos del sistema nervioso. Ocasionalmente
puede reactivarse y provocar herpes zster.
En este captulo se har referencia a los aspectos clnicos
de esta infeccin. Los aspectos virolgicos pueden ser consul-
tados en el Captulo 1 7: Virus herpes.
Figura 1 52. Molusco contagi oso en abdomen de un escolar.
175
V IROLOGA ClNI CA
VARICELA
Despus de un perodo de incubacin de 14 a 16 das (rango
1 O a 21 das), se da paso a un perodo prodrmico de alrededor
de dos das caracterizado por fiebre, malestar general, cefalea,
seguido por erupcin vesicular que se inicia generalmente en la
cara y cuero cabelludo, extendindose en los das siguientes al
tronco y desde ah a las extremidades, comprometiendo piel,
cuero cabelludo y mucosa bucofarngea. Las nuevas lesio-
nes aparecen en brotes sucesivos, pero la distribucin sigue
siendo de predominio central (centrpeto).
Las lesiones tpicamente progresan desde mculas rosa-
das a ppulas, luego a vesculas de base eritematosa, pstu-
las y finalmente costras, que caen sin dejar huella. La vescula
es superficial , de pared fina, alargada siguiendo las lneas de
los pliegues de la piel. Los brotes sucesivos ocurren durante
dos a cuatro das y cada lesin tarda cinco a seis das en
evolucionar, por lo que el perodo eruptivo se prolonga por
alrededor de diez das. Caractersticamente, las lesiones son
pruriginosas y se encuentran en distintas etapas de evolucin.
A B
La presencia de vesculas implica actividad de la infeccin,
mientras que la aparicin de costras indica evolucin hacia
la mejora.
CoMPLICACIONES
La presentacin clnica suele ser ms prolongada en trminos
de fiebre y brotes vesiculares en los casos secundarios dentro
del hogar; en los nios mayores de doce aos, adultos y en las
personas con compromiso de la inmunidad celular, tiende a ser
ms grave. La fiebre alta persistente y la profusin de lesiones
en etapa de vescula que no se costrifican deben hacer sospe-
char una evolucin grave e investigar factores de riesgo (uso
de corticoides, enfermedades previas) (Figura 15-3).
La sobreinfeccin de las vesculas por Staphylococcus au-
reus y/o Streptococcus pyogenes es la complicacin ms
frecuente, pudiendo causar imptigo, celulitis, escarlatina o in-
fecciones invasoras (fascetis necrotizante, sndrome de shock
txico estreptoccico) .
Figura 15-3. Varicela atpica en escolar de doce aos, tratado previamente con cremas con corticoides por una enfermedad alrgica de la piel. A. Segundo
da de evolucin natural. B. Al tercer da de tratamiento con aciclovir.
Tabla 15-3. Uso de ant ivirales en el tratami ento de varicela y herpes zster
Medicamento
Aciclovir
Aciclovir
Valacicl ovir
---176
lnmunocompetente
Oral
Nios: 20 mg/kg 4 veces al da x 5 ds (mx. 3,2 g)
Nios 2 12 aos y adultos: 800 mg 5 veces al da
por 5-7 ds (mx. 4 g/ da)
Adultos: 1 g c/8 horas por 7 das
lnmunosuprimido
Intravenoso
Nios: 60 mg/kg/da o 1.500 mg/m
2
/ da,
fraccionado c/8 h por 7 a 1 O das
Ni os 2 12 aos y adultos 60 mg/kg/da,
fraccionado e/ 8 h por 7 das
Puede considerarse en suj etos con inmunosupresin moderada
y bajo supervisin de la evolucin:
1 g c/8 h por 5-7 ds
Otras posibles complicaciones son la neumona bacteria-
na por los agentes clsicos y las derivadas de la propagacin
de VZV al sistema nervioso central. Las ms frecuentes son
la ataxia cerebelosa aguda (1 /4.000 casos) y la encefalitis
(1-2/ 1.000 casos), de las cuales la segunda es ms grave, con
una letalidad del 5% al 20% (principalmente adultos) y secue-
las en el 15%. La neumonitis por VZV es una forma evolutiva
grave y potencialmente fatal , ms frecuente en adultos (1 /400
casos) , inmunocomprometidos y embarazadas. Otras compli-
caciones menos frecuentes son vascul itis intracraneal , menin-
gitis, miel itis transversa y hepatitis.
El tratamiento de la varicela con aciclovir ha demostrado re-
ducir los sntomas, la duracin del cuadro y la severidad de las
manifestaciones cutneas y sistmicas. Es fundamental iniciarlo
dentro de las primeras 24 horas y como mximo luego de 72
horas. Su uso est indicado cuando los pacientes tienen algn
factor de riesgo de evolucin moderada o grave. Entre los in-
munocompetentes se recomienda a los mayores de doce aos,
a los pacientes con enfermedades mucocutneas y pulmonares
crnicas, a los usuarios de corticoides crnicos o intermitentes,
a los que reciben salicilatos y a los casos secundarios de un
caso intrafamiliar. S uso entre inmunosuprimidos por terapia
esteroidal o enfermedades malignas debe asegurarse por la ru-
ta intravenosa. Las dosis se resumen en la Tabla 15-3.
HERPES ZSTER
Del 70% al 80% de los casos se presenta con dolor y/o pares-
tesias en el dermatoma comprometido, que precede a la erup-
cin enaigunos das. Las sensaciones son variables -prurito,
ardor, dolor, parestesias, disestesias-, pueden ser constan-
tes o intermitentes y confundirse con otros cuadros clnicos.
Se presentan principalmente en el trax y la cara, en la rama
oftlmica del V par. El 5% al 20% de los pacientes presen-
ta sntomas generales como cefalea, compromiso del estado
general y fiebre. En algunos casos se manifiesta una neuralgia
segmentaria aguda sin erupcin cutnea, en lo que se conoce
como zoster sine herpete.
Las lesiones del herpes zster son caractersticamente
unilaterales, no cruzan la lnea media y se limitan al rea de
piel inervada por slo un ganglio sensitivo (un dermatoma) . En
muchos casos se encuentran adenopatas regionales. Aunque
A B
las lesiones individuales del herpes zster y la varicela son in-
distinguibles, las primeras evolucionan ms lentamente y con-
sisten en vesculas agrupadas sobre una base eritematosa, a
diferencia de la varicela, en que son ms aisladas y distribuidas
al azar, reflejando la va de infeccin neural en el herpes zster
y virmica en la varicela.
La aparicin de nuevas vesculas generalmente ocurre du-
rante los primeros tres a cuatro das, y si se prolonga por ms
de una semana, debe hacer sospechar una inmunodeficiencia.
La reactivacin del VZV en el ganglio sensitivo puede acompa-
arse de diseminacin extraneural, pudiendo detectarse una
vi remia durante los primeros das del herpes zster. Esta vire-
mia desaparece rpidamente en los pacientes inmunocompe-
tentes; sin embargo, cuando existen inmunodeficiencias (Ej :.
inmunosenescencia), pueden desarrollarse vesculas en reas
de la piel distales al dermatoma o la infeccin comprometer
rganos internos.
La aparicin de vesculas en otras reas, que se conoce
como diseminacin cutnea, es un fenmeno que aumenta
con la edad; sin embargo, el compromiso de rganos internos
es mucho ms raro y grave.
La neuralgia postherptica es la complicacin ms fre-
cuente del herpes zster. Una de las definiciones ms acep-
tadas es la persistencia del dolor despus de 120 das de
haberse resuelto el herpes zster. Sus caractersticas clni cas
son variables entre los pacientes (quemante, punzante, persis-
tente, intermitente, etc.). La incidencia global es deiS% al15%,
en que la edad es el principal factor de riesgo, pues el 50%
de los casos corresponde a mayores de sesenta aos. Otros
factores de riesgo son sexo femenino, antecedente de dolor
prodrmico, dolor intenso durante la fase de erupcin y herpes
zster intenso/diseminado. Es difcil de tratar, pero suele remitir
espontneamente despus de meses.
Otras complicaciones se pueden presentar por infeccin
bacteriana agregada, diseminacin visceral, trastornos neuro-
lgicos u oculares. El herpes zster oftlmico puede originar
ceguera al comprometer la crnea. El compromiso de la zona
media nasal debe alertar (signo de Hutchinson). El compromi-
so del Vil par craneal puede originar parlisis facial , que suele
acompaarse de lesiones en el conducto auditivo externo (sn-
drome de Ramsay-Hunt) (Figura 15-4).
Figura 15-4. Herpes zster. A. Adulto mayor con herpes oftlmico. B. Herpes zster costal en tercer da de tratami ento con aciclovir.
177
VIROLOGA ClNICA
En pacientes mayores de cincuenta aos y en cuadros inten-
sos el herpes zster debe tratarse con cinco dosis de 800 mg
de aciclovir al da, por 5-7 das. La respuesta es mejor si se usa
valaciclovir 1 g c/8 h por siete das o famciclovir 500 mg c/8 h
por siete das oral, adems de analgsicos. Siempre se debe
tratar el herpes zster oftlmico y tico. En todo paciente inmu-
nocomprometido y en cuadros intensos, el tratamiento debe ser
con aciclovir intravenoso, 1 O mg/kg c/8 h (Tabla 15-3 y 15-4).
INFECCIN EN PERSONAS
INMUNOCOMPROMETIDAS
La varicela en el nio o adulto inmunocomprometidos es una
importante causa de morbilidad y mortalidad. Estos pacien-
tes, especialmente los que padecen de leucemia, tienen lesio-
nes ms numerosas con base hemorrgica y la curacin de
ellas tarda casi tres veces ms. El 30% al 50% de los casos
presenta complicaciones viscerales (pulmn, hgado, SNC, re-
tina) que pueden ser fatales. En los nios portadores de VIH
la complicacin ms comn es la sobreinfeccin bacteriana
de la lesiones; cuando los recuentos de CD4 son muy bajos,
pueden presentar un sndrome de varicela crnica. La infec-
cin por VIH, las enfermedades malignas linfoproliferativas y
los tratamientos inmunosupresores aumentan la incidencia,
recurrencia y severidad del herpes zster, siendo frecuentes
las complicaciones graves, la diseminacin cutnea y las ma-
nifestaciones atpicas del herpes zster.
INFECCIN EN LA EMBARAZADA Y RECIN
NACIDO
La infeccin por VZI/ en la embarazada es infrecuente debido a
que habitualmente las mujeres en edad frtil son seropositivas.
La varicela es ms grave en este grupo especialmente cuando la
infeccin ocurre en el tercer trimestre, aumentando la mortalidad
por neumona por VZI/ y la diseminacin visceral.
La varicela en el recin nacido y en el lactante menor tam-
bin son infrecuentes debido al traspaso de anticuerpos ma-
ternos protectores. Sin embargo, la eficacia protectora de la
inmunidad pasiva no es absoluta y despus de los dos meses
de edad el compromiso cutneo es ms extenso. Si la madre
presenta una varicela durante el embarazo, la transmisin del
virus al hijo y sus manifestaciones clnicas dependen de la edad
gestacional. Durante las primeras veinte semanas de embara-
zo el paso de la infeccin es infrecuente, pero tiene una letali-
dad del 30%. Si la varicela se manifiesta entre cinco das antes
y dos das despus del parto, el paso de la infeccin es ms
frecuente (24% a148%), con igualletalidad.
El riesgo de transmisin de herpes zster al hijo durante el
embarazo es muy bajo. Los recin nacidos con varicela cong-
nita presentan una erupcin a veces hemorrgica y duradera,
cicatrices en las extremidades o en dermatomas, hipoplasia
de extremidades inferiores, microcefalia y a nivel ocular, cata-
rata, corioretinitis y microoftalmia, que pueden causar cegue-
ra. Cuando la embarazada presenta varicela desde cuatro das
antes hasta dos das despus del nacimiento, el recin nacido
no posee anticuerpos maternos protectores, por lo que puede
desarrollar una varicela neonatal severa, que se presenta cinco
a diez das despus de nacido y que puede llevar a la muerte
al recin nacido por dao viral pulmonar y del sistema nervioso
central.
SARAMPIN
Enna Zunino
Es una enfermedad infecciosa aguda, eruptiva, producida por
el virus sarampin. Gracias a que el hombre es su nico hos-
pedero y al desarrollo de una buena vacuna por virus atenua-
do, "la alfombrilla" est siendo controlada en muchas regiones
del mundo y podra ser erradicada.
El sarampin ha sido histricamente una de las enfermeda-
des comunes de la infancia, comprometiendo a ms del 90%
de la poblacin. Se describe desde la antigedad en el grupo
ae enfermedades eruptivas. En 1954 Enders y Peebles con-
siguieron cultivar el virus silvestre en cultivo celular de rin
humano. En 1963 se dispuso de una vacuna -utilizada inicial-
mente en los EE.UU.- que redujo drsticamente la morbilidad
y mortalidad por sarampin.
La vacuna se introdujo en Chile en 1964 en un plan piloto,
inicialmente con inmunizacin a los ocho meses, que en 1983
se retard a los doce. En 1990 se comenz a aplicar la vacuna
trivrica (sarampin, rubola, parotiditis) a los doce meses, con
refuerzo a los seis aos. Este esquema, que se ha reforzado,
ha permitido controlar la infeccin.
PROPIEDADES
El virus sarampin pertenece a la familia Paramyxoviridae, g-
nero Morbillivirus. Es un virus de simetra helicoidal de 200 nm
de dimetro. El genoma lo constituye una hebra de ARN de
polaridad negativa, de 15.900 nucletidos que contiene seis
genes que codifican ocho protenas virales; tiene una ARN po-
limerasa unida a la ARN. La nucleocpside helicoidal est ro-
Tabla 15-4. Objetivos del tratamiento antiviral de la varicela y el herpes zster
Varicela
Acelerar la mej ora de los sntomas sistmi cos
Reducir la aparici n de nuevas lesiones
Acelerar la costrificacin de las vescul as
Prevenir las compli caciones de encefalitis y neumoniti s
Tratar las complicaciones virales
--178
Herpes zster
Acelerar la curaci n de las lesiones cutneas
Acortar el tiempo de dolor neurlgico, agudo y crni co
Prevenir complicaciones
deada por una envoltura lipdica y tres protenas de relevancia
en la patogenia, la protena M, no glicosilada, la glicoprotena
(gp) HN, glicosilada, con actividad de hemaglutinina y neurami-
nidasa, que determina la unin del virus a receptores celulares,
y la gpF, que media la fusin de las clulas infectadas y con ello
la formacin de sincicios caractersticos. La replicacin ocurre
en el citoplasma y el ARN sintetizado se ensambla con las pro-
tenas de la nucleocpside; las nuevas partculas emergen por
yemacin, momento en que integran las protenas del manto.
Existe slo un serotipo de virus sarampin. Estudios de
secuenciacin han permitido definir lineajes (desde A a H) y
dentro de ellos una variedad de genotipos, especialmente en
relacin al gen H. Sin embargo, no se ha logrado asociar al-
gn lineaje o genotipo a virulencia o a posibilidad de generar
encefalitis. La genotipificacin ha servido para analizar brotes
epidmicos y determinar el origen autctono o importado de
los mismos (Figura 15-5).
El virus es altamente contagioso y se transmite va area por
las secreciones respiratorias en suspensin. La mayor trans-
misin ocurre entre dos das antes y dos das despus de la
aparicin del exantema. El perodo de incubacin es de diez a
once das, con rango de 8 a 14. El virus penetra por va con-
juntiva! o epitelio respiratorio alto, se replica en el epitelio local
y produce una viremia primaria, con diseminacin al sistema
reticuloendotelial, donde se multiplica con mayor intensidad.
Luego se produce una viremia secundaria, de mayor magni-
tud, que origina los sntomas del prdromo: conjuntivitis, tos
y manchas de Koplik; la aparicin del exantema caracterstico
demarca el inicio del perodo de estado. El perodo de invasin
o preeruptivo es de tres a cuatro das y el perodo eruptivo dura
cinco a siete das (Figura 15-6).
Durante el perodo de incubacin se produce una depresin
de la respuesta de linfocitos B y T. El exantema no se produce
por accin ltica del virus, sino por reaccin citotxica de linfo-
citos T dirigida contra antgenos virales presentes en clulas de
la piel y por la inflamacin secundaria a depsitos de complejos
antgeno/anticuerpo en el endotelio de los pequeos vasos de
piel afectada.
3' NSl-2 N
p
M SH G

--
C APTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PI EL Y MUCOSAS
El virus causa fusin celular, que conduce a la formacin de
clulas gigantes. Como resultado, la infeccin se extiende de
clula a clula y escapa al control por anticuerpos. Se observan
inclusiones citoplasmticas de partculas virales incompletas y
la infeccin conduce generalmente a la lisis celular, excepto
ocasional persistencia de la infeccin en clulas cerebrales. En
el pulmn pueden observarse cambios inflamatorios intersti-
ciales y peribronquiales.
La infeccin natural deja inmunidad de por vida y los anti-
cuerpos persisten por aos. La inmunidad inducida por vacu-
nacin es de larga duracin y probablemente permanente en
la mayora de los casos. Puede ocurrir reinfeccin, que se evi-
dencia por aumento de los ttulos de anticuerpos (compatible
con respuesta secundaria a refuerzo). Durante la convalecen-
cia disminuye la respuesta inmune celular debido a la infeccin
viral de monocitos y linfocitos T y B, con predominio de res-
puesta tipo Th2, lo que puede explicar la depresin transitoria
post sarampin, anergia descrita clsicamente.
Existe una inmunidad pasiva por paso trasplacentario de an-
ticuerpos maternos, que protegen al lactante por cinco a doce
meses. Sin embargo, esta inmunidad puede interferir con la
respuesta a la vacunacin con virus vivo atenuado, por lo que
se recomienda vacunar despus de los doce meses de vida.
EPIDEMIOLOGA
El hombre es el nico reservorio de virus del sarampin, que se
transmite por contacto directo, va area y es uno de los agentes
infecciosos ms transmisibles. El perodo de contagio se inicia
en el sptimo da de incubacin y se extiende hasta cuatro das
despus de la aparicin del exantema. El 90% de los susceptibles
que tiene contacto con pacientes y/o sus secreciones desarrolla
una infeccin, que es casi siempre sintomtica. El virus puede
permanecer infectivo por varias horas en el aire.
A partir de 1963 la aplicacin de una vacuna de virus vivo ate-
nuado ha permitido controlar el sarampin, que prcticamente
se ha erradicado de pases con alta cobertura de vacunacin.
Sin embargo, una serie de factores ha dificultado el xito de la
misma, tales como que debe alcanzarse una cobertura sobre el
85% de la poblacin en riesgo, que hay interferencia de anticuer-
F M2 L 5'
15,2kb
13,3 kb
15,2kb
15,5kb
15,9kb
Figura 15-5. Genoma de la famili a Paramyxoviridae, que incluye los siguientes gneros, de arriba a abajo: Neumovirus (VRS), Metapneumovirus (hMPV), Rubulavirus (paroti-
ditis), Paramixovirus (PIV 1 y 3) y Morbillivirus (sarampi n). Los virus representativos de los gneros se indican entre parntesis.
179
ViROLOGA ClNICA
Incubacin Prdromo Estado
Viremia 2"
Viremia 1"
-...
....................................
1 1 1
5 10 20
Figura 15-6. Patogenia del sarampin. El perodo clnico de incubacin es de once das y es seguido por el prdromo, que coi ncide con la viremia secundaria; el perodo
de estado se inicia con la aparicin del exantema, momento en que la contagiosidad iniciada al sptimo da baja bruscamente.
pos maternos con el prendimiento de la vacuna antes del ao de
edad, que la vacuna debe mantenerse en una cadena de fro, y
que un bajo porcentaje de los vacunados no responde a la pri-
mera vacuna. Estas fallas en la vacunacin se van acumulando
y forman "bolsones de susceptibles" en algunas zonas, en las
que pueden presentarse casos o brotes debido a la alta con-
tagiosidad del sarampin. En Chile, a pesar de la alta cobertura
de la vacuna, cada cierto nmero de aos aparecan brotes por
acumulacin de susceptibles, lo que oblig a hacer campaas
masivas, nica forma de limitar la infeccin.
Adems, siempre existe el riesgo de reintroduccin del vi-
rus por casos provenientes de otras zonas o pases. En Chi-
le han ocurrido brotes en 2003, importado de Japn, y otro
en febrero de 2009, originado por un escolar procedente de
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Francia. Por tanto, mientras no se logre erradicar el saram-
pin, debe mantenerse la vigilancia y alerta de casos impor-
tados (Figura 15-7).
CuADRO cLiNICO
Se inicia con una fase de prdromo que dura tres a cuatro
das, caracterizado por fiebre alta, compromiso del estado ge-
neral , coriza, tos seca persistente, compromiso conjuntiva! y
fotofobia. Al final de esta fase puede aparecer el enantema pa-
tognomnica, las manchas de Koplik, que se observan como
pequeos puntos blancos en la mucosa opuesta a los segun-
dos molares inferiores, destacando contra el fondo congestivo
de la mucosa, que persisten por uno a tres das.
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Tasas J
Fuente: Ministeri o de Sal ud, Chile.
Figura 1 57. La vacunacin anti sarampi n se inici en Chil e en 1964 con buenos resultados. Sin embargo, la persi stencia de brotes peridicos a pesar de la buena
cobertura de la vacunacin ruti nari a, obli g a rea li zar ca mpaas masivas (1992- 2001 ), con lo que se logr la erradi cacin.
180
El perodo eruptivo, de estado, comienza con una erupcin
morbiliforme en la cara y cuello, que se generaliza en uno a dos
das. La mucosa bucal se observa eritematosa y en ocasiones
con punteado rojo en el paladar. Este perodo dura alrededor
de cinco das. Posteriormente, el exantema se atena y se
hace ms parduzco hasta desaparecer, terminando con una
descamacin fina o furfurcea. Junto con esto declina la fiebre
y las manifestaciones generales. Suelen disminuir los mecanis-
mos defensivos, con predisposicin a infecciones bacterianas
secundarias.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Antes de la vacunacin masiva y sistemtica, el cuadro clnico
era tan tpico, que bastaba con el diagnstico clnico asociado
a la presencia de contactos. El hemograma en general es de
orientacin y puede mostrar leucopenia y linfocitosis relativa.
Actualmente, en que se tiene como meta la erradicacin del
sarampin, se requiere que cada caso sospechoso sea confir-
mado por laboratorio. As, se ha confirmado que otros agentes
pueden ocasionar cuadros febriles con exantemas eritemato-
sos y compromiso respiratorio semejantes al sarampin, tales
como rubola, infecciones por enterovirus, parvovirus B 19,
herpes virus 6 (exantema sbito) y VI H.
Complicaciones
En general la evolucin es ms grave en desnutridos y en con-
diciones de inmunodeficiencia. Adems de las complicaciones
clsicas, se han detectado formas atpicas de presentacin del
sarampin.
Respiratorias: las complicaciones ms severas son las
neumonas, que pueden deberse al propio virus sarampin o a
sobreinfeccin bacteriana (S. pneumoniae o S. aureus). Otras
de menor gravedad son infecciones bacterianas respiratorias
altas como otitis y sinusitis.
Encefalitis: puede aparecer en la fase de convalecencia,
con nueva alza febril y cefalea, convulsiones y compromiso de
conciencia. La frecuencia del compromiso enceflico eviden-
ciado por alteraciones al EEG es cercana al 50%, pero en slo
1-4 en 1.000 o 2.000 casos se manifiesta clnicamente. Aun-
que se ha aislado el virus de tejido cerebral , se postula que el
mecanismo patognico predominante es inmunoalrgico, con
fenmeno de desmielinizacin. Raramente se desarrolla una
panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), enfermedad de-
generativa fatal del SNC asociada a persistencia del virus-y que
puede presentarse aos despus de la infeccin (Captulo 16:
Virus y sistema nervioso).
Sarampin modificado: se puede observar en pacientes
con inmunidad parcial por anticuerpos adquiridos pasivamen-
te, lo que puede ocurrir en nios menores de un ao por paso
trasplacentario de anticuerpos maternos o por uso de inmuno-
globulinas. Se observa un perodo de incubacin prolongado,
con un cuadro clnico incompleto y un exantema ms leve.
Sarampin atpico: se presenta en adolescentes y adultos
jvenes inmunizados previamente con vacuna antisarampin
inactivada. Presentan lesiones maculopapulosas distales de
extremidades que se diseminan al tronco y que pueden evo-
lucionar a lesiones vesiculosas o petequiales, asocindose a
eosinofilia y otras reacciones de hipersensibilidad. No se asla
el virus sarampin y la serologa muestra un incremento brusco
de anticuerpos en muestras pareadas de suero.
Se basa en serologa y deteccin del virus por aislamiento viral
o PCR. La serologa (ELISA) se puede usar para confirmar un
caso determinando lgM en muestra nica o lgG en serologa
pareada. En epidemiologa se suelen hacer censos serolgicos
determinando lgG en slo una muestra, para definir la suscep-
tibilidad/inmunidad de la poblacin. El aislamiento viral se pue-
de realizar en muestras de aspirado nasofarngeo, pero est
restringido slo a laboratorios virolgicos. El diagnstico por
PCR es ms sensible y se est usando en laboratorios de refe-
rencia en los programas de erradicacin del sarampin.
En Chile -en vas de erradicar el sarampin- el estudio
tiene ms bien fines epidemiolgicos y est destinado a con-
firmar los casos definidos como sospechosos en la norma de
"vigilancia integrada de sarampin y rubola".
TRATAMIENTO Y PREVENCIN
No se dispone de tratamiento antiviral especfico. En casos
no complicados se recomiendan medidas generales como
reposo, hidratacin oral, ambiente protegido de luz y ruido,
antipirticos y descongestionantes. La hospitalizacin se indi-
ca en complicaciones graves como neumona o encefalitis. El
tratamiento antimicrobiano se indica en infeccin bacteriana
secundaria como neumona, otitis o bronquitis purulenta.
La prevencin activa ha sido exitosa y est posibilitando la
erradicacin de la enfermedad en el mundo. En Chile, el pro-
grama ampliado de inmunizaciones incluye la vacuna antisa-
rampin con virus vivo atenuado, asociado a vacunas rubola
y virus parotideo, administrada a los doce meses, seguida de
un refuerzo en el primer ao de educacin bsica (seis aos).
La inmunizacin pasiva en base a inmunoglobulina corrien-
te puede emplearse en situaciones calificadas para reducir el
riesgo de enfermar si se utiliza en los dos a tres das siguientes
al contacto, o para atenuar las manifestaciones si se adminis-
tra a los cinco a seis das.
RUBOLA
Enna Zunino
Es una de las enfermedades eruptivas clsicas de la infancia.
Su mayor importancia en salud pblica radica en que cuando
afecta a mujeres con embarazos de primer semestre aumenta
el riesgo de abortos espontneos, mortinatos y anomalas con-
gnitas (sndrome de rubola congnita, SRC) .
ANTECEDENTES HISTRICOS
En Alemania se describi la rubola a mediados del siglo XVIII co-
mo una infeccin diferente del sarampin y otros exantemas, y
se le denomin sarampin alemn. En 1941, el oftalmlogo Nor-
181
VIROLOGA CLNICA
man Gregg observ la relacin entre la rubola y las cataratas,
que forma parte del sndrome de rubola congnita. En 1962 se
logr propagar el virus en sistemas de cultivo celular (Parkman y
cols.; Weller Neva), lo que permiti avanzar en su estudio. Una
epidemia de rubola en los EE.UU. en 1964-65 propici los es-
tudios sobre patogenia y epidemiologa de la infeccin cong-
nita por rubola. En 1966 se obtuvo una cepa atenuada, y tres
aos despus en los EE.UU. se comenz a aplicar la vacuna
con las cepas HPV77 .DE5 y Cendehill. En 1971-72 se licenci
la vacuna RA27 /3, que reemplaz a las anteriores.
Chile es un buen ejemplo de intento de erradicacin de la
rubola posnatal y congnita, en donde la vacunacin progra-
mtica al ao de edad con vacuna trivrica (sarampin, paroti-
ditis y rubola) se inici en marzo de 1990. Luego de un franco
descenso de la incidencia de rubola, se produjo un brote en
1997-98 que afect a adolescentes y adultos jvenes (70% en-
tre 1 o y 29 aos). Por eso, en 1999 se implement una campa-
a de vacunacin dirigida a mujeres entre 1 O y 29 aos con el
objetivo de evitar el SRC, alcanzando una cobertura del 99%,
con lo que se control el brote. Las tasas de incidencia bajaron
de 31 x 100.000 habitantes en 1998, a 8 x 100.000 en 2003.
En 2005 se realiz una campaa de refuerzo en nios de
uno a cuatro aos (cobertura del 93%) para cubrir a los no va-
cunados por cualquier razn. En abril de 2007 se detect otro
brote que afect en el 96% a hombres, identificndose como
causal al genotipo 28, que haba circulado en Brasil y Europa.
Por esta razn, se realiz una campaa de vacunacin a varo-
nes de 19 a 29 aos (Figuras 15-8 y 15-9).
PROPIEDADES
El virus rubola pertenece a la familia Togarividae, al gnero
Rubivirus. Es el nico exponente de este gnero y no presenta
reaccin serolgica cruzada con otros virus de la familia. Existe
slo un serotipo de virus rubola; como en sarampin, se pue-
140-
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den determinar genotipos para diferenciar cepas autctonas
de importadas.
Es un virus esfrico de 60 nm cuyo ARN genmico -una
hebra de polaridad positiva- se encuentra en el interior de una
nucleolcpside icosadrica, de 30 nm, a su vez rodeada por
una envoltura lipoproteica con espculas. Posee tres polippti-
dos estructurales: las glicoprotenas E1, E2 y la protena de la
cpside C. Adems, posee protenas no estructurales que par-
ticipan en la replicacin y trascripcin. La hemoaglutina y los
antgenos fijadores de complemento se componen de propor-
ciones variables y mezclas de E1 , E2 y C. El virus se replica en
el citoplasma y emerge por yemacin de la membrana celular,
llevando consigo lpidos celulares y protenas virales
Es un virus moderadamente contagioso que se adquiere por
inhalacin de gotitas de secreciones respiratorias. El perodo
de contagiosidad es de diez das previos a quince das poste-
riores al exantema. La incubacin es en promedio de dieciocho
das, con un rango de entre 12 y 23 das.
El virus se multiplica en el epitelio del tracto respiratorio, que
constituye la puerta de entrada, y en los ndulos linfticos lo-
cales, pasando luego a la sangre. La viremia permite la llegada
del virus a la piel, al aparato respiratorio, al sistema nervioso y
a otros rganos. La infeccin en los primeros meses de em-
barazo conlleva un alto riesgo de paso del virus a travs de la
placenta durante la viremia, con potencial dao al embrin.
La infeccin natural induce una inmunidad permanente,
mientras que la vacuna slo protege por aos. A los pocos
das del exantema aparece una respuesta humoral de lgM y
poco despus de lgG. La lgM alcanza su mximo a los diez
das y persiste por semanas o meses, mientras que la lgG se
mantiene por aos. Se han detectado anticuerpos luego de ca-
torce aos de la vacuna. La respuesta inmune celular tambin
1990
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Figura 15-S.Impacto de la vacunacin en la incidencia de rubola. Chile, 1980-1 998.
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Figura 1 5-9.1ncidencia de rubola desde el inicio de la vacunacin. Destaca el efecto de una campaa masiva de vacunacin en 1998. Chil e, 1990-2003.
es detectable por aos. En casos aislados se ha demostrado
reinfeccin tanto despus de la infeccin natural como de la
vacuna, que generalmente es subclnica y excepcionalmente
se acompaa de viremia.
EPIDEMIOLOGA
El nico reservorio del virus es el hombre. La transmisin ocu-
rre por va respiratoria, por exposicin a secreciones respirato-
rias de personas con infeccin clnica o subclnica. Los nios
con rubola congnita pueden eliminar grandes cantidades de
virus por meses. El virus vacuna no es transmisible.
En la mayora de los pases la rubola se presenta con al-
ternancia de perodos de endemicidad con brotes epidmicos;
en climas templados la rubola se observa en primavera tarda.
La seroprevalencia de anticuerpos vara segn los pases y en
condiciones naturales generalmente del 80% al 90% de las
mujeres en edad frtil ya ha tenido la infeccin, dependiendo
de los programas de vacunacin aplicados.
La vaconacin programtica ha sido exitosa en disminuir la
prevalencia de rubola posnatal y congnita.
En Chile se registraron dos grandes brotes en 1983 y 1988,
con 12.000 y 16.000 casos, respectivamente. La introduccin
de la vacuna programtica en 1990 redujo su incidencia, es-
pecialmente en menores de diez aos. En 1997 se observ un
aumento de casos predominantemente entre los 1 O y 29 aos,
lo que motiv una campaa de vacunacin dirigida a mujeres
de esas edades, proyectada a obtener impacto en el sndrome
de rubola congnita. En julio de 2003 se inici en Chile la vigi-
lancia integrada de sarampin-rubola, de notificacin obliga-
toria, universal y diaria; la vigilancia con metas es indispensable
en la erradicacin de la rubola congnita.
AsPECTos CLNicos
A diferencia del sarampin, las manifestaciones clnicas pue-
den ser inaparentes, subclnicas o clnicas. La rubola pre-
senta un perodo preeruptivo corto, de 12 a 24 horas, con
fiebre leve o moderada, discreto malestar general, coriza es-
casa y leve inyeccin conjuntiva!. En la fase eruptiva se ob-
serva un exantema maculopapuloso rosado, discreto, poco
confluente, que se inicia en la cara y se generaliza en plazo
de horas al tronco y extremidades. Dura de dos a tres das y
se acompaa de adenopatas, especialmente retroauricula-
res y cervicales laterales y esplenomegalia. La mucosa oral
puede tener aspecto normal o presentar pequeas lesiones
eritematosas.
La evolucin por lo general es benigna, con mejora en po-
cos das. El problema de la rubola reside en que si afecta a
una embarazada de primer trimestre puede producir, en el 70%
al 80% de los casos, infeccin fetal, con muerte intrauterina o
manifestarse con signos del sndrome de rubola congnita
(SRC): malformaciones cardacas (persistencia de conducto
arterioso, defectos del tabique interauricular o interventricular),
microcefalia, sordera, cataratas, retraso mental y otros signos
de infeccin congnita. El riesgo se reduce al 10% en la se-
mana 16 y desde la semana 20 es muy raro que se produzcan
malformaciones (Captulo 22: Virus y embarazo).
Ocasionalmente, la rubola posnatal se complica con en-
cefalitis postinfecciosa o poliartritis, ms frecuente en manos
y muecas, principalmente en adultos, especialmente en mu-
jeres pospuberales. El compromiso articular tiene en general
una evolucin rpida, pero se puede prolongar por meses (Fi-
gura 15-1 0).
En algnas circunstancias es importante confirmar el diagns-
tico de rubola, pues los elementos clnicos y epidemiolgicos
no son suficientes ni patognomnicas. Los exmenes virol-
gicos deben ser considerados en caso de requerirse conocer
el estae:lo inmune de una mujer en edad frtil, de estudio de
infeccin durante el embarazo, de estudio en nios con posible
rubola congnita, y para realizar una vigilancia integrada de
sarampin-rubola frente a casos sospechosos.
183
V IROLOGA ClNICA
IgG ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ .
Contagiosidad
.........
7 14 21 28 35 42 dias
Figura 1510. Rubola posnatal: hechos destacados de su curso evolutivo. La barra vertical representa la presencia de exantema.
La definicin de caso sospechoso de rubola en epidemio-
loga es exantema mcula-eritematoso de inicio agudo, de uno
a tres das de duracin; con o sin fiebre y uno o ms de los
siguientes sntomas y signos: artralgias o artritis, adenopata
retroauricular, occipital y/o cervical posterior, y conjuntivitis.
El estudio se hace por serologa (ELISA o inhibicin de la
hemaglutinacin) determinando lgG e lgM en muestras nicas
o pareadas segn las circunstancias. La deteccin de lgM o de
seroconversin por lgG implica infeccin reciente. El aislamien-
to viral es difcil y est restringido a laboratorios virolgicos.
La rubola no tiene un tratamiento especfico. El manejo se
basa en el aislamiento respiratorio, el reposo y el tratamiento
sintomtico.
PREVENCIN
La prevencin se basa en la inmunizacin activa con vacuna
viva atenuada (cepa RA27 /3) , incluida en la vacuna trvirica sa-
rampin-rubola-parotiditis, que en Chile se aplica desde 1990
como parte del Programa Ampliado de Inmunizaciones en dos
dosis, a los doce meses y a los seis aos de edad.
Se acepta que la inmunidad que confiere este esquema de
vacunacin, aunque no tan slida como la adquirida por infec-
cin natural , es suficientemente duradera como para proteger
a la embarazada. Constituyen contraindicaciones de la vacuna
la ocurrencia de un cuadro febril , la inmunodeficiencia y el em-
barazo de primer trimestre. Sin embargo, no se ha demostra-
do dao fetal en embarazadas vacunadas inadvertidamente en
este perodo del embarazo durante las campaas masivas.
Se han documentado casos de reinfeccin tanto despus
de la infeccin natural como de la vacunacin. En ellos, el ries-
go de infeccin para el feto es bajo o nulo y no se produce la
viremia caracterstica de la primoinfeccin .
..__ __ 184
PARVOVIRUS 819
Kati a Abarca
En Londres, en 1975 lvonne Cossart lo observ y describi
por primera vez en una muestra de sangre de un donante sano
que era parte de un estudio de hepatitis 8; su denominacin
819 deriva de la ubicacin del suero en la placa del estudio. En
1981 se le asoci por primera vez a una enfermedad, la crisis
aplstica en nios con anemia de clulas falciformes. La prue-
ba de que este virus era el causante de la quinta enfermedad o
eritema infeccioso, enfermedad conocida por dcadas y sos-
pechada como de etiologa viral ocurri ms tarde, en 1984,
durante un brote en Londres. Se ha ampliado el conocimiento
del espectro de manifestaciones asociadas a la infeccin, as
como de su epidemiologa y de las tcnicas diagnsticas.
PROPIEDADES
El parvovirus 819 pertenece a la familia Parvoviridae, gnero
Eyithrovirus, designado as por su capacidad de propagarse en
clulas precursoras de eritrocitos. La subfamilia Parvovirinae
tiene tres gneros: Parvovirus, que infecta animales mamferos
(caninos, felinos, porcinos, roedores) y aves, Dependovirus,
llamados as porque necesitan de un virus ayudador, general-
mente adenovirus u herpesvirus, y Erythrovirus, cuyo nico
representante es el 819.
Es un virus icosadrico desnudo pequeo (del latn parvum:
pequeo), cuya cpside mide 25 nm de dimetro. Tiene unge-
noma de una sola hebra de ADN de polaridad positiva en unos
virus y negativa en otros; el genoma tiene 5.600 nucletidos y
ambos extremos terminan en secuencias palindrmicas que for-
man una horquilla, lugar donde inician la replicacin de la he-
bra complementaria, caracterstica nica entre los virus ADN.
El genoma codifica para nueve protenas virales, incluyendo
dos protenas estructurales de la cpside (VP1 y VP2) y una
fosfoprotena no estructural (NS: 78 Kda) que participa en la re-
plicacin viral. La cpside viral est compuesta por sesenta cap-
smeros constituidos en el95% por VP2 y el5% por VP1. Estas
protenas se pliegan en s mismas y algunas porciones forman
asas (/oops) en la superficie viral , que constituyen los determi-
nantes antignicos reconocidos por el sistema inmune. Hay slo
un serotipo y tres genotipos, de los c u l ~ s el 1 es el prevalente.
El virus penetra por endocitosis y el genoma migra al n-
cleo, donde a partir de la hebra nica de ADN se constituyen
formas intermedias de doble hebra; esta copia sirve de matriz
para la transcripcin y luego de traduccin a protenas virales
en el citoplasma. Asimismo, sirve de templado para la sntesis
de las nuevas hebras de ADN de la progenie. El virus replica en
clulas mediante rpida divisin, a las que la fase de sntesis
les sirve de ayuda (ADN polimerasas celulares). La membrana
nuclear y cel ular degeneran y los virus salen debido a la lisis
celular (Tabla 15-5).
Los parvovirus caninos y felinos no afectan a humanos y
pueden prevenirse con vacunas. Entre los dependovirus, los
vi rus adenoasociados (VAA) suelen infectar al ser humano y
dependen del virus asociado para replicarse; no provocan en-
fermedad ni alteran la del virus ayudante.
Una vez que el virus ingresa al organismo, busca su clula
blanco, que es el eritroblasto. Su tropismo es mediado por un
receptor glicolipdico denominado globsido, o antgeno del
grupo sanguneo del fenotipo P. Las personas que carecen de
este receptor son resistentes a la infeccin. La protena viral
no estructural es la responsable de la citotoxicidad contra el
eritroblasto, lo que disminuye la cantidad de ellos en la mdu-
la sea de los individuos infectados por parvovirus 819. Esta
reduccin no es clnicamente aparente en el individuo normal ,
pero s en personas con condiciones que requieran un mayor
recambio de eritrocitos.
La principal respuesta inmune del husped es de tipo hu-
moral mediante produccin de anticuerpos, principalmente de
aquellos dirigidos a la protena VP1 de la cpside, lo que se
correlaciona con la desaparicin del virus de la sangre. Los
anticuerpos lgG confieren inmunidad a largo plazo. Se estima
que el depsito de complejos inmunes es el responsable de
algunas expresiones clnicas de la enfermedad, como el exan-
tema y las manifestaciones articulares.
EPIDEMIOLOGA
La infeccin es de distribucin universal y el contagio ocurre
principalmente en la infancia. La tasa de transmisin en los
Tabla 15-5. Caractersticas biolgicas de los parvovirus
Son lbs virus ms pequeos entre los virus ADN
Son virus icosadricos desnudos, resistentes al medio ambiente
CAPTULO 1 5 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
contactos domiciliarios es alta y algo menor en centros de
cuidado y colegios. Hacia la adolescencia, casi la mitad de la
poblacin ha sido infectada y cerca del 90% lo ha sido en la
ancianidad. En climas templados se presenta con mayor fre-
cuencia a fines del invierno y a principios de la primavera, con
pequeos brotes cada cinco aos.
El virus se transmite por la va area y va transplacentaria
al feto. Se ha descrito transmisin a travs de concentrados
de productos sanguneos. La mayor contagiosidad ocurre an-
tes de la aparicin de los sntomas. El perodo de incubacin
usualmente dura entre cuatro y catorce das, pero puede pro-
longarse hasta veintin das.
AsPECTos cLNicos
La mayora de las infecciones es asintomtica. Las manifestacio-
nes clnicas varan segn el husped afectado y conforman las
enfermedades que se mencionan a continuacin (Figura 15-11).
Eritema infeccioso, quinta enfermedad o megaloeritema.
Es la presentacin ms comn y ocurre principalmente en ni-
os en edad escolar o preescolar. Se caracteriza por un pr-
dromo de sntomas respiratorios y febrculas inespecficos y
un perodo de estado con un caracterstico eritema de mejillas
("enfermedad de la cachetada"). En los siguientes cuatro das
aparece un exantema maculopapular en el tronco y las extremi -
dades de apariencia de reticulado y con bordes en "encaje". El
exantema puede persistir por dos a tres semanas, lapso en el
cual desaparece, pero puede reaparecer ante estmulos como
calor, sol, ejercicio, emociones, duchas, etc. El exantema es
mucho menos caracterstico en adultos. Se han descrito casos
aislados de compromiso menngeo, enceflico y heptico.
Artropata. En adultos y en especial en las mujeres, predo-
minan los sntomas articulares, como la artralgia y/o artritis. El
compromiso, que es bilateral y simtrico, afecta frecuentemen-
te las manos. La artralgia puede persistir por varias semanas o
meses, pudiendo confundirse con enfermedades reumatolgi-
cas, pero a diferencia de estas, no produce destruccin articu-
lar. Algunos reportes sugieren que la infeccin por parvovirus
819 podra gatillar o exacerbar patologas reumatolgicas co-
mo artritis reumatoidea, lupus eritematoso, fibromialgia, etc.;
sin embargo, esto an no ha sido aclarado.
Crisis aplstica. En pacientes que requieren continuamente
eritrocitos -como anemia de clulas falciformes, esferocitosis
hereditaria y otras- , la detencin de la fabricacin de las clu-
las rojas generada por el virus produce o exacerba la anemia,
que con frecuencia llega a ser severa. La recuperacin ocurre
gracias a que los anticuerpos libran al husped de la infec-
cin viral. Durante la crisis aplstica, la mdula sea no posee
eritroblastos, pero s pronormoblastos gigantes, considerados
patognomnicas de la infeccin.
Su genoma es de una hebra, de sentido(+) o(-), con una horquil la en cada ext remo que actan como partidores en la replicacin
Pa ra su replicacin requieren clulas en divisin (B 19) o un virus ayudador (dependovirus)
185
V IROLOGA CLNICA
Ingreso de B19
al tracto respiratorio alto
Multiplicacin local
Multiplicacin en mdula sea
( eritroblastos)
Figura 15-11 . Patogenia de la infeccin
por parvovirus B 19.
Nios: exantema
Adultos: artralgia
Otras alteraciones hematolgicas asociadas ocasionalmen-
te a la infeccin por parvovirus 819 son trombocitopenia, neu-
tropenia, pancitopenia y sndrome hemofagoctico.
Infeccin fetal. La infeccin por parvovirus en el primer tri-
mestre del embarazo . puede producir aborto o hidrops fetal
como resultado de una anemia severa con insuficiencia carda-
ca secundaria. Es la primera causa de hidrops fetal no inmu-
nolgico. Aproximadamente la mitad de las mujeres en edad
frtil son susceptibles a la infeccin por parvovirus 819. Se es-
tima que el 30% de las infectadas transmite la infeccin al feto,
con el 5% al 9% de riesgo de muerte fetal. El virus no parece
ser teratognico, y se ha reportado buena evolucin de fetos
anmicos tratados con transfusiones intrauterinas.
Anemia crnica. En pacientes inmunodeficientes, ya sea
por causa congnita o adquirida (SIDA, quimioterapia, pos-
trasplante de rganos slidos o precursores hematopoyticos,
etc.), la infeccin persiste por la falta de produccin de anti-
cuerpos neutralizantes, que genera una anemia crnica. Estos
pacientes no presentan la enfermedad exantemtica clsica,
ya que no poseen los complejos inmunes responsables de las
manifestaciones cutneas.
Otras manifestaciones. Existen reportes de casos de aso-
ciacin de la infeccin por parvovirus 819 con compromiso de
otros rganos o sistemas, muchos de ellos apoyados por la
deteccin de ADN viral en muestras clnicas; sin embargo, no
hay evidencia concluyente respecto del papel de este virus en
esos cuadros. Se ha descrito compromiso menngeo, hepati-
tis, falla heptica fulminante, miocarditis, vasculitis, enferme-
dad de Kawasaki , prpura de Schonlein Henoch, sndrome de
fatiga crnica, glomerulonefritis, etctera.
El sndrome guante-calcetn se atribuye a parvovirus 819;
caractersticamente, los pacientes presentan un exantema
a veces p"urprico asociado a edema, eritema, prurito y pa-
restesias en la regin distal de las extremidades superiores e
inferiores. Especial mencin merecen los exantemas rubeoli-
formes y sndromes febriles agudos, que son negativos para
otras causas.
Feto
En normal: leve baja
de hemoglobina
En anemia crnica:
crisis aplstica
El cultivo vi ral es complejo por lo que usualmente el diagnsti-
co se confirma mediante estudio serolgico. La deteccin de
lgM e lgG est disponible en muchos laboratorios por diferen-
. tes tcnicas como ELISA, radioinmunoanlisis o inmunofluo-
rescencia. Los anticuerpos lgM generalmente estn presentes
al momento de aparicin de los sntomas de eritema infeccioso
y persisten por unos tres meses.
En infecciones persistentes se requiere de tcnicas que de-
muestren la presencia del ADN viral (hibridizacin de ADN o
amplificacin por PCR), ya que en estos casos hay una falla
en la produccin de anticuerpos. En la infeccin fetal se puede
utilizar PCR de lquido amnitico o tejidos placentarios, e lgM
de cordn. La madre mostrar seroconversin si se dispone
de muestras de primer y tercer trimestre; la lgM materna suele
ser negativa al momento del hidrops. El test de avidez de lgG
materna es til , pues permite diferenciar lgG recientes (baja
avidez) de antiguos (alta avidez).
CoNTROL
No existe una terapia especfica para la infeccin. Se reco-
mienda aislamiento respiratorio en pacientes hospitalizados,
antiinflamatorios en artropatas, reduccin de inmunosupresin
o terapia antirretroviral en infecciones crnicas, y transfusiones
intrauterinas en el feto anmico. En infecciones persistentes
pueden usarse concentrados de inmunoglobulinas (400 mg/
kg da por 5-1 O das).
Dada la alta tasa de infecciones asintomticas y la transmi-
sin en el perodo preeruptivo, la prevencin del contacto es
impracticable. Por esta razn, la habitual inasistencia al jardn
infantil o escuela de un nio con eritema infeccioso carece de
fundamento epidemiolgico.
Las vacunas de antgenos de cpside son inmunognicas y
seguras, pero su desarrollo en fases clnicas no ha progresado
mayormente.
ENTEROVIRUS Y OTROS VIRUS
Mara Jos Martnez
Los enterovirus corresponden al gnero Enteroviridae, uno de
los seis gneros que conforman la familia Picornaviridae. Son
virus icosadricos desnudos, de 20 a 30 nm de dimetro, re-
sistentes a condiciones ambientales. El 9enoma es una hebra
de ARN de polaridad positiva, de 7.500 nucletidos; la repli -
cacin transcurre en el citoplasma y se liberan por lisis celu-
lar. Se descubrieron despus de los virus poliomielitis y fueron
denominados de acuerdo a cmo crecan en laboratorio o a
la enfermedad que producan. As, adems de los virus polio-
mielitis, que tienen cierta afinidad por el sistema nervioso, un
grupo que crece en ratones recin nacidos les provoca parli-
sis flcida o espstica (Coxsackie A y B, respectivamente) ; otro
grupo de virus al principio no se asociaba a enfermedad y eran
hallazgos de estudios en deposiciones humanas, por lo que se
les denomin ECHO (enteric cytopathogenic human orphan).
Posteriormente se designaron por nmero: enterovirus 68 al
72, reconocindose al72 como el virus hepatitis A, al que se le
asign un gnero propio, el Hepatovirus.
Se diseminan por va fecal, pero muchos lo hacen por va
area la primera semana de la infeccin, pues se multiplican
en la mucosa farngea. La mayora de las veces originan infec-
ciones subclnicas, pero pueden asociarse a enfermedades de
diversos sistemas: diarreas, erupciones cutneas, miocarditis,
infecciones respiratorias, meningoencefalitis y sndromes febri-
les puros, entre otros.
Si bien los enterovirus crecen en cultivo celular, el diagns-
tico es complejo y rara vez se realiza. Actualmente se diag-
nostican enterovirus en casos especiales mediante RT-PCR;
sin embargo, la tipificacin se hace por neutralizacin, tcnica
restringida a algunos laboratorios virolgicos.
Debido a que puede afectar varios sistemas, en este libro
se mencionarn los enterovirus en varios captulos. Por ahora
se har referencia a la patologa relativa a la piel y las muco-
sas, donde los dos cuadros clnicos ms caractersticos son
originados principalmente por los virus Coxsackie A (sndrome
mano-pie-boca; MPB) y la herpangina.
El sndrome mano-pie-boca afecta generalmente a prees-
colares. Tiene un perodo de incubacin de tres a seis das, en
los cuales se presenta fiebre baja, moderado malestar gene-
ral, dolor abdominal o sntomas respiratorios. Doce a 24 horas
despus, aparecen lesiones en el paladar duro, la lengua y la
mucosa bucal, que comienzan como mculas que rpidamen-
te progresan a vesculas que se ulceran, sensibles, de color gris
amarillento y con un halo eritematoso. Las vesculas cutneas
aparecen concomitantemente u horas despus, principalmen-
te en manos y pies; la piel gruesa de los pies impide que se
formen vesculas y en su lugar aparecen manchas eritemato-
sas. A veces se observan vesculas perianales y en los glteos.
El cuadro se resuelve espontneamente en cinco a diez das.
Habitualmente no se solicita diagnstico virolgico.
La tierpangina afecta generalmente a nios de uno a siete
aos. El mecanismo de contagio es igual y comienza en forma
brusca con fiebre, odinofagia, disfagia y malestar general. En
el paladar posterior, la vula y las tonsilas aparecen pequeas
vesculas grisceas rodeadas de halo eritematoso, de 1 a 4
CAPTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
mm, que se ulceran rpidamente. Los sntomas sistmicos se
resuelven en tres a cinco das y las lceras se epitelizan en una
semana. El diagnstico generalmente es clnico; en caso de re-
querir un diagnstico de laboratorio, se puede realizar RT-PCR
de muestras tomadas de las lesiones de mucosa. Luego de la
infeccin, los enterovirus se pueden detectar en el nasofarinx
por dos semanas y en las deposiciones durante semanas o
meses. No existe \ratamiento antiviral.
Virus hepatitis B
El sndrome de Gianotti-Crosti, tambin denominado acm-
dermatitis papular de la infancia, es un exantema asociado
principalmente a la infeccin por virus hepatitis B (HBV), pero
tambin a infecciones por virus hepatitis A, EBV, CMV, Coxsac-
kie A 16 y otros.
Este sndrome se caracteriza por la aparicin de un erite-
ma maculopapular de 3 a 5 mm de dimetro, de distribucin
simtrica en la cara, glteos y extremidades, en asociacin
con una hepatitis anictrica y linfadenopata generalizada.
Dura entre quince y veinticinco das. Se piensa que las ma-
nifestaciones cutneas estn mediadas por la formacin de
inmunocomplejos.
Virus linfotrpico humano de clulas T
La infeccin perinatal con el virus linfotrpico humano de c-
lulas T {HTLV-1 ), de la familia Retroviridae, se ha asociado a
dermatitis infectiva, entidad caracterizada por la aparicin s-
bita de un eczema exudativo severo en nios de dos a tres
aos, sin antecedentes de eczema del lactante. Este eczema
costroso compromete el cuero cabelludo, los mrgenes de los
prpados, la piel perinasal , las reas retroauriculares, las axilas
y la ingle. Generalmente se acompaa de un rash papular fino
de trax y dorso y de rinitis crnica. Se asocia a brotes recu-
rrentes de infeccin con S. aureus saprophyticum o Strepto-
coccus betahemoltico, para los cuales se requiere de terapia
antibitica permanente.
Se postula que la dermatitis infectiva es un sndrome de
inmunodeficiencia asociado a HTLV-1 como resultado de la
infeccin precoz, generalmente por transmisin madre-hijo a
travs de la lactancia. La reaccin inflamatoria en la piel est
mediada por la activa produccin de citoquinas proinflamato-
rias como IL 1, IL6 y TNF-alfa, debido a la protena viral Tax.
Algunos nios con dermatitis infectiva presentan en la ado-
lescencia leucemia de clulas T del adulto {ATL). En reas
endmicas se describe una prevalencia del 1 % en nios me-
nores de diez aos. El diagnstico se puede realizar mediante
deteccin de anticuerpos especficos (ELISA) y confirmacin
por Western Blot, PCR en sangre y piel. No tiene tratamiento
antiviral especfico.
Virus Epstein-Barr
Este virus es el causante de la leucoplaquia oral velluda, pa-
tologa observada en el inmunocomprometido, en la cual se
presenta una placa hiperquerattica proliferativa del epitelio es-
camoso de la lengua. Es la nica patologa que se observa en
las clulas ms superficiales de la mucosa, producto del estado
ltico de este vi rus. No est claro si la inmunosupresin del pa-
ciente es la condicin que permite que estas clulas se infecten
187
VIROLOGA ClNICA
o que se expresen los genes lticos de un virus que ya estaba
latente en ellas. El tratamiento con aciclovir elimina la lesin, pe-
ro generalmente reaparece al suspender el tratamiento. No est
claro si ello corresponde a reactivacin o a reinfeccin.
VIRUS PAPILOMA HUMANO
Mara Jos Martnez
El virus papiloma humano (HPV) tiene tropismo por los epitelios
pluriestratificados y capacidad de persistir en las clulas basa-
les infectadas. Algunos genotipos integran su genoma al ADN
nuclear del hospedero, alterando el ciclo celular y originando
neoplasia. Los HPV se subdividen de acuerdo al orden en que
fueron identificados, existiendo actualmente alrededor de cien
genotipos humanos, los cuales se agrupan segn produzcan
infecciones en piel , en mucosas o estn asociados a la epider-
modisplasia verruciforme.
PROPIEDADES
Las familias Papillomaviridae y Polyomaviridae tienen ac-
tualmente un gnero cada una: papilomavirus y poliomavirus.
Las letras "oma" del nombre recuerdan la asociacin de estos
virus con tumores. Los virus papiloma humano pertenecen a
la familia Papillomaviridae. Actualmente se les subclasifica en
gneros, en que el alfa (HPV relacionados a infecciones en mu-
cosas) es el ms estudiado.
Miden slo 55 nm, son icosadricos y sin manto, y poseen
un genoma de ADN circular de doble hebra lineal de 8 kpb.
Codifica nueve genes que se clasifican en siete regiones tem-
pranas (E1 a E7), dos regiones tardas (L 1 y L2) y una re-
gin control (LCR). Los genes tempranos se relacionan con
protenas encargadas de la regulacin, replicacin y transcrip-
cin del ADN viral. Los productos de los genes de E6 y E7, que
codifican una protena de 160 aminocidos y un polipptido de
1 00 aa, respectivamente, son esenciales para el proceso de in-
duccin, inmortalizacin y transformacin celular. Las regiones
tardas codifican las protenas estructurales. Los genes E1, E2,
L 1 y L2 son particularmente bien conservados entre todos los
miembros de la familia (Figura 15-12).
En las capas basal y parabasal del epitelio slo se identifica
el ADN viral episomal o integrado de manera persistente en el
ncleo (cincuenta a cien copias por clul a), mientras que en las
primeras clulas del estrato espinoso se transcriben y traducen
los genes E1 , E2, E4 y E5. En las capas medias de este estrato
se replica el ADN viral y cerca del estrato granuloso se expresan
L 1 y L2, para formar finalmente el virin en la superficie del epite-
lio. De esta manera, la replicacin viral acompaa las etapas
de diferenciacin de las clulas epiteliales (Figura 15-13).
Se han detectado virus papiloma o sus antgenos en una
gran variedad de mamferos, e incluso en aves. La serologa
basada en la asignacin de serotipos no es de utilidad, por
lo que los papilomavirus se clasifican segn la homologa de
sus ADN, considerados como de genotipo distinto si muestran
menos del 50% de homologa con respecto a otro virus. En
general, los genotipos de HPV comparten menos del 90% de
homologa gentica de L 1 y segn su asociacin a neoplasias
188
se les clasifica en riesgo alto, probable alto y bajo. En los ge-
notipos denominados de alto riesgo, la transformacin on-
cognica se asocia principalmente a la capacidad de E6 y E7
de inhibir dos importantes reguladores del crecimiento celular,
p53 y RB, respectivamente.
EPIDEMIOLOGA
Es una infeccin ampliamente distribuida en el mundo, que se
presenta clnicamente desde la edad escolar. El 1 O% de los
escolares y el 50% de los adultos en los EE.UU. ha tenido ve-
rrugas alguna vez en su vida. En la mucosa genital constituye
la principal infeccin de transmisin sexual a nivel mundial. Su
asociacin con cncer cervicouterino -el segundo cncer en
frecuencia en la mujer- ha realzado su importancia desde que
la infeccin por virus papi loma humano parece ser el principal
factor etiolgico de este cncer.
PATOGENIA Y RESPUESTA INMUNE
La infeccin se adquiere por transmisin directa a travs de
traumas cutneos menores, por contacto sexual , durante el
parto o por fmites hmedos. Se ha encontrado virus en instru-
mental mdico y ropa interior de pacientes, como tambin en
el humo y vapor emitido en los tratamientos con lser y elec-
trocoagulador. El perodo de incubacin es prolongado y va de
,pocas semanas hasta ms de un ao, con un promedio de tres
meses. La transmisin vertical se plantea en menores de dos
aos sin evidencias de abuso sexual. La evolucin de la infec-
cin es variada, y puede ser asintomtica, manifestarse como
verruga, como lesiones recurrentes, lesiones invasivas y cncer.
Las verrugas cutneas son comunes en nios mayores de cin-
co aos, adolescentes y adultos. Una persona infectada puede
persistir con la infeccin asintomtica durante toda la vida.
-
ES
El
Figura 15-12. Genoma de papilomavirus tipo 16 y protenas que codifica L 1-2 =
protenas de la cpside, E1-2-4-5 = protenas para replicacin del ADN, E6-7 =
protenas oncognicas, y LCR =regin larga de control.
Estratos del epitelio
de 1a piel
Figura 15-13. La repli cacin de papil omavirus depende
del grado de diferenciacin de las clul as del epi teli o en
la piel o mucosas.
Crneo
Granuloso
Espinoso
Germinativo
o basal
El virus papiloma puede evadir la respuesta inmune porque
no hay una fase virmica durante su replicacin, porque las c-
lulas del estrato espinoso expresan niveles bajos de antgenos
virales y porque el virus persiste en forma latente en clulas
basales. En pacientes con inmunodepresin celular la preva-
lencia es ms alta porque en general esta es la responsable
de controlar la infecciones virales. Cuando el sistema inmune
es competente, la mayora de las infecciones desaparece en
cuatro a veinte meses. Las lesiones pueden aumentar en ta-
mao y nmero en los inmunocomprometidos, embarazadas o
portadores de epidermodisplasia verruciforme (EV) y son ms
refractarias al tratamiento.
La infeccin por HPV puede ser asintomtica o presentarse
como verruga, la forma clnica ms comn. Existen cinco for-
mas clnicas principales de verrugas causadas por virus papi-
loma: verruga vulgar, verruga filiforme, verruga plantar, verruga
CAPTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
Etapas de replicacin
de papilomavirus
Salida o
liberacin viral
Ensamblaje de virus
Replicacin del
genoma
Infeccin viral
y ADN integrado
o episomal
plana y verruga genital o condiloma acuminado. Adems, este
virus produce papilomas larngeos y se asocia a patologas co-
mo la epidermodisplasia verruciforme, la papulosis bowenoide,
el tumor de Buschke-Lowenstein y la hiperplasia epitelial focal
o enfermedad de Heck (Tabla 15-6).
Las verrugas vulgares son ppulas slidas escamosas,
proyecciones call osas o de aspecto verrugoso, que frecuen-
temente se ven en dedos y manos, pero que pueden estar
en cualquier zona del cuerpo, incluso en la mucosa, sin reac-
cin inflamatoria alrededor de la lesin. Pueden ser solitarias
o mltiples y varan de pocos milmetros a ms de 1 cm. Ge-
neralmente son originadas por HP'J tipos 2 y 4. Las verrugas
filiformes son una variante de la verruga comn que tiene un
tallo blando y mltiples proyecciones desde la superficie, o
con aspecto de cuerno cutneo. Frecuentemente aparecen
en prpados, nariz y labios. Las verrugas planas son ppulas
levemente solevantadas, suaves y de color piel, comunes en
la cara, brazos y rodillas, generalmente originadas por HPV 3,
Tabla 15-6. Tipos de lesiones asociadas a infeccin por papilomavirus humano en el inmunocompetente
Tipo de lesin
PIEL
Verruga vulgar, palmar o plantar
Verrugas planas
Epidermodisplasia verruciforme
MUCOSAS
Verruga genital o condiloma acuminado
Papi lomatosis respiratoria a repeticin
Papulosos bowenoide
Tumor de Buschke-Lowenstein
Neoplasias intraepiteliales y carcinomas
Enfermedad de Heck
Genotipos de HPV ms frecuentes
1, 2,4
3,10
3,5,8
6,11
6,11
6,11
6,11
16
13,32
Genotipos de HPV de menor frecuencia
26, 27,29
28
9, 12,14
40, 42, 44, 54, 61
18,31,33,35,39, 45,51-59
189
VI ROLOGA CLNICA
1 O, 28 y 41 . Las verrugas plantares (Figura 15-14) se pre-
sentan frecuentemente en las zonas de apoyo y pueden ser
dolorosas, tienen pices invertidos presionados internamen-
te al caminar. Pueden ser planas o ligeramente solevantadas
y estn cubiertas de piel gruesa hiperquerattica que al ser
removida revela uno o varios puntos negros caractersticos,
que representan capilares trombosados; generalmente son
originadas por HPV 1 . Las verrugas genitales son tumores
exofticos o vegetaciones rosadas o color piel, nicas o mlti-
ples. Pueden ubicarse en cualquier sitio de los genitales, pero
generalmente se observan en reas hmedas de los labios
mayores o menores, cltoris, glande, prepucio, meato uretral
y regin perianal.
La epidermodisplasia verruciforme es una genodermatosis
autosmica recesiva infrecuente que generalmente se inicia
en la infancia y que se caracteriza por lesiones diseminadas
planas tipo verrugas y mculas rojizas, hiperpigmentadas o
hipopigmentadas, tambin descritas como lesiones tipo pi-
tiriasis versicolor. Frecuentemente ocurre una degeneracin
maligna de las lesiones hacia carcinoma in situ, con progre-
sin a carcinoma de clulas escamosas en la tercera dcada
de la vida. La infeccin por HPV 13 y 32 en mucosa oral
y nasal origina la hiperplasia epitelial focal o enfermedad de
Figura 15-14. Verrugas plantares en un adulto.
---190
Heck, que es infrecuente y se presenta con ndulos mltiples
en la mucosa oral. A nivel de mucosa oral , nasal y conjuntiva!
tambin se pueden originar verrugas por HPV 2 y los genoti -
pos denominados mucosos, principalmente HPV 6 y 11 . Los
papilomas larngeos pueden presentarse en nios cuyas
madres estn infectadas con HPV y que nacen por parto va-
ginal o incluso por cesrea, lo que sugiere una transmisin in
utero. Los HPV 11 originan cuadros de mayor compromiso y
riesgo de obstruccin.
El diagnstico de lesiones patolgicas es fundamentalmente
clnico e histopatolgico. Los programas de deteccin precoz
del cncer de cuello uterino mediante la prueba de Papanico-
lau (Pap) en la dcada de los cincuenta redujeron significativa-
mente la mortalidad por esta causa, por efecto del diagnstico
precoz y del tratamiento de las lesiones precancerosas. Sin
embargo, ahora que existe una clara asociacin etiolgica de
ciertos virus papiloma con cncer, se puede avanzar en un
manejo ms racional de esta patologa.
Es posible identificar HPV y genotipificarlo mediante en-
sayos de captura hbrida o PCR. La PCR puede identificar
secuencias consenso de la familia viral con posterior genotipifi-
cacin mediante hibridacin, secuenciacin, ensayos de arre-
glos genmicos o bien, puede ser tipo especfica. En general,
.una PCR en secuencias consenso, seguida de una hibridacin
reversa, es una metodologa sensible y entrega la ms amplia
informacin para diferentes muestras clnicas, incluso con ml-
tiples infecciones, tanto en mucosa como en piel. Para este vi -
rus no existe un mtodo de propagacin en cultivos celulares.
La serologa slo se utiliza en proyectos de investigacin. En
tejidos tambin resulta ti l la utilizacin de ensayos de inmuni-
histoqumica.
TRATAMIENTO
El tratamiento de las verrugas es clnico. El manejo de las
lesiones depende de la extensin del cuadro, del tiempo de
evolucin, de la forma cl nica, del estado inmunolgico y de
la preferencia del paciente y/ o de su familia. La mayora de los
tratamientos se dirige a destruir las lesiones visibles o a induci r
citotoxicidad contra las lesiones infectadas, pues ello posible-
mente disminuye la infectividad viral , pero no hay certeza de
su erradicacin.
Casi todos los tratamientos tienen mejores resultados que el
placebo: el 27% de las verrugas se elimina en quince semanas;
sin embargo, esta resolucin es ms difcil en adultos, en lesio-
nes de larga evolucin y en pacientes inmunodeprimidos. Los
objetivos del tratamiento son remover la verruga sin recurren-
cia, evitar cicatrices e inducir inmunidad a largo plazo. Aunque
ningn tratamiento tiene una alta tasa de curacin (60%-70%
en tres meses), los pacientes jvenes tienen mejor pronstico.
El cidofovir, anlogo de nuclosido, ha mostrado cierta acti-
vidad contra este virus, pero su uso es an limitado; en tumores
asociados a HPV o papilomatosis larngeas severas ha demos-
trado ser eficaz como tratamiento local , en forma de inyeccio-
nes intralesionales y en crema o gel formulado al1 % o al3%.
PREVENCIN
El preservativo no es un mtodo completamente efectivo contra
la infeccin por HPV, pues deja descubiertas partes suscepti-
bles de estar infectadas. Actualmente existe aprobacin en al-
gunos pases para el uso una vacuna tetravalente recombinante
(Gardasil de Merck), que contiene subunidades proteicas de
L 1 no infectantes similares a partculas virales de los genotipos
6, 11, 16 y 18, y vacuna bivalente recombinante (Cevarix de
Glaxo SmithKiine), que contiene subunidades proteicas de L 1
no infectantes similares a partculas virales de los genotipos 16
y 18 con el propsito de prevenir el riesgo de infeccin de ge-
notipos de alto riesgo y el posterior cncer cervicouterino. Est
indicada para mujeres antes del inicio de la vida sexual.
VIRUS HERPES HUMANOS
Mara Jos Martnez
Los virus herpes simplex se clasifican en tipos 1 y 2. El t ipo 1
afecta preferentemente la piel y la mucosa oral, mientras que el
tipo 2 se limita ms a las regiones genitales. Por eso, en este
captulo se har referencia al herpes simple 1 , pues el tipo 2 se
analiza en el Captulo 24: Infecciones virales de transmisin
sexual.
El virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1 ), que est ampliamen- .
te distribuido en el mundo, causa una variedad de cuadros
clnicos. Infecta la boca, los ojos y la piel de la cara, aunque
tambin puede dar manifestaciones genitales. La infeccin
ocurre generalmente antes de los cinco aos por contacto
directo con lesiones o con secreciones de individuos con le-
siones herpticas visibles o de excretores asintomticos. En la
mayora de los casos no se manifiesta enfermedad (infeccin
asintomtica) y en una menor proporcin se presenta como
una gingivoestomatitis o una queratoconjuntivitis herptica. El
perodo de incubacin vara de dos a veinte das.
La gingivoestomatitis es un cuadro febril con odinofagia y
vesculas dolorosas en labios, encas, mucosa oral, la porcin
Figura 15-15. Herpes oral de recidiva en escolar con
neumona por S. pneumoniae.
CAPITULO 15 - 1 NFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
anterior de la lengua y el paladar duro. En nios pequeos se
ve rechazo a la alimentacin e irritabilidad. La lesin elemental
de esta infeccin es la vescula de 1 a 2 mm, originada por la li-
sis celular del estrato espinoso del epitelio. La mucosa se rom-
pe rpidamente y se observan erosiones o lceras pequeas
que convergen, con un halo eritematoso y una seudomem-
brana amarillo griscea ampliamente distribuida en el paladar
blando y duro, la lengua, encas, labios y mucosa oral. La dise-
minacin local puede causar una faringitis o faringoamigdalitis
herptica. Los nios pueden autoinocularse la infeccin hacia
los ojos, prpados, nariz, etc. Este cuadro dura entre dos y
tres semanas, en las cuales generalmente se encuentra virus
replicando por las primeras dos semanas y posteriormente
permanece el tejido erosionado hasta su epitelizacin. Pueden
presentarse adenopatas cervicales o submentonianas. Luego
de la infeccin inicial en el epitelio, los virus permanecen laten-
tes en neuronas ganglionares.
Frente a ciertos estmulos como LUV, estrs, trauma local,
fiebre, infecciones bacterianas, etc., el HSV-1 se puede reac-
tivar. La forma ms frecuente de recurrencia herptica a nivel
oral es el herpes labial (Figura 15-15). Frecuentemente se pre-
senta dolor, ardor u hormigueo en la zona de recurrencia en las
horas previas a la aparicin de lesiones vesiculares agrupadas
sobre una base eritematosa, generalmente en el borde del ber-
melln del labio, donde se concentran las fibras amielnicas
tipo C. Se resuelven en cinco a siete das.
A nivel ocular, las blefaritis herpticas frecuentemente se
acompaan de conjuntivitis y/o queratitis, por lo que en estos
casos los pacientes siempre deben ser evaluados por un of-
talmlogo. La queratoconjuntivitis herptica puede ser re-
cidivante y es una causa importante de ceguera que requiere
tratamiento quirrgico (Figura 15-1 6) .
El panadizo herptico se debe sospechar en nios con le-
siones vesiculares periungueales dolorosas en forma recurren-
te. El eczema herptico o erupcin variceliforme de Kaposi
es un desorden cutneo debido a una infeccin herptica en la
piel afectada por otra patologa dermatolgica de base, como
dermatitis atpica, quemaduras, etc. La erupcin comienza
como grupos de vesculas sobre piel alterada, que rpidamen-
191
V IROLOGA ClNICA
te se diseminan y que pueden volverse hemorrgicas, costrifi-
cadas o evolucionar a la ulceracin, necrosis o sobreinfeccin
bacteriana. Dura entre siete a diez das, pero puede prolongar-
se hasta por seis semanas. Se debe sospechar el cuadro en
eczemas con aspecto de sobreinfeccin que no responden a
antibiticos.
La infeccin por HSV es la principal causa infecciosa del
eritema multiforme o polimorfo menor (EM) y tambin pue-
de precipitar un sndrome de Steven-Johnson. El EM gene-
ralmente se presenta dos a siete das (hasta tres semanas)
despus de iniciado el cuadro herptico y tiende a repetirse
con las recurrencias. En estas lesiones no se encuentra el virus
completo, sino fragmentos de ADN, principalmente el gen de
la polimerasa, por lo que se plantea que la expresin de es-
te como protena p r t i ~ i p directamente en el desarrollo de la
--192
Figura 1516. Queratoconjunti vitis herptica.
enfermedad. Las partculas de HSV presentes en infecciones
clnicas o subclnicas de mucosas, precedentes a la aparicin
de EM, seran fagocitadas por macrfagos que fragmentaran
y procesaran el virus, para presentar sus antgenos a los linfo-
citos T, que se convertiran en clulas T de memoria para HSV.
Posteriormente, los fragmentos de ADN viral seran transpor-
tados por va sangunea (clulas CD34+) a la piel y expresados
ah como antgenos, siendo reconocidos por los linfocitos T
.activados, resultando en una respuesta inflamatoria especfica
que se expresa cl nicamente como EM .
El tratamiento especfico de la infeccin por herpes simplex
es con aciclovi r o sus derivados, el que mejora rpidamente
las molestias pero no erradica el virus de su sitio de latencia.
Las dosis recomendadas se especifican en el Captulo 11 : An-
tivirales.
HECHOS DESTACADOS
Viruela
La viruela es una enfermedad contagiosa por va area, generalmente sintomtica, con 30% de
mortal idad, cuyo nico reservorio es el ser humano.
La produce un virus ADN de estructura compleja (familia Poxvrdae) visible a microscopia ptica,
cuya replicacin ocurre en el citoplasma de la clula.
Es la nica enfermedad viral erradicada en el mundo, gracias a una vacuna jenneriana viva atenua-
da, que no cumplira con los requisitos actuales para su aprobacin y comercializacin.
Es un arma potencial de bioterrorismo contra la cual hay vacuna y antivirales efectivos.
Molusco contagioso
Es de distribucin mundial, especialmente prevalente en nios y habitualmente autolimitada a unos
pocos meses.
Es de mayor prevalencia y contagiosidad en individuos inmunocomprometidos.
No hay vacuna ni tratamiento viral especfico.
Varicela
Es una enfermedad eruptiva frecuente en la infancia producida por el virus varicela zster 0JZV), de
evolucin habitualmente benigna. Puede ser ms grave en escolares sobre doce aos, adultos e
inmunocomprometidos.
El herpes zster es la reactivacin del virus que permanece latente en ganglios nerviosos sensiti-
vos y compromete la piel inervada por las ramas correspondientes. Produce lesiones en la piel se-
mejantes a la varicela y adems una neuritis que puede prolongarse por semanas y meses.
Para la infeccin por VZV existe tratamiento antiviral con aciclovir y frmacos derivados, cuya do-
sis depende de la edad y condiciones del afectado. En general se recomienda tratamiento oral en
infecciones no complicadas e intravenoso en pacientes inmunosuprimidos.
La prevencin es efectiva con una vacuna por virus vivo, recomendada a partir del ao de edad.
Sarampin
Es un virus ARN de una hebra de polaridad negativa, con manto; por neutralizacin hay un solo se-
rotipo y el hombre es el nico reservorio.
Es una infeccin viral aguda de evolucin predominantemente clnica, caracterizada por fiebre, sig-
nos respiratorios, exantema y enantema (Koplik) ; su gravedad reside en la posibilidad de compli-
carse en neumona y encefal itis.
El diagnstico es eminentemente clnico, pero en pases con buen control epidemiolgico debe
confirmarse con laboratorio virolgico (serologa, RT-PCR) .
Existe una vacuna a virus atenuado de buena calidad, cuya apl icacin ha permitido controlar el sa-
rampin en muchos pases y podra lograr su erradicacin.
Rubola
La rubola posnatal es una enfermedad exantemtica benigna de la infancia. El peligro reside en
que puede contagiar a una embarazada y producir dao en el feto, constituyendo el sndrome de
rubola congnita.
El diagnstico es clnico y epidemiolgico, pero ante la sospecha de contacto con una embaraza-
da deben hacerse exmenes serolgicos para analizar la situacin tanto en el nio como en la em-
barazada.
193
VI ROLOGIA ClNICA
---194
La vacuna por virus atenuado est incluida en los programas rutinarios de inmunizaciones junto a
las vacunas antisarampin y antiparotiditis. Se recomienda una dosis al ao de vida y un refuerzo
al entrar al colegio
Parvovirus 819
Es un virus icosadrico desnudo muy pequeo, cuya peculiaridad es tener un genoma de una he-
bra(+) o(-) de ADN por virin.
La mayora de las infecciones es asintomtica. Puede produce un amplio espectro de manifesta-
ciones clnicas dependiendo del husped afectado: eritema infeccioso en nios normales; atropata
en adultos, principalmente mujeres; crisis de anemia aplstica en personas con hemoglobinopa-
tas; infecciones persistentes con anemia crnica en inmunodeficientes; hidrops fetal o aborto en
embarazadas.
El diagnstico se confirma por deteccin de anticuerpos sricos lgM e lgG y/o de ADN viral por
PCR.
No existe terapia antiviral especfica, pero hay algunas medidas teraputicas de ayuda en las dis-
tintas presentaciones.
Papiloma virus
Son virus icosadricos desnudos con un genoma de ADN circular de doble hebra que tienen tro-
pismo por las clulas basales de epitelios pluriestratificados de la piel y mucosas. Producen infec-
ciones persistentes cuya replicacin depende de la multiplicacin y diferenciacin de las clulas del
epitelio.
Producen verrugas en la piel y mucosas, benignas, pero las lesiones pueden llegar a
ser malignas, especialmente en el tracto genital y en inmunocomprometidos.
Constituyen la principal causa mundial de enfermedad de transmisin sexual.
Existen vacunas comercialmente disponibles para los genotipos de papilomavirus de mayor riesgo
de producir cncer cervicouterino (16, 18) y los ms prevalentes en lesiones de mucosa (6, 11 ). Su
alto precio es una de las limitantes para su uso masivo.
Vii-us y sistema nervioso
Antonio Banfi
Luis Fidel Avendao
S
i bien las infecciones virales del sistema nervioso no son
frecuentes, su relevancia estriba en su gravedad, en las
potenciales secuelas y en la letalidad asociada. En efecto, las
infecciones agudas del sistema nervioso central (SNC)
constituyen una emergencia, porque su rpido diagnstico y
manejo son decisivos en el pronstico; adems, actualmente
se cuenta con medios diagnsticos y teraputicos para mu-
chas de ellas, cuyo mejor ejemplo es el tratamiento de la en-
cefalitis herptica con aciclovir. En las infecciones agudas del
sistema nervioso, especialmente la meningitis y encefalitis, los
vi rus son agentes de reconocida prevalencia; sin embargo el
espectro de etiologas virales es amplio y una gran proporcin
de ellos permanece sin identificacin.
En este captulo se presentan dos buenos ejemplos de in-
tervenciones exitosas en salud pblica que han incidido en el
control de las infecciones del sistema nervioso central. Ambas
se basaron en programas de vacunacin universal que han
disminuido la prevalencia de las infecciones por virus poliomie-
litis y parotiditis. En estas circunstancias, la simple aparicin
de dos casos de parlisis flcida en la vigilancia epidemiol-
gica puede constituir una emergencia sanitaria que requiere
una rpida reaccin tanto de la autoridad de salud. como de
los centros de investigacin virolgica. Este captulo tambin
incluye algunas patologas crnicas asociadas a demencias,
especialmente interesantes porque representan modelos de
patogenia de curso fatal , algunas de las cuales son producidas
por agentes no convencionales (priones).
Debido a la diversidad de agentes etiolgicos, de modelos
de patogenia (infecciones agudas y persistentes), de mecanis-
mos de dao, de sndromes clnicos y de estrategias de con-
trol, la sistematizacin de la informacin suele ser compleja. En
este captulo se har una descripcin general de los agentes
virales que tienen tropismo por el sistema nervioso central y
perifrico, su patogenia y posteriormente las entidades clnicas
ms relevantes. Muchos aspectos especficos de cada virus se
CAPTULO 16
Contenido
vi ral . 198
y __ . - 199
Infecciones lentas del SNC 199
200
Poli omi eliti s 201
Pri ones 205
------------------------------------------------------------------
Parotiditis 209
tratan en los captulos respectivos. En secciones especiales de
este captulo se har referencia al virus parotiditis y a la proble-
mtica que representan los priones.
VIRUS CON NEUROTROPISMO
Prcticamente todas las familias de virus ADN y ARN humanos
tienen miembros con tropismo por el tejido nervioso que son
capaces de infectar los sistemas nerviosos central y perifrico.
Entre los virus que destacan por su propiedad neuroinvasora
se deben mencionar los virus de la rabia, muchos arbovirus,
virus parotiditis, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , virus
herpes simplex 1 y 2, virus varicela zster y virus de la cario-
meningitis linfocitaria. Entre los virus con alta neurovirulencia el
grupo principal lo constituyen los enterovirus, actualmente cla-
sificados de acuerdo a propiedades moleculares y biolgicas en
enterovirus humano A (virus Coxsackie A2-8, 1 O, 12, 14, 16 y
enterovirus ), enterovirus humano B (Coxsackie A9, Coxsac-
kie B 1-6, enterovirus 69, enterovirus 73), enterovirus humano C
(virus Coxsackie A 1, 11 , 13, 15, 17-22, 24) y enterovirus huma-
no D (enterovirus 68 y 70). Otros agentes que pueden afectar
al sistema nervioso son el virus de Epstein-Barr, el herpesvirus
6, el virus sarampin, el virus rubola, los adenovi rus, los virus
polio 1, 2 y 3, y otros enterovirus como parechovirus humano
(anteriormente virus ECHO 22-23) (Tabla 16-1 ).
Los patgenos que afectan al sistema nervioso lo hacen a tra-
vs de varias vas y mecanismos de contagio. Muchos virus
penetran por va oral (Ej .: enterovirus), se adhieren a las mu-
cosas, penetran y luego se replican en los gangli os regionales;
otros penetran a travs de la piel (vi rus transmitidos por artr-
podos), donde se replican localmente y en el tejido linftico
regional. Como consecuencia de ello se produce una viremia
primaria, de baja monta, que distribuye a los virus a diferentes
195
VIROLOGA ClNICA
Tabla 16-1. Algunas caractersticas de wus que afectan el sistema nervioso
Virus Sndrome clnico Acido nucleico Tamao(nm) Nucleocpside y manto
Cori omeningiti s linfocitari a Encefaliti s, meningiti s ARN, hebra ni ca, circular 11 0-130 Helicoi dal, con manto
Picornavirus (enterovirus, Encefalit is, meningit is, ARN, hebra ni ca, lineal 20-30 lcosadrica, desnudo
poliovirus, parechovirus) poli omi eliti s
Herpes simple, CMV, Encefaliti s, meningiti s, ADN, doble hebra, lineal 150 lcosadrica, con manto
Epstein-Barr, varicela zster neuri tis perifrica
VIH Meningitis, demencia ARN, hebra nica, lineal 80-1 00 lcosadrica, con manto
Rabi a Encefaliti s ARN, doble hebra, li neal 180 X 75 Helicoidal, con manto
Parotidit is Encefalitis, meni ngiti s ARN, hebra nica, lineal 150-300 Helicoidal, con manto
tejidos extraneurales, donde se replican hasta alcanzar altas
concentraciones. As, se origina una viremia secundaria que
determina sntomas inespecficos como fiebre, compromiso
del estado general y cefalea. Esta segunda viremia permite a
los virus atravesar la barrera hematoenceflica e infectar
neuronas y otras clulas del sistema nervioso central (SNC)
(Figura 16-1 ).
El mecanismo preciso de penetracin viral al sistema ner-
vioso no se ha dilucidado completamente, pero puede com-
prender cuatro formas generales: la va hematgena, por
replicacin en el endotelio o por paso directo a travs de las
barreras endoteliales por linfocitos o macrfagos infectados por
virus; el transporte axonal retrgrado directo desde la periferia
al SNC, tal como ocurre con los virus rabia, herpes simplex y
varicela zster y posiblemente con polio; por contigidad con
una infeccin, y por traumatismo o accin iatrognica (puncin
lumbar, trasplante) .
El dao celular en el sistema nervioso puede ocurrir por al
menos cinco mecanismos: mediante infeccin y destruccin
Enterovirus (silvestre)
va fecal-oral
Mucosa bucofarngea
Mucosa intestinal
directa de neuronas por efecto de la replicacin viral ; por
dao celular o desmielinizacin provocados por la respuesta
inmune especfica al virus mediada por clulas y anticuerpos
neutralizantes y/ o produccin de citoquinas inflamatorias, es-
pecialmente en vasos sanguneos o tejido neuronal ; esta res-
puesta inflamatoria se manifiesta por infiltracin perivascular de
linfocitos y por microglia, que corresponden a los macrfagos
del sistema nervioso; por degeneracin y muerte celular me-
diada por apoptosis; por degeneracin espongiforme, ca-
racterstica de los priones, y por presin mecnica a travs
de edema celular, aumento de la presin intracraneana y alte-
. racin del flujo sanguneo cerebral (Figura 16-2).
El dao celular por accin ltica indirecta del virus debido
a la respuesta inmune innata y adaptativa del individuo suele
tener una latencia de alrededor de dos semanas. En las ence-
falopatas postinfecciosas, generalmente desmielinizantes, la
replicacin viral en las neuronas pone en circulacin antgenos
propios del sistema nervioso insertos en el manto de los virus.
Como el sistema nervioso est inmunolgicamente oculto, los
Mosquitos
)
Virus polio atenuado
(vacuna polio 1, 2, 3)
Piel, mucosas
_ _)
i
Excrecin prolongada
(varias semanas)
Intestino
Otros: corazn,
ap. respiratorio, etc.
Figura 161. Patogenia de la infeccin por enterovirus. El virus entra al aparato digestivo alto, se multiplica en la mucosa bucofarngea y en el intestino y se elimina
por las deposiciones. Puede alcanzar rganos imnunocompetentes, replicarse y originar una viremia que permita al vi rus alcanzar otros rganos y tej idos blanco. En este
modelo de infeccin se desarrolla una inmunidad prolongada, tambin posible de lograr con una vacunacin apropiada. Se ha agregado la patogenia de arbovirus que
afectan al sistema nervioso(?: va posible).
196
C APTULO 16 - V IRUS Y SISTEMA NERVIOSO
Sinapsis
Terminaciones del axn
Cuerpo de la neurona
(soma)
Sinapsis
/
Figura 16-2. Representaci n de una neurona para mostrar los puntos que pueden ser daados directa o indi rectamente por la infecci n viral.
rganos inmunocompetentes no lo reconocen como propio y
montan una respuesta inmune tanto contra los antgenos de
superficie del virus como de algunos componentes del sistema
nervioso, especialmente la mielina. Esto explica la latencia de
estas manifestaciones.
De acuerdo al Captulo 4: Patogenia viral, pueden obser-
varse varios "modelos" de infecciones virales del sistema ner-
vioso: agudos, persistentes latentes, persistentes crnicos y
lentos. En la Tabla 16-2 se muestra esta clasificacin aplicada
a las infecciones del sistema nervioso.
EPIDEMIOLOGA
Algunas infecciones virales del sistema nervioso presentan
patrones estacionales claros. Por ejemplo, las infecciones por
enterovirus tienden a ocurrir en verano, como ocurra con las
epidemias de poliomielitis antes de la vacuna. La encefalitis
por herpes simplex se presenta en cualquier poca del ao,
mientras que las infecciones por arbovirus dependen de con-
diciones ambientales que favorecen la presencia de vectores
(Captulo 19: Virus trasmitidos por artrpodos). Los factores
de riesgo son las edades extremas y los individuos inmuno-
com prometidos.
DIAGNSTICO
Son clave la historia clnica completa y el examen del lquido
cefalorraqudeo (LCR). Con fines clnicos y teraputicos se prio-
riza la deteccin de agente; la serologa puede ser de utilidad
en los estudios epidemiolgicos de incidencia y prevalencia.
El cultivo viral no es de rutina, porque est restringido a pocos
laboratorios y su sensibilidad es baja (3% al 40%) . Actualmen-
te las tcnicas de diagnstico molecular (PCR) son las ms
sensibles y especficas, los resultados se obtienen en pocas
horas, ofrecen el diagnstico de los principales virus que afec-
tan el sistema nervioso y a veces permiten el seguimiento de
la evolucin. Adems, permiten suspender los antimicrobianos
instaurados ante la sospecha inicial de meningitis bacteriana,
disminuir los das de hospitalizacin y el consiguiente costo de
atencin.
AsPECTos cLNicos
Los virus que afectan el SNC y el sistema nervioso perifrico
son capaces de producir diferentes sndromes clnicos, de los
cuales la meningitis y la encefalitis son los cuadros agudos em-
blemticos. Pero el compromiso del sistema nervioso suele ser
difuso, por lo. que debe considerarse de "predominio" menn-
geo o enceflico, habiendo virus que producen habitualmente
meningoencefalitis. En efecto, en estas infecciones agudas hay
signos de infeccin g e n ~ r l asociados a compromiso menn-
geo y/o enceflico, aunque frecuentemente la sintomatologa
es mixta (Tabla 16-3).
Otras expresiones clnicas se describen segn los territorios
comprometidos. Se habla, por ejemplo, de mielitis transversa,
de encefalomielitis, de cerebelitis y de parlisis flcida porque
se expresan por el compromiso medular, encefalomedular, ce-
rebeloso y neuronal perifrico, respectivamente (Tabla 16-4).
Tabla 16-2. Modelos patognicos de las infecciones virales y ejemplos de agentes
Modelo de Infeccin Sndrome o ejemplos de virus
Infecciones agudas Meningi ti s, encefalitis, parlisis; neuritis peri fricas; cuadros postinfecciosos
1 nfecciones persistentes latentes (reacti vaciones) Diferentes sndromes produci dos por herpesvirus: HSV, VZV, EBV, HHV6, CMV
.
Infecciones persistentes crnicas Demencia y neuropatas por VIH, rubola congnita
Infecciones lentas Sa rampi n, HTLVl
Virus convencional es Kuru, Creutzfeldt-Jacob (CJD), nueva CJD; scrapi e
Priones
197
VIROLOGA ClNICA
Tabla 16-3. Sntomas y signos clnicos de men1ngitis y encefalitis ,
Generales
Sndrome febri l (> 38 oc)
Compromiso estado general
Rechazo alimentario, irritabilidad en lactantes, hipertensin endocraneana: cefalea, nuseas, vmitos
De encefalitis
Compromiso del encfalo
Compromiso de conciencia en un sentido, o alternancia de depresin o excitacin
Depresin: desde somnolencia hasta coma
Excitacin: desde excitacin hasta convulsin
De meningitis
Signos menngeos
Rigidez de nuca y columna
Koernig, Brudsinski
Tabla 16-4. Patogenia de infecciones virales: sndromes y agentes responsables
Sndrome clnico Virus
Meningitis
Encefalitis
Enterovirus, herpes simplex 2, parotiditis
Parlisis
Enterovirus, herpes simplex 1 y 2, varicela zster, parotiditis, rabia, arbovirus
Poliovirus, otros
Demencia VIH
Cuadros postinfecciosos
Encefalomielitis
Polirradiculoneuritis (Guillain-Barr)
VZV, sarampin, rubola, parotiditis, vaccinia, vacuna antirrbica
Vacuna influenza, enterovirus, CMV, EBV, otros
Parlisis perifrica nica Herpes simplex, VZV
MENINGITIS VIRAL
La meningitis viral es la inflamacin menngea ocasionada por
una infeccin viral del espacio subaracnoideo. Desde una
perspectiva clnica, corresponde al sndrome de meningitis
asptica, el que tiene a su vez mltiples etiologas, infecciosas
y no infecciosas.
En regiones con amplia cobertura de vacuna contra la pa-
rotiditis, los enterovirus son responsables de la mayora de los
episodios de meningitis viral en nios. Otros enterovirus, como
parechovirus, cobran impoFt:ancia, al igual que los virus herpes
simplex 2 y VIH en adultos. El virus de la coriomeningitis linfo-
citaria, un arenavirus, debe considerarse en algunas regiones
rurales o urbanas donde se haya identificado el roedor reser-
vorio del virus.
Las infecciones menngeas son ms frecuentes en verano
y otoo en las regiones templadas y durante todo el ao en
zonas tropicales. La incidencia de la enfermedad es mayor
en nios y jvenes; no se observan diferencias en cuanto a
gnero. -
El espectro clnico puede ser amplio. Sin embargo, el cua-
dro clnico clsico se inicia generalmente en forma brusca con
fiebre, cefalea, nuseas y vmitos, adems de fotofobia y sig-
nos menngeos. Otros elementos orientadores del diagnstico
---198
clnico etiolgico son la concomitancia con infecciones genita-
les asociadas (virus herpes simplex 2), con exantema mobilifor-
me (enterovirus e infeccin primaria VIH) y con frote pericrdico
(virus Coxsackie). El cuadro es autolimitado y generalmente se
resuelve en cinco a siete das.
El diagnstico constituye un desafo, pues diferenciar entre
una causa viral o bacteriana en etapa inicial puede ser difcil,
considerando adems que en el adulto se agregan otras etio-
logas no infecciosas. En el examen del lquido cefalorraqudeo
(LCR), que es crucial , se observa aumento de la presin de
salida y aspecto claro u opalescente por pleocitosis moderada
(inferior a 1.000 clulas por mm
3
). Inicialmente hay predominio
de polimorfonucleares (40% al 60%) y posteriormente de linfo-
citos; la proteinorraquia es inferior a 100 mg/dL y la glucorra-
quia habitualmente es normal , sobre 40 mg/dL. El diagnstico
diferencial se plantea con otras causas de meningitis a lquido
claro, como TBC y leptospirosis. El diagnstico etiolgico se
establece con PCR en LCR.
La vacunacin contra el virus parotiditis ha disminuido la
prevalencia de la meningitis a lquido claro. El control epide-
miolgico es complejo, pues los agentes que actualmente son
diagnosticados con mayor frecuencia, los enterovirus, son es-
tables en el medio ambiente y no hay vacuna disponible. El
tratamiento es habitualmente de soporte general, pero algu-
nos antivirales como aciclovir, ganciclovir y derivados deben
ser considerados en etiologas por algunos herpesvirus. Los
programas regulares de inmunizacin -que incluyen vacunas
contra poliomielitis, parotiditis y tambin H. influenzae B-
han representado una gran contribucin al control de las me-
ningitis, pero se necesita avanzar en el desarrollo de nuevas
vacunas.
ENCEFALITIS VIRAL
Es una enfermedad neurolgica ocasionada por la infeccin vi-
ral del encfalo que determina un proceso inflamatorio con evi-
dencias clnicas de disfuncin neurolgica; frecuentemente se
acompaa de algn grado de compromiso de las meninges.
La etiologa es semejante a la de la meningitis viral, pero
cobran relevancia los virus herpes simplex 1 y 2 tanto en
nios como en adultos. La nica encefalitis pura es la por virus
de la rabia (Captulo 20: Zoonosis). Los arbovirus son causa
importante de meningoencefalitis, cuya frecuencia y gravedad
dependen de la etiologa especfica (Captulo 19: Virus trans-
mitidos por artrpodos (arbovirus)) (Tabla 16-5).
La estacin del ao, la ubicacin geogrfica, la prevalencia
de la enfermedad en la comunidad, la historia de viajes, activi-
dades recreacionales, exposicin ocupacional, el contacto con
insectos y animales, la historia de vacunacin y el estado inmu-
nitario del paciente, en fin, la epidemiologa de la encefalitis, es
relevante en la orientacin diagnstica etiolgica.
La encefalitis viral es menos frecuente que la meningitis viral
y los casos se presentan en forma espordica. Puede ocu-
rrir en cualquier edad; debido a su inmadurez inmunolgica,
el recin nacido es especialmente susceptible. La encefalitis
por arbovirus se limita a zonas geogrficas donde existen los
vectores biolgicos; el virus de la rabia tiene marcadas varia-
ciones regionales y a partir de animales salvajes se transmite
ocasionalmente a los animales domsticos y al hombre.
El cuadro clnico de la encefalitis incluye fiebre, signos de
focalizacin neurolgica y compromiso de conciencia, mani-
festado por cambios de conducta o del estado de alerta; en
la mayora de los casos, especialmente en adultos, se apre-
cia inflamacin menngea concomitante, en lo que constituye
Tabla 16-5. Etiologa viral de meningitis y encefalitis aguda
Familia Virus representativos
CAPTULO 16 - VIRUS Y SISTEMA NERVIOSO
una meningoencefalitis. Se debe distinguir entre encefalitis
infecciosa, encefalitis postinfecciosa y encefalomielitis, pues
estos dos ltimos cuadros son provocados por una respuesta
inmune a un estmulo antignico precedente, ya sea al pro-
pio microorganismo infectante, al virus vacuna o bien a otros
componentes antignicos asociados a la infeccin inicial o la
vacunacin; adems, el tratamiento y el pronstico son dis-
tintos.
La meningoencefalitis por herpes simplex 1 y 2, como es
el caso de los recin nacidos, son las ms graves y requieren
un tratamiento rpido porque la administracin precoz de aci-
clovir disminuye radicalmente la letalidad y las secuelas. Se
presenta clnicamente con compromiso unilateral de lbulos
temporales, preferentemente manifestado por convulsiones
focales que se demuestran precozmente por imgenes de
destruccin parenquimatosa (TAC, resonancia magntica). El
diagnstico etiolgico viral no debe retrasar el inicio del tra-
tamiento intravenoso con aciclovir. La muestra de LCR per-
mite hacer diagnstico etiolgico especfico mediante PCR,
como tambin monitorear la evolucin de la infeccin. En la
actualidad la biopsia cerebral con fines diagnsticos se usa
excepcionalmente y est restringida a escasos centros hospi-
talarios. El aislamiento viral en cultivo tiene menos sensibilidad
que la PCR y demora al menos 48 horas en dar resultados.
En herpes simplex y enterovirus, los excelentes resultados de
la PCR hacen prcticamente descartar el cultivo por su baja
sensibilidad.
No existe vacuna contra virus herpes simplex 1 y 2. Las in-
fecciones herpticas, casi todas asintomticas en la mujer em-
barazada, complejizan la prevencin de la encefalitis del recin
nacido; el control del embarazo y el diagnstico precoz ante la
sospecha clnica son elementos clave en la prevencin.
INFECCIONES LENTAS DEL SNC
El modelo de infeccin lenta se caracteriza por un perodo de
incubacin largo, de aos, al cabo del cual aparecen signos
de compromiso del SNC que en meses termina con la vida del
enfermo. Son enfermedades poco frecuentes y su importancia
Tipo cido nuc/eico
Picornaviridae
Togaviridae
Flaviviridae
Enterovirus (ECHO, Coxsackie, polio, enterovirus, parechovirus)
Rubola, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
ADN
ADN
Rhabdoviridae
Paramyxoviridae
Arenaviridae
Retroviridae
Adenoviridae
Herpesviridae
Encefalitis de S t. Louis, virus West Ni le, encefalitis japonesa, encefalitis Murray Val ley
Rabia
Parotiditis, sarampin
Coriomeningitis linfocitaria
Virus inmunodeficiencia humana 1 y 2
Adenovirus humano
Herpes simplex 1 y 2, varicela zster, Epstein-Barr,.CMV, herpes humano 6
199
VIROLOGA CLNICA
reside en su pronstico fatal y en que representan un modelo
de patogenia cuyos mecanismos no han sido aclarados. En
efecto, pueden ser producidas por dos tipos de agentes: in-
fecciones por virus convencionales que actan en condiciones
especiales y por agentes no convencionales, o priones.
Las infecciones lentas del SNC de etiologa viral son las que
se mencionan a continuacin (Tabla 16-6).
Panencefalitis esderosante subaguda (SSPP)
Aproximadamente siete a diez aos despus de haber tenido
sarampin, aparecen signos de compromiso neurolgico tales
como alteraciones de la marcha y de la conducta, que en plazo
de semanas o meses avanzan hacia dficit intelectual, convul-
siones, parlisis y ceguera. La muerte sobreviene antes de dos
aos de iniciados los sntomas. Su frecuencia se estima en
1 por milln de casos de sarampin, especialmente si ocurre
antes de los dos aos, siendo ms frecuente en hombres.
En anatoma patolgica se encuentran signos de encefalitis
con aumento de linfocitos perivasculares, proliferacin glial y
neuronas con cuerpos de inclusin que corresponden a nu-
cleocpsulas de virus sarampin incapaces de generar virus
completos, a no ser que se haga cultivo simultneo de la biop-
sia con cultivos de clulas permisivas. Hay un defecto en la
produccin de la protena M del virus, que sera responsable
del problema. El alto ttulo de lgM antisarampin en el suero y
en el LCR confirman la etiologa.
Leucoencefalopata multifocal progresiva
Algunos enfermos portadores de enfermedades linfoproliferati-
vas y sndromes de inmunodeficiencia sbitamente desarrollan
deterioro intelectual y parlisis. Se asocia a infeccin por un
virus de la familia Papovaviridae, gnero Poliomavirus, deno-
minado virus JC. Es un virus icosadrico desnudo, de 45 nm
de tamao, con un genoma de ADN circular de doble hebra.
Fue descubierto en 1 958 en pacientes con de alteraciones de
la visin y el habla, demencia y curso fatal en plazo de meses.
Es una enfermedad rara observada en ancianos portadores
de enfermedades del sistema reticuloendotelial, corno leuce-
mialinfoproliferativa crnica y Hodgkin. La anatoma patolgica
muestra zonas de desmielinizacin, oligodendrocitos anorma-
les con inclusiones basfilas y astrocitosis. En 1 971 se aisl el
virus JC de polimorfonucleares y entonces se descubri que
estaba extensamente distribuido en seres humanos, produ-
ciendo una infeccin persistente en el sistema urinario; la in-
Tabla 16-6. Infecciones lentas por virus y priones
Sndrome
Panencefalitis subesclerosante
subaguda (SSPE)
Panencefalitis progresiva
Leucoencefalopata multifocal
progresiva
Virus o prin
Sarampin
Rubola congnita
Papovavirus: JC
feccin es asintomtica y slo en pacientes inmunosuprimidos
puede producir problemas.
Encefalitis subaguda espongiforme
Es una enfermedad rara, progresiva y uniformemente fatal,
producida por agentes no convencionales -priones- que se
describen en captulo aparte.
INFECCIONES DEL SISTEMA
NERVIOSO PERIFRICO
Se les denomina mono o polineuritis segn afecte a un nervio
perifrico o a varias races nerviosas. Las neuritis de un nervio
son producidas generalmente por herpesvirus.
Mononeuritis
Los virus herpes -especialmente herpes simplex y varicela
zster- pueden haber quedado latentes en ganglios sensiti-
vos de los pares craneales, como el ganglio de Gasser del tri-
gmino y de la mdula, reactivarse y viajando hacia la periferia
producir sntomas neurolgicos y cutneos.
La neuritis ms frecuente es la que acompaa al herpes zs-
ter (Captulo 15: Infecciones virales en piel y mucosas, Cap-
tulo 17: Virus herpes). Otra neuritis relativamente comn es la
que compromete al VIl par craneano, el facial, cuya etiologa se
atribuye al virus herpes simplex. La parlisis facial perifrica
idioptica o primaria -denominada tambin parlisis de Bell
o parlisis a frigore-, que se debe a inflamacin del nervio en
su trayecto a travs del conducto seo de Falopio, afecta sus
funciones relacionadas con la musculatura de la cara (prpa-
dos, mejillas y msculo del estribo) y de las glndulas lacrima-
les y salivales; tambin se afectan sensaciones gestatorias que
transmite el nervio. Generalmente es unilateral , ms frecuente
a izquierda. La sintomatologa puede ir desde una paresia tran-
sitoria hasta una parlisis permanente, con las consiguientes
consecuencias en la cara: asimetra de boca y de la expresin
facial, cada de prpados con oclusin incompleta, lagrimeo,
etc. Esta enfermedad se ha asociado tambin a influenza, res-
fros, infecciones ticas y otras no infecciosas como hiperten-
sin, tumores, etc. El pronstico es generalmente bueno y a
las dos semanas del inicio de los sntomas empieza a mejorar
el cuadro, que desaparece en tres a seis meses; dependiendo
Tipo de lesin
Degeneracin neuronal
Desmielinizacin
Proliferacin de microglia
Desmielinizacin
Proliferacin de microglia
Desmielinizacin en cerebro
Hiperplasia de oligodendroglia y astrocitos
Encefalopatas espongiformes Creutzsfeldt Jacob (CJD), nueva CJD, kuru Atrofi a cerebral y clulas del cuerno anterior; astrocitosis
--200
del dao neural inicial, pueden quedar secuelas principalmente
motoras. El tratamiento incluye fisioterapia y antiinflamatorios;
se ha planteado el uso de corticoides y de aciclovir, pero no
hay consenso.
Otra patologa observable en la cara es el sndrome de
Ramsay-Hunt, que consiste parlisis facial y herpes zster
por compromiso del conducto auditivo externo y/ o de la mem-
brana timpnica. Se puede acompaar de sordera, acfenos y
vrtigos. La causa es la reactivacin de la infeccin por el virus
varicela zster 0fVZ) de los nervios facial y auditivo.
Polineuritis
La polineuritis ms representativa es la del sndrome de Gui-
llain-Barr. Se trata de una polirradiculoneuritis porque se
comprometen las races sensitivas de los nervios espinales
ms que la mdula, produciendo un cuadro de compromi-
so motor simtrico de las extremidades (paresias y parlisis) ,
con alteracin de la sensibilidad. El LCR muestra clulas nor-
males, pero hay alza de la albmina (disociacin albmina
citolgica). Las parlisis suelen comprometer las extremida-
des, pero pueden ascender y comprometer la respiracin,
requiriendo ventilacin asistida. Estas caractersticas clnicas
obligan a hacer diagnstico diferencial con la parlisis por
virus poliomielitis.
Este sndrome se manifiesta despus de una infeccin viral
o una vacunacin, lo que junto a la lesin de desmielinizacin
de las vainas de los nervios perifricos orienta hacia una etio-
loga de tipo autoinmune. Se han encontrado niveles sricos
elevados de IL-6, IL-2, TNF-alfa y anticuerpos antiganglisi-
dos (GMI ). Lo ms notable ha sido su aparicin despus de
campaas de vacunacin contra influenza, como ocurri en
los EE.UU. en 1976 con la vacunacin contra la emergente
influenza porcina Hl NI, en que ocurri en 1 por 100.000 va-
cunados, frecuencia cuatro a ocho veces mayor que en la po-
blacin no vacunada.
Se ha asociado a infecciones por muchos otros virus, aunque
en baja frecuencia, como EBV, VZV, CMV, virus del Nilo (WNV) ; a
Campylobacter jejuni y a vacuna antirrbica, as como a enfer-
medades no infecciosas (lupus eritematoso, Hodgkin).
POLIOMIELITIS
Antoni o Banfi
Es una enfermedad infectocontagiosa de gravedad variable
que puede afectar al sistema nervioso central (SNC) y oca-
sionalmente determinar parlisis flcida. Se le ha denominado
adems parlisis infantil o enfermedad de Heine-Medin.
HISTORIA
Polior11ielitis es una palabra combinada de origen griego: polio
que significa gris, y myelon que significa m-
dula espinal. La poliomielitis fue recDnocida en egipcios 3. 700
aos a.C. y es clsica la imagen de una figura egipcia del ao
1300 a.C. que muestra una extremidad atrofiada, lo que sugiere
que la poliomielitis ha sido endmica por miles de aos.
CAPTULO 1 6 - ViRUS y SISTEMA NERVIOSO
La primera descripcin clnica de la enfermedad se atribu-
ye a Michael Underwood, un mdico britnico que en 1789
la denomin debilidad de las extremidades inferiores. En
1840, Jacob von Heine, ortopedista alemn, reconoci la po-
liomielitis como una entidad clnica, la diferenci de otras for-
mas de parlisis flcida y la design parlisis espinal infantil.
Posteriormente, el mdico sueco Karl Oskar Medin describi el
carcter epidmico de la enfermedad y desde entonces se le
conoci como la enfermedad de Heine-Medin, antes de ser
definitivamente designada como poliomielitis.
En 1894 se reconoci el primer brote epidmico de la enfer-
medad en los EE.UU. En 1907, otro mdico sueco, lvar Wic-
kman, no slo categoriz las formas clnicas de poliomielitis a
partir de un notable estudio descriptivo de una epidemia re-
ciente ocurrida en Suecia con ms de mil personas afectadas,
sino que fue el primero en sealar que el modo de transmisin
de la poliomielitis era persona a persona. Poco despus, en
1908, los mdicos austracos Karl Landsteiner (descubridor
de los grupos sanguneos) y Edwin Popper plantearon que la
enfermedad podra deberse a un virus, pues luego de inocu-
lar monos, estos desarrollaron una parlisis flcida y lesiones
patolgicas semejantes a las de la poliomiel itis humana. Una
segunda y devastadora epidemia en los EE.UU. en 1916 in-
tensific la investigacin hasta que en 1931 , Frank Macfarlane
Burnet y Dame Jean Mac N amara identificaron los tres tipos de
virus polio: 1, 2 y 3.
En 1948, John Enders, Thomas Weller y Frederick Robbins,
tres investigadores de la historia de la virologa, lograron ha-
cer crecer los virus polio en cultivos celulares, en el que fue
un paso decisivo para el desarrollo de las vacunas que cam-
biaron la historia de la enfermedad, debido a lo cual en 1954
recibieron el Premio Nobel. En 1955, Jonas Salk desarroll la
primera vacuna para la poliomielitis, una vacuna inactivada e
inyectable, mientras que en 1961, Albert Sabin obtuvo una va-
cuna oral con virus atenuado que se introdujo rpidamente en
los programas nacionales de inmunizacin de diversos pases.
Comenz as el control de la enfermedad y el camino hacia la
erradicacin.
En Chile, en el Instituto Bacteriolg,ico de Chile (hoy Insti -
tuto de Salud Pblica) se realizaron numerosos aislamientos
de virus polio a partir de 1953. Se observaron los tres tipos
antignicos de virus, con predominio del tipo 1; las encues-
tas serolgicas demostraron que una alta proporcin de los
individuos posea anticuerpos neutralizantes, inmunidad que
aumentaba en relacin directa con la edad. Los estudios in-
dicaron que la infeccin se produca precozmente y as a los
diez aos de edad el 90% de la poblacin tena anticuerpos
contra los tres tipos de virus. La evolucin epidemiolgica de
la poliomielitis en Chile transit desde casos espordicos en
los primeros treinta aos del siglo XX, a una endemia a partir de
1935 y a partir de 1945, a brotes epidmicos regulares en las
principales ciudades del pas.
La incidencia de la enfermedad fue de alrededor de
10/ 100.000 habitantes entre los aos cincuenta y sesenta. A
fines de 1961 se inici la vacunacin masiva con vacuna oral
y con la colaboracin del propio Albert Sabin. Gracias a este
programa se vacun a ms de 1.300.000 nios entre los tres
meses y los siete aos de edad. Se obtuvo una disminucin
importante de los casos y el ltimo brote de la enfermedad se
201
VIROLOGA CLNICA
desarroll entre 1969 y 1970 a causa del virus polio 1 . A partir
de ese momento se estudi la respuesta del recin nacido (RN)
a la vacunacin con virus polio 1 y en atencin al buen grado
de inmunidad obtenido en la investigacin, se introdujo la va-
cunacin programtica del RN con virus polio 1 en la materni-
dad, gracias a lo cual se dio un paso decisivo en el control de
la enfermedad, pues a partir de 1975 se logr erradicar. Chile
fue el tercer pas del mundo que logr este importante objetivo
(Figura 16-3).
Entre 1970 y 1980 la poliomielitis era endmica en muchos
pases en vas de desarrollo. En 1988, la Asamblea General
de las Naciones Unidas estableci el ao 2000 como el plazo
final para la erradicacin de la enfermedad. En 1990, la ini-
ciativa de inmunizacin global alcanz el 80% de cobertura y
en 1991 , el nio de tres aos Luis Fermn Tenorio, present
en Junn, en el norte de Per, el ltimo caso de poliomieli-
tis en las Amricas. En 1993 se estableci una red global
Figura 16-3. Tasas de incidencia
de poliomielitis. Chile, 1941 a
1975. En 1962 se inici la vacuna-
cin con vacuna Sabin.
D Pases endmicos
D Pases que ya estaban libres de polio
- Importaciones desde Nigeria
- Importaciones desde la India
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Figura 16-4.1mportaciones de virus poli o 2003-2007.
--202
de laboratorios de poliomielitis con el propsito de garanti-
zar un sistema de vigilancia de alta calidad tcnica. En las
Amricas, en 1994, seis aos antes de la fecha propuesta
para la erradicacin global de la poliomielitis, se logr que la
Comisin Internacional de Certificacin de Erradicacin de la
Poliomielitis declarara al continente libre de la enfermedad.
Posteriormente, en diferentes continentes se lograron avan-
ces significativos gracias a un aumento sustancial de la co-
bertura de la vacunacin. En 2000 se observaron 719 casos
de poliomielitis en el mundo, lo que constituy el 99% de
reduccin desde que se lanz la campaa en 1988. Desde
entonces el camino ha sido difcil y an no se logra la erradi-
cacin; en 2008 se registraron 1.606 casos globalmer;Jte, de
los cuales 130 se notificaron en pases no endmicos. Entre
los principales pases que no han logrado interrumpir la trans-
misin endmica de virus polio estn Nigeria, India, Paquistn
y Afganistn (Figura 16-4).
Vacunas
t
Aos
Fuente: Ministerio de Salud, Chile.
Fuente: OMS.
)
PROPIEDADES
Son virus ARN de la familia Pcornavrdae, miembros del g-
nero Enterovrdae, que se diseminan por va fecal-oral y com-
parten caractersticas fisicoqumicas con los otros enterovirus.
Miden 20 a 30 nm de dimetro, tienen simetra icosadrica
y carecen de envoltura, lo que los hace resistentes al ter, el
cloroformo y el alcohol; pueden permanecer viables en agua
de alcantarillado por varias semanas. Se inactivan rpidamente
por radiacin ionizante, formol y fenol. El genoma es ARN de
una hebra, con alrededor de 7.500 nucletidos y tiene slo un
marco de lectura abierto que codifica una gran poliprotena. El
extremo 5' tiene una protena unida covalentemente (VPg) y el
3' posee una cola de poli A; puede actuar directamente como
ARN mensajero. Los virus polio se replican en el citoplasma de
clulas e infectan slo a primates. Por neutralizacin se reco-
nocen tres serotipos de virus de polio: 1, 2 y 3.
Replicacin. Los virus polio se unen a su receptor (Pvr/
CDI55), que es una glicoprotena con tres dominios extrace-
lulares tipo inmunoglobulina que est envuelta por actina; esta
glicoprotena es codificada por un gen del cromosoma 19 y se
expresa en las clulas intestinales y en las neuronas. Una vez
unido el virus al receptor, se libera VP4 de la partcula viral y el
ARN genmico es inyectado en el citoplasma de la clula. Este
ARN es inmediatamente reconocido por los ribosomas celu-
lares debido a la presencia de una secuencia del extremo 5'
conocida como IRES, que constituye una va alternativa al uso
del Cap propio de los ARNm de eucariontes.
En los primeros minutos el ARNm es traducido en una gran
poliprotena (PI-P2-P3) que es procesada por proteasas vira-
les y celulares generando protenas estructurales (VPI, VP2,
VP3, VP4) y alrededor de veinte no estructurales. Una de las
protenas no estructurales es la ARN polimerasa, que trans-
cribe el ARN genmico produciendo una copia negativa del
genoma, la que sirve de templado para sintetizar la copias de
los ARN(+) que constituyen el genoma de la progenie viral. En
este caso, el inicio del la sntesis del genoma requiere de una
glicoprotena (VPg), protena que sirve de partidor de la sntesis
5' Regin estructural
C APTULO 16 - VIRUS Y SISTEMA NERVIOSO
permaneciendo unida al nuevo ARN; esto explica por qu el
genoma viral tiene un protena unida al extremo 5'.
Una vez replicado el genoma, se puede iniciar otra vuelta
de sntesis de protenas usando el nuevo ARN como templado
para acumular la cantidad de protenas estructurales suficiente
para comenzar a ensamblar las cpsulas de los nuevos virio-
nes. Durante este proceso el genoma se introduce en la part-
cula, la que despus de procesarse completamente se libera
por lisis celular en forma de virin infectivo. Se estima que al
cabo de 4 horas salen de la clula lisada alrededor de un milln
de virus (Figura 16-5).
El hombre es el nico husped natural de los virus polio,
que puede transmitirse va respiratoria, pero la va de contagio
habitual es la fecal-oral, con marcado tropismo por las clulas
intestinales. Su ciclo natural es habitualmente asintomti-
co y corresponde a la multiplicacin en el intestino y posterior
excrecin por las deposiciones por dos a tres semanas. Slo
entre el5% y el S% del virus pasa a la sangre y puede alcanzar
el sistema nervioso.
La infeccin de las neuronas motoras es la causa directa de
la parlisis flcida. Los virus polio interrumpen la transcripcin
en las clulas afectadas; las protenas virales no estructurales
28, 2BC y 3A interfieren con las vas de apoptosis causando
deplecin de TNF-a e impidiendo necrosis por TNF-a; adems
interrumpen la secrecin de citoquinas antivirales. En esta cir-
cunstancia, la mitocondria celular se altera mediante una pro-
tena proapopttica (protena Bax) que se activara luego de la
infeccin por virus polio, lo que ocurrira tempranamente en la
infeccin y antecede los fenmenos apoptticos. En resumen,
esta sucesin de hechos demostrada en monos indica un ba-
lance entre fenmenos proapoptticos y antiapoptticos.
Patolgicamente, los virus polio afectan principalmente las
segundas neuronas motoras y autonmicas. La necrosis neu-
ronal se acompaa de un infiltrado inflamatorio de polimorfo-
Regin no estructural
3'
@-----1L.li_ v_P_2 ...J....___ VP_3______ VP_l _____J._2_A___._I_2B___._I_2C-----'-1_3A...J....I.J....I _3C_....1,..._ __ 3D _ _ _ _ _ ~ A-A-(A)n- OH
VPg VP4
VPO
!
VP4
- VP2
Poliprotena 247 kDa
Pl
VP3
VPl
VPg VPg

P3
P2

2A 3AB
2BC
-
3CD
A
A
2B
2C
3C
3A
3D
- 3B
VPg
Figura 16-5. Esquema del genoma del poliovirus. Se representa el genoma con las regiones que codifica para genes estructurales y no estructurales. El genoma acta
como ARNm y se traduce en una gran poli protena, que es cortada en tres protenas (Pl, P2, P3), las que son nuevamente seccionadas por proteasas para generar las
protenas de la cpsula (VPl, VP2, VP 3 y VP4), VPg y muchas protenas no estructurales.
203
VI ROLOGA CLNICA
nucleares, linfocitos y macrfagos. El hecho histopatolgico
caracterstico de la poliomielitis es el compromiso de la sus-
tancia gris de las astas anteriores de la mdula espinal y
de los ncleos motores de la protuberancia y mdula. Un
compromiso menos intenso se observa en otros territorios del
SNC. Las lesiones inflamatorias pueden persistir por meses.
Los antgenos de histocompatibilidad HLA-3 y HLA-7 estaran
asociados a un alto riesgo de parlisis.
Los virus polio se replican inicialmente en la faringe y en el
intestino, y desde all se propaga al tejido linftico (placas de
Peyer, amgdalas, ganglios cervicales y mesentricos), donde
se replica abundantemente. Luego ocurre una fase virmica
y en la minora de las infecciones el virus alcanza el sistema
nervioso, especialmente a nivel medular o del tronco cerebral
o ambos (Figura 16-1 ). Las reas de compromiso muestran
necrosis neuronal, cuya extensin determina las manifesta-
ciones clnicas. El compromiso muscular alcanza su mximo
luego de algunos das de parlisis y permanece durante el
resto de la vida.
La infeccin por virus polio determina inmunidad humoral
tipo lgG e inmunidad celular intestinal (tipo lgA); la inmunidad
protege frente a la enfermedad, pero puede haber replicacin
viral intestinal y eventual excrecin en deposiciones. No existe
inmunidad cruzada entre los virus polio, ni natural ni por va-
cuna. La inmunidad por infeccin natural es duradera y hay
transmisin de inmunidad pasiva madre-hijo.
EPIDEMIOLOGA
El hombre es el nico reservorio de poliovirus. La vacunacin
cambiado notablemente la epidemiologa de la enfermedad en
los ltimos cincuenta aos. Sin embargo, an es un problema
de salud pblica global, pues algunos pases no han podido
controlar la enfermedad.
El perodo de incubacin es generalmente de siete a diez
das, con un rango entre 4 y 35 das. El contagio viral es va
area inmediatamente antes de la manifestacin de la enfer-
medad y va fecal particularmente durante los primeros quince
das, pero la excrecin viral puede persistir hasta dos meses.
La mayora de los casos ocurre antes de los cinco aos de
edad, durante las estaciones clidas y hmedas, y son sub-
clnicos. La relacin asintomticos versus sintomticos es de
200:1 . De acuerdo a cada virus, la relacin casos asintomti-
cos versus asintomticos es polio 1 = 1 00:1 ; polio 2: 200:1 y
polio 3: 1.000:1. El virus polio 2 no circula desde 1999.
CLNICA
La mayora de las infecciones por virus polio son asintomticas
(95%), pero cuando tiene expresin clnica (5%) se pueden di-
ferenciar varios cuadros.
Poliomielitis menor. Enfermedad leve caracterizada por
fiebre, cefalea, anorexia, compromiso moderado del estado
general y dolor abdominal o diarrea leve.
Poliomielitis mayor. Esta forma puede seguir inmediata-
mente a la forma menor, o presentarse luego de aparente re-
cuperacin; se observan sntomas de compromiso menngeo
--204
y fiebre. En ocasiones, los pacientes manifiestan dolor agudo
y espasmos en las extremidades. El lquido cefalorraqudeo
(LCR) muestra una pleocitosis moderada, con leve aumento
de las protenas.
Poliomielitis no paraltica. La mayora de los casos se re-
cupera en siete a diez das.
Poliomielitis paraltica. La minora de los casos desarro-
lla parlisis (0,5% al 1 %) , que se expresa en diversas formas
clnicas:
Poliomielitis espinal: consecutiva a compromiso parcelar
de los segmentos cervical y lumbar de la mdula espinal ,
con parlisis asimtrica de las extremidades.
Poliomielitis de forma respiratoria: se observa parlisis
muscular respiratoria. El compromiso puede ser ascenden-
te o descendente. Algunos signos frecuentes son taquipnea,
taquicardia, cianosis y compromiso de conciencia. En formas
graves hay insuficiencia respiratoria extrema.
Poliomielitis bulbar: ocurra con mayor frecuencia en los
perodos epidmicos. Determina la mayor letalidad por com-
promiso de los centros respiratorio y cardaco.
Parlisis respiratoria bulboespinal combinada: forma
grave con sntomas combinados.
Polioencefalitis: casos excepcionales con clnica de ence-
~ l i t i s viral y alta letalidad.
DIAGNSTICO
El diagnstico de la pol iomielitis se puede establecer en trmi-
nos clnicos en los perodos epidmicos y confirmar mediante
el aislamiento del virus polio. Los virus polio se detectan por
los efectos citopticos en cultivos celulares y por la posterior
identificacin por neutralizacin con antisuero especfico. Se
ha desarrollado una reaccin de polimerasa en cadena con
trascripcin reversa (RT-PCR) para diferenciar poliovirus de los
otros enterovirus. Se pueden aislar de secrecin farngea (en
los primeros das de la enfermedad) , de deposiciones (varias
semanas despus del inicio de la enfermedad) y de orina. Las
deposiciones tienen el mejor rendimiento en los primeros
catorce das de enfermedad. El LCR no tiene un gran rendi-
miento en el aislamiento de virus polio; sin embargo, el estudio
de lgM especfica en LCR es sensible y especfico.
El estudio serolgico revela una elevacin importante del
ttulo de anticuerpos durante la enfermedad (fijacin de com-
plemento, neutralizacin). Los virus vacuna son termolbiles
con respecto a los virus salvajes, y se pueden distinguir de
los salvajes por mapeo de oligonucletidos del ARN. El virus
polio de la vacuna tiene una similitud del99,5% respecto de su
cepa de origen, mientras que los virus polio salvajes tienen una
similitud gentica con el virus vacuna inferior al 82%.
Diagnstico diferencial. La poliomielitis no paraltica es
indistinguible de otros cuadros que determinan meningitis
asptica. La poliomielitis paraltica puede ser confundida con
polineuritis aguda, especialmente el sndrome de Guillain-Ba-
rr, con otras formas de parlisis provocadas por enterovirus,
especialmente las monoparesias, con miastenia gravis, y con
otras formas de parlisis flcida.
El sndrome post -polio (atrofia muscular progresiva post-
polio, AMPP) es una debilidad muscular progresiva que se ma-
nifiesta de quince a cuarenta aos despus de la enfermedad
aguda, con prdida gradual de la capacidad funcional, aumen-
to de la parlisis flccida y atrofia muscular.
CONTROL Y TRATAMIENTO
La vacuna polio oral es inmunognica, pero tiene respuestas
diferentes segn el grado de desarrollo de los pases. Luego de
tres dosis, tiene una seroconversin del 97% para virus polio
1 y del 1 00% para los virus polio 2 y 3 en los pases desarro-
llados. Por su parte, en los pases en desarrollo los niveles son
del 70% para virus polio 1 y 3, y del 90% para virus polio 2, por
lo que es necesario emplear mltiples dosis para alcanzar por-
centajes superiores al 90%. Las razones de esta menor inmu-
nogenicidad radican en la incidencia de diarrea, la presencia
de otros virus entricos, la desnutricin y los anticuerpos ma-
ternos. Adems, tienen una baja tasa de cobertura de vacuna-
cin. La vacuna oral es menos eficaz en pases tropicales por
fallas en la cadena de fro y por el fenmeno de interferencia
intestinal por otros enterovirus circulantes en el ambiente. En
esos pases, la poliomielitis sigue siendo primordialmente una
enfermedad de los lactantes y nios pequeos.
La vacuna polio oral es segura, pero han ocurrido casos de
parlisis flcida por virus derivados de vacuna; las diferencias
biolgicas de los virus derivados de virus vacuna con las cepas .
originales de las vacunas son menores al 15%, mientras que
los virus salvajes tienen diferencias superiores al 15%. La po-
liomielitis asociada a la vacunacin es infrecuente (1 caso por
1 .000.000 de dosis administradas); es mayor el riesgo para la
primera dosis de vacuna, el cual se extiende a los contactos
con una incidencia menor. El problema conceptual es que una
vez erradicada la poliomielitis, los nicos casos de la enferme-
dad sern causados por virus derivados de la vacuna y por
tanto, la vacuna inyectable debiera reemplazar a la oral.
La estrategia de control y erradicacin est basada en
identificar las zonas crticas aislando virus polio salvaje de los
casos de parlisis flcida aguda; mantener una alta cobertura
de vacunacin programtica; implementar campaas de vacu-
nacin masiva; programar campaas de vacunacin de casa
en casa en, zonas de alto riesgo; mejorar la vigilancia epide-
miolgica con definicin precisa de los casos sospechosos;
potenciar el diagnstico de laboratorio de casos de parlisis
flcida aguda y el apoyo de los mdicos generales y especia-
listas en el diagnstico y seguimiento de los casos sujetos a la
vigilancia. La meta despus de la erradicacin del virus pol io es
la contencin, identificando los laboratorios colaboradores de
la red de OPS y OMS que podran disponer del virus para ser
retirado y almacenado.
La estrategia actual comprende la vigilancia de las parlisis
flcidas, la utilizacin de vacuna monovalente contra tipo 1 y
3 en los pases con poliomielitis y la vacunacin con vacuna
inyectable en los pases libres de poliomielitis. Se mantiene el
uso de vacuna oral en brotes.
La OMS establece que las regiones mundiales pueden ser
declaradas libres de polio despus de al menos tres aos de
ausencia de circulacin de virus polio salvaje, en presencia de
C APTULO 1 6 - VI RUS Y SISTEMA NERVIOSO
un excelente sistema de vigilancia. Aunque con la estrategia
global se han evitado ms de 5.000.000 de discapacidades, la
tarea de la erradicacin an persiste.
No existe tratamiento antiviral especfico para los virus polio.
El tratamiento fisitrico es fundamental para aminorar los efec-
tos de la parlisis.
PRIONES
Juan Arbiza
En los libros antiguos de virologa era comn encontrar al final
del captulo de taxonoma viral un grupo de enfermedades del
sistema neNioso de humanos y otros animales que se produ-
can por "virus no convencionales" o "lentos". Hoy se sabe que
muchas de esas enfermedades no son producidas por agen-
tes virales tradicionales. Se ha confirmado que su etiologa
se debe a modificaciones de una protena celular normal
denominada prin (PrPc) cuando se convierte a su forma
patolgica, llamada Prpsc. Probablemente por la asociacin
etiolgica de estas enfermedades con los vi rus y porque mu-
cha de la metodologa que condujo al descubrimiento de los
mismos es la que se utiliza rutinariamente en laboratorios de
virologa, estos agentes son incluidos en textos de virologa.
CLASIFICACIN
Las enfermedades producidas por priones son llamadas ha-
bitualmente encefalopatas espongiformes transmisibles,
cuya sigla en ingls es TSEs (Transmssble Spongform
Encephalopathes). El nombre rene las tres caractersticas
principales de estas enfermedades: la capacidad de producir
enfermedades neurodegenerativas; que los tejidos afectados
presentan una gran vacuolizacin, lo que determina un aspecto
esponjoso del mismo, y que son transmisibles (Figura 16-6).
Son enfermedades que afectan tanto al hombre como a
otros animales, hasta el momento slo mamferos. Las enfer-
medades prinicas son de baja incidencia, pero tienen una
evolucin rpida y siempre son fatales; tambin se caracte-
rizan por su prolongado perodo de incubacin.
Una caracterstica peculiar de estas enfermedades es que
pueden ser espordicas, hereditarias o adquiridas, de las
cuales esta ltima es la forma infecciosa. La modificacin de
la protena prinica (PrP) como el agente causal ha sido con-
firmada en las tres formas de presentacin, determinando un
modelo nico de enfermedad, ya que en algunos casos puede
ser transmisible y hereditaria a la vez, porque las formas here-
ditarias son tambin infecciosas.
La base de la clasificacin de estas enfermedades original-
mente fue la combinacin de evaluaciones clnicas de sntomas
de pacientes y su historia familiar. Mucho se ha avanzado en la
caracterizacin de este agente. Como se obseNa en la Tabla
16-7, la principal variable para la clasificacin es si se producen
en humanos u otros animales. A pesar de que este es un texto
de virologa humana, se incluyeron las enfermedades prinicas
conocidas de los animales, ya que en algunos casos existe una
205
V IROLOGA CLNI CA
A B
Figura 166. A. Vacuolas en el citoplasma de un teji do de cerebro con degeneracin espongiforme. B. Placas amil oideas en teji do nervioso, sin signos infl amatori os.
fuerte asociacin entre algunas de ellas, en lo que se denomina
"salto de barrera entre especies". Otra forma de clasificacin
comnmente utilizada en el caso de las enfermedades prini-
cas en humanos considera la forma de presentacin, es decir,
si es espordica, hereditaria o adquirida (o infecciosa). Entre las
formas adquiridas o infecciosas se encuentran la enfermedad
de kuru y la enfermedad de Creutzfeldt -Jakob en sus formas ia-
trognicas y variante. En la forma espordica se incluye la enfer-
medad de Creutzfeldt-Jakob que se da bajo esta presentacin,
y en la forma hereditaria la variante familiar de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob, el sndrome de Gerstmann-Straussier-
Scheinker y el insomio familiar fatal (Tablas 16-8 y 16-9).
Tabla 16-7. Encefalopatas espongiformes transmisibles
Animales
Humanos
Scrapie (ovinos)
Encefalopata espongiforme bovina (vaca loca)
Encefalopata transmisible del visn
Encefalopata espongiforme felina
Encefalopata de ungulados exticos
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Enfermedad de kuru
Sndrome de Gerstmann-Straussier-Scheinker
lnsomio familiar fatal
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB:
CARACTER(STICAS Y MANIFESTACIONES
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) fue la primera de
las demencias fatales descritas por Creutzfeldt y Jacob en la
dcada del veinte. Es de distribucin mundial cuyo perodo de
incubacin dura varios aos, por lo que ocurre comnmente
en personas de edad avanzada. Se saba que esta enferme-
dad poda presentarse bajo tres formas, espordica, heredita-
ria y adquirida en forma iatrognica; sin embargo, una cuarta
forma de presentacin de forma adquirida, denominada "va-
riante" , ha sido incluida.
Tabla 16-8. Formas de presentacin de las enfermedades humanas por priones '
Adquiridas
Espordicas
Hereditarias
Enfermedad de kuru
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (iatrognica)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (variante)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (espordica)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (familiar)
Sndrome de Gerstmann-Straussier-Scheinker
Insomnio familiar fatal
Tabla 16-9. Formas de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD)
latrognica .
Espordica
Fami li ar
Variante
~ = = 2 6
Ocurre por la contaminacin de materiales infectados. Ej.: trasplantes de crneas, implante de electrodos
De causa desconocida y aparece de forma espontnea
Forma hereditaria en que se conocen las mutaciones que la causan
Se cree que se transmite de forma infecciosa, va digestiva
La forma espordica, que es la ms comn, corresponde
aproximadamente al 85% de los casos y aparece tpicamen-
te alrededor de los sesenta aos. Tiene una incidencia de un
caso por milln de habitantes por ao, con distribucin en to-
do el mundo. Existen a su vez dos formas de CJD espordi-
ca -atpica y tpica- y en esta ltima se asocia un patrn
electroencefalogrfico caracterstico. En la forma espordica
probablemente ocurre una modificacin postraduccional de
la protena prinica celular normal PrPc a su forma patolgica
PrPsc.
Alrededor del 1 0% all5% de los casos de CJD es de causa
hereditaria, y a pesar de que las caractersticas clnicas son
similares a las de la forma espordica, suele manifestarse en
edades ms tempranas. Segn lo observado en Chile, Eslova-
quia e Israel, estara asociada a una mutacin gentica en el
codn 200.
De las dos formas de presentacin adquiridas de CJD, la
iatrognica, que ocurre en un porcentaje menor, es adquirida
principalmente por manipulaciones en trasplantes de crnea de
donantes infectados, por inoculacin de hormonas de crecimien-
to, por procedimientos que requieren de electrodos y por otros
usos de material quirrgico que pudiera estar contaminado.
La segunda forma adquirida de CJD, denominada variante,
se describe desde 1996. Su cuadro clnico es nuevo, ya que
afecta a personas ms jvenes (entre 19 y 41 aos, con una
media de 29 aos) que las otras formas de CJD; sus placas
amiloides son ms tpicas que las encontradas en kuru y otras
CJD, y no muestra patrones caractersticos en los electroen-
cefalogramas.
Es posible que esta enfermedad haya existido desde hace
mucho tiempo y que gracias a los adelantos en la investiga-
cin se logr identificar. Otra hiptesis es que esta enferme-
dad sea el resultado del "salto de barrera entre especies" y
que se origin por consumo de carne infectada con encefa-
lopata espongiforme bovina (BSE) (mal de las vacas locas).
Esto despert la alerta de posible transmisin al hombre a
partir de productos animales, teniendo en cuenta que existe
un antecedente de este tipo de transmisin entre otros anima-
les. As, est bien demostrado en la actualidad que el brote de
encefalopata espongiforme bovina (BSE) que emergi en los
aos 1985-86 en Inglaterra, que afect al menos a 170.000
bovinos, fue el resultado de la incorporacin de suplemen-
tos en la dieta de las vacas de raciones hechas con carnes y
huesos de origen ovino infectados con scrapie (encefalopata
espongiforme en ovinos y cabras) (Tabla 16-7), dado que los
mtodos utilizados en la preparacin de estas raciones no in-
activaban a los priones.
C APTULO 16 - V IRUS Y SI STEMA NERVIOSO
La evidencia de la forma de adquisicin del prin en el caso
de la BSE a partir de scrapie, refuerza la hiptesis de que la
CJD-variante se origin por consumo de carne bovina infecta-
da como resultado tambin del salto de barrera entre especies.
Esta hiptesis se est validando cada vez ms debido a los re-
sultados obtenidos a partir de la caracterizacin de los agentes
presentes en las BSE y CJD-variante, que muestran una alta
similitud a nivel molecular entre ambos agentes prinicos y que
la tipificacin de los priones en experimentos con ratones indica
que ambos tienen el mismo tiempo de incubacin, as como el
tipo y distribucin de las lesiones.
En Chile, la mortalidad por CJD se ha mantenido estable
en los ltimos veinte aos, con 17 (1991) y 54 (2004) muertes
anuales principalmente en mayores de sesenta aos. La enfer-
medad es actualmente "de declaracin obligatoria" (2005) . No
se han registrado casos de variante de CJD (Tabla 16-1 0).
ENFERMEDAD DE KURU
Esta enfermedad ha estado restringida a una tribu de Papua
Nueva Guinea durante dcadas, aunque actualmente est vir-
tualmente extinta. Se disemin entre los habitantes de la tribu
a travs de ritos canbales en los cuales coman los cerebros
de los muertos; curiosamente, entre las mujeres y los nios
se encontraba la mayor incidencia de la enfermedad. Posible-
mente la infeccin se adquira por el contacto con los tejidos a
travs de cortes que se hacan las mujeres al prepararlos o por
ingestin de los mismos.
A partir de la dcada del cincuenta, cuando los ritos de ca-
nibalismo fueron suspendidos, la enfermedad comenz a des-
aparecer. Es caracterstico de esa sociedad encontrar nios
hurfanos de madre y es inusual ver mujeres de edad avan-
zada.
Los pacientes que han desarrollado la enfermedad ms re-
cientemente seguramente estuvieron expuestos al agente del
kuru varias dcadas antes, lo que demuestra el prolongado
tiempo de incubacin de esta enfermedad. Est comprobado
que esta afeccin puede tener un perodo de latencia de por
lo menos dos dcadas, luego del cual aparecen manifesta-
ciones fatales de trastornos neurolgicos. Sin embargo, en
nios enfermos de kuru los tiempos de incubacin y desenla-
ce fatal son ms cortos. Los nacidos en la tribu despus de
suspendidas las prcticas de canibalismo no desarrollaron la
enfermedad.
Una de las hiptesis sobre el origen del kuru considera que
algn caso de Creutzfeldt -Jakob puede haberse introducido
en la poblacin y diseminado a travs de las prcticas can-
bales.
Tabla 16-10. Definicin de caso de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en Chile (Decreto Supremo 147, 2005)
Caso confirmado
Caso ~ o s p e h o s o
Diagnstico confirmado por anatoma patolgica, por examen post mrtem de tejido cerebral o inmunohistoqumica
Historia de demencia rpidamente progresiva, de menos de dos aos, y al menos dos de los siguientes hechos clnicos
Mioclonas
Alteraciones visuales o cerebelosas
Disfuncin piramidal o extrapiramidal
Mutismo akintico
Electroencefalograma tpico
207
VI ROLOGA CLNI CA
SNDROME DE GERSTMANN-STRAUSSIER-
SCHEINKER E INSOMIO FAMILIAR FATAL
El sndrome de Gerstmann-Straussier-Scheinker (GSS) se ma-
nifiesta como una ataxia y otros signos de dao en el cerebelo,
con demencia progresiva. Es una enfermedad familiar que se
hereda de forma monognica autosmica dominante. Aparece
en la mitad de la vida aproximadamente y se ~ s o c i al depsito
de placas amiloides.
El insomnio familiar fatal es una enfermedad que tiene mu-
chos signos clnicos similares al sndrome GSS, pero a la de-
mencia se aade el insomnio progresivo. Tambin se hereda
de forma monognica autosmica dominante.
EsTRUCTURA DEL PRIN
En primera instancia, la etiologa de las enfermedades espon-
giformes transmisibles fue relacionada con los virus. Sin em-
bargo, el estudio del agente causal de estas enfermedades ha
cambiado inesperadamente de direccin. Cuando se pensaba
en un virus, se utiliz la metodologa propia de la virologa y
se consider la participacin de algn grupo de virus no con-
vencionales o lentos. Sin embargo, se fueron conociendo una
serie de caractersticas que evidenciaron la posibilidad de que
un virus no fuera el agente etiolgico, sino un agente "no con-
vencionai":
Nunca se ha encontrado un cido nucleico responsable de
la infectividad
Alta resistencia a radiaciones, cidos y bases fuertes, nu-
cleasas y proteasas
Ausencia de respuesta inmune en individuos enfermos
Una de las caractersticas evidentes desde el comienzo de
las investigaciones fue que el agente causal de estas enfer-
medades tena al menos protenas. Este concepto se impuso
posteriormente y en 1982 Stanley Prusiner propuso denomi -
narlo prin, definido como partculas infecciosas pequeas,
proteinceas, resistentes a los procesos que inactivan ci-
dos nucleicos, donde el modelo excluye la presencia de cido
nucleico. La abreviacin de prin es PrP lprotease resistant
protein) .
Flgura167. Representacin de cambio de isoformas de
protenas Prpc a PrPsc.
--208
Una de las primeras protenas prinicas estudiadas fue la
responsable del scrapie, que se evidenci en el microscopio
electrnico como fibrillas asociadas a esta enfermedad y que
sirven como diagnstico. Las secuenciacin de estas fibrillas
permiti identificar que la secuencia que codifica para la pro-
tena PrP (33-35 kDa) se encuentra presente tanto en anima-
les enfermos como sanos. Se pudo concluir entonces que se
trataba de dos isoformas de la protena PrP, para lo cual se
la denomin PrPc (e de celular normal) normal y la isoforma
PrPsc (Se de scrapie) , especie en que se descubri esta forma
asociada a la enfermedad. Las clulas expresan normalmente
la forma celular de la protena prin (PrPc), la cual est anclada
a la membrana plasmtica y est glicosilada. El prin (PrPsc)
induce un cambio conformacional de la protena nativa PrPc, y
as se genera una reaccin en cadena que produce la neuro-
degeneracin (Figura 16-7).
Por tratarse de una isoforma, la composicin de amino-
cidos es la misma en ambas protenas, en que la principal
diferencia son las caractersticas obtenidas en procesos pos-
traduccionales como el plegamiento de las mismas, con au-
mento de cadenas beta en la anmala. Esta es la base de la
hiptesis del prin elaborada por Prusiner -que le hizo me-
recedor del Premio Nobel en 1997-, que considera que la
isoforma PrPc , es decir, la protena codificada por la clula nor-
mal en forma espontnea (como podra ocurrir en las formas
espordicas o hereditarias), o bien por contacto con una mol-
cula de la isoforma patolgica PrPsc (en las formas adquiridas
o infecciosas), sufre cambios conformacionales que le otorgan
resistencia a los procesos de degradacin de las clulas, y por
tanto tiende a acumularse.
Las protenas PRP
8
c se polimerizan y cristalizan, causan-
do dao cerebral por destruccin de las clulas adyacentes
a la formacin del cristal de protena. En humanos, la protena
PrPSc se asocia a una mutacin puntual en el gene de la PrP,
localizado en el cromosoma 20.
Una de las principales evidencias que refuerzan la etiologa
del prin en las enfermedades espongiformes transmisibles se
obtuvo en experimentos con ratones que no tenan gene para
la protena PrP, pues fueron resistentes a desarrollar la enfer-
medad.
PATOGENIA Y RESPUESTA INMUNE
La mayora de los conocimientos sobre la patognesis de es-
tas enfermedades se basan en los estudios sobre el modelo de
scrapie y podran extrapolarse a estas enfermedades en huma-
nos. Se ha observado que a partir de la presencia en la sangre,
el agente puede encontrarse en rganos del sistema reticulo-
endotelial , desde donde puede ascender va nervios perifricos
a la mdula y al sistema nervioso central , en que el cerebelo
es uno de los rganos ms afectados. Las caractersticas prin-
cipales de la infeccin por estos agentes es la presencia de
lesiones espongiformes (Figura 16-6), astrocitosis sin reaccin
inflamatoria y de placas amiloides en el tejido nervioso, que
contienen PrPsc. A pesar de que se han obtenido anticuerpos
monoclonales y policlonales contra la protena prinica a nivel
experimental en el laboratorio, no se ha detectado respuesta
inmune en la infeccin natural.
DIAGNSTICO
Hasta el momento no existe un mtodo rpido y directo de
deteccin de la protena prinica PrPsc, y slo se pueden con-
firmar los casos por estudios histopatolgicos post mrtem.
En general los ensayos consideran caractersticas relaciona-
das con el agente, tales como marcadores de elementos en
sangre, pero que no son especficos.
PAROTIDITIS
Pamela Barraza
Es una enfermedad infectocontagiosa viral, aguda, sistmica,
que se caracteriza por aumento de volumen de las glndulas
salivales, principalmente las partidas. La enfermedad, conoci -
da desde la antigedad, fue descrita por Hipcrates en el siglo
Virus parotiditis (silvestre)
Va area
Mucosa nasofarngea
!
~ ~ ~ ~ : ~ : ~ ~ : ~ ~ ~ : ~ ~ ~ 1
(50% clnico)
\ _____ _____________________________________;
C APTULO 1 6 - VIRUS Y SISTEMA NERVIOSO
v a.C. Esta afeccin, frecuente en la infancia, es producida por
el virus parotiditis en regiones donde la vacunacin antiparoti-
ditis no se usa en forma sistemtica.
PROPIEDADES
El virus de la parotiditis pertenece a la familia de los Para-
mixoviridae, subfamilia Paramyxovirinae, gnero Rubulavi-
rus. Es un virus ARN de 150-200 nm de dimetro, de simetra
helicoidal con manto. Su genoma es una hebra de polaridad
negativa, y conforma una nucleocpsula con otras protenas,
incluyendo una ARN polimerasa; del manto lipdico emergen
las glicoprotenas virales hemaglutinina (HA) , neuroaminidasa
(N) y de fusin (F).
El virus ingresa fusionando su envoltura lipdica con la mem-
brana celular y la replicacin ocurre en el citoplasma. El ARN
genmico es liberado en el citoplasma, donde la ARN polime-
rasa que porta el virus sintetiza en primer lugar molculas de
ARN de polaridad positiva (ARN+), que actuarn de mensa-
jeros y de molde para sintetizar los ARN (-) genmicos; luego
se forman las protenas estructurales de la nucleocpsula y
de la envoltura. Estas ltimas son glicosiladas y trasladadas a
la membrana celular, donde se produce el ensamblaje de las
partculas virales, que forman la nucleocpsula; luego el virus
adquiere su manto por yemacin desde la membrana celular al
momento de la liberacin viral desde la clula.
La infeccin se trasmite a travs de secreciones respiratorias
o de la saliva. La puerta de entrada del virus es la mucosa
respiratoria, donde se produce la primera replicacin; la pro-
genie viral pasa a la sangre produciendo una viremia, desde
donde el virus puede alcanzar distintos rganos y sistemas
(Figura 16-8).
----------------------------------------------------------
Virus vivo atenuado (vacuna
tri vrica)
'\
Meninges
Testculos
Ovarios
Pncreas
sordera?
esterilidad (1%)
diabetes %?
Flgura168. Patogenia de la parotiditis. La vi remia expl ica el compromiso de otros rganos blanco y el establecimiento de una inmunidad prolongada.
209
V IROLOGA ClNI CA
La infeccin natural produce respuesta inmune humoral
y celular, que confiere proteccin durante toda la vida. Los
nuevos contactos con el virus generalmente son asintomticos
y aumentan los anticuerpos sricos. Los anticuerpos cruzan la
placenta, por lo que lactantes pequeos estn protegidos de
la enfermedad.
EPIDEMIOLOGA
El hombre es el nico reservorio del virus. Antes de la era de la
vacuna la parotiditis era una enfermedad endmica con brotes
epidmicos cada dos a cinco aos. En Chile, donde es una
enfermedad de notificacin obligatoria, su frecuencia ha dismi-
nuido enormemente desde la incorporacin de la vacuna al ca-
lendario habitual de vacunas en 1990. La tasa de incidencia en
Chile era de 198 casos x 100.000 habitantes antes de 1990, y
aunque en 2007 disminuy a 9 casos x 1 00.000 habitantes, la
parotiditis no se ha erradicado (Figura 16-9).
La enfermedad se presenta en poblaciones susceptibles,
entre los cinco y nueve aos, aunque tambin puede trasladar-
se a edades mayores. En nuestro medio, el 84% de los casos
es en menor de quince aos, sin diferencias de sexo (Figura 16-
1 0). En el ltimo tiempo se han presentado brotes epidmicos
importantes en Europa, los EE.UU., Canad y Venezuela.
El virus se trasmite a travs de la saliva o secreciones
respiratorias, por lo que el contacto puede ser directo entre
personas o indirecto a travs de las manos u objetos contami-
nados. El perodo de contagio contempla desde dos das antes
del comienzo del cuadro clnico hasta cinco das despus. El
perodo de incubacin es de dos a cuatro semanas (promedio
16-18 das). La enfermedad es ms prevalente a fines del in-
vierno y en primavera. Son frecuentes los casos asintomticos,
que constituyen una fuente importante de infeccin.
CUADRO CLNICO
Luego de un perodo prodrmico de uno a dos das con ma-
lestar general, cefalea y febrculas, aparece el aumento de
volumen de las partidas, que puede ser bilateral o menos fre-
250
U)
~
~
200
{l
..S:::
150
o
o
o
e::)
o
100
,.....
.....
o
P-.
U)
50
o:l
U)
~
o
.
1970 1972 1974 1976 1978
Flgura 169. Tasas de incidencia de parotiditis. Chile, 1970-2006.
--210
Aos
cuentemente unilateral. Caractersticamente, la tumefaccin se
observa en la rama ascendente del maxilar inferior, levantando
el lbulo de la oreja. El lmite es impreciso y es discretamente
dolorosa a la palpacin y tambin al hablar o comer; puede
haber trismo. La piel no tiene signos inflamatorios como ca-
lor local o eritema. Adems del compromiso de las partidas,
pueden comprometerse las glndulas submaxilares o sublin-
guales. En la mucosa bucal se puede observar edema y erite-
ma en el conducto de Stenon. Generalmente la enfermedad se
presenta con inapetencia, dolor abdominal y fiebre moderada.
En casos no complicados la sintomatologa dura una semana.
El diagnstico de laboratorio se puede realizar por aislamien-
to viral en clulas de rin de mono, a partir de muestras de
saliva, orina o LCR. Sin embargo, actualmente estas muestras
se estudian con RT-PCR, que es ms sensible. Se puede hacer
serologa por ELISA para detectar infeccin aguda (lgM) o es-
tado de susceptibilidad/inmunidad (lgG) . En pases con buena
cobertura de vacuna antiparotiditis tambin debe investigarse
enterovirus, virus parainfluenza y Epstein-Barr como posibles
agentes etiolgicos.
El tratamiento es sintomtico. Se recomienda aislamiento
de contagio respiratorio hasta nueve das de iniciado el cuadro
clnico.
Complicaciones
Si bien la infeccin es generalmente benigna y autolimitada, el
compromiso de otros rganos blanco, especialmente el sis-
tema nervioso y los testculos, se consideran complicaciones
debido a las cuales se han desarrollado y aplicado vacunas
contra el virus parotiditis.
Meningitis y meningoencefalitis. El virus parotiditis es el
principal causante de meningitis infantil en regiones donde
no se vacuna sistemticamente. Puede presentarse como un
cuadro leve o con intensa cefalea, vmitos, fiebre y rigidez de
nuca, que aparece en forma simultnea o posterior al com-
promiso de glndulas salivales. Puede ser la nica manifesta-
cin de la infeccin, pues durante las epidemias de paperas
tambin hay aumento concomitante de casos de meningitis
aspticas; en efecto, si a los enfermos de parotiditis se estudia
Fuente: El Viga 2007; 24:42-7
el LCR, en el 35% se lo encontrar levemente alterado, sin
sintomatologa neurolgica. En el LCR hay pleocitosis mode-
rada con predominio de linfocitos y la glucorraquia es normal.
Ocasionalmente hay inestabilidad de la marcha y temblor en
movimientos voluntarios, signos de cerebelitis. El compromiso
neurolgico es de buen pronstico y mejora espontneamente
en pocos das, sin dejar secuelas.
Orquitis. Se presenta principalmente en la edad pospuber-
tad (25% al 40% de los infectados), y es excepcional en nios
menores. Se produce una inflamacin dolorosa de uno o am-
bos testculos, acompaada de fiebre y cefalea. Los sntomas
duran entre tres y seis das. En el 30% hay algn grado de
atrofia testicular, pero la esterilidad es de menos del 1%. Se
ha reportado el compromiso de ovarios, pero parece ser poco
frecuente y sin secuelas a largo plazo.
Pancreatitis. Es poco frecuente y se presenta con dolor ab-
dominal intenso. Puede haber aumento de amilasemia y ami-
100,0
80,0
60,0
40;0
20,0
o
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996
C APTULO 16 - V IRUS Y SISTEMA NERVIOSO
lasuria slo por la inflamacin de las partidas. Debe medirse
la lipasemia, que tiende a subir en la pancreatitis. En general la
evolucin es benigna.
Sordera. Es poco frecuente y se presenta una semana des-
pus del aumento de volumen parotideo; en general se recu-
pera despus de dos o tres semanas.
PREVENCIN
Existe una vacuna por virus vivo atenuado que se usa en con-
junto con la vacuna contra sarampin y rubola (MMR). En
Chile se usa desde 1 990 como vacuna trivrica en una dosis al
ao de edad y un refuerzo en el primer ao escolar bsico. Es
una buena vacuna, que confiere 95% de proteccin por vein-
ticinco aos. Se producen escasas reacciones adversas. Est
contraindicada en inmunodeprimidos y embarazadas. No ha
demostrado utilidad en prevencin postexposicin.

40 y ms
35-39

30-34
25-29

20-24

15-19

10-14

5-9

0-4
1997 1998 1999 2000
Figura 1610. i'ncidencia de casos de parotiditis luego de la vacunacin. Distri bucin por edad. Chile, 1996-2006.
HECHOS DESTACADOS
Meningitis viral, encefalitis, infecciones lentas por virus e infecciones de nervios
perifricos
Prcticamente todas las familias de virus ADN y ARN humanos tienen miembros con tropismo por
el tejido nervioso.
Las infecciones virales del sistema nervioso son poco frecuentes, pero pueden ser graves. Las va-
cunaciones contra poliomielitis y parotiditis han disminuido la prevalencia de infecciones vi rales del
SNC.
El diagnstico molecular rpido y la imagenologa del SNC son un aporte valioso para el manejo de
las infecciones virales del SNC.
21 1
V IROLOGA CLNICA
212
Se dispone de aciclovir para tratamiento de encefalitis por virus herpes simplex, que debe instau-
rarse ante la sospecha clnica fundada, aun sin disponer de un resultado del examen diagnstico
(PCR) .
Hay infecciones lentas del SNC -perodo de incubacin de aos y desde que aparecen los snto-
mas slo en pocos meses llevan a la muerte- producidas por virus convencionales (sarampin, JC)
y no convencionales (priones).
Puede haber neuritis de un nervio perifrico, generalmente asociadas a herpesvirus (parlisis facial,
herpes zster). Tambin pueden ocurrir polineuritis, como el sndrome de Guillain-Barr, de posible
etiologa autoinmune, asociados a algunas infecciones virales o vacunaciones (antiinfluenza).
Poliomelitis
El virus polio tiene como nico reservorio al ser humano; hay tres serotipos, sin inmunidad cruzada.
La poliomielitis ha sido una causa importante de discapacidad a travs de los siglos y a partir del
desarrollo de dos vacunas efectivas se ha controlado en gran parte del mundo y est en vas de
erradicacin.
En las Amricas, gracias a la introduccin acertada de programas de vacunacin, se erradic en
1991. Sin embargo, suelen observarse casos espordicos y brotes localizados por variantes de va-
cuna viva atenuada.
En 1988 la OMS inici el plan de la erradicacin global de la poliomielitis, que enfrenta los proble-
mas propios del subdesarrollo de algunos pases. La colaboracin internacional, junto a la investi-
gacin epidemiolgica y clnica, hacen factible lograr tal objetivo.
Priones
Existen encefalopatas espongiformes transmisibles que corresponden a infecciones lentas del
SNC caracterizadas por un perodo de incubacin de aos, que al manifestarse llevan a la muerte
en meses.
La causante es una glicoprotena celular normal denominada prin (PrPc), que puede sufrir modifi-
caciones y convertirse en una forma patolgica, llamada PrPSc, fenmeno acumulativo y transmisi-
ble que causa encefalopatas degenerativas lentas fatales. Esta protena es resistente a proteinasas
y no es inmunognica.
La confirmacin etiolgica se hace con los hallazgos histolgicos post mrtem.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJ) fue la primera de las encefalopatas espongiformes fata-
les descritas y existen formas espordicas, familiares y iatrognicas. Se ha comunicado un forma
variante (vCJD) asociada a una epizootia de encefalitis espongiforme bovina (BSE) en Inglaterra
en 1985.
Parotiditis
Es una enfermedad propia de la infancia producida por el virus parotiditis, un virus ARN(-) helicoi-
dal con manto. Su prevalencia ha disminuido enormemente gracias a una vacuna por virus vivo
atenuado.
Afecta principalmente a escolares y se caracteriza por tumefaccin dolorosa de las glndulas pa-
rtidas. Se pueden comprometer adems el SNC, testculos u otros rganos.
La enfermedad es de buen pronstico y el diagnstico se confirma por PCR, pudindose usar ELI-
SA para determinar lgM e lgG.
Virus herpes
Luis Fidel Avendao
E
1 trmino herpes, que proviene del griego herpeton (reptil),
en cierta forma representa una forma del virus de propa-
garse, por contigidad de clula a clula. Los herpesvirus infec-
tan a animales de sangre caliente y fra. En el hombre producen
una gran variedad de patologas, que van desde infecciones
subclnicas, las ms frecuentes, hasta enfermedades fatales
del sistema nervioso. Los herpesvirus, de 120 a 200 nm, es-
tn conformados por cuatro elementos: un genoma de ADN de
doble hebra que forma el ncleo central en forma de toroide,
una cpsula icosadrica, formada por 162 capsmeros tubula-
res que rodean al genoma, una capa proteica amorfa o "tegu-
mento" situada alrededor de la nucleocpsula, que contiene al
menos veinte protenas diferentes, y un manto lipoproteico, del
cual emergen 600 a 750 glicoprotenas, de diverso tamao y
funcin (Figura 17-1 ).
La familia Herpesvrdae tiene varios miembros que afectan
al ser humano, que se clasifican en alfa, beta y gama herpes-
virus (Tabla 17-1 ). Los herpesvirus comparten una caracters-
CAPTULO 17
Contenido
___ ttE:!r.R __ _ _1y __g __(tt$YJ __ ---- ------ ------- ------------------------------------ --- --------- ---- - ___gJ_
Varicela zster 220

__ _______________________________________
7 235
237
tica fundamental: la capacidad de permanecer latentes en el
hospedero por largo tiempo, generalmente de por vida.
ESTRUCTURA
El genoma de los virus herpes es linear y su tamao vara entre
125 y 229 kpb; el porte y la orientacin de los genes son dis-
. tintos en cada subfamilia. Los de HSV-1 y -2 se asemejan entre
ellos ms que con los miembros de otras subfamilias. El geno-
ma del HSV-1, que se ha secuenciado, tiene ochenta genes,
cada uno con su propio promotor, habiendo superposiciones
de marcos de lecturas abiertos. Alrededor del 50% de los ge-
nes es conservado entre las subfamilias, pero dentro de ellas
hay variaciones en las protenas de superficie. Los genomas
de los herpesvirus presentan secuencias nicas y secuencias
repetitivas en los extremos. Las nicas varan en longitud y co-
difican ms de cincuenta protenas distintas, mientras que las
repetitivas de los extremos (tambin hay repetitivas internas)
Figura 17-1 . Esquema de un herpesvirus y microfotografa electrnica. Destaca el manto con distintas glicoprotenas, as como el tegumento, que tambin muestra
una variedad de protenas. Al centro hay una cpsula icosadrica que contiene el genoma de ADN en forma de toroide.
213
V IROLOGA ClNICA
Tabla 17-1. Virus de la familia Herpesviridae que infectan al hombre
Subfamifia
Alfaherpesvirinae
Betaherpesvirinae
Gamaherpesvirinae
Nombre del virus
Herpes simplex tipo 1 (HSV-1)
Herpes simplex tipo 2 (HSV-2)
Varicela zster (VZV)
Herpes B o herpes simiae virus
Citomegalovi rus (CMV)
Herpesvirus humano 6 (HHV-6)
Herpesvirus humano 7 (HHV-7)
Virus Epstein-Barr (VEB)
Abreviacin internacional
HHV-1
HHV-2
HHV-3
HHV-5
HHV-6
HHV-7
Virus herpes asociado al sa rcoma de Kaposi (KAHV)
HHV-4
HHV-8
cumplen funciones en la circularizacin y el empaquetamiento
del ADN. Algunos herpesvirus tienen estas secuencias repetiti-
vas en sentidos directo o invertido, posibilitando la recombina-
cin intragenmica (Figura 17 -2).
Los herpesvirus codifican entre ochenta y cien polipptidos,
muchos de los cuales son no estructurales. Codifican una ADN
polimerasa y otras enzimas para hacer ms eficiente la repli-
cacin. Los HSV y VZV codifican una timidina kinasa, enzima
esencial para la fosforilacin de nuclesidos durante la replica-
cin, que es la base de la selectividad de algunos antivirales.
Las glicoprotenas B, H, L y M estn presentes en todos los
herpesvirus.
REPLICACIN
Los herpesvirus penetran por una lesin de la piel o por
las mucosas en un proceso que consta de dos fases donde
participan receptores celulares en la adsorcin y correcepto-
res en la penetracin. El virus se adsorbe a los receptores
mediante las glicoprotenas ligando del manto B, C, O, H y L.
Los virus herpes simplex se adsorben por unin de sus gp By
C a los receptores proteoglicanos de la superficie celular, don-
de el receptor que contiene heparn sulfato es el ms comn.
UL
HSV-1

vzv
UL
UL
CMV

U
.. ~
u2
..
u3
EBV

UL
HHV-6
HHV-8

..
o 50
En seguida ocurre una segunda unin, de la gpD u otra glico-
protena viral a un correceptor de entrada, que puede ser el
mediador de entrada de los herpesvirus (HVEM) o las nectinas
1 o 2; mediante ambas uniones se fusionan las membranas
viral y celular. La nectina 1 se encuentra en la mayor parte de
las clulas, incluso en las neuronas. Las gp B, H y L son con-
servadas dentro de los distintos herpesvirus.
El virus se denuda y libera su nucleocpsula en el citoplas-
ma, posibilitando que algunas protenas del tegumento em-
piecen a ejercer funciones reguladoras tanto en el citoplasma
como en el ncleo. La nucleocpsula se adosa a un poro de la
membrana nuclear y libera el ADN hacia el interior del ncleo,
donde se transcribe y replica. Luego de la entrada del virus
pueden iniciarse dos procesos: uno ltico con produccin vi ral
o una infeccin latente.
En el ciclo ltico el ADN se circulariza y es transcrito por la
ARN polimerasa 11 celular ADN dependiente, en un proceso regu-
lado por protenas codificadas por la clula y por el virus. El ADN
se replica mediante un mecanismo de crculo rotatorio donde el
proceso parte con la unin de una protena viral (UL9) a uno de
tres posibles puntos de origen del ADN circularizado que avanza
en ambos sentidos, con lo que se van produciendo copias linea-
les (concatmeros) de ADN que posteriormente son cortados.
Us
1
..
l Us ..
Us
..

..
u4
l U
5
..

100 150 200
pares de bases
Figura 17-2. Organizacin genmica de algunos herpesvirus. Los genomas tienen secciones de secuencias repetidas (flechas) que limitan secciones de secuencias
nicas largas (UL) y cortas (Us) . Se representan las secuencias repet idas di rectas (flechas hacia derecha) o invertidas (flechas hacia izquierda) de ADN. La presencia de estas
ltimas en HSV, VZV y CMV permite recombi naciones que dan origen a 4, 2 y 4 ismeros, respect ivamente.
Los virus de la familia Herpesviridae representan una forma
particular de regulacin de la expresin gnica. Existen tres
pulsos de transcripcin que promueven la sntesis secuencial
de mensajeros, clasificados en alfa, beta y gama. Los genes
alfa (a) son "inmediatos tempranos" y conducen a la sntesis de
protenas involucradas en la regulacin de la expresin gnica
(transactivadores) tanto del virus como de la clula. Los genes
beta ~ ) "tempranos" contribuyen a la produccin de las prote-
nas principalmente involucradas en la replicacin del genoma
viral. Finalmente, los genes gama (y) "tardos", que representan
aproximadamente el 50% del genoma, codifican protenas es-
tructurales de la cpsula y glicoprotenas de envoltura (Figura
17 -3), lo que permite el paso a la etapa de ensamblaje, que
transcurre en el ncleo, y mediante la cual las protenas de la
cpsula se empaquetan alrededor del ADN y se le agregan
protenas del tegumento.
Las glicoprotenas virales presentes en la membrana nuclear
estimulan la yemacin viral a travs de la membrana nuclear. Al
parecer, habra un doble proceso de envoltura, pues la nucleo-
cpsula con manto sale del ncleo y se trasloca al citoplasma.
All se libera de su cubierta, se rodea de ms protenas del te-
gumento y adquiere su membrana definitiva a partir del aparato
de Golgi, lugar donde ya se han insertado ms glicoprotenas
de superficie. Completada su maduracin, la salida desde la
clula ocurre por exocitosis (yemacin retrgrada) luego de la
fusin de la membrana de la vescula del Golgi con la citoplas-
mtica, o bien, por lisis por la muerte celular (Figura 17 -4).
En el ciclo de latencia el virus persiste en el ncleo co-
mo un episoma (no integrado) en el ncleo de la clula; los
episomas son ADN circulares que se replican independiente-
mente del ciclo replicativo celular. En esta fase de latencia se
expresan slo algunos genes, llamados transcritos asociados
a latencia (LAT), cuya funcin podra ser prevenir la expresin
de otros genes virales que promuevan apoptosis; no hay repli-
cacin viral.
Las subfamilias de herpesvirus tienen distintos sitios de la-
tencia. Los virus Alfaherpesvirinae (HSV-1 y -2, VZV) lo hacen
en las neuronas de ganglios sensitivos, mientras que los Beta-
herpesvirinae (CMV, HHV-6 y -7) en clulas linfoides, riones,
glndulas salivares y endotelio vascular, y los virus Gama-
herpesvirinae (EBV, HHV-8) establecen latencia en linfocitos
To B.
C APTULO 1 7 - VI RUS HERPES
PATOGENIA
La patologa que producen en el ser humano corresponde al
modelo de infeccin persistente latente. La mayora se presen-
ta como infecciones subclnicas que se adquieren en la niez o
juventud; sin embargo, como los virus quedan latentes en dis-
tintos sitios, pueden reactivarse en forma sintomtica o sub-
clnica, constituyendo una constante fuente de contagio. Las
manifestaciones de enfermedad dependen fundamentalmente
del herpesvirus involucrado y del individuo, pero en algunos
casos el factor ambiente tambin juega un rol trascendente.
El creciente nmero de individuos inmunocomprometidos
(trasplantados, personas con cncer sometidas a quimiotera-
pia, portadores de VIH/SIDA, etc.) representa una poblacin
en riesgo de reinfeccin o que los virus latentes se reactiven
y se produzcan enfermedades graves tales como encefalitis,
neumonitis intersticial, rechazo de rganos trasplantados, et-
ctera.
La variedad de sndromes asociados a herpesvirus es am-
plia, por lo que en el presente libro se han presentado en varios
captulos. As, el virus herpes simplex 1 puede producir lesio-
nes mucocutneas de curso benigno, pero tambin encefalitis
y sepsis neonatal, que implican alta letalidad. Por su parte, una
simple varicela puede complicarse en individuos con alteracin
del sistema inmune. El EBV, que habitualmente causa la mo-
nonucleosis infecciosa, puede asociarse a tumores malignos.
El CMV pasa habitualmente desapercibido en la infancia, pero
puede provocar cuadros febriles prolongados y diversa pato-
loga en inmunocomprometidos; adems, es la principal causa
de infeccin intrauterina y perinatal.
DIAGNSTICO VIRAL
Los alfaherpesvirus crecen rpido en cultivos celulares, su ciclo
de replicacin es corto y son lticos en fibroblastos y clulas
epiteliales. En cambio, la infeccin de los betaherpesvirus es
ms lenta y el ciclo replicativo ms largo. Por su parte, los
gamaherpesvirus crecen slo en clulas linfoblastoides. En
consecuencia, el diagnstico de virus herpes simplex es sen-
cillo y rpido en cultivo celular, lo que no ocurre con los otros
herpesvirus. Algunas tcnicas de inmunodiagnstico permiten
identificar antgenos especficos de cada herpesvirus, lo que
facilita la determinacin de inmunoglobulinas, permitiendo tan-
r------------------------------
[ ____ c_e_n_es_a ___ ) i Prote::p::atas .,__ __ .,...(, --: --G-en: -- - ]
/ ' /
Protenas tardas
F----...._: Morfognesis y maduracin viral
en el ncleo
Figura 17-3. Ciclo replicativo del CMV: expresin de genes y sus fu nciones en la infeccin producti va.
215
V IROLOGA CLNICA
Figura 17-4. Esquema del ciclo replicativo de los herpesvirus. l . Adsorcin y fusin de membranas 2. Penetracin y traslado de la cpsula hasta contactar con el ncleo.
3. Ingreso del ADN viral al ncleo. 4. Transcripcin del ADN a ARNm, que salen al citoplasma y se traducen en los ribosomas. 5. Transcripcin a nuevo ADN. 6. Traslado de
protenas estructurales y no estructurales al ncleo y a membranas nuclear y de vesculas citoplasmticas. 7. Ensamblaje y formacin de nucleocpsula. 8. Adquisicin de
manto en la membrana nuclear. 9. Salida al citoplasma perdiendo el primer manto. 10. Ingreso a vesculas del Golgi, donde adquiere nuevo manto. Fusin de vescula con
membrana cel ular. 11. Exocitosis de nuevos viriones.
to detectar los virus como estudiar la respuesta inmune (lgM
e lgG). Sin embargo, el diagnstico molecular en base a PCR
convencional o en tiempo real es el de mayor sensibilidad y tie-
ne gran utilidad en el manejo de patologas graves (SCN) tanto
en el individuo normal como en el inmunocomprometido.
CONTROL DE LA INFECCIN
Para el tratamiento de algunas infecciones sintomticas se
cuenta con antivirales de buena actividad para manejar el
episodio agudo, tales como aciclovir, ganciclovir y sus deriva-
dos, que han representado un gran avance teraputico. Sin
embargo, los antivirales no erradican el virus latente.
Respecto de la prevencin, la ubicuidad de la mayora de
los herpesvirus y su capacidad de permanecer latentes difi-
cultan las posibilidades de control de su circulacin. Slo se
cuenta con vacunas contra virus varicela zster. La alta pro-
porcin de infecciones subclnicas y la capacidad de algunos
herpesvirus de establecer tempranamente infecciones latentes
son obstculos que el desarrollo de las vacunas contra herpes-
virus debe sortear.
HERPES SIMPLEX
Mara Jos Martnez
Los virus herpes simplex (HSV) fueron los primeros virus herpes
humanos en ser descubiertos, pero tuvieron que pasar ms de
cuarenta aos para que se demostrara que en realidad consti-
tuan dos serotipos diferentes: herpes simplex 1 y 2.
--216
VIRUS HERPES SIMPLEX TIPO 1 (HSV-1)
Propiedades
El HSV-1 tiene un centro o core que contiene una cpsula
icosadrica de 162 capsmeros hecha de a lo menos seis
protenas, en cuyo interior se encuentra el ADN genmico;
ambos conforman la nucleocpsula, que est rodeada por
el tegumento, compuesto de aproximadamente 22 protenas
virales, algunas de las cuales interfieren con funciones celula-
res (ribonucleasas) , dirigen el ingreso y egreso del virus hacia
y desde el ncleo celular, adquieren la envoltura e inician la
transcripcin de genes virales. En su envoltura o manto se
han identificado diecisis protenas, de las cuales hasta ahora
doce son glicoprotenas (gp).
El genoma es una doble hebra lineal de ADN de 152 kpb
que est empaquetado en forma de toroide; se compone de dos
secuencias conservadas, covalentemente unidas, en cuyos ex-
tremos se encuentran secuencias repetidas e invertidas. Al inver-
tirse las secuencias entre s, se generan cuatro ismeros lineares.
Existe polimorfismo intratpico derivado de sustitucin de bases y
de la variabilidad en el nmero de secuencias repetidas presen-
tes en el genoma (Figuras 17-1 y 17 -2).
El virus entra a la clula por fusin de su envoltura con la
membrana plasmtica celular, en una secuencia de interac-
ciones que involucran las glicoprotenas ligando virales C, D y
H/ L, con una serie de receptores celulares. Entre estos ltimos
se ha identificado un tipo de heparn sulfato de la superficie
celular (3-0S-HS), las nectinas 1 (una molcula de adhesin
intercelular encontrada en las uniones adherentes de clulas
epiteliales y sinapsis neuronales) y el receptor de entrada para
HSV (HVEM) , miembro de la familia de receptores TNF-alfa,
que se encuentra principalmente en linfocitos.
La cpsula sin manto es transportada al ncleo celular,
en donde se llevan a cabo la transcripcin, la replicacin del
ADN viral y el ensamblaje de las nuevas nucleocpsulas. Los
viriones son liberados por lisis celular. El proceso completo in
vtro en clulas completamente permisivas demora 18 a 20
h. En neuronas, el HSV-1 establece latencia, por lo que su
ADN persiste slo de manera episomal en el ncleo celular. De
esta manera, no se traducen protenas virales y slo se han
evidenciado pequeos fragmentos de ARN viral asociados a
latencia, denominados LAT. No se conocen a cabalidad los
procesos que conlleva el estado latente ni de reactivacin de
la replicacin.
El contagio del HSV-1 generalmente es por contacto estrecho,
ya que se adquiere por un mecanismo directo. El HSV-1 se
contagia desde un individuo con lesiones en la piel o mucosas,
o bien que lo excreta asintomticamente por la saliva. Si entra
en contacto con las clulas de la piel alterada en su continui-
dad o mucosa oral u ocular, inicia su replicacin.
El virus replica en el estrato espinoso de la epidermis pro-
vocando lisis, abalonamiento y fusin celular, por lo que puede
diseminarse directamente de clula a clula. Allisar la capa ba-
sal, el virus puede contactarse con el endotelio vascular y con
los terminales nerviosos de las neuronas sensitivas de los gan-
glios de la raz dorsal, que se encuentran en la dermis. El virus
ingresa por los axones y viaja por flujo axonal retrgrado hasta
el ncleo neuronal, en donde permanece latente de por vida.
En todo este proceso, el virus tarda slo 8 horas en modelos
animales, lo que sumado a la extensin de los axones, hace
suponer un transporte activo por parte de la clula, mediado
por molculas de dineina y quinesina. La cantidad de virus que
permanece latente depende de la magnitud de la replicacin
en la piel o mucosa. Sin embargo, en modelos animales se
ha observado una activa replicacin viral en las neuronas al
segundo da de infeccin, como tambin el paso del virus entre
neuronas del ganglio sensitivo.
El HSV-1 puede reactivarse peridicamente y viajar por el
axn hasta el sitio inicial de la infeccin o cerca de este, donde
se replica nuevamente en los queratinocitos epidrmicos. Este
episodio de reactivacin viral puede resultar en una recurrencia
clnica con lesiones manifiestas, o en una excrecin asinto-
mtica del virus por las secreciones (Figura 17 -5).
Varios mediadores de la respuesta inmune participan en el
control de la replicacin de HSV-1. Inicialmente, los HSV-1 es-
Figura 17-5. Establecimiento y reactivacin de la laten-
cia de virus herpes simplex en una neurona sensitiva.
Infeccin productiva
Clulas del epitelio
CAPTULO 1 7 - VIRUS HERPES
timulan la respuesta de linfocitos innatos, clulas NK y clulas
y3T en el sitio de la infeccin y pueden lisar clulas infectadas.
Mediante receptores tipo to/1 9 el ADN viral gatilla la produccin
de interfern a por las clulas dendrticas plasmocitoides, el
cual tiene un potente efecto contra HSV. El interfern y liberado
por clulas T especficas activa factores de transcripcin que
impiden la sntesis de protenas virales.
En la respuesta especfica contra HSV-1 participan LTCD4+,
LTCD8+ y anticuerpos. Los LTCD4+ han demostrado jugar un
papel en la activacin de la respuesta citotxica y de los an-
ticuerpos. Durante una primoinfeccin cutnea se requiere de
aproximadamente cinco das para la llegada al sitio de repli-
cacin de LTCD8+ especficos activados, lo que permite una
amplia propagacin viral a otras clulas. En cambio, LTCD8+
efectores ya activados logran infiltrar la piel 15 horas. despus
de ser reestimulados por el virus. Por lo tanto, los LTCD8 es-
pecficos protegen de la enfermedad, pero no impiden que
se establezca latencia en neuronas sensitivas. Tanto los LTh
CD4+ como los LTc CD8+ efectores limitan la severidad de la
infeccin, pero no se conoce completamente dnde o cundo
participa cada uno. Adems, el sistema inmune podra estar
regulando la reactivacin viral y/o limitando el transporte viral
desde las neuronas del ganglio sensitivo.
En modelo animal se observa la permanencia de LTCD8+
especficos infiltrando ganglios de la raz dorsal hasta por ocho
semanas; sin embargo, no se produce destruccin neuronal.
El HSV-1 se vale de diversas para evadir el siste-
ma inmune del hospedero, dirigidas tanto a la respuesta innata
como a la especfica, incluyendo protenas del complemento,
clulas NK, molculas MHC clase 1 y 11 y anticuerpos. As, la
gpC de la envoltura viral une la fraccin C3b del complemento;
las gpE y gp 1 se unen como un receptor de alta afinidad a
la fraccin Fe de las inmunoglobulinas tipo G y las protenas
inmediatamente tempranas participan en la resistencia a los
interferones y disminuyen el inhibidor de proteasa secretado
por leucocitos en las mucosas.
Epidemiologa
La infeccin por HSV-1 , que generalmente se adquiere a tem-
prana edad, es de distribucin mundial. Sin embargo, existen
diferencias geogrficas entre pases de una regin y etarias al
interior de un pas. Las mayores prevalencias se observan en
frica central, con el 97%, en Medio Oriente, con el 75%, y en
Europa del Este con el 60% de seropositividad antes de los
diez aos. Las menores prevalencias se observan en UK (27%),
Genoma viral
en estado latente (episomal)
Infeccin
por transporte retrgrado
Reactivacin
por transporte antirretrgrado
Ganglio sensorial
V IROLOGA CLNICA
Espaa (46%) y Alemania, con el49% en menores de dieciocho
aos. En Chile, un estudio realizado en poblacin infantil hos-
pitalizada menor de doce aos demostr el 37% de seropositi-
vad. En reas de baja seroprevalencia se observa un aumento
de infecciones en adolescentes y adultos jvenes, presumible-
mente por contacto sexual. Asimismo, en poblaciones jvenes
de alto riesgo sexual, la prevalencia supera el 97%.
Aspectos clnicos
Aunque la mayora de las veces la infeccin primaria por HSV-1
es asintomtica (70% al 90%), su principal manifestacin clni-
ca es la gingivoestomatitis herptica, que se presenta en nios
entre seis meses y cinco aos de edad; luego se observa un
alza en los jvenes de veinte aos.
Una vez que el virus toma contacto con la mucosa oral , co-
mienza su replicacin en la epidermis, provocando lisis del es-
trato espinoso y en ocasiones de la basal. En la dermis infecta
axones y puede ingresar a vasos sanguneos. El perodo de
incubacin vara de dos a veinte das. Luego de la primoinfec-
cin herptica, se pueden presentar cuadros de reactivacin
viral con o sin manifestacin clnica, gatillados por una serie
de factores como la luz ultravioleta, estados febriles, estrs,
embarazo, etc. Al reactivar el HSV-1 desde el ganglio trigmino
hacia la boca, se puede originar una excrecin viral asintom-
tica por la sal iva o manifestarse clnicamente como un herpes
labial , que aparece en el 20% al40% de los seropositivos y se
resuelve completamente en cinco a diez das, dependiendo de
la magnitud de la destruccin tisular. El virus se replica durante
las primeras 48 a 72 horas.
En inmunocomprometidos, las manifestaciones clnicas
pueden ser atpicas, con una mayor extensin y agresividad.
Estos pacientes pueden presentar glositis, esofagitis, grandes
ulceraciones orales, etctera.
La infeccin inicial ocular y las reactivaciones virales en
neuronas de la rama oftlmica del V par causan queratitis,
queratoconjuntivitis y/o blesfaritis herptica. Las replicaciones
reiteradas en el tejido corneal originan inflamacin y opacidad
permanente que causa ceguera.
En jvenes y en pases orientales, el HSV-1 es un agen-
te del herpes genital que puede ocasionar herpes neonatal,
mientras que en Chile es el H ~ V 2 el principal causante de esta
patologa.
Este virus es el agente causal de la encefalitis espordica
fatal, que se presenta principalmente en las reactivaciones o
en reinfecciones por HSV-1 , dado su neurotropismo (Captulo
15: Infecciones virales en piel y mucosas).
Diagnstico de laboratorio
Si bien la PCR en tiempo real ha demostrado ser un mtodo
diagnstico cuatro veces mejor que el aislamiento viral en culti-
vos celulares, este ltimo contina siendo el patrn de referen-
cia para muestras tomadas de lesiones mucocutneas agudas
o de secreciones, con el 85% de sensibilidad.
En las primoinfecciones herpticas la muestra para aisla-
miento viral se puede tomar durante las primeras dos semanas
del cuadro clnico, pero en las reactivaciones se debe recolec-
tar durante las primeras 48 horas. Es indispensable que el pa-
ciente no haya sido tratado con antispticos ni cremas de uso
--218
tpico. Generalmente se observa ECP en los cultivos a las 24
horas de inoculados. La confirmacin de este examen median-
te anticuerpos monoclonales permite tipificar el virus herpes
simple. La PCR en tiempo real , que tambin puede realizarse
a partir de muestras mucocutneas, es especialmente til en
estudios de sangre y LCR. La deteccin directa de antgenos
vi rales mediante anticuerpos monoclonales en frots de secre-
ciones o raspados de lesiones agudas tiene menor sensibil idad
que las dos tcnicas antes mencionadas.
Control
La infeccin latente y las infecciones asintomticas frecuentes
dificultan la prevencin de esta infeccin a temprana edad. De
todas formas, es til evitar el contacto con mucosa y saliva,
al igual que un buen lavado de manos. No existe una vacuna
licenciada para la infeccin por HSV-1 . El aciclovir, el valaciclo-
vi r, el famciclovir y el penciclovir son tiles en el tratamiento de
las infecciones por HSV-1 . En casos de resistencia se puede
utilizar foscarnet o cidofovir. El aciclovir se utiliza en adultos
200 mg cinco veces al da por 5 a 7 das en casos de primoin-
feccin y recurrencias. El famciclovir se administra en dosis de
250 mg c/8 h por 5 das; el valaciclovir est licenciado para el
herpes labial en dosis de 2 g c/ 12 h por un da. El penciclovir
crema es el nico tratamiento tpico efectivo en piel y muco-
sas. En inmunocomprometidos y casos severos se debe utili-
zar aciclovir intravenoso. Todo cuadro con compromiso ocular
debe ser evaluado y tratado por un oftalmlogo. Las recomen-
daciones y dosis de tratamiento se incluyen en los Captulos
11: Antvrales y 15: Virus y piel.
HERPES SIMPLEX TIPO 2 (HSV-2)
Las lesiones originadas por este virus no slo son dolorosas
y tienen una connotacin social apreciable, sino que tambin
pueden ser devastadoras para el recin nacido y el inmune-
comprometido. Especial inters ha adquirido la infeccin geni-
tal por HSV-2 a la luz de las evidencias que lo relacionan con
la transmisin de VIH.
Propiedades
Su estructura es similar al HSV-1 , salvo diferencias en algu-
nas glicoprotenas de envoltura y en su composicin de G+C,
que es del 69%, que permite diferenciarlos en los procesos de
diagnstico de laboratorio. En el ingreso de este virus a las c-
lulas no habra una interaccin de la gpC con heparn sulfato.
La infeccin por HSV-2 generalmente se transmite por contac-
to sexual y al neonato al momento del parto. El virus puede es-
tar presente en lesiones de la piel o mucosas de los genitales,
o bien puede ser excretado en forma asintomtica en el semen
y la secrecin vaginal.
Mediante contacto directo la mayora de las personas se
infecta de manera asintomtica. Se ha establecido que el95%
de los infectados a nivel anogenital excretan el vi rus. La fre-
cuencia y duracin de la excrecin es variable, pero en pro-
medio corresponde al 25% de los das del ao, con un rango
entre el2% y el75%.
La alta frecuencia de reactivacin es la principal fuente de
transmisin. El HSV-1 tambin puede causar infeccin genital,
pero la frecuencia de la reactivacin es muy inferior. Al igual
que en la infeccin por HSV-1, el HSV-2 permanece latente en
las neuronas de los ganglios sensitivos sacros, desde donde
tiene la capacidad de reactivar y originar lesiones en la piel
o mucosas, o bien se excreta de manera asintomtica. Los
viriones viajan por los axones hasta las neuronas ganglionares
(plexo sacro), donde permanecen en estado de latencia y se
reactivan frente a ciertos estmulos tales comola menstrua-
cin, trauma local, fiebre, infecciones, estrs, etctera.
Los HSV-2 vuelven va axonal antergrada al sitio inicial de
infeccin genital, pero tambin pueden dirigirse hacia zonas
cercanas como glteos y rea perianal. Adems, se ha encon-
trado que las reactivaciones cutneas del rea gltea en muje-
res pueden acompaarse en el21% de excrecin asintomtica
por secrecin vaginal.
Especial inters tiene la respuesta inmune antiviral en la in-
feccin por HSV-2 debido a los esfuerzos por conseguir una va-
cuna. Los modelos en los cuales se ha estudiado esta infeccin
a nivel genital muestran que los LTCD4+ y eiiFN-y son efectores
importantes de la respuesta inmune en mucosa. En pacientes
VIH-1 + sin tratamiento, la disminucin de LTCD4+ se correla-
ciona con una mayor excrecin de HSV-2 y de los LTCD8+ es-
pecficos, con una mayor severidad clnica de las lesiones.
En lesiones mucosas por HSV-2 se localizan LTCD4+ es-
pecficos que pueden interactuar con los queratinocitos in-
fectados activados por INF-y, por lo que parecen ser parte
importante de la resolucin de las lesiones. Los LTCD8+ espe-
cficos tambin se agrupan en los sitios de infeccin y juegan
un papel en la replicacin y excrecin a nivel ganglionar. Pue-
den infiltrar la dermis y la epidermis durante la infeccin activa
y permanecer cerca de los terminales nerviosos sensitivos por
ocho semanas, lo que demuestra su importancia para la vigi-
lancia inmunolgica y la supresin.
Los anticuerpos son relevantes para la proteccin contra la
transmisin de infeccin de la madre al feto. Sin embargo, la
deficiencia aislada de estos rara vez se correlaciona con pri-
moinfecciones o reactivaciones severas y el alza de anticuer-
pos que se puede demostrar como respuesta a vacunas no ha
sido necesariamente protectora.
Epidemiologa
A nivel mundial se estima una prevalencia del 16% de la po-
blacin de entre 15 y 49 aos, con ms mujeres infectadas
y un incremento con la edad. La incidencia anual se estima
en el O, 7% de la poblacin, con mayor proporcin en mujeres
jvenes. En poblacin VIH+ la P!:_E?_'!?Iencia aumenta. En publi-
caciones latinoamericanas se muestran prevalencias del 77%
en Chile, del80% en Per y del 52% en Ro de Janeiro.
El herpes neonatal se presenta en cifras que van de 1/2.500
hasta 1/15.000 partos en los EE.UU. y Europa. En el 85% de
los casos, se adquiere en el momento del parto a travs del
contacto con el virus presente en las lesiones o secreciones
genitales maternas. El rit?sgo de transmisin es mayor en la
primoinfeccin (30%) que en una recurrencia genital materna
(3%). Con menor frecuencia se contagian en el perodo pos-
natal (1 0%), por lesiones cutneas maternas o del personal de
salud (generalmente por HSV-1 ). En el 5% de los casos el hijo
se infecta en el tero.
Aspectos clnicos
El HSV-2 es una de las principales causas de lcera genital
en todo el mundo.
La manifestacin clnica de la primoinfeccin y de la recu-
rrencia de la infeccin por HSV-2 es el herpes genital. Lama-
yora de las primoinfecciones y de las recurrencias genitales
son asintomticas, lo que explica el alto nmero de contagios
anuales y el riesgo de infeccin neonatal.
La lesin elemental es similar al HSV-1 , pero en la mucosa
genital generalmente se observan erosiones o lceras peque-
as que confluyen, con un halo eritematoso de base, Las le-
siones son dolorosas y su duracin depende de si se trata de
primoinfeccin o recurrencia.
La infeccin se transmite por el contacto directo con lesio-
nes o con secreciones infectadas, generalmente en pacientes
con vida sexual activa. Tiene un perodo de incubacin de dos
a veinte das. La primoinfeccin se presenta como una vul-
vovaginitis o balanitis, con mltiples lesiones que se pueden
acompaar de compromiso del estado general, fiebre, ade-
nopatas inguinales y cefalea. Las manifestaciones clnicas y
la excrecin viral duran dos a tres semanas, pero en las recu-
rrencias hay menos lesiones, son ms localizadas y curan en
siete a diez das, mientras que el virus no se excreta por ms
de cinco das.
El herpes genital puede presentar complicaciones tales co-
mo meningitis, hepatitis e incontinencia urinaria. La infeccin
neonatal se presenta en el 45% de los casos con lesiones en
la piel, boca y ojos; el 35% presenta compromiso del sistema
nervioso central y el 20% un herpes diseminado. Todos los
nios que se infectan in utero presentan lesiones en la piel al
momento de nacer, mientras que la mayor parte de los infec-
tados al momento del parto desarrollan lesiones dentro de la
primera o segunda semana de vida. Las lesiones en la piel son
vesiculosas o ampollares, pero inicialmente pueden presentar-
se slo lceras orales o corneales.
Diagnstico de laboratorio
En infecciones de la mucosa genital y en lesiones en el recin
nacido es fundamental obtener resultados rpidos para definir
una teraputica apropiada, por lo que la utilizacin de la PCR
en tiempo real es de gran utilidad tanto en muestras de fluidos
como de tejidos. La serologa en base a lgG e lgM es til para
estudios de seroprevalencia y para identificar a individuos sus-
ceptibles, pero en las reactivaciones tambin se puede elevar la
lgM. La mayora de los ensayos comerciales presenta una alta
reactividad cruzada entre HSV-1 y HSV-2, por lo que se deben
utilizar tcnicas que identifiquen lgG anti gp G del HSV-2.
Control
Es una infeccin adquirida principalmente por transmisin
sexual y vertical. En individuos que inician vida sexual activa se
recomienda el uso de preservativos para evitar el contagio por
excrecin asintomtica y abstenerse de relaciones sexuales en
caso de lesiones mucocutneas activas.
219
VI ROLOGA CLNICA
La droga de eleccin para el tratamiento es el aciclovir,
pero tambin se utilizan derivados, como valaciclovir y famci-
clovir, que poseen ventajas en cuanto a su biodisponibilidad
oral y su dosificacin. Slo el penciclovir en crema es til en
lesiones cutneas. El aciclovir se utiliza 200 mg 5 veces al
da por 5 o 7 das; el valaciclovir se dosifica en 500 mg c/12
h por 3 o 5 das y el famciclovir en 250 mg c/8 h por 5 das.
Las terapias supresivas con valaciclovir 500 mg al da por
seis a doce meses se indican en pacientes con un alto n-
mero de reactivaciones al ao. En pacientes embarazadas
el tratamiento preventivo reduce los episodios clnicos y la
excrecin asintomtica, pero no se ha establecido que reduz-
ca el herpes neonatal. Existen aislados de cepas resistentes
al aciclovir en inmunocomprometidos, en quienes se puede
utilizar foscarnet o cidofovi r.
Se estudian diferentes vacunas anti HSV-2 para el control
del herpes genital y la prevencin del herpes neonatal. El co-
nocimiento incompleto actual de la respuesta inmune innata y
especfica en su interaccin con la latencia viral , ha llevado a
replantearse las estrategias de inmunizacin.
VARICELA ZSTER
Mara Jos Martnez
El virus varicela zster 0/ZV) es exclusivo del hombre y alta-
mente neurotrpico. Origina principalmente dos enfermeda-
des clnicas distintas. La varicela es la infeccin primaria, de
distribucin universal y extremadamente contagiosa, pero por
lo general es una enfermedad eruptiva benigna de la infancia.
La reactivacin de la infeccin latente produce un cuadro ms
localizado, el herpes zster.
Es el nico herpesvirus contra el cual existe vacuna.
PROPIEDADES
El VZV es un alphaherpesvirus cuya morfologa es indistinguible
del HSV-1, con genoma ADN, nucleocpside icosadrica, te-
gumento amorfo y manto externo. El genoma de VZV es doble
hebra lineal y posee aproximadamente 125 kpb en una dispo-
sicin de secuencias GQnseNadas denominadas larga y corta,
flanqueadas por secuencias invertidas y repetidas. El anlisis
genmico ha mostrado setenta posibles genes codificados,
cuya transcripcin est organizada en genes inmediatamente
tempranos, tempranos y tardos.
Los genes tempranos, que se transcriben en ausencia de
sntesis proteica de novo, regulan la transcripcin de los genes
sucesivos. Los genes tempranos estn relacionados con la re-
plicacin del ADN vi ral y los tardos con protenas estructura-
les. En su manto la gpE acta como ligando frente al receptor
celular, que es una enzima que degrada la insulina (lOE). Su
repl icacin se lleva a cabo en el ncleo de la clula susceptible,
de donde sale una nucleocpsula que adquiere una envoltura
temporal en la membrana nuclear y que luego es transportada
por el retculo endoplsmico hacia una cisterna; ah se agregan
las glicoprotenas de envoltura, las protenas del tegumento y
la nucleocpsula.
---220
El VZV establece latencia y se reactiva, manteniendo su ge-
noma circular en nmero de dos a nueve copias en el 1 % al
7% de las neuronas de un individuo. Durante el estado latente
se detecta la transcripcin del gen ORF63 en forma temprana
y abundante, adems de los genes 4, 21, 29, 62 y 66. En el
humano se ha demostrado latencia principalmente en neu-
ronas sensitivas de los ganglios dorsales y de los nervios
craneales. La reactivacin, que es ms frecuente en la tercera
edad y en inmunocomprometidos, refleja una deficiencia in-
mune especfica para VZV. En la reactivacin y ciclos lticos se
identifica transcripcin del gen ORF 61.
El principal mecanismo de contagio del VZV es la inhalacin
de partculas virales aerosolizadas que ingresan por la va
area, aunque tambin se puede adquirir por contacto directo
con lesiones activas desde un individuo que est cursando una
varicela (20% potencia infectante) o un herpes zster (0, 1%
potencia infectante) . La varicela representa el primer contac-
to del individuo susceptible con el virus. El VZV entra por va
conjuntiva\ u orofarngea, se multiplica en el epitelio respiratorio
y las amgdalas y en seguida alcanza los ganglios linfticos
regionales, infectando LTCD4+. Luego de su paso a la sangre,
contina su replicacin en polimorfonucleares perifricos (c-
' iulas de memoria que expresan antgeno cutneo de homing y
CCR4), los que contribuirn a su diseminacin hematgena y
llegada a los principales rganos blanco: piel, mucosas yapa-
rato respiratorio (Figura 17 -6).
Se detecta en la sangre cuatro a seis das luego de la infec-
cin y en una segunda viremia a los once a trece das, e incluso
se ha documentado su hallazgo hasta una semana despus
de que el paciente se ha recuperado. El virus se excreta desde
la mucosa farngea uno a dos das antes de la aparicin del
exantema hasta cinco das despus.
El exantema se debe a la replicacin del virus en la epider-
mis, donde se forman vesculas con gran cantidad de partculas
virales, sobre todo en las clulas de la piel , que estn en la base
de la lesin. Esto se favorece por la disminucin de interfern
alfa y las molculas de adhesin en las clulas de la piel. Las
cpsulas de estas partculas virales ingresan a las terminaciones
neNiosas de la dermis y desde ah migran en sentido proximal
por los axones sensitivos hasta los ncleos de las neuronas de
neNios craneales y dorsales, especialmente a nivel torcico y
de neNios autonmicos, para quedar ah en etapa de latencia.
El virus tambin puede diseminarse clula a clula a travs
de la fusin de su envoltura -que tiene gp H, L, By E- con
las membranas celulares. La respuesta inmune (celular y hu.-
moral) limita la infeccin. Los anticuerpos lgG, lgM e lgA contra
VZV son detectables dos a cinco das despus del inicio del
cuadro clnico, alcanzando ttulos mximos a la segunda a ter-
cera semana. La lgG anti VZV persiste en niveles bajos toda
la vida, contribuyendo a impedir las reinfecciones. Gran parte
de la respuesta inmune de linfocitos T est montada contra gp
E, H, Be 1, como tambin a activadores transcripcionales ORF
4, 1 O, 62 y 63. En estudios con vacunas se demostr una fuer-
te reaccin de la respuesta inmune celular frente a este virus.
El herpes zster es la expresin clnica de la reactivacin del
VZV. Es posible que el virus se reactive con frecuencia en el
Multiplicacin viral en la
puerta de entrada
/ ~ ~
Figura 176. Mecanismo de patogenia de la vari cela.
Infeccin de LTCD4+
en linfonodos
Circulacin sangunea
en polimorfonucleares
Infeccin viral de la piel
Vire mi a
ganglio, pero a diferencia del HSV, no se conocen los factores
gatillantes especficos de la reactivacin. S se sabe que la res-
puesta inmune, principalmente celular, es capaz de contener
su replicacin. Por lo tanto, una disminucin de esta inmuni-
dad favorece la consiguiente replicacin del virus, resultando
en una ganglionitis con necrosis neuronal e inflamacin, y co-
mo consecuencia de ambos procesos, en neuralgia.
El virus viaja en sentido distal por el nervio sensitivo cau-
sando neuritis, y es liberado alrededor de las terminaciones
nerviosas de la piel, formando vesculas agrupadas en racimo,
caractersticas del herpes zster. El virus se puede detectar en
sangre, pero no en una etapa trascendental de la reactivacin
(Figura 17 -7).

= Primoinfeccin
II Reactivacin
III = Latencia
Flgura177. Esquema del mecanismo de patogenia del herpes zster.
C APTULO 17 - VI RUS HERPES
r-----..... l Infeccin va neural de clulas nerviosas
regionales
Latencia viral
En pacientes con neuralgia posherptica se ha identificado
ADN viral persistentemente en polimorfonucleares perifricos
hasta por ocho aos, a diferencia de adultos sanos y pacien-
tes recuperados de herpes zster. Estas clulas indican gan-
glios con infeccin persistente activa (ganglionitis crnica), lo
cual se asocia a dao y dolor mantenido. En los cuadros de
vasculopata por VZV se demostr una replicacin viral activa
en arterias cerebrales. Al momento de la reactivacin viral y el
diagnstico de herpes zster hay tambin excrecin a nivel
respiratorio, y si bien la cantidad de virus es inferior a la cuan-
tificada durante el cuadro agudo de varicela, puede ser una
fuente de contagio dentro de un ambiente donde haya otros
pacientes susceptibles a la infeccin.
11
221
V iROLOGA ClNICA
EPIDEMIOLOGA
El hombre es el nico reservorio.
La varicela es una enfermedad propia de la infancia, que
generalmente se presenta en nios de uno a nueve aos, aun-
que puede afectar a individuos susceptibles a cualquier edad.
Se presenta en forma endmica con brotes anuales, espe-
cialmente a fines de invierno y principios de primavera, con
una incidencia de i 3 a i 6 casos por i 00.000 habitantes. Se
estima que alrededor del 90% de los susceptibles expuestos
a un caso ndice en el hogar contrae la enfermedad y aproxi -
madamente el 25% al 33% lo hace en instituciones cerradas
(colegios, guarderas).
La letalidad por varicela en los nios inmunocompetentes es
menor a 2/i 00.000 casos, riesgo que aumenta quince veces
en los adultos. El herpes zster es espordico durante todo el
ao independientemente de la prevalencia de varicela; afecta
a alrededor del 20% de la poblacin que ha tenido la infeccin
y su incidencia aumenta en ancianos y en inmunosuprimidos.
Tiene una incidencia de 5 a 6,5 casos por i 00.000 habitantes
en mayores de sesenta aos y se eleva a 8 a i i casos sobre
los setenta aos. La probabilidad de sufri r un segundo episo-
dio, que es menor al 5%, ocurre especialmente en este ltimo
grupo. La frecuencia de herpes zster en nios es cinco a diez
veces menor que en los adultos y la presentacin clnica en
ellos es menos severa.
Los factores de riesgo conocidos de herpes zster en la
infancia son el antecedente de varicela materna durante el em-
barazo y de varicela durante el primer ao de vida.
ASPECTOS CL(NICOS
La varicela o "peste cristal" es una enfermedad generalizada,
altamente contagiosa, de curso benigno en la infancia. Desde
que el virusingresa por la mucosa tiene un perodo de incuba-
cin de catorce das (rango i O a 21 das). Origina sntomas ge-
nerales como fiebre, compromiso del estado general , sntomas
respiratorios, lesiones vesiculares en mucosas y piel , y puede
ser causa de alteraciones en el SNC, tales como cerebelitis y
otras. El paciente es contagioso desde dos das antes hasta
cinco das despus de iniciada la erupcin, o hasta que todas
las lesiones formen costray .
Algunas de las complicaciones pueden ser sobreinfeccin
de las lesiones cutneas con estreptococo B hemoltico grupo
A (imptigo costroso, fascetis necrotizante), infeccin viral del
sistema nervioso central y neumonitis varicelatosa.
La varicela puede ser ms grave en nios mayores y espe-
cialmente en inmunocomprometidos, como leucmicos y ca-
sos con inmunodeficiencia severa. El VZV que se transmite va
transplacentaria al feto origina una varicela congnita en el i%
al 2% de las infecciones maternas. El riesgo es mayor durante
el primer y segundo trimestre del embarazo.
El herpes zster se inicia con parestesia, prurito o dolor en
un dermatoma, uno a tres das antes de que se manifiesten
las lesiones vesiculosas, que evolucionan a costra en dos a
tres semanas. Con frecuencia se observa compromiso del tri-
gmino en su rama oftlmica, o de los segmentos torcicos
a la altura de T3 o lumbares en L4. El nmero de nios con
J-----222
herpes zster es cada vez mayor y en ellos se sugiere estudiar
posibles cuadros de inmunosupresin. En pacientes adultos la
mayor complicacin es la neuralgia posherptica.
DIAGNSTICO DE LABORATORIO
El diagnstico de varicela y herpes zster generalmente es cl -
nico. El estudio de laboratorio se realiza para confirmar los ca-
sos de presentacin atpica o severa. La PCR en tiempo real es
la tcnica de eleccin para identificar infeccin por este virus
en cualquier muestra clnica. El VZV no replica fcilmente en
cultivos de laboratorio y muestra efecto citoptico en tres das.
La serologa permite identificar los casos susceptibles median-
te determinacin de lgG.
CONTROL
El tratamiento con aciclovir dentro de las 24 horas de presen-
tarse la varicela ha demostrado reducir los sntomas, la dura-
cin del cuadro en un da y la severidad de las manifestaciones
cutneas y sistmicas. En grupos de riesgo se recomiendan
800 mg 5 veces al da por 7 das en adultos y 20 mg/kg/dosis
cada 6 h (mx. 3,2 g) en nios, va oral y dentro de las primeras
72 hora9.
La eficacia de la terapia antiviral sistmica en herpes zster
ha sido demostrada en mltiples ensayos clnicos. Los antivi-
rales disminuyen la duracin de la excrecin viral , la formacin
de nuevas lesiones, la severidad y duracin del dolor agudo y
la incidencia y duracin del dolor prolongado (NPH). La terapia
tpica no es eficaz y no est recomendada.
El herpes zster debe ser tratado con valaciclovir i g c/8 h
por 7 das o famciclovir 500 mg c/8 h por 7 das oral y analgesia
en pacientes mayores de cincuenta aos y cuadros severos;
tambin pueden tratarse con aciclovir, aunque su respuesta es
menos efectiva (Tabla i 5-4) . Siempre se debe tratar el herpes
zster oftlmico y tico. En pacientes VIH+ el tratamiento se
prolonga hasta que todas las lesiones estn resueltas. En todo
paciente inmunocomprometido y cuadros severos, el trata-
miento debe ser con aciclovi r intravenoso i O mg/ kg c/8 h.
Existe una vacuna atenuada para prevenir la varicela mo-
derada a grave. La indicacin es una dosis en nios mayo-
res de doce meses, con un refuerzo entre tres meses y tres a
cuatro aos despus; en adolescentes de trece aos o ms y
adultos sin inmunidad contra VZV se recomiendan dos dosis.
La vacuna para prevenir el herpes zster en mayores de se-
senta aos es a virus vivo atenuado y slo se diferencia de la
vacuna antivaricela en su mayor concentracin de partcu[as
virales, dada la menor capacidad de respuesta inmune de los
pacientes aosos. Fue aprobada el 2006 por la FDA para la
prevencin de herpes zster en ese grupo. Ambas han demos-
trado ser seguras y eficaces. La inmunoglobulina hiperinmune
antivaricela (IGVZ) est indicada en individuos con alto riesgo
de desarrollar varicela grave que hayan tenido una exposicin
significativa con una persona que est cursando una varicela o
est en perodo preeruptivo (tres das previos). Se debe admi-
nistrar dentro de las primeras 96 horas despus del contacto.
La proteccin dura tres semanas.
CITOMEGALOVIRUS
Vivian Luchsinger
El citomegalovirus (CMV) est ampliamente distribuido entre
los mamferos, existiendo evidencias de infeccin en todas las
edades y localizaciones geogrficas de la poblacin humana.
Constituye un problema de salud pblica por ser el principal
agente de infeccin congnita y causa frecuente de enferme-
dad y muerte en inmunocomprometidos.
Su existencia fue notificada por primera vez en 1881 por
Ribbert en clulas de rin y de la partida de un recin naci-
do. Su denominacin, en referencia al caracterstico aumento
de tamao que determina en la clula infectada, comenz a
utilizarse en 1921 (Goodpasture y Talbot). En 1925, Von Glahn
y Pappenheimer describieron el primer caso en adultos y con-
cluyeron que las inclusiones intracelulares eran causadas por
un herpesvirus, cuya primera visualizacin con microscopia
electrnica fue publicada en 1 953 en clulas citomeglicas
pancreticas de un nio y los primeros aislamientos virales se
realizaron entre 1 956 y 1 957.
PROPIEDADES
Estructura. El CMV pertenece al gnero Cytomegalovirus de
la subfamilia Betaherpesvirinae, de la familia Herpesviridae.
Se denomina virus herpes humano 5, y como todos los miem-
bros de esta familia, su genoma de ADN est protegido por
una cpsula proteica rodeada por una capa de protenas lla-
mada tegumento y, ms externamente, por un manto (Figura
17 -8). Este vi rin mide 150 - 200 nm. El ADN viral es una do-
ble hebra lineal no fragmentada de 230-240 kpb que contiene
dos regiones nicas -corta (Us) y larga (UL)- rodeadas por
secuencias repetidas. Como estas zonas pueden estar inverti-
das, coexisten cuatro ismeros (Figura 17 -9) que se producen
en cantidades similares en un cultivo celular, fenmeno cuyas
consecuencias se desconocen. Se ha determinado toda la se-
cuencia nucleotdica de la cepa de referencia ms estudiada,
AD169, establecindose que este genoma codifica para cerca
de doscientas protenas, incluyendo 65 glicoprotenas, tales
como gL y gM.
La cpsula viral, de 100 nm de dimetro, es de simetra
icosadrica, conformada por 162 capsmeros hexagonales y
por las protenas principal (MCP o pUL86) y menor (mCP) de
Figura 178. Efecto citoptico caracterstico de la infeccin por CMV en fibro-
blastos de pulmn fetal humano in vitro: foco de clulas fusiformes de mayor
tamao.
la cpsula y la fosfoprotena pULSO, llamada tambin protena
de ensamblaje, que participa en la maduracin de la cpsula
(Figura 17-1 ). La matriz o tegumento que rodea a la nucleo-
cpsula es una capa de quince a veinte fosfoprotenas, en el
caso de CMV, principalmente de protena pp65, adems de
la protena de la maduracin del core del virin pp150 y del
transactivador pp71. El manto est constituido por una bicapa
de lpidos en la cual se insertan doce glicoprotenas (espculas)
que cumplen importantes funciones en la replicacin viral y en
la respuesta del sistema inmune del husped infectado. Entre
ellas se incluyen gB (la ms abundante), gH, gL (gpUL 115),
que participara en el transporte intracelular, y gM (gpUL 1 00),
protena de membrana insoluble y con mltiples dominios que
cruzan este componente. Como todo virus envuelto, es inacti-
vado por el calor, los solventes orgnicos y el pH bajo.
El CMV es especie especfico, con un genotipo y mltiples
cepas virales que comparten el 95% de homologa del ADN. La
variabilidad es diferente entre los genes virales, pero es mayor
en gN (glicoprotena del manto), en el cual se han identificado
siete variantes. Si bien estas diferencias son insuficientes pa-
ra establecer genotipos, pueden determinar cambios en los
epitopos de algunas protenas, de tal forma que la respuesta
inmune del hospedero no impide la infeccin con otra cepa
viral (ausencia de inmunidad cruzada).
Repl icacin. En el hospedero, el CMV es capaz de infectar
leucocitos polimorfonucleares, linfocitos B y T, clulas endo-
teliales y epiteliales de glndulas y mucosas del rin, hgado,
glndulas salivales, del estmago, pulmn y pncreas. Este
amplio rango de clulas susceptibles indica que los receptores
involucrados estn ampliamente diseminados. Sin embargo, el
virus replica slo en las clulas que permiten la expresin de
los genes virales (clulas permisivas), fenmeno que se relacio-
na con la diferenciacin celular.
A diferencia de los otros herpesvirus, el ciclo de replicacin
del CMV es lento y slo despus de 48 a 72 horas es posible
detectar progenie viral, aunque es posible que in vivo sea ms
rpida. Comienza con la adsorcin del virus a los receptores
celulares, que varan segn la clula a infectar y que no estn
completamente identificados. Como receptores se han pro-
puesto el heparn sulfato, integrinas y los receptores del factor
de crecimiento epidermal (EGRF).
El virus puede entrar por dos mecanismos, segn la clula
infectada y el pH: en fibroblastos se fusiona el manto viral con
Inclusin intranuclear
Flgura17t . Clulas con efecto citoptico caracterstico de la infeccin Jl.Gr CMV:
inclusiones intranucleares rodeadas por un halo y citomegalia. Gentileza de V.
Luchsinger.
V IROLOGA CLNICA
la membrana celular a pH neutro y en las clulas epiteliales/
endoteliales el virus ingresa por endocitosis seguido por fusin
dependiente de la disminucin del pH (Figura 17-1 0). En esta
fusin virus-clula participa un complejo de protenas virales
que incluye gB (gpUL55), gH (gpUL75), gO, gL y varias pro-
tenas de la membrana celular. Tras la fusin, la nucleocpsula
ingresa al citoplasma, viaja al ncleo, donde penetra el genoma
viral y algunas fosfoprotenas del tegumento.
La replicacin de CMV sigue el modelo de crculo rodante
caracterstico de los herpesvirus, con expresin de genes en
forma secuencial , coordinada y regulada, requiriendo factores
virales y celulares, como la ARN polimerasa 11 y activadores de
la transcripcin (Figura 17 -4). En las dos primeras horas post-
infeccin, se transcriben y traducen los genes a o inmediatos
tempranos (lE), que son transactivadores de la expresin de
genes celulares y virales, con lo que se activa la expresin de
los genes o tempranos (E) y disminuye la de los genes a. En
general, los productos son glicoprotenas no estructurales
que participan en la replicacin del ADN viral, en la evasin de
la respuesta inmune y en la activacin de la expresin de los
genes y o tardos (L). A partir de estos se sintetizan las prote-
nas estructurales tras 24 horas de infeccin.
La sntesis del genoma de CMV requiere la participacin de
al menos once protenas virales, incluyendo la ADN polimerasa
viral. Se inicia en la regin UL, donde se encuentra el promotor
MIE (majar mmedate early) , que controla la expresin de los
genes lE. La secuencia y funcin de este promotor son conser-
vados y su activacin es esencial para iniciar el ciclo replicativo
viral y para la reactivacin del virus desde la latencia, por lo
que es determinante en la permisividad celular. Este promotor
es activado por la fosfoprotena de la matriz viral pp71, la que
al migrar al ncleo suprime el mecanismo de defensa antiviral
intrnseco ejercido por protenas celulares (Daxx y ATRX). La
protena 71 de CMV se une a Daxx y neutraliza su represin
sobre la expresin de genes lE, accin que ejerce localizando
factores inhibitorios asociados a la cromatina -como las his-
tonas deacetilasas- en regiones promotoras.
Luego de la sntesis del genoma y de las protenas virales,
en el mismo ncleo se realiza el empaquetamiento mediante el
ingreso del ADN a la cpsula viral, situacin que desencadena
Flgura1710. Deteccin de antgenos de CMV mediante inmunoAuorescencia
indi recta en nbroblastos de pulmn fetal humano infectados in vitro. Genti leza
de V. Luchsinger.
224
el procesamiento de los capsmeros cuando alcanza su tope.
La partcula viral se mueve hacia el citoplasma a travs de las
membranas nucleares mediante envolvimiento y desenvolvi-
miento, fusionndose finalmente con la membrana nuclear ex-
terna o, dada su proximidad, la del retculo endoplsmico. En el
citoplasma, la partcula viral madura adquiriendo el tegumento
y forma su manto definitivo yemando de las vesculas del com-
plejo de Golgi. Estos eventos son dirigidos por interacciones
especficas entre protenas. El transporte hacia la membrana
citoplasmtica es a travs de la red de Golgi. Tras la acumu-
lacin de partculas virales, los viriones son liberados al medio
extracelular.
PATOGENIA
Se trasmite mediante el contacto con algn fluido corporal que
contiene partculas virales. El ser humano es la nica fuente
de contagio posible, puesto que se trata de un virus especie
especfico. El CMV se puede excretar en todas las secreciones
corporales (orofarngea, vaginal, semen, orina, leche materna,
lgrimas, heces, sangre) porque es una infeccin sistmica,
y el virus se multiplica prcticamente en todos los rganos.
De esta forma, el CMV puede ingresar al hospedero por la va
sexual, respiratoria, digestiva e, incluso, a travs de
rganos trasplantados (rin).
Tras la replicacin en las clulas de la puerta de entrada,
el virus se disemina en el individuo, probablemente por va
hematgena, a travs de clulas endoteliales vasculares y he-
matopoyticas (linfocitos, macrfagos) que lo llevaran desde
la circulacin sangunea a los rganos. Estas clulas endo-
teliales que se desprenden de la pared del vaso al torrente
sanguneo se denominan clulas infectadas citomeglicas
circulantes (CCIC). Tambin contribuyen a la diseminacin el
traspaso del virus entre clulas y la fusin de stas cuando
estn infectadas, procesos en los cuales se requiere de las
protenas virales gB y gH.
El dao celular es por accin directa de la replicacin vi -
ral y de la respuesta inmune, que determina, aunque no en
forma inmediata, la destruccin celular. Las clulas infectadas
por CMV aumentan de tamao, se redondean y presentan in-
Flgura171 1. Antigenemia: deteccin de pp65 de CMV en neutrn los de sa ngre
perifrica mediante inmunoAuorescencia indirecta. Gentileza de V. Luchsi nger.
clusiones citoplasmticas -arrionadas y por acumulacin de
partculas virales- e intranucleares, que le dan el aspecto ca-
racterstico de ojo de bho o de buey (Figura "17 -9) por acopio
de nucleocpsulas.
A diferencia de lo que ocurre con otros herpesvirus, el CMV
estimula la sntesis de protenas y ARN celular al inicio de la
infeccin porque requiere de la sntesis de precursores para la
replicacin del genoma viral. Al mismo tiempo, evita la compe-
tencia por estos componentes bloqueando la divisin de la c-
lula y, por ende, la replicacin del ADN celular. Esta modulacin
de las funciones celulares es ejercida por diversos productos
virales, lo que entre otras consecuencias incluye la inhibicin
de la induccin de apoptosis y la alteracin de la expresin
de genes celulares, que puede estar aumentada, como en el
caso de p53 y de NF-k- beta, debido a la transactivacin por
el producto del gen viral MIE (IE2 p86) y por protenas lE, res-
pectivamente, o disminuida, como en el caso de las ciclinas
(segn la fase de replicacin celular en que CMV la infecte) a
consecuencia de la transduccin de seales desencadenada
por el contacto entre los receptores y las glicoprotenas virales,
especialmente gB.
Al igual que los otros miembros de la familia Herpesviridae, el
CMV persiste durante toda la vida del individuo. Tras adquirir el
virus en la infeccin primaria, el ADN viral permanece en ciertas
clulas, en las cuales generalmente se circulariza y se integra al
genoma celular (episoma), pero no hay produccin de protenas
ni partculas virales, estado que se denomina latencia.
No estn definidos totalmente el mecanismo ni los sitios en
que ocurre este fenmeno, aunque se ha detectado ADN viral
(secuencias lE) en ausencia de antgenos en muchos rganos
(hgado, rin, bazo, pncreas, msculo liso) de sujetos sanos.
Clsicamente se considera que el CMV establece latencia en
las clulas epiteliales de las glndulas salivales y riones y en
las clulas endoteliales; se ha demostrado, adems, que hay
latencia viral en los progenitores de la serie granulocito-ma-
crfago en la mdula sea, en monocitos de sangre perifrica
y en progenitoras de las clulas dendrticas (CD) de la lnea
mieloide. Se han identificado transcritos asociados a latencia
(LAT), aunque slo el marco de lectura abierta (ORF) UL "138 es
requerido para este proceso. Se han descrito otras dos clases
de transcritos -sense y antisense CLT- que se originan de
la regin del majar immediate-early (MIE) del genoma viral y
aunque se han detectado anticuerpos anti marcos de lectura
abierto codificados por estos transcritos en el suero de da-
dores de sangre sanos, su funcin es desconocida y no son
esenciales para la latencia.
Otros transcritos detectados corresponden a la regin
UL "111.5A y US28, que actan como homlogo funcional de la
interleuquina- "1 O (cmvllc- "1 O) y como receptor de quimioquina,
activador de la fosfolipasa C, o factor proapopttico, respec-
tivamente. Estos transcritos se detectan en la infeccin pro-
ductiva y en la latencia en clulas permisivas. Publicaciones
recientes han descrito nuevas protenas de latencia, como la
protena antisense UL8"1-82, expresada en donantes seropo-
sitivos sanos y ausente en seronegativos. La identificacin de
los genes virales que se expresan durante la latencia permite
detectar a las clulas infectadas incluso en esta fase.
El nmero de clulas que en forma natural portan el geno-
ma viral es pequeo, y se estima en una de "1 0
4
a 1 0
5
clulas
C APTULO 1 7 - VIRUS HERPES
mononucleares de sangre perifrica (PMBC) o de la mdula
sea, cifra que aumenta con la proliferacin de las clulas he-
matopoyticas de la lnea mieloide que portan al CMV latente.
En cada clula infectada se detectan dos a trece copias del
genoma viral.
A partir del genoma viral latente y en situaciones de su-
presin inmunolgica, inflamacin, infeccin y estrs, el virus
puede volver a replicar y producir nuevas partculas virales, en
el proceso denominado reactivacin. Se desconocen los fac-
tores virales y de la clula que regulan el paso entre infeccin
ltica y latente, aunque de acuerdo a lo observado en la con-
versin de las clulas hematopoyticas de la lnea mieloide a
macrfagos y en la maduracin de las clulas dendrticas (CD)
progenitoras de esta lnea, la diferenciacin celular y en parti-
cular el remodelamiento de la cromatina, seran cruciales. Las
clulas precursoras actan como reservorio del CMV y trans-
miten el genoma viral a los monocitos de sangre perifrica y en
ellos permanece latente sin expresin de genes lticos hasta
que abandonan la circulacin y se diferencian a macrfagos de
acuerdo al tejido.
Como la reactivacin de CMV requiere de la activacin del
promotor viral MI E, y este es regulado positivamente por pros-
taglandinas (mediante la va del AMP cclico), TNF- a, IL- "1 ~
IL-6 e IL- "1 O producidos por macrfagos activados, la infla-
macin sera un factor desencadenante de la reactivacin de
este virus. En este proceso, TNF-a sera un mediador clave,
pues se une al receptor celular especfico de las clulas con
infeccin latente y activa la protena quinasa e y NF- K ~ y la
transcripcin de los genes lE de CMV, desencadenando la re-
plicacin viral y creando una retroalimentacin positiva porque,
a su vez, la expresin del gen lE induce la liberacin de TNF-a.
Esto explica la correlacin entre los niveles plasmticos de esta
citoquina y la deteccin de antgenos virales en trasplantes de
rganos slidos y enfermedades autoinmunes y el riesgo de
enfermedad y muerte por este virus. Adems, el propio CMV
participa en la inflamacin aumentando la sntesis de IL-6 me-
diante los productos gnicos IEM.
Otro factor de riesgo para la reactivacin de este virus es la
disminucin de los linfocitos T citotxicos (LTC) especficos, co-
mo se demuestra en la alta incidencia de reactivacin temprana
de CMV en pacientes tratados con anticuerpos antilinfocitarios
y en la recurrencia viral en quienes no generan esta respuesta
celular frente al virus. Los LCT CDS vigilan constantemente la
reactivacin viral mediante el reconocimiento del pptido IEI,
cuya presencia indica que el gen MIE se est expresando, lo
que les permite controlar precozmente la replicacin viral. Por
eso, la monitorizacin de estos linfocitos especficos anti-CMV
podra ser una herramienta til en la vigilancia del riesgo de
infeccin o enfermedad recurrente.
CMVy cncer
Se plantea que el CMV participa en el cncer por evidencias
seroepidemiolgicas y experimentales como la detencin por
protenas virales del ciclo y la replicacin del ADN celular en
clulas permisivas normales, por la capacidad in vitro de trans-
formar clulas, por la deteccin de ADN viral, ARN mensajero
y/o antgenos en tejidos tumorales, y por la identificacin en
su genoma de regiones que podran corresponder a protoon-
cogenes, denominadas transformadoras morfolgicamente
225
VIROLOGA ClNICA
(mtr), necesarias para mantener el estado de transformacin
y capaces de unirse a las protenas p53 y Rb. Sin embargo,
en humanos las clulas normales infectadas por CMV no se
transforman y generalmente mueren, por lo que ms que on-
cognico, este virus sera un oncomodulador que favorece la
progresin de los tumores y aumenta la malignidad de las c-
lulas tumorales infectadas mediante la alteracin de las seales
intracelulares, de los factores de transcripcin y de protenas
supresoras de tumores. Adems, contribuira a la evasin de la
respuesta inmune de las clulas cancerosas a travs de dife-
rentes mecanismos, entre ellos la disminucin de la expresin
del CMH producida por diversas protenas virales.
INMUNIDAD
Los distintos componentes de la respuesta inmune (RI) innata
y adquirida participan en el control de la replicacin del CMV y,
si bien no eliminan al virus del hospedero, limitan el dao de la
infeccin y la enfermedad. Este agente ha desarrollado nume-
rosas estrategias para evadir esta respuesta, permitiendo su
persistencia en el individuo.
Los mecanismos inespecficos de inmunidad operan contra
CMV al igual que frente a cualquier agente infeccioso. Entre los
aspectos particulares de este virus, el complejo gB/gH interac-
ta con el receptor de tipo to/1 (TLR) 2 activando la transduccin
de seales y estimulando la secrecin de citoquinas inflamato-
rias, que reclutarn clulas inmunes innatas y aumentarn las
molculas co-estimulatorias, como CD80 y CD86, que parti-
cipan en la activacin de la inmunidad adaptativa. Las clulas
NK tambin contribuyen a la recuperacin de la infeccin por
este virus mediante la accin de las perforinas y granzimas y al
control de la reactivacin viral .
Respuesta inmune humoral
Los anticuerpos limitan la diseminacin viral y la gravedad de
la enfermedad. Durante la infeccin primaria, muchas protenas
del CMV estimulan la sntesis de inmunoglobulinas antivirales,
especialmente las glicoprotenas del manto. Las protenas
gB y gH inducen la produccin de anticuerpos neutralizantes,
predominando los anti gB, que posee dos sitios antignicos
dominantes, Ad-1 y AD- 2, altamente conseNados entre las
cepas virales. Los anticuerpos anti gH evitan la diseminacin
intercelular del virus, estn en menor cantidad y son menos
activos y eficaces dada la heterogeneidad de la protena, todo
lo cual propicia las sobreinfecciones con cepas virales.
Las protenas del tegumento (pp65, pp28, entre otras) tam-
bin inducen una intensa y prolongada respuesta humoral que,
en forma indirecta, indican replicacin viral y se correlacionan
con la evolucin clnica, aunque como no reaccionan con la
superficie del virus ni de la clula infectada no protegen de la
infeccin. EllgM se detecta pocas semanas despus de la in-
feccin y persiste por tres a cuatro meses; algo ms tarde se
detecta lgG, que perdura toda la vida. La mayor gravedad de la
infeccin por CMV en trasplantados seronegativos y en infec-
ciones congnitas adquiridas desde una primoinfeccin mater-
na evidencian los beneficios de la respuesta humoral.
Respuesta inmune celular
Los linfocitos TCD8 y TCD4 son fundamentales en el control
de la replicacin viral y de la enfermedad, de tal forma que
quienes tienen alterada esta respuesta celular (trasplantados
de mdula sea), desarrollan cuadros clnicos ms graves.
Los LTCD8 citotxicos son esenciales para recuperarse de la
enfermedad y limitar la reactivacin y la diseminacin viral, a
travs de su accin citoltica mediada por perforinas y gran-
zimas y en la que no participa el sistema Fas. Estos linfocitos
responden contra muchas protenas virales de diversas funcio-
nes (estructurales, reguladoras) producidas en cualquier etapa
de la replicacin de CMV (fase inmediata temprana, temprana
y tarda), siendo la principal pp65.
La deficiencia de LTCD4 se relaciona con la prolongada
excrecin viral en la orina y saliva de nios sanos infectados,
adems de la susceptibilidad de los inmunocomprometidos a
desarrollar una enfermedad por este agente. Esta respuesta
CD4 est dirigida principalmente contra la protena del man-
to gB e incluye diversos efectos mediados por la liberacin
de citoquinas, como la colaboracin en la activacin de los
CD8. Clsicamente se ha considerado que los CD4 controlan
el CMV por un efecto indirecto a travs de la activacin de los
LTCD8 y de los anticuerpos, pero en el ltimo tiempo se han
detectado LTCD4 anti gB con actividad citotxica directa so-
bre clulas por CMV.
El CMV es tan inmunognico que la proporcin de LTCD8
y CD4 especficos para este virus en un portador sano es alta
(1 0% al 40% de los linfocitos perifricos es CD8 y el 9% de los
linfocitos de memoria es CD4), aunque se desconoce el im-
pacto de esta situacin. Por otro lado, las clulas T de memo-
ria especfica varan constantemente en cantidad y capacidad
funcional, pese a que la poblacin total de LT no cambia y que
no se detectan partculas virales. Igualmente, los niveles de
estos linfocitos aumentan con la edad, por lo que se ha plan-
teado la participacin de este virus en la inmunosenescencia,
caracterizada por la reduccin de clulas vrgenes, la acumu-
lacin de LT de memoria y la disminucin de su capacidad
de respuesta. El aumento de los LTCD8 causado por el CMV
invierte la relacin LT CD4/CD8, uno de los parmetros que ca-
racteriza al "fenotipo de riesgo inmune" descrito en mayores de
ochenta aos asociado a mayor mortalidad y a CMV. A causa
de su inmunodominancia, este virus tambin podra dificultar
la respuesta a otros patgenos, como se ha obseNado en la
respuesta a la vacunacin anti virus influenza.
No se conoce una respuesta de LTc especfica para la la-
tencia.
Evasin viral de la Rl
El CMV debe evadir la respuesta inmune antiviral del hospede-
ro para establecer una infeccin persistente. Este fenmeno
es tan importante para el virus que, como un experto, se vale
de numerosos mecanismos. Entre ellos se incluye la dificultad
del sistema inmune de reconocer la infeccin porque el virus
es capaz de replicar en ciertos tejidos, como el epitelio de las
glndulas salivales, cuya expresin de CMH-1 es insuficiente
para activar al LTCD8, y porque disminuye la expresin de los
antgenos virales alterando la expresin del CMH celular y/o
la produccin de las protenas. Esta disminucin alcanza su
Tabla 17-2. Modulacin de la respuesta inmune innata por CMV humano
Protena Gen
IE1-p72 IE1
IE86 IE2
pp65 UL83
TRS f/IRS1 TRS1/IRS1
gpUL 18 UL18
gpUL142 UL142
pp65 UL83
gpUL141 UL141
gpUL 16 UL16
miR-UL 112 UL112
UL40 pptido UL40
cmvll-10 UL111
vCXCL-1 UL146
pUL128-131 UL128-131
pUS28 US28
pUL33 UL33
pUL21.5 UL21.5
vi CA UL36
vMIA UL37x1
mximo en la supresin total de la sntesis de protenas durante
latencia del virus (Tabla 17 -2).
El CMH es esencial para el reconocimiento antignico, pero
su presencia es alterada por protenas virales capaces de dis-
minuir la sntesis y/o aumentar la degradacin del complejo.
Los productos virales de los genes US (regin US2 a USII)
interfieren con la presentacin de los complejos pptidos-CMH
en la superficie de clulas infectadas, habindose observado
que mutantes sin esta regin estimulan una mayor respuesta
de LT (Tabla 17 -3).
Otra consecuencia de la ausencia del CMH-1 en la clula es
la prdida de la seal inhibitoria de la activacin de la clula NK;
sin embargo, el CMV mantiene esta seal produciendo hom-
logos de este complejo (glicoprotena UL 18) que se asocian a la
y se unen a los receptores inhibitorios espe-
cficos de la NK. Muchos otros productos virales son anlogos
a protenas humanas, como la cadena y del receptor del linfo-
cito T humano (TCR y), lo que inhibe la activacin de los LTCDS
especficos, citoquinas, receptores Fe de anticuerpos de tipo
Funcin
Inhibe ISGF3
! expresin de IFN
! ISGs
! actividad de PKR
Homlogo a CMH 1; altera funcin de NK
Homlogo a CMH 1; ! funcin de NK
! funcin de NK
! expresin de CD155
! funcin de NK
! ligando MICB de NK
! funcin de NK
Induce respuesta antiinflamatoria
Activa neutrfilos
Mediador de tropismo celular/entrada viral
Seales constitutivas; une quimioquina
Seales constitutivas
Une CCLS
Inhibe apoptosis extrnseca
UL37x1
lgG y receptores de quimioquinas, secuestrando e impidiendo
la accin de estas molculas. As, la unin del producto del gen
UL 16 a ligandos de NKG2D disminuye la susceptibilidad a la
citotoxicidad mediada por las NK; la semejanza a quimioquinas
a CXC de los productos de los genes U L 146 y U L 14 7 altera la
respuesta inmune innata, y la unin del homlogo viral nico de
IL -1 O (cmviL -1 O) al receptor correspondiente inhibe la activa-
cin del linfocito T inducido por monocito/macrfago.
La importancia de cmviL-1 O radica en las mltiples accio-
nes ejercidas por la IL-1 O natural, un potente inmunomodu-
lador que ayuda a mantener el estado indiferenciado de los
monocitos portadores del virus latente para permanecer res-
guardados del sistema inmune. Tambin es responsable de la
disminucin de la expresin de CMH de clase 1, de la funcin
de los transportadores asociados al procesamiento antignico
(TAP-1 y 2), que transportan a travs de la membrana del re-
tculo endoplsmico, y de la sensibilidad a la lisis mediada por
linfocitos T citotxicos especficos. Por el contrario, aumenta la
sensibilidad a la lisis por las clulas NK.
Tabla 17-3. Modulacin de la respuesta inmune adaptativa celular por CMV humano ,
Protena Gen Funcin
gpUS3 US3 Inhibicin de la expresin del CMH 1 y 11
gpUS2 US2 Degradacin de CMH 1 y 11
gpUS11 US11 Degradacin del CMH 1
gpUS6 US6 Inhibicin del transporte del pptido TAP*
gpUSS uss Une molculas CMH 1
gpUS10 US10 Une molculas CMH
pp65 UL83 Inhibe expresin del CMH 11
227
V IROLOGA CLNICA
Aparte de la supresin de la sntesis de protenas virales, los
mecanismos de evasin inmune durante la latencia no estn
claramente definidos. Es posible que la clula portadora del
virus latente no presente las seales co-estimulatorias requeri-
das por los LTc, o que produzca una seal inhibitoria para las
clulas del sistema inmune como los LTc (B7-H1) y LB, o que
molculas virales bloqueen el reconocimiento por el receptor
del LT (TCR).
Las estrategias de evasin de la respuesta inmune del CMV
facilitan su replicacin, pero tambin contribuyen a la inmu-
nosupresin del hospedero, predisponiendo a la infeccin por
otros agentes como bacterias y parsitos. En el ltimo tiempo
ha surgido una interesante propuesta respecto de la contri-
bucin de la evasin de la respuesta inmune por CMV en la
calibracin de la respuesta inmune del hospedero.
EPIDEMIOLOGA
La infeccin por CMV est ampliamente distribuida en el mun-
do y en la poblacin general, aunque la seroprevalencia vara
segn el desarrollo del pas y el nivel socioeconmico, al-
canzando las menores cifras (40%-60%) en los estratos so-
cioeconmicos altos de pases desarrollados y las mayores
(90%-1 00%) en los de menores ingresos de pases en desa-
rrollo. En Chile, el 60% de los adultos de mayor ingreso econ-
mico y del 90% al 1 00% de los de menor nivel socioeconmico
posee anticuerpos anti-CMV.
Las altas tasas de infeccin se explican por los mltiples
mecanismos que utiliza el CMV para transmitirse, de los
cuales la va vertical (transplacentaria, intraparto o lactancia
natural) es uno de los ms frecuentes. De esta forma, el vi-
rus generalmente se adquiere a temprana edad y a los seis
meses de vida ya el 1 O% de los nios est infectado. Con
posterioridad, la probabilidad de infectarse aumenta en forma
significativa al ingresar a una sala cuna o jardn infantil, pues la
transmisin se facilita por el contacto cercano entre los nios,
por el hacinamiento y las inapropiadas condiciones de higie-
ne, de forma tal que al inicio de la pubertad la mayora de los
nios de niveles socioeconmicos bajos ya est infectado, a
diferencia de menos del 40% de los adolescentes de pases
desarrollados.
La incidencia de la infeccin se mantiene cerca del1% anual,
con casos nuevos durante todo el ao, destacando otra alza
durante la juventud al iniciarse la actividad sexual. El CMV se
ha detectado en secreciones genitales del35% de las embara-
zadas, quienes excretan con mayor frecuencia el virus, y en la
secrecin cervical del 9% de la poblacin femenina normal. La
excrecin masculina est menos definida, aunque sera menor
que en las mujeres y mayor en hombres que tienen sexo con
hombres. La seropositividad se correlaciona positivamente con
el nmero de parejas sexuales, con la menor edad de inicio de
la actividad sexual y con la presencia de otras enfermedades
de transmisin sexual.
La excrecin viral asintomtica es frecuente entre los
infectados, lo que tambin contribuye a la elevada seropreva-
lencia del CMV. La prolongada excrecin viral de los lactantes,
especialmente en la saliva, aumenta en veinte veces el riesgo
de infeccin de quienes los cuidan. Esta excrecin va disminu-
--228
yendo con la edad, a diferencia de la viruria que se detecta en
todas las edades, producto de la replicacin viral en el tracto
genitourinario.
Si bien la adquisicin del CMV por transfusiones no es fre-
cuente (riesgo del2,4% por unidad de sangre transfundida), es
una de las principales infecciones adquiridas por esta va. Esto
es especialmente importante en trasplantados de mdula sea
(BMT) por el gran volumen de sangre que reciben. El riesgo de
infeccin disminuye casi en su totalidad con la deplecin de
leucocitos sanguneos, por lo que estas clulas seran las por-
tadoras del virus latente, principalmente los monocitos.
Los rganos trasplantados tambin pueden ser fuente de
CMV, de tal forma que un receptor seronegativo puede infec-
tarse por medio del trasplante que proviene de un dador sera-
positivo, y el60% alBO% de ellos desarrollar una enfermedad
ms grave que si ambos son seropositivo.
Aunque es una infeccin frecuente, las mayores tasas
de morbilidad y mortalidad por CMV se concentran en dos
grupos poblacionales: los recin nacidos y los inmunocom-
prometidos. A nivel mundial , el CMV es la principal causa de
infeccin congnita, afectando en promedio al 1 % de los re-
cin nacidos vivos; en Chile se detecta en el 1, 7% de ellos.
La mayora de los pacientes con compromiso de la respuesta
inmune -trasplantados, oncolgicos e infectados con el virus
de la inmunodeficiencia humana (HIV)- excreta CMV y aun-
que la replicacin viral puede ser asintomtica, con frecuencia
es causa de morbimortalidad. En trasplantados es el principal
agente de infeccin, observndose cada vez con mayor fre-
cuencia debido al incremento progresivo del nmero de tras-
plantes, al aumento de los trasplantes de rganos slidos,
como el de hgado y rin, y al uso de terapias inmunosupre-
soras agresivas para la profilaxis del rechazo, aumentando el
deterioro inmune.
A nivel mundial, el 40% al 85% de los pacientes trasplanta-
dos est infectado por CMV; en Chile, se detectan anticuerpos
sricos especficos en el 89% de los trasplantados renales. En
ellos las reactivaciones del virus son frecuentes (52%-1 00%).
Entre los seronegativos, la incidencia de infeccin primaria por
este agente vara entre el 34% y el92%, de acuerdo al tipo de
trasplante, la terapia inmunosupresora y el estado inmune del
receptor y del dador. Entre los trasplantados de mdula sea,
la incidencia de infeccin por CMV vara entre el32% y el70%,
en promedio 50%, independiente del estado serolgico previo
del donante y del receptor.
El CMV es el principal agente de complicacin infecciosa en
pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). Antes de la implementacin de la terapia antirretroviral
(HAART), el 90% de estos pacientes tena una infeccin activa
y el 40% desarrollaba una enfermedad por CMV, cifra que dis-
minuy al 8% gracias l tratamiento.
AsPECTos cLNicos
La enfermedad por CMV puede ser consecuencia de una in-
feccin primaria, una reactivacin o una reinfeccin viral. Si
bien en inmunocompetentes la primoinfeccin y la reactiva-
cin generalmente son asintomticas, la infeccin primaria,
especialmente en jvenes, puede ser responsable del 8% de .
los casos de mononucleosis infecciosa. El cuadro cl nico es
similar al producido por el virus Epstein-Barr y se caracteriza
por fiebre persistente, mialgia, cefalea, linfadenopatas cervi-
cales y esplenomegalia. Tambin es causa frecuente de he-
patitis subclnica debido a la replicacin viral y a la respuesta
inflamatoria antiviral, detectndose alterados los niveles de
enzimas hepticas.
Como la respuesta inmune (RI) controla la replicacin de
CMV, limitando el dao y la enfermedad viral , la morbilidad por
este virus es frecuente, incluso grave y mortal, en quienes tie-
nen comprometida esta respuesta, en especial el componente
celular. El espectro de enfermedad es amplio debido al gran
rango de clulas que pueden ser infectadas por este virus, por
lo que cualquier sistema corporal puede ser afectado, aunque
es ms frecuente el compromiso del tracto respiratorio (neu-
mona) , digestivo (esofagitis, gastritis, enterocolitis, hepatitis,
pancreatitis) y del sistema nervioso central (SNC) (retinitis, en-
cefalopata y polirradiculopata).
La incidencia y el tipo de enfermedad dependen del estado
de la infeccin (primoinfeccin o reactivacin viral), del origen y
grado de inmunosupresin, del tipo de trasplante y de la admi -
nistracin de profilaxis antiviral . Es as como el 60% al 80% de
quienes adquieren la infeccin luego del trasplante desarrolla
una enfermedad grave y un porcentaje menor de quienes eran
seropositivos previamente.
La administracin de anticuerpos antilinfocitarios se aso-
cia a enfermedades de mayor gravedad porque estimula la
liberacin de citoquinas proinflamatorias que participan en la
reactivacin del virus latente, que se detecta en el 60% de
estos pacientes y slo en el 20% de los trasplantados que
recibe ciclosporina, la cual inhibe eficazmente la funcin inmu-
ne y estimula la replicacin viral ya activada. Por el contrario,
la azatioprina desencadena una menor reactivacin viral y los
esteroides tienen un mnimo efecto sobre ella.
Las enfermedades ms graves ocurren en trasplantados
de mdula sea (TMO) por neumona y en pacientes con SI-
DA con bajo recuento de LTCD4, por retinitis. En trasplante de
rganos slidos es el agente infeccioso de mayor relevancia,
cuya incidencia y gravedad dependen del estado serolgico
del receptor y del donante, siendo mayor cuando un serone-
gativo recibe un rgano que proviene de un seropositivo. El
8% al 30% de los trasplantados renales, el 34% al 60% de los
hepticos y el 10% al 15% de los recipientes de mdula sea
se enferma por CMV. La enfermedad generalmente se mani-
fiesta entre los das 30 a 1 00 despus del trasplante, como un
sndrome febril prolongado con leucopenia y compromiso del
estado general del paciente, o como afeccin de un rgano
especfico, siendo habitualmente el rgano trasplantado el pri-
mero en manifestar la alteracin, disminuyendo su sobrevida.
A diferencia de los otros trasplantes, en mdula sea general-
mente es la reactivacin de CMV -y no la primoinfeccin- la
causa de la neumona de difcil tratamiento y alta mortalidad
(90%) ~ i d o a la replicacin viral y a la destruccin inmunol-
gica pulmonar desencadenada por el virus.
Los efectos indirectos de la infeccin por CMV contribuyen
a la morbilidad de los pacientes, predisponindolos a infec-
ciones bacterianas o micticas al aumentar la inmunosupre-
sin del trasplantado; determinando falla renal , neutropenia u
otras alteraciones como efecto txico de las drogas antivirales
(foscarnet y ganciclovir), o favoreciendo el rechazo y/ o la dis-
funcin del rgano trasplantado al originar una glomerulopata
en el rin, la esclerosis de duetos biliares en el hgado, y el
desarrollo de placas ateroesclerticas en vasos sanguneos del
corazn trasplantado.
El CMV acelera la progresin a SIDA en personas in-
fectadas con el VI H, en especial en pacientes con recuentos
de LTCD4 menores a 50-1 OO/ mm
3
, comprometiendo princi-
palmente el SNC, el tracto gastrointestinal y el pulmonar. La
retinitis es la infeccin neurolgica ms frecuente, en la cual
el virus se ha detectado en todas las capas de la retina; la
produccin viral puede originar ceguera. En el sistema gas-
trointestinal , el colon es el sitio ms comn de replicacin de
CMV, causando desde lceras superficiales hasta la perfora-
cin del tracto.
Las alteraciones hematolgicas por CMV son frecuentes
incluso en pacientes con baja carga viral sistmica. El virus
puede infectar clulas de origen hematopoytico y afectar la
hematopoyesis mediante una mielosupresin por la disminu-
cin de factores estimuladores de colonia y del factor de clu-
las madre (SCF).
Se dispone de diversas tcnicas para detectar el virus o la res-
puesta inmune especfica del hospedero y cualquiera de ellas
puede ser suficiente para establecer que un individuo est in-
fectado, pero no para ratificar la enfermedad por CMV, para lo
cual generalmente se requiere de la confirmacin de replica-
cin viral (infeccin activa) en el rgano afectado y la interpre-
tacin conjunta del tipo de muestra, del mtodo utilizado y del
cuadro clnico.
En la mononucleosis infecciosa no es posible diferenciar
clnicamente el agente causante, por lo que tras descartar al
EBV debe investigarse una infeccin por CMV. La primoinfec-
cin se demuestra mediante la seroconversin del paciente,
esto es, detectando anticuerpos anti-CMV en una muestra de
suero posterior a una negativa o estableciendo el aumento de
al menos cuatro veces el ttulo de lgG srica en dos muestras
consecutivas. La deteccin de lgM especfica en este cuadro
clnico sugiere una infeccin primaria por CMV, lo que no es
posible con la sola deteccin del virus.
Para el diagnstico de infeccin congnita es suficiente de-
tectar el virus antes de las tres semanas de vida por cualquier
mtodo; en cambio, para confirmar una enfermedad citome-
glica en otro tipo de paciente se debe verificar la replicacin
viral mediante el aislamiento del virus, la antigenemia y la reac-
cin en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa.
El aislamiento viral (AV) se realiza desde cualquier tipo de
muestra, aunque la sangre no es de eleccin por la menor sen-
sibilidad. La muestra se inocula en un cultivo de fibroblastos
de pulmn o de piel humanos, nicas clulas permisivas para
el virus in vitro. El efecto citoptico producto de la replicacin
viral se puede observar despus de dos semanas de incuba-
cin de los cultivos a 37 oc y se caracteriza por el aumento de
tamao (citomegalia) y la forma fusiforme de las clulas (Figura
17 -8) y la presencia de inclusiones intranucleares rodeadas por
229
VI ROLOGA CLNICA
un halo y cromatina marginada dando el aspecto caracterstico
de ojo de bho o de buey (Figura 17 -9), por la acumulacin de
nucleocpsulas en el ncleo. Aunque estas alteraciones celu-
lares son caractersticas, se requiere la confirmacin mediante
la deteccin de antgenos virales por inmunofluorescencia indi-
recta (IFI) (Figura 17-1 0).
En el aislamiento viral clsico se detecta virus infectivo bus-
cando aparicin de efecto citoptico hasta por seis semanas
de incubacin, por lo que no tiene aplicacin clnica. Con el
fin de obtener un resultado rpido, se facilita el ingreso de los
virus a las clulas centrifugando el cultivo celular con la mues-
tra inoculada en un tubo plstico (vial) que contiene las clulas
sembradas en un cubreobjeto. Tras 24 horas de incubacin
a 37 C, sin esperar la presencia de efecto citoptico, se fijan
las clulas y se usa una mezcla de anticuerpos monoclonales
contra antgenos producidos precozmente en el ciclo replica-
tivo viral para detectar antgenos virales utilizando IFI (Figura
17-1 0). Esta tcnica, que se denomina aislamiento viral rpi-
do (shel/ vial), permite detectar el virus infectante en un corto
tiempo en cualquier tipo de muestra. Como el AV requiere de
partculas virales infecciosas en cantidad suficiente, es esencial
que la muestra sea trasladada rpidamente y en fro al labora-
torio, pues la vida media del CMV a 37 oc es de 60 minutos, es
sensible a los anticoagulantes y relativamente inestable a -20
C. Por eso, en caso de que no sea posible el procesamiento
inmediato de la muestra, se recomienda mantenerla a tempe-
raturas iguales o menores a -70 C.
En la antigenemia se detecta la protena pp65 del tegu-
mento viral en neutrfilos de sangre perifrica mediante IFI con
anticuerpos monoclonales especficos (Figura 17-11 ). Como
es un antgeno estructural, su presencia indica replicacin y,
por ende, infeccin activa por CMV en el paciente y, en forma
indirecta, diseminacin de esta. La cuantificacin de ncleos
fluorescentes en relacin al nmero de neutrfilos observa-
dos permite relacionar al virus como causa de la enferme-
dad cuando el recuento supera un valor umbral, que debe
ser establecido localmente para las distintas poblaciones de
pacientes.
En general, en el TMO se requiere un menor nmero de
clulas positivas que en trasplantados de rganos slidos o
pacientes VIH para asociar CMV a una enfermedad. Por su
propiedad cuantitativa, este mtodo es de gran utilidad para
el seguimiento de estos pacientes y para la evaluacin de la
respuesta al tratamiento antiviral. Sus limitaciones son el me-
nor rendimiento en pacientes neutropnicos y en muestras de
sangre procesadas despus de 5 horas de obtenidas.
El genoma viral mediante PCR, que se puede detectar en
cualquier tipo de muestra, tiene alta sensibilidad y especifici-
dad y el resultado est disponible en pocas horas. Como es
tan sensible y no requiere virus infectivo, puede prescindirse
del traslado rpido y en fro de la muestra, por lo que consti-
tuye el mtodo de eleccin para el estudio de pacientes que
se alejados del laboratorio. Segn la metodologa
aplicada puede ser convencional o en tiempo real, cualitativa
o cuantitativa. La cualitativa no permite distinguir entre ADN
viral de la latencia y del virus que est replicando, excepto en
muestras que no portan virus latente, como el lquido cefalo-
rraqudeo. Con la PCR cuantitativa es posible estimar la carga
viral, que aumenta durante la replicacin viral, aunque los valo-
res umbrales no estn claramente definidos.
Los anticuerpos sricos anti-CMV generalmente se buscan
mediante un ensayo inmunoenzimtico. Como el CMV persis-
te, la deteccin de lgG indica que est infectado y la de lgM, a
diferencia de las infecciones agudas, no siempre corresponde
a una infeccin reciente porque tambin es posible detectarla
durante las reactivaciones virales. Adems, en inmunocom-
prometidos esta inmunoglobulina podra estar ausente en la
primoinfeccin y, por el contrario, presente en ttulos elevados
por largos perodos. Una desventaja adicional de la deteccin
de lgM son los resultados falsos positivos por la reactividad
cruzada con antgenos celulares. Con el fin de diferenciar una
infeccin reciente de una antigua por un virus persistente, se
han desarrollado ensayos de avidez de anticuerpos basados
en la seleccin natural en el tiempo de los de alta avidez, que
se estn aplicando en algunos laboratorios.
Debido a que el CMV puede desarrollar resistencia antiviral ,
se han implementado tcnicas para detectarla. Se sospecha
cuando persiste la carga viral -determinada por el recuento
de ncleos positivos en la antigenemia o de copias de ADN
en la PCR cuantitativa- despus de tres a cuatro das del
inicio de la terapia anti -CMV. La resistencia se detecta por en-
sayos fenotpicos y genotpicos. Los primeros son engorrosos
y lentos porque requieren cultivos celulares para detectar la
concentracin del frmaco que inhibe la produccin viral en el
50%. En los estudios genticos se detectan mutaciones aso-
ciadas a resistencia, habitualmente en el gen de fosfotransfe-
rasa o de la ADN polimerasa, amplificando el genoma viral por
PCR y analizando la secuencia nucleotdica.
ESTRATEGIAS DE CONTROL
Tratamiento
Entre las escasas opciones para tratar las enfermedades por
CMV se incluyen los anlogos de nuclesidos ganciclovir
(GCV) y cidofovir (CDV) y el anlogo del pirofosfato foscarnet
(PFA) (Figura 11-2). Todos inhiben la sntesis de ADN viral. Su
demostrada eficacia en algunos pacientes contrarresta la alta
toxicidad, la baja biodisponibilidad oral y el desarrollo de re-
sistencia antiviral que los caracteriza. Como en toda infeccin
persistente latente, el antiviral acta slo sobre el virus que
est replicando, por lo que no elimina la infeccin.
El ganciclovir (Cytovene, Cymevene) es la prime,ra alter-
nativa por su eficacia, que vara segn el cuadro clnico entre
el 80% en la retinitis y compromiso gastrointestinal y el 38%
al 78% en la neumona. Este anlogo de la guanosina inhibe
en forma competitiva a la ADN polimerasa viral y enlentece la
sntesis de la cadena de ADN al ser incorporado en ella. La pri-
mera de la triple fosforilacin que requiere para ser activado es
realizada por la enzima viral fosfotransferasa -codificada por
el gen UL97-, por lo que la concentracin de la droga activa
es cien veces mayor en clulas infectadas; las siguientes las
realizan quinasas celulares. Se administra por va intravenosa
u oral. Tambin existe como implante intraocular (Vitrasert),
que libera lentamente la droga en el humor vtreo de pacientes
con retinitis.
Entre sus caractersticas farmacolgicas se incluye una bio-
disponibilidad del 5% tras la administracin oral, que aumenta
al 60% en el caso del valganciclovir (ganciclovir unido a un s-
ter de valina); la capacidad de cruzar la barrera hematoencef-
l i ~ a una baja unin a protenas plasmticas (1 %-2%); una vida
media de 3,5 0,9 horas si se administra por va intravenosa
(iv) y de 4,8 0,9 horas si es oral; prcticamente ausencia de
metabolizacin y excrecin urinaria. En pacientes con insufi-
ciencia renal se deben reajustar las dosis. Est contraindica-
do en embarazadas y en pacientes con recuentos bajos de
neutrfilos (< 500 clulas/JL) o de plaquetas (25.000/IJL) por
sus principales efectos adversos - neutropenia, trombocito-
penia y anemia-, que demoran alrededor de una semana en
recuperarse despus de suspendido el medicamento. El uso
prolongado favorece la resistencia viral por mutaciones en los
genes UL97 y UL54 (ADN polimerasa), estimndose en una
tasa de emergencia del25% al33% despus de nueve meses
de administracin.
El ganciclovir se utiliza en el tratamiento de enfermedades
por CMV en inmunocomprometidos, especialmente en retini-
tis de pacientes VIH, y en nios con enfermedad citomeglica
congnita con compromiso del SNC y/o neumona. La terapia
requiere de un perodo de induccin, administrando 5 mg/kg
de peso por va iv en una hora cada 12 horas por 14- 21 das,
y uno de mantencin, en la misma dosis aplicada una vez al da
los siete das de la semana o 6 mg/kg una vez al da por cinco
das de la semana, por un tiempo variable segn el cuadro
clnico y la tolerancia al frmaco.
Debido a la gran toxicidad, en especial a nivel renal, granu-
locitopenia y alteraciones electrolticas, el foscarnet (Fosca-
vir) se utiliza cuando no puede administrarse GCV, como en
situaciones de resistencia viral. Esto porque su mecanismo de
accin es diferente, e inhibe no competitivamente al sitio de
unin del pirofosfato de la ADN polimerasa viral, sin requerir
fosforilacin previa. Se administra por va iv y, en retinitis, se
recomienda 60 mg/kg/8 horas o 90 mg/kg/12 horas por 2-3
semanas de induccin y 90 o 120 mg/kg/da durante el tiempo
de mantencin. Tambin pueden surgir cepas resistentes por
mutaciones en el gen UL54 con el uso prolongado.
El cidofovir (Vistide) compite por la ADN polimerasa viral.
Es de segunda eleccin por ser altamente nefrotxico y neu-
tropnico. Se utiliza en pacientes VIH positivos con retinitis y
funcin renal normal. Se administra por va iv y su larga vida
media permite dosificarlo una vez a la semana por dos se-
manas durante la induccin (5 mg/kg) y cada dos semanas
durante la terapia de mantencin. Est contraindicado en el
embarazo y la lactancia. Aunque hasta hoy es efectivo contra
la mayora de las cepas resistentes a GCV o PFA, la tasa de
resistencia es similar a la de estas dos drogas.
El diagnstico precoz de la enfermedad y la identificacin
de Is pacientes con mayor riesgo de enfermarse optimizan la
terapia anti-CMV, de alto costo y toxicidad, disminuye el nme-
ro de sujetos tratados y maximiza el beneficio del tratamiento.
Con este fin se puede monitorizar en forma constante al pa-
ciente mediante la antigenemia y la PCR cuantitativa en sangre,
cuyos resultados positivos preceden a la sintornatologa desde
varios das a semanas. Esto permite realizar la terapia anticipa-
da (pre-emptive) en trasplantados BTM, renales y hepticos,
CAPTULO 17 - VIRUS HERPES
suministrando el antiviral cuando algn mtodo de laboratorio
demuestra viremia, aun en ausencia de sntomas.
En la profilaxis el antiviral se administra para evitar la infec-
cin activa controlando la replicacin viral. Aunque ha sido til
en algunos casos, los dispares resultados en los estudios cl-
nicos, sumado a los efectos indeseados como toxicidad de la
droga, seleccin de cepas resistentes y el riesgo de retardar la
infeccin o la enfermedad por CMV, ha limitado su aplicacin.
En trasplantados y pacientes con SIDA se ha utilizado GCV por
va oral en dosis de 1.000 mg tres veces al da. Tambin se ha
aplicado aciclovir como profilaxis en pacientes trasplantados,
aunque con baja eficacia. Se desconocen las enzimas de CMV
involucradas en la fosforilacin requerida para la activacin de
este antiviral.
Entre las opciones en experimentacin, se han probado con
xito varias estrategias de inmunoterapia con clulas T en un
pequeo nmero de sujetos, aunque an es necesario resolver
dificultades en su produccin, como la necesidad de estimula-
cin y expansin por tiempo prolongado.
Prevencin
La eficacia de las medidas de prevencin de la infeccin por
CMV es limitada debido a los mltiples mecanismos de trans-
misin de este virus. En una poblacin de alta seroprevalen-
cia como la chilena, la estrategia de trasplantar rganos o
transfundir sangre de seronegativos es impracticable, pues
ello agravara an ms la actual escasez de dadores. Por
eso, en nios prematuros o inmunocomprometidos serone-
gativos, para disminuir las infecciones por transfusiones se
recomienda administrar sangre con deplecin de leucocitos
mediante filtros, procedimiento que aumenta el costo, pe-
ro reduce prcticamente en su totalidad la transmisin viral.
Respecto a la va sexual, y al igual que para otras enfermeda-
des de transmisin sexual, para prevenir se debe utilizar con-
dn. Entre las medidas higinicas, el lavado de manos est
especialmente recomendado entre quienes cuidan a nios
pequeos por su frecuente, prolongada y elevada excrecin
viral en orina y saliva.
An no se dispone de una vacuna para CMV, la que podra
contribuir a prevenir infecciones primarias en embarazadas e
inmunocomprometidos seronegativos. La vacuna con la ce-
pa de referencia Towne atenuada demostr inmunogenicidad,
estimulando una respuesta inmune humoral y celular antivi-
ral en nios, trasplantados y mujeres seronegativas, aunque
su eficacia es menor que la inducida por la infeccin silves-
tre y conlleva el riesgo de administrar virus infectivo en inmu-
nocomprometidos. Como las vacunas deben contener gB y
pp65 para inducir una buena respuesta de anticuerpos neu-
tralizants y de linfocitos T citotxicos, se han producido virus
canarypox recombinante que expresan estos antgenos, va-
cunas de subunidades de protenas recombinantes y vectores
virales. 1,\lgunas de ellas se encuentran en estudio clnico en
human'os tras haber demostrado inmunogenicidad y eficacia
protectora en animales.
La administracin intravenosa de inmunoglobulinas con al-
tos ttulos de anticuerpos especficos anti-CMV ha reducido la
enferm6dad en recin nacidos infectados por transfusin san-
gunea y en trasplantados, en quienes adems ha disminuido
el rechazo del trasplante.
231
VIROLOGA CLNICA
VIRUS EPSTEIN-BARR
Mara Jos Martnez
Luis Fidel Avendao
En 1964 el doctor Anthony Epstein y su alumna Yvonne Barr
descubrieron un nuevo virus herpes humano al analizar clu-
las de linfoma de Burkitt. Cuatro aos ms tarde se confirm
como el agente etiolgico de la mononucleosis infecciosa. Ac-
tualmente se le asocia a ms de una docena de enfermedades
de origen linfoide y a tumores slidos tanto en individuos nor-
males como en inmunocomprometidos.
PROPIEDADES
El virus de Epstein-Barr (EBV) es miembro de la subfamilia Ga-
mmaherpesvirinae virus, prototipo del gnero Linfocriptovi-
rus, con capacidad de persistencia latente en linfocitos B y T y
de reactivacin. Posee un genoma ADN de doble hebra lineal
de 184 kpb con secuencias internas y terminales repetidas en
tndem e invertidas. El rango de hospedero se restringe a los
linfocitos B, que son tambin su sitio de latencia. Ingresa a
ellos por la interaccin del ligando gp 350/220 de la envoltura
viral con la molcula de superficie del LB CD21, que es recep-
tor del componente C3d del complemento. Este virus tambin
puede infectar clulas epiteliales, mesenquimticas y LT utili-
zando receptores adicionales posiblemente de la familia de las
integrinas. Se han descrito dos serotipos, EBV-1 y EBV-2, los
cuales se han identificado en casi todas las poblaciones. La
mayor diferencia entre estos dos virus se encuentra en los ge-
nes del antgeno nuclear del ciclo de infeccin latente, EBNA.
El EBV puede establecer dos tipos de ciclos replicativos, ltico
y de latencia.
En el ciclo ltico, que origina partculas virales infectivas
en linfocitos By clulas permisivas, se expresan alrededor de
ochenta protenas virales, entre las que se incluyen activadores
de la transcripcin, traduccin de factores de replicacin del
ADN y protenas estructurales. Las protenas ZEBRA, BZLF1
Y BRLF1 son clave en el cambio de ciclo latente a ltico, por lo
que son los primeros indicadores de ciclo ltico. El virus sinte-
tiza su material gentico, lo ensambla en nucleocpsulas y lo
envuelve con la membrana del retculo endoplsmico celular.
Las protenas virales producidas durante el ciclo productivo
que interesan desde el punto de vista serolgico son el antge-
no temprano (EA), el antgeno de la cpside (VCA), las glicopro-
tenas de membrana (MA) y el antgeno nuclear (EBNA).
Durante la fase latente del EBV no se producen partculas
virales, el ADN se mantiene episomal y se expresa un nmero
restringido de genes. La intervencin del virus en el ciclo de
esta clula da como resultado su inmortalizacin y el estable-
cimiento de lneas celulares linfoblastoides. La ADN polimerasa
celular duplica el genoma viral y se distribuye en las clulas
hijas, con lo que la infeccin perdura. Los genes virales que se
e x p r e s ~ durante el ciclo latente son seis antgenos nucleares:
EBNA 1, EBNA 2, EBNA 3A, EBNA 3B, EBNA 3C y LP (prote-
na lder de EBNA); tres protenas de membrana: LMP1, LMP2A
Y LMP2B; dos pequeos ARN codificados por el virus: EBER1
y EBER2 que no se traducen a protenas; y transcritos de la
zona BamHI: BARTs. Los EBER inhiben los efectos mediados
por los interferones y la apoptosis. Las LPM son protenas que
cumplen funciones parecidas a las de los oncogenes, estimu-
lan el crecimiento e inmortalizan a los LB. Se han descrito dis-
tintos repertorios de expresin de estos genes tanto in vivo
como in vitro, el principal denominado latencia 111. El EBV esta-
blece latencia en LB de memoria, en los que slo se expresan
EBNA-1 y LPM-2.
EPIDEMIOLOGA
El EBV est ampliamente distribuido en el mundo, e infecta a
cerca del 95% de la poblacin en las primeras dcadas de la
vida. En pases de nivel socioeconmico alto, la infeccin es
ms tarda. Afecta frecuentemente a estudiantes secundarios y
universitarios. Suele llamrsele la "enfermedad del beso", por-
que a esa edad se transmite por contacto intenso entre con-
tagiante y susceptible. El perodo de incubacin es de cuatro
a seis semanas.
En frica se encuentran por igual EBV-1 y 2, mientras que
en Amrica y Europa el EBV-1 es diez veces ms frecuente.
El virus se transmite va oral por contacto estrecho mediante
el cual las partculas virales presentes en la saliva del infectado
ingresan a la mucosa oral del susceptible. Existe controversia
respecto de si el virus realiza ciclos replicativos en el epitelio
de la mucosa oral o slo la atraviesa. Luego, el virus ingresa
al tejido linfoide subyacente, que es rico en LB. Contacta los
receptores CD21 e ingresa, iniciando la expresin de genes de
latencia.
Los eventos que se producen hasta la presentacin clnica
de la mononucleosis no se conocen totalmente. Al momento
de presentarse el cuadro clnico agudo existe una alta repli-
cacin viral, con gran excrecin de virus libre por la saliva.
Entre el O, 1% al 1% de los LB sanguneos est infectado,
en un ciclo de latencia, lo que sugiere que la proliferacin
celular inducida por el virus contribuye al aumento de clulas
infectadas. Estos LB activados y proliferantes infiltran tejidos
linfoides, como se observa en linfonodos y amgdalas. La in-
vasin del EBV al sistema inmune provoca una respuesta de
LTCD8+ cuyo principal blanco son las protenas de latencia
codificadas por EBNA3A, 3B, 3C y la protena ltica BZLF1 .
Estos linfocitos T activados se observan caractersticamen-
te como linfocitos atpicos, grandes, hiperbasfilos (clulas
de Downey) en los frotis sanguneos de los pacient,es y son
los que dan cuenta de linfocitosis perifrica, esplenomegalia
y linfoadenopata.
En pacientes con disminucin de los LT citotxicos espe-
cficos se podran manifestar otras enfermedades asociadas a
la infeccin por EBV, tales como desrdenes linfoproliferativos
postrasplante, leucoplaquia velluda oral o linfoma de Burkitt.
Otros cnceres no estn relacionados con la disminucin de
esta vigilancia inmunolgica y ms bien se presentan en el
contexto de cofactores.
En pacientes en los cuales se origina una infeccin de los
LTCD4+ y NK, se observa una infeccin crnica activa. La res-
puesta inmune humoral que se monta contra los antgenos de
la cpside viral y posteriormente contra los antgenos nuclea-
res virales, son tiles para el diagnstico de esta patologa, pe-
ro no est claro en qu medida contribuyen al control general
de la infeccin.
Para evadir la respuesta inmune, el EBV se vale de una serie
de molculas que concertadamente previenen la deteccin de
antgenos tanto en su ciclo ltico como latente, al interferir con
la presentacin de antgenos va MHC 1 y MHC 11. Finalmente,
la infeccin no es totalmente eliminada y persisten LB circulan-
les con genoma viral latente y excrecin de partculas virales
infectivas (desde epitelio oral o desde LB subyacentes) por la
saliva de manera recurrente para toda la vida. Sin embargo, la
mononucleosis infecciosa deja inmunidad de por vida y no se
repite como tal (Tabla 17 -4).
ASPECTOS CLNICOS
La infeccin a temprana edad no manifiesta sntomas y sig-
nos que la diferencien de otros sndromes virales y con gran
frecuencia es asintomtica. En el adolescente y adulto, la pri-
moinfeccin se manifiesta como una enfermedad linfoprolifera-
tiva y autolimitada, denominada mononucleosis infecciosa. El
paciente suele presentar la trada caracterstica de fiebre alta
prolongada, faringoamigdalitis con o sin exudado y adenopa-
tas, especialmente submaxi lares y en el cuello; adems puede
haber esplenomegalia y hepatomegalia. Cuando ha recibido
amoxicilina suele aparecer un eritema macular tenue en el tron-
co y la base de las extremidades.
El diagnstico clnico se basa en el cuadro clnico descrito,
en que el hemograma muestra linfocitosis con linfocitos atpi-
cos (linfocitos T), hiperbasfilos sobre el 10% y la prueba de
anticuerpos heterfilos -reflejo de la estimulacin policlonal de
linfocitos B- resulta positiva (monotest o Paul Bunnell). Hay
un aumento moderado de las aminotransferasas, mostrando
cierto compromiso de hgado. La fiebre puede durar diez a
quince das; la faringitis disminuye en la segunda semana y las
adenopatas van regresando lentamente, de modo que en la
tercera semana se plantea reiniciar progresivamente las acti-
vidades normales. A veces la convalecencia se prolonga con
decaimiento y lasitud.
Como complicaciones se observa sndrome de Guillain-Ba-
rr y algn compromiso del sistema nervioso. La mononucleo-
sis infecciosa deja inmunidad de por vida, lo que se refleja en
la presencia de lgG anti-VCA de EBV.
En pacientes sin un estado aparente de inmunodeficiencia
puede haber infeccin crnica activa por EBV, en la cual el
paciente tiene sntomas tipo mononucleosis junto a una persis-
tente inteccin viral. El cuadro clnico se produce en respuesta
a una creciente respuesta inflamatoria debido a la hipersecre-
cin de citoquinas proinflamatorias (INF-y, IN F-a, IL6, IL 1 0) .
r En inmunocomprometidos el EBV puede originar desrde-
nes linfoproliferativos postrasplante (PTLD), que comprenden
variadas alteraciones de la proliferacin de los LB que han sido
clasificadas en cuatro grupos y que pueden ir desde cuadros
leves tipo inflamatorios hasta proliferaciones clonales letales.
Se originan a partir de los LB infectados del donante y pue-
den presentarse en trasplantados de mdula sea o de rgano
slido como tumores multifocales extranodales. En pacientes
con SIDA se le asocia a ciertos linfomas del SNC.
Tabla 17-4. Hechos patognicos relevantes en la infeccin por EBV
Se transmite por la sali va; el virus atraviesa la mucosa oral y llega a los
gangli os, donde se repli ca en los linfocitos B
En los LB se produce una infeccin ltica producti va y tambin una
latente; esta ltima estimula el crecimiento de LB y los inmortaliza
Los linfocitos T eliminan y controlan el crecimiento de los LB y son
responsa bl es de la leucocitosis observada en la mononucleosis; en
el hemograma se observan como linfocitos grandes hiperbasfil os
(Downey)
El EBV establ ece latencia en los LB de memoria
Los marcadores que permiten diagnosticar y seguir la evolucin de la
infeccin por EBV son diversos
El diagnsti co de infeccin reciente se hace determinando lgM anti
VCA. La presenci a de lgG anti VCA indica infeccin pasada
En nios con SIDA o trasplantados se pueden presentar
leiomiosarcomas en el tubo gstrico o el aparato respiratorio,
asociado a la infeccin por EBV. En inmunodeficientes se pue-
de presentar leucoplasia oral velluda. En inmunocompetentes
se han observado otras enfermedades malignas, de las cuales
las ms importantes son el linfoma de Hodgkin, el linfoma de
Burkitt y el carcinoma nasofarngeo. Tpicamente se presentan
muchos aos despus de la primoinfeccin, por lo que la in-
feccin por este virus es slo una de las condiciones necesa-
rias para originar el cncer.
La serologa confirma el estado de infeccin reciente o remota
mediante test de ELISA o inmunofluorescencia. La lgM e lgG
anti-VCA se elevan en la primoinfeccin y en una infeccin pa-
sada se detectan anticuerpos anti-EBNA e lgG anti-VCA. La
lgM y los anticuerpos anti-EA pueden reaparecer en las reacti-
vaciones virales, con o sin sntomas, y en las neoplasias (Figura
17-12).
La serologa no es confiable en los estados de disfuncin
del sistema inmune. Dado que cualquier tejido puede conte-
ner LB, es importante diagnosticar la infeccin por este virus
con tcnicas cuantitativas ms que cualitativas, como el PCR
en tiempo real cuantitativa. Esta tcnica es la principal tec-
nologa empleada en mediciones de carga viral n suero o
plasma.
En un paciente recuperado de mononucleosis deben per-
sistir aproximadamente una a cincuenta copias de ADN EBV
por milln de clulas blancas y ser indetectable en suero o
plasma. En pacientes trasplantados se pueden monitorizar
prospectivamente las cargas virales como marcador de PTLD.
En tejidos de biopsias, la hibridacin in situ para detectar el
ARN EBER sigue siendo la tcnica de referencia que identifica
el virus en estado latente, ya que se produce en un alto nmero
de copias. Su sensibilidad es mayor en la inmunohistoqumica.
Mediante Southern Blot del fragmento terminal repetido en
tndem viral se pueden identificar diferentes clones celulares
en una neoplasia (Tablas 17-5 y 17 -6).
233 ----
ViROLOGA CLNICA
100
512
75

128
:::::
.S:l

o..
50
Q)
"O
cf2.
32
25
(a) Leucopenia
(b) Hiperbilirrubinemia
8 (e) Leucocitosis - Linfocitosis
(d) Pruebas hepticas alteradas
o
o 2 3 4 2 4 2
semanas meses aos
Figura 17-12. Evolucin de diferentes marcadores clnicos e inmunolgi cos de laboratorio en la infeccin por EBV.
Tabla 17-5. Marcadores de infeccin por virus Epstein-Barr
Marcador Sigla Significado biolgico
Antgeno de la cpside VCA Aparece en ci cl o ltico activo
Antgeno nuclear EBNA En clulas infectadas y transformadas
Antgeno temprano EAR Marcador de cicl o ltico, en primoinfeccin
Citoplasmtico EAD y en reactivacin
Ncleo y ci toplasma
Antgenos de membrana MA Aparece en ciclo ltico
Ant geno de membrana LYDMA Aparece en clulas in vitro y en clulas no
productoras
Anticuerpos heterfi los Monotest, Actividad poli clonal de LB
R. Bunnell
Significado clnico
lgM precoz
lgG permanente
Anticuerpos tardos; ciclo productivo y no productivo
Primoinfeccin y reactivacin
Anti EAR altos en Burkitt
Anti EAD altos en cncer nasofarngeo
lgM precoz
lgG permanente
No se detecta por anti cuerpos
Mononucleosis: 50%-80% posi tivos
Tabla 17-6. Resultados en la respuesta serolgica a infecciones por EBV en diferentes situaciones clnicas
Condicin clnica EBNA igG EAD/gG EAR/gG VCAlgM VCA/gG
Anticuerpos
heterfilos
Persona susceptible (- ) (- ) (- ) (- ) (- ) (- )
1 nfeccin pasada + (- ) (-) (-) ++ (-)
Primoinfeccin sin sntomas bajo 2 aos (-) (- ) + ++ +++ (- )
Mononucl eosis (- ) ++ (- ) ++ +++ +++
Linfoma Burkitt + (- ) ++ (-) +++ (- )
Cncer nasofarngeo ++ ++ (- ) (- ) +++ (-)
Ttulos aproximados: += 1/ 1 O a 1 /40; ++ = 1/80 a 1 / 160; +++ = sobre 1/320
234
CONTROL
El tratamiento es sintomtico y en casos clnicos severos se trata
con aciclovir; en el ltimo tiempo se han realizado estudios con
valaciclovir. No existe una vacuna para la infeccin por EBV.
VIRUS HERPES HUMANO 6 Y 7
Mara Jos Martnez
La subfamilia Betaherpesvirinae, que comprende citomegalo-
virus (CMV o HHV-5), virus herpes humano 6 (HHV-6) y virus
herpes humano 7 (HHV-7), se caracteriza por tener un tropis-
mo celular y un espectro cl nico ms amplio y un papel cada
vez ms relevante en pacientes inmunodeprimidos. El HHV-6
fue aislado por primera vez en 1986 y cuatro aos ms tarde
se identific un nuevo virus linfotrpico, el HHV-7.
PROPIEDADES
El HHV-6 tiene dos variantes A y B estrechamente relaciona-
das, aunque el HHV-6 A no se ha relacionado an con ninguna
enfermedad. El genoma viral de 160 a 162 kpb se caracteriza
por ser una molcula de ADN lineal doble hebra, compuesta
por una regin nica (U) , flanqueada por terminales repetidos
directos e interrumpida por repeticiones intermedias. Estas rei-
teraciones tendran un papel en la replicacin del ADN y en
la mantencin de la latencia viral en las clulas infectadas, ya
que contienen secuencias caractersticas de los telmeros de
cromosomas vertebrados.
Este virus ingresa a las clulas mediante la interaccin con
el receptor CD46, presente en todas las membranas de clulas
nucleadas, y acta en la regulacin del complemento. En este
proceso estn involucradas las gp H, L y O como un complejo
ligando, el cual tambin media la fusin de la envoltura viral a
la membrana celular. La nucleocpsula es transportada a tra-
vs del citoplasma hasta los complejos de poros nucleares, en
donde se libera el ADN al ncleo.
En la replicacin viral se producen sucesivamente tres cla-
ses de protenas virales, las cuales son requisitos para las si-
guientes: las inmediatamente tempranas, las tempranas y las
tardas. Las tempranas, que estn involucradas en el metabo-
lismo y replicacin del ADN, codifican para una ADN polime-
rasa viral. El genoma progenie se va uniendo como una larga
hebra concatenada mientras la replicacin se realiza median-
te crculo rotatorio, para luego ser empaquetado en las cp-
sulas proteicas virales. Estas yeman de la envoltura nuclear,
adquiriendo una envoltura viral temporal y el tegumento en el
citoplasma celular. La envoltura viral finalmente se adquiere en
el c0mplejo de Golgi, donde se acumulan las gp virales. La
partcula viral es finalmente liberada de la clula mediante. exo-
citosis. En este proceso, que demora 72 horas, a diferencia de
otros virus herpes humanos, nunca se detectan gp virales en
las membranas citoplasmticas.
Al igual que otros virus herpes, el HHV-6 persiste de manera
latente en el individuo infectado. Sin embargo, se identifican
sitios de real latencia y otros de baja replicacin crnica. Las
clulas en las cuales se mantendra latentes son los monocitos
C APTULO 1 7 - VIRUS HERPES
y clulas progenitoras de la mdula sea, mientras que persis-
tira infectando glndulas salivales y el cerebro.
Hay evidencia de integracin del genoma viral en secuen-
cias telomrics de los cromosomas 1, 17 y 22. Se le ha en-
contrado en un alto nmero de copias en clulas de sangre
perifrica y en clulas de folculos pilosos. La evidencia inicial
apunta a la transmisin de la infeccin de madre a hijo por in-
tegracin en clulas germinales. Por otra parte, diferentes pro-
tenas virales son transactivadoras de otros genes, como se ha
evidenciado con HIV-1 y EBV, y potencial accin oncognica al
unirse e inhibir a p53.
Este virus es especie especfico, por lo que no hay un mo-
delo de infeccin en roedor. El genoma del HHV-7 es de 140 a
160 kpb, con fragmentos que exhiben una homologa del 50%
al 60% con secuencias del HHV-6, lo que da como resultado
la hibridacin cruzada con algunas sondas de HHV-6. Posee
secuencias tipo telmero, pero son ms heterogneas y no
existen evidencias de integracin. No hay certeza respecto
de si existen variantes dentro del tipo 7, como las hay con
el HHV-6, pero s se han encontrado variaciones genticas
entre los distintos aislados. Este virus no se ha estudiado al
igual que otros virus herpes humanos, por lo que la informa-
cin sobre sus protenas es limitada. El receptor celular para
HHV-7 sera la molcula CD4, pero poco se sabe sobre su
ciclo replicativo.
El HHV-6 infecta principalmente LTCD4. In vitro se puede cul-
tivar tambin en fibroblastos, clulas NK, hepatocitos, clulas
epiteliales, endoteliales, astrocitos fetales, oligodendrocitos y
microgla. In vivo se le ha aislado de tejido cerebral, hepti -
co, tonsilar, glndulas salivales y endotelio. Se ha encontrado
en clulas progenitoras de la mdula sea, por lo que puede
transmitirse a diferentes lneas celulares y tambin por transfu-
sin sangunea o trasplante de rganos.
La evidencia seala que la saliva es el medio de transmisin
de esta infeccin, de madre a hijo y entre nios. Todos los
HHV-6 aislados en saliva son variante B. Tambin se plantea
la transmisin vertical, ya que se ha detectado ADN viral en el
tej ido sanguneo de recin nacidos sanos seronegativos.
Se debe considerar la posibilidad de heredar la infeccin in-
tegrada en los cromosomas, que se ha estimado en el 0,2% en
la poblacin japonesa. En esta situacin se pueden encontrar
ambas variantes.
Se ha demostrado que tanto en nios como en adultos
pueden ocurrir reinfecciones con distintas cepas y variantes.
En el inmunocomprometido la mayora de las infecciones por
HHV-66 es producto de reactivaciones. En los trasplantados
se observa un alza a las dos a cuatro semanas posteriores. La
incidencia vara entre el 48% (28% al 75%) en trasplantados
de mdula sea y el 32% (0% al 82%) en trasplantados de
rganos slidos.
Su genoma codifica quimioquinas y receptores de qui-
mioquinas. De esta manera puede atraer clulas tales como
monocitos y macrfagos, en los cuales puede replicar o esta-
blecer latencia, facilitando la diseminacin viral.
VIROLOGA CLNI CA
La infeccin de clulas mononucleares incrementa el IFN-a,
el cual a su vez suprime la replicacin del HHV-6 y en PMN
aumenta el TNF-a y la IL-1 Una serie de ensayos in vitro ha
demostrado diferentes formas de modulacin de la expresin
de factores inmunes del hospedero, lo cual incide en la evasin
de la respuesta inmune. En la respuesta inmune especfica se
observa que la activacin del LT a travs de la IL-2 es requisito
para la replicacin viral en esa clula. Sin embargo, estos LT no
responden frente a la presentacin antignica, quedando en un
estado de inmunosupresin debido a la infeccin por HHV-6.
Con la evidencia actual se sabe que el HHV-7 persiste en LT, y
aunque el modo de transmisin no se conoce por completo, se
ha encontrado frecuentemente en la saliva de adultos sanos, por
lo que se supone un mecanismo similar al del HHV-6. Sin em-
bargo, no sabe por qu las edades de contagio son diferentes.
No se tiene evidencia que lo relacione a transmisin vertical.
EPIDEMIOLOG(A
La seroprevalencia, que es alta desde temprana edad, alcanza
sobre el 95% (70% al 1 00%) en la poblacin adulta a nivel
mundial, lo que se refleja en la alta seroprevalencia de los re-
cin nacidos, quienes pierden los anticuerpos maternos a los
seis meses. La infeccin aguda por HHV-6 generalmente se
adquiere entre los seis y quince meses de edad. La incidencia
de la transmisin vertical de HHV-6 es cercana al 1% o 2% de
los recin nacidos y no se asocia a CMV. En tracto genital se
le ha encontrado en el 20% de las embarazadas, aunque la
transmisin perinatal parece poco posible. La primoinfeccin
por HHV-7 ocurrira tambin durante la infancia, pero despus
de la del HHV-6. Estudios en nios de entre dos y tres aos
muestran seroprevalencias que alcanzan el65% al 75%. No se
ha descrito transmisin vertical.
ASPECTOS CL(NICOS
La primoinfeccin por este virus origina exantema sbito, que
se caracteriza por fiebre alta cercana a los 40 oc durante tres
a siete das, paradojalmente con buen estado general , leuco-
penia y posteriormente un exantema tenue en el tronco, cuello
y la cara, que aparece cuando baja la fiebre y dura uno a tres
das. El perodo de incubacin es de una a dos semanas.
Estudios recientes demuestran que tanto la primoinfeccin
como la reactivacin pueden ser asintomticas. La primoinfec-
cin por este virus da cuenta del 20% de todos los cuadros fe-
briles entre los seis y doce meses de edad y es prcticamente
slo causada por la variante B. Este cuadro puede complicar-
se con compromiso del estado general, otitis media, snto-
mas respiratorios y gastrointestinales. Tambin puede originar
convulsiones febriles en el 1 0% al 20% de los casos en nios
menores a dos aos. Casos severos de meningoencefalitis o
encefalitis son raros. La mayora de los cuadros infecciosos
por HHV-6 tiene un curso benigno y autoresolutivo.
Dada su alta seroprevalencia, es infrecuente la primoinfec-
cin en adultos. En inmunosuprimidos la consecuencia podra
ser fatal. Se ha descrito infeccin en trasplantados a travs del
rgano donado.
En el sistema nervioso central se ha comprobado una gran
neuroinvasividad viral, ya que se le encuentra en distintas reas
cerebrales. En algunos casos causa enfermedad desmielini-
--236
zante multifocal fulminante, por lo que se le ha propuesto co-
mo un cofactor etiolgico en la leucoencefalopata multifocal
progresiva, junto al poliomavirus JC. De igual manera, se le
asocia con esclerosis mltiple, la enfermedad desmielinizante
ms comn en el humano, ya que se le ha identificado en los
oligodendrocitos de las placas de esclerosis mltiple y no en
tejido cerebral sano.
El HHV-7 tambin es asintomtico en general, pero se ha
aislado de pacientes con exantema sbito y se ha reportado
como agente causal de convulsiones febriles en lactantes,
encefalitis aguda y parlisis flcida en adultos inmunocompe-
tentes; slo se le ha asociado a patologa del SNC en inmuno-
comprometidos. Existe controversia sobre su papel en otras
patologas, como la pitiriasis rosada de Gibert.
Existen mtodos serolgicos, de aislamiento viral, de detec-
cin de antgenos y de su genoma. Sin embargo, las tcnicas
que permiten identificar una infeccin activa no estn estanda-
rizadas. El aislamiento viral es altamente indicador de infeccin
activa, pero es poco sensible, con diferencias entre ambas va-
riantes segn el cultivo celular utilizado; adems es difcil de
realizar, por lo que se restringe a laboratorios de referencia o
de investigacin. Los ensayos serolgicos muestran una ele-
vacin de la lgM y de lgG a la semana. Sin embargo, no existe
un ensayo serolgico que diferencie entre ambas variantes, la
mayora de ellos presenta reaccin cruzada antignica entre
HHV-6 y HHV-7, y se observan alzas serolgicas con otras
infecciones, como CMV y EBV.
Recientemente se ha estandarizado una inmunofluorescencia
indirecta -considerada patrn de referencia- que diferencia en-
tre ambos virus y que al ser utilizada como ensayo de avidez de
los anticuerpos distingue una infeccin aguda de una pasada.
Se ha detectado alza en lgG anti-herpes 6 preexistente en
primoinfecciones por CMV y EBV, debidas posiblemente a esti-
mulacin policlonal, reaccin antignica cruzada o reactivacin.
La PCR es la tcnica ms sensible para la deteccin del
genoma viral, si bien la naturaleza ubicua de este virus y su ca-
pacidad de persistir latente y de integrar su genoma en el ADN
celular, complican la interpretacin de este examen, especial-
mente en patologa del SNC. Por eso hoy se promueve la PCR
cuantitativa como mtodo de diagnstico. Est en estudio la
antigenemia para HHV-6. Para detectar HHV-7 la tcnica de
eleccin es la PCR.
CONTROL
No se cuenta con una vacuna efectiva y tampoco se ha apro-
bado formalmente un compuesto antiviral para tratar esta
infeccin. Por lo tanto, en la prctica clnica se utilizan los mis-
mos antivirales que para la profilaxis o terapia de CMV, ya que
codifican una fosfotransferasa capaz de convertir los anlogos
de nuclesidos a monofosfatos.
La actividad in vitro frente al HHV-6 es mayor con ganciclo-
vir que con aciclovir o penciclovir para ambas variantes virales,
si bien la actividad de su enzima es diez veces menor que la
de CMV. In vivo no siempre se obtiene una respuesta clnica
en los casos severos, por lo que tambin se ha utilizado fos-
carnet. El cidofovir es de segunda lnea dado el alto riesgo de
nefrotoxicidad. A la fecha no se han documentado casos de
resistencia a antivirales.
VIRUS HERPES HUMANO 8
Celeste L. Prez
El sarcoma de Kaposi (SK) fue descrito en 1872 por el derma-
tlogo hngaro Moritz Kaposi, quien present varios casos de
un sarcoma multifocal pigmentado en los miembros inferiores
de ancianos. Los pacientes descritos por Kaposi tuvieron un
curso clnico agresivo y algunos con desenlace fatal; probable-
mente otra enfermedad concomitante pudo haber contribuido
a profundizar un estado de inmunosupresin.
En 1981, los casos de SK informados en Nueva York y Ca-
lifornia precedieron a la pandemia del sndrome de inmuno-
deficiencia adquirida (SIDA). En esa poca casi la mitad de la
poblacin homosexual masculina con SIDA presentaba SK o lo
desarrollaba en algn momento de su enfermedad.
La singular distribucin en la piel del SK asociado a SIDA,
la elevada tasa de compromiso de mucosas, ganglios linf-
ticos y vsceras, dio lugar a varias hiptesis respecto de la
patognesis de la enfermedad. Si bien se propusieron agentes
infecciosos como candidatos, ninguno mostraba evidencia
convincente de estar asociado al SK, hasta que en 1994, la
Dra. Yuang Chang y sus colaboradores encontraron secuen-
cias "tipo" herpesvirus en lesiones de pacientes VIH positivo
con SK. Este virus fue denominado herpesvirus asociado a
sarcoma de Kaposi (KSHV).
PROPIEDADES
Estudios posteriores permitieron clasificar al KSHV en la fa-
milia Herpesvrdae, subfamilia Gammaherpesvrnae, gnero
Thadnovrus, y pas a denominarse herpesvirus humano 8
(HHV-8), siendo el nico de este gnero que infecta al hombre.
La arquitectura del virin, como otros herpesvirus, consta de
una envoltura externa lipdica donde se insertan glicoprotenas,
seguida hacia adentro por una zona amorfa proteica denomi-
nada tegumento, que rodea a la cpsula icosadrica, dentro
de la cual se encuentra el ncleo compuesto por protenas y
ADN. El genoma viral es linear y de doble cadena; contiene una
regin nica de165 kpb con al menos 87 genes flanqueados
por dos terminales repetitivos. Posee varias secuencias que
parecen captadas del genoma de la clula hospedera; a estos
genes se los conoce como "genes pirateados".
El HHV-8 es el herpesvirus que ms ha almacenado este
tipo de genes, cuya funcin es codificar protenas involucradas
en el control del crecimiento, de la diferenciacin celular y de la
inhibicin de la apoptosis, por lo que no es sorprendente que
se asocie a enfermedades neoplsicas.
La expresin gnica tiene lugar bajo dos formas principales:
la latencia y el crecimiento ltico. En la primera puede ocurrir la
replicacin del ADN circular episomal, expresndose un nmero
reducido de genes. Los genomas latentes pueden convertirse
en lticos luego de una estimulacin adecuada y se transcriben
los genes necesarios para producir viriones infectivos.
PATOGENIA
El reservorio natural del virus son los linfocitos 8 CD19+, aun-
que tambin se ha reportado infeccin en otros tipos celulares,
como endotelio, monocitos, epitelio glandular prosttico, clu-
las ganglionares dorsales y clulas fusiformes perivasculares.
La infeccin primaria puede abarcar un amplio espectro de sn-
tomas clnicos como fiebre, fatiga, diarrea, artralgia, citopenia,
linfadenopatas, esplenomegalia, aplasia medular, sndrome
hemofagoctico y SK.
El genoma de HHV-8 se ha encontrado en todas las lesio-
nes (placa, mcula, ppula, ndulo) y en todas las formas cl-
nicas del SK: clsico en adultos de edad avanzada, endmico
en frica subsahariana, iatrognico o postrasplante, y epi-
dmico o asociado al SIDA.
Desde el punto de vista histopatolgico es una neoplasia
vascular que afecta a la piel y tejidos blandos en que se iden-
tifican varios tipos celulares: clulas endoteliales, fusiformes
(de origen endotelial), linfocitos, monocitos y gran cantidad de
glbulos rojos extravasados. El virus se encuentra en forma
latente en la mayora de las clulas fusiformes que expresan
un repertorio mnimo de protenas virales, mientras que una
pequea cantidad de estas clulas produce antgenos lticos,
que son los responsables de estimular la multiplicacin de las
clulas latentemente infectadas.
Si bien la clnica de esta enfermedad es ms parecida a un
cncer que a un proceso infeccioso, la mantencin y progre-
sin del tumor es responsabilidad de unas pocas clulas ltica-
mente infectadas con HHV-8, por lo que el SK es un ejemplo
de oncognesis paracrina.
El virus tambin se asocia a otras neoplasias, como la enfer-
medad multicntrica de Castleman (EMC) y el linfoma primario
de efusiones (PEL). En la primera, la asociacin del virus es del
100% si el paciente es VIH positivo y del 50% si el paciente es
inmunocompetente. La patognesis de la EMC se vincula a
una sobreproduccin de interleuquina 6 (IL-6) celular. El HHV8
produce en su ciclo ltico una IL-6 viral similar a la humana, res-
ponsable de la patogenia de la EMC, a travs de una expan-
sin clonal de linfocitos B de la zona del manto de los ganglios
linfticos. Para la variante asociada al HHV-8, la enfermedad es
el resultado de la activacin del ciclo ltico.
El linfoma primario de efusiones (PEL) es un tipo raro de
linfoma no Hodgkin, caracterizado por la proliferacin clonal de
clulas B, descrito inicialmente como linfoma de cavidades de
clulas B (BCBL). La presentacin clnica es sbita, con gran-
des efusiones en las cavidades corporales (pericrdica, pleural
y peritoneal), generalmente sin infiltrado en rganos slidos.
El pronstico es malo, con una sobrevida media menor a seis
meses. La mayora de las veces se observa en el curso de una
coinfeccin con VIH.
Las clulas del PEL se encuentran infectadas con el HHV-8
latente, expresando antgenos de latencia como el LANA Gene-
ralmente este linfoma se halla coinfectado con el virus Epstein-
Barr. Las clulas del PELen general expresan CD45 y Sindecam
1 (CD138), una molcula de adhesin de clulas pre-B y plas-
mticas. Es notable la ausencia de marcadores de activacin
-CD23, CD25, CD38- o de antgenos asociados (CD1 9 y
CD20) a clulas B, aunque se han comunicado PEL CD20+.
237 ...__ __ _
V IROLOGA CLNICA
Los genomas de HHV-8 se encuentran en forma episomal
sin integrarse al ADN celular; sin embargo, se replican conjun-
tamente con el ciclo de la clula hospedera manteniendo siem-
pre el nmero de copias episomales y slo unas pocas clulas
expresan los genes caractersticos de la fase ltica. Estas clu-
las pueden crecer e inmortalizarse in vitro. Las lneas celulares
provenientes de PEL permitieron establecer un sistema in vitro
en el que se observa la replicacin del HHV-8, adems de con-
tar con una inagotable fuente de antgeno viral.
EPIDEMIOLOGA
A diferencia de los otros herpesvirus, no es ubicuo. La prevalen-
cia de la infeccin vara de acuerdo a una combinacin de fac-
tores geogrficos y factores de riesgo del hospedero, como
ser portador de VIH, conductas de riesgo como la adiccin a
drogas intravenosas, el uso de amilnitrato y la homosexualidad.
La tasa de infeccin es mayor en frica( 50%), intermedia
en Europa del este y zona del Mediterrneo (5%-20%) y poco
comn en el norte de Europa, Asia, los EE.UU. y Sudamrica
(2%-5%). Sin embargo, aun en las regiones de baja prevalen-
cia, se reportaron bolsones de endemicidad con diferencias
en las tasas mayores al 50%. En zonas de baja prevalencia
la transmisin por va sexual es la ms probable. En cambio,
en reas endmicas predominan las rutas no sexuales, como
la saliva. Tambin hay evidencia de transmisin por rganos
trasplantados y por el uso de drogas inyectables.
DIAGNSTICO
La mayora de los mtodos de deteccin de ADN viral se ba-
san en la reaccin en cadena de la polimerasa. Esta amplifi-
cacin realizada sobre ADN extrado de muestras de lesiones
permiti asociar al HHV-8 con el SK, PEL y EMC. La deteccin
de clulas infectadas por inmunohistoqumica o hibridacin in
situ permite realizar un diagnstico certero.
Los linfocitos son una excelente muestra para detectar el
virus en personas sin enfermedades asociadas, dado que
constituyen su reservorio natural. Sin embargo, los mtodos
moleculares demostraron ser menos sensibles que la detec-
cin de anticuerpos, incluso en pacientes cuyas lesiones de
SK contenan ADN viral, porque la viremia es intermitente. Por
este motivo, el estudio de la infeccin por HHV-8 en la pobla-
cin se aborda con mtodos serolgicos.
A
Los estudios seroepidemiolgicos permitieron correlacionar
la distribucin de anticuerpos de HHV-8 en grupos de riesgo
para la infeccin con HIV, poblacin en la que se haba notado
una propensin a desarrollar SK.
Los anticuerpos que se producen durante la infeccin viral
estn dirigidos contra antgenos latentes, como el antgeno nu-
clear LANA y contra antgenos lticos como las protenas de la
cpsula y las glicoprotenas de la envoltura. Se han desarrolla-
do ensayos serolgicos para detectar anticuerpos anti HHV-8,
como inmunofluorescencia indirecta, inmunoperoxidasa, ELI -
SA y Western Blot (Figura 17 -13). Los resultados arrojados
por estos ensayos son discordantes dependiendo de cada
protocolo y del tipo de anticuerpo investigado. En general los
anticuerpos lticos son ms frecuentes que los de latencia. Los
estudios realizados comparando dichos tests no han demos-
trado que alguno sea completamente satisfactorio.
CoNTROL
La mejor terapia, aunque indirecta, para prevenir y para tratar
el SK asociado a SIDA es el tratamiento antirretroviral , por-
que mejora el sistema inmune del paciente.
Las lesiones pueden tratarse con ciruga (escisin, electro-
desecacin o crioterapia) o con radiacin, destinada a frenar
el crecimiento de clulas tumorales (rayos X, terapia fotnica,
bao de electrones). Tambin se pueden aplicar tratamientos
sistmicos con quimioterpicos, tales como doxorrubicina,
doxorrubicina liposomal y paclitaxel , o con inmunomodula-
dores como el interfern alfa. Adems, existen terapias locali -
zadas como vinblastina intralesional o la aplicacin tpica de
alitretinoin.
En pacientes trasplantados con SK la conducta teraputica
es reducir la dosis o rotar los inmunosupresores, debido a que
la mayora de los casos es posterior al t ratamiento con ciclos-
porina; una alternativa es usar rapamicina. Si bien el foscarnet ,
ganciclovir y cidofovir poseen actividad anti -HHV-8 in vitro, su
uso no es efectivo en pacientes con SK activo.
El PEL se trata como un linfoma no Hodgkin, con una com-
binacin de ciclofosfamida, vincristina, antraciclina, citostti -
cos y corticosteroides administrados en forma cclica. Debido
a que la EMC se asocia al ciclo ltico viral, la tendencia en los
ensayos clnicos es combinar antiherpticos con quimioterpi -
cos, pero los resultados han sido controvertidos.
B
Figura 1713. lnmunofluorescencia indirecta. Sustrato: clulas BCBL-1 inducidas a producir la progenie lt ica de HHV-8 con steres de forbol
(TPA). A. Suero reactivo 200 x. B. Fl suero no react ivo 200 x.
---238
C APITULO 1 7 - ViRUS HERPES
HECHOS DESTACADOS
Introduccin
Los herpesvirus son virus ADN icosadricos envueltos, con capacidad de establecer infecciones
latentes.
Producen infecciones subclnicas y sintomticas que afectan a varios sistemas, resaltando el ries-
go que representan las infecciones por herpesvirus en los inmunocomprometidos.
El aciclovir y sus derivados han mejorado notablemente el manejo de muchas infecciones por her-
pesvirus, pero no erradican la infeccin latente.
Slo hay vacuna para el virus varicela zster.
Herpes simplex tipo 1
Los virus herpes tienen un genoma de ADN bicatenario en el interior de una cpsula icosadrica
cubierta por un tegumento formado por diferentes protenas y ms superficialmente por un manto
lipoproteico de donde emergen varias glicoprotenas.
Producen dos tipos de infecciones, una ltica, que genera una progenie viral en plazo de horas, y
una latente, en que el genoma se inserta en el ncleo de neuronas sensitivas ganglionares en for-
ma de un plasmidio extracromosmico.
Producen patologa en la piel y mucosas oral, ocular (queratoconjuntivitis) y ocasionalmente geni-
tal; pueden producir infecciones graves del sistema nervioso central (encefalitis).
Se diagnostican mediante aislamiento en cultivo celular y tcnicas de inmunodiagnstico para tipifi -
car los virus y serologa. Adems, se dispone de PCR convencional y en tiempo real , tcnicas rpi-
das de alta sensibilidad, para el manejo de infecciones graves del sistema nervioso y de pacientes
inmunocomprometidos.
La terapia con aciclovir y derivados ha tenido xito en el tratamiento de episodios agudos, pero no
erradica los virus latentes.
Produce patologa en la piel y mucosa genital; puede producir infecciones sistmicas graves en el
recin nacido. Es un agente relevante de transmisin sexual y perinatal.
El HSV-2 tiene especial importancia mdica y social por su transmisin sexual y perinatal asinto-
mtica.
El diagnstico se puede hacer por aislamiento en cultivo celular e inmunodiagnstico. Sin embar-
go, las tcnicas moleculares (PCR convencional y en tiempo real) son las de mayor sensibilidad y
se recomiendan en casos graves.
El tratamiento con aciclovir y drogas derivadas es eficiente para tratar el episodio agudo, pero no
erradica la latencia.
El virus varicela zster es exclusivo del hombre y es altamente neurotrpico.
Origina dos enfermedades clnicas: la varicela, infeccin primaria que por lo general es una enfer-
medad eruptiva benigna de la infancia y el herpes zster, la reactivacin de la infeccin latente, que
produce un cuadro ms localizado en la piel , pero tiene un componente de neuritis.
El VZV es un patgeno relevante en pacientes con inmunosupresin celular y en mayores de se-
senta aos.
El tratamiento con antivirales de estas patologas mejora los episodios agudos, pero no erradica la
latencia.
Hay vacunas por virus vivos disponibles comercialmente que se usan rutinariamente en muchos
pases.
239
V IROLOGA CLNICA
--240
Citomegalovirus
La infeccin por citomegalovirus (CMV) est ampliamente distribuida en el mundo y es frecuente en
la poblacin general debido a sus mltiples vas de transmisin.
En el hospedero es capaz de infectar numerosos tipos celulares y, como todo herpesvirus, estable-
ce una infeccin persistente en la cual el genoma viral permanece latente en el ncleo de algunas
clulas (latencia) , a partir del cual puede volver a replicarse (reactivacin).
Pese a estimular una respuesta inmune innata y adaptativa, persiste porque utiliza variados meca-
nismos de evasin.
En inmunocompetentes, la primoinfeccin y la reactivacin generalmente son asintomticas, aun-
que pueden ser causa de mononucleosis infecciosa.
El CMV es la primera causa de infeccin congnita.
En inmunocomprometidos, en especial si la respuesta inmune celular est alterada, es agente ha-
bitual de morbilidad y mortalidad, pudiendo comprometer mltiples sistemas como el SNC, diges-
tivo y respiratorio.
Como efectos indirectos, el CMV contribuye a la inmunosupresin y al rechazo y/o deterioro del r-
gano trasplantado.
Se dispone de antivirales especficos (ganciclovir, foscarnet, cidofovir) que inhiben la replicacin vi-
ral, pero que no erradican la infeccin latente.
Por la alta toxicidad y costo de los antivirales, es necesario el diagnstico especfico de laboratorio
mediante tcnicas que detecten el agente o la respuesta inmune del hospedero.
La definicin de enfermedad por CMV requiere de la interpretacin conjunta entre el tipo de mues-
tra, la tcnica utilizada y el cuadro clnico del paciente.
No se dispone de vacuna y las estrategias generales de prevencin son poco eficaces.
Virus Epstein-Barr
El EBV es de distribucin universal y su blanco son los linfocitos 8; los LT reaccionan ante la infec-
cin y se observan en el hemograma como clulas de Downey.
Puede replicarse en dos formas: ciclos ltico y latente. Los mecanismos moleculares subyacentes
involucrados son poco conocidos y alguna relacin tienen con su capacidad oncognica (linfoma
de Burkitt y cncer nasofarngeo). El EBV queda latente de por vida en LB de memoria.
El EBV estimula la proliferacin de linfocitos 8 y inmortaliza su replicacin in vivo e in vitro.
El diagnstico clnico se sospecha por la trada de fiebre, faringoamigdalitis y adenopatas; se con-
firma inespecficamente mediante examen de anticuerpos heterfilos. La confirmacin virolgica se
hace determinando anticuerpos lgM e lgG contra el antgeno de la cpside (VCAg) .
El tratamiento es sintomtico y no existe vacuna.
Virus herpes humano 6 y 7
HHV-6 hasta ahora es el nico virus herpes humano que se puede encontrar integrado al cromoso-
ma celular.
La infeccin aguda por HHV-6 generalmente se adquiere entre los 6 y 15 meses de edad. La se-
roprevalencia es alta desde temprana edad, alcanzando sobre el 95% en poblacin adulta a nivel
mundial.
La primoinfeccin por este virus generalmente origina exantema sbito, cuadro benigno y autolimi-
tado caracterizado por fiebre alta por tres das y eritema macular al descender la fiebre.
Su participacin en patologas del SNC y en inmunocomprometidos est en continuo estudio y su
persistencia e integracin plantean el desafo de su diagnstico, especialmente en inmunocompro-
metidos, para el cual se requiere de un mayor desarrollo cientfico y tecnolgico.
Retrovirus
Luis Fidel Avendao
L
os retrovirus son un ejemplo de la relevancia de los virus
en medicina, porque junto con representar un problema
prioritario de salud, son un modelo biolgico particular, que ha
modificado dogmas de la biologa celular.
La caracterstica eje de los miembros de la familia Retro-
viridae es que son virus ARN que portan como parte de su
estructura una transcriptasa reversa, enzima que permite
transcribir el genoma de ARN hacia ADN. Este descubrimiento
represent un desafo para el dogma de que la informacin ge-
ntica segua el sentido ADN ARN protena. En biologa
molecular, la transcriptasa reversa ha sido una herramienta de
gran impacto debido a que propici la produccin de protenas
recombinantes como frmacos para el tratamiento de diversas
patologas, el desarrollo de la tcnica de PCR en virus ARN
(RT-PCR), que posibilit la deteccin y la medicin cuantitativa
de los mismos, la comprensin de la naturaleza de los onco-
genes y su proyeccin en la patogenia del cncer, y el uso de
refmvi rus como vectores en terapia gnica.
Muchos retrovirus de animales producen diversas patolo-
gas, principalmente neoplsicas y de alteracin de la inmuni-
dad, que han servido de modelo para muchas enfermedades
en seres humanos. Gran parte de las infecciones por retrovirus
se consideran zoonosis.
HISTORIA
El primer retrovirus descubierto fue el virus del sarcoma aviario
(Peylon Rous, 191 0). En 1930 se detect otro retrovirus en
animales, responsable de tumores en roedores y ms tarde,
el virus de la leucemia felina en gatos domsticos. El descu-
brimiento de la transcriptasa inversa (D. Baltimore y H. Temin,
1970), enzima capaz de hacer una copia de ADN a partir de
una molcula de ARN, permiti entender el fenmeno de inser-
cin de secuencias gnicas virales en genomas celulares. El
HTLV--1 fue el primer retrovirus en ser caracterizado, en 1980,
CAPTULO 18
Contenido
_
242
Virus de la inmunodeficiencia humana 243
y tres aos ms tarde se comunic la existencia del VIH-1; su
asociacin con el sndrome de inmunodeficiencia humana con-
solid la trasce(ldencia de los retrovirus en patologa humana.
PROPIEDADES DE LOS RETROVIRUS
Los retrovirus se caracterizan por tener un genoma de doble
hebra de ARN de polaridad positiva y por portar en su estn.)c-
tura una transcriptasa reversa que sintetiza una doble hebra
de ADN a partir de una de ARN; esta doble hebra se puede
insertar en el cromosoma celular del hospedero constituyendo
un "provirus", a partir del cual la maquinaria metablica celular
puede sintetizar ARN virales que cumplirn funciones de ARN
mensajeros y de genomas para nuevas partculas virales.
Es destacable la ocurrencia de recombinaciones entre ge-
nes virales y celulares, con resultado potencial de alteraciones
del ciclo celular que pueden causar transformacin celular (on-
cogenes). Incluso hay estudios de secuenciacin--de genomas
que demuestran muchas secuencias endgenas de provirus en
vertebrados, que representaran infecciones antiguas (fsiles)
transmitidas por generaciones siguiendo las leyes mendelianas.
Los retrovirus tienen en su genoma por lo menos tres genes
caractersticos en el siguiente orden: 5' - gag- poi- env- 3'.
El gen gag codifica protenas que conforman la cpsula, la nu-
cleocpsula y la matriz; poi tiene la informacin para las enzi-
mas transcriptasa reversa, integrasa y proteasas; env genera el
precursor para la protena de envoltura que posteriormente ori-
ginar sendas protenas de transmembrana (TM) y de superficie
(SU) . En general, los retrovirus se agrupan segn si tienen unge-
noma simple formado esencialmente por estos tres genes (alfa,
beta, gama y psilon retrovirus) o tienen un genoma complejo
(deltaretrovirus, lentivirus y spumavirus) que contiene, adems
de los tres descritos, genes accesorios para protenas regula-
doras (tat, rev, nef, vif para VIH y tax para HTLV). El provirus de
ADN posee secuencias repetidas (LTR) en sus extremos, que
241 ___ _
ViROLOGA ClNICA
corresponden a zonas de integracin al ADN celular -etapa
indispensable en la replicacin de los retrovirus-, y promotoras
y enhencers que facilitan la funcin de protenas reguladoras
virales y celulares. El ARN que deriva del provirus tiene una cola
de poli A en el extremo 3', al igual que los ARNm.
Clasificacin
La familia Retroviridae se clasifica en tres subfamilias: Onco-
virinae, que incluye virus con potencial oncognico; Lentiviri-
nae, que comprende al VI H y HTLV, y Spumavirinae, virus cuya
asociacin a enfermedades no ha sido an establecida. Una
nueva clasificacin ha establecido siete gneros en la familia
Retroviridae, en cinco de los cuales hay relacin con deteccin
en humanos. En ellos destacan los lentivirus VIH-1 y VIH-2 y los
virus linfotrpicos HTLV 1 y 2 (deltaretrovirus) como asociados
a enfermedades en humanos. Los spumavirus de simios se han
detectado en individuos con contacto frecuente con monos en
India; no se transmiten entre humanos y no hay una enfermedad
asociada a ellos. Se han descrito retrovirus endgenos huma-
nos (HERV) que corresponden a "fsiles" en los cromosomas
humanos de infecciones ancestrales por retrovirus. Aproxima-
damente el 8% de las secuencias del ADN humano deriva de
inserciones de HERV y corresponde mayoritariamente a inser-
ciones de beta y gammaretrovirus (Tabla 18-1 ).
Retrovirus como vectores.
El XMRV es un gammaretrovirus relacionado con la leucemia
en ratas que fue identificado por primera vez en humanos en
2007 por Robert Silverman, del departamento de Biologa de
Cncer de la Clnica Cleveland, EE.UU., trabajando en tejidos
de cncer de prstata.
Los cientficos del Whittemore Peterson lnstitute (WPI) en
Reno, Nevada, la Clnica de Cleveland y el Instituto Nacional del
Cncer de los EE.UU., detectaron el ADN del retrovirus XMRV
en clulas sanguneas de 68 de 1 01 pacientes (67%) de sn-
drome de fatiga crnica (SFC), en comparacin con 8 de los
218 controles sanos (3, 7%). En este primer estudio buscaron el
ADN slo en el ncleo de la clula, pero en pruebas posteriores,
buscando tambin en el plasma, el porcentaje subi al98% en
las personas con sndrome de fatiga crnica, sin que hubiera
en los controles sanos. De esta forma, comproba-
ron que el XMRV est prcticamente en todos los SFC.
Tabla 18-1. Gneros de la familia Retroviridae que afectan a vertebrados
Gnero Especie de retrovirus
Alfaretrovirus Sarcoma de Rous
Leucemia aviar
Betaretrovirus Retrovirus simio tipo 1
Tumor mamario del ratn
Gammaretrovirus Leucemia murina
Virus de leucemia felina
Oeltaretrovirus Leucemia humana (HTLV)
Epsilonretrovirus Sarcomas de piel de peces
Lentivirus VIH-1, VIH-2, SIV
Spumavirus Foamy virus del chimpanc
242
VIRUS LINFOTRPICOS DE
CLULAS T HUMANAS (HTLV 1 Y 11)
Eugenio Ramrez
En 1977 se describi por primera vez la leucemia de clulas Ten
el adulto (ATL) en Japn. En 1980 se inform la asociacin entre
la infeccin con retrovirus y cncer humano en un paciente con
linfoma cutneo de clulas T. Luego, en 1981 se aisl en Japn
el ATLV (virus linfotrpico de clulas T asociado al ATL), a partir
de clulas de un paciente con ATL, posteriormente denominado
virus linfotrpico de las clulas T humanas tipo 1 (HTLV-1).
En 1978 se determin la presencia de un retrovirus a par-
tir de cultivos de linfocitos T de un paciente con leucemia de
clulas peludas. Luego, en 1982 este virus fue denominado
HTLV-2. Desde entonces el HTLV-11 ha sido pesquisado en
mltiples poblaciones. Aunque se ha detectado en pacientes
con neuropatas, no se dispone de evidencias que permitan
asociarlo con alguna patologa especfica.
La infeccin con HTLV-1 causa la leucemia de clulas T del
adulto (ATL) y la paraparesia espstica tropical o mielopata
asociada al HTLV-1 (TSP/HAM). Tambin se ha asociado con
sndrome de Sjgren, polimiositis, broncoalveolitis, tiroiditis, po-
liartritis y uvetis. La infeccin con HTLV-1 se transmite va sexual,
transfusional, transplacentaria o por el amamantamiento.
PROPIEDADES
El HTLV-1 es un retrovirus humano perteneciente al gnero de
los Oeltaretrovirus, es decir, a virus complejos con una mor-
fologa tipo C. Su genoma est compuesto por un dmero de
hebras simples lineales de ARN positivo de aproximadamente
1 O kb, que codifica las protenas estructurales y enzimticas de
los genes poi, gag, env y las protenas regulatorias tax y rex. Las
dos regiones terminales largas repetidas (LTR) localizadas en los
extremos 5'y 3' del provirus contienen el promotor viral y otros
elementos regulatorios. El HTLV-1 tiene una complejidad mayor
debido al procesamiento alternativo de los ARNm en la regin
pX, que contiene al menos cuatro marcos de lectura abiertos, y
posiblemente por la accin de un promotor interno.
Las protenas regulatorias tax (transactivador viral _de la ex-
presin) y rex (regulador postranscripcional de la expresin vi-
Estructura viral
Ncleo central esfrico: tipo e
Ncleo central perifriCCD: tipo B
Ncleo tipo e
Ncleo tipo e
Ncleo tipo e
Ncleo coniforme
Ncleo tipo e
ral) son codificadas por un mismo ARNm policistrnico que es
procesado en dos sitios distintos. El equilibrio de los respecti-
vos efectos positivos y negativos de tax y rex sobre otros pro-
ductos virales y las protenas celulares determina la velocidad
de la replicacin viral.
El HTLV-1 infecta linfocitos T CD4+ mediante la interaccin
de la glicoprotena gp46 de la envoltura viral con el receptor ce-
lular, identificado como el transportador de glucosa. Durante el
ciclo infectivo, la nucleocpsula viral es incorporada al citoplas-
ma del linfocito y las hebras del ARN genmico son transcritas
a hebras dobles de ADN mediante la transcriptasa reversa vi-
ral. Luego, el ADN viral se integra a la cromatina celular como
provirus. Normalmente el provirus es transcrito parcialmente,
y en ciertos estadios de la enfermedad hay una transcripcin
completa que origina nuevas partculas virales.
El TSP/HAM es una axonopata central originada por la altera-
cin del transporte axoplsmico. El dao en el sistema nervioso
central est asociado a la presencia del virus HTLV-1 en linfoci-
tos T infectados. La subpoblacin de linfocitos T CD4+CD25+
o T reguladores (Tregs) es el principal reservorio del HTLV-1. La
protena tax cumple una funcin fundamental en el trastorno
funcional de stas clulas: inhibe la actividad supresora de los
linfocitos Tregs, lo que activa los linfocitos T efectores y los
procesos inflamatorios en los pacientes enfermos.
An se desconocen los mecanismos de alteracin del trans-
porte axonal en los pacientes con TSP /HAM, pero se detecta
una gran respuesta inmune, tanto humoral como celular, con-
tra las protenas estructurales y tax. Tax es el antgeno viral ms
importante reconocido por los linfocitos T CD8+ citotxicos. La
frecuencia total de las clulas T CD4+ especficas para HTLV-1
es mayor en los pacientes que en los portadores sanos, esta
respuesta inmune est predominantemente dirigida contra las
protenas env, gag y poi. Se ha sugerido que la infeccin pre-
ferencial de los linfocitos CD4+ y la subsecuente destruccin
de estos por los linfocitos citotxicos CD8+ podra daar la
eficiencia de la respuesta inmune contra el HTLV-1.
_/
EPIDEMIOLOGiA
El HTLV-1 infecta entre 15 a 20 millones de personas en todo
el mundo. Es endmico en varias regiones, particularmente
en pases de Asia, frica, el Caribe, Sudamrica y en algunas
reas de los EE.UU. En Sudamrica entre el 1% y el 3% de la
poblacin est infectada. En Chile la infeccin tiene una sera-
prevalencia del 0,73% en donantes de sangre y del!% a 6,5%
en poblacin aborigen.
AsPECTos CLfN1cos
El TSP/HAM es una enfermedad neurolgica definida por una
paraparesia espstica progresiva, lenta y sin remisin, cuya
caracterstica principal es la desmielinizacin y la prdida axo-
nal del haz corticoespinal a nivel dorsolumbar. Esta patologa
generalmente comienza en la quinta dcada de vida y predo-
mina en mujeres; debuta con disestesias y parestesias de las
extremidades inferiores, lumbago y tirantez o rigidez de las
C APTULO 18 - RETROVIRUS
piernas. Los principales compromisos neurolgicos son debili-
dad y espasticidad de las extremidades, hiperreflexia, signo de
Babinski, incontinencia urinaria y fecal, y leve prdida sensorial
perifrica. Tambin se detecta con frecuencia un compromiso
de las glndulas salivales y alteraciones hematolgicas.
La leucemia de clulas T se desarrolla en adultos luego
de veinte a treinta aos de adquirir la infeccin. La enferme-
dad cursa desde una etapa asintomtica a una poco agresiva
(smoldering ATL), con compromiso de la piel y mdula. Luego
sigue una etapa de ATL crnica caracterizada por un nme-
ro elevado de leucocitos circulantes o clulas ATL. El progre-
so a una fase ms agresiva (ATL aguda), que tarda algunos
meses, se caracteriza por la presencia elevada de linfocitos T
anormales o malignos, eosinofilia, neutrofilia, linfoadenopata,
hepatoesplenomegalia y lesiones en la piel. El tiempo de vida
promedio de un paciente con ATL aguda es de seis meses.
El diagnstico de laboratorio de la infeccin con HTLV-1 se de-
termina mediante la pesquisa en plasma o suero de los anti-
cuerpos especficos, mediante ELISA, inmunofluorescencia o
Westem blot. Tambin puede realizarse la deteccin del ADN
proviral mediante PCR en clulas sanguneas mononucleares
perifricas.
CONTROL: PREVENCIN Y TRATAMIENTO
No existe ningn tratamiento especfico aprobado para la infec-
cin con HTLV-1. Las medidas de prevencin son similares a las
implementadas para la transmisin del VIH, es decir, precaucio-
nes sexuales y tamizaje de la unidades sanguneas en bancos
de sangre. La transmisin de la infeccin materna a los nios
es difcil de controlar. En recin nacidos en los cuales no existe
infeccin transplacentaria, se recomienda interrumpir la lactan-
cia para evitar la infeccin a travs del amamantamiento.
VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Marcelo Lpez
PROPIEDADES
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agente etiolgi-
co del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), perte-
nece al gnero Lentivirus, familia Retroviridae. Cuando no es
controlada con drogas antivirales, la infeccin por VIH destruye
el sistema inmunitario en forma gradual, por lo cual para el
individuo es ms difcil combatir las infecciones, hacindose
susceptible a diversos microorganismos oportunistas.
Se han identificado dos virus capaces de producir SIDA,
gentfba y antignicamente diferentes: VIH-1 y VIH-2. Los ge-
nomas del VIH-1 y VIH-2 tienen una similitud de slo 40% a
50%, aunque ambos ocasionan una enfermedad clnicamente
indistinguible. La distribucin geogrfica de ambos virus tam-
bin difiere, ya que el VIH-1 es el tipo ms comn y de distri-
243 t----
V IROLOGA CLNICA
bucin global, mientras que el VIH-2 est limitado a los pases
del frica central.
El VIH puede infectar en forma productiva y persistente slo
al hombre y al chimpanc, y replica nicamente en cultivos de
clulas humanas o de chimpanc. Sin embargo, se estima que
el VIH-1 slo produce SIDA en humanos.
Los viriones del VIH-1 son partculas de 80 a 11 O
nm de dimetro en las que se distinguen tres capas concntri-
cas: (i) una envoltura lipoprotena derivada de la membrana ce-
lular hospedera que contiene las glicoprotenas virales (gp120
y gp41 ), (ii) una matriz proteica icosadrica (p17), y (iii) en el
interior una cpsula densa (p24) que contiene el material gen-
tico asociado a protenas p6 y p 7 (nucleocpsula) y a enzimas
necesarias para completar su ciclo replicativo: transcriptasa
inversa (TR) , integrasa (IN) y proteasa (Pr) (Figura 18-1 ).
El genoma de VIH-1 es un cido ribonucleico (ARN) de ca-
dena nica, de polaridad positiva, donde cada virin tiene dos
hebras idnticas asociadas por uniones no covalentes. El ge-
noma viral contiene la informacin que codifica para las prote-
nas estructurales (gag, poi y env) , y las protenas accesorias/
regulatorias (tat, rev, vif, vpr, Vpu y nefj.
REPLICACIN
Adsorcin y penetracin
Las glicoprotenas de la envoltura viral (env) median el recono-
cimiento, fusin y entrada de VIH a las clulas susceptibles.
Env es un trmero de heterodmeros de dos protenas gp120/
gp41. La protena gp120 corresponde a la protena de super-
ficie (SU) responsable del reconocimiento del receptor celular.
El principal receptor celular utilizado por VIH es la molcula
CD4, que se encuentra principalmente en los linfocitos T CD4+
y tambin en la lnea de monocitos y macrfagos. La protena
In te grasa
Cpsula (p24)
Figura 181. Esquema de la estructura
del VIH. Fuente: Pablo Ramdohr.
--244
Genoma
gp41 corresponde a una unidad de transmembrana (TM) que
media la fusin entre la membrana viral y celular, proceso que
requiere de la presencia de correceptores para el virus.
A nivel celular, la infeccin comienza cuando las glicopro-
tenas virales gp120 se contactan con el receptor CD4 celular;
luego, con la participacin de gp41 y un correceptor, las mem-
branas celular y viral se fusionan, permitiendo la entrada de la
cpsula viral al interior de la clula. Los correceptores utilizados
por VIH-1 pueden ser el receptor de CCR5,
que determina el tropismo viral por macrfagos o el receptor-4
de quimioquinas del tipo CXC, CXCR4 (tambin llamada fu-
sina) , que determina el tropismo de VIH-1 por clulas T. La
sola presencia de las molculas CD4 y CXCR4 o CCR5 en la
superficie de una clula no determina la susceptibilidad de sta
a una infeccin por VI H.
Las molculas CD4 deben encontrarse en la proximidad del
correceptor para la entrada del virus. En las clulas suscepti-
bles, el receptor y correceptor de VIH se localizan sobre mi-
crodominios de membrana caracterizados por contener altas
concentraciones de colesterol y de esfingolpidos, conocidos
como balsas de lpidos (lipid rafts).
La mayora de las infecciones primarias por VIH-1 , incluyendo
las principales cepas transmitidas por va sexual, utilizan CCR5;
esta infeccin generalmente no destruye las clulas, de modo
que constituye una especie de reservorio celular. Posteriormen-
te, los virus alteran su tropismo hacia la identificacin de corre-
ceptores del tipo CXCR4 infectando lneas de linfocitos T. Esta
segunda etapa de la infeccin por VIH es mucho ms agresiva
y se asocia a la destruccin de los linfocitos infectados. Una vez
que el VIH ha ingresado y se encuentra en el citoplasma celular,
el ARN genmico viral (ARNg) es transcrito en forma inversa - a
travs de una hebra intermedia de ADN- a una molcula lineal
de ADN de doble cadena por accin de la enzima viral TR (trans-
criptasa reversa) utilizando como partidor un ARNt (tARN
1
Y
5
).
gp120
gp41
Envoltura lipdica
Vpr
Transcriptasa inversa
Nucleocpsula (p6, p7)
El nuevo ADN de doble hebra viral, junto con protenas virales
y celulares, forma el denominado complejo de preintegracin
(CPI) en el citoplasma celular, que migra hacia la membrana
nuclear utilizando la red de microtbulos celulares. El CPI es
translocado al ncleo en un proceso que requiere de energa,
donde es luego integrado en el ADN celular, proceso mediado
por la enzima viral integrasa. El sitio de integracin del ADN viral
al cromosoma del hospedero es aleatorio; sin embargo, el pro-
ceso se favorece en sitios de la cromatina que presentan una
alta tasa de trascripcin (genes activos) (Figura 18-2).
Transcripcin
El ADN viral, ahora integrado al genoma humano, se denomina
provirus, en el cual la regin codificante del virus es flanqueada
por secuencias repetidas denominadas repeticiones termina-
les largas (LTR, long terminal repeats) . Los LTR contienen los
elementos reguladores del inicio y trmino de la transcripcin
viral , incluyendo el promotor viral en el extremo 5' del provirus.
El proceso de transcripcin utiliza la ARN polimerasa 11 celular
(ARN poi 11) y es regulado por protenas, factores transcripcio-
nales y celulares. El transcrito viral contiene diversos sitios para
su procesamiento (splcng alternativo) y puede ser procesado
de varias maneras, generando ms de treinta ARNm.
Los ARNm virales pueden agruparse en tres poblaciones:
ARNm no procesado (9 kb), ARNm parcialmente procesados
(4 kb) y mARNm procesados (2 kb). Al igual que los ARNm
C APTULO 1 8 - R ETROVIRUS
celulares, todos los ARNm virales poseen estructura Cap
(m
7
GpppG) en su extremo 5' y una cola poli(A) en su extremo
3' . Los transcritos completamente procesados son exporta-
dos al citoplasma utilizando la maquinaria de exporte celular,
donde son traducidos en las protenas tat , nef y rev. Los trans-
critos parcialmente procesados y no procesados son exporta-
dos desde el ncleo con la asistencia de la protena viral rev,
que interacta con un elemento estructural presente en el ARN
viral, denominado elemento de respuesta a rev, RRE (rev-res-
ponsve element). Los transcritos parcialmente procesados
dan origen a las protenas env, vpu, vif, y vpr. El transcrito no
procesado o completo codifica para las poliprotenas virales
gag y gag-poi (Figura 18-3).
Productos proteicos tempranos
Las protenas tat , nef y rev son productos tempranos de la
infeccin viral. Tat (trans-actvator of transcrpton) es un re-
gulador positivo que incrementa la sntesis de los ARNm vira-
les. Su funcin es dependiente de una secuencia especfi ca
de reconocimiento, TAR (Tat-responsve element) , local izada
en la regin 5' de los ARNm virales (nucletidos 1-57). De los
componentes celulares, tat utiliza un complejo protena kinasa
celular llamado TAK (Tat-assocated knase), que es capaz de
fosforilar el extremo COOH-terminal (CTD) de la ARN poli l. Esta
fosforilacin estimula el procesamiento de la enzima y permite
la sntesis del ARNm viral. Tat tambin participa de forma acti va
en el reclutamiento de las enzimas Mce1 (mammalan mRNA
genoma
IJ --:-AAAAAAAAAAAn
Figura 18-2. Esquema del genoma
del VI H y los productos de su transcripcin.
pro virus
Splicing
completo
Splic!ng
parc1al
Sin splicing
- -----AAAAA"
o------ __________ -- ............ __ ..................... AAAAA"
mRNA -> protenas (tat, rev, neO

......................... ""
o----- _________ -_- .................. __ ......... ... ............ AAAAA"
o----- ________ __ -- --... -...... ... .................. ... ......... -----i.____en_v AAAAA"
mRNA ->protenas (vif, vpr, vpu, env)
mRNA ->protenas (gag, gag-pol)
RNA genmico
Fuente: Pablo Ramdohr.
_l
245 .. ____ 1
VI ROLOGA CLNICA
capping enzyme) y Hcm1 (cap methyltransferase) , que par-
ticipan el proceso de encapuchamiento o capping del ARNm
viral. En el citoplasma celular, tat participa en la traduccin de
los ARNm virales procesados, favoreciendo el reclutamiento
del complejo de iniciacin de la traduccin a la estructura cap
presente en el extremo 5'del ARNm viral.
Nef (negative factor) disminuye la expresin del receptor
viral CD4 y de otras protenas asociadas a la respuesta inmuni-
taria, como CD
28
, y del complejo mayor de histocompatibilidad
tipo 1 (MHC-1) en la superficie de las clulas infectadas. Nef
tambin activa las quinasas celulares, interfiriendo de esta ma-
nera con los procesos celulares de sealizacin. Nef participa
en la mantencin de altos ttulos virales y en la progresin de la
enfermedad, siendo por tanto un factor positivo para la progre-
sin del virus. Por ello, los individuos infectados con VIH que
presentan un nef defectuoso desarrollan SIDA en forma ms
lenta que aquellos infectados con un virus con una protena nef
funcional. Esta ltima funcin de nef se asocia parcialmente a
su capacidad de incrementar la infectividad de las partculas
virales de manera CD4 independiente.
Rev (regulator of viral expression) participa en el proceso
de maduracin de los ARNm virales y es responsable de la
exportacin hacia el citoplasma de los ARNm virales no proce-
sados y parcialmente procesados. Una propiedad fundamental
de Rev es que exhibe tanto una seal de localizacin nuclear
(NLS) como una seal de exportacin nuclear (NES) , lo que
permite que la protena se trasloque desde el ncleo hacia el
citoplasma y viceversa. Para comprender la relevancia de la
funcin de rev se debe recordar que la mayora de los ARNm

-
celulares sin procesar son retenidos en el ncleo. Una falla en
la maduracin o una eliminacin parcial de los intrones conlle-
va una retencin de los transcritos en el ncleo, donde final-
mente se degradan.
Por no sufrir procesamiento o bien un procesamiento par-
cial , los transcritos virales que codifican para las protenas gag,
gag-poi , env, vpu, vif y vpr quedan recluidos en el ncleo. La
exportacin nuclear de estos ARNm virales es posible gracias
a una accin combinada de rev y una estructura de ARN loca-
lizada en el intrn env, denominada RRE; por lo tanto, slo est
presente en los transcritos virales parcialmente procesados y
sin procesar. Rev interacta con el RRE formando el complejo
de exportacin nuclear junto a protenas celulares, como por
ejemplo con exportina 1, antes denominada CRM1 (chromo-
some regan maintenance gene 1) y con el factor de trans-
porte nuclear Ran-GTP. Rev tambin participa en la regulacin
traduccional de los mensajeros que poseen secuencia RRE, ya
que en ausencia de rev los ARNm virales que poseen RRE son
pobremente t raducidos.
Productos proteicos tardos
Las protenas accesorias vpu, vif, vpx (slo en VIH-2) y vpr,
as como las protenas estructurales gag, gag-poi y env, son
productos tardos de la infeccin viral. Vpu (viral protein, unk-
nown) aumenta la eficiencia del ensamblaje y la liberacin de
las partculas virales de la membrana plasmtica. Adems,
participa en la degradacin del receptor CD4 en el retculo en-
doplasmtico (ER). Uno de los problemas que enfrenta el virus
al momento de replicar es la asociacin de la protena env y
1
1 1
1 11
1
~ - -
-llw AAAAA.
ARNgenmioo
~
~ A A A A A
- traduccin
......... AAAAA,
provirus no integrado
!
transcripcin
reversa
ARN genmico
Figura 183. Esquema de replicacin del VI H. Fuente: Pablo Ramdohr.
--246
~
~ A A A A A
CD4 en el retculo endoplsmico. Este fenmeno reduce la ex-
presin de ambas protenas en la membrana plasmtica, pues
el complejo env-CD4 es retenido en el ER. CD4 es degradado
en presencia de vpu, evitando as la formacin de los com-
plejos env-CD4. Adicionalmente, la protena vpu disminuye la
expresin de MHC-1 en la superficie celular.
La protena viral vif (virion infectivity factor) facilita el desen-
samble y otros eventos tempranos de la infeccin. Adems
contrarresta el efecto antiviral de la protena celular APOBE-
C3G (apolipoprotein BmRNA-editing catalytic polypeptide),
una deaminasa que puede ser incorporada en el virin durante
la produccin viral, y que deamina deoxicitidinas en la cadena
negativa del ADNc de VIH a deoxiuridinas, alterando as la in-
formacin gnica inicialmente contenida en el ARN viral.
Las hipermutaciones, cambios de G a A, generadas por la
deaminasa hacen que el ADN de doble hebra generado sea
inviable. La protena vif interacta con APOBEC inhibiendo su
actividad enzimtica y evitando su encapsidacin en las part-
culas virales de novo sintetizadas. Vif tambin induce la degra-
dacin de APOBEC a nivel celular.
La protena Vpx, (protena viral X), slo presente en los
VIH-2, permite la infeccin de los macrfagos y la diseminacin
viral. Algunos estudios sugieren que vpx confiere la habilidad a
VIH-2 de infectar clulas que no se dividen.
Vpr (viral protein regulatory) es una protena viral que se
incorpora en la partcula viral y participa en mltiples etapas
del ciclo replicativo. Se ha descrito que vpr incrementa la fide-
lidad del proceso de transcripcin inversa, que participa en la
traslocacin citoplasma-ncleo del complejo de preintegracin
durante las etapas tempranas de la infeccin, que modifica la
progresin del ciclo celular de las clulas infectadas, que re-
gula el proceso de apoptosis celular, y que acta como un
transactivador del promotor viral y de algunos promotores ce-
lulares. Vpr se encuentra en el virin, en las clulas infectadas
y en suero y fluido cerebroespinal.
Protena viral env
El producto del ARNm env es una glicoprotena precursora,
gpl60, la cual es procesada por enzimas celulares en el apa-
rato de Golgi para obtener dos subunidades: SU/ gpl20 y TM/
gp41. Estas glicoprotenas participan en la unin a los recep-
tores celulares y en la penetracin del virus a la clula blanco.
SU/gp120 es una protena altamente glicosilada que se loca-
liza en la superficie externa del virin. No presenta segmento
de transmembrana e interacta de modo no covalente con la
glicoprotena TM/gp41 .
En general, las secuencias codificadas por la SU/ gp120
varan en las distintas cepas de VIH-1, lo que determina los
distintos serotipos virales. Estas variaciones de las secuencias
pueden ser atribuidas a cinco regiones de alta variabilidad. La
subunidad SU/ gp120 se une con una afinidad alta a la pro-
tena celular CD4. Despus de esta unin, el gp120 interacta
con los correceptores de la superficie celular. La protena TM/
gp41 contiene residuos hidrofbicos en un segmento corto
de su parte N-terminal (es el dominio de fusin). Esta regin
de fusin es importante porque permite que la membrana del
virin se funda con la membrana celular y el virus entre en la
clula.
Protenas virales gag y gag-poi
El producto proteico del ARNm completo de VIH son las poli-
protenas gag y gag-poi. La poliprotena gag (antgeno grupo-
especfico) se acumula en la membrana plasmtica. Durante el
proceso de maduracin viral, gag es procesada por la protea-
sa vi ral, originando los componentes estructurales del virus: la
protena de la matriz (MA/pl7), la protena de la cpsula (CA/
p24), la protena de la nucleocpsula (NCp7) y la protena p6.
La protena MA se asocia a la membrana viral interior dando
forma a la cubierta conocida como matriz viral; NC recubre el
genoma viral formando la nucleocpsula viral; la protena CA
forma una cpsula cnica alrededor de la nucleocside vi ral y
de las enzimas transcriptasa reversa e integrasa incluidas en la
partcula viral. La protena p6 ayuda a que vpr sea incorporada
en la partcula viral.
La poliprotena gag-poi se genera a partir de un evento de
desplazamiento del marco de lectura abierto en un nucletido
(frameshift (-1 )), que ocurre en aproximadamente una de cada
veinte protenas gag sintetizadas.
Adems de MA, CA, NC y p6, el procesamiento de la poli-
protena gag-poi origina las enzimas virales proteasa (PR), ADN
polimerasa ARN dependiente (TR), que presenta adems una
actividad endonucleasa de tipo ribonucleasa H, y la integrasa
(IN). La proteasa es una enzima dimrica que proteoliza a la
poli protena gag y gag-poi. La definicin de su estructura cris-
talina y de su especificidad por el lugar de corte, ha permitido
disear una variedad de inhibidores enzimticos que podran
interferir en su unin al substrato, en la dimerizacin de la enzi -
ma o en la actividad enzimtica.
La transcriptasa reversa (TR) es una ADN polimerasa de-
pendiente de ARN que sintetiza ADN a partir de un molde.de
ARN. La actividad ARNsa H de la TR permite degradar el ARN
de los hbridos ARN :ADN que se generan durante el proceso
de transcripcin reversa. Conocer la estructura cristalina de la
TR ha permitido generar inhibidores especficos de esta en-
zima. Una de las caractersticas fundamentales de la TR es
que no tiene actividad de correccin de lectura. Debido a ello,
la secuencia del genoma viral se vuelve inestable, lo que se
refleja en la presencia de mltiples aislados virales diferentes
(cuasiespecies virales) en un paciente infectado con VIH, los
cuales pueden variar en diferentes perodos. Desde el punto de
vista teraputico, esta variabilidad permite al virus escapar a
la respuesta inmune y generar cepas resistentes a los antivira-
les. La integrasa cataliza la insercin de la doble cadena linear
del ADN del VIH en los cromosomas celulares.
Elementos cisreguladores de la replicacin viral
en la regin 5'UTR del ARNm
El genoma de VIH posee una serie de elementos reguladores
del ciclo replicativo vi ral que ejercen su funcin en cis, es decir,
que actan sobre el mismo genoma que los codifica. La regin
5'UTR o regin lder del ARNm de VIH-1, se caracteriza por
presentar estructuras secundarias de ARN que participan en
los p r o ~ s o s de transcripcin (TAR, y loop poli(A)), de proce-
samient del mARN (SD, regin dadora de splicing), de tra-
duccin '(sitio interno de entrada a ribosomas y loop AUG), de
dimerizcin del ARN genmico viral (DIS, sitio de iniciacin
del dmero), de encapsidacin (\ji, seal de encapsidacin) , y
247
VIROLOGA CLNICA
de transcripcin inversa (PBS, sitio de unin al partidor). La
regulacin de cada una de estas funciones se asocia a las di-
ferentes estructuras que puede adoptar la regin.
Ensamblaje de VIH-1
Las partculas virales se ensamblan principalmente en la mem-
brana plasmtica celular (Figura 18-3). El extremo N-terminal
de la protena viral gag interacta con la seccin de la mem-
brana plasmtica, que luego ser la capa interna de la mem-
brana viral . Gag oligomeriza en la membrana plasmtica en los
microdominios de membrana denominados balsas de lpidos;
a su vez, la protena viral gag interacta con el ARN viral , que
ser el genoma de las nuevas partculas virales.
El ARN genmico (ARNg) es reconocido de manera espec-
fica, ya que posee la seal de encapsidacin ('!f), que corres-
ponde a una estructura definida del ARN que est presente
slo en el ARNm completo. El segmento de ARN que contiene
los principales determinantes de la seal '11 se ubica en la re-
gin 5'UTR del ARNm viral y se remueve durante el proceso de
maduracin de los ARN virales (splicing). La seal '11 permite
as identificar al ARNg entre la gran poblacin de ARNm virales
y celulares presentes en el citoplasma de una clula infectada.
A travs de su dominio NC, gag es capaz de interactuar con
el ARNm completo viral induciendo un cambio de conforma-
cin en la estructura de ARN que permite la interaccin entre
dos copias de ARN idnticas, en el proceso conocido como
dimerizacin. Una vez dimrico, el ARN, que ya no puede ser
utilizado como ARNm en el proceso de sntesis de protena,
es encapsulado en la partcula viral naciente como ARNg. La
informacin molecular necesaria para ensamblar las partculas
virales est contenida en la protena viral gag, que es capaz de
formar partculas similares a las virales (virus-/ike particles o
VLP) en ausencia de cualquier otro componente viral. In vitro y
eri presencia de ARN (no viral) , las molculas de gag espont-
neamente se ensamblan para formar VLP. Por tanto, el ensam-
blaje de la protena gag para formar VLP slo requiere de ARN
y no de otras protenas estructurales y enzimas del virus.
Liberacin
Las partculas virales de novo sintetizadas son liberadas por
yemacin a travs de la membrana plasmtica, proceso en el
cual el virus obtiene su envoltura (Figura 18-3). El proceso de
yemacin de VIH requiere de la participacin de la maquinaria
ESCRT (endosomal sorting complex required tor transport)
celular. Las partculas virales se liberan en un estado inmaduro
y no son infecciosas. La partcula inmadura se caracteriza por
poseer una estructura circular formada por protenas gag no
procesadas rodeadas por una bicapa lipdica que contiene las
glicoprotenas virales SU/gpl20 y TM/gp41.
Despus del proceso de yemacin, la protena viral PR se
autoprocesa y contina con el procesamiento de las polipro-
tenas' gag y gag-poi, en lo que se denomina maduracin. La
maduracin conlleva un cambio en el fenotipo de la partcula
viral, claramente distinguible por microscopia electrnica, con-
virtindose en partculas esfricas de 80 a 11 O nm de dimetro
en las que se identifican tres capas concntricas: una envoltura
de lipoprotena derivada de la membrana celular que contiene
las glicoprotenas virales, una nucleocpsula cnica central y
--248
en el interior un ncleo denso que corresponde al material ge-
ntico asociado a la protena de la nucleocpsula y a las enzi-
mas necesarias para completar su ciclo replicativo. Al cabo del
proceso de maduracin la partcula viral es infecciosa y puede
iniciar un nuevo ciclo.
VIH: ASPECTOS CLNICOS Y
EPIDEMIOLGICOS
EPIDEMIOLOGA
Marcelo Wolff
La infeccin por VIH es una pandemia generalizada que abarca
a todos los pases, por lo que toda la poblacin mundial est
en riesgo. Si bien se describi clnicamente a principios de la
dcada del ochenta en Occidente, se considera que apareci
en frica varias dcadas antes, y que su fuente fueron retrovirus
similares que infectaban simios y mutaron a cepas infectantes y
patognicas para el ser humano y transmisibles entre ellos.
Se estima que a fines de 2007 haba 33 millones de infecta-
dos y que ms del 90% de ellos, que vive en pases de recur-
sos medios o bajos, no ha sido diagnosticado ni sabe de su
condicin (Tabla 18-2).
La infeccin se transmite por diversas vas, de las cuales la
sexual es la ms frecuente y trascendente; otras correspon-
den a transmisin vertical y transmisin sangunea. Esta lti-
ma puede corresponder a transfusin de sangre y derivados
sanguneos contaminados, problema prcticamente resuelto,
excepto en pases de muy bajo desarrollo, o al uso de drogas
intravenosas, puesto que se comparten las agujas. Un cuarto
mecanismo, relevante en la atencin de salud, es el riesgo la-
boral luego de accidentes cortopunzantes con material conta-
minado proveniente de pacientes infectados.
En la transmisin sexual, la mayor eficiencia est en el acto
sexual genitoanal, que ocurre fundamental pero no exclusiva-
mente, en varones homosexuales, riesgo < 3% por cada expo-
sicin receptiva. La relacin heterosexual es de mayor riesgo
para la mujer no infectada (< O, 15%) que para su contraparte
masculina; la circuncisin otorga importante proteccin en el
ltimo caso. El sexo oral parece ser de riesgo imperceptible en
ausencia de lesiones orales. Infecciones recientes o avanzadas
y lceras genitales son factores que incrementan el riesgo.
En el mundo, la mayora de las infecciones se produce entre
parejas heterosexuales. De hecho, hay tanto o ms mujeres
que hombres infectados en frica y Asia, donde reside la in-
mensa mayora de los infectados. La poblacin homosexual
masculina y la drogadicta intravenosa ha sido sobrevalorada
en la epidemia del mundo occidental, pero desde el comienzo
de la segunda dcada de la epidemia, se asiste a un marcado
crecimiento de la poblacin heterosexual, con el consiguiente
aumento de mujeres infectadas y por ende, de los nios.
La transmisin vertical ocurre fundamentalmente durante el
parto, momento en que se infecta en promedio el 25% de los
recin nacidos de madre infectadas (una minora puede infec-
tarse durante el embarazo); la lactancia materna representa un
riesgo adicional de transmisin posparto de hasta el15%.
CAPTULO 18 - R ETROVIRUS
Tabla 18-2. Situacin de la epidemia de SIDA en el mundo, 2008
Estimados en millones (rango)
Total infectados vivos 33,4 (3 1,1-35,8)
Mujeres 15,7 (4,2-17,2)
Menores de 15 aos 2,1 (1,2-2,9)
Nuevas infecciones 2008 2,7 (2,4-3,0)
Menores de 15 aos 0,43 (0,24-0,61)
Infecciones diarias 7,4 (mil es)
En menores de 15 1 (mil )
Muertes totales 2008 2
En menores 15 aos 0,28
Muertes totales durante epi demia 27
Infectados vivos en Latinoamri ca y Caribe 2,24
EE.UU. y Canad 1,4
La infeccin por VIH se puede diagnosticar mediante varios
mtodos. Bsicamente, se pueden detectar anticuerpos anti-
VIH o el virus en sangre o en otros fluidos biolgicos por am-
pliacin gnica cualitativa (PCR) o cuantitativa (carga viral).
Otra forma menos comn de pesquisar el virus en sangre
es detectar al antgeno p24 del VIH, pero es menos sensible.
Los anticuerpos se detectan por mtodo ELISA, prueba de alta
sensibilidad y especificidad que, sin embargo, requiere confirma-
cin con mtodos ms precisos para descartar los raros casos
de falsos positivos o para establecer si hay o no infeccin en ca-
so de que la tcnica ELISA muestre un resultado indeterminado.
La confirmacin se puede hacer por diversos mtodos, en que
los ms usados son el Western blot y la inmunofluorescencia.
Dado el nulo efecto protector de la inmunidad humoral , la
presencia de anticuerpos implica infeccin activa, excepto en
el recin nacido, en quien pueden ser de origen materno y no
haber infeccin. Un resultado negativo (no reactivo) o indeter-
minado puede corresponder a infeccin precoz, dentro del pe-
rodo de ventana. En efecto, hay un perodo de ventana entre
la infeccin y la aparicin de anticuerpos detectables, que es
de alrededor de un mes con las tcnicas actuales.
La tcnica de PCR es compleja y se emplea para estudiar la
presencia de infeccin en recin nacidos, en casos indetermi-
nados por tcnica de ELISA o para confirmacin y diagnstico
de infeccin reciente, antes de la aparicin de anticuerpos. La
ampliacin gnica cuantitativa de ADN o ARN viral (carga viral)
mide la cantidad de virus en sangre (copias por mL) y sirve
para establecer riesgo de progresin o transmisibilidad -a
mayor carga viral, mayor riesgo de ambas- y para monitorear
la efectividad del tratamiento antirretroviral , cuya meta es lograr
la mnima replicacin viral posible (carga viral indetectable en
sangre) en forma segura y sostenida en el tiempo.
En el manejo de la infeccin por VIH se emplean otro tipo de
exmenes. La determinacin de linfocitos CD4 es un marca-
dor indirecto del estado inmune. Normalmente, el recuento es
de 700 a 1 .1 00 clulas por mL; se considera que la inmunode-
presin empieza con recuentos bajo 500 y se hace crtica bajo
200. En efecto, en ese nivel aparece la mayora de las infec-
(1 ,7-2,4)
(O, 15-0,41 )
(2,02 - 2,46)
(1,2-1,6)
ciones oportunistas, aunque infecciones ms virulentas suelen
aparecer antes. El recuento se emplea para definir la etapa de
la enfermedad, para determinar la necesidad de tratamiento y
para evaluar la respuesta inmunolgica del paciente.
La genotipificacin es una tcnica de biologa molecular
que permite pesquisar una serie de mutaciones predefinidas
en la poblacin viral infectante; las mutaciones se correlacio-
nan con resistencia a drogas antirretrovirales y se podra de-
cir que corresponde a un "antivirograma". Se puede emplear
previo al inicio de la terapia -para no usar drogas antirretro-
vi rales para las que pudiera haber resistencia primaria-, pero
ms frecuentemente se usa luego del fracaso de una terapia
antiviral para seleccionar esquemas con el mayor nmero .de
drogas activas, sin resistencia cruzada, con las que fracasaron
previamente.
Una tcnica ms compleja y cara, la fenotipificacin, pue-
de determinar no ya una correlacin entre mutacin y resisten-
cia, sino el efecto directo sobre la replicacin viral directa en
presencia de un determinado antirretroviral.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIN
Est dada por la secuencia de eventos que llevan a una disrup-
cin de la inmunidad, especialmente celular, representada por
la destruccin de los linfocitos T de ayuda (CD4). No hay un
mecanismo nico de destruccin, pero parece primar la apop-
tosis celular ms que la destruccin directa por accin viral ,
ya que slo una minora de estos linfocitos est activamente
infectada aun en fase avanzada; una vez depletadas las reser-
vas tmicas, la produccin de CD4 disminuye drsticamente.
Clnicamente, las secuencias de estados corresponden a las
fases de primoinfeccin, de latencia clnica y de manifestacio-
nes clnicas posteriores.
Primoinfeccin
La mayora de las veces la primoinfeccin es subclnica, pe-
ro hasta en el 30% de los casos puede haber sintomatolo-
ga variable, pero relativamente caracterstica, denominada
sndrome de primoinfeccin, que se caracteriza por fiebre
acompaada de un sndrome mononuclesico, o meningitis de
249
VIROLOG[A ClNICA
tipo viral, o exantemas varios o lceras orales. El cuadro apa-
rece dos a seis semanas despus del momento la infeccin,
es autolimitado y da curso al perodo siguiente; En esta fase la
serologa puede ser negativa o indeterminada, pero la carga vi-
ral es alta y puede haber deplecin temporal de linfocitos CD4,
incluso asociado a infecciones oportunistas.
Perodo de latencia cl nica
Esta fase se presenta desde un comienzo, en aquellos casos
sin la fase de primoinfeccin sintomtica o cuando ha termi-
nado, y se caracteriza por la ausencia de manifestaciones
clnicas. Este estado asintomtico se explica porque se ha
recuperado el nivel de inmunidad celular. La duracin de este
perodo es variable y no estn totalmente definidos los facto-
res que intervienen en ella. En general dura entre cinco y ocho
aos, pero hay una minora de rpido deterioro inmunolgico
(-5%), denominada progresares rpidos y otra minora similar
en que luego de ms de diez aos de infeccin no experimen-
tan deterioro inmunolgico significativo y se mantienen asinto-
mticos, los progresares lentos. Un subgrupo de estos, que
se mantiene espontneamente con cargas virales indetectables
por largos perodos, se denomina "elite".
La fase de portacin asintomtica ha generado confusin,
pues muchos consideran errneamente que es diferente al
concepto de SIDA y que no progresa o no es de riesgo para
terceros, cuando en realidad las distintas fases son un continuo
del mismo proceso. Uno de los hitos en la comprensin de la
patogenia de la infeccin fue el descubrimiento de que en esta
fase "latente" haba una replicacin viral permanente y masiva,
con la consiguiente destruccin de los linfocitos CD4. Sin em-
bargo, la capacidad de reemplazo de estas clulas esenciales
para mantener el equilibrio inmunolgico tambin es enorme
inicialmente, del orden de 1 0
9
clulas CD4 diarias, lo que expli-
ca la ausencia de complicaciones infecciosas durante todo el
perodo. Sin embargo, en algn momento esta reserva empie-
za a agotarse y el reemplazo es menor a la destruccin, con lo
que se deteriora cuantitativa y cualitativamente la inmunidad,
dando paso a la etapa siguiente.
La serologa, que es positiva, se confirma sin problemas. La
carga viral es variable y en general estable, pero va lentamente
en ascenso. El nivel de CD4 es variable, habitualmente bajo
pero no marcadamente. La ausencia de sntomas no es sin-
nimo de preservacin inmunolgica.
Perodo de manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de la infeccin por VIH se deben
mayoritariamente a las consecuencias de la inmunodepresin
celular inducida por la accin destructiva del VIH sobre los
linfocitos T de ayuda (T CD4). Esta inmunodepresin de-
termina riesgo aumentado a otras infecciones. Por tanto,
las manifestaciones de esta etapa tendrn que ver con el tipo
de infecciones que aparezcan. El riesgo no es homogneo y
depende de la epidemiologa local o regional en que est
inmerso e! afectado. Si hay una endemia alta de infecciones
virulentas en el ambiente, se producirn complicaciones infec-
ciosas ms precozmente, ya que bastar un moderado nivel
de inmunodepresin, o incluso ninguno, para que ocurran. Es
el caso de la epidemia en frica, donde la enfermedad se ma-
--250
nifiesta precozmente con patologas como tuberculosis, infec-
ciones bacterianas comunes intestinales o respiratorias.
En otros ambientes, de mejor saneamiento ambiental, pa-
sar ms tiempo y se alcanzar mayor inmunodepresin antes
de que aparezcan las infecciones. En esos casos muchas de
las infecciones son por agentes poco virulentos (oportunistas),
capaces de causar enfermedad slo cuando el estado inmuni-
tario est severamente comprometido y no afectan a la pobla-
cin general normal inmunocompetente.
Las infecciones frecuentes en esta pandemia pueden ser
exgenas, habitualmente virulentas, o reactivaciones de infec-
ciones persistentes asintomticas (latentes) adquiridas pre-
cozmente en la vida -Pneumocystis jirovecii , Toxop/asma
gondii , citomegalovirus, virus herpes simplex y zster, entre
otras- que en su mayora corresponden a agentes oportunis-
tas o a adquisicin de rol patgeno de microorganismos ha-
bitualmente no patognicos (Gandida spp). Ocasionalmente,
agentes oportunistas pueden ser adquiridos de fuente exge-
na una vez infectados por VIH (Mycobacterium no tuberculoso
y Cryptococo neoformans, entre otros). Mycobacterium tu-
berculosis es un caso especial , ya que es un agente de viru-
lencia intermedia y puede causar enfermedad por reactivacin
de infeccin asintomtica antigua o por primoinfeccin progre-
siva. Esta comorbilidad es fundamental, pues existe un efecto
potenciador sobre ambas enfermedades. Su frecuencia est
relacionada con la tasa de la enfermedad en la clase o regin
afectada, por lo que es mucho ms frecuente en los pases
no desarrollados, como tambin en drogadictos, por la condi -
cin de abandono social y hacinamiento en que viven (tasas de
hasta el 50% en frica, y del5% al8% en Chile) .
Una infeccin asintomtica tuberculosa conlleva un riesgo
de progreso a enfermedad activa del 1 0% en la vida de un
inmunocompetente, pero del 1 0% anual en la vida de un infec-
tado por VI H no tratado.
La aparicin de ciertas neoplasias es el segundo tipo de
manifestaciones clnicas de la infeccin por VIH y se explica
por la prdida de la capacidad de vigilancia antitumoral a con-
secuencia de la inmunodeficiencia celular secundaria. Los tu-
mores ms clsicamente asociados a infeccin por VIH son
cnceres causados por virus oncognicos. Tres virus de ocu-
rrencia habitual tienen la capacidad de inducir cnceres en pa-
cientes infectados por VIH: virus de Epstein-Barr, inductor de
linfoma no Hodgkin; papilomavirus, inductor de cncer cervical
y anal en varones homosexuales; y virus herpes-8, inductor
de sarcoma de Kaposi , prcticamente exclusivo de hombres
homosexuales infectados.
Algunas complicaciones infecciosas no oportunistas fre-
cuentes comparten el mecanismo de infeccin del VIH; se trata
de otras infecciones de transmisin sexual, tales como sfilis y
hepatitis B, o hepatitis By C en casos de drogadiccin intrave-
nosa compartida. Estas enfermedades se pueden manifestar
en cualquier fase de la infeccin por VIH, y en general son ms
graves mientras mayor sea la inmunodepresin subyacente.
En Chile, las manifestaciones ms frecuentes son candidiasis
orofarngea o esofgica, neumona por P. jirovecii (PCP), dia-
rrea crnica, tuberculosis, emaciacin y sarcoma de Kaposi.
ltimamente han aumentado los casos de linfomas, incluso
como primer evento definitorio de SIDA.
En la fase sintomtica de la infeccin la serologa es po-
sitiva, mientras que la carga viral y CD4 son variables, pero
habitualmente la primera es alta(> 100.000 copias por mL) y el
segundo bajo(< 200 clulas por mL).
Las manifestaciones clnicas de la primoinfeccin parecen
deberse a la accin del VIH, aunque tambin puede haber
manifestaciones adicionales secundarias a la inmunodepre-
sin temporal de esa fase. En la fase posterior de inmuno-
depresin, mayor y progresiva, las manifestaciones se deben
principalmente a las infecciones o tumores. Estas complicacio-
nes pueden ocurrir sucesiva o simultneamente y es habitual
la coexistencia de patologas. Las infecciones pueden ser
moderadas o graves (o mayores); todos los tumores son con-
siderados graves. La ocurrencia de una manifestacin mayor
clasifica la enfermedad en categora de SIDA (sndrome de in-
munodeficiencia adquirida), que fue el nombre utilizado para
englobar las diversas patologas, primariamente oportunistas,
que permitan diagnosticar la enfermedad cuando no haba
mtodos diagnsticos de la infeccin por VIH.
La Figura 18-4 muestra un esquema de la historia natural de
la infeccin en relacin a la carga viral, el estado inmune y las
complicaciones en el tiempo.
Clasificacin de la enfermedad
De las diversas clasificaciones, la ms usada en el mundo oc-
cidental es la del Center tor Dsease Control and Preven-
ton (CDC) de los EE.UU., que clasifica la enfermedad segn
la presencia de sntomas en estado asintomtico, primoinfec-
cin o linfadenopata generalizada (A) , sntomas menores (B)
o sntomas mayores (C). Las patologas del grupo C se deno-
Infeccin
Latencia clnica
CD4
-
cv
- 2 4 6 8 10 12 2 3
semanas
C APTULO 18 - R ETROVIRUS
minan eventos definitorios de SIDA y corresponden a un con-
junto de enfermedades, primariamente oportunistas, raras en
inmunocompetentes (excepto tuberculosis) o sntomas cons-
titucionales severos. Los ms frecuentes son neumona por
Pneumocysts (PCP) y candidiasis esofgica, pero tambin se
incluye toxoplasmosis, criptococosis menngea, infeccin di-
seminada por CMV, tuberculosis, sarcoma de Kaposi y linfoma
no Hodgkin. La clasificacin sintomtica se complementa con
una caracterizacin inmunolgica (Tabla 18-3).
INFECCIN POR VIH EN NIOS
Uno de los aspectos ms dramticos de la epidemia de VIH
es la infeccin en nios. Se infectan alrededor de 1 .000 al da,
la mayora de los casos por transmisin vertical. La terapia
antirretroviral durante el embarazo, parto y posparto (en el re-
cin nacido) puede disminuir el riesgo de transmisin en ms
del80%.
Tabla 18-3. Clasificacin en etapas de la infeccin por
VIH en adultos
Situacin inmunolgica
Clasificacin clnica
CD4xmm
3
A 8
> 500 A1 B1
200-500 A2 B2
< 200 A3 B3
Fuente CDC (EE.UU.), 1993.
t
4 S 6 7 8-10
aos
e
(1
(2
(3
CD4 = linfocitos CD4+ CV = carga viral t =muerte
Figura 18-4. Historia natural de la infeccin por VI H.
251
VIROLOGA CLNICA
La patogenia es la misma que en adultos, aunque las
manifestaciones clnicas tienen algunas diferencias dadas
por que en nios no slo falla la inmunidad celular, como en
adultos, sino que no alcanza a desarrollarse la inmunidad
humoral. Puede manifestarse precozmente posparto en los
raros casos de infeccin intrauterina precoz. La mayora de
los infectados en el parto tienen complicaciones meses ms
tarde.
Las manifestaciones ms frecuentes son PCP, neumona in-
tersticial linfoctica, infecciones bacterianas recurrentes, ema-
ciacin y retardo en el desarrollo, candidiasis y encefalopata.
No se usa la clasificacin de adultos.
El manejo tiene principios similares a los de los adultos, pero
con particularidades, como la terapia medicamentosa crnica,
en que vara la dosis a largo plazo segn el peso y la toxicidad.
En pases con pesquisa de infeccin materna en embarazadas
y terapia antirretroviral garantizada para prevenir la transmisin
vertical y mediante el reemplazo seguro de la lactancia mater-
na, se ha observado una disminucin en la tasa de infeccin en
nios (Captulo 22: Virus y embarazo).
TRATAMIENTO
Manejo de la infeccin por VIH
En el paciente asintomtico el manejo de la infeccin por VIH
implica una evaluacin del estado general y del funcionamien-
to de los principales sistemas, la pesquisa de comorbilidades
infecciosas que pudieran reactivarse (tuberculosis, hepatitis 8
y C, sfilis y toxoplasmosis), la determinacin del estado in-
mune y la cuantificacin de la carga viral . Si el paciente est
sintomtico, debe procederse adicionalmente al diagnstico y
tratamiento de la condicin responsable de estos sntomas. Se
puede evitar la reactivacin de ciertas infecciones con quimio-
profilaxis (tuberculosis con isoniacida, PCP y toxoplasmosis
con cotrimoxazol).
Terapia antirretroviral
Es el principal avance teraputico logrado en la ltima dcada.
Inmediatamente despus de identificado el agente causal, se
cont con una droga de accin antirretroviral, la zidovudina,
pero los resultados fueron pobres y transitorios debido al rpi-
do desarrollo de resistencia por parte del virus.
En 1995, gracias al desarrollo de varias familias de antirre-
trovirales, se entr a la era de la terapia antirretroviral de alta
eficacia (HAART), que redujo drsticamente la morbimortalidad
de la infeccin y que ha permitido colocarla en la categora
de enfermedad crnica grave, controlable, aunque no curable
hasta este momento.
Los principios bsicos de la terapia antirretroviral son: el tra-
tamiento combinado con varias drogas (usualmente tres); el
tratamiento permanente, y la necesidad de un alto grado de
adherencia o cumplimiento (> 95%) tanto en las dosis como en
los horarios y la continuidad (sin interrupciones). Ha habido un
progresivo desarrollo de medicamentos antirretrovirales, tanto
en nmero como en mecanismos y sitios de accin. Actual-
mente hay seis familias de antirretrovirales aprobados y con
uso clnico:
--252
lnhibidores de fusin a la membrana celular (enfuvirtide)
lnhibidores de los correceptores (maraviroc y vicriviroc)
lnhibidores de transcriptasa reversa anlogos de nuclesi-
dos y nucletidos (INTR) (zidovudina, lamivudina, tenofovir)
lnhibidores de transcriptasa reversa no anlogos de nucle-
sidos (INNTR) (efavirenz y nevirapina)
lnhibidores de la integrasa (raltegravir)
lnhibidores de proteasa (IP) (ritonavir, lopinavir y atazanavir)
Todos interfieren diversos procesos del ciclo de replicacin
viral y no en las clulas hospederas. Una excepcin es la in-
hibicin del correceptor, que acta a nivel de la clula CD4. El
tratamiento estndar implica el uso de medicamentos de al
menos dos familias de antirretrovirales. Actualmente es habi-
tual es que se usen dos INTR ms un INNTR o un inhibidor de
proteasa. La mayora de los inhibidores de proteasas actuales
se usa asociada a dosis bajas de ritonavir (otro IP), no con el
objeto de sinergia farmacodinmica, sino como refuerzo far-
macocintico, ya que aumenta significativamente los niveles
deiiP en uso y asegura niveles teraputicos.
Una de las reas ms dinmicas y cambiantes es el mo-
mento de inicio de terapia. No hay controversia en que debe
iniciarse en todo paciente sintomtico, ya sea con sntomas B
o C, independiente del estado inmune. La diferencia de opinio-
nes ti ene que ver con el paciente asintomtico. La r e o m e n ~
9acin ms consensuada es que debe iniciarse justo antes
de que empiecen las principales complicaciones oportunistas
(CD4 alrededor de 200 cl por mL) para evitar exponer a los
pacientes a efectos adversos de los anti rretrovirales anticipa-
damente, y evitar terapias con poca potencia que pudieran
fracasar y seleccionar cepas virales resistentes a los antirretro-
virales, escasos en nmero en un comienzo. Sin embargo, se
ha establecido en la mayora de los estudios que un retardo
en el inicio se asocia a mayores complicaciones, ya sea
por progresin de la enfermedad dada fundamentalmente por
una lenta recuperacin inmune, a veces incompleta, al par-
tir con mayor inmunodepresin basal, o por complicaciones
principalmente metablicas y cardiovasculares, que se creen
asociadas a un estado de activacin inflamatoria persistente
inducida por la replicacin viral constante, no contrarrestada
con medicamentos.
Adicionalmente, los antirretrovirales han aumentado enor-
memente en nmero y en perfil de seguridad, con lo que no
disminuyen las alternativas frente a un fracaso virolgico o a
efectos adversos graves. Gracias a ello, la tendencia es iniciar
la terapia antirretroviral cada vez ms precozmente; el umbral
mnimo ms aceptado actualmente es apenas bajen los linfoci-
tos CD4 del nivel de 350 clulas por mL.
La terapia antirretroviral no es inocua, y las complicacio-
nes son frecuentes. En la experiencia de la Cohorte Chilena de
SIDA, con seguimiento medio de 3,5 aos de ms de 5.000
pacientes que recibe terapia gratuita en el sistema pblico de
salud, el 41% cambia su terapia, casi la mitad debido a su
toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son hemato-
lgicos (anemia), alergia, toxicidad neurolgica central y perif-
rica, dislipidemia, y disposicin adiposa anormal en el cuerpo
(lipodistrofia). Cada antirretroviral y cada combinacin tienen
un perfil de efectos adversos ya definido.
Muchos de los antirretrovirales interactan adversamente
entre ellos y con otros medicamentos, lo que requiere un jui-
cioso anlisis de la medicacin de cada paciente. Tampoco es
uniformemente efectiva, ya que aun con los mejores esquemas
teraputicos no se sobrepasa el 90% de indetectabilidad viral
en plasma o un grado de recuperacin inmune sostenido. Un
requisito esencial para esta supresin de la replicacin viral es
el ms completo cumplimiento posible de la indicacin medica-
mentosa, ms que para casi cualquier otra enfermedad. Basta
una mnima disminucin de la adherencia para perder una ade-
cuada supresin viral. La terapia evala peridicamente median-
te determinacin de la carga viral y del nivel de linfocitos CD4, de
manera de determinar el resultado del tratamiento sobre la base
de una respuesta clnica, virolgica e inmunolgica.
El requisito esencial para el xito teraputico es la supre-
sin de la replicacin viral a niveles de indetectabilidad de
acuerdo a las tcnicas de monitoreo actuales, pues de ello de-
pende la recuperacin inmune, que si bien ocurre en la mayora
a niveles protectores, puede ser insuficiente o pobre por tiem-
pos prolongados, especialmente si se parte de niveles bajos.
Sin embargo, estudios recientes demuestran que aunque la
recuperacin inmune parezca numricamente adecuada (CD4) ,
puede persistir una menor capacidad inmunolgica general. Si
bien las terapias antirretrovirales han ido progresando en poten-
cia y seguridad, una proporcin significativa fracasa, ya sea en
forma primaria (nunca se alcanza la indetectabilidad del virus) o
secundaria (reaparece la replicacin viral detectable), por lo que
los tratamientos deben ajustarse a esquemas de segunda lnea
o, luego del fracaso de esta, de tercera lnea. En este caso, no
b ~ s t con administrar medicamentos que no han sido usados
previamente, ya que con frecuencia la resistencia inducida para
las drogas que han fracasado se traspasa a otros medicamen-
tos de la misma familia, aunque nunca hayan sido usados.
La mayora de las veces en que una terapia fracasa se debe
a que se ha desarrollado resistencia a los medicamentos en
uso, aunque en menor grado con los inhibidores de protea-
sas; sin embargo, un fracaso virolgico no necesariamente es
sinnimo de resistencia. Dado que esta depende de la presin
antimicrobiana sobre el VIH, si la adherencia ha sido pobre,
puede ocurrir que no se haya desarrollado resistencia, pues la
presin antimicrobiana fue insuficiente.
Elegir un nuevo esquema antirretroviral sobre la base del uso
previo de medicamentos, como se hace en muchos lugares,
conlleva el riesgo cierto de terapia insuficiente, pues uno o ms
de los medicamentos elegidos puede ya no ser activo. La me-
jor solucin actual es la deteccin de mutaciones asociadas
a resistencia a travs del examen de genotipificacin, que
permite seleccionar medicamentos con mayor posibilidad de
actividad antirretroviral. Hasta el momento, la resistencia prima-
ria -resistencia a antirretrovirales previo al inicio de una terapia
antirretrovirales poco frecuente, pero puede llegar a un nivel
tal que sea imprescindible determinar el perfil de mutaciones de
resistencia antes de empezar un tratamiento, en vez de hacerla
despus de un fracaso, como se hace mayoritariamente ahora.
Resultados de la terapia
La terapia antirretroviral ha tenido un profundo impacto en la
historia natural de la enfermedad. La mortalidad se ha reducido
en ms del 80% y en porcentaje similar las distintas patolo-
C APTULO 18 - R ETROVIRUS
gas infecciosas, especialmente las oportunistas. En la Cohorte
Chilena de SIDA se ha observado un sobrevida a seis aos de
cerca del 90% de los pacientes que iniciaron su primera terapia
sin experiencia teraputica previa y una sobrevida libre de SIDA
en igual perodo del 80%, es decir, con buen estado de salud.
Los niveles de indetectabilidad en la poblacin activa alcanza-
ban el 84% al final de ese perodo, con la consiguiente menor
infectividad de esta poblacin infectada en tratamiento.
Se estima que una persona con terapia exitosa y recupera-
cin inmune tiene, al menos a mediano plazo, la misma expec-
tativa de vida que un inmunocompetente de igual sexo y edad.
Se han podido suspender las quimioprofilaxis primarias y las
terapias de mantencin de muchas infecciones oportunistas
que antes requeran esta medicacin de por vida. Desgracia-
damente, an muchos pacientes ingresan a control y trata-
miento con enfermedad avanzada e inmunodeprimidos, por lo
que experimentan mortalidad iniciaJv complicaciones mientras
se mantiene este estado. )
El acceso expandido a terapia, que implica la garanta legal
de acceso a tratamiento a todos los que lo necesiten, inde-
pendiente de su sistema de salud, con o sin pago compartido
-como se ve en pases industrializados y cada vez ms en los
de recursos medios- ha determinado cambios en las compli-
caciones asociadas a la infeccin por VI H. Habiendo superado
la inmunodepresin, los pacientes estn presentando otras
complicaciones, entre las que destacan la patologa cardiovas-
cular ateroesclertica, cnceres no asociados a inmunodepre-
sin y alteraciones metablicas.
Por ser esta una terapia de por vida, al menos con las dro-
gas actuales, an no se ha establecido la toxicidad a ms largo
plazo. La terapia antirretroviral es un campo enormemente di-
nmico, por lo que sin duda surgirn prontamente nuevas dro-
gas de mayor potencia y seguridad que podrn incluso cambiar
los paradigmas teraputicos actuales. El principal desafo, en
ausencia de una vacuna eficaz -que no se avizora disponible a
corto plazo- , es promover la prevencin, el diagnstico precoz
y la ampliacin del acceso a terapia a nivel mundial.
PREVENCIN
Parece simple prevenir la infeccin por VIH si se evitan las rela-
ciones sexuales con personas infectadas, la drogadiccin intra-
venosa compartida, la recepcin de rganos y hemoderivados
de personas infectadas, el embarazo y lactancia en una mujer
infectada, y para la minora de la poblacin que atiende enfer-
mos, evitar accidentes laborales de riesgo. El problema es que
estas actividades son de diaria ocurrencia para la poblacin y
que el componente sexual o de uso de drogas forma parte de
los aspectos ms ntimos de las personas, por lo que son di-
fciles de intervenir o modificar mediante iniciativa individual o
campaas masivas. La prevencin ideal sera la inmunizacin.
Las estrategias de prevencin tienen un componente tc-
nico y otro poltico conceptual, debido a lo cual el xito de
los programas aplicados ha sido variable, pero modesto en
general. Las medidas de prevencin de infeccin por VIH, ta-
les como intervenir quimioprofilcticamente con antirretrovira-
les luego de la exposicin sexual o de accidente laboral en la
atencin mdica fundamentalmente, deben aplicarse lo antes
253
VIROLOGA ClNICA
posible, pocas horas despus de la exposicin, pues ello pue-
de tener una eficacia de hasta el 80%. ltimamente se han
desarrollado virucidas de accin local que podran disminuir
el riesgo de infeccin por va sexual, fundamentalmente en
mujeres. Las acciones que se pueden implementar desde un
punto de vista tcnico y los niveles en que se puede actuar se
presentan en la Tabla 18-4.
Vacuna
Una de las reas de mayor frustracin cientfica ha sido el de-
sarrollo de vacunas para la infeccin por VIH o para la atenua-
cin de la enfermedad una vez producida la infeccin, pues se
ha debido comenzar desde cero en varias oportunidades a lo
largo de los aos por inefectividad de las vacunas probadas.
Recientes estudios en fase 111 basados en el uso de glico-
protenas de superficie para estimular la produccin de anti-
cuerpos neutralizantes no han tenido xito. La primera vacuna
con algn grado de efectividad que mostr recientemente una
eficacia del 30%, que es insuficiente, ha abierto las expectati-
vas hacia una eventual mejora de resultados con la metodo-
loga usada.
El desarrollo de una vacuna contra el VIH debe sortear obs-
tculos inherentes a la relacin virus/hospedero que se esta-
blece en esta infeccin. Idealmente, la vacuna debe estimular
la respuesta inmune celular y humoral, local y sistmica.
El primer gran obstculo es la variabilidad del VIH, debido
a la cual los antgenos de superficie cambian continuamente,
lo que permite que se generen cuasi -especies de VIH en un
mismo individuo en slo meses. Se supone que un paciente
asintomtico posee millones de variantes genticamente dife-
rentes, y uno sintomtico cien veces ms. Luego, la capacidad
Tabla 18-4. Estrategias de prevencin en VIH/SIDA
Prevencin de exposicin al VIH
del VIH de transmitirse de clula a clula sin pasar al com-
partimento extracelular, de formar sincicios, de permanecer
oculto en sitios no accesibles al sistema inmune (SNC) y de
establecerse como provirus en el genoma celular, son factores
que disminuyen la efectividad de los anticuerpos neutralizantes
inducidos tanto por una vacuna como por la infeccin natural.
El compromiso especfico del sistema inmune por el virus
(LTCD4 y macrfagos) impide una respuesta defensiva apro-
piada y mantenida. Adems, el carcter de persistente de la
infeccin por VIH, que suele dar manifestaciones luego de va-
rios aos, representa una dificultad para establecer sistemas
de seguimiento por largo plazo de cohortes vacunadas y con-
troles para demostrar la eficacia de las vacunas.
No obstante las dificultades descritas, la vacunacin sigue
siendo la herramienta potencialmente ms efectiva para el
control del VIH/SIDA y la investigacin est explorando ml -
tiples estrategias. Se han diseado y ensayado muchos can-
didatos a vacuna contra VIH. Se han preparado "vacunas de
subunidades" con gp 120 o su precursor gp 160 purificados
directamente o a travs de expresin del gen env en diferen-
tes vectores (levaduras, baculovirus y otros); el gen gag se ha
incorporado a sistemas de expresin (canary pox virus, vacci-
nia) para preparar vacunas hbridas. As, la estimulacin suce-
siva de los genes gag y env podra potenciar las respuestas de
LT y LB, respectivamente. Otra estrategia de "vacunas ADN"
incorpora genes de gp 160 y otros a vectores de expresin en
clulas eucariticas, intentando obtener una inmunidad celular
y humoral. La preparacin de "vacunas vivas atenuadas" - co-
mo la obtencin de cepas mediante delecin o mutacin del
gen nef, que se relaciona con la capacidad infectiva- conlleva
el riesgo de reversin de la virulencia propio de las vacunas
infectivas.
Sexual Fomentar relaciones sexuales seguras, es decir, entre parejas estables exclusi vas, seronegativas
Fomentar la restriccin del nmero de parejas sexuales
Conductual
BiosegLJridad
Fomentar el uso adecuado del preservativo cuando no haya seguridad en la seronegativi dad de los involucrados en la
relacin sexual (previene adems otras enfermedades de transmisin sexual y el embarazo)
Circuncisin: podra tener un efecto preventi vo en la transmisin del VIH
Evitar la drogadiccin intravenosa compartida y/o asegurar suministro de jeringas estril es de uso nico
Asegurar material estril y desechable para los procedimientos invasivos
Evaluar rganos, sangre y hemoderivados para evitar productos provenientes de infectados
Prcticas de control de infecciones en la atencin de salud abierta y cerrada
Evitar accidentes laborales en atencin de salud
Terapia antirretroviral efectiva en la poblacin ya infectada
Prevencin de que la exposicin progrese a infeccin
Prevencin de transmisin vertical : deteccin universal de infeccin porVIH en embarazo y terapia antirretroviral de embarazadas
infectadas y quimioprofilaxis en recin nacido
Evitar lactancia de purperas infectadas (asegurando disponibilidad de leche artificial)
Barreras mecnicas: condn masculino y femenino
Uso de espermicidas locales vaginales (an sin desarrollar producto ptimo)
CJ rcunci sin masculina: di sminuye el riesgo de infeccin en hombres heterosexuales
Quimioprofilaxis postexposicin sexual de riesgo en no infectados
Quimioprofilaxis postexposicin laboral en personal de salud y otros oficios de riesgo
Prevencin de que la infeccin progrese a enfermedad
Terapia antirretroviral precoz
---254
HECHOS DESTACADOS
Virus linfotrpicos de clulas T humanas
El genoma del retrovirus HTLV-1 est compuesto por dos hebras lineales de ARN positivo de aproxi-
madamente 1 O kb que codifica los genes poi, gag y env; de los cuales se originan las protenas vi-
rales estructurales, enzimticas y regulatorias (tax y rex).
El HTLV-1 causa la leucemia de las clulas T en el adulto (ATL) y la neuropata denominada para-
paresia espstica tropical o mielopata asociada al HTLV-1 (TSP/ HAM). El HTLV-11 causa una rara
leucemia de clulas peludas. Las vas de transmisin de la infeccin con HTLV-1 son sexual, trans-
fusional, transplacentaria o amamantamiento.
El HTLV-1 infecta principalmente los linfocitos T CD4+CD25+ o reguladores (Tregs). La expresin
de tax inhibe la actividad supresora de los linfocitos Tregs, generando la activacin de linfocitos T
efectores y los procesos inflamatorios.
La infeccin con HTLV-1 tiene una seroprevalencia cercana al O, 73% en donantes de sangre en
Chile.
El TSP/ HAM es una enfermedad neurolgica definida por una paraparesia espstica progresiva,
lenta y sin remisin, que comienza entre los cuarenta y cincuenta aos de edad, cuya caracters-
tica principal es la desmielinizacin y la prdida axonal del haz corticoespinal a nivel dorsolumbar.
El ATL se desarrolla en adultos y se caracteriza por la presencia elevada de linfocitos T anormales,
eosinofilia, neutrofilia, linfoadenopata, hepatoesplenomegalia y lesiones en la piel. An no existe
ningn tratamiento especfico aprobado para la infeccin con HTLV-1.
VIH: aspectos clnicos y epidemiolgicos
La pandemia de SIDA se detect por primera vez en los EE.UU. a principios de la dcada de los
ochenta. En 1 983 se logr aislar el virus.
Se supone que el SIDA se inici en frica a partir de un retrovirus de simio y que los primeros ca-
sos humanos se produjeron dcadas antes de su reconocimiento en los EE.UU.
Se estima que en el mundo hay ms de 33 mi llones de infectados, con cerca de 2, 7 millones de
casos nuevos y 2 millones de muertos al ao.
El VIH pertenece a la famil ia Retroviridae, gnero Lentivirus. El genoma posee dos copias de ARN
de polaridad positiva situados dentro de una cpsula cnica (P24); adems, la nucleocpsula con-
tiene las enzimas proteasa, integrasa y transcriptasa inversa. Externamente tiene una matriz (PI7)
rodeada por un manto lipoproteico, desde donde protruye la gp41 -120.
Gracias a la transcripasa inversa, el VIH transcribe su genoma a una doble hebra de ADN y como
tal puede integrarse al cromosoma celular (provirus) o hacer un ciclo replicativo, con gran produc-
cin de virus que conlleva una alta tasa de mutacin.
El VIH tiene tropismo por el receptor CD4, usando adems los correceptores CCR5 en macrfa-
gos y CXCR4 en linfocitos T para la penetracin.
El VIH est presente en sangre, semen, secreciones vaginales y en leche materna, fluidos que pue-
den transmitir la infeccin. Se encuentra en bajas concentraciones en saliva y lgrimas, sinjugar un
papel en la infectividad.
La transmisin del VIH es va sexual, con mayor eficiencia de*transmisin por coito anal que vagi-
nal ; va parenteral, por pinchazo con agujas contaminadas (accidental , drogadiccin, tatuajes), por
transfusin de sangre o productos derivados; va vertical , habitualmente perinatal por el parto o la
lactancia materna.
Cl nicamente hay tres fases: primoinfeccin con o sin sntomas; fase crnica asintomtica de du-
racin variable; y etapa SIDA, en la que se manifiestan otras infecciones y cnceres, inducidos por
la inmunodepresin resultante.
El diagnstico se hace por deteccin de anticuerpos por ELISA y la positividad se confi rma con
255
V IROLOGA CLNICA
--256
tcnicas ms sensibles (Western blot, inmunofluorescencia). La PCR y RT-PCR son ms sensibles
y pueden ser cualitativas y cuantitativas, cumpliendo un importante papel en el monitoreo de la te-
rapia.
La terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART) ha disminuido la mortalidad y morbilidad, con
grandes posibilidades de resinsercin social y laboral. Debe ser combinada, de mxima adheren-
cia, ininterrumpida y permanente. La frmula actual ms utilizada es la combinacin de dos anti-
virales anlogos de nuclesidos y un anlogo no nuclesido o un inhibidor de proteasa. No est
exenta de toxicidad aguda y crnica.
An no existe vacuna. El control actual se basa fundamentalmente en disminuir el nmero de pa-
rejas sexuales, el "sexo seguro" (uso correcto de condn) , evitar la drogadiccin intravenosa com-
partida, asegurar suministro de hemoderivados no contaminados, quimioprofilaxis postexposicin
y las medidas medicamentosas y conductuales tendientes a prevenir la transmisin vertical (detec-
cin de embarazadas infectadas, terapia antirretroviral a madre y RN, y evitar lactancia materna).
CAPTULO 19
Virus transmitidos por artrpodos (arbovirus)
Cecilia Perret
L
os virus transmitidos por artrpodos, tambin denomina-
dos arbovirus (arthropod-borne viruses), representan un
grupo de virus ARN pertenecientes a distintas familias, que
tienen en comn 81 hecho epidemiolgico de requerir de un
vector para su complejo ciclo de transmisin.
Los reservorios naturales de estos virus son mamferos,
aves, reptiles silvestres, y algunos animales domsticos, como
equinos; entre ellos los virus se transmiten por va indirecta por
picaduras de insectos hematfagos (vectores). La excep-
cin la constituye el virus dengue, cuyo reservorio principal es
el hombre.
El virus habitualmente se mantiene en un hospedero verte-
brado, que con frecuencia tiene viremia persistente, de modo
que puede actuar como un reservorio a largo plazo. En muchos
casos el hospedero reservorio tiene una infeccin inaparente.
Si el reservorio vertebrado es migratorio, influir en la duracin
de las infecciones de una localidad particular. En ocasiones,
si el virus es transmitido de un animal a otro diferente a su
hospedero normal , la viremia es lenta o transitoria y hay pocas
probabilidades de que el animal infectado transmita suficiente
virus a un artrpodo flebtomo para establecer una infeccin
y se considera que el animal es el husped ltimo (o husped
incidental final). El humano es un husped incidental final en
muchas enfermedades por arbovirus; las excepciones incluyen
la fiebre amarilla y la fiebre del dengue.
Los artrpodos ms importantes son insectos
tales como mosquitos, zancudos y garrapatas. En el artrpo-
do, el virus se multiplica y llega a sus glndulas salivales para
ser inoculado nuevamente al picar a otro hospedero suscepti-
ble. La infestacin del insecto es generalmente de por vida, e
incluso puede persistir en diferentes generaciones por transmi-
sin transovrica.
Los arbovirus son de distribucin mundial, con mayor pre-
valencia en zonas tropicales y subtropicales. La incidencia de
Contenido
Arboyj rus ---------------------.. - __ .. ___ .. ________ , ____________ .. __ ... _ ...... 2.9.Z
Fiebre amarilla 259
262
Virus West Nile 267
las enfermedades que producen depende de las condiciones
climticas. Provocan endemias en las zonas selvticas de lluvia
tropical y epidemias en zonas templadas despus de las llu-
vias, dependiendo especialmente del aumento de la poblacin
de mosquitos.
Existen cientos de arbovirus, pero slo unos pocos se
asocian a enfermedad en los humanos, donde la infeccin es
habitualmente inaparente o se manifiesta por un cuadro ines-
pecfico tipo gripe suave; sin embargo, algunos virus pueden
producir enfermedades graves.
Por lo general los arbovirus son zoonticos, por su reser-
vorio en vertebrados, de los cuales los humanos son hospede-
ros terminales accidentales dentro de su ciclo de transmisin.
El hombre se inserta en el ciclo natural hospedero-insecto al
entrar en zonas de prevalencia del virus y ser picado por un
insecto infectado; el hombre no juega un papel importante en
la mantencin ni transmisin del virus, con excepcin de los
virus dengue y fiebre amarilla en los ciclos urbanos, donde el
artrpodo se infecta al succionar sangre de un humano en eta-
pa virmica.
Luego de la entrada del virus por la picada del insecto, se
replica en clulas endoteliales y macrfagos/ monocitos. Esto
provoca sntomas inespecficos propios de un cuadro gripal ,
tal vez debido a que estos virus ARN son buenos inductores
de interfern. Habitualmente la infeccin se detiene, pero pue-
de originarse una viremia secundaria de mayor magnitud que
cause localizaciones en rganos o tejidos blanco tales como
cerebro, clulas endoteliales o hgado. El rgano afectado de-
pende del tropismo del arbovirus. El acceso al cerebro tiende a
ser a travs de la infeccin de clulas endoteliales en los vasos
sanguneos que irrigan el cerebro.
Los arbovirus que infectan al hombre pertenecen a cua-
tro familias virales: Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae y
Reoviridae. Los flavivirus son los de mayor importancia clnica,
257
VIROLOGA CLNICA
especialmente el virus dengue. Los principales virus pertene-
cientes a estas familias y sus caractersticas virolgicas se re-
sumen en la Tabla 19-1 .
Los arbovirus causan una variedad de cuadros clnicos,
adems de infecciones subclnicas, que se resumen en tres
grupos de sndromes: sndrome febril, asociado o no a exan-
tema y compromiso articular, infecciones del sistema nervioso
central (SNC) y fiebres hemorrgicas.
Tabla 19-1. Principales arbovirus patgenos para el hombre
Familia Gnero Principales virus
Algunos virus, como el dengue y la fiebre amarilla, pueden
producir manifestaciones clnicas en ms de una categora.
Las manifestaciones clnicas estn determinadas por la locali-
zacin y grado de multiplicacin del virus en los distintos teji-
dos. Los agentes causales de los distintos sndromes clnicos y
su distribucin geogrfica se muestran en la Tabla 19-2.
El sndrome febril, asociado o no a exantema y compromi-
so articular suele ser una enfermedad de curso benigno, aun-
Caractersticas virolgicas
Togaviridae Alphavirus Bosque Semliki, Chikungunya, encefalitis equina Virus RNA, hebra nica, polaridad positiva, 11-12
Flaviviridae
Bunyaviridae
Reoviridae
Flavivirus
Orthobunyavirus
Nairovirus
Phlebovirus
Coltivirus
venezolana, encefalitis equina del este, encefalitis equina kb, esfrico. 70 nm de dimetro. Con envoltura.
del oeste, Maya ro, O'Nyong-nyong, Ro Ross, Sindbis Alrededor de 30 especies
Dengue, encefalitis japonesa, encefalitis transmitida por
garrapatas, encefalitis del valle Murray, encefalitis de San
Luis, fiebre amarilla, fiebre hemorrgica de Omsk, fiebre
del bosque Kyasanur, Roco, West Nile
Encefalitis California, La Cross, Oropuche,
Fiebre hemorrgica de Crimea-Congo
Fiebre del valle Rift, fiebre Sandfly
Fiebre por garrapatas de Colorado
Virus RNA hebra nica, polaridad positiva,
11 kb, esfrico. 40-60 nm. Con envoltura.
Aproximadamente 70 especies
Virus RNA, hebra nica con polaridad negativa o
bipolar, 11-19 kb, esfrico. 80-120 nm de dimetro.
Con envoltura.
Ms de 250 especies
RNA doble hebra, 16-27 kb, esfrico. 60-80 nm de
dimetro. Sin envoltura. Alrededor de 15 especies
Tabla 19-2. Sndromes clnicos producidos por los principales arbovirus, vectores y zonas geogrficas afectadas
Sndrome clnico Virus Distribucin geogrfica Vector
Sndrome febril, exantema, artritis O ' Nyong-nyong frica Mosquito
Chikungunya frica este, India, SEA Mosquito
Ro Ross Sudente asitico (SEA), Australia, Mosquito
Oceana
Dengue Trpicos Mosquito
Sandfly fever Sur Italia Mosca de la arena
Orbiviruses EE.UU. noroeste Garrapatas
Colorado tick fever Europa del este Garrapatas
Kemerovo Europa del este a r r a p a t a s ~
Compromiso SNC Encefalitis equina venezolana, encefalitis EE.UU., Latinoamrica Mosquito
equina del este y encefalitis equina del oeste
Encefalitis japonesa SEA, India Mosquito
Encefalitis S t. Louis Amrica Mosquito
Encefalitis valle Murray Australia Mosquito
California y La Cross EE.UU. Mosquito
Fiebre por garrapatas de Colorado EE.UU. Garrapatas
Fiebre por garrapatas de Colorado Europa del este Garrapatas
Kemerovo Europa del este Garrapatas
Fiebres hemorrgicas Fiebre amarilla frica y Sudamrica tropical Mosquito
Dengue Trpicos Mosquito
Chikungunya India, SEA Mosquito
Crimea-congo Crimea, frica, Pakistn, lraq Garrapatas
Val le Rift Mosquito
258
que muy sintomtica. El compromiso articular puede ir desde
dolor articular hasta manifestaciones graves como artritis y
miositis, pudiendo ser invalidante para el paciente.
La infeccin del sistema nervioso central, por el contrario,
produce con alta frecuencia compromiso grave, con secuelas
neurolgicas y muerte en algunos casos. El compromiso del
SNC puede circunscribirse slo a las meninges produciendo
meningitis, o afectar el parnquima cerebral constituyendo una
encefalitis. El compromiso del SNC suele estar precedido por
un cuadro febril inespecfico en que las manifestaciones neuro-
lgicas aparecen en un lapso de das.
La fiebre hemorrgica producida por los arbovirus son
cuadros graves, donde las hemorragias son precedidas por
fiebre. Tienen alta mortalidad, de alrededor del 20% al 50%.
La hemorragia, que puede ocurrir en cualquier lugar, es ms
frecuentemente del tracto gastrointestinal. Se acompaa de
trombocitopenia y de coagulacin intravascular diseminada.
El diagnstico se confirma con pruebas de ELISA o PCR en
laboratorios que segn los casos -pues a veces representan
enfermedades emergentes- pueden requerir nivel de biose-
guridad IV.
En este captulo se describen las infecciones por arbovirus
que causan ms impacto en salud pblica: la fiebre amarilla, el
dengue y el West Nile.
FIEBRE AMARILLA
Rosa Mara del ngel
Juan E. Ludert
Jorge Reyes
El virus de la fiebre amarilla, aislado en 1927, fue el primero
de los virus humanos descubiertos. Durante los siglos xv111, x1x
y hasta principios del siglo xx, las epidemias de fiebre amarilla
azotaron frecuentemente Norteamrica y el Caribe.
1
1
-
y
50 60 70 80
Porcentaje de aminocidos (protena E)
90
C APTULO 19 - V iRUS TRANSMITIDOS POR ARTRPODOS (ARBOVIRUS)
El virus de la fiebre amarilla pertenece a la familia Flavivi-
ridae (del latn tlavus, amarillo). Muchos de los miembros de
esta familia son transmitidos por vectores artrpodos, es decir,
que se conocen con el trmino genrico de arbovirus.
PROPIEDADES
El virus de la fiebre amarilla pertenece a la familia Flaviviridae,
la cual incluye tres gneros: los Pestivirus, entre los que se
encuentran virus de importancia en la ganadera, como el virus
de la diarrea bovina; los Hepacivirus, cuyo nico miembro es
el virus de la hepatitis C, y los Flavivirus, que consta de ms
de ochenta miembros. Muchos de los flavivirus son patgenos
para el hombre, como el virus de la fiebre amarilla, el virus del
dengue, el virus del West Nile, el virus de la encefalitis japo-
nesa y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas. La
mayora de ellos causa enfermedades severas con patologas
complejas (Figura 19-1 ).
El virin de la fiebre amarilla es esfrico, pequeo, con un
dimetro de aproximadamente 50 nm y est constituido de
180 copias de la protena de la envoltura, de la protena E y
de la protena de la membrana M. La envoltura viral cubre a la
nucleocpsula icosadrica, que est formada por la protena
de la cpsula C asociada con el ARN genmico viral.
El material gentico del virus de la fiebre amarilla es una
molcula de ARN de 1 0.862 nucletidos, de cadena sencilla y
polaridad positiva, es decir, que tiene la misma secuencia que
el ARN mensajero (ARNm). En su extremo 5' contiene una es-
tructura "cap" tipo 1 (m
7
GpppAmpN
2
), lo que le permite tradu-
cirse de manera similar a como lo hacen los ARNm celulares,
pero carece de la secuencia de poli (A) en el extremo 3', carac-
terstica de los ARNm celulares. El ARN viral tiene un solo co-
dn de inicio y uno de terminacin de la traduccin, por tanto
codifica para una poliprotena (3.411 aa), que se procesa co-y
postraduccionalmente por proteasas virales y celulares en tres
protenas estructurales (C, el precursor de la prM y
DEN2
DENl
DEN3
DEN4
SLE
WNV
JEV
YFV
TBE
100
J
Virus transmitidos
por mosquitos
Virus transmitido
por garrapatas
Figura 19 1. Relacin filogentica entre distintos miembros del gnero Flavivirus basada en la secuencia de aminocidos de la protena E. DEN, virus dengue;
SLE, virus de la encefalitis de San Luis; WNV, vi rus del West Ni le; JEV, virus de la encefatitis japonesa; YFV, vi rus de la fi ebre amarilla; TBE, virus de la encefal itis transmitida por
garrapatas.
259
VIROLOGA CLNICA
E) y siete protenas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B y NS5). Las protenas no estructurales son res-
ponsables de varias actividades enzimticas necesarias para la
replicacin de virus, incluyendo la actividad de ARN polimerasa
dependiente de ARN (NS5), la actividad de helicasa y de pro-
teasa (NS3), que juntas forman la replicasa viral (Figura 19-1 ).
El virus de la fiebre amarilla se une, a travs de la protena
E, a la superficie de la clula husped usando receptores has-
ta ahora no definidos. La unin del virin al receptor inicia la
entrada viral, la cual ocurre a travs de endocitosis mediada
por receptores, en donde el bajo pH presente en las vesculas
endocticas induce la fusin entre la membrana viral y la en-
dosomal, liberando al ARN viral al citoplasma celular. El ARN
es traducido en ribosomas unidos al retculo endoplsmico.
Una vez que se han sintetizado suficientes protenas virales,
se inicia la replicacin, durante la cual el ARN de polaridad
positiva se copia a ARN de polaridad negativa, que a su vez
se usan como moldes para sintetizar nuevas cadenas de po-
laridad positiva. El ARN de polaridad positiva se ensambla con
las protenas estructurales para la formacin de nuevos virus,
los cuales viajan al aparato de Golgi, en donde las protenas
de la envoltura se glicosilan. Una vez glicosilados, los virus son
liberados al exterior en vesculas a travs de la va exoctica.
Durante este proceso, la furina procesa la protena prM en M,
induciendo la maduracin del virin.
Aunque la fisiopatogenia de la fiebre amarilla comparte carac-
tersticas con otras infecciones virales hemorrgicas o que cur-
san con hepatitis, la lesin heptica y los daos concurrentes
en el rin son patolgicamente distintos. El rin, hgado y
miocardio se daan directamente por la replicacin viral; ade-
ms, las lesiones hemorrgicas en otros rganos completan
el cuadro que explica la fisiopatogenia de una infeccin que
causa falla multiorgnica. La mayor parte de las lesiones ce-
lulares ocurre durante el perodo de intoxicacin, cuando la
viremia est ausente y an estn generndose los anticuerpos
especficos.
A diferencia de la hepatitis viral, la lesin heptica en la fie-
bre amarilla se debe a apoptosis y no est asociada a una
respuesta inflamatoria importante. Existen cuatro caracters-
ticas histopatolgicas centrales: degeneracin eosinfila de
hepatocitos y clulas de Kupffer, principalmente en la regin
mesozonal; ausencia de inflamacin; depsitos grasos micro-
vesiculares y retencin de una estructura reticular con el retor-
no a la histologa normal en sobrevivientes. Aunque hasta el
80% de los hepatocitos puede ser destruido, el hgado de los
sobrevivientes cura sin fibrosis posnecrtica.
La fisiopatologa de la lesin renal no est clara. Inicialmen-
te, hay isquemia renal probablemente causada por la liberacin
local de TNF-a, adems de otras citoquinas proinflamatorias.
Al progresar la lesin, la replicacin viral causa una glomerulo-
nefritis que puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con
una oliguria desproporcionada en relacin a la hipovolemia. La
insuficiecia heptica puede complicar la evolucin con un sn-
drome hepatorrenal. Antes de morir el paciente, la oliguria se
acompaa de proteinuria, retencin importante de azoados,
acidosis metablica, acidosis tubular renal, hiperpotasemia y
necrosis tubular.
La coagulopata es el resultado de una sntesis disminuida
de factores de coagulacin por la lesin heptica y de la coagu-
lacin vascular diseminada (CVD), que consiste en un consumo
acelerado de factores de coagulacin y plaquetas. La base de
la CVD es una generacin excesiva y no regulada de trombina
que resulta en el consumo de factores como fibringeno y fac-
tor VIII. Adems, la trombina induce activacin plaquetaria con
agregacin al endotelio, iniciando coagulacin y fibrinlisis. Por
consiguiente, la causa de la hemorragia en la infeccin es la
disminucin de factores de coagulacin y plaquetopenia.
No se sabe mucho de la respuesta inmune contra el virus
de la fiebre amarilla durante la infeccin natural. La infeccin
genera la produccin de anticuerpos y de clulas citotxicas
especficas. La participacin de los linfocitos T citotxicos
(CD8+) es necesaria para la destruccin de las clulas infec-
tadas y para la resolucin de la infeccin. Se han identificado
varios eptopes para linfocitos CD8+ en la protena no estruc-
tural NS3. Por otra parte, en ratones se ha observado que la
resistencia a la infeccin por el virus depende de la presencia
de linfocitos T cooperadores (CD4+).
La respuesta inmune de tipo humoral es necesaria para la
proteccin contra reinfecciones. La protena E juega un papel
determinante en la induccin de la respuesta inmune de tipo
humoral y los anticuerpos dirigidos contra la protena E son
neutralizantes y protectores. Los anticuerpos anti-NS1 tam-
bin muestran actividad protectora contra la enfermedad.
Un aspecto intrigante de la patognesis de la fiebre amarilla
es que no se sabe hasta qu punto la respuesta inmune de
tipo celular contribuye al dao tisular que se observa durante
la enfermedad.
EPIDEMIOLOGA
El rango geogrfico del virus de la fiebre amarilla son las regio-
nes tropicales y subtropicales de Amrica del Sur y de frica.
Estudios de epidemiologa molecular sugieren que el virus fue
introducido en las Amricas desde frica durante el comercio
de esclavos.
En la actualidad el virus existe en la naturaleza principal-
mente en su ciclo selvtico, que incluye como huspedes ver-
tebrados primates no humanos y como vectores de
mosquitos selvticos. Sin embargo, siguen existiendo brotes
urbanos de fiebre amarilla principalmente en frica, y se siguen
registrando casos espordicos en las Amricas.
El virus de la fiebre amarilla es una zoonosis y la infeccin
espordica de humanos ocurre tangencialmente cuando es-
tos se exponen a vectores selvticos infectados. En su ciclo
urbano, el vector del virus de la fiebre amarilla es el mosquito
Aedes aegypti. En los mosquitos ocurre transmisin vertical
del virus, por lo cual se considera posible la permanencia del
virus en la naturaleza en ausencia de huspedes vertebrados
(Figura
AsPECTos cLNicos
La infeccin por el virus de la fiebre amarilla a menudo cursa de
manera asintomtica o abortiva con un sndrome tipo resfriado.
Despus de un perodo de incubacin de tres a seis das, entre
el 20% y el 50% de los infectados desarrolla sntomas. El inicio
C APTULO 19 - VI RUS TRANSMI TI DOS POR ARTRPODOS (ARBOVIRUS)
Mosquito A. aegypti
Mamfero
1 .
Mamfero Humano Humano

Mosquito A. aegypti
Ciclo selvtico Ciclo urbano
Figura 19-2. Ciclos de transmisin del virus de la fiebre amarilla. Los mamferos involucrados en el ciclo selvtico son principalmente primates no humanos y como
vectores se han sealado varias especies de mosquitos selvticos. El ciclo urbano del virus de la fi ebre amari ll a es igual que el ciclo del virus dengue. La lnea punteada
indica transmi sin verti cal.
es abrupto, con fiebre, escalofros y cefalea. Afortunadamente,
el 75% de las infecciones es autolimitada (abortiva); sin em-
bargo, el 25% restante evoluciona a un sndrome potencial-
mente fatal. Tal variabilidad en la respuesta se ha atribuido a
diferencias en la patogenicidad de las cepas virales y a factores
relacionados con la respuesta inmune del hospedero. Clnica-
mente se han descrito tres etapas: infeccin, remisin y etapa
de intoxicacin.
El primer perodo clnico dura de tres a seis das y se carac-
teriza por viremia con altos ttulos virales. La respuesta fisiopa-
tolgica es fiebre de 39 oc o ms, malestar, cefalea, mialgia,
artralgia, lumbalgia, nusea, vmito y dolor abdominal. A la
exploracin fsica, el paciente se encuentra congestivo y con
disociacin entre la frecuencia cardaca y la fiebre (signo de Fa-
get). Los exmenes de laboratorio muestran leucopenia (1 ,5-
2,5 x 1 0
3
/mL) con neutropenia relativa y proteinuria.
Sigue a esta fase un perodo de remisin, en donde el
cuadro clnico mejora y la viremia disminuye; sin embargo, la vi-
gilancia es fundamental, porque la progresin al siguiente esta-
dio clnico puede darse en 48 horas. Aproximadamente una de
cada siete personas infectadas llega a la fase de intoxicacin
con fiebre hemorrgica de moderada a severa, y disfuncin
de mltiples rganos, en especial hgado, rin y corazn. La
mortalidad de esta etapa es de hasta el70%. Comnmente, la
fiebre regresa con bradicardia relativa, dolor abdominal epigs-
trico, vmito, ictericia, hemorragia digestiva ("vmito negro" y
melena), epistaxis, metrorragia y de los sitios de puncin.
Los niveles de transaminasas hepticas (AST y ALT de
hasta 2.700 y 600 U/dL), as como de bilirrubina (entre 5-10
mg/dL) , son pronsticos. Las manifestaciones hemorrgicas
pueden evolucionar a coagulopata por consumo (coagulacin
vascular diseminada).
E;n etapas posteriores de la infeccin es comn la miocar-
ditis y las alteraciones neurolgicas. Finalmente, el estado de
choque irreversible causa la muerte del paciente.
Las personas que se recobran de la fiebre amarilla quedan
sin secuelas y adquieren inmunidad de por vida contra este
agente.
DIAGNSTICO
El diagnstico de la fiebre amarilla en situaciones de no epide-
mia se hace por la combinacin del estudio clnico, sntomas,
anlisis de laboratorio y la historia del paciente de vivir o haber
visitado zonas de riesgo. Sin embargo, durante la fase tem-
prana, la fiebre amarilla es clnicamente difcil de distinguir de
otras enfermedades virales, bacterianas o parasitarias como el
dengue, la leptospirosis o la malaria.
El diagnstico confirmatorio de laboratori o se hace por de-
teccin de lgM especfica en suero. En autopsias se emplean
tcnicas moleculares o inmunolgicas para la deteccin del
genoma viral o antgenos virales en muestras de hgado.
PREVENCIN
La vacuna contra la fiebre amarilla consiste en una cepa ate-
nuada del virus y es una de las medidas ms eficaces para el
control de brotes epidmicos. Actualmente, la cepa 17D es la
nica que se usa para vacunacin. De ella existen dos sub-
clases, la 17D-204 y la 17DD, que difieren en el nmero de
pases y su calidad. Ambas son producidas en huevos embrio-
nados (contraindicadas en alrgicos al huevo) y cumplen con
los estndares de calidad de la OMS en cuanto a seguridad y
potencia.
La vacuna 17D es una mezcla heterognea de subpoblacio-
nes virales, por tanto, el lote de la vacuna puede relacionarse a
efectos adversos o disminucin en la eficiencia. Actualmente,
la capacidad de produccin mundial es de 55 millones de do-
sis, que no es suficiente en casos de necesidad de vacunacin
masiva.
La dosis vacunal contiene 1 0
5
PFU en 0,5 mL y se adminis-
tra en una sola dosis de manera subcutnea. Debido a que la
vacuna no contiene conservadores y a la prdida de potencia
una vez reconstituida, se desecha despus de 4 horas. Est
contraindicado vacunar a menores de un ao de edad.
Luego de la administracin sigue una viremia transitoria de
poca intensidad (1 0
2
PFU/mL) que no es suficiente para infectar
261
V iROLOGA CLNICA
mosquitos vectores. Ms del95% de los vacunados desarrolla
anticuerpos neutralizantes entre diez y catorce das postinmu-
nizacin. Dichos anticuerpos correlacionan con inmunidad y
es probable que dure de por vida; sin embargo, la validez del
certificado para viajes internacionales slo dura diez aos.
Las reacciones adversas a la vacuna son leves y compren-
den principalmente cefalea, mialgia y fiebre de bajo grado.
Existen reportes de enfermedad viscerotrpica asociada a la
vacuna, un sndrome de falla orgnica mltiple potencialmente
fatal que patolgica y clnicamente asemeja a la fiebre amari-
lla clsica. Se ha reportado internacionalmente un total de 29
casos. El nico factor de riesgo para la toma de decisin es la
edad mayor a sesenta aos. El hecho de que la fiebre amarilla
pueda ser letal, hace de la vacunacin una opcin vlida.
DENGUE
Rosa Mara del ngel
Juan E. Ludert
Jorge Reyes
La primera epidemia reportada de dengue ocurri en 1779-
1780 en Asia, frica y Amrica del Norte. La aparicin simult-
nea en los tres continentes indica que los virus y su mosquito
vector tienen una distribucin tropical y subtropical. El lento
movimiento del virus y del vector hizo que se presentaran bro-
tes espordicos de la enfermedad y slo en su forma benig-
na, que es la fiebre por dengue. Sin embargo, despus de la
segunda guerra mundial, el virus se disemin, y comenz a
presentarse ms de un serotipo del virus en una misma pobla-
cin, lo que aument el nmero de casos de dengue clsico y
produjo formas ms severas de la enfermedad, como el den-
gue hemorrgico y el sndrome de choque, los cuales pueden
llevar al paciente a la muerte.
A
CAP
B
LumenRE
Estructurales
PROPIEDADES
El virus del dengue es miembro de la familia Flavvrdae y del
gnero Flavvrus. Se reconocen cuatro serotipos del virus
dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4) y dentro de cada
serotipo varios genotipos.
Morfolgicamente, el virus del dengue es una partcula es-
frica, de aproximadamente 50 nm de dimetro, que contiene
una nucleocpsula de 30 nm constituida por el genoma viral de
ARN y una cpsula icosadrica formada por la protena bsica
C. La nucleocpsula est rodeada por una envoltura lipdica
que contiene dos protenas, la protena E (de la envoltura) y la
protena M (de membrana). La glicoprotena E contiene lama-
yora de los determinantes antignicos del virus y es indispen-
sable en la entrada viral, pues es la protena de unin del virus
a la clula. La protena M es producida por el procesamiento
proteo ltico de su precursora, la protena prM, durante la ma-
duracin de la partcula viral.
El genoma de dengue es un ARN de cadena sencilla, de
aproximadamente 11 kb, de polaridad positiva. En su extremo
5' tiene una estructura cap tipo 1 (m
7
GpppAmpN
2
,), que le per-
mite traducirse como lo hacen los ARNm celulares; sin embar-
go, en su extremo 3' carece de la cola de poli (A), caracterstica
de los ARNm eucariotas. En lugar de poli (A), el dengue tiene
una estructura de tallo y burbuja estable y conservada entre
los distintos miembros de los flavivirus. En el extremo 5' del
genoma viral la regin no traducida (RNT) est constituida por
aproximadamente cien bases, mientras que en el extremo 3' la
RNT comprende aproximadamente cuatrocientos nucletidos.
Como todos los virus de cadena positiva, el ARN genmico de
dengue es infeccioso, esto es, la transfeccin del ARN permite
la produccin de virus (Figura 19-3).
Dado que el genoma viral tiene un slo sitio de inicio y uno
de terminacin de la traduccin, da origen a una poliprotena
(f\.111!" NS4B
l l i'R''i'
J -
NH,' NS2A .
Figura 19-3. Genoma y estructura del virus dengue A y B. A. El genoma del virus dengue, formado por ARN de cadena sencilla y polaridad positiva, contiene en el
extremo S' una cap tipo 1 y una regin no traducida (RNT) 100 bases y en el extremo 3'una RNT 350 bases. B. El genoma viral codifica hacia el extremo S' para las
tres protenas estructurales C, prM y E, y hacia el extremo 3' para las siete protenas no estructurales NS 1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NSS. Las protenas son sintetizadas
como una poli protena asociada al retculo endoplasmtico rugoso que luego es procesada por proteasas virales y celulares (flechas) para generar las protenas maduras,
algunas de las cuales (M, E, NS2A, NS2B, NS4A, NS4B) poseen dominios que las mantienen asociadas a membranas.
---262
que es procesada co-y postraduccionalmente, para dar origen
a diez protenas virales maduras. Hacia el extremo amino se
encuentran codificadas las protenas estructurales C, prM y E,
seguidas por las protenas no estructurales NS1, NS2A, NS2B,
NS3, NS4A, NS4B y NS5. La enzima proteoltica peptidasa
-seal proveniente de la clula huspedes responsable
del corte entre C y prM, entre prM y E, entre E y NS1 y cerca
del extremo carboxilo de NS4A, mientras. que la serin-proteasa
viral es responsable del corte entre NS2A y NS2B, NS2B y
NS3, NS3 y NS4A, NS4A y NS4B, y NS4B y NS5. La enzima
responsable del corte entre NS1 y NS2A no se conoce.
El primer paso en la infeccin por dengue es la unin del vi-
rin a su receptor presente en la superficie de la clula blanco.
Se han descrito diversas molculas en la superficie de macr-
fagos, clulas dendrticas y lneas celulares de hepatocitos que
al parecer funcionan como receptores y correceptores para la
entrada viral. Entre ellas se sealan a la lectina DC-SIGN, al
heparn sulfato y a las protenas de estrs Grp 78, Hsp 70 y
Hsp90, entre otras. Esta interaccin favorece la entrada del
virin por endocitosis mediada por receptores. El pH bajo de
las vesculas endocticas induce la fusin de la membrana vi-
ral con la membrana endosomal, liberando el genoma viral al
citoplasma celular.
El ARN viral se traduce en los ribosomas adosados al retcu-
lo endoplsmico rugoso. La traduccin del genoma viral per-
mite la sntesis, entre otras, de las protenas no estructurales
NS1, NS3, NS4B y NS5, las cuales pasan a formar parte del
complejo de replicacin viral.
La replicacin viral ocurre en dos pasos. Primero, el ARN de
polaridad positiva es copiado a un ARN de polaridad negativa,
el cual a su vez sirve de molde para la sntesis de mltiples
cadenas de ARN de polaridad positiva, las cuales podrn ser
usadas para nuevas rondas de traduccin, para ser molde de
sntesis de ARN de polaridad negativa, o para asociarse con
las protenas estructurales C, E y M y formar la progenie viral.
Durante la infeccin por dengue existe una gran proliferacin
de membranas internas provenientes del retculo endoplsmi-
co, en las cuales se traduce, replica y se ensambla el virus.
Una vez formadas las partculas virales, viajan al aparato de
Golgi, en donde se glicosilan para finalmente viajar en vesculas
de secrecin al exterior de la clula. Durante este ltimo pro-
ceso, la furina, presente en las vesculas de secrecin, lleva a
cabo el ltimo paso en la morfognesis viral, que consiste en
procesar a prM en M.
La patognesis del dengue hemorrgico y del sndrome de
choque por dengue son controvertidas. Dos teoras, no ex-
cluyentes, explican los cambios patognicos del dengue he-
morrgico y del sndrome de choque. La ms comnmente
aceptada se conoce como hiptesis de la infeccin secun-
daria o de la entrada incrementada (ADE). Esta teora pro-
pone que el paciente que sufre de una infeccin secundaria
con cm serotipo heterlogo posee un riesgo aumentado de de-
sarrollar dengue hemorrgico en relacin a aquellas personas
que sufren una primera infeccin.
Los anticuerpos heterlogos formados durante una infec-
cin previa y en concentraciones que no neutralizan al virus
C APTULO 19 - VI RUS TRANSMITI DOS POR ARTRPODOS (ARBOVIRUS)
responsable de la infeccin, son responsables de una entrada
incrementada en clulas que presentan el receptor de inmu-
noglobulinas Fe en la superficie. La infeccin de estas clulas
desencadena la liberacin aberrante de citoquinas ("tormenta
de citoquinas") y de factores vasoactivos, que en caso de no
tomarse las medidas correctivas, incrementan la permeabili-
dad vascular en la microvasculatura, la fuga plasmtica, la hi-
povolemia, el estado de choque y producen la muerte.
La otra hiptesis asume que el virus dengue, como todos
los virus que infectan clulas animales, vara y muta genti -
camente cuando se mueve entre hospederos -el mosquito
vector y el humano- y que durante estos pasajes el virus ad-
quiere un potencial patognico mayor. Aunque estas mutacio-
nes son aleatorias, otorgan una ventaja evolutiva al promover
una seleccin natural de virus con alta capacidad replicativa y
en consecuencia, una mayor viremia, patogenicidad, transmi -
sibilidad y potencial epidmico.
Existe evidencia epidemiolgica y de laboratorio que apoya
ambas hiptesis, pero estas no son excluyentes. Mientras el
fenmeno de entrada incrementada puede explicar los cam-
bios fisiopatolgicos que ocurren en dengue hemorrgico y el
sndrome de choque, slo ciertas cepas virales pueden tomar
ventaja de este fenmeno dentro de un brote epidmico.
EPIDEMIOLOGA
Hoy se considera al dengue como la enfermedad transmitida
por artrpodos de mayor impacto en salud pblica. El virus
dengue . se transmite de manera endmica en ms de cien
pases en el mundo, ubicados en las regiones subtropicales
y tropicales de todo el planeta, y se estima que ms de 2.500
millones de personas viven en reas de riesgo (Figura 19-4). El
dengue afecta alrededor de 1 00 millones de personas y causa
cerca de medio milln de casos de dengue hemorrgico cada
ao. Las formas severas de la enfermedad se asocian a tasas
de mortalidad de hasta el 5%, especialmente en nios.-
El dengue es transmitido por las hembras de varias es-
pecies de mosquitos del gnero Aedes. El ciclo urbano del
dengue se mantiene gracias a su principal vector, el mosquito
Aedes aegypti (tambin conocido como Stegomyia aegyptt),
que posee hbitos domsticos y peridomsticos y es de acti-
vidad principalmente diurna.
A diferencia de lo que ocurre con la fiebre amarilla, poco
se conoce del ciclo selvtico del dengue. Existen reportes de
infeccin con dengue en murcilagos, marsupiales y roedores,
pero se ignora si estas especies selvticas son reservorios del
virus. Sin embargo, los mosquitos hembra infectados son
capaces de transmitir el virus de manera vertical a sus hue-
vos, por lo cual se presume que no es necesaria la presencia
de huspedes vertebrados para el mantenimiento del virus en la
naturaleza. Adems, los huevos infectados permiten la sobrevi-
vencia del virus durante perodos prolongados de sequa.
La incidencia del dengue ha aumentado de manera abrupta
a partir de la dcada de los cincuenta, en parte debido a la
expansin del rea geogrfica de sus vectores. Por ejemplo,
la r e i n ~ e ~ i n del continente americano con A. aegypti a fina-
les de la dcada de los ochenta, trajo como consecuencia un
aumento en el nmero de casos registrados en el continente
263
V iROLOGA CLNICA
Pases/ reas con
riesgo de transmisin
19-4. Pases endmicos o con actividad epidmica para dengue. Las zonas afectadas por dengue se ampli aron a fines de los aos setenta debido a la expansin del
hab1tat del pnnc1pal vector para el wus dengue, el mosquito Aedes aegypti.
y la cocirculacin de varios serotipos. De hecho, en muchos
pases actualmente cocirculan de manera endmica los cuatro
serotipos de dengue. La densidad de vectores por vivienda se
considera una variable de riesgo para adquirir la enfermedad.
Anlisis filogenticos basados en secuencias del gen de la
protena E del virus o de secuencias de genomas completos
han establecido la existencia de genotipos dentro de cada uno
de los cuatro serotipos de dengue. Estos genotipos guardan
relacin con el origen geogrfico de las cepas. Los estudios de
epidemiologa molecular han rastreado el origen y la dispersin
de las cepas causantes de epidemias. La importancia clnica
de las variantes genticas del virus dengue es objeto de con-
troversia, pero existe evidencia epidemiolgica y experimental
que indica que los genotipos pueden variar en virulencia y en
su potencial para causar las formas ms severas de la enfer-
medad.
Dengue clsico
ASPECTOS CLNICOS
La mayor parte de las infecciones causadas por el virus den-
gue, a juzgar por la seropositividad de una poblacin, es asin-
tomtica. Existen dos formas clnicas para el dengue, la fiebre
clsica por dengue y la fiebre hemorrgica por dengue/sndro-
me de choque por dengue.
La fiebre clsica por dengue se caracteriza por su inicio s-
bito, cefalea de predominio frontal, el tpico dolor retrorbitario,
nuseas y vmito. La mialgia y artralgia pueden ser intensas y
ms pronunciadas en la espalda, lo que suele hacer familiar la
denominacin) "fiebre quebrantahuesos". Frecuentemente, ha-
cia la resolucin de la enfermedad aparece una erupcin exan-
temtica, maculopapular (Figura 19-5). Independientemente
de lo incapacitante de los sntomas, el dengue clsico es una
enfermedad autolimitada con recuperacin ad integrum.
Fiebre hemorrgica/ Sndrome de choque
--j Choque 1--- ! ----
Trombocitopenia >
L_ ___ __:_ __ _
Petequis/ equimosis >

Erupcin
Fiebre
<
Cefalea 1 mialgia
<
Vire mi a
o 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (das)
Figura 19-5. Sntomas clnicos y hallazgos de laboratorio durante la infeccin por el virus dengue y sus posibles compli caciones, fiebre hemorrgica y sndrome de choque
.
--264
Las compli caciones de la infeccin por dengue -fiebre he-
morrgica y su complicacin, el choque por dengue- se in-
fluencian por dos factores, infecciones secundarias y la edad.
As, estas complicaciones se presentan en aproximadamente el
O, 17% y el 0,007%, respectivamente, en infecciones primarias,
y en el 2% y el 1 , 1% cuando el paciente posee una infeccin
por un serotipo diferente del presente (infeccin secundaria).
Dichas complicaciones son raras en pacientes menores de
quince aos de edad.
La presentacin clnica es bifsica y en la primera fase recuer-
da a la fiebre clsica por dengue. Cuando el paciente comienza
a mejorar y la fiebre a ceder, sobreviene un deterioro sbito
manifestado por postracin, hipotensin, colapso circulatorio y
manifestaciones hemorrgicas, inicialmente petequiales y pos-
teriormente francamente hemorrgicas, epistaxis, equimosis,
metrorragia, sangrado de tubo digestivo y neumona hemorr-
gica. Las complicaciones hemorrgicas pueden derivar en coa-
gulopatas por consumo de factores de coagulacin (CID).
La clasificacin clnica de la OMS es una referencia impor-
tante (Tabla 1 9-3) que puede adaptarse a las condiciones par-
ticulares del brote epidmico.
DIAGNSTICO
El diagnstico clnico de ambas formas de infeccin por den-
gue debe guiarse por un grado de sospecha acorde a la en-
demicidad de la regin o a las condiciones del brote. El dolor
muscular y la cefalea con dolor retroorbital sugieren la fiebre
clsica, y en el caso del sndrome hemorrgico, la trombocito-
penia, hemoconcentracin y los signos moderados de una
coagulopata por consumo sugieren el diagnstico. De cual -
quier manera, el diagnstico clnico es cuando ms, fuerte-
mente presuntivo.
El laboratorio clnico inmunolgico a menudo aporta resul-
tados ms certeros. La prueba serolgica de inhibicin de la
hemaglutinacin detecta anticuerpos desde los cuatro das del
inicio de la sintomatologa.
El diagnstico de la infeccin primaria es elemental , pero
cuando se consideran las infecciones secundarias o cuando
CAPTULO 19 - V iRUS TRANSMITIDOS POR ARTRPODOS (ARBOVIRUS)
el paciente se encuentra en una regin endmica de infeccin
por otros flavivirus (virus de la fiebre amarrilla, el virus West Ni le,
la encefalopata por garrapatas, etc.), se complica la especifici-
dad de la serologa por la alta reactividad cruzada del suero. A
menudo, ensayos tipo ELISA de captura especficos para lgM
son de utilidad por la rapidez de los resultados. Como los ni-
veles de lgM se mantienen por hasta tres meses, son tambin
de utilidad retrospectiva.
En las zonas de alta endemicidad tambin complejiza el
diagnstico. El estndar de oro de los ensayos serolgicos
es la neutralizacin por reduccin de placas. Este ensayo es
especfico y altamente sensible, pero slo se realiza en labo-
ratorios especializados y su lectura toma entre cuatro y siete
das. El aislamiento viral, ya sea en cultivo de lneas celula-
res de mosquito (C6/ 36, AP-61 o TRA-248) o directamente
por inoculacin intratorcica de mosquitos vectores, es una
alternativa nicamente disponible en laboratorios altamente
especializados y comnmente se realiza slo en estudios epi-
demiolgicos o de investigacin. Una alternativa valiosa, por
tanto, es la amplificacin de ciertas regiones del genoma vi-
ral por RT-PCR usando como muestra leucocitos de sangre
perifrica de pacientes infectados. Dicho ensayo detecta virus
circulante (viremia) e identifica el serotipo infectante, pero es
necesaria la recoleccin de sangre durante los primeros cinco
o seis das del perodo febril.
En la actualidad existen en el mercado dos ensayos de diag-
nstico molecular comercial para dengue basados en la detec-
cin en suero de la forma soluble de protena viral no estructural
NS 1 . Esta prueba es altamente especfica para dengue y permite
el diagnstico durante los primeros seis das despus del inicio
de la fiebre. No obstante, despus del sexto da, los niveles de
NS1 soluble en suero se reducen y es mejor emplear pruebas
serolgicas como deteccin de lgM o lgG (Figura 1 9-6) .
CONTROL: PREVENCIN Y TRATAMIENTO
Patologa y patognesis. Contrariamente a los criterios popu-
lares, la mortalidad derivada de las infecciones febriles hemo-
rrgicas virales no est en relacin directa con hemorragias
copiosas, sino con un proceso patolgico similar al choque
Tabla 19-3. Tratamiento y clasificacin de la fiebre por dengue y la fiebre hemorrgica por dengue (FHD)
Grado Sntomas Signos clnicos Tratamiento
Fi ebre por Cefalea, dolor ret roorbital, Fiebre (39-40 oc), exantema eritematoso que Sintomtico, evitar Al NE. Monitoreo clnico y de
dengue mialgia palidece a la digitopresin hematocrito y recuento plaquetario
FHD grado 1 Igual a anterior Hemoconcentracin (> 20o/o del hematocrito Rehi dratacin oral. Monitoreo estri cto de signos
normal). Trombocitopenia ( < 1 OO,OOO/mm
3
), vitales, hematocrito y plaquetas
prueba del torniquete positiva
FHD grado 11 Igual a anterior Hemoconcentracin y t rombocitopeni a, Igual a anterior, adems de pruebas de tipo y cruce
sa ngrado espontneo sa nguneos. Determinar tiempo de protrombina (TP)
y t iempo parcial de t romboplastina (TPTa)
FHD gr.ado 111 Agitacin, confusin, Mayor hemoconcentracin y trombocitopeni a,
Igual a anterior, adems solucin isotnica (bolo
letargia pul so rpido y dbi l, presin de pul so
20 ml/ kg). Vi gil ar gasto urinari o (0,5-1 mUkg/h)
disminuida(< 20 mmHg), hi potensin
FHD grado IV Sensorio deprimido, Franco estado de choque Cuidados intensivos
estupor, coma
265
VIROLOGA CLNICA
Temperatura A
Viremia B
1 ~
NSl S e
1/ . ~
Antidengue IgM e IgG D
TNF-a e INF-y E
c ...... .
1
Figura 19-6. Curso evolutivo de la infeccin por el virus dengue y de la fiebre hemorrgica por dengue (FHD}. CL: clulas de Langerhans. NS 1 s: protena NS 1 soluble.
TNF: factor de necrosis tumoral. INF: interfern.
sptico, en donde un volumen intravascular insuficiente deriva-
do de una vasodilatacin generalizada lleva a disfuncin intra-
celular y falla orgnica mltiple.
Despus de la inoculacin por el mosquito vector, el virus
replica en tejidos circundantes y ganglios linfticos regionales
para despus diseminarse sistmicamente a un nmero mayor
de tejidos y rganos a travs de los vasos linfticos y los mo-
nocitos de sangre perifrica, incluyendo hgado, bazo, ganglios
linfticos, pulmones y endotelio.
La interaccin del virus con clulas del sistema inmune,
especialmente macrfagos y clulas endoteliales, ya sea de
manera directa o por mediadores como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a), interfern gama (IFN-y) u otras interleuqui-
nas, activa un proceso vasoactivo consistente con el sndrome
de respuesta inflamatorio sistmico. A menudo las alteraciones
en la hemostasia se deben a un incremento en la permeabili-
dad capilar y ditesis hemorrgica; la disfuncin plaquetaria y
el consumo en los factores de coagulacin tambin pueden
jugar un papel importante, especialmente en los estadios ter-
. minales del sndrome de choque por dengue.
Manejo de lquidos intravenosos. El manejo correcto de
fluidos es un reto. La inestabilidad vascular del paciente dicta
un manejo agresivo con lquidos intravenosos, lo cual puede
prevenir la coagulacin intravascular diseminada (CID). Sin em-
bargo, la infusin irrestricta y sin monitoreo puede conducir a
edema agudo pulmonar y a la formacin de un tercer espacio.
266
Una opcin adecuada en razn de la patogenia es el uso de
cristaloides como la solucin salina fisiolgica (0,9% NaCI) o
de Ringer lactato (solucin de Hartmann) y de vasopresores.
La meta es una presin venosa central de entre 8 y 12 mmHg
o una presin arterial media de 65 mmHg. Aunque controver-
sia!, la dopamina y la norepinefrina son los vasopresores de
preferencia.
Productos sanguneos. Aun en ausencia de sangrado
externo evidente, puede haber sangrado interno, especial-
mente del tubo digestivo alto. Sin embargo, la transfusin
de productos sanguneos nunca debe ser emprica, sino
que debe ceirse a criterios clnicos y de laboratorio estric-
tamente definidos. Deben transfundirse glbulos rojos para
mantener el hematocrito en valores mayores al 30%, pero
con precaucin con la sobrecarga vascular. Cuando la evo-
lucin del estado hemorrgico es prolongada, la transfusin
de concentrados plaquetarios (1-2 unidades/ 1 O kg) se indica
cuando los niveles de plaquetas se encuentran por debajo
de 50.000/ mL en ausencia de sangrado activo o por deba-
jo de 10.000 mL cuando hay hemorragia. Asimismo, debe
transfundirse plasma fresco congelado cuando en presencia
de hemorragia los niveles de fibringeno se encuentren por
debajo de 1 00 mg/dL
La prevencin y el control de la infeccin por el virus del
dengue actualmente depende del control del mosquito vector,
Aedes aegypti, dentro y alrededor de la casa, que es donde
ocurre la transmisin. Dado que el insecticida es usualmente
de poco valor, a menos que se roce dentro del domicilio, el
control larvario es una medida mucho ms efectiva. La tarea
principal es eliminar, limpiar o tratar qumicamente cualquier
contenedor de agua que pueda albergar el desarrollo larvario
en el ambiente domstico o peridomstico.
No existe ningn mtodo efectivo para evitar la infeccin en
viajeros a zonas endmicas. Es de utilidad recordar la conduc-
ta bsica y el hbitat del vector y rociar los interiores con insec-
ticida, usar un repelente que contenga dietiltoluamida (DEET)
en la piel expuesta y ropa protectora o mosquiteros impregna-
dos con este repelente.
En la actualidad no existe una vacuna contra el dengue,
pues su desarrollo se ha visto dificultado porque debe ser te-
travalente, es decir, proteger contra los cuatro serotipos; ser
efectiva en la poblacin de nueve a doce meses de edad; cre-
cer en cultivos celulares a grandes ttulos para ser econmica
y conferi r inmunidad de larga duracin. Existen por lo menos
seis candidatos a vacunas tetravalentes que se encuentran
en la actualidad en ensayos clnicos en humanos. Todos ellos
consisten en virus atenuados con resultados prometedores en
primates no-humanos. Las estrategias empleadas para la ate-
nuacin de las cepas han sido el pase sucesivo de virus pa-
tognicos en clulas ajenas al hospedero (Ej .: clulas de rin
de perro) , o bien la delecin de treinta nucletidos en la regin
no traducida 3' del genoma viral. Tambin se han generado
cepas usando virus recombinantes, en donde los genes de
las protenas E del virus dengue se insertan en una plataforma
_ proveniente de un virus atenuado relacionado (como el virus de
la vacuna contra la fiebre amarilla 170), en sustitucin del gen
de la protena E de este ltimo. El virus quimrico resultante
tambin es atenuado.
VIRUS WEST NILE
Silvana Levis
El virus West Ni le (WN) t iene una amplia distribucin en Europa,
as como en las Amricas, en donde emergi recientemente.
La infeccin por virus WN est asociada a encefalitis n huma-
nos y equinos, y a elevada mortalidad en aves.
El virus WN fue aislado por primera vez en 1937 en Uganda.
En 1957 se identific en un brote ocurrido en Israel como el
agente etiolgico de casos humanos de encefalitis y meningi-
tis, como tambin de casos equinos de encefalitis en Egipto y
Francia en la dcada de los sesenta.
PROPIEDADES
El virus WN es pertenece a la familia Flaviviridae y, al igual que
otros miembros del gnero Flavivirus, es un virus envuelto, con
un genoma de ARN de cadena simple y polaridad positiva, de
-11 kb. El genoma es transcrito como una poliprotena simple
que es procesada por proteasas en tres protenas estructura-
les -protena de la cpside (C) , de premembrana (prM) y una
protena E- y siete protenas no estructurales. Al igual que
otros flavivirus, posee una reactividad antignica cruzada con
otros miembros del mismo gnero.
C APTULO 19 - V IRUS TRANSMITIDOS POR ARTRPODOS (ARBOVIRUS)
Los flavivirus se clasifican en complejos en base a reaccio-
nes de neutralizacin de sus vi rus. El virus WN integra el sera-
complejo del virus de la encefalitis japonesa, que incluye otros
virus tambin asociados a encefalitis en humanos, entre los
que destaca el virus de la encefalitis de San Luis. La estrecha
relacin antignica de los virus del complejo de la encefalitis
japonesa exige pruebas especializadas (Ej .: test de neutraliza-
cin) para diferenciar el flavivirus infectante.
EPIDEMIOLOGA
El virus WN tiene una amplia distribucin. Las aves domsti-
cas y silvestres son los principales reservorios naturales del
virus WN, y los mosquitos ornitoflicos de la especie Culex
sus principales vectores. El hombre y los equinos constituyen
hospederos terminales.
Desde el aislamiento original del virus WN se han reportado
brotes epidmicos espordicos en diferentes pases, destacn-
dose los de Israel (1951-1954 y 1957), Francia (1962-1964) y
Sudfrica (197 4). Sin embargo, a partir de mediados de 1990
se observ un cambio epidemiolgico en las infecciones por
virus WN que incluyen un aumento en la frecuencia de los bro-
tes en humanos y equinos (Rumania, 1996; Italia, 1998; Israel
y los EE.UU. , 1999), y un aparente aumento en la gravedad de
la enfermedad en humanos.
En 1999 se report en Nueva York el primer brote de ence-
falitis por virus WN en el hemisferio occidental. Rpidamente,
se disemin a travs de los EE.UU. , Canad, Mxico y gran
parte de Amrica Central y la cuenc del Caribe, segn lo
evidenciaron estudios serolgicos realizados en humanos,
equinos y aves residentes. En Amrica del Sur solamente se
han reportado evidencias serolgicas de virus en equinos en
Colombia y Venezuela, mientras que en Argentina el virus WN
fue aislado de equinos naturalmente infectados, se confirma-
ron serolgicamente diez casos humanos de encefalitis por
virus WN y se detectaron anticuerpos para el virus WN en
aves.
Las cepas de virus WN se pueden dividir filogenticamente
en linaje 1 y linaje 2. Se han aislado virus del linaje 1 en fri-
ca, India, Europa, Medio Oriente y en Australia. Los virus WN
del linaje 1 se asocian a encefalitis y una mayor virulencia en
humanos y equinos. Sin embargo, la importancia de factores
especficos del virus en la patogenia no es clara. Todas las
cepas de virus WN aisladas en el continente americano -de
humanos, equinos y aves en los EE.UU., de equinos en Mxico
y Argentina, y de aves en Puerto Rico- pertenecen al linaje l.
. El genotipo de virus WN identificado en Nueva York en 1999
presentaba una elevada homologa (99,8%) con el virus circu-
lante en Israel durante las epidemias de 1997 a 2000, lo que
sugiere que fue introducido en Norte Amrica desde el Medio
Oriente.
En 2005 se reportaron mutaciones del genotipo NY99 en
aislamientos virales obtenidos a partir de 2003 en Norte Am-
rica, que resultan en el establecimiento de un nuevo genotipo
dominante en los EE.UU. La secuenciacin del genoma com-
pleto de dos cepas aisladas en Argentina mostr que carecen
de dichas mutaciones, lo que es seal de una introduccin
simultnea o diferente a la de los EE.UU.
267
VI ROLOGA CLNICA
AsPECTos cLNicos
El 80% de las infecciones por virus WN es asintomtica, mien-
tras que el 20% restante se presenta como una enfermedad fe-
bril caracterizada por un inicio de sntomas brusco, con fiebre,
de cinco a seis das de duracin. Los sntomas ms frecuentes
son malestar general, dolor de cabeza, dolor retroorbital y mial-
gias. Puede haber alteracin gastrointestinal, dolor y conges-
tin de garganta. El compromiso del sistema nervioso central
(SNC) en la infeccin por virus WN es poco frecuente(< 1 %), y
se presenta como encefalitis o meningitis, con diferente grado
de severidad, que vara de formas clnicas leves hasta formas
severas; la parlisis flccida es una manifestacin clnica de la
infeccin grave por el virus WN.
La tasa de letalidad en la enfermedad neruroinvasiva es de
aproximadamente el1 0%. El dao neuronal es ms prevalente
en las neuronas de las astas anteriores de la mdula espinal ,
aunque la infeccin en individuos inmunosuprimidos puede
diseminarse a travs del SNC. La mayor incidencia de la en-
fermedad meningoencefaltica severa se registra en pacientes
adultos mayores de sesenta aos.
Existen cuatro criterios de confirmacin de laboratorio de la in-
feccin por virus WN: (1) la deteccin del virus WN en mues-
tras clnicas o de campo se realiza principalmente mediante
aislamiento viral, por demostracin de antgeno viral mediante
inmunohistoqumica, o por deteccin de secuencias genmi-
cas de virus WN en muestras de sangre, tejidos, LCR u otros
fluidos corporales.
--268
Los ratones albinos lactantes de 24 a 72 horas de edad
son susceptibles a la infeccin con virus WN, como tambin
una gran variedad de lneas celulares de mamferos (Ej.: VE-
RO, BHK-21) y de mosquitos (Aedes aegypti, A. albopic-
tus- C6/ 36-) en las que produce un efecto citoptico. La
identificacin viral especfica del aislamiento viral se realiza me-
diante inmunofluorescencia indirecta con el uso de anticuerpos
monoclonales, o mediante RT-PCR.
En humanos, el virus se ha aislado de muestras de autop-
sia, principalmente de cerebro, y de sangre de pacientes vi-
rmicos. El uso de RT-PCR anidada aumenta la sensibilidad
de la deteccin de genoma viral en muestras de sangre de
pacientes virmicos.
Otros mtodos diagnsticos son la (2) deteccin de an-
ticuerpos lgM para virus WN en LCR mediante tcnica de
ELISA de captura, (3) la seroconversin (incremento 2 4 ve-
ces en el ttulo) de anticuerpos neutralizantes para el virus WN
en muestras pareadas de suero o LCR correspondientes al
perodo agudo y la convalecencia de la enfermedad, y (4) la
deteccin de lgG por ELISA y confirmacin por NT en una
nica muestra de suero.
TRATAMIENTO Y PREVENCIN
No existe vacuna o tratamiento especfico para la infeccin por
v_irus WN en humanos. El manejo del paciente es principalmen-
te de soporte. La principal medida de control para interrumpir
la transmisin de virus WN es la reducciF1 de la densidad de
mosquitos mediante la eliminacin o alteracin de los criade-
ros de larvas.
C APTULO 19 - V iRUS TRANSMITIDOS POR ARTRPODOS (ARBOVIRUS)
HECHOS DESTACADOS
Fiebre amarilla
El virus de la fiebre amarilla existe en la naturaleza fundamentalmente confinado a su ciclo selvti-
co; los ciclos urbanos han sido interrumpidos mediante campaas de vacunacin.
La fiebre amarilla es una zoonosis. En su ciclo urbano, el vector del virus es el mosquito Aedes ae-
gypti, en el cual existe transmisin vertical del virus, sin necesidad de pasar por un vertebrado.
El 20% al 50% de las infecciones son sintomticas y el 25% de ellas puede desarrollar un cuadro
potencialmente fatal .
Son fundamentales las medidas de vigilancia y de control para este agente. La invasin de hbitats
por parte de la poblacin humana, as como el efecto del calentamiento global sobre las poblacio-
nes de vectores, son factores de riesgo para la emergencia y reemergencia de los arbovirus.
Se dispone de una vacuna por virus atenuado que otorga inmunidad por al menos diez aos.
Dengue
El dengue es la enfermedad transmitida por artrpodos de mayor impacto en salud pblica mundial.
El dengue es transmitido de manera endmica en ms de cien pases de las regiones subtropica-
les y tropicales del planeta.
Existen dos formas clnicas: fiebre clsica por dengue y fiebre hemorrgica/sndrome de choque
por dengue. La fiebre clsica es autolimitada con recuperacin ad integrum, mientras que el den-
gue hemorrgico puede ser mortal.
El diagnstico clnico se confirma por serologa (lgM) o deteccin del genoma viral por RT-PCR.
En la actualidad no existe vacuna contra el dengue, pero s varios candidatos en desarrollo. La pre-
vencin y el control actual de la infeccin por el virus depende del control del mosquito vector, Ae-
des aegypti, dentro y alrededor de la casa, que es donde ocurre la transmisin.
269
Zoonosis
Luis Fidel Avendao
L
as zoonosis son infecciones transmisibles naturales de los
animales que pueden transmitirse a los seres humanos.
Ocurren en forma espordica en el hombre, porque es slo un
hospedero accidental, aunque puede transformarse en perma-
nente, como ocurre con la influenza A.
Las zoonosis virales se contagian al hombre en forma di-
recta por contacto con el animal reservorio (Ej. : mordedura de
un perro con rabia) o con sus fmites (deposiciones, orinas,
secreciones respiratorias, consumo de sus carnes o vsceras),
o en forma indirecta a travs de un vector que adquiere el virus
del hospedero reservorio y lo transmite al hombre (Ej.: mosqui-
tos, zancudos y garrapatas).
Algunas zoonosis se conocen desde hace mucho tiempo
-desde antes que la rabia empezara a ser controlada con una
vacuna por Pasteur en 1884-, pero la mayora se ha ido reco-
nociendo a medida que emergen enfermedades infecciosas
aparentemente nuevas, en las ltimas cuatro dcadas.
La capacidad de investigacin actual ha permitido hacer
diagnsticos especficos y definir los animales reservorios,
las formas de contagio, la patogenia, etc. As, muchas zoo-
nosis se catalogan como "infecciones emergentes" o "enfer-
medades exticas graves". El mecanismo de transmisin ha
permitido definir el grupo de "arbovirus", que comprende las
infecciones transmitidas por artrpodos. De todas formas, el
.diagnstico e investigacin de muchas zoonosis se restringe a
unos pocos laboratorios, pues se requiere de una tecnologa
(inmunodiagnstico, PCR) y una infraestructura (laboratorio de
nivel de bioseguridad 111-IV) poco asequibles.
Es difcil describir el captulo de zoonosis como un todo,
pues hay una gran variedad de virus, pertenecientes a dife-
rentes familias y gneros, que producen distintas patologas
porque afectan diversos sistemas del ser humano. Por esta ra-
zn, muchas de las zoonosis se tratan en secciones especiales
(rabia, fiebre amarilla, dengue, arenavirus, etc.).
---270
CAPTULO 20
Contenido
Rabia 270
Hantavirus 274
Arenavirus 279
Filovirus 282
En la transmisin de las zoonosis al hombre han influido
factores derivados de la vida moderna, tales como la intromi-
sin del hombre en territorios silvestres (trabajo, explotacin
de recursos, turismo, etc.) y la ampliacin de las ciudades, que
invade los espacios naturales de vida de los animales (Captulo
23: Virus emergentes y reemergentes).
En el presente captulo se incluyen slo los virus de mayor
importancia que se transmiten directamente del hospedero
reservorio al hombre: rabia, hantavirus, arenavirus y filovirus.
Otras zoonosis, como priones (Kreutzfeld-Jakob) y coronavi rus
(SARS), se analizan en otros captulos.
RABIA
Aleida Nina
La rabia es una enfermedad infecciosa aguda del sistema ner-
vioso central (SNC) producida por el virus de la rabia. Su nom-
bre proviene del snscrito Rabhas, que significa agredir. Es
una enfermedad antigua, citada en el ao 2300 a.C. en el CDI-
Go DE EsHNUNNA. Demcrito reconoce la enfermedad en perros,
en otros animales domsticos y en seres humanos 500 aos
a.C. Desde esa poca se utilizaron diversos mtodos terapu-
ticos para combatir la enfermedad, hasta que Louis Pasteur en
1884 desarroll la vacuna contra la rabia, inicindose con ello
la era del tratamiento antirrbico mediante vacunacin.
PROPIEDADES DEL VIRUS
Estructura. El virus de la rabia pertenece a la familia Rhab-
dovrdae (del griego, rhabdos =vara) y al gnero Lyssavrus
(del griego Lyssa = locura). Este gnero comprende siete ge-
notipos, donde el virus de la rabia clsica o "virus calle" y las
cepas fijas de las vacunas pertenecen al genotipo 1 ; los otros
genotipos corresponden a virus similares al virus de la rabia
(Tabla 20-1 ). El virus tiene una estructura en forma de bala;
mide 75 nm de dimetro y 100 a 300 nm de longitud. Su ge-
noma de ARN de hebra no segmentada de polaridad negativa,
de aproximadamente 12.000 nucletidos, est asociado a una
cpsula de simetra helicoidal, la que a su vez est cubierta por
una envoltura viral con espculas. El virin posee cinco prote-
nas estructurales: nucleoprotena N, fosfoprotena P, protena
de matriz M, glicoprotena G y una protena L, una ARN polime-
rasa ARN dependiente. La nucleocpsula est conformada por
el ARN asociado a tres protenas: N, P y L (Figura 20-1 ).
Replicacin. El virus se adsorbe por la unin de la glicopro-
tena G a receptores celulares, como el receptor nicotnico de
acetilcolina presentes en la unin neuromuscular, las molculas
de adhesin celular neuronales (CD56) y el receptor de neu-
rotrofinas p
75
(NTRp
75
), los cuales facilitan la endocitosis por
viropexia. Luego del denudamiento de la hebra simple de ARN
en el citoplasma, la polimerasa L y la protena P presentes en el
virin transcriben el genoma desde el extremo 3' (secuencial-
mente N, P, M, G y L) generando los respectivos ARNm, que
son traducidos en los ribosomas, y nuevas hebras negativas
de ARN. Estas ltimas se asocian a la protena M y se dirigen a
los sitios de la membrana plasmtica donde ya se ha insertado
Tabla 20-1. Familia Rhabdoviridae
Gnero
C APTULO 20 - Z ooNOSIS
la glicoprotena G. El virus sale por yemacin y la clula no
muere, permitiendo la salida de ms virus.
Como la polimerasa viral L comete errores frecuentemente y
no tiene un sistema de correccin de errores, pueden generarse
variaciones en la secuencia del gen de la glicoprotena G que
alteren las propiedades patognicas, antignicas o inmunol-
gicas del virus. La protena N tiene un papel importante en el
diagnstico e identificacin de las variantes antignicas virales
utilizando paneles de anticuerpos monoclonales anti-nucleo-
cpsula (Mab-N) que permiten conocer el reservorio del virus.
Debido a que el gen-N est altamente conservado, su anlisis
molecular permite detectar variantes genmicas del virus.
El virus de la rabia es sensible a solventes de lpidos (solu-
cin de jabn, ter, cloroformo y acetona), etanol del 45% al
70%, preparaciones yodadas y compuestos de amonio cua-
ternario.
La rabia puede ser transmitida por mordedura, lamedura, ras-
guo, inhalacin de aerosoles (cavernas con murcilagos),
trasplante de rganos (Ej.: crnea), inoculacin a travs de
mucosas intactas y tracto digestivo.
Miembros
Lyssavirus Genotipo 1 Virus de la rabia clsica "virus calle" (cepa silvestre)
Cepas de virus fijo vacuna les
Genotipo 2
Genotipo 3
Genotipo 4
Genotipo 5
/
Genotipo 6
Genotipo 7
Vesiculovirus
Virus de murcilago de Lagos (Lagos bat)
Virus Mogola
Virus Duvenhage
de murcilago europeo 1, EBL 1 (European Bat Lyssavirus)
Lyssavirus de murcilago europeo 2, EBL2 (European Bat Lyssavirus)
Lyssavirus de murcilago australiano, ABL CAustralian Bat Lyssavirus)
Virus de la estomatitis vesicular. Otros virus que infectan vertebrados e invertebrados
Envoltura
e=> Protena M
4 Fosfoprotena P
Glicoprotena G
Figura 20-1 . Esquema de la estructura del virus de la rabia.
Q Nucleoprotena N
A PtotenaL
271
VIROLOGA ClNICA
El perodo de incubacin en humanos es variable, desde
menos de diez das hasta ms de seis aos, con un promedio
de uno a tres meses; durante esta etapa el virus es indetecta-
ble y se replica localmente en el sitio de inoculacin (msculo
estriado), exponindose temporalmente al sistema inmune.
Dado su neurotropismo, el virus ingresa a las terminaciones
nerviosas motoras y sensoriales del sistema nervioso perifri-
co por la adsorcin de la glicoprotena G a receptores nicot-
nicos de acetilcolina de las placas neuromusculares. El virus
avanza va centrpeta hasta los ganglios de las races dorsales
mediante transporte axoplsmico retrgado; una vez que al-
canza la mdula espinal, se produce con rapidez el ascenso
por las neuronas motoras hasta el cerebro, generando una en-
cefalitis. Posteriormente, se disemina va nerviosa en direccin
centrfuga hacia rganos ricos en inervacin como folculos
pilosos de piel cabelluda, crnea, glndulas salivales, pn-
creas, corazn, rin, etc. Casi sin excepciones, una vez
que aparecen las manifestaciones clnicas la rabia tiene
una evolucin fatal. Los anticuerpos neutralizantes induci-
dos por la glicoprotena G aparecen cuando la enfermE2Qad
clnica est bien establecida.
EPIDEMIOLOG(A
La rabia es una enfermedad prevenible mediante vacunacin;
sin embargo, contina siendo un problema de salud pblica a
nivel mundial. No existe en algunas islas como Japn, Nueva
Zelanda, Inglaterra y en otros territorios como Grecia, Portugal,
Suecia y Noruega. En Latinoamrica, slo Uruguay y Chile es-
tn libres de rabia humana transmitida por perros.
Anualmente se comunican ms de 55.000 muertes por esta
enfermedad, la mayora de ias vctimas son nios, y de estos el
30% al 50% corresponden a menores de quince aos. Gene-
ralmente, las muertes se deben a que no fueron tratados o no
recibieron un adecuado tratamiento postexposicin (TPE).
El virus de la rabia infecta a animales de sangre caliente, y
se mantiene y disemina en la naturaleza a travs de diversos
reservorios. La rabia puede presentarse en dos formas: rabia
urbana y rabia selvtica. En la rabia urbana, principalmente
en pases en desarrollo, los animales domsticos como el pe-
rro y el gato son las principales fuentes para la transmisin al
hombre. En .la rabia silvestre, murcilagos (hematfagos y no
hematfagos), zorros, zorrinos, lobos, mapaches, mofetas y
coyotes son los principales reservorios y en algunos pases del
Caribe, las mangostas.
La rabia paraltica bovina, transmitida por vampiros, sola-
mente se presenta en Amrica, generando grandes prdidas
econmicas y la transmisin al hombre se ha incrementado
como resultado de asentamientos humanos en reas que
constituyen el hbitat natural del vampiro.
ASPECTOS CLfNICOS
En humanos. La duracin del perodo de incubacin depende
de la cantidad de virus depositado y de la distancia entre el
sitio de inoculacin y el cerebro. La fase prodrmica es de uno
a diez das e incluye fiebre moderada, malestar, anorexia, dolor
de cabeza y nuseas. Dolor, hormigueo y pequeos movimien-
--272
tos involuntarios alrededor del sitio de la exposicin son suges-
tivos de rabia incipiente. A partir de esta fase la enfermedad
puede presentarse como rabia furiosa o paraltica. La rabia
furiosa se caracteriza por signos neurolgicos agudos, inclu-
yendo insomnio intermitente, ansiedad, parestesia, excitacin,
agitacin, alucinaciones, corea, disfagia, hipersalivacin, pi-
loereccin, priapismo y parlisis; a veces hay comportamiento
manaco y sntomas clsicos de hidrofobia o aerofobia que se
manifiestan como espasmos farngeos fbicos que siguen a
estmulos provocativos. Perodos de lucidez se alternan con
prdida de la conciencia. El curso clnico es agudo con par-
lisis generalizada, coma y muerte, que sucede dentro de das.
La rabia "muda" o paraltica es menos dramtica y se carac-
teriza por parlisis ascendente, donde la hidrofobia no es una
caracterstica predominante. En estos casos la mdula espinal
est ms afectada que el cerebro. Al igual que en la rabia furio-
sa, la muerte es inevitable.
Existen cinco casos bien documentados de supervivencia a
rabia clnica, todos con historia de vacunacin antirrbica y un
slo caso excepcional con induccin de coma, terapia intensi-
va y sin inmunoprofilaxis antirrbica.
En animales. Se puede presentar tanto la rabia furiosa co-
mo la paraltica o muda. Los cambios tempranos en la con-
ducta del animal, la parlisis motora ascendente, con debilidad
e incoordinacin de los miembros posteriores y acentuacin
de la disfuncin locomotora son sntomas caractersticos. El
d.esarrollo de parapleja sin historia de lesin traumtica es muy
sospechosa de rabia.
El antecedente de exposicin a un animal sospechoso y los
sntomas neurolgicos permiten el diagnstico clnico de la
rabia, siendo esencial la confirmacin de laboratorio debido
a que muchas otras encefalitis pueden ser confundidas con
rabia. En la Tabla 20-2 se describen las pruebas de laboratorio
utilizadas actualmente.
En animales. El diagnstico en animales no se realiza en el
animal vivo. El animal sospechoso mordedor debe ser obser-
vado por diez das debido a que el virus se encuentra en la sa-
liva entre tres y siete das antes de la aparicin de los sntomas
de rabia. Si durante esos diez das el animal est sano, puede
descartarse la rabia. Por lo tanto, es muy importante ubicar y
observar al animal en este perodo y no sacrificarlo.
La histopatologa, antes comnmente empleada, an es uti-
lizada en algunas partes del mundo y se basa en la tincin del
tejido nervioso para deteccin de inclusiones intracitoplasmti-
cas llamadas "corpsculos de Negri". El mtodo de eleccin
para el diagnstico de laboratorio es la deteccin de ant-
geno rbico (protena N y glicoprotena G) mediante inmu-
nofluorescencia directa (IFD) en tejido nervioso, debido a su alto
grado de sensibilidad y especificidad. El aislamiento viral a par-
tir de tejido cerebral, saliva, LCR u orina -en cultivos celulares
y por inoculacin intracerebral en ratones lactantes o ratones
recin destetados (prueba biolgica)- debe ser confirmado
por IFD; sin embargo, raramente se usa con fines diagnsticos
y requiere de laboratorios especializados. Asimismo, se puede
detectar el cido nucleico viral mediante la reaccin de la poli -
merasa en cadena (PCR) convencional o en tiempo real .
Tabla 20-2. Diagnstico de laboratorio
Humanos
Pruebas de laboratorio
Antemrtem Postmrtem
C APTuLo 20 - Z ooNOSIS
Animales
Postmrtem
IFD* Frotis de crnea
Biopsia de cuero cabelludo
Aislamiento viral (en animales o cultivos celulares) Sali va
LCR
Deteccin del genoma viral (PCR) Sali va
LCR
Deteccin de anti cuerpos antirrbicos (RFFIT**, ELISA, IFI ***) LCR
* lnmunofluorescencia directa.
** Rapid Fluorescent Focus lnhibition Test (prueba rpida de inhibicin de focos fluorescentes).
*** lnmunofluorescencia indirecta.
En humanos. El diagnstico ante mrtem en humanos
requiere de muestras repetidas tomadas en diferentes mo-
mentos de la evolucin; los resultados negativos en muestras
tempranas no descartan rabia, debindose muchas veces
confirmar el diagnstico de laboratorio post mrtem en tejido
cerebral. Se recomienda la deteccin de antgenos por inmu-
nofluorescencia en clulas de crnea o piel velluda (biopsia de
piel de la nuca); segn las posibilidades, puede hacerse detec-
cin del ARN en saliva, lgrimas o LCR por PCR.
El diagnstico post mrtem puede hacerse con varias de
las tcnicas mencionadas en muestras del tronco enceflico
y cerebelo.
La prevencin de la rabia humana tiene como base el control
eficaz de la enfermedad en los animales domsticos y salvajes.
En los animales domsticos (perros y gatos) se requiere de va-
cunacin antirrbica, control de poblacin canina (planificacin
de la gestacin y esterilizacin de hembras), saneamiento de
perros y gatos (captura) y control de foco cuando hay confir-
macin por laboratorio de uno o ms casos de rabia. En huma-
nos, la prevencin est basada en la promocin y educacin
sanitaria a la poblacin y en la aplicacin de medidas para la
tenencia responsable de mascotas.
La exposicin humana al virus de la rabia es una emergen-
cia y no debe retardarse o diferirse. La primera medida pro-
tectora es el tratamiento local de la herida mediante el lavado
inmediato con agua y jabn, desinfectado con etanol 70% o
povidona yodada, seguida de la atencin sanitaria para trata-
miento postexposicin (TPE).
La rabia es una de las pocas enfermedades en que la
vacuna es efectiva cuando es administrada durante el
perodo de incubacin. La primera vacunacin humana an-
tirrbica fue realizada por Pasteur en 1884, quien obtuvo la
cepa "Pasteur" a partir de pasajes sucesivos en cerebros de
conejos de un virus rbico calle; adems, se someti a se-
cado al aire y a temperatura ambiente, para disminuir rpida-
mente la virulencia por desecacin progresiva, lo que produjo
un acortamiento y fijacin del perodo de incubacin en seis a
siete das, denominndose a esta cepa "virus fijo". Desde los
tiempos de Pasteur numerosas vacunas derivadas de tejido
nervioso infectados han sido desarrolladas. La ms empleada
fue la vacuna Fuenzalida-Palacios desarrollada en Chile en
Tejido cerebral Tejido cerebral
la dcada de 1950 a partir de cerebro de ratn lactante (CRL),
perfeccionada posteriormente y que an es usada en varios
pases. El principal problema asociado a la vacuna tipo CRL
son las reacciones neurolgicas ocasionadas en 1 de cada
1.000 vacunados, por reaccin autoinmune desencadenada
por la mielina del cerebro de ratn presente en la vacuna.
Otras vacunas desarrolladas en embriones de pato tambin
han sido utilizadas, pero por su poca efectividad su uso se ha
discontinuado. Actualmente, la OPS/ OMS recomienda el uso
de vacunas producidas en cultivos celulares, debido a su alta
potencia y a sus menores reacciones adversas. La incidencia
de reacciones neurolgicas asociadas a estas vacunas es ba-
ja, 1 por cada 500.000 pacientes tratados.
Todas las vacunas antes mencionadas son a "virus muerto
inactivado" y pueden ser aplicadas va intramuscular (en adul-
tos en el rea deltoidea del brazo y en nios en el rea anterola-
teral del muslo) o intradrmica y en esquemas recomendados
por cada fabricante. Para la inmunizacin de animales silves-
tres (zorros) se utilizan vacunas de uso oral a "virus vivo ate-
nuado". La aplicacin de vacunas antirrbicas recombinantes
est en etapa de estudio.
La inmunizacin pasiva se emplea asociada a la vacuna,
usndose suero antirrbico (SAR) heterlogo e inmunoglobu-
lina humana antirrbica (IGHAR). El SAR es preparado a partir
de suero de animales (equinos y otros rumiantes) hiperinmuni-
zados y la IGHAR es producida a partir de plasma de dadores
previamente inmunizados. Tambin se ha reportado el uso ex-
perimental de anticuerpos monoclonales.
La aplicacin del TPE depende del anlisis de varios fac-
tores relacionados con el animal agresor, el rea geogrfica
y la naturaleza de la exposicin al virus rbico (Tabla 20-3). El
esquema de administracin de vacunas preparadas en cultivo
celular consiste en inyecciones im en los das O, 3, 7, 14 y 28.
En algunos pases an se utiliza para el TPE la vacuna tipo
CRL y consiste en la administracin im en esquema clsico:
das 1, 2, 3, 4 ...... 14 seguida de dos refuerzos a los diez y
veinte das y en esquema reducido en das 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y
tres refuerzos en das 1 O, 20, 60.
Se aconseja la vacunacin preexposicin en personas de
alto riesgo (tres dosis a los O, 7 y 21 a 28 das: personal de
laboratorios, veterinarios, vacunadores, oficiales de fauna sil-
vestre, exploradores y viajeros a zonas con rabia endmica).
Debe realizarse la cuantificacin de anticuerpos neutralizantes
semestral o anualmente (ttulos de 0,5 Ul/ mL).
273
VIROLOGA CLNICA
Tabla 20-3. Tratamiento postexposicin (TPE) de rabia humana
Animales domsticos (perros y gatos)
Naturaleza del contacto
Contacto indirecto
Contacto con lesin leve
Contacto con lesin grave por
mordedura o lesin en cara o
lesiones mltiples
Condicin del animal
Aparentemente sano o con signos
sugestivos de rabia
su-gestivos de rabia:
a) Observacin por 1 O das
b) Animal no ubicable
e) Animal muerto
sugestivos de rabia:
a) Observacin por 1 O das
b) Animal no ubicable
e) Animal muerto
Tratamiento postexposicin
No hacer tratamiento.
Iniciar vacunacin hasta el da so y no continuar slo si el animal est
clnicamente sano.
Iniciar inmediatamente vacunacin.
Iniciar inmediatamente vacunacin y discontinuar slo si el resultado del
laboratorio es negativo (IFD).
lniciarTPE con suero y vacuna hasta el so da y no continuar el esquema
slo si el animal est clnicamente sano.
Iniciar inmediatamente TPE con suero y vacunacin a esquema completo.
Iniciar inmediatamente TPE con suero y vacunacin a esquema completo
y discontinuar slo si el resultado del laboratorio es negativo (IFD).
Animales silvestres
Animales silvestres excepto
murcilagos
Con posibilidad de diagnstico de
laboratorio
Sin posibilidad de diagnstico de
laboratorio
Inicio inmediato de TPE con suero y vacunacin a esquema completo y
discontinuar slo si el resultado del laboratorio es negativo (JFD).
Inicio inmediato de TPE con suero y vacunacin a esquema completo.
Murcilagos (especie de alto
riesgo)
El descarte de rabia en estos animales Ini cio inmediato de TPE con suero y vacunacin a esquema completo.
HANTAVIRUS
slo puede ser reali zado por prueba
biolgica, que demora hasta 4S das
Marcela Ferrs
Pablo A Vial
La infeccin por hantavirus fue descrita inicialmente en Asia a
principios del siglo xx. En 1976, Lee y cols., en Corea, aisla-
ron por primera vez el virus del roedor Apodemus agrarius y
lo denominaron virus Hantaan. El sndrome clnico asociado a
este virus y otros presentes en Asia y Europa del Este (Seoul,
Puumala, Dobrava) es la fiebre hemorrgica con sndrome re-
nal. En 1 993 se identific un nuevo virus del mismo gnero
Hantavirus, el virus Sin Nombre (VSN), en los EE.UU., que se
asoci a insuficiencia respiratoria aguda y shock, denominado
sndrome cardiopulmonar. En los aos siguientes se descri-
bieron otros virus asociados a este sndrome en Amrica del
Sur: Andes (ANDV), Oran, Laguna Negra, Juquitiba y Panam
(Choclo).
La aparicin de hantavirus en el continente americano ha
representado un desafo multidisciplinario que ha motivado es-
tudios en las reas de epidemiologa, ecologa, virologa clnica,
biologa molecular, cuidados intensivos del paciente crtico e in-
tervenciones teraputicas y de control de la infeccin. Al mismo
tiempo, ha estimulado el estudio de zoonosis, la vigilancia de
infecciones emergentes y el monitoreo de infecciones virales.
Los hantavirus son virus RNA con envoltura pertenecientes
a la familia Bunyaviridae. Su reservorio natural son roedores
de la familia Muridae, en los que produce una infeccin persis-
---274
tente y asintomtica. La infeccin puede trasmitirse a humanos
por inhalacin de secreciones (excretas, orina, saliva) de roe-
dores infectados. Se han reconocido dos formas clnicas de
la enfermedad: fiebre hemorrgica con compromiso renal
(FHSR) (Europa y Asia) y sndrome cardiopulmonar (SCPH)
(Amrica). Ambas entidades clnicas se diferencian por los r-
ganos blanco predominantemente afectados, por la distribu-
cin geogrfica de los casos, por las especies de roedores
que constituyen el reservorio viral, y por la morbilidad-letalidad
asociada a la enfermedad en el hombre.
PROPIEDADES
Los hantavirus son virus esfricos con manto que miden entre
90 a 11 O nm de dimetro. De su envoltura protruyen dos glico-
protenas (G1 y G2); el genoma tiene tres segmentos de ARN
circulares de hebra simple de polaridad negativa. El segmento
L (grande) de 6530-6550 pb codifica la ARN polimerasa (fun-
ciona como transcriptasa y replicasa), el segmento M (media-
no) de 3613-3707 pb codifica la sntesis de las glicoprotenas
G1 y G2, y el segmento S (pequeo) de 1696-2083 pb codifica
la nucleoprotena o protena N; adems, se codifican dos pro-
tenas no estructurales. La protena N es altamente conservada
entre los diferentes hantavirus. Las glicoprotenas tienen mayor
variabilidad y son especie especfica. Los criterios para clasi-
ficar a los hantavirus se basan en las propiedades de neutra-
lizacin de anticuerpos y en las diferencias en las secuencias
genmicas del segmento M.
Dado que el virus tiene una envoltura lipdica, es inactivado
por la desecacin, exposicin a la luz solar y es sensible al
cloro, la mayora de los desinfectantes, a los detergentes y a
los solventes de grasas.
El virus se replica principalmente en clulas endoteliales y
clulas hematolgicas mononucleadas. La entrada a la c-
lula se realiza por endocitosis mediada por la interaccin de
la glicoprotena Gl con el receptor celular de la integrina ~ 3
presente en clulas endoteliales, plaquetas y macrfagos. La
replicacin transcurre exclusivamente en el citoplasma, como
es habitual en virus ARN; las glicoprotenas formadas se acu-
mulan en el Golgi, donde se juntan a las nucleocpsulas de los
tres fragmentos de ARN negativos. La envoltura la obtienen del
aparato de Golgi y las nuevas partculas son transportadas en
vesculas secretoras a la membrana plasmtica, desde donde
salen por yemacin (Figura 20-2).
El virus ingresa por inhalacin al tracto respiratorio, inicia su
replicacin y durante el perodo de incubacin produce una
viremia que culmina en un plazo de una a seis semanas con
la aparicin de sntomas de espectro variable y una respuesta
inmune especfica humoral y celular. Se ha documentado repli-
cacin de hantavirus en clulas endoteliales de diversos tejidos,
cuyo principal efecto se traduce en un aumento de la per-
meabilidad vascular, hipotensin arterial y plaquetopenia.
En FHSR, el principal efecto se observa en los riones, mientras -
que en SCPH el dao se focaliza en el pulmn y el corazn.
Las ~ 3 integrinas que el virus utiliza como receptor son
fundamentales para mantener las propiedades de barrera mi-
crovascular del endotelio y la agregacin plaquetaria. Por esta
razn, la interaccin entre hantavirus y ~ 3 integrina podra al-
terar la modulacin de la permeabilidad de las clulas endote-
liales y aumentar la permeabilidad vascular. Este efecto podra
asociarse a la induccin de interleuquinas u otros mediadores
solubles de la respuesta inmune celular. Este ltimo mecanismo
podra explicar, a travs de la constitucin gentica individual y
la variabilidad de respuesta inmune que esta condiciona en el
husped, las diferencias en la expresin clnica de la infeccin.
Los estudios inmunohistoqumicos realizados en tejidos de
autopsia han encontrado antgenos virales en clulas endotelia-
Secuencias terminales o
complementarias
Glicoprotena 2 (G2)
ARN polimerasa
dependiente de ARN
C APTULO 20 - ZOONOSIS
les del pulmn, rin, bazo, hgado, corazn, glndulas supra-
rrenales, salivales y el cerebro. Por otro lado, en estudios de la
historia natural de la enfermedad en individuos infectados con
el virus Andes se ha demostrado que el genoma del virus es
detectable en clulas mononucleares de la sangre desde quin-
ce das antes de la aparicin de los primeros sntomas hasta
noventa das despus. Durante la fase aguda de la enferme-
dad, el virus est presente en plasma, clulas mononucleares
de la sangre, en secreciones respiratorias y en orina.
La protena N y las glicoprotenas Gl y G2 inducen una
respuesta inmune del husped y en particular la formacin de
anticuerpos neutralizantes. Una respuesta precoz y de altos
ttulos de anticuerpos neutralizantes se asocia a un mejor pro-
nstico de sobrevida para la infeccin por SNV y ANDV.
EPIDEMIOLOGA
El reservorio natural del virus son los roedores de la familia Mu-
rinae, y en Amrica especficamente, la subfamilia Sigmodoti-
nae. Estos ltimos son roedores silvestres y no se encuentran,
sino excepcionalmente, en ambientes urbanos. Se han descri-
to sobre veinte sera/ genotipos de hantavirus en Amrica, 50%
de los cuales se ha asociado a enfermedad en el hombre.
En general, cada hantavirus es especfico a una especie
de roedor, y su filogenia se asemeja estrechamente a la filo-
genia del roedor reservorio. El reservorio del virus Andes es
el 0/igoryzomys longicaudatus o "ratn de cola larga" y el
del virus Sin Nombre el Peromyscous maniculatus o "ratn
venado". Ambos tienen un hbitat rural especficamente en
zonas arbustivas, boscosas y cerca de cursos de agua, entre
O y 1.500 m sobre el nivel del mar. La prevalencia de infeccin
en estos roedores, medida por la presencia de anticuerpos
lgG especficos contra el virus, vara segn el rea geogrfica
y la temporada del ao. Entre el 1% y el 10% de los roedores
son serolgicamente positivos, predominantemente roedores
adultos y machos. La transmisin entre roedores es horizon-
tal, principalmente a travs de inhalacin de partculas virales
desde secreciones infectadas y de contacto directo en pe-
leas y otras conductas agresivas. La infeccin en roedores
es per?istente y el virus se excreta en fecas, orina y saliva por
perodos prolongados o de por vida. Sin embargo, el perodo
de mayor excrecin de virus en secreciones es de tres a diez
semanas postinfeccin.
Protena de la
nucelocpside (N)
SegmentoS }
.,_ ___ Segmento M
.,_ ___ Segmento L
Glicoprotena 1 (Gl)
ARN
Figura 20-2. Esquema de la estructura del hantavirus. Cada uno de los tres segmentos circulares ti ene una ARN pol imerasa ARN dependiente para su transcripcin y
replicacin. Las gli coprotenas Gl y G2 protruyen a travs de la envoltura lipdica.
275
VIROLOGA ClNICA
El hombre adquiere la infeccin principalmente a travs de
la inhalacin de secreciones aerosolizadas de roedores in-
fectados. Esta transmisin ocurre en ambientes rurales, en cir-
cunstancias laborales, domsticas o recreacionales tales como
trabajos forestales, actividades agrcolas, desmalezamiento, lim-
pieza de bodegas o casas con roedores silvestres. Adems,se
ha documentado transmisin persona a persona del virus An-
des. Esta va de transmisin explica la baja proporcin de infec-
ciones en estas regiones y se asocia al contacto estrecho con
un individuo infectado durante la fase prodrmica.
La pareja sexual de un caso tiene un riesgo del 20% de ad-
quirir la infeccin comparada con el 1 , 7% de otros contactos.
La mortalidad asociada a SCPH, que vara segn el virus y la
regin, flucta entre el 1 0% (virus Choclo, Panam) y el 40%
(VSN, EE.UU. y virus Andes, Argentina y Chile). El perodo de
incubacin es en promedio de 18 das, con un rango fr entre 7
y 42 das (Tabla 20-4 y Figura 20-3).
CUADRO CLNICO
La fase prodrmica se asemeja a una influenza y se caracteriza
por fiebre, cefalea y mialgias; la mitad de los casos presenta
tambin nuseas, diarrea y vmitos, y con menor frecuencia
(15%-30% casos) artralgias, petequias, conjuntivitis y visin
borrosa. Esta fase dura tres a cuatro das (rango 1 a 12 das).
Luego se pasa a la fase cardiopulmonar, de instalacin sbita
y precedida por disnea y tos, que en pocas horas progresa a
insuficiencia respiratoria con edema pulmonar; los pacientes
requieren de oxgeno suplementario "Y el 75% de ventilacin
mecnica. El 50% de los casos en esta etapa desarrolla un
shock cardiognico, que representa un factor de mal prons-
tico. El aumento de la permeabilidad vascular que explica el
edema pulmonar es una alteracin funcional transitoria que
dura 48 a 72 horas, luego de lo cual la funcin pulmonar se
recupera rpidamente. El shock cardiognico es de difcil ma-
nejo y la principal causa de muerte. La letalidad del SCPH es
del 40% y el 95% de las muertes ocurre en las primeras 48
horas de evolucin.
Los pacientes que sobreviven a esta fase inician la resolucin
del cuadro con un importante aumento en la diuresis (fase diur-
tica). En promedio la estada en cuidados intensivos dura cinco
das y la hospitalizacin diez das (Tabla 20-5 y Figura 20-4).
Laboratorio
El hemograma se altera precozmente, en la fase prodrmica,
con disminucin de las plaquetas, leucocitosis o leucopenia y
aparicin de inmunoblastos, clulas linfoides inmaduras con
un ncleo prominente y citoplasma marginal intensamente ba-
sfilo (Figura 20-5). Al comienzo de la insuficiencia respiratoria
el hematocrito aumenta considerablemente como una expre-
Tabla 20-4. Virus representantes del gnero Hantavirus en diversas localidades
Virus Reservorio
Hantaan Apode mus agrarius
Seoul Rattus norvegicus ("guarn")
Rattus rattus ("rata negra o de tejado")
Puumala Clethrionomys glareolus
Sin Nombre Peromyscus maniculatus ("ratn venado")
Andes 0/igoryzomys longicaudatus ("ratn colilarga")
Choclo 0/igoryzomys fulvescens ("rata arrocera")
Laguna Negra Calomys laucha ("laucha chica")
Juquitiba 0/igoryzomys nigripes -
Figura 20-3. 0/igoryzomys /ongicaudatus encontrado en zona
boscosa de la Regin de Los Lagos. Su pelaje es caf y su vientre
gris. Sus patas traseras estn articuladas de tal forma que se moviliza
saltando. El tamao promedio de un adulto es de 1 O cm y la cola de
13 cm. Es de hbito nocturno y se alimenta de hierbas y semillas. En
Chile, alrededor del 1% al 10% de los ratones analizados es serolgi-
camente positivo. Foto: Mariana Acua.
--276
Enfermedad Localizacin geogrfica
Enfermedad hemorrgica con compromi so renal Asia y Europa
Enfermedad hemorrgica con compromiso renal Asia, Europa y Amrica
Nefropata epidmica Europa y Asia
Sndrome cardiopulmonar Norteamrica
Sndrome cardiopulmonar Sudamrica, Chile y
Argentina
Fiebre hemorrgica Centroamrica, Panam
Sndrome cardiopulmonar
Sndrome cardiopulmonar, sndrome febril Paraguay
Sndrome cardiopulmonar Sudamrica, Brasil -
CAPTULo 20 - ZooNOSIS
sin del alza de permeabilidad vascular y de la hemoconcen-
tracin. Es frecuente el incremento de las transaminasas, de la
deshidrogenasa lctica y la prolongacin moderada del tiempo
parcial de tromboplastina. La radiografa de trax puede cam-
biar en horas desde un patrn intersticial inespecfico a ede-
ma pulmonar difuso. En el examen de orina puede observarse
hematuria. El 50% de los pacientes presenta aumento de la
creatinina plasmtica.
El diagnstico especfico se realiza con la serologa especfi-
ca de lgM/IgG para hantavirus (Andes o Sin Nombre) mediante
ELISA o strip blot. La deteccin de lgM es positiva al inicio del
SCPH. En etapas ms precoces o como mtodo alternativo,
puede utilizarse deteccin del virus por RT-PCR en clulas nu-
cleadas de la sangre.
En la Tabla 20-5 se resumen los elementos clnicos y de labo-
ratorio que ayudan al diagnstico de infeccin por hantavirus.
Tabla 20-5. Elementos clnicos y de laboratorio que apoyan el diagnstico de infeccin por hantavirus
Sntomas
Signos
Laboratorio general
Laboratorio de virologa confirma el
diagnstico
Fiebre, cefalea, mialgias, diarrea y/o vmitos. Mareos, odinofagia, visin borrosa. Dificultad respiratoria y tos,
que se presentan cuando se ha desencadenado el compromiso pulmonar
Petequias, inyeccin conjuntiva!, taquipnea, estertores, hipotensin arterial, cianosis
Precozmente el hemograma muestra cada de las plaquetas e inmunoblastos
En fase aguda concomitante con compromiso pulmonar se observa:
Alza de hematocrito, leucocitosis
Elevacin de deshidrogenasa lctica
Elevacin moderada de transaminasas
Elevacin de creatinina plasmtica
Serologa positiva lgM para virus Andes o SNV
Serologa lgG puede ser indetectable en la fase sintomtica precoz
PCR segmento S en clulas nucleadas sanguneas
Figura 20-4. Evolucin de poco ms de 24 horas despus de la primera consulta por fiebre y cefalea de un varn de trece aos con SCPH grave. La primera placa
es normal. En la segunda, previa a conexin a ventilacin mecni ca, ambos campos pulmonares estn con edema difuso y se observa derrame pleural a la derecha. Dr.
Alejandro Donoso. Hospital Padre Hurtado.
Figura 20-5. Imagen de dos inmunoblastos en que se aprecia el ncleo intensamente bas-
filo y el citoplasma marginal rodeando al ncleo. En concomitancia a este hallazgo siempre
hay disminucin de la cantidad de plaquetas en el frotis.
277
VI ROLOGA CLNICA
Medidas de bioseguridad en el paciente
hospitalizado
Se deben tomar precauciones estndares, idealmente internar
al paciente en una pieza individual y usar medidas de protec-
cin adicional (delantal , guantes, mascarilla No 95 con filtro de
alta eficiencia y antiparras), especialmente en procedimientos
como intubacin, aspiracin de secreciones y obtencin de
muestras para exmenes de laboratorio. Las muestras de san-
gre y secreciones deben enviarse en tubos de plstico, en-
vueltas en papel absorbente y en un contenedor de plstico
sealando la presencia de fluidos contaminados.
PREVENCIN
Medidas generales
Si bien la transmisin es incidental y generalmente impredeci-
ble, debe evitarse todo contacto con roedores, sus nidos o sus
secreciones (especialmente excretas). Es indispensable educar
a las personas que viven en regiones en que han habido casos
de transmisin domiciliaria, peridomiciliaria o laboral. Deben
aplicarse estrictas medidas de control de roedores alrededor
de las casas y lugares aledaos: evitar acceso a comida o ba-
sura, usar trampas, favorecer depredadores naturales (gatos,
lechuzas) , mantener despejado los alrededores de la casa y la
lea separada del piso y lejos de la casa. No se deben tocar
los roedores muertos. Respecto de los riesgos recreacionales,
se debe ventilar y desinfectar las casas o cabaas que hayan
estado en desuso, mantener la comida y basura en recipientes
cerrados, no desmalezar sitios de campamento y no dormir en
contacto con la tierra (Figura 20-6).
Vacunas
En la actualidad existe una vacuna licenciada para el uso en
humanos (Hantavax) hecha por virus Hantaan inactivado con
formalina. Sus principales indicaciones son poblaciones de
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riesgo. Forma parte de un programa nacional de inmunizacio-
nes en Corea del Sur.
Estn en desarrollo nuevas vacunas ADN que han utiliza-
do plasmidios que contienen el segmento M del virus Hanta-
an y del virus Andes; sin embargo, los niveles de anticuerpos
neutralizantes posvacunacin no han sido altos ni duraderos,
aunque la revacunacin ha mostrado resultados alentadores.
En conclusin, no existe una vacuna efectiva para este virus y
las vacunas de ADN demorarn en estar disponibles para uso
en humanos.
TRATAMIENTO
An no existe un tratamiento especfico para esta infeccin
en la fase de SCPH. Por lo tanto, el diagnstico precoz y el
manejo de cuidado intensivo son la clave del tratamiento has-
ta superar el perodo crtico de edema pulmonar, insuficiencia
respiratoria y shock. Dado que el deterioro del paciente es muy
rpido y progresivo, se requiere una monitorizacin de su con-
dicin minuto a minuto y establecer precozmente las medidas
de soporte correspondiente (ventilacin mecnica, restriccin
de lquidos, drogas vasoactivas).
El hantavirus es sensible a ribavirina, y en modelos animales
ha probado ser eficaz en prevenir el SCPH utilizado durante el
perodo de incubacin. Sin embargo, un estudio en humanos
c.on hantavirus y SCPH no demostr eficacia.
La circulacin extracorprea (ECMO) sirve como terapia de
rescate en algunos casos de insuficiencia cardiopulmonar se-
vera que no han respondido a la terapia con ventilacin con-
vencional y drogas vasoactivas.
La metilprednisolona en altas dosis ha sido utilizada em-
pricamente en algunos pacientes; estudios no controlados
sugieren . que su uso precoz durante el prdromo o inicio del
SCPH evita la progresin a shock. Se encuentran en ejecu-
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Figura 206. Curva epidemiolgica de infeccin por hantavi rus. Chil e, 1995-2007. Fuente: http://epi.minsal.cl/.
--278
cin estudios controlados para obtener conclusiones ms
universales.
La administracin de plasma inmune con altos niveles de
anticuerpos neutralizantes obtenido de pacientes que se re-
cuperaron de la infeccin es una alternativa de tratamiento ac-
tualmente en evaluacin.
Otro sndrome asociado con hantavirus es la fiebre hemo-
rrgica con sndrome renal, terminologa de consenso sugerida
por la OMS en 1982. Los virus Hantaan y Dobrava son respon-
sables de miles de casos anuales de FHSR en Europa y Asia,
caracterizados por un prdromo similar a influenza, seguido de
una fase de hipotensin y luego una fase oligrica con insufi-
ciencia renal y proteinuria, con una letalidad que puede llegar
al 10%. Los reseNorios del virus Seoul, otro hantavirus, son el
Rattus norvegicus y el Rattus rattus, roedores de distribucin
mundial. Produce una forma moderada de FHSR con < 1% de
letalidad. Estudios seroepidemiolgicos en humanos y roedores
han permitido reconoer esta entidad en todos los continentes,
tanto en zonas urbanas como rurales; sin embargo, la mayora
de los casos se diagnostica en Japn, Corea, China y el sudeste
Tabla 20-6. Enfermedades causadas por arenavirus
Virus
Nomenclatura
Enfermedad
segn /CTV*
Coriomen i ng iti s LCMV Meningitis linfocti ca asptica
linfoctica
Lassa LASV Fiebre de Lassa (fiebre hemorrgica)
Junn JUNV Fiebre hemorrgica argentina (FHA)
Machupo MACV Fiebre hemorrgica boliviana (FHB)
C APTULO 20 - ZOONOSIS
asitico. Existe tambin una forma leve de FHSR, conocida co-
mo nefropata epidmica, que es causada por el virus Puumala.
ARENA VIRUS
Vctor Romanowski
La familia Arenaviridae, cuyo prototipo es el virus de la cario-
meningitis linfocitaria (LCMV, Lymphocytic ChorioMeningitis
Virus), est constituida por 22 especies reconocidas por el
Comit Internacional de Taxonoma de Virus (ICTV). Los are-
navirus que producen enfermedad solamente en el hombre se
presentan en la Tabla 20-6.
El nombre de la familia deriva del aspecto granular o "areno-
so" del interior de las partculas virales obseNadas por micros-
copia electrnica de transmisin en cortes ultrafinos de tejidos
infectados (Figura 20-7). Las partculas virales brotan de las
clulas infectadas adquiriendo una envoltura derivada de la
membrana plasmtica.
Vector o reservorio Distribucin
Mus muscu/us Mundial
Rata (Mastomys natalensis) frica occidental
Ratn maicero (Calomys musculinus) Argentina
Calomys callosus Bolivia
Gua na rito GTOV Fiebre hemorrgica venezolana (FHV) Zygodontomys brevicauda Venezuela
Sabi SABV Fiebre hemorrgica brasilea
Whitewater Arroyo WWAV Fiebre hemorrgica viral
Chapare CHAV Fiebre hemorrgica viral
Flexal FLXV Enfermedad similar a influenza
Tacaribe TCRV Enfermedad similar a influenza
* ICTV: lnternational Committee for the Taxonomy ofViruses.
Espcula de
glicoprotenas
Desconocido Brasil
Ratn del bosque Neotoma Sudoeste de EE.UU.
Desconocido Boli via
Ratn del arroz (Oryzomys) Brasil
Murcilago (Artibeus) Trinidad
Figura 20-6. Diagrama de la estructura de un arenavirus. Izq.: diagrama de la estructura del virin. L, protena L (ARN polimerasa); NC, nucleocpsula; R, ribosoma. Der.:
microscopia electrnica del LCMV. A, vi ri ones brotando de la superficie de una clula BHK-21 infectada; B-D, imgenes de criomicroscopia electrnica de viriones: las pun-
tas de flecha sealan las espculas de gli coprotenas compuestas por la protena transmembrana G2 asociada con el ppti do seal estable SSP y la protena globular G 1 en
forma de trmeros. Las barras miden 100 nm. Fuente: adaptada de Salvato y cols., 2005.
279
VIROLOGA CLNICA
Esencialmente, se trata de virus de roedores, que se cla-
sifican en dos grandes grupos. Los llamados arenavirus del
Viejo Mundo (Eurasia y frica) estn asociados con roedores
de la familia Muridae, mientras que los arenavirus del Nuevo
Mundo se encuentran asociados con la subfamilia de Sigmo-
dontinae de roedores americanos. Los diferentes arenavirus
infectan preferentemente una especie de roedor que cons-
tituye su husped principal y son endmic.os en regiones
geogrficas relativamente restringidas. En contraste, el LCMV
infecta al ratn comn, Mus musculus, lo que probablemente
explique que sea el nico arenavirus de distribucin mundial.
Otra excepcin es el virus Tacaribe, que fue aislado de un
murcilago.
PROPIEDADES
Estructura. Los viriones poseen una envoltura en la que se
observan proyecciones de estructuras trimricas constituidas
por los productos de procesamiento de la protena GPC: G1,
G2 y SSP. El pptido seal SSP es esencial para el ensamblaje
de las espculas de glicoprotenas y la fusin de membranas.
La cara interna de la membrana est tapizada por la protena
de matriz Z. En el interior de los viriones se observan nucleo-
cpsulas circulares y de simetra helicoidal que contienen el
genoma constituido por dos molculas de ARN monocatenario
(L y S) asociadas con la protena N, la ms abundante de las
protenas virales. Tambin se encuentran varias copias de una
protena de alto peso molecular (L) , que posee actividad ARN
polimerasa dependiente de ARN. Las dos molculas de ARN,
denominadas L (long 7,5 kb) y S (short 3,5 kb), poseen dos
marcos de lectura abiertos cada una, no superpuestos y de
polaridad opuesta (positiva en el extremo 5' y negativa en el
3') que dieron origen a la denominacin ambisense para dife-
renciar esta estrategia de las conocidas para otros genomas
de ARN de cadena simple (negative y positive sense) . Ade-
ms, el apareamiento entre las secuencias complementarias
de sus extremos 5' y 3' da lugar a la conformacin circular de
las nucleocpsulas. El ARN L contiene la informacin para las
protenas Z y L, mientras que el ARN S codifica para el precur-
sor de las glicoprotenas (GPC) y la protena mayoritaria de la
nucleocpsula N (Tabla 20-7).
Los viriones son pleomrficos (50-300 nm) e incluyen un
nmero variable de ribosomas en su interior que le otorgan un
aspecto granulado o "arenoso" en micrografas electrnicas.
Tabla 20-7. Protenas virales
Ciclo replicativo. La interaccin virus-clula comienza con
el contacto de la protena G 1 de las espculas virales con el
receptor celular a-distroglicano en el caso de algunos are-
navirus o el receptor de transferrina en otros. Esto provoca
la curvatura de la membrana celular para dar lugar a la en-
docitosis, seguida de la fusin entre las membranas del vi-
rus y de la vescula endoctica. A continuacin se liberan las
nucleocpsulas (ARN + protena), que actan como moldes
para la transcripcin y replicacin en el citosol. Solamente
las molculas subgenmicas que contienen un solo marco
de lectura abierto funcionan como ARNm y son abordadas
por la maquinaria de traduccin para sintetizar las protenas
L, Z, N y GPC; esta es procesada en el sistema del retculo
endoplsmico-aparato de Golgi para producir G 1 + G2 + SSP,
que se ensamblan formando las espculas. La protena Z juega
un papel en la regulacin de la transcripcin y es la protena
de matriz que contribuye a la morfognesis de las partculas
virales. Durante la yemacin se incorporan proporciones no
equimolares de las nucleocpsulas L y S y cantidades varia-
bles de ribosomas.
Evolucin, diversidad y virus emergentes. La correlacin
entre la filogenia del roedor hospedero y los virus sugiere una
asociacin prolongada en el tiempo y un proceso de coevolu-
cin. La diferenciacin de las especies de arenavirus mediante
procesos de recombinacin de ARN y adaptacin coevolutiva
al husped son las bases de la diversidad viral. Adems, du-
rante la coinfeccin de un mismo husped con dos arenavi -
rlis diferentes, la naturaleza segmentada del genoma (ARN L
y S) permite la generacin de una progenie con viriones con
diferentes combinaciones de ARN L y S (reassortment) . En
este contexto, la diversidad de roedores-huspedes y de las
especies de arenavirus ofrece la base para la emergencia de
nuevos virus y contribuye al riesgo de que aparezcan variantes
patgenas para el hombre.
EPIDEMIOLOGA
Los arenavirus suelen establecer una infeccin persistente
con poca o ninguna sintomatologa en el roedor. Sin embargo,
ocasionalmente se transmiten a los seres humanos por la in-
halacin o el contacto con material contaminado con fmites
(saliva, orina, excretas) de los roedores infectados, pudiendo
provocar una fiebre hemorrgica (FH) severa. La mordedura no
es un mecanismo habitual de transmisin. As, los arenavirus
se han convertido en causantes de enfermedades emergentes
Protena viral Funcin propuesta Localizacin en la partcula viral
L ARN polimerasa ARN dependiente Interior del virin, asociada con las nucleocpsulas
Z Protena de matriz Parte interna de la envoltura viral
N Nucleocpsula Nucleocpsulas
GPC Precursor de las glicoprotenas de envoltura (SSP+G 1 +G2) No forma parte de las partculas virales maduras; retculo endoplsmico
de las clulas infectadas
Gl Interaccin con receptor(es) celular(es) Envoltura, cara externa (asociada con G2)
G2 Fusin de membranas Envoltura, protena transmembrana
SSP Pptido seal estable Envoltura viral, protena transmembrana
--280
como resultado de la expansin de la actividad agrcola del ser
humano, que favoreci su contacto con roedores silvestres en
nuevos ambientes ecolgicos. Las estadsticas indican que el
nmero de casos de FH se correlaciona con la variacin en la
densidad de poblacin del roedor reservorio. Sin embargo, las
reas endmicas de las diferentes fiebres hemorrgicas son
menos extensas que los territorios habitados por los roedores
que podran ser infectados.
Aunque la va de contagio ms frecuente es por contacto
con roedores infectados, tambin se han documentado casos
de transmisin entre humanos, particularmente en situaciones
intrahospitalarias con insuficiente manejo de riesgo (Lassa,
Machupo).
En Latinoamrica se conocen las fiebres hemorrgicas cau-
sadas por los virus Junn (Argentina), Machupo (Bolivia), Gua-
narito (Venezuela) y Sabi (Brasil), mientras que en frica los
brotes se deben al virus Lassa. Estas infecciones pueden pro-
ducir hasta el 30% de mortalidad si no son tratadas a tiempo.
Recientemente se han identificado varios focos de infeccin
por arenavirus nuevos y por virus similares a otros previamente
descritos (discusiones an no publicadas del Arenavirus Stu-
dy Group, ICTV, 2008). Por otra parte, el virus de la coriome-
ningitis linfoctica (LCMV) causa una meningitis asptica con
una historia de baja mortalidad. Hace poco se document la
transmisin de LCMV en trasplantes de rganos. En pacientes
inmunosuprimidos estos virus pueden desarrollar una enfer-
medad fatal similar a la fiebre hemorrgica.
Debido a sus propiedades letales y a su infectividad, existe
el peligro de su uso como arma biolgica. En este sentido, el
Centro para el Control y Prevencin de Enfermedades (CDC,
Atlanta, EE.UU.) ha clasificado a algunos arenavirus dentro de
la categora A, que incluye a aquellos agentes infecciosos que
poseen el mayor potencial para causar un gran impacto en
casos de atentados bioterroristas.
Cuadro clnico
Despus de un perodo de incubacin de una a dos sema-
nas, en las fiebres hemorrgicas causadas por arenavirus los
sntomas iniciales son inespecficos e incluyen malestar gene-
ral , fiebre, mialgia y anorexia. Unos das despus se agregan
manifestaciones clnicas como artralgia, jaqueca, bradicardia,
conjuntivitis, nusea, vmitos, diarrea, diversos desrdenes
hemorrgicos (petequias y hemorragias gingivales) y, con cier-
ta frecuencia, complicaciones neurolgicas. Los casos ms
graves no tratados desarrollan sntomas hemorrgicos y/ o
neurolgicos ms severos con equimosis difusa, hemorragias
de membranas y mucosas y/ o delirio, coma y convulsiones
(Peters, 2002).
Las causas de las alteraciones hematolgicas an no han
sido completamente esclarecidas, aunque se han descrito
desrdenes como trombocitopenias severas, una reduccin
en la actividad del complemento, niveles persistentemente ba-
jos de factores de coagulacin y componentes activados de la
fibrinlisis, como tambin un inhibidor plasmtico de la agre-
gacin plaquetaria. Recientemente, estudios in vitro sugieren
que la alteracin de la funcin endotelial durante la infeccin
podra jugar un papel en la patognesis de las FH inducidas
por arenavirus.
C APTULO 20 - Z OONOSIS
DIAGNSTICO
El diagnstico de las infecciones por arenavi rus se basa en
datos clnicos y de laboratorio. En este contexto, parmetros
como el recuento plaquetario menor a 1 OO.OOO/ mm
3
y gl-
bulos blancos por debajo de 2.500/ mm
3
son criterios para la
deteccin de enfermos de fiebre hemorrgica en reas end-
micas. El diagnstico etiolgico de las FH puede establecerse
mediante ELISA o por RT-PCR. La deteccin de antgeno vi -
ral es posible solamente en los casos de viremia alta (Lassa) ,
mientras que RT-PCR es el nico mtodo de diagnstico de
laboratorio especfico aplicable en etapas tempranas de las di-
ferentes fiebres hemorrgicas.
Es posible aislar virus a partir de muestras de secreciones
respiratorias, sangre y orina en casos agudos o de material
de autopsia (ganglios, mdula sea, hgado); sin embargo, el
aislamiento viral demanda tres semanas, por lo que no es de
ayuda para el diagnstico clnico. El manejo de las muestras
requiere niveles de bioseguridad de laboratorio tipo 3 (CM LV) o
4 (Lassa y otros) , segn el virus sospechado.
Los ensayos inmunolgicos para la deteccin de anticuerpos
lgM e lgG confirman la etiologa y son tiles para el seguimiento
de la evolucin del paciente, la deteccin de infecciones previas
incorrectamente diagnosticadas y para programas de vigilancia
epidemiolgica basados en la captura de roedores para la eva-
luacin y el control de la zoonosis. Debido a su sencillez, alta
sensibilidad, objetividad y bajo costo, el ELISA es el sistema ms
utilizado en la deteccin de anticuerpos en diagnstico confirma-
torio (retrospectivo) y en estudios seroepidemiolgicos. Reciente-
mente se han desarrollado inmunoensayos en base a antgenos
producidos mediante tcnicas de ADN recombinante.
Hace pocos aos se introdujo una vacuna a virus atenuado,
Candid #1 , que ha resultado efectiva para el control de la fiebre
hemorrgica argentina. Se ha comprobado que esta vacuna
brinda proteccin cruzada contra el virus Machupo. Sin em-
bargo, la FHA sigue siendo una enfermedad potencialmente
letal y, al igual que otras vacunas a virus vivos atenuadas, pre-
senta ciertas desventajas porque no puede administrarse en
individuos inmunocomprometidos, embarazadas, etc. En los
ltimos aos se han desarrollado varias vacunas experimenta-
les a virus vivos atenuados y recombinantes mediante tcnicas
de ingeniera gentica para el virus Lassa.
En relacin al tratamiento, la ribavirina ha sido usada con
relativo xito en pacientes con fiebre de Lassa, pero su efec-
tividad no ha sido comprobada en infecciones con arenavirus
del Nuevo Mundo. El uso de plasma inmune de pacientes con-
valecientes (anticuerpos neutralizantes) mejora notablemente
el estado clnico y ha logrado disminuir la tasa de mortalidad
desde el 30% a menos del 1 %.
Por otra parte, en todas las FH se deben implementar me-
didas de mantenimiento de fluidos y balance electroltico, re-
emplazo de protenas, monitoreo y atencin de complicaciones
cardacas, y tratamiento de infecciones bacterianas agregadas.
En cualquiera de las estrategias es crucial la instalacin del
tratamiento especfico en la etapa temprana de la infeccin pa-
ra disminuir radicalmente la mortalidad de los casos.
281
VIROLOGA CLNICA
Los estudios moleculares ms recientes de las primeras
etapas de la infeccin han ayudado al desarrollo y estudio
masivo de mltiples compuestos qumicos que interfieren en
la entrada del virus. Estas investigaciones permitieron identi-
ficar candidatos promisorios, con alta eficacia y especificidad
para el bloqueo de las infecciones con distintos arenavirus,
aunque no estn disponibles an para el tratamiento de pa-
cientes.
FILOVIRUS
Jos Cofr
En este captulo se abordan dos gneros de la familia Flov-
rdae - Ebolavrus y Marburgvirus- procedentes de frica
ecuatorial y responsables de fiebres hemorrgicas (FH) que
han sido reconocidas y descritas en los ltimos cuarenta aos
como causantes de brotes epidmicos de altsima letalidad.
Existen otras causas de fiebres hemorrgicas, como fiebre
amarilla, dengue, fiebre de Crimen-Congo, fiebre de Rift Valley,
fiebre de Lassa, que se desarrollan en otros captulos.
La fiebre de Marburg fue descrita inicialmente en 1967 por
investigadores ingleses a raz de una epidemia de enfermedad
fatal ocurrida entre trabajadores de laboratorios elaboradores
de vacuna antipoliomielitis en Behringwerke (Marburg), el Paul
Ehrilch lnstitute (Frankfurt), Alemania, y en el Instituto Torlak
(Belgrado-Serbia, ex Yugoeslavia) . Todos fueron infectados
primariamente o en forma secundaria, por la manipulacin de
rganos de monos verdes africanos (Cercopthecus aethops)
procedentes de Uganda. La etiologa de la fiebre de bola fue
reconocida a raz de un brote de la enfermedad acaecida en la
cercana del ro bola, en la Repblica Democrtica del Congo
(ex Zaire) en 1976.
PROPIEDADES
La familia F/ovrdae incluye dos gneros: Ebolavrus y Mar-
burgvrus. El primero de ellos comprende cuatro especies:
Zaire ebolavirus (1976), Sudn ebolavirus (1979), Restan ebo-
lavirus (1990) y Costa de Marfil ebolavirus (1994), habindose
descrito variaciones genticas menores en diversas cepas
aisladas. En el Marburgvrus (1967) se ha identificado slo
una especie, Lago Victoria marburgvirus, pero las cepas de
esta nica especie aisladas encierran diversidad antignica y
fenotpica.
El nombre de la familia(= filiforme) grafica la forma delgada
y alargada del virin, 860 a 1 .200 nm de largo, cuya composi-
cin bsica es ARN monocatenario no segmentado, con una
longitud aproximada de 19 kb. El ARN contiene siete genes de
alta estabilidad que codifican protenas estructurales/funciona-
les: mayor (NP), L (ARN polimerasa), ca-factor
de polimerasa (VP35) , protena de replicacin-transcripcin
(VP30); glicoprotenas (GP); protenas matriz VP 40 y VP 24; y
una envoltura externa lipdica que el virus adquiere de la mem-
brana citoplasmtica de la clula hospedera. Su replicacin se
efecta en el citoplasma de la clula eucariota y se libera por
yemacin (Figura 20-7).
282
Se desconoce la naturaleza de los receptores celulares que
permiten la infeccin por filovirus. Se ha descrito que la inva-
sin celular por virus bola se inicia por interacciones entre la
protena de envoltura viral y la membrana celular por la va de
la 3-fosfoinositol quinasa, lo que induce la formacin de una
vescula endosmica que penetra al citoplasma celular (endo-
citosis) encerrando en su interior a los viriones; una vez en su
interior, el endosoma se abre permitiendo la continuacin de la
replicacin viral.
Las clulas blanco de esta infeccin son las clulas den-
drticas de la piel y los macrfagos tisulares/migratorios. En
esta etapa, la inmunidad innata representada por el interfern
es inhibida por la VP35, que frena su produccin, a la vez
que la VP24 bloquea el efecto biolgico del interfern. Una
vez que el virus ha penetrado al interior de las clulas blanco,
se replica y disemina a los ganglios regionales; luego, por va
linftica accede a ganglios en toda la economa y finalmente
a otros rganos, en particular al hgado y la corteza supra-
rrenal.
La presencia del virus en macrfagos y clulas dendrticas
desencadena la liberacin de citoquinas pro y antiinflamatorias,
a la vez que provoca apoptosis de linfocitos NK y de aquellos
encargados de una segunda respuesta especfica (LB y LT ci-
totxicos), condicionando un estado de "permisividad" para la
replicacin y circulacin del virus en la economa.
Una viremia alta y una liberacin tarda de citoquinas pro-
inflamatorias se correlacionan con un peor pronstico de la
enfermedad. Por otro lado, se ha descrito una baja viremia y la
liberacin precoz de citoquinas proinflamatorias en pacientes
que sobreviven a la infeccin. Probablemente, el tipo de res-
puesta inmune a los filovirus y la resolucin de la enfermedad
estn determinados genticamente en cada hospedero.
La letalidad de la infeccin por filovirus alcanza glo-
balmente del 70% al 90%, pero se han documentado infec-
ciones asintomticas (individuos seropositivos en los lugares
geogrficos donde se ha descrito la enfermedad, sin el ante-
cedente de haberla padecido) .
La virulencia de diversas especies es variable, desconocin-
dose al momento actual dnde radica esta diferencia. -As, Res-
ton ebolavirus y Costa de Marfil ebolavirus parecieran ser no
virulentos o de baja virulencia en humanos y monos, mientras
que la mxima capacidad de dao se describe en Zaire ebola-
virus, con un mximo efecto inmunosupresor y apoptosis linfa-
citara sobre el hospedero. El virus Lago Victoria marburg tiene
una especial predileccin por el sistema nervioso central (SNC).
EPIDEMIOLOGA
Las infecciones por virus bola (con la excepcin de Restan
ebolavirus) y Marburg se originan en frica ecuatorial y se pre-
sentan como brotes epidmicos de poca cuanta en localida-
des semirrurales. Desde sus descripciones iniciales -1967
para fiebre de Marburg y 1 968 para fiebre de bola-, se hanJ
notificado hasta el ao 2007 1.860 casos de bola y alrededor
de 500 casos de FH por virus Marburg, hasta el ltimo brote
ocurrido en Angola durante 2005.
NP
VP
35
VP
40
GP/
SGP
VP
30
VP
24
L
CAPTULO 20 - ZOONOSIS
GP1,2
3'
1 L__L_ _____ l _____ l ____ l 1
5'
o 5 10 15 19
KB
Figura 20-7. Izq.: microfotografa electrnica de un filovirus. Der.: esquema de la estructura del vi rus Marburg. Abajo: esquema del genoma del virus bola (en negro los
segmentos intergnicos).
La letalidad, que oscila entre el 70% y el 90%, es ms ele-
vada para la infeccin por Zaire ebolavirus (> 90%) que para
Sudn ebolavirus (-50%); en fiebre por virus Marburg la letali-
dad ha alcanzado el 90%.
Se describen, adems, fuera de las fronteras africanas, ca-
sos de ambas enfermedades adquiridas por misioneros, traba-
jadores de la salud u otras actividades laborales y viajeros que
han permanecido en Repblica Democrtica del Congo, Su-
dn, Gabn y Costa de Marfil para fiebre de bola y en Uganda,
Repblica Democrtica del Congo, Angola, Kenia, Zimbabue
(ex Rodesia del Sur) para fiebre de Marburg. Este anteceden-
te debe ser considerado en la evaluacin de pacientes febriles
que refieren viajes recientes a estas latitudes.
Segn se desprende de descripciones de los brotes epi-
dmicos, la infeccin se adquiere por contacto con animales
muertos, en particular gorilas y chimpancs, en quienes se han
obseNado epidemias con alta letalidad, aislndose filovirus de
sus tejidos, o por contacto directo con un caso ndice humano,
constituyendo patologas de alta diseminacin familiar o noso-
comial. Se entiende que los animales que han sido fuente de
infeccin representan hospederos circunstanciales de filovirus,
al igual que el ser humano, y no constituyen el verdadero reser-
vorio. Se ha buscado exhaustivamente el reseNorio natural en
los sistemas ecolgicos donde se han generado estos brotes
epidmicos o casos espordicos (primates, otros mamferos,
roedores, insectos, quirpteros, vegetales, etc.), pero no se ha
logrado definir fehacientemente. Ocasionalmente se ha aislado
filovirus de roedores -Muridae y Soricidae- y de murcila-
gos de la fruta - Hypsignathus monstrosus, Epomops fran-
queti y Myonycteris torquita- , hallazgos poco convincentes
para considerarlos como reseNorio natural.
Durante 2008 se public el resultado de experimentos con
cultivos celulares de murcilagos que permiten aventurar que
la infeccin por filovirus permanece en estado subclnico en
estos animales y se activa frente a estmulos medioambientales
que conducen a la liberacin de viriones maduros e infectan-
tes; esto explicara la normal dificultad de rescatar filovirus de
murcilagos capturados en los nichos ecolgicos apropiados
de las fiebres hemorrgicas.
El Reston ebolavirus fue descrito en 1990 como causante
de una epizootia en cerdos trados de Filipinas, a Reston, Virgi-
nia, EE.UU., y luego ha sido detectado en animales en ese pas
oriental. En 2009 se identific al cerdo como fuente de infec-
cin silenciosa para humanos que viven en estrecho contacto
con esa especie animal en Filipinas (un individuo fue seroposi-
tivo) y en primates no humanos en el sudeste asitico.
283
Vi ROLOGA ClNI CA
Los pacientes afectados por ebolavirus eliminan partcu-
las infectantes por el sudor, orina, deposiciones, vmitos, y
la tienen en su sangre; no se ha demostrado que se trans-
mita por la generacin de aerosoles. La contagiosidad de la
infeccin es mxima en etapas terminales del cuadro clnico,
momento prdigo en vmitos, diarrea, shock y hemorragias.
No se ha documentado el contagio de infecciones por filovi-
rus durante la incubacin de la enfermedad. Por el contrario,
modelos experimentales en monos infectados con Restan
ebolavirus comprobaron que los sntomas de fiebre y ma-
lestar general precedieron a la excrecin viral por faringe,
fosas nasales y conjuntiva, en 2-4, 5-1 O y 5-6 das, respec-
tivamente.
La reutilizacin de agujas, espculos y otros dispositivos es
otro vehculo eficiente de infeccin entre pacientes internados.
En hospitales rurales de frica ecuatorial, donde la infraestruc-
tura es deficiente y por la falta de recursos los materiales de
sutura e inyecciones se han reutilizado sin una esterilizacin
apropiada, han crecido los brotes epidmicos en los villorrios.
Tal es as, que el cierre de estos hospitales, exigido por la co-
munidad, se ha correlacionado estrechamente con el trmino
de los brotes. Otra fuente de infeccin ha sido la manipulacin
de cadveres antes de proceder a su entierro. Los filovirus no
son transmitidos por mosquitos.
El incremento significativo de viajeros con fines tursticos
al continente africano, especficamente a los lugares en que
se han descrito infecciones por filovirus, pone en alerta a
la comunidad mdica de que casos espordicos de estas
fiebres hemorrgicas se presenten en diversas latitudes del
orbe. En la ltima dcada ha surgido el temor de que estos
virus sean empleados, dada su alta letalidad, como armas
biolgicas.
AsPECTos cLNicos
La incubacin se estima en cuatro a diez das. Al comienzo,
las manifestaciones clnicas de las fiebres hemorrgicas por
filovirus son inespecficas pero de instalacin sbita: fiebre alta,
cefalea, malestar general y mialgias; luego de una semana apa-
recen sntomas gastrointestinales como nuseas, dolor abdo-
minal, vmitos o diarrea, odinofagia y tos irritativa. Se describe
un exantema maculopapular en el tronco en el 50% de los
pacientes, hemorragia conjuntiva! y de mucosas, petequias,
hemorragias en sitios de puncin, deterioro de la funcin he-
ptica, leucopenia y trombocitopenia. La fiebre desciende o
desaparece y pronto el paciente fallece habiendo presentado
hemorragias graves, shock y falla orgnica mltiple, en pro-
medio al noveno da (rango: das 7 -16). La letalidad alcanza
del 70% al 90%. Quienes sobreviven pueden presentar tarda-
mente hepatitis, orquitis y uvetis, habindose demostrado que
en estos pacientes el virus persiste durante meses en dichos
parnquimas.
Las muestras se deben trasladar a los laboratorios de refe-
rencia en condiciones de refrigeracin, recomendacin difcil
de cumplir, lo que limita el rendimiento de las tcnicas. La
manipulacin de muestras potencialmente infectantes con fi-
--284
lovirus debe efectuarse en laboratorios de bioseguridad nivel
4, slo disponibles actualmente en pases como los EE.UU.,
Canad, Francia, Gran Bretaa, Alemania, Suecia, Sudfrica
y Rusia.
Se han implementado tcnicas de PCR en tiempo real para
detectar el ARN y deteccin de antgenos y anticuerpos por
ELISA de captura lgM e lgG, as como inmunohistoqumica en
tejidos de autopsias. La infeccin debe confirmarse por ms
de un mtodo, a fin de minimizar el riesgo de resultados falsos
positivos, dada la alarma que implica identificar un caso de FH
de tan alta letalidad. Epidemiolgicamente es adecuado plan-
tear otras etiologas de FH tanto en nativos como en viajeros
procedentes de estas zonas geogrficas, por lo que los labo-
ratorios especializados deben aplicar protocolos que incluyan
el estudio de mltiples otras causas de FH.
Aislamiento viral. El virus puede aislarse de la sangre o ma-
teriales de autopsia en cultivo de clulas Vero y Vero E6, donde
los filovirus crecen con facilidad, y confirmarse por microsco-
pia electrnica o inmunofluorescencia. La especie dentro de
la familia se identifiE_a con anticuerpos monoclonales dirigidos
contra la nucleoprotena.
Biologa molecular. Existen tcnicas de PCR en tiempo real
para cada especie, con buena sensibilidad (variable entre labo-
ratorios) y altsima especificidad, convirtiendo esta tcnica en
un mtodo regular en los laboratorios de referencia.
Deteccin de antgenos. Se usa ELISA de captura de an-
tgeno, que es til para el diagnstico precoz en sangre y teji-
dos, en particular para la confirmacin de casos rpidamente
fatales (la mayora), en los cuales la serologa no alcanza a vi -
rar a la positividad. Utiliza anticuerpos monoclonales dirigidos
contra la nucleoprotena, glicoprotena y VP40.
Serologa. Comnmente se emplean tcnicas de inmu-
nofluorescencia y ELISA para detectar lgM e lgG especficas.
Una limitante es disponer de antgenos para elaborar estas
pruebas por el riesgo biolgico que impl ica. De all que se
hayan preparado antgenos sintticos recombinantes ba-
sados en la nucleoprotena y en la glicoprotena viral, que
permiten efectuar serologa especfica para las diferentes
especies de ebolavirus y el Lago Victoria marburgvirus con
distintos grados de validacin clnica. Una utilidad adicional
de la serologa ha sido el estudio de reservorios animales de
los filovirus, que han encontrado seropositividad en murci-
lagos de la fruta.
Vacunas en desarrollo. Por la alta peligrosidad de manipular
este tipo de viriones, no se ha trabajado mayormente en vacu-
nas atenuadas ni inactivadas. Existen ensayos promisorios con
vacunas en primates no humanos, inoculados con antgenos
recombinantes contenidos en vectores biolgicos (virus de es-
tomatitis vesicular, adenovirus, virus parainfluenza), vacunas de
ADN o subunidades antignicas.
No se han desarrollado recursos teraputicos tiles para el
control de la infeccin humana ya establecida, por lo que el
soporte de los pacientes afectados se limita al manejo sinto-
mtico de la fiebre y malestar general, al aporte de lquidos en
).
C APTu Lo 20 - Z ooNOSIS
forma enrgica para combatir la hipovolemia, al reemplazo de
la sangre perdida y de factores de coagulacin consumidos y
a la aplicacin de precauciones de contacto para evitar la dise-
minacin nosocomial de la enfermedad. La reciente caracteri-
zacin de la estructura de VP35 (ao 2009) abre la esperanza
de elaborar frmacos que se unan a ella obteniendo un efecto
antiviral especfico. Otra lnea de estudio es la aplicacin de na-
nomedicina para bloquear la replicacin del material gentico
del virus infectante.
Existen manuales de procedimientos para el manejo deta-
llado de pacientes en quienes se sospecha enfermedad por
filovirus ya ingresados a un hospital.
La OMS y autoridades locales de salud en cada pas reco-
miendan la notificacin telefnica inmediata de la sospecha
de fiebre hemorrgica por filovirus a los equipos de epidemio-
loga.
HECHOS DESTACADOS
Rabia
La rabia es una enfermedad infecciosa mortal, que afecta a todos los animales de sangre calien-
te (reservorios) y puede transmitirse al hombre de forma accidental. Es producida por un virus con
forma de bala de la familia Rabdoviridae y gnero Lyssavirus. Su genoma es ARN de hebra sim-
ple asociado a una cpsula helicoidal y posee manto o envoltura viral con espculas; la glicoprote-
na G es la responsable de la entrada a la clula y de la induccin de anticuerpos neutralizantes.
Existen dos clases de rabia: la urbana, que se propaga en el 85% por perros o gatos, y la silves-
tre, transmitida por mapaches, murcilagos y otros animales.
El hombre puede contraer la rabia corrientemente por mordedura, lamedura o rasguo producidos
por un animal enfermo.
Despus de la mordedura el virus replica en el msculo estriado, alcanza al sistema nervioso peri-
frico, luego la mdula espinal y el SNC; se disemina en forma centrfuga a las glndulas salivales,
cuero cabelludo, crnea, riones y otros rganos. El perodo de incubacin en humanos vara des-
de < 1 O das hasta > 6 aos, con un promedio de 1 a 3 meses.
En el hombre y animales puede presentarse rabia furiosa o rabia paraltica "muda". En ambas la
muerte es inevitable.
La rabia puede ser prevenida mediante inmunizacin despus de exposicin con vacuna antirrbi-
ca; cuando la lesin es grave o producida por un animal silvestre se aplica adems suero antirr-
bico.
La vacuna debe ser usada como prevencin en personal de laboratorios, veterinarios y otros suje-
tos de riesgo, adems de ciertos animales domsticos (perros y gatos).
Hantavirus
Es el nico Bunyaviridae que se transmite al hombre a travs de roedores.
Entre las infecciones virales emergentes, la por hantavirus destaca por su alta letalidad, que supe-
ra el30%.
Existen dos formas clnicas de presentacin: el sndrome cardiopulmonar (SCPH), descrito slo en
el continente americano, y la fiebre hemorrgica con compromiso renal (FHSR), que se observa
, fundamentalmente en Asia y Europa.
El reconocimiento precoz de los sntomas y signos de la enfermedad es fundamental para la mo-
nitorizacin activa del paciente, idealmente hospitalizado en una UCI.
La sospecha clnica se confirma por estudio serolgico (lgM e lgG).
La prevencin y el conocimiento de los factores de riesgo asociados a la adquisicin del virus de-
be ser difundido constantemente en la poblacin. No hay vacuna para el SCPH.
285
VIROLOGA ClNICA
---286
Arenavirus
Los arenavirus son virus de roedores que se clasifican en dos grandes grupos: los del Viejo Mun-
do (Eurasia y frica) asociados a roedores de la familia Muridae, y los del Nuevo Mundo, asociados
con la subfamilia de Sigmodontinae de roedores americanos.
Tienen un genoma fraccionado .de ARN ambisens, con hebra positiva hacia el extremo 5 y negati-
va hacia el 3' ; el aspecto "arenoso" se debe a la presencia de ribosomas.
La infeccin en humanos es generalmente inaparente, pero puede producir fiebre hemorrgica gra-
ve y compromiso multisistmico.
El diagnstico temprano es clave para evitar el desenlace fatal de casos severos. Se sospecha por
la clnica y la epidemiologa regional. Se han desarrollado exmenes de RT-PCR para algunos are-
navirus. La confirmacin retrospectiva se realiza por serologa.
El tratamiento es fundamentalmente de soporte: la ribavirina se usa en fiebre de Lassa y el plasma
inmune en pacientes con fiebre hemorrgica argentina. Se han desarrollado vacunas contra algu-
nos arenavirus.
Filovirus
Son causa de una de las fiebres hemorrgicas ms temidas, por su alta contagiosidad y letali-
dad.
El reservorio del virus bola es an desconocido; se cree que esta zoonosis se adquiere por con-
tacto del hombre con animales de la selva africana, especialmente los monos.
Esta infeccin se puede transmitir entre humanos por contacto directo con sangre o fluidos de un
infectado, especialmente por contagio nosocomial. Los brotes son espordicos y autolimitados,
con una mortalidad de entre el 70% y el 90%.
Los sntomas estn asociados a fenmenos hemorrgicos que llevan a la muerte del hospedero.
El diagnstico de laboratorio debe confirmar la sospecha; sin embargo, hay pocos laboratorios con
bioseguridad nivel 4 que estn capacitados para estudiar filovirus.
No existe vacuna ni tratamiento especfico de la enfermedad.
CAPTULO 12
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VIRUS QUE REPRESENTAN PROBLEMAS
ESPECIALES
, PARTE 111
CAPTULO 21
Virus en inmunocomprometidos
Marcela Ferrs
Ricardo Rabagliati
Contenido
L
as enfermedades infecciosas virales en los pacientes cuya
inmunidad celular, humoral o inespecfica adolece de defi-
ciencias congnitas o adquiridas, constituyen hoy prcticamen-
te una subespecialidad en la disciplina de las enfermedades
infecciosas. En efecto, esta poblacin de inmunosuprimidos
ha ido aumentando, principalmente porque los avances en
medicina estn permitiendo la sobrevida de muchos pacientes
con cncer, por el progreso en los trasplantes y por la exten-
sin mundial de la infeccin por VIH/SIDA. Sin duda, el mejor
manejo y sobrevida de estos pacientes ha representado un
fenmeno catalizador para el rpido desarrollo, difusin y apli-
cacin de la virologa clnica y sus tcnicas de diagnstico en
beneficio de esta poblacin.
En este captulo se describen aquellas situaciones asocia-
das a inmunosupresin primaria y secundaria ms comunes y
las enfermedades infecciosas virales de mayor frecuencia en
ellos.
PACIENTES RECEPTORES DE TRASPLANTE
Precursores hematopoyticos (TPH)
Los pacientes receptores de TPH son particularmente sus-
ceptibles a infecciones virales. Entre las ms frecuentes se
encuentran aquellas causadas por herpesvirus, como herpes
simplex (HSV), citomegalovirus (CMV) y varicela zster (VZV);
y entre los virus respiratorios los adenovirus (ADV) , virus res-
piratorio sincicial (VRS) y parainfluenza 3. Sin embargo, otros
virus pueden producir infecciones severas de difcil diagnsti-
co y manejo, como las asociadas al virus Epstein-Barr (EBV),
herpes 6, poliomavirus y parvovirus 819, entre otros. La emer-
gencia de estos ltimos virus ha sido fuertemente influida por
las prcticas actuales de trasplante y el uso de profilaxis, diag-
nstico y manejo exitoso de las infecciones causadas por HSV,
CMVyVZV.
Pacientes
Pacientes hematooncolgicos 302
Pacientes con infeccin por VIH 303
Pacientes con inmunodeficiencias primarias 303
La temporalidad con que se presentan las infecciones vi-
rales se comprende mejor conociendo el patrn cronolgico
de las etapas descritas para este tipo de trasplantes (Figura
21-1 ).
Etapa l. Corresponde al primer mes desde el perodo de la
infusin de las clulas hematopoyticas hasta el prendimiento
medular. En esta fase la neutropenia es la condicin que co-
manda el riesgo de infecciones. Son infrecuentes las infeccio-
nes virales, aunque predominan las por bacterias y hongos.
Etapa 11. Comprende desde el pJendimiento del trasplan-
te hasta el da cien, aproximadamente, en que la respues-
ta inmune celular y humoral estn alteradas. Coincide con el
perodo de enfermedad de injerto contra husped aguda. En
esta etapa predominan las infecciones oportunistas; entre
los virus el ms frecuete es CMV, seguido de los virus respi-
ratorios y entricos. Son menos comunes las infecciones por
virus Epstein-Barr y otros virus de la familia herpes.
Etapa 111. Es el perodo que sigue luego del da cien y se
puede extender hasta el da 365 o ms. Existe alteracin en
la inmunidad celular y humoral a pesar de la mejora progre-
siva de la respuesta celular de los linfocitos B y T. Coincide
con la enfermedad injerto contra husped crnica. Dentro de
las infecciones virales, el CMV contina siendo un problema.
Se describe mayor frecuencia de infecciones por virus varicela
zster y virus respiratorios.
Adems de estas etapas, tres grupos de factores se asocian
a cualquier tipo de infeccin en estos pacientes. Los factores
pretrasplante corresponden al progreso de la enfermedad de
base, a la intensidad de la quimioterapia y a su repercusin en
la recuperacin de la serie blanca y las infecciones pretrasplan-
te (Tabla 21-1).
Los factores del trasplante tienen que ver fundamental-
mente con el tipo de trasplante (alognico: clulas provenien-
tes de un donante genticamente similar, pero no idntico o
299
V IROLOGA CLNICA
HSV
VRS
f---------------
-
Parainfluenza
1-----------
Adenovirus
----1---------------
Citomegalovirus
Virus de Epstein-Barr
vzv
o 30 60 90 120 150 180 365
Das postrasplante
Figura 21-1 . Asociacin temporal de virus e infecciones postrasplante de precursores hematopoyticos.
Tabla 21-1 . Evaluacin pretrasplante en receptores y donantes en transplantes de precursores hematopoyticos (TPH) y de rganos slidos (TOS)
Agente viral evaluado
Citomegalovirus
Herpes si mplex
Varicela zster
Examen a solicitar
lgG anti-CMV
lgG anti-HSV 1 y 2
lgG anti-VZV
lgG anti-EBV Epstei n-Ba rr
Hepatiti s B
Hepati tis C
HBsAg, anti-HBs, ant i-HBc
lgG anti-HC
Virus de inmunodeficienci a humana lgG anti-VIH (ELI SA)
autlogo: clulas madre del propio trasplantado); con el tipo
de donante (mayor riesgo en los no relacionados o con menor
concordancia de HLA) , y con el tipo de injerto (sangre de cor-
dn, mdula sea o precursores hematopoyticos). El riesgo
mayor en trminos de infecciones es el injerto depletado de
clulas T. Finalmente, tambin depende de la intensidad del
condicionamiento con quimioterapia y radioterapia a que se
somete el paciente antes de recibir el trasplante.
Entre los factores postrasplante destaca el tiempo que
demora en funcionar el injerto (prendimiento), de manera que
es mayor el riesgo de infeccin mientras mayor es el tiempo
transcurrido desde el trasplante hasta la aparicin de las nue-
vas lneas hematolgicas. La enfermedad de injerto contra
husped, es decir, aquella condicin en que la nueva inmu-
nidad desconoce a su hospedero, y la inmunosupresin por
drogas postrasplante, son otros dos factores determinantes de
mayor riesgo en la adquisicin de infecciones.
--300
A continuacin se describen las infecciones virales ms
comunes en receptores de precursores hematopoyticos.
En este tipo de trasplante la condicin de inmunidad pre-
via a una infeccin en el donante es ms beneficiosa
que el trasplante con clulas hematopoyticas sin ninguna
experiencia inmunolgica previa. Ejemplo de esta ltima si-
tuacin son los trasplantes de clulas de cordn umbilical
(Tabla 21-2).
El CMV produce enfermedad particularmente en los pacien-
tes receptores "lgG CMV positivo" que reciben trasplante pro-
veniente de un donante "lgG CMV negativo". La reactivacin
viral del receptor se observa con mayor frecuencia luego de la
reconstitucin hematolgica y en relacin a enfermedad injer-
to contra husped y sus terapias inmunosupresoras. El CMV
puede producir desde infeccin asintomtica hasta cuadros
de fiebre y compromiso del estado general , neumona, ente-
rocolitis y hepatitis. Antes del enfoque diagnstico/ teraputico
C APTULO 21 - VI RUS EN INMUNOCOMPROMETIDOS
Tabla 21-2. Discordancias serolgicas que determinan riesgo de enfermedad en el receptor en trasplantes de precursores hematopoyticos (TPH)
y de rganos slidos (TOS)
Alto ri esgo
Moderado
Baj o ri esgo
TPH
Donante(-) Receptor(+)
Donante(+) Receptor (-)
Donante(-) Receptor (-)
Donante(-) carece de inmunidad al agente evaluado.
Donante(+) posee inmunidad al agente eval uado.
Receptor(-) quien recibe el trasplante no posee inmunidad al virus estudiado.
TOS
Donante(+) Receptor(- )
Donante (-) Receptor (+)
Donante (-) Receptor (-)
Receptor(+) quien recibe el trasplante ha sido infectado en el pasado por el virus estudiado y posee inmunidad.
actual , hasta el 15% de las muertes en TPH alognico corres-
ponda a neumona por CMV.
En vista del alto riesgo de los pacientes discordantes se-
rolgicamente (D-/R+) , se recomienda administrar antivirales
profilcticos como ganciclovir hasta el da cien postrasplante.
En cambio, en pacientes de menor riesgo se recomienda mo-
nitorizacin semanal buscando evidencias precoces de vire-
mia. A esta alternativa se le conoce con el nombre de terapia
precoz o anticipada (preemptive), porque se interviene con el
antiviral ante la pesquisa de una replicacin viral inicial .
Los exmenes ms usados en estos casos son la antigene-
mia de CMV, que intenta cuantificar el nmero de clulas blan-
cas infectadas a travs del recuento de clulas nucleadas que
expresen la fosfoprotena viral "pp65" y el PCR cuantitativo en
sangre total o plasma. En general se considera que en pacien-
tes con antigenemias sobre 1 ncleo/200.000 clulas blancas
o 400 copias de ADN viral por mL de plasma o 1.000 copias
por mL de sangre total , se debe iniciar tratamiento antiviral,
aunque se encuentren asintomticos. En esos casos se reco-
mienda ganciclovir intravenoso y continuar el seguimiento de la
viremia en forma semanal. Respecto del uso de valganciclovir,
an no hay suficientes datos en TPH para sostener efectividad
equivalente con ganciclovir.
El virus herpes simplex se puede reactivar en pacientes
receptores identificados como lgG+ para el VHS. La manifes-
tacin ms comn son las ulceraciones de la mucosa oral,
aunque tambin puede haber infeccin diseminada acompa-
ada o no de manifestacin mucocutnea .. A fin de evitar esta
complicacin, se recomienda aciclovir va oral desde el condi-
cionamiento hasta cumplir los primeros treinta das postras-
plante.
El virus varicela zster (VZV) puede producir enfermedad
grave diseminada con compromiso visceral en pacientes con
infeccin primaria. Tambin es posible que esto ocurra cuando
se reactiva el VZV del receptor si es que la mdula del donante
es susceptible al virus (D-R+). En vista de su gravedad, los
pacientes trasplantados seropositivos para VZV deben recibir
aciclovir durante el primer ao. Los pacientes seronegativos
(D-R-) para virus varicela zster deben recibir inmunoglobulina
especfica anti-VZV dentro de las 96 horas del contacto si tie-
nen contacto con un individuo con varicela activa. Si no fuese
posible administrar inmunoglobulina, la alternativa es aciclovir
o valaciclovir. Adicionalmente, a modo de prevenir la primera
infeccin por VZV entre aquellos de su grupo familiar y evitar la
exposicin futura del trasplantado, se recomienda la vacuna-
cin de los contactos susceptibles antes del trasplante.
Otro virus importante es el virus Epstein-Barr, cuyo mayor
problema clnico es el sndrome linfoproliferativo postrasplante
(SLPT). Los antivirales no tienen ningn papel en terapia profi-
lctica, ni en terapia precoz o adelantada; sin embargo, la vigi-
lancia y deteccin precoz de viremia es de utilidad. Se deben
monitorizar especialmente los pacientes de mayor riesgo, es
decir, los que han recibido un trasplante con deplecin de c-
lulas T, los que usan anticuerpos antilinfocitos T, los trasplanta-
dos con sangre de cordn y los trasplantados haploidnticos.
En esos casos se debe evaluar peridicamente la carga viral
travs de medicin de ADN viral en sangre con PCR cuantita-
tivo. Generalmente la viremia se evidencia tres semanas antes
del inicio de la enfermedad, lo que permite en primera instancia
reducir la inmunosupresin y si ello no fuera suficiente, se reco-
mienda el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal CD20) .
La frecuencia de las infecciones por virus respiratorios es
variable en pacientes trasplantados. La influenza A o B, para-
influenza, adenovirus, virus respiratorio sincicial, metapneumo-
virus y otros virus emergentes deben buscarse activamente en
pacientes receptores de TPH con fiebre, adems de sntomas
respiratorios durante todo el perodo de circulacin de los virus
respiratorios.
Las infecciones por virus respiratorio sincicial (VRS) pue-
den generar cuadros graves con obstruccin bronquial severa
o neumona grave. En c ~ o de sospecha, los pacientes deben
estudiarse con innmunofluorescencia o PCR especfica. El uso
de ribavirina aerosolizada o sistmica puede ser evaluado caso
a caso, a fin de evitar que una infeccin respiratoria alta pro-
grese a neumona. Sin embargo, falta evidencia suficiente para
su recomendacin habitual .
En forma creciente se reconoce al adenovirus como cau-
sa de morbilidad y mortalidad en receptores de TPH, quienes
presentan desde una viremia asintomtica hasta neumona,
hepatitis, cistitis hemorrgica y enfermedad diseminada severa
y letal.
Algunos protocolos recomiendan el seguimiento semanal
de viremia por adenovirus a travs de PCR en sangre; si bien
no existen puntos de corte definidos para determinar interven-
ciones, cada situacin se evala en trminos de usar un ani-
tiviral como cidofovir y de disminuir la inmunosupresin para
controlar la infeccin por este virus.
Las infecciones por poliomavirus comprenden infecciones
producidas por virus JC y BK. El cuadro ms frecuente es la
cistitis hemorrgica por virus BK, que puede afectar del 5%
al 15% de los receptores de transplante a las tres a seis se-
301 ----
V IROLOGA CLNICA
manas postransplante. Tambin existen reportes de nefropata
asociada a virus BK y leucoencefalopata multifocal progresiva
asociada a virus JC. No existen datos de profilaxis o terapia
precoz con cidofovir para este tipo de infecciones.
Trasplantes de rganos slidos (TOS)
Los pacientes receptores de trasplante renal, heptico, carda-
co, pulmonar, intestinal y pncreas son susceptibles a infeccio-
nes virales, siendo nuevamente las infecciones ms frecuentes
las por CMV, HSV y por virus respiratorios. Otras infecciones
estn siendo reconocidas en forma progresiva, en la medida
que se generalizan medidas profilcticas antivirus de la familia
herpes, tales como poliomavirus, ADV, VEB, hepatitis B o C,
entre otros.
En los pacientes receptores de TOS se describen tres pero-
dos postransplante con diferente riesgo de infeccin.
Etapa l. Corresponde al primer mes postrasplante. Son po-
co comunes las infecciones virales, con la excepcin de reac-
tivaciones de virus herpes simplex, hoy infrecuentes gracias a
la profilaxis universal con aciclovir. En algunas situaciones, se
observa precozmente infeccin por CMV.
Etapa 11. Comprende el perodo entre el primer y tercer mes
postrasplante, en que predominan las infecciones oportunis-
tas, de las cuales el CMV es la infeccin viral ms frecuente.
Etapa 111. Luego del tercer mes, la inmunosupresin se ha
disminuido en la mayora de los casos, en que las infecciones
virales respiratorias o entricas son las ms frecuentes. Pue-
de haber infeccin por virus oportunistas en un subgrupo de
pacientes con rechazo, que requiere mayores dosis de inmu-
nosupresores.
La infeccin por CMV es la infeccin viral ms comn. En
ausencia de medidas preventivas, al menos el 30% de los
pacientes receptores de trasplante heptico, por ejemplo,
desarrolla una infeccin sintomtica y una proporcin mayor
infeccin asintomtica. Uno de los factores de riesgo de in-
feccin por CMV es la discordancia serolgica. La situacin
de mayor riesgo se produce cuando el receptor es lgG CMV
negativo con un donante lgG CMV positivo, lo que se traduce
en una infeccin de novo del receptor por exposicin prima-
ria. Habitualmente la enfermedad por CMV se manifiesta como
sndrome febril entre la cuarta y octava semana postrasplante,
pero tambin se puede manifestar clnicamente como hepati-
tis, neumona, enterocolitis, retinitis, encefalitis o enfermedad
diseminada.
El diagnstico de infeccin requiere la demostracin de re-
plicacin viral, que se puede reconocer a travs de la cuantifi-
cacin de antigenemia pp65 CMV en sangre o con PCR CMV
cuantificado. En cambio, para el diagnstico de enfermedad
se requiere de biopsia que demuestre la presencia de CMV en
el tejido.
En general, se recomienda profilaxis anti-CMV en aquellos
pacientes de mayor riesgo, D+ R-; el objetivo es evitar la in-
feccin por CMV usando ganciclovir los primeros tres meses
postrasplante. Esta estrategia puede llevar a infeccin de ini-
cio tardo al suspender profilaxis, por lo que se recomienda
realizar seguimiento con antigenemias o PCR al suspender los
antivirales. En aquellos casos D+ o D- y R+, la tendencia es
--302
demostrar precozmente la infeccin y evitar la enfermedad por
CMV.
La infeccin por CMV no slo se relaciona con los efectos
citopticos directos del virus, sino tambin con efectos indi-
rectos, como el dao del injerto, una mayor inmunosupresin
y secundariamente mayor frecuencia de infecciones oportunis-
tas, especialmente fngicas, y un efecto oncognico expresa-
do en el sndrome linfoproliferativo postrasplante.
El virus herpes simplex se puede reactivar en aproximada-
mente el 50% de los pacientes seropositivos para el virus. Las
manifestaciones ms comunes son las ulceraciones de la mu-
cosa oral durante las tres primeras semanas postrasplante.
Las infecciones por virus Epstein-Barr son infrecuentes. Si
bien se han descrito como responsables de fiebre, neumona
intersticial y hepatitis, su papel principal es un rol patognico
en la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, que se ma-
nifiesta clnicamente por fiebre y proliferaciones monoclonales
de linfocitos B con extensa infiltracin nodal o extranodal. Se
describe hasta en el 1 O% de los adultos receptores de TOS.
El mayor riesgo lo constituye el receptor negativo de donan-
te seropositivo de VEB, en cuyo caso se recomienda vigilar
su aparicin para reducir la inmunosupresin y eventualmente
usar rituximab como terapia.
Los virus respiratorios se presentan con frecuencia en pa-
cientes trasplantados de rganos slidos y son de particular
.alto riesgo en los receptores de corazn pulmn.
En trasplante heptico la reactivacin de virus hepatitis B
y C puede ser un problema serio en relacin a la sobrevida
del injerto, aunque existen intervenciones para disminuir este
problema. En hepatitis B, el uso de antivirales pre y postras-
plante y uso de inmunoglobulina postrasplante logran disminuir
en forma significativa el riesgo de infeccin del injerto, y en
hepatitis e el uso de rivabi rina e interfern pre y postrasplante
logran el clearence viral en la mitad de los pacientes con in-
feccin recurrente.
PACIENTES HEMATOONCOLGICOS
En general, las infecciones virales representan un problema
poco frecuente en los pacientes hematooncolgicos durante
la complicacin de neutropenia febril . Los virus ms comunes
en este grupo son los virus respiratorios, agentes de gastroen-
teritis viral, adenovirus y hepatitis B o C, y menos frecuente-
mente, CMV.
Para el diagnstico de infecciones virales respiratorias se
prefieren los mtodos moleculares, ya que tienen mayor sen-
sibilidad, lo que permite identificar adecuadamente a estos
pacientes para definir intervenciones teraputicas e iniciar me-
didas de control de infecciones cuando se encuentren hospi-
talizados.
En pacientes hematooncolgicos con infeccin por VRS el
pronstico y la mortalidad de la enfermedad viral est relacio-
nado con la profundidad de la inmunosupresin, la edad, la
linfopenia y el compromiso respiratorio bajo.
Las infecciones por CMV en pacientes con neutropenia fe-
bril son infrecuentes. En caso de sospecha, para su diagnsti-
co se utilizan tcnicas moleculares en vez de antigenemia, ya
que esta ltima requiere de ms de 500 neutrfilos/mm
3
para
ser realizada.
PACIENTES CON INFECCIN POR VIH
En pacientes con infeccin por VIH, los virus respiratorios, los
herpesvirus y poliomavirus son los que generan ms problemas
infecciosos. Como la respuesta celular T y los anticuerpos son
fundamentales para el control de la enfermedad, los pacientes
en etapa SIDA tienen mayor riesgo de desarrollar una infeccin
prolongada o de curso grave, aunque en la actualidad con una
terapia antirretroviral bien controlada la evolucin es similar a la
de un husped inmunocompetente.
Si bien el CMV puede dar cualquiera de las manifestaciones
por dao directo sealada en los otros grupos, en pacientes
con infeccin VIH avanzada con recuentos de linfocitos CD4
menores a 50 cel/mm
3
, la principal manifestacin clnica como
complicacin y secuela es la retinitis uni o bilateral con ce-
guera. Antes de la era de la terapia antirretroviral actual, hasta
el 30% de los pacientes desarrollaba retinitis. El diagnstico
puede ser planteado por un oftalmlogo experto al visualizar
el fondo de ojo, con un valor predictivo positivo del 95%; en
caso de dudas se puede realizar PCR de CMV en humor vtreo.
Existe tratamiento local y sistmico con ganciclovir y eventual-
mente con valganciclovir.
La neumona por CMV puede presentarse como agente
nico o en coinfeccin con Pneumocysts jrovec. El diag-
nstico presuntivo es mediante identificacin de CMV en el
lavado broncoalveolar (LBA), mientras que el definitivo requiere
de histopatologa pulmonar. La enterocolitis, que puede verse
en el 5% de los pacientes con infeccin por CMV, cl nicamen-
te es inespecfica, pero el intenso dolor orienta fuertemente a
la su evolucin puede complicarse por perforacin
intestinal. El diagnstico se certifica con estudio histolgico
que muestre cambios citopticos en las clulas de la mucosa
intestinal.
No es infrecuente que en relacin a herpes zster se plantee
el diagnstico de infeccin por VIH, dado que su reactivacin
evidencia la inmunosupresin celular prod.ucida por el virus,
C APTULO 21 - VI RUS EN INMUNOCOMPROMETIDOS
que es quince veces ms frecuente que en poblacin no VIH.
Aunque algunos virus no producen enfermedad aguda, se
asocian a la etiopatogenia de neoplasias como virus herpes
8 con sarcoma de Kaposi , virus papiloma humano con cn-
cer de cuello uterino y de canal anal, virus Epstein-Barr con
linfoma no Hodgkin, en especial a nivel de sistema nervioso
central; su demostracin sugiere que las lesiones cerebrales
observadas corresponden a linfoma.
El poliomavirus JC es responsable de la leucoencefalo-
pata multifocal progresiva, que en general se manifiesta con
recuentos CD4 bajos, pero tambin se ha descrito con CD4
mayores de 200 cel/mm
3
. Se manifiesta por dficit neurolgi-
co focal , que en la resonancia nuclear magntica se observa
como reas desmielinizantes. La prueba de PCR en lquido
cefalorraqudeo apoya el diagnstico, pero en algunos casos
puede ser necesaria la biopsia cerebral. No hay alternativas
antivirales especficas, pero se pueden estabilizar las lesiones
de los pacientes hasta en el 50% de los casos bajo terapia
antirretroviral.
Los virus hepatitis By C son frecuentes en pacientes con in-
feccin por VIH, ya que comparten mecanismos de adquisicin
por va parenteral. La frecuencia depende de la epidemiologa
local . As, en Chile datos de nuestro grupo muestran que la ca-
infeccin con hepatitis B, medida por antgeno de superficie, es
del 6,1% y que la coinfeccin con hepatitis Ces del3%.
PACIENTES CON INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS
Las inmunodeficiencias primarias, que son de baja ocurren-
cia, pueden afectar con mayor frecuencia la produccin de
anticuerpos, seguidas por las inmunodeficiencias celulares, la
disfuncin de los neutrfilos y los trastornos de la fagocitosis y
del complemento.
Su estudio puede estar motivado por infecciones a repe-
ticin tales como HSV, CMV, EBV, VRS, adenovirus, varicela
grave e infecciones crnicas por enterovirus. Es probable que
el estudio revele una deficiencia asociada a las lneas de clu-
las T y B, principalmente.
e
303
V iROLOGA CLNICA
---304
HECHOS DESTACADOS
La poblacin de pacientes inmunosuprimidos secundarios se ha incrementado con la epidemia del
SIDA, el desarrollo de la medicina de trasplante y el tratamiento del cncer.
La inmunidad celular est debilitada en estos pacientes, por lo que las enfermedades infecciosas
virales deben diagnosticarse y tratarse en forma oportuna y adecuada.
En la evaluacin del riesgo de infectar o enfermar de un paciente trasplantado a un virus en par-
ticular, el parmetro ms utilizado es la identificacin de la condicin de inmunidad o susceptibili-
dad, del donante y el receptor, a travs de la medicin de lgG especfica viral.
En el paciente con trasplante de mdula sea la discordancia ms riesgosa es la ausencia de ex-
periencia inmune en el donante y el antecedente de infeccin pasada en el receptor.
A la inversa, en el trasplante de rganos slidos, el mayor riesgo para el receptor es recibir un rga-
no de un sujeto que ha tenido una infeccin viral contra la que el receptor carece de inmunidad.
El citomegalovirus es el agente viral ms importante en infecciones virales en inmunosprimidos.
EBV, ADV, parvovirus 819 y poliomavirus son agentes etiolgicos de complicaciones en pacien-
tes trasplantados en quienes se ha manejado adecuadamente la terapia profilctica o anticipada
para CMV.
CAPTULO 22
Virus y embarazo
Cecilia Perret
Contenido
Rubola 306
__________________________________________________________________________________________
--------------------------------------------------------- -------------------
B 312
Parvovirus 619 313
VIH 314
Varicela zster 317
D
urante el embarazo las infecciones virales son de extrema
importancia por su impacto tanto en la salud materna co-
mo del feto. En este ltimo las consecuencias de la infeccin
dependen del momento de la gestacin en que se produce,
de si la madre presenta una primoinfeccin o si se trata de una
reactivacin, de la existencia de anticuerpos maternos, y del
tipo de virus.
Los virus que afectan al feto y recin nacido son muchos
y pertenecen a distintas familias (Tabla 22-1 ). La transmisin
puede ser intrauterina por va trnsplacentaria (prenatal),
durante el parto (natal) y posnatal, incluida la transmisin a
Tabla 22-1. Virus de transmisin materno-fetal o al recin nacido
Transmisin vertical
Transmisin congnita
Transplacentaria
eMV
VIH
Parto
eMV
VIH
Hepatitis By e
Herpes simplex
Varicela zster
Virus papiloma
Enterovirus
travs de la leche materna. Se consideran infecciones con-
gnitas aquellas transmitidas va transplacentaria. La trans-
misin en cada uno de estos momentos tiene consecuencias
diferentes. Por lo general los virus de transmisin intrauterina
tienen mayor impacto en el feto en trminos de morbilidad y
mortalidad, especialmente durante el primer trimestre, mo-
mento de la organognesis. El espectro de consecuencias de
la infeccin es amplio y va desde abortos, mortinatos, malfor-
maciones congnitas, secuelas en la funcin de los distintos
rganos, hasta infecciones asintomticas del feto y recin
nacido.
Perinatal
Posparto
eMV*
VIH*
HTLV 1*
West Ni le Virus
Hepatit is B
Rubola
Herpes simplex
Varicela zster
Parvovirus B19
Hepatitis B
Hepatitis e
Sarampin
Poliomielitis
eoxsackievirus
HTLV 1
Virus coriomeningitis linfocitaria (eML)
Virus coriomeningitis linfocitaria (eML)
West Ni le Virus
Dengue
Ascendente
Herpes simplex
*Pueden transmitirse por lactancia materna.
305
V IROLOGA CLNICA
Tericamente muchos agentes pueden producir problemas
en el binomio madre-hijo, pero hay atenuantes que explican
que ello sea menos frecuente de lo esperado (Figura 22-1 ).
La infeccin viral puede afectar a la madre embarazada
sin comprometer al feto. Sin embargo, por el slo hecho de
afectar a una embarazada, la enfermedad puede ser ms gra-
ve e indirectamente aquejar al feto. Afortunadamente, muchas
enfermedades exantemticas catalogadas como "pestes" ya
se han adquirido durante la infancia en forma clnica o inapa-
rente, o se ha inducido inmunidad con vacunas especficas
(Ej .: sarampin, rubola, parotiditis, poliomielitis, hepatitis B,
etctera).
Clsicamente, el mayor riesgo de gravedad de la embaraza-
da lo representa una infeccin por influenza, que no atraviesa
la placenta, pero que en la embarazada puede evolucionar con
fiebre alta, neumona e incluso provocar la muerte, como se
confirm en la pandemia por el virus AH1 N1 2009. Algo similar
ocurre con la hepatitis E, en que se ha descrito una mayor
gravedad en embarazadas y una mortalidad asociada que al-
canza hasta el 10%. En general, el destino ms habitual de la
infeccin es la normalidad, pero puede desencadenar parto
prematuro o ms raramente aborto.
Si el virus tiene la capacidad de traspasar la placenta,
puede producir la muerte, malformacin congnita, infeccin
connatal o normalidad en el feto. Las malformaciones y los
signos de infeccin pueden manifestarse al nacer o ms tarda-
mente. Afortunadamente, muchos de estos virus estn contro-
lados (poliomielitis, sarampin, rubola, hepatitis B, etc.) y la
posibilidad de tener contacto con ellos es baja.
En estas condiciones, los virus potencialmente causantes
de infecciones congnitas y perinatales se ha reducido nota-
blemente y en la medida que la vacunacin contra hepatitis
B se extienda a regiones como Asia y frica, que la vacuna
contra varicela se incorpore a los programas habituales de va-
cunacin y que los protocolos de quimioprofilaxis de la trans-
Aborto
- - - - ~ - - - - - - ~ ]
Parto prematuro
~ ---- - - - -
va
transplacentaria
t
FETO
por
contigidad
misin materno fetal del VIH se extiendan y perfeccionen, la
importancia de este captulo estar basada fundamentalmente
en el impacto del CMV.
En general, el diagnstico no es fcil y requiere de una alta
sospecha clnica, pues en la mayora de los casos la infeccin
materna pasa inadvertida y no ayuda a la orientacin etiolgi-
ca. El enfoque diagnstico debe considerar los distintos agen-
tes etiolgicos por separado y la epidemiologa local, porque
las manifestaciones clnicas suelen ser parecidas, pero los m-
todos diagnsticos especficos son diferentes. En efecto, los
signos y sntomas tienden a ser de dos tipos -de malforma-
cin y de infeccin perinatal sistmica- y no son caracters-
ticos de un virus especfico; incluso, muchos cuadros pueden
ser causados por bacterias (T. pallidum) o parsitos (T. gond
o T. cruzt). Histricamente, esta variedad de posibles causas
dio origen a la sigla TORCH, para designar los ms frecuen-
tes agentes asociados a infecciones perinatales (toxoplasma,
rubola, CMV, herpes y "otros") (Tabla 22-2) .
Lamentablemente, a pesar de que el diagnstico sea ade-
cuado, son pocos los agentes virales que cuentan con una
terapia apropiada que permita cambiar la evolucin de la in-
feccin y mejorar el pronstico. Por eso se debe enfatizar en
las medidas preventivas. Se debe educar a la poblacin, es-
pecialmente a las mujeres en edad frtil, sobre la forma de evi-
tar infecciones de transmisin sexual como VIH y virus herpes
simplex. Por otro lado, las vacunas para prevenir la infeccin
materna con virus rubola, hepatitis B y varicela zster deben
administrarse idealmente antes de iniciar la actividad sexual.
RuBOLA
El diagnstico de rubola congnita adquiere importancia en
1941 cuando Gregg, un oftalmlogo australiano, asoci la ad-
quisicin de la rubola por el feto durante el embarazo con el
desarrollo de cataratas y cardiopatas congnitas. En esa po-
ca no se haba aislado el virus, lo que se logr recin en 1962.
1
Influenza
Sarampin
Parotiditis
Rubola
Viruela-vaccinia
Poliomielitis
Coxsackie B
Varicela
Hepatitis B
Parvovirus B19
\
' -----------------
-_ NorrnaJ J
Herpes simplex
CMV
VIH
Malformacin
Figura 22 1 . Esquema de la patogenia de la infeccin viral de la embarazada y el feto, y lista de los virus potencialmente ms patgenos. Un virus puede deter-
minar un aborto, parto prematuro o, ms frecuentemente, una gestacin normal. Si el virus compromete al feto, los pronsticos son muerte fetal, malformacin, infeccin
congnita y normali dad.
---306
C APTULO 22 - V IRUS y EMBARAZO
Tabla 22-2. Signos y sntomas de infeccin perinatal del recin nacido. Los agentes descritos en la primera la columna pueden presentar cualquiera
de los signos y sntomas presentados en las otras columnas, aunque hay cierta asociacin entre causa y sndrome
Agente causal Signos y sntomas de infeccin Signos y sntomas de malformacin
Herpes simplex Bajo peso al nacer
Cito mega lo vi rus Hepatomegalia
Rubola Esplenomegalia
Otros virus Ictericia
Toxoplasma gondii Anemi a
Trypanosoma cruzi Prpura
Treponema pallidum Neumonitis
Desde entonces y gracias al desarrollo de nuevas tcnicas de
diagnstico se reconoci la magnitud y el impacto de la infec-
cin intrauterina por el virus rubola.
Desde el uso universal de vacunacin en los lactantes y es-
colares en las ltimas dcadas, la epidemiologa de la rubola
ha cambiado de modo tal que la circulacin del virus silvestre
ha disminuido en forma significativa, especialmente en mujeres
en edad frtil menores de veinte aos.
Patogenia
Si una mujer embarazada es infectada con el virus rubola, ge-
neralmente la infeccin ser asintomtica. La transmisibilidad
al feto depende de la edad gestacional al momento de la
infeccin materna.
El riesgo de infeccin congnita dura todo el embarazo,
aunque el riesgo de anomalas congnitas despus de las 16
semanas es bajo. En estudios de ' medicin de riesgo de in-
feccin fetal en hijos de madres con rubola confirmada por
serologfa se estableci que en el primer trimestre es alto, del
81% (90% al67% antes de las once semanas y entre las once
y doce semanas de gestacin, respectivamente), que disminu-
ye al 39% en el segundo trimestre (67% a las trece semanas
y del 25% a las 26 semanas). En el tercer trimestre el riesgo
se incrementa nuevamente al 53% (35%, 60% y 100% en los
ltimos tres meses, respectivamente). Sin embargo, el riesgo
de defectos congnitos secundarios a la infeccin es prctica-
Tabla 22-3. Cuadro clnico de rubola congnita segn diferentes estudios
Signos y sntomas Rudolph (1965)
Bajo peso al nacer 80%
Prpura 80%
~
Trombocitopenia 80%
Hepatomega 1 ia 80%
Esplenomegalia 70%
Cardiopata 70%
Defecto ocular 45%
Alteraci n Rx huesos 60%
Cardacas: ductus
Oculares: cataratas
Auditi vas
seas
SNC: micro/macrocefali a
Calcifi caciones
Dentales
mente nulo despus de las diecisiete semanas de gestacin y
cercano al 90% en embarazos de menos de once semanas.
La gravedad de la infeccin fetal depende entonces de la edad
gestacional en que el feto es expuesto a la infeccin por el virus
rubola y es mayor mientras ms inicial es el embarazo.
El sndrome de rubola congnita, descrito originalmente en
1941 , consiste en una constelacin de defectos congnitos
como cardiopata, alteraciones oculares y de la audicin, con o
sin retardo mental y microcefalia. El virus de la rubola puede
infectar todos los rganos del feto, por lo que las manifesta-
ciones clnicas pueden ir desde abortos o mortinatos, hasta
recin nacidos con distintas expresiones del compromiso de
los diversos parnquimas, incluyendo infeccin asintomtica
aparente, que puede manifestarse ms tardamente por hi-
poacusia o sordera.
Las manifestaciones del recin nacido sintomtico se clasi-
fican en transitorias y permanentes (Tabla 22-3).
Manifestaciones transitorias. Incluyen hepatomegalia, es-
plenomegalia, hepatitis aguda, ictericia, trombocitopenia con
petequias o prpura, anemia hemoltica, exantema, adenopa-
tas, neumona intersticial, miositis, miocarditis, diarrea, altera-
ciones seas. Estas manifestaciones se asocian a retardo de
crecimiento intrauterino en el 50% de los casos. Son autolimi-
tadas y se resuelven en un perodo de das a semanas.
Plotkin (1965) Hortsmann (1965)
57% 50%
43% 50%
50%
33% 55%
67% 86%
76% 66%
33%
307
ViROLOGA CLNICA
Manifestaciones permanentes. Corresponden a las car-
diopatas congnitas, cataratas y anormalidades del sistema
neNioso central. La cardiopata congnita se presenta en ms
del 50% de los fetos infectados durante el primer trimestre,
de las cuales las ms frecuentes son ductus arterioso, este-
nosis de arteria pulmonar y estenosis de vlvula pulmonar. El
compromiso ocular ms comn es la retinopata en sal y pi-
mienta, seguido por cataratas y microftalmia. El compromiso
del SNC es variado y depende la magnitud del compromiso
meningoenceflico. La secuela ms frecuente es la hipoacusia
y sordera, que pueden ocurrir hasta en el 80% de los nios
infectados, incluso hasta las veinte semanas de vida, dada la
vulnerabilidad del rgano de Corti. Menos frecuentes son el
retraso del desarrollo sicomotor, retardo mental, microcefalia y
trastornos de la conducta como autismo.
Algunas manifestaciones tardas de la rubola congnita
son endocrinopatas como diabetes mellitus, tiroiditis y ence-
falitis esclerosante subaguda.
Diagnstico
La sospecha de infeccin por el virus rubola se basa en la pre-
sencia de algunas de las manifestaciones clnicas descritas en el
recin nacido, especialmente cuando existe el antecedente ma-
terno de infeccin por rubola o contacto con casos de rubola
durante el embarazo. Las manifestaciones clnicas no son espe-
cficas de rubola, por lo que siempre deben descartarse otros
microorganismos causantes de infecciones congnitas.
Diagnstico en la madre. Se hace habitualmente por se-
rologa determinando lgG e lgM (ELISA o IHA). El momento
de la toma de muestra y el nmero e inteNalo entre ellas es
fundamental para interpretar los resultados. Debe considerar el
perodo de incubacin (1 0-21 das) y el momento de deteccin
de anticuerpos en la infeccin (5-1 O das desde que aparece
el exantema) y la fecha de posibles contactos (Figura 15-1 O) .
Este ltimo factor depende de la actividad de la embarazada,
pues como la rubola frecuentemente es subclnica, la fecha y
la intensidad de los contactos pasan desapercibidos; en con-
secuencia, el riesgo es diferente, por ejemplo, para una duea
de casa que para una profesora o una auxiliar de pNulos. Por
estas razones, las muestras se toman cada siete a catorce
das para confirmar la inmunidad previa de la embarazada o la
seroconversin indicadora de infeccin reciente.
El estudio debe ser acucioso, porque si bien el problema es
actualmente poco frecuente, la angustia de la pareja y la posi-
bilidad de recurrir al aborto exigen una respuesta rpida del la-
boratorio. En aquellos casos en que la determinacin de la lgG
es positiva y la lgM negativa, pero existe una fuerte sospecha
de exposicin a rubola, la determinacin de avidez de la lgG
es de utilidad para estimar el tiempo de produccin de la lgG
(madurez de la lgG), dilucidando si se trata de una infeccin
reciente o antigua (Tabla 22-4).
Diagnstico en el recin nacido. La presencia de lgM en
el recin nacido confirma el diagnstico, pero su sensibilidad
es de alrededor del 50%. El seguimiento de los ttulos en el
tiempo de la lgG confirma el diagnstico porque los anticuer-
pos maternos deben desaparecer entre los tres a seis meses
de edad en la mayora de los nios que no ha sido infectado.
As, un ascenso mantenido apoya el diagnstico de infeccin
congnita, aunque en forma tarda.
Tratamiento
No existe tratamiento especfico. El recin nacido con sospe-
cha o confirmacin de rubola congnita debe ser sometido
a una serie de terapias destinadas al control de las manifesta-
ciones agudas y a un programa de manejo de tpdas las ma-
nifestaciones asociadas a secuelas. Se requiere por lo general
de un enfoque multidisciplinario y de un seguimiento a largo
plazo para detectar las manifestaciones ms tardas, como la
hipoacusia y sordera.
Prevencin
No existen terapias de buena eficacia para evitar la infeccin
congnita en una mujer embarazada que presenta rubola.
Las acciones deben destinarse a disminuir la susceptibilidad a
la rubola en mujeres en edad frtil , lo que se logra a travs del
uso de la vacuna trivrica (sarampin, rubola y parotiditis) que
reciben los nios al ao de vida y luego alrededor de los seis a
ocho aos de edad.
Una mujer en edad frtil seronegativa debe recibir vacuna
antirrubola antes de embarazarse y vacunar en el puerperio
a toda madre que haya sido detectada como seronegativa
durante el embarazo. A pesar de que la vacuna antirrubola
est contraindicada durante el embarazo, el posible efecto te-
Tabla 22-4. Interpretacin de estudios serolgicos mediante inhibicin de la hemaglutinina (IHA) de embarazadas en contacto con rubola, en
diversas situaciones
Antecedentes clnicos
Contacto conocido
sin sntomas
Contacto conocido
sin sntomas
Contacto conocido tardamente,
sin sntomas
Fiebre, exantema,
caso discutible
Fiebre exantema,
probable rubola
308
Muestras tomadas en da X del
contacto o desde sntomas
x=da
24
2
24
18
28
2
10
o
10
Resultado test HA
1:32
1:64
< 1:8
< 1:8
1:8
1:64
1:16
1:16
< 1:8
1:128
Interpretacin
Inmune, sin riesgo
Alza no significativa
Sin anticuerpos= susceptible
No infectada
1 a muestra tarda, seroconversin
Rubola subclnica
Inmune por infeccin previa o por vacuna
Sin rubola actual
Susceptible
Seroconversin confirma rubola
ratognico de la vacuna es tan remoto que en las campaas
de vacunacin masiva se incluye a mujeres en edad frtil no
embarazadas, pero muchas veces se vacuna a mujeres que
no saben que estn con un embarazo inicial, en las cuales no
se han comprobado problemas.
CtTOMEGALOVIRUS (CMV)
El CMV es la causa ms frecuente de infeccin congnita en
todas partes del mundo, que representa entre el 0,5% al 1%
de ellas. Es un virus ubicuo y la infeccin en los humanos est
ampli amente difundida en la poblacin general. El porcentaje
de mujeres en edad frtil que persiste susceptible a la infeccin
por CMV depende de la regin geogrfica y del nivel socioeco-
nmico (NSE). En Chile, el porcentaje de mujeres susceptibles
vara entre el 50% (NSE alto) y el5% (NSE bajo). Se estima que
el 3% al 5% de las mujeres susceptibles adquiere la infeccin
duranteel embarazo.
Cuadro clnico
El CMV puede transmitirse va trasplacentaria (CMV congnito)
y perinatal (parto o lactancia materna) ocasionando distintos
sndromes clnicos con diferentes pronsticos para el recin
nacido (RN).
Infeccin congnita del recin nacido
El riesgo de transmisin del CMV al feto, al igual que las con-
secuencias de la misma, es distinto si se trata de una primera
infeccin materna, en cuyo caso alcanza al 40% o si es una
reactivacin, situacin en que la transmisin disminuye a me-
nos del2%.
En la primoinfeccin materna por CMV el 1 O% de los recin
nacidos infectados presenta sntomas al nacer y ms del 90%
de ellos tendr secuelas a largo plazo. De los asintomticos,
Embarazada seronegativa 5%-50%
,r------------------------------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~
1 Primoinfeccin 1%-5%
C APTULO 22 - V iRUS y EMBARAZO
al rededor del15% tambin presentar secuelas tardas, de las
cuales la hipoacusia o sordera es la ms frecuente.
La letalidad en este grupo alcanza del 1 0% al 20%. En el
caso de la reactivacin del CMV durante el embarazo, los nios
se infectan en menos del 2% y la minora nace sintomtico; el
riesgo de infeccin grave existe y se ha descrito, pero es mu-
cho menos frecuente que en la primoinfeccin materna (Figura
22-2). Se piensa que algunos casos de infeccin grave en ma-
dres CMV seropositivas pueden tratarse de reinfecciones con
cepas de CMV diferentes.
La transmisin trasplacentaria puede ocurrir durante todo el
embarazo y las complicaciones y secuelas son mayores mien-
tras ms precoz sea la infeccin en la gestacin.
Las manifestaciones clnicas, que son variadas, pueden in-
cluir compromiso multisistmico, en lo que se cOnoce como
enfermedad citomeglica diseminada y en que se observa pre-
maturidad, retraso del crecimiento intrauterino, anemia, trom-
bocitopenia, hepatitis e ictericia. Este cuadro tiene alta letalidad
(1 0% al 20%). Algunas complicaciones indican mayor cronici-
dad de la infeccin, como retardo del crecimiento intrauterino
(RCIU), coriorretinitis, hepatomegalia, esplenomegalia, micro-
cefalia, calcificaciones periventriculares e hipoacusia.
Las secu(31as ms frecuentes durante la infancia son retraso
del desarrollo sicomotor, retardo mental, defectos visuales, hi-
poacusia o sordera (Captulo 17: Virus herpes).
En la evaluacin del RN con sospecha de infeccin por CMV,
los principales predictores de mal pronstico neurolgico son
la microcefalia, coriorretinitis y otras alteraciones neurolgicas.
Alteraciones en la tomografa cerebral durante el primer mes
de vida tambin son signos de mal pronstico.
La hipoacusia, que puede aparecer tardamente incluso
en nios sin evidencia clnica alguna de infeccin congni-
ta por CMV, es la complicacin a largo plazo ms frecuente
/--------------
Embarazada seropositiva 50%-95%
, - - - - - - - - - - ~ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ,
Transmisin fetal < 2%
/------------------------------------ (-------------------------------'
Sintomtico 0%-1%
Infeccin sintomtica
10%-15%
.--J----.
Secuela 90% _j
1 Infeccin sintomtica
! 85%-90%
Secuelas tardas 5%-10%
Figura 22-2. Historia natural de la infeccin congnita por CMV durante primoinfeccin o react ivacin de infeccin materna.
309
VI ROLOGA CLNICA
de la infeccin congnita, pues del 1 0% al 15% de los nios
asintomticos puede presentar esta complicacin durante los
primeros dos aos de vida e incluso en la etapa escolar. No se
han establecido los predictores en los nios asintomticos, pe-
ro es posible que las cargas virales de CMV en sangre y orina
sean tiles en estas circunstancias.
Infeccin perinatal del recin nacido
La excrecin viral por la leche materna en madres seropositi-
vas alcanza hasta el 40%. La transmisin al recin nacido por
esta va es cercana al 60%. La infeccin durante el parto o por
la lactancia materna suele ser asintomtica. En ocasiones se
puede manifestar por un cuadro febril inespecfico, neumona
intersticial, hepatitis o alteraciones hematolgicas como trom-
bocitopenia. No se han descrito secuelas en las infecciones
perinatales.
La infeccin que ocurre luego de transfusiones sanguneas,
especialmente en prematuros, se asocia a mayor compromiso
respiratorio, hepatitis, anemia y linfocitosis. Las secuelas en
este grupo de nios, en ausencia o con bajos niveles de anti-
cuerpos maternos, no se han asociado a compromiso del SNC
ni dao auditivo, aunque un estudio observa algn deterioro de
la funcin muscular en estos nios.
Patogenia
La ausencia de suficientes estudios anatomopatolgicos, as
como la carencia de un buen modelo animal, han dificultado
el estudio de la patogenia del compromiso del SNC por CMV.
En autopsias se ha demostrado un infiltrado inflamatorio en
el parnquima cerebral, lo que concuerda con el hallazgo de
aumento de protenas y de celularidad en LCR de los recin
nacidos afectados por CMV.
Se estima que se produce una infeccin ltica de los pro-
genitores de las clulas neuronales de la sustancia gris pe-
riventricular, vasculitis y meningoencefalitis con liberacin de
mediadores inflamatorios. No est claro si el SNC de los fetos
es ms susceptible a la infeccin por CMV, comparado con el
de los adultos. Estudios experimentales sugieren que las c-
lulas en desarrollo del SNC son particularmente susceptibles
al efecto ltico o apopttico del CMV. Esto explicara la varie-
dad de manifestaciones clnicas del dao del SNC y las graves
alteraciones que se observan, que incluyen trastornos en la
migracin neuronal. La patogenia de la hipoacusia tampoco
est establecida, pudiendo ser tanto el resultado del efecto
citoptico directo del virus en el epitelio sensorial y no senso-
rial, como de mediadores inflamatorios. Recientemente se han
descrito variedades genotpicas a nivel de gN que se asocian a
mayor severidad de las manifestaciones neurolgicas.
Diagnstico
La primoinfeccin materna se diagnostica mediante deter-
minacin de anticuerpos anti-CMV del tipo lgM, cuya duracin
cae abruptamente luego de dos a tres meses de la infeccin, o
por seroconversin de anticuerpos lgG. Frente a una determi-
nacin de lgG, el estudio de avidez puede ayudar al diagns-
tico. La avidez es baja cuando la infeccin es reciente, en los
ltimos tres meses. El aislamiento viral de la orina no permite
diferenciar primoinfeccin de reactivacin asintomtica.
---310
El diagnstico prenatal de infeccin fetal puede realizar-
se mediante lgM y PCR en lquido amnitico, y cultivo o antige-
nemia en sangre fetal, aunque la sensibilidad de estas pruebas
en sangre es baja. La sensibilidad del cultivo alcanza el 60%,
mientras que la de la PCR es del1 00%. La sensibilidad depen-
de de la edad gestacional al momento de la infeccin materna
y del diagnstico. Mientras ms corto sea el tiempo transcu-
rrido entre la infeccin materna y el estudio de infeccin fetal,
la sensibilidad de estas pruebas disminuye; lo mismo ocurre
si la edad gestacional es de menos de 21 semanas, donde la
sensibilidad en el lquido amnitico puede ser tan baja como
del30%.
El diagnstico en el recin nacido se basa en el cultivo
de orina, saliva o secreciones nasofarngeas antes de las tres
semanas de vida, momento en que es posible diferenciar cla-
ramente una infeccin congnita de una perinatal. El cultivo se
realiza mediante la tcnica de cultivo acelerado (she/1 v a ~ que
permite obtener resultados en 24 horas con una sensibilidad y
especificidad cercana al 1 00%.
La antigenemia o PCR en sangre puede ser de utilidad, aun-
que su sensibilidad es menor porque no todos los nios con
infeccin congnita presentan viremia al momento del parto.
La determinacin de lgM en el recin nacido es de alrededor
del 70% y puede ser de utilidad donde no se es posible rea-
lizar cultivo en orina. Sin embargo, dada la trascendencia del
diagnstico, se debe procurar hacer llegar una muestra de
orina a un centro de referencia para confirmar o descartar el
diagnstico.
Tratamiento
El recin nacido con infeccin congnita por CMV debe reci-
bir tratamiento con ganciclovir 6 mg/kg cada 12 h iv por seis
semanas. Hasta ahora, la nica demostracin de que este
tratamiento con ganciclovir previene el empeoramiento de la
audicin a los seis meses y un ao de seguimiento ha sido en
nios con compromiso del SNC. Por lo tanto, est indicado
en ese grupo y es altamente aconsejable en infecciones con
compromiso sistmico.
Los nios con alto riesgo de sufrir complicaciones auditi-
vas presentan compromiso del SNC, retardo del crecimiento
intrauterino, trombocitopenia y probablemente viremia al mo-
mento del parto. En estos casos est especialmente indicado
el tratamiento con ganciclovir. El beneficio de tratar casos con
compromiso aislado heptico, trombocitopenia o neumona in-
tersticial por CMV no est establecido.
Los efectos adversos asociados a este antiviral son princi-
palmente la neutropenia moderada a grave, que se presenta
en alrededor del 50% al 60% de los casos. Se desconoce el
efecto de la terapia a largo plazo, especialmente en varones,
ya que en estudios en animales de experimentacin se ha ob-
servado un compromiso gonadal.
Algunos estudios logran un buen control de la viremia uti-
lizando valganciclovir -precursor oral del ganciclovir y con
mucho mejor biodisponibilidad- en los recin nacidos, lo que
podra ser promisorio para el manejo ambulatorio de los nios.
El uso de inmunoglobulina hiperinmune con terapia no ha de-
mostrado utilidad.
Prevencin
No existen vacunas para CMV que puedan ser utilizadas en
mujeres seronegativas. Se debe educar a las madres suscep-
tibles a la primoinfeccin sobre el buen lavado de manos. Las
mujeres en riesgo deben adoptar cuidadosas medidas de hi-
giene, en especial frente a un nio que conocidamente est
excretando CMV por sus secreciones y fluidos corporales.
El uso de inmunoglobulina hiperinmune en mujeres embara-
zadas con infeccin primaria por CMV demostr reduccin de
la proporcin de infeccin congnita, aunque se requieren es-
tudios controlados para evaluar la real eficacia de esta medida.
La infeccin por transfusiones de sangre en las embaraza-
das puede prevenirse con el uso de sangre seronegativa para
CMV y de filtros que prevengan el paso de clulas infectadas.
HERPES SIMPLEX
Entre el 0,5% y el 4% de las embarazadas presenta una in-
feccin herptica en algn momento del embarazo, aunque
la mayora de ellas es una recurrencia. La mayora de estas
infecciones corresponde al virus herpes simplex (HSV) tipo 2
y rara vez a HSV-1 ; ellas son generalmente asintomticas. La
primoinfeccin durante el embarazo es tambin subclnica en
dos tercios de los casos, por lo que la mayora de los recin
nacidos con infeccin herptica no tiene antecedente materno
de infeccin. Afortunadamente, la incidencia de infeccin neo-
natal es baja, de alrededor de 1/1.000 a 3.000 RN vivos.
La infeccin neonatal se debe en el85% de los casos a una
exposicin del HSV-2 durante el paso del nio por el canal del
parto y en menos del 5% ocurre por va transplacentaria, en
cuyo caso las secuelas son frecuentes y de alta mortalidad. En
el 1 0% de los casos puede adquirirse despus del parto.
El riesgo de infeccin depende del tipo de infeccin mater-
na, ms frecuente en la primera infeccin, de la presencia de
anticuerpos maternos, de la duracin de la rotura de membra-
nas y del tipo de parto. El riesgo de transmisin es alrededor
del 50% al 60% cuando la madre presenta una primoinfec-
cin al momento del parto y del 2% al 5% si se trata de una
infeccin recurrente. Los anticuerpos anti HSV-1 protegen y
disminuyen en algo el riesgo comparado con una madre sin
anticuerpos contra cualquier tipo de virus herpes simplex.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas dependen del momento de la ex-
posicin.
Infeccin intrauterina. Los nios, que suelen ser sintomti-
cos al momento del nacimiento, presentan la trada clsica de
lesiones vesiculares cutneas o cicatrices, compromiso ocular
grave con coriorretinitis y queratoconjuntivitis, y microcefalia
o hidranencefalia como secuela de una encefalitis herptica.
Otras manifestaciones sistmicas son ictericia, hepatoesple-
nomegalia y trastornos de la coagulacin. El pronstico es ha-
bitualmente fatal, aun con tratamiento con antivirales. En esta
situacin la transmisin es transplacentaria.
Infeccin perinatal. Es secundaria a una infeccin adquiri-
da al momento del parto en que las manifestaciones clnicas
C APTULO 22 - ViRUS y EMBARAZO
aparecen entre los 7 y 21 das de vida. Una infeccin herptica
que se inicie ms all de las cinco semanas de vida no corres-
ponde a una de adquisicin al momento del parto. Existen tres
formas clnicas de presentacin cuyas manifestaciones clnicas
pueden sobreponerse: infeccin diseminada, compromiso del
sistema nervioso central e infeccin localizada de piel, ojo y
mucosa oral.
Infeccin diseminada. Corresponde al 30% de las infeccio-
nes perinatales y las manifestaciones clnicas aparecen durante
la primera semana de vida. Suele presentarse en nios cuyas
madres carecen de anticuerpos para cualquier tipo de herpes
simplex. Aunque puede presentarse en menos de 24 de horas
de vida, la mayora de los recin nacidos se observan sanos al
nacimiento. En estos casos se produce una viremia con una
diseminacin a mltiples sistemas, de los cuales los ms fre-
cuentemente comprometidos son las glndulas adrenales, el
sistema nervioso central y el hgado, en algunos casos con
hepatitis fulminante; puede comprometerse cualquier rgano.
Los sntomas iniciales son irritabilidad, convulsiones, dificul-
tad respiratoria, ictericia, coagulopata y shock. Las lesiones
cutneas vesiculares, si bien son de extraordinaria ayuda en la
sustentacin de la hiptesis diagnstica, pueden estar ausen-
tes en ms de un tercio de los casos. La infeccin por HSV-1
o HSV-2 son indistinguibles clnicamente. Sin tratamiento, la
mortalidad supera el 90% debido a la coagulopata e insufi-
ciencia respiratoria por neumonitis.
Infeccin del SNC. Corresponde al 35% de las infecciones
herpticas perinatales. Se presenta entre la segunda y tercera
semana de vida y se manifiesta por letargia, convulsiones, tem-
blor, irritabilidad y fontanela abombada. La mortalidad sin tera-
pia alcanza al 50%, con el1 00% de secuelas neurolgicas. Se
presume que la patogenia es por transporte axonal retrgrado,
a diferencia de la diseminacin hematgena que se observa en
la enfermedad diseminada.
Infeccin localizada. Suele comprometer piel, ojos y mu-
cosa oral. Corresponde al otro 45% de los casos y aparece
entre los siete a diez das de vida. Las lesiones cutneas, que
estn presentes en el 90% de los casos, consisten en vescu-
las de 1 a 2 mm de dimetro sobre una base eritematosa, las
cuales tienden a confluir formando conglomerados ms gran-
des e irregulares. El compromiso ocular se caracteriza por una
queratoconjuntivitis y en ocasiones puede ser el nico rgano
comprometido por la infeccin viral; sin tratamiento puede pro-
gresar a coriorretinitis y catarata. Un porcentaje de estos nios
puede presentar seouelas neurolgicas a largo plazo, que se
manifiestan luego de los seis meses de vida, lo que significa
que hubo un compromiso del SNC que pas inadvertido.
Diagnstico
En ausencia de lesiones cutneas el diagnstico de infeccin
herptica en el recin nacido suele ser difcil , pues se plantea
el diagnstico diferencial con muchas otras etiologas. Se debe
intentar identificar el virus desde los sitios en donde se en-
cuentra replicando activamente, como la mucosa ocular, oral,
nasofarngea o rectal.
El HSV puede pesquisarse a travs de cultivo viral, inmu-
nofluorescencia directa o PCR. La eleccin de cualquiera de
ellos depende de las opciones disponibles en el centro hospi-
311 "-----
VIROLOGA ClNICA
talario, de la muestra a analizar y de los das de evolucin de
la enfermedad. Si existen lesiones vesiculares, se debe usar
una tcnica de inmunofluorescencia directa o PCR para virus
herpes simplex 1 y 2. La muestra debe ser tomada mediante
un frotis de la base de la lesin vesicular. Ambos exmenes,
IFD y PCR, en lesiones activas y de pocos das de evolucin
tienen muy buena sensibilidad, por lo que pueden usarse indis-
tintamente, dependiendo de su disponibilidad y de la experien-
cia del laboratorio que los procese, especialmente en tcnicas
moleculares.
La PCR, que es la que tiene mejor sensibilidad y especi-
ficidad, puede realizarse a partir de todas las muestras antes
mencionadas. Debe privilegiarse su indicacin si las lesiones
se encuentran en estadios de lcera o costra, momento en el
cual la presencia de clulas infectadas es menor y en que el
rendimiento de otros mtodos rpidos es limitado. Sin embar-
go, su positividad en las primeras horas posparto puede repre-
sentar contaminacin de la piel o mucosas del nio por fluidos
maternos y no necesariamente infeccin activa del RN.
La mayor utilidad de la PCR es en el diagnstico del com-
promiso del SNC, pues los otros mtodos tienen muy baja
sensibilidad. La sensibilidad vara entre el 75% y el1 00%, y su
especificidad entre el 71% y el 100% segn distintos estudios.
La puncin lumbar debe considerarse en todos los recin na-
cidos con sospecha de compromiso herptico neo natal, inde-
pendiente de su forma de presentacin, para descartar HSV
en el LCR mediante PCR. La PCR en sangre est indicada es-
pecialmente para el diagnstico de enfermedad diseminada.
El diagnstico serolgico no tiene ningn valor en el diag-
nstico de la infeccin neonatal, incluso para el diagnstico de
la condicin de infeccin materna, ya que una infeccin recien-
te puede dar tambin resultados negativos en la madre.
Tratamiento
Los nios con sospecha o infeccin herptica confirmada de-
ben permanecer aislados durante todo el perodo de hospi-
talizacin. Todo recin nacido con sospecha de infeccin por
herpes simplex .debe recibir tratamiento con aciclovir intrave-
noso. La dosis recomendada es de 60 mg/ kg/da, fraccionado
cada 8 h, por 21 das en el caso de compromiso del SNC y
14 das en las infecciones localizadas fuera del SNC. Cuando
se ha documentado la infeccin del SNC, se debe realizar una
puncin lumbar de control al trmino del tratamiento para cer-
tificar la ausencia de genoma viral. En casos de compromiso
ocular, adems se debe tratar localmente con iododeoxiuridina
al1% o vidarabina al3%.
Prevencin
El parto por cesrea es una forma de prevenir las infecciones
herpticas en los recin nacidos. Est indicado en circunstan-
cias especficas, como en madres con excrecin documenta-
da de virus herpes simplex al momento del parto, ya sea por
cultivos o por lesiones activas. La cesrea pierde valor preven-
tivo luego de 4 horas de rotura de membranas.
Al nio nacido por parto vaginal hijo de madre con excrecin
de virus herpes documentada se le debe realizar cultivo viral de
mucosas a las 24 y 48 horas de vida y considerar profilaxis con
aciclovir. Esto est especialmente indicado en hijos de madres
-----312
con primoinfeccin herptica documentada, en RN prematuros
y en aquellos con lesiones de continuidad durante el parto.
HEPATITIS B
La infeccin vertical por el virus de hepatitis B puede ocurrir
por va transplacentaria (5% al 15%) o ms frecuentemente
durante el parto (90%). Se ha documentado virus de hepatitis
B en la leche materna, pero no se ha comprobado que esta va
sea eficiente en la transmisin del virus al recin nacido.
En Chile, la prevalencia de la infeccin es baja, con cifras
de portacin del antgeno de superficie (HBsAg) en donantes
a bancos de sangre del 0,3%. El riesgo de transmisin desde
una madre infectada a su hijo se relaciona con la presencia del
HBeAg en la madre, ya que esta condicin representa una alta
carga viral en sangre y como consecuencia alta infectividad
al nio. De esta manera, se estima que el riesgo de que un
recin nacido adquiera la HB desde su madre es del 70% al
90% cuando la madre es HBeAg y HBsAg positiva, y del 5%
al 20% cuando es slo HBsAg positiva. En la historia natural
de la infeccin se describe que en el seguimiento del lactante
expuesto al virus HB se detecta HBsAg en los primeros seis
meses de vida en el 80% de los nios infectados.
Cuadro clnico
Infeccin congnita con VHB. La transmisin transplacentaria
es infrecuente en pases europeos y americanos, pero es res-
ponsable de ms del 40% de las infecciones verticales en Asia
y el sudeste asitico. No se ha asociado a teratogenicidad.
Cuando la hepatitis materna ocurre en el tercer trimestre
del embarazo o cerca del parto, la transmisin viral de madre .
a hijo es del 76%. Cuando ocurre durante el primer o segundo
trimestre, la tasa de transmisin decae al 10%. La mayora de
los nios con infeccin congnita es asintomtico al momento
del parto, mientras que slo unos pocos presentan hepatitis
clnica al momento de nacer.
Infeccin perinatal. Es la va ms frecuente y ocurre durante
el trabajo de parto y el expulsivo. Los nios que se infectan por
esta va suelen presentar la hepatitis entre 30 a 120 das pos-
parto, aunque la mayora persiste asintomtica p ~ muchos
aos.
Las complicaciones derivadas de la infeccin congnita o
perinatal con VHB son a largo plazo. El 90% de los nios per-
manece como portador crnico de HBsAg, del 25% al 30%
desarrolla cirrosis heptica a edades ms tempranas y cncer
hepatocelular dentro los primeros treinta aos de vida.
Diagnstico
La portacin materna de HBsAg se diagnostica mediante la
tcnica de ELISA. Los nios con infeccin congnita tienen
este antgeno positivo al momento de nacer, mientras que en
los que se infectan al momento del parto, el antgeno se hace
positivo luego de tres a seis meses del nacimiento.
La determinacin de anticuerpos anti-hepatitis B (anti-HB-
cAg y anti-HBsAg) no es de utilidad para el diagnstico en el
recin nacido, porque los anticuerpos lgG maternos traspasan
la barrera placentaria y el anl isis en sangre del nio resulta
C APTULO 22 - VIRUS y EMBARAZO
Tabla 22-5. Manejo de embarazada con antecedentes de infeccin o exposicin a hepatitis B
Situacin clnica
Sospecha de exposicin o infeccin materna
Evaluacin del RN
Medidas de prevencin para todos los RN expuestos a HB
Seguimiento del nio
Lactancia materna
positivo por esta razn. Los anticuerpos del tipo lgM, que se
hacen positivos junto con el H8sAg, duran de tres a cuatro
meses.
Tratamiento
No est indicado el tratamiento de los nios con hepatitis agu-
da. En aquellos infectados crnicamente, la terapia depende
del grado de compromiso inflamatorio heptico, de la eleva-
cin de transaminasas o de alteraciones en la biopsia heptica,
en cuyo caso se recomienda el uso de interfern alfa asociado
a lamivudina. El agente teraputico ptimo y la duracin del
tratamiento no estn todava bien definidos en nios. El tra-
tamiento con lamivudina en la mujer embarazada en el ltimo
mes del embarazo est indicado en mujeres con cargas vira-
les elevadas, en un intento de reducir el riesgo de transmisin
vertical.
Prevencin
La prevencin de la infeccin perinatal en el hijo de una madre
portadora de H8sAg consiste en una primera dosis de vacuna
anti-hepatitis 8 inmediatamente despus del parto, idealmente
en las primeras 12 horas de vida, asociado a inmunoglobulina
hiperinmune de hepatitis 8 (0,5 mL im). Esta ltima debe ad-
ministrarse a ms tardar dentro de los primeros siete das pos-
parto. Con esta estrategia se ha reducido el riesgo de infeccin
del recin nacido en 95%.
El recin nacido debe completar su esquema de vacunacin
con las dosis sucesivas (2 o 3 dosis) segn la edad gestacional
y el peso de nacimiento. En los nios nacidos de madres por-
tadoras debe estudiarse la presencia de H8sAg al parto, para
determinar si hubo infeccin congnita -en cuyo caso las me-
didas preventivas son menos beneficiosas- y de anticuerpos
anti-H8sAg y H8eAg. Estos ltimos deben medirse luego de
completado el esquema de vacunacin contra hepatitis 8 y no
antes de los nueve meses de edad, para evitar la deteccin de
anticuerpos aportados por la inmunoglobulina especfica. La
determinacin de lgM no es confiable.
Estas medidas han demostrado ser altamente efectivas pa-
ra la prevencin de la infeccin por transmisin perinatal, pero
no por transmisin transplacentaria.
En Chile, la vacunacin contra la hepatitis 8 fue incorporada
al calendario de vacunacin de los nios en 2005, por lo que
el riesgo de transmisin vertical de VH8 estar presente por
varios aos hasta tener a toda la cohorte de mujeres en edad
frtil vacunada (Tabla 22-5).
Conducta mdica
Solicitar HBsAg y HBeAg a la madre antes del parto
HBsAg: si es positivo hay infeccin congnita
lnmunoglobulina hiperinmune al nacer. Vacuna HB: l a dosis dentro de
las primeras 12 horas de vida
Completar esquema vacunacin
HBsAg, anti-HBsAg, anti-HBeAg a los 9 y 18 meses
No se suspende
PARVOVIRUS 819
La infeccin por parvovirus 819 tiene consecuencias en el feto
cuando la madre se infecta durante el embarazo y el virus es
transmitido va transplacentaria. El riesgo materno depende de
la seroprevalencia de la infeccin en la poblacin de mujeres
en edad frtil. En Chile, la seropositividad en adultos alcanza el
50%. La infeccin en la mujer embarazada suele ser asintom-
tica, alcanzando en algunos reportes hasta el 70%.
La sintomatologa, que es inespecfica, se caracteriza por
malestar general, fiebre, sntomas respiratorios asociados a
artralgias o artritis de pequeas articulaciones. El compromiso
articular se prolonga por dos a tres semanas y puede ser limi-
tante. La presencia de exantema es infrecuente y generalmen-
te inespecfica, por lo que el diagnstico requiere de mucha
sospecha clnica.
La tasa de transmisin vertical de madre a hijo, que es del
25% al 50%, puede resultar en infeccin asintomtica o en
complicaciones como hidrops fetal y muerte del feto. La mayo-
ra de los nios infectados congnitamente son asintomticos
al momento del parto y slo una pequea proporcin presenta
la grave complicacin de hidrops fetal. Del1 0% al15% de los
casos de hidrops fetal no inmune son causados por parvovirus
819. El riesgo de muerte fetal es de entre el2% y el6% cuando
la infeccin ocurre durante el embarazo.
El riesgo de complicaciones se asocia principalmente con
infecciones maternas ocurridas durante el primer y segundo
trimestre, especialmente antes de las veinte sem_9-nas; sin em-
bargo, se han descrito casos de hidrops o muerte fetal en
fetos infectados durante el tercer trimestre, aunque infrecuen-
temente.
Aunque se considera que parvovirus 819 no es teratog-
nico, hay evidencia circunstancial de que ocasionalmente pu-
diera ser responsable defectos congnitos. Existen algunos
reportes de fetos y recin nacidos con severas alteraciones
del desarrollo del SNC con infeccin materna confirmada de
parvovirus 819. Un estudio tambin mostr una alta frecuencia
de infeccin por parvovirus en nios nacidos con cardiopatas
congnitas y ninguno con infeccin en el grupo control.
Patogenia
El hidrops fetal es la complicacin mejor caracterizada de la
infeccin"fetal por parvovirus 819. Las clulas ms afectadas
por la infeccin viral son los progenitores de las clulas eritroi-
des, pues el virus tiene un especial tropismo por el antgeno P
313
V IROLOGA CLNICA
de la superficie de estas clulas, observndose en ellas cuer-
pos de inclusiones nucleares como evidencia de la infeccin
viral.
La anemia grave producto de la hipoplasia de las clulas
eritroides genera una hipoxia tisular que conlleva un aumento
de la permeabilidad capilar. En forma concomitante aumen-
ta el gasto cardaco, lo que genera una insuficiencia cardaca
de alto flujo. Se produce congestin venosa y heptica y ge-
neralmente se asocia miocarditis, que agrava la insuficiencia
cardaca inicial.
Las clulas miocrdicas fetales tambin contienen el ant-
geno P, lo que explica la frecuencia del compromiso de este
durante la infeccin. Debido a la anemia grave por frenacin
de la serie roja medular, aumenta la eritropoyesis extramedular,
especialmente en el bazo y el hgado. Disminuye la sntesis
de protenas y la produccin de edema de los tejidos y de la
placenta.
La placenta contiene un receptor para el parvovirus 819 en
las vellosidades del trofoblasto, un glicoesfingolpido (globsi-
do). La concentracin de este globsido disminuye a mayor
edad gestacional , alcanzando las ms altas concentraciones
durante el primer trimestre. Esto podra explicar las diferencias
en las consecuencias para el feto de las infecciones maternas
a distinta edad gestacional.
Diagnstico
La deteccin de lgM e lgG est disponible en muchos labo-
ratorios, por diferentes tcnicas como ELISA, radioinmunoa-
nlisis o inmunofluorescencia. En la madre se puede observar
seroconversin en muestras de primer y tercer trimestre; la lgM
materna suele ser negativa al momento del hdrops. El test de
avidez de lgG materna permite diferenciar lgG recientes (baja
avidez) de antiguas (alta avidez) .
Luego de sospechar y confirmar la infeccin materna, la
evolucin de la infeccin fetal puede monitorizarse con ultraso-
nografa seriada para evaluar la presencia de complicaciones.
Algunos autores sugieren que este seguimiento debe durar al
menos catorce semanas.
La infeccin congnita se confirma con la medicin de lgM
o determinacin del ADN viral mediante PCR en sangre de cor-
dn o en lquido amnitico. La sensibilidad de nticuerpos del
tipo lgM en el feto puede mejorarse si se acompaa de PCR
en sangre de cordn. Si la infeccin fetal ha ocurrido tempra-
namente durante el embarazo, la sensibilidad de la lgM es baja
e infrecuentemente positiva.
La adecuada respuesta inmune fetal parece ser un factor
determinante en la prevencin del desarrollo de anemia aplsi -
ca en el feto. Infecciones posteriores a las veinte semanas de
gestacin presentan menos habitualmente anemia en conco-
mitancia a la presencia de lgM y anticuerpos neutralizantes en
sangre de cordn.
La medicin de alfafetoprotena en suero materno ha de-
mostrado en algunos estudios buena correlacin con mal pro-
nstico fetal; ninguno de los nios con niveles bajo present
muerte fetal o complicaciones. Sin embargo, en otros ensayos
estos resultados no han sido reproducidos, por lo que la inter-
pretacin debe ser cuidadosa.
____ 314
Tratamiento
Deben descartarse otras causas de hdrops fetal. Si a las 18
semanas el feto es an viable, se puede realizar cordocentesis
para estimar el hematocrito del feto. Sobre las 18 semanas y
hasta las 32 semanas se pueden realizar transfusiones fetales
intrauterinas con glbulos rojos. Si el feto es mayor a 32 se-
manas al momento del diagnstico de anemia e hdrops, el
embarazo debe interrumpirse.
Prevencin
Si la embarazada ha estado en contacto con una persona con
eritema infeccioso, se deben reforzar las medidas de higiene
y hacerle saber que el riesgo fetal de complicaciones es bajo.
La transmisin de parvovirus puede reducirse con las medidas
habituales de control de contagio respiratorio, como lavado de
las manos y uso de pauelos desechables.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
(VIH)
La infeccin por el virus de VIH es pandmica y se estima que
hay 40 millones de personas infectadas en el mundo, de las
cuales 2,5 millones son nios menores de quince aos. Cerca
del 95% de los nios con VIH ha sido infectado por transmisin
vertical , ya sea durante el embarazo, el parto o a travs de la
lactancia materna.
Transmisin
La transmisin vertical ocurre en alrededor del 30% de los em-
barazos de madres infectadas, con variaciones del 16% en
pases europeos y del 40% en pases africanos.
El 70% de los nios se infecta durante el perodo perinatal y
slo del 15% al 30% por transmisin intrauterina. La lactancia
materna es responsable dell 0% all5% de los casos de trans-
misin vertical. Un recin nacido es considerado como infec-
tado va intrauterina cuando el genoma viral es detectado por
PCR en su sangre dentro de las 48 horas posparto e infectado
intraparto cuando habiendo tenido un PCR precoz negativo
tiene los posteriores positivos, entre los 7 y 90 das de vida. La
transmisin posparto (lactancia materna) se documen! a cuan-
do los mtodos de diagnstico como PCR se hacen positivos
luego de los tres meses de vida.
La presencia de virus en la leche materna vara con la edad
del nio. La prevalencia de partculas virales libres en la leche
es mayor en la leche madura (4 7%) que en el calostro (27%) y
la transmisin suele ser mayor en los primeros seis meses de
vida del lactante.
La probabilidad de transmisin vertical aumenta mientras
ms avanzada est la enfermedad materna, lo que se asocia
con altas cargas virales y recuento de CD4 menor a 200 cel/
mm
3
. Sin embargo, no existe un valor de carga viral materna
que permita asegurar que no hay riesgo de transmisin al re-
cin nacido.
Los factores obsttricos que influyen en el riesgo de trans-
misin son la rotura de membranas de ms de 4 horas de
duracin, monitoreo fetal invasivo, parto vaginal, cesrea de
urgencia y corioamnionitis.
La mayora de los recin nacidos hijos de madre VIH positivo
es asintomtico al momento del parto. Nios infectados intrau-
terinamente en raras oportunidades presentan linfoadenopa-
ta, hepatomegalia, esplenomegalia, exantema maculopapular
y alteraciones hematolgicas al momento del parto.
Los sntomas secundarios de infeccin por VIH pueden ser
de aparicin precoz -en los primeros dos aos de vida, gene-
ralmente en los primeros meses- o de aparicin ms tarda.
Estos patrones se correlacionan con el momento de la infec-
cin en el feto o recin nacido. Aquellos nios con sntomas
precoces suelen asociarse a infeccin intrauterina y por lo ge-
neral presentan una progresin rpida de la enfermedad, con
alta mortalidad. Por otro lado, los nios en que los sntomas
son ms tardos, se correlacionan con transmisin periparto
o posparto. En este caso, la progresin de la enfermedad es
ms lenta y con una mortalidad ms baja.
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son el retra-
so pondoestatural, infecciones bacterianas graves, linfoade-
nopatas, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, infecciones
respiratorias, otitis media aguda y sinusitis recurrentes e in-
fecciones sintomticas por CMV. Las infecciones por agentes
oportunistas son menos frecuentes que en los adultos infec-
tados con VI H.
Diagnstico
El diagnstico de infeccin congnita o perinatal con VIH se
basa en la identificacin de genoma viral en sangre del nio
mediante PCR especfica. El examen se practica en tres opor-
tunidades: en las primeras 48 h, al mes y a los tres meses
de edad. Se considera negativo un hijo de madre VIH positiva
cuando las tres muestras de PCR han resultado negativas. La
infeccin se confirma con al menos dos muestras positivas por
PCR. El uso de la tcnica de ELISA y su posterior confirmacin
para la determinacin de anticuerpos anti VIH -tcnica til
para el diagnstico en los nios mayores de 18 meses y adul-
tos- no tiene valor para el diagnstico de infeccin vertical .
Esto se debe a que los anticuerpos maternos persisten en la
Tabla 22-6. Diagnstico de infeccin porVIH
Estudi o inmunol gico Subpobl acin de linfocitos
C APTULO 22 - V IRUS y EMBARAZO
sangre del nio en algunos casos hasta los 18 meses de edad.
Los hijos de madre positiva en que las muestras analizadas
por PCR fueron negativas, deben ser seguidos con ELISA has-
ta confirmar la eliminacin de los anticuerpos maternos hasta
alrededor de los 18 meses. La persistencia de los anticuerpos
ms all de este perodo debe hacer sospechar infeccin del
nio. El diagnstico debe confirmarse por determinacin de
ARN o ADN viral (Tablas 22-6 y 22-7).
Tratamiento
Los nios infectados deben recibir terapia antirretroviral segn
las guas clnicas nacionales, que se basan en la etapa cl nica
de la enfermedad, la carga viral y su situacin inmunolgica.
En la terapia antirretroviral se utilizan tres drogas y profilaxis de
agentes oportunistas como Pneumocysts jrovec.
Prevencin
La prevencin de la transmisin vertical ha sido uno de los
grandes logros en el manejo de esta infeccin y control de VIH
en pediatra. La implementacin del Protocolo PACTG 076, es-
tudio del Pedatrc AIDS Clnica! Tria/ Group de los EE.UU.
y Francia ha sido decisiva. El uso de terapia antiviral duran-
te el embarazo, parto y posparto, asociado a otras medidas,
ha disminuido el riesgo de transmisin de alrededor del 30%
a menos del 2%. Para lograr este objetivo es fundamental la
pesquisa de mujeres embarazadas infectadas con VIH. Para
ello, en Chile se incorpor la deteccin de VIH en todas las
embarazadas, medida esencial para el inicio oportuno de la
profilaxis en el embarazo y la ptima coordinacin de todas las
medidas perinatales.
Las tres medidas fundamentales para la prevencin de la
transmisin vertical son el uso de terapia antirretroviral en la
embarazada y en el recin nacido, la eleccin adecuada de
la va del parto y la suspensin de la lactancia materna (Tabla
22:_8).
Terapia antirretroviral. La primera evidencia de la eficacia
de los antivirales en la reduccin de la transmisin viral provino
del Protocolo 076, en que se us AZT en la embarazada desde
Cuantificacin de inmunoglobulinas
Estudi o virol gico Anticuerpos: ELI SA y test de confirmacin
Antgeno p 24 (ELI SA)
ADN proviral (PCR)
ARN viral (RT-PCR, Branch, Nasba)
Estudi o de resistencia (fenoti po, genotipo)
Tabla 22-7. Diagnstico de transmisin vertical de VIH
Edad
Menor de un mes
De 1m a 18 m
Sobre 18 m
Confirma la infeccin
Al menos 2 muestras con PCR (+),sin considerar 1 a muestra
antes de 48 h de vida
2 PCR deben ser posi tivas
1 PCR positiva y/o serologa positi va
Descarta la infeccin
Al menos 2 muestras con PCR (-),sin considerar 1 a muestra
antes de 48 h de vida
2 PCR deben ser negativas
1 PCR negativa y/o serologa negativa
315
VIROLOGA CLNICA
las catorce semanas de edad gestacional, durante el parto y
en el recin nacido hasta las seis semanas de vida; se logr
reducir la transmisin del28% al8%. El efecto de los antivirales
estara dado por la reduccin en la carga viral materna y por la
profilaxis postexposicin en el recin nacido.
38 semanas, antes del inicio de trabajo de parto y de la rotura
de membranas, ha reducido el riesgo por s sola en el 50%. Es-
te efecto es cuestionable cuando las cargas virales maternas
son indetectables al momento del parto en madres en terapia
antiviral. En esas circunstancias no se ha demostrado el bene-
ficio de una cesrea electiva comparada con el parto vaginal.
La cesrea de urgencia no tiene el mismo efecto protector de
transmisin de la cesrea electiva e incluso puede asociarse a
mayor riesgo de transmisin.
Con el tiempo se ha modificado el esquema de profilaxis,
que en la actualidad consta de tres drogas en la mujer emba-
razada a partir de las 24 semanas de edad gestacional y en el
parto; adems se administra AZT en el recin nacido por seis
semanas. Cuando este esquema es completo, reduce el ries-
go de transmisin a menos del 2%.
Suspensin de lactancia materna. La tasa de transmisin
por lactancia materna vara con la duracin del amamanta-
miento desde el 5% al 15% en nios amamantados por seis
meses al 1 0% al 20% en nios amamantados por ms tiempo.
La transmisin es ms alta durante los primeros seis meses de
edad de los nios. Considerando que en algunos pases la dis-
ponibilidad de lactancia en frmula no existe y el recin nacido
corre ms riesgo de desnutrirse y enfermar, se debe evaluar el
costo beneficio de la suspensin de lactancia materna. En Chi-
le, en hijos de madres VIH positivas se indica la suspensin ab-
soluta de lactancia materna y se provee de frmulas lcteas.
El uso de antivirales siempre est recomendado, aunque el
diagnstico de la infeccin materna sea tardo en el embarazo
o incluso durante el parto. La reduccin de la transmisin no es
tan efectiva, pero es mejor que ninguna terapia (Tabla 22-9).
Adecuada va de parto. Dado que en la mayora de los ca-
sos la transmisin ocurre en el perodo del parto por exposicin
a fluidos y sangre materna, rotura de membranas y se asocia
a cargas virales maternas elevadas, la cesrea electiva a las
Tabla 22-8. Prevencin de la transmisin vertical de VIH: objetivos y manejo
Deteccin universal de la infeccin VIH en la embarazada
Reduccin de la carga viral (CV) materna a niveles
indetectables o cercanos a ello(< 1.000 copias/ml)
Disminucin de la exposicin del RN a sangre, secreciones
cervicales o lquido amnitico
Eliminacin de la exposicin del nio al VIH a travs de la
leche materna
Examen de VIH a todas las embarazadas (norma en Chile desde 2005). Si la mujer
llega en el momento del parto sin conocimiento de su estado, ofrecer examen
rpido de VIH
Ofrecer terapia antirretroviral preventiva y/o teraputica a la embarazada y al RN
Ofrecer cesrea electiva si CV es sobre 1.000 copias/ml o el resultado del examen
no est disponible al momento del parto
Reemplazar por alimentacin artificial
Tabla 22-9. Prevencin y manejo farmacolgico de la transmisin vertical del VIH
Diagnstico
Reduccin de la carga viral (CV) materna
Seguimiento del caso
---316
Tomar examen de VIH en segundo control del embarazo, con consentimiento
informado
Si resultado es VIH (+)confirmado, se debe ofrecer terapia antirretroviral (TARV)
para prevenir la transmisin vertical y tratar la infeccin por VIH, segn sean las
condiciones de la mujer embarazada
En mujeres sin TARV previa: iniciar triterapia en la semana 24 de gestacin si la TARV
es slo preventiva y antes de esa semana si adems es teraputica
En mujeres con TARV antes del embarazo: analizar cada caso para la indicacin de
laTARV
Llegar a niveles indetectables o cercanos a la indetectabilidad ( < 1.000 copias/mL)
Inicio de triterapia preventiva en la semana 24 de gestacin o antes si es
teraputica. Medir CV en la semana 34 y tener su resultado antes de la semana 38
de gestacin
Toda terapia preventiva debe contener AZT (zidovudina).lndicarla adems en
forma intravenosa en el parto y oral al RN, iniciada a las 6 a 12 h de nacido durante
al menos 6 semanas
Dependiendo de cada caso, pueden administrarse tres medicamentos a la madre y
dos al recin nacido
Se toman muestras para confirmar o descartar la infeccin del RN antes de las 48 h
y posteriormente segn los resultados, a los 1 y 3 meses. Se alimenta sin lactancia
materna y se lo integra al control por el equipo de especialistas en VIH peditrico
VARICELA ZSTER
La infeccin congnita de varicela zster va de 1 a 3 cada
1.000 embarazos, gracias a que slo del5% al1 0% de las mu-
jeres en edad frtil son susceptibles a la infeccin. En pases
templados, la varicela ocurre bajo los quince aos en el 90% y
en pases tropicales en el41% al72%. En los EE.UU. la varice-
la ocurre en el 0,05% al 0,07% de las embarazadas.
El virus varicela zster se transmite por va transplacenta-
ria durante la primoinfeccin materna. Hasta en el 5% de los
casos el virus podra transmitirse al feto durante episodios de
reactivacin, como herpes zster, situacin ms frecuente en
condiciones que determinan una inmunosupresin.
Patogenia
El mayor riesgo que corre una embarazada con varicela es la
neumona, cuya mortalidad sin tratamiento puede ser del40%.
Las consecuencias de la infeccin congnita dependen del
momento en que se produce la infeccin materna y la infeccin
fetal. La infeccin en la mujer embarazada no se asocia a un
aumento de abortos, mortinatos o partos prematuros, pero s
a recin nacidos de bajo peso.
Infeccin durante el primer y segundo trimestre. Durante
las primeras veinte semanas la infeccin materna tiene el ries-
go del 0,4% al 2% de producir en el feto el "sndrome de vari-
cela congnita (SVC)". Este riesgo aumenta entre las semanas
15 y 20 (2%) y es menor entre las semanas O y 12 (0,4%). A
pesar de que el riesgo es mayor durante el primer trimestre,
tambin se ha descrito este sndrome en infecciones maternas
hasta las 28 semanas de edad gestacional .
Dado que el virus es teratognico, el SVC se caracteriza
por su amplio espectro de manifestaciones, de las cuales las
ms comunes son las cicatrices cutneas, el dao cerebral,
ocular y la hipoplasia de extremidades. Las cicatrices cutneas
pueden corresponder a herpes zster del feto. Las anomalas
oculares corresponden a coriorretinitis, sndrome de Horner,
anisocoria, microoftalmia, catarata y nistagmo. Los daos neu-
rolgicos que se observan con mayor frecuencia son atrofia
cortical, dao cerebral difuso y retardo mental. La hipoplasia
de las extremidades se observa hasta en el 50% de los nios
con este sndrome. El pronstico es malo, 'con una mortalidad
de alrededor del 25% durante el primer ao de vida.
Infeccin materna cercana al parto. El riesgo de presentar
varicela en el recin nacido cuando la madre se infecta en los
ltimos 21 das previos al parto es del 24% al 50%, porcentaje
menor al 90% correspondiente a la transmisin por gotitas en
contactos intrafamiliares. Esto indica que la transmisin por va
hematgena es menos eficiente. El periodo de incubacin, de-
finido como el tiempo entre la aparicin del exantema materno
y el exantema en el feto o recin nacido, es de nueve a quince
das.
La mortalidad en el recin nacido es superior al 20% cuan-
do la madre presenta el exantema entre cinco das antes del
parto y dos das posparto. Esto se debe a que hay transmisin
vi ral transplacentaria en ausencia de traspaso de anticuerpos
maternos protectores. La infeccin cercana al parto se corre-
laciona con aparicin tarda del exantema en el recin nacido,
generalmente despus de los cinco das de edad. Las mani-
C APTULO 22 - V iRUS y EMBARAZO
testaciones clnicas de la varicela adquirida en los ltim9s das
del embarazo se deben a una infeccin diseminada que inclu-
ye neumonitis, hepatitis, exantema hemorrgico y meningoen-
cefalitis, similar a la evolucin en un inmunosuprimido.
Diagnstico
El diagnstico de la varicela materna es clnico. En caso de
dudas se puede hacer una inmunofluorescencia directa (IFD) o
PCR de las lesiones vesiculares, pues ello permite el diagns-
tico diferencial con virus herpes simplex.
El diagnstico del recin nacido con sospecha de sndrome
de varicela congnita en caso de antecedente de varicela ma-
terna negativo o dudoso es difcil, salvo que presente lesiones
vesiculares activas, en cuyo caso se hace el test de IFD o PCR
especfica en bsqueda del virus varicela zster. El estudio se-
rolgico con titulacin luego de meses permite hacer el diag-
nstico definitivo en ausencia de lesiones vesiculares.
El diagnstico de varicela en el recin nacido tambin es
clnico, especialmente si hay antecedente de varicela materna.
En caso de dudas se puede hacer el estudio por IFD de las
vesculas cutneas. El principal diagnstico diferencial es la in-
feccin congnita o perinatal por virus herpes simplex.
Tratamiento
La mujer embarazada que desarrolla varicela debe ser tratada
con aciclovir para evitar el riesgo materno de varicela compli-
cada. Si la enfermedad es grave debe ser hospitalizada y trata-
da con aciclovir iv 1 O mg/kg cada 8 h por 7 a 1 O das.
El RN con varicela cuya madre tuvo la varicela periparto de-
be ser hospitalizado y recibir aciclovir 1 O mg/ kg/dosis, cada 8
h iv por 7 a 10 das.
El RN con diagnstico de sndrome de varicela congnita no
tiene indicacin de terapia con aciclovir.
Prevencin
Mujer embarazada contacto de varicela. Si bien la varicela es
caracterstica y es sintomtica en ms del 90% de las infeccio-
nes, el antecedente de haber tenido o no varicela no es com-
pletamente fidedigno. Segn la situacin, se debe-establecer la
susceptibilidad mediante la determinacin de lgG de varicela.
Si la mujer resulta susceptible, se recomienda el uso de in-
munoglobulina hiperinmune. En Chile se encuentra disponible
actualmente Varitect-CP de uso intavenoso. Se utilizan 25
unidades/ kg peso iv dentro de los cuatro das de producido el
contacto. Ante la imposibilidad de conseguir la inmunoglobuli-
na hiperinmune, se puede utilizar IGIV en dosis de 400 mg/kg.
No existen ensayos clnicos que avalen esta conducta, pero los
ttulos de la IGIV son similares a los obtenidos con la IG hipe-
rinmune. El uso de inmunoglobulina ha demostrado reducir la
incidencia de enfermedad sintomtica en la embarazada, pero
no el riesgo de varicela congnita. El uso de aciclovir como
medida de profilaxis no ha sido evaluado en forma controlada,
pero podra considerarse en mujeres embarazadas en las que
el plazo del uso de inmunoglobulinas ha pasado.
RN hijo .de madre con varicela entre el da cinco antes y
dos despus del parto. Debe recibir IG hiperinmune en dosis
317
VIROLOGA CLNICA
de 25 unidades/kg peso iv y dejar en aislamiento de contacto y
respiratorio mientras permanezca en el hospital o hasta 21 das
despus del exantema materno.
entre el 70% y el90%, con ms del 95% de proteccin contra
enfermedad grave. Los mayores de doce aos y adultos de-
ben recibir dos dosis para lograr la misma eficacia.
Recin nacidos prematuros menos de 28 semanas y con-
tacto con caso de varicela tambin deben recibir Varitect,
al igual que los menores de 28 semanas cuyas madres sean
seronegativas para varicela zster.
La inmunidad por la infeccin natural dura toda la vida, en
cambio la por vacuna entre diez a quince aos en pases don-
de se utiliza vacunacin universal, con lo que disminuye signifi-
cativamente la circulacin del virus varicela. Por lo tanto, debe
considerarse la vacunacin a mujeres en edad frtil suscep-
tibles a la infeccin por varicela para evitar la primoinfeccin
durante el embarazo.
Vacuna varicela zster. La vacuna est indicada a partir del
ao de edad, en dos dosis; su eficacia luego de una dosis vara
---318
HECHOS DESTACADOS
El mayor riesgo de una embarazada con varicela es la neumona, cuya mortalidad sin tratamiento puede ser
del40%.
El sndrome de varicela congnita puede ocurrir durante la primera mitad del embarazo y su frecuencia es del
orden de 2%.
Se debe ofrecer profilaxis postexposicin a la embarazada susceptible con exposicin a varicela en las pri-
meras veinte semanas de embarazo.
El mayor riesgo para el recin nacido es consecuencia de la transmisin del virus sin el traspaso concomitan-
te de anticuerpos. Si la madre presenta el exantema siete das despus del parto, habr habido tiempo sufi-
ciente para que la madre haya producido y transmitido anticuerpos al nio.
El perodo de mayor riesgo de varicela grave corresponde a varicela materna entre cinco das antes y dos
das despus del parto.
La infeccin del RN puede ocurrir por va sangunea si la madre se infecta tres semanas antes del parto. El
exantema del nio aparece nueve a quince das despus que en la madre.
En el recin nacido, el mayor riesgo es la aparicin del exantema a los cinco a diez das de edad. Debe tra-
tarse con acidovir iv 1 O mg/kg/8 h.
CAPTULO 23
Virus emergentes y reemergentes
Luis Fidel Avendao
Contenido
caracterizacin viral 320
320

__ 322
A
ntes de abordar la problemtica de la aparicin o emer-
gencia de enfermedades de causa viral, deben definirse
cuatro conceptos. El virus debe poder calificarse como nuevo
o antiguo, emergente o reemergente.
La primera disyuntiva es si el virus es nuevo o antiguo. En
otros captulos se ha comentado que los virus son anteriores
al hombre, pero como requieren una clula especfica con re-
ceptores apropiados para propagarse, se han ido adaptando a
un hospedero animal, luego a clulas de mamferos y finalmen-
te al hombre. En el captulo de replicacin se explic que los
virus ARN mutan frecuentemente porque la ARN polimerasa
comete errores durante la replicacin del genoma; tambin se
han descrito fenmenos de recombinacin y de reordenamien-
to -esto ltimo en los virus con genoma segmentado como
influenza, rotavirus y otros- que contribuyen a la generacin
de variantes virales. Por otro lado, los virus ADN mutan con
menos frecuencia, pero son capaces de integrarse al geno-
ma celular transformndose en verdaderos transportadores de
genes. En este aspecto, los retrovirus parecen ser vehculos
fundamentales tanto de la introduccin de nuevos genes como
de la movilidad dentro del ADN, adems de ser aparentemente
responsables de la duplicidad de genes. Los virus usan estos
mecanismos de variacin antignica para evadir la respuesta
inmune y sobrevivir. El avance de la ciencia ha posibilitado el
diagnstico y caracterizacin de los virus cada vez con ma-
yor precisin, y ha permitido desarrollar diversos criterios de
clasificacin y denominacin de las cepas o especies virales
circulantes.
El concepto de serotipo viral alude a la capacidad de los an-
ticuerpos generados por el individuo infectado (clula, animal o
ser humano) de neutralizar completa y especficamente a otro
virus en estudio, y que por comparacin, pueda ser cataloga-
do como del mismo serotipo que el original. Si la neutralizacin
es parcial, puede considerarse una variante de esa especie.
As, en forma arbitraria y consensuada, los comits de exper-
322
tos en taxonoma viral han ido clasificando los virus conocidos
y definiendo los serotipos desde el punto de vista inmunolgi -
co, dada la importancia operativa que representa tenerlos as
clasificados.
La aparicin de una enfermedad asociada a la deteccin
de un virus determinado obliga a definir por neutralizacin si
ese virus existe y ya ha sido descrito o si representa una va-
riante nueva. La proporcin de reaccin cruzada que experi-
menten ambas cepas indicar cun parecidas o distintas son.
Este criterio de clasificacin slo considera los anticuerpos y
eptopes con capacidad neutralizante, reconociendo que hay
muchos otros que se miden por otras tcnicas (ELISA, fijacin
del complemento, y otras) que pueden tambin experimentar
variaciones dentro de un mismo serotipo. Esta categorizacin
de los virus prevalentes depende entonces de la capacidad de
tomar muestras de enfermos con potenciales infecciones vira-
les y de hacer la prueba de neutralizacin, procedimiento limi-
tado a unos pocos laboratorios de referencia en el mundo. Sin
embargo, el avance de la biotecnologa y la globalizacin estn
posibilitando que muchos laboratorios progresen en la carac-
terizacin viral definiendo si ese virus es conocido o correspon-
de a una variante ms o menos diferente, tal vez nueva.
Lo anterior se puede ilustrar con los adenovirus. Inicialmen-
te se describieron 42 serotipos, pero a medida que aument
la capacidad diagnstica, de serotipificacin, el inters y acce-
so a muestras de brotes con nuevas manifestaciones clnicas,
se han descrito nuevos serotipos, provenientes especialmente
de individuos inmunocomprometidos, con lo que el nmero
actual asciende ? 55 serotipos. Son nuevas variantes surgi-
das por la facilidad de propagacin que ofrece un hospedero
inmunocompromtido o es que la tecnologa actual ha podido
detectar variantes poco virulentas que siempre han existido?
Posiblemente ambas hiptesis sean ciertas. En contraposi-
cin, desde que se logr propagar el virus poliomielitis en cul-
tivos celulares y estudiar su inmunogenicidad (Enders, Weller
319
VIROLOGA CLNICA
y Robbins, 1954) se han descrito slo tres serotipos, cuyos
prototipos son los que siguen siendo incluidos en las vacunas
actuales.
El avance de la ciencia y la biotecnologa ha puesto a nues-
tro servicio un arma ms fina que la clsica neutralizacin para
la caracterizacin viral: la genotipificacin viral. Esta tecnolo-
ga -basada en la especificidad de la complementariedad de
bases de los cidos nucleicos- es especfica, rpida y fcil de
implementar en muchos laboratorios, habindose desarrollado
una gran variedad de tcnicas para estos fines (sondas, PCR,
RFLP, secuenciacin, etctera).
La globalizacin ha propiciado el intercambio de informa-
cin va Internet, facilitando as la asignacin de las cepas de
inters a grupos de taxonoma definida. Esta herramienta se
usa mucho en epidemiologa para entender la propagacin y
formas de circulacin de los distintos virus y tambin en estu-
dios de patogenia que intentan correlacionar la virulencia de
alguna cepa viral con la gravedad del cuadro clnico o brote
epidmico que genera.
De este modo, la caracterizacin viral cuenta ahora con dos
estrategias, pues al aislamiento viral y la serotipificacin clsi-
cos se ha agregado la genotipificacin.
Nuevamente, lo anterior puede ilustrarse con los adeno-
virus. Actualmente se describen 55 serotipos de adenovirus,
pero dentro de cada serotipo hay muchos genotipos. Por
ejemplo, el serotipo 7, asociado a neumopatas en nios, se
puede clasificar en genotipos A, B, C, O, E, F, G y H segn la
movilidad electrofortica de los segmentos de ADN cortados
con enzimas de restriccin (RFLP); todava ms, en el adeno-
virus 7h se han descrito genotipos H 1, 2 y 3. Y en cualquier
virus, como el polio o sarampin, pueden definirse genotipos
en forma rpida y precisa.
Esta herramienta tambin ayuda a determinar si un virus es
nuevo o antiguo comparando su secuencia gnica con los an-
tecedentes registrados en bancos internacionales de datos.
Como se observa, estas dos herramientas de diagnstico
y caracterizacin viral plantean una nueva interrogante: si el
virus en estudio es nuevo o ya exista, pero no contbamos
con la tecnologa para detectarlo. En muchas ocasiones esta
disyuntiva puede analizarse recurriendo a estudios de sueros
recolectados y guardados con anterioridad, us.ando antgenos
especficos y tcnicas antiguas y modernas.
Con estas consideraciones, se est en condiciones de de-
finir si un virus es emergente o reemergente. Un virus emer-
gente es aquel virus "nuevo" que aparece y provoca alarma por
la patologa que produce. Los mejores ejemplos para ilustrar
el concepto lo representan los virus VIH, SARS e influenza,
tratados en detalle en los captulos respectivos. Los tres vi-
rus habran afectado al ser humano a partir de un hospede-
ro animal que por alguna razn lograron saltar de especie y
adaptarse al ser humano, transformndolo en un reservorio de
virus, con diferente capacidad de transmisin. Sin embargo,
tambin se podra considerar como virus emergente a un virus
recientemente diagnosticado, como el hantavirus en Amrica.
Estrictamente, se trata de una nueva deteccin de virus, pero
se requieren estudios complementarios para saber si exista
antes en la naturaleza.
---320
Ms simple es la definicin de un virus como reemergente,
pues se refiere a virus que se han considerado controlados
desde el punto de vista de salud pblica, pero que por diversas
circunstancias reaparecen en la poblacin provocando alarma
por su magnitud, gravedad o extensin geogrfica. Es el caso
de aparicin de poliomielitis, sarampin, viruela u otros que han
sido erradicados de una comunidad geogrfica. Por ejemplo,
Chile se consider libre de sarampin endmico en 1993 por-
que no se detectaron casos silvestres; sin embargo, en 1997
se detect un brote en un centro de esqu, cuyo origen estuvo
en turistas que viajaron a esquiar desde Brasil, donde todava
haba virus sarampin silvestre circulando. Otro ejemplo de re-
emergencia, aunque ms complejo, lo representan los virus
Marburg y bola de la familia Filoviridae, como se describe en
el captulo correspondiente.
Muchos de los virus que pueden clasificarse como emer-
gentes o reemergentes se describen en la Tabla 23-1 .
Tanto en la emergencia como en la reemergencia de virus
intervienen factores derivados del virus, del hospedero y del
ambiente (Tabla 23-2). Comentaremos algunos de ellos, aun-
que en los captulos pertinentes a los virus en referencia se
encuentran mayores detalles. Esta clasificacin es meramente
didctica, porque los factores descritos estn estrechamente
relacionados y son interdependientes.
Avances en diagnstico y caracterizacin viral
Los avances tecnolgicos son herramientas que permiten de-
finir virus nuevos o antiguos, emergentes o reemergentes. As,
en los brotes actuales de poliomielitis en Asia y frica, debe
definirse el origen de las cepas circulantes y dirimir si son sil-
vestres o derivadas de vacunas. Igualmente, la identificacin
de agentes causantes de nuevas patologas, como en SARS,
o nuevas localizaciones (virus West Nile), ilustra este concep-
to. La tecnologa que trata de preparar nuevas vacunas puede
tambin ser fuente de nuevos agentes. La teora ms aceptada
del resurgimiento de la cepa pandmica de influenza A H1 N1
en 1977 en Asia, es que "se escap" de un laboratorio donde
se manipulaba tal vez la reciente cepa influenza A H1 N1 de ori-
gen porcino que haba surgido en Fort Dix, EE.UU. en 1976.
Con tcnicas moleculares se han descubierto "nuevos
virus" (hepatitis C, hepatitis G, herpes 8, metapneumovirus,
bocavirus, poliomavirus, etc.), que usando tcnicas clsicas
como aislamiento y seroneutralizacin, han sido confirmados
como entidades replicantes y mediante estudios serolgicos
se ha determinado la extensin y antigedad de su prevalencia
en la poblacin humana. Gracias a estas nuevas tecnologas
es probable que se descubran nuevos virus cuya asociacin
con enfermedades sean inciertas por un lado, y por otro, que
en diversos cuadros clnicos bien definidos se vayan descu-
briendo nuevos virus. La historia ha mostrado que en sndro-
mes tan comunes y antiguos como diarreas e infecciones
respiratorias todava queda una proporcin de enfermos sin
etiologa definida.
Cambios genotpicos y adaptativos de virus
Los virus se sirven de muchas estrategias para evadir la res-
puesta inmune del hospedero y sobrevivir como especie. Ya se
mencion la ventaja adaptativa que representa para los virus
CAPTULO 23 - V IRUS EMERGENTES Y REEMERGENTES
Tabla 23-1 . Ejemplos de emergencia y reemergencia viral
Ao Virus Tipo Observaciones
1964 Virus hepati tis B
1972 Norwalk
1973 Rotavirus
1975 Parvovirus 819
1976 bola
1977 Hantavirus
1980 HTLV 1
1983 VIH
1988 Herpes humano 6
1989 Virus hepatiti s C
1993 Virus sin nombre
1997 lnfiuenza aviar
1999 Virus del Ni lo Occidental
2003 SARS-CoV
2003 Poliomielitis
2009 lnfi uenza A H1 N1
1 = Nueva identificacin de un virus, seguramente antiguo
2 = Emergencia de un virus nuevo
3 = Reemergencia viral
Habra surgido del chimpanc, tal vez hace 100.000 aos
Produce diarrea comunitaria en viajes de cruceros
Descubierto en Australi a, es de distribucin mundial
Produce exantema sbito, una clsica erupcin infantil
3 Produj o brotes locali zados, con alta letalidad
Primera deteccin en oriente
Origen en primates en frica
2 Por serologa, el virus habra aparecido hace 50 aos
Aislado en 1986 de li nfocitos de casos de enfermedad li nfoproli ferati va
Se transmite va parenteral; grupos de ri esgo: hemoflicos, diali zados
Primer hantavirus detectado en Amrica, causa el sndrome cardi opulmonar
2 Virus poco transmisible al hombre, 40% de letalidad, no se propaga entre humanos
3 Aviones habran transportado el Cu!ex ppens infectado desde Israel a Nueva York
2 Produjo una pandemia limitada
3 En Nigeria apareci un brote que se propag a pases limtrofes, en pl ena campaa de
erradi cacin de la poli omieliti s
2 De origen porcino, muy transmi sible entre humanos, inici una pandemia en Norteamrica
Tabla 23-2. Factores que favorecen la emergencia o reemergencia viral
Dependientes del virus
Dependientes del hospedero
Dependientes del ambiente
Avances en diagnsti co y caracterizacin vira l
Cambios genotpicos y adaptativos de virus
Persistencia viral
Sa lto de la barrera de especie
Migracin de poblaciones humanas
Mayor susceptibi lidad por pobreza y desigualdad
Cambios en conductas y hbi tos humanos
Facilidades de viajes y comuni caciones
Avances en medicina: pobl aci ones de inmunosuprimidos en aumento
Cambi os sociales: turismo, comercio, guerras
Polticas de gobierno e insti tuciones internacionales
Cambios geogrficos locales y climticos
Desarroll o agroindust rial y cambio de ecosistemas
Migraciones de animales y mayor contacto con ell os
ARN la infidelidad de la ARN polimerasa y para los virus ADN
la posibilidad de insertar su genoma en el de la clula. A esto
debe agregarse que el modelo patognico de infeccin persis-
tente convierte al hombre en portador de muchos virus, que en
cualquier momento pueden activarse y excretarse como agen-
tes infectivos, en cualquier lugar geogrfico.
La inmunidad del hospedero juega un papel crucial en con-
trolar la difusin de los virus. En este sentido, los cambios de-
mogrficos de envejecimiento de la poblacin pueden influir,
pues las personas de edad avanzada tienen menor inmunidad
y constituyen una poblacin ms vulnerable a patgenos. Ade-
ms, el nmero creciente de personas en la actualidad con
inmunidad disminuida -por tratamientos, enfermedades o
intervenciones (quimioterapia, VIH, trasplantes, etc.)- permi-
te que los virus se repl iquen con mayor facilidad; incluso hay
virus o cepas viral es que podran catalogarse de oportunistas,
pues aprovechan esta condicin para replicarse (herpesvirus
8) y generar nuevas cepas (adenovirus) . Las variaciones virales
pueden surgir por mutaciones espontneas o por presiones
selectivas de anticuerpos o antivirales" como parece ocurrir en
influenza, que obliga a la OMS a cambiar peridicamente la
composicin de los virus de las vacunas.
321
V IROLOGA ClNICA
Movimiento de poblaciones
La poblacin mundial est creciendo constantemente, gene-
rando nuevas y diversas condiciones de vida. Los movimien-
tos individuales o colectivos de personas son permanentes y
ya sea que se trate de pequeos grupos (turismo, comercio,
deportes, trabajo) o de migraciones masivas (guerras, coloni-
zaciones), pueden ser fuente de traslado de los virus que afec-
tan a dichas poblaciones o a los animales e. insectos que los
acompaan. La colonizacin desde Europa signific la intro-
duccin en el continente americano del sarampin y la viruela.
Exploradores portugueses podran haber llevado al Caribe el
virus HTLV-1 desde frica. La fiebre amarilla se habra trans-
portado al Nuevo Mundo en el siglo XVII desde frica, por los
mosquitos Aedes Aegypti presentes en los navos que trans-
portaban esclavos. La difusin de la pandemia de influenza de
1918, "la gripe espaola", fue facilitada por los movimientos
de tropas durante la primera guerra mundial. Recientemente,
la rpida difusin de la pandemia de influenza A H1 N1 2009
ilustra que las rpidas formas de transporte actual y los millo-
nes de personas viajando facilitan la propagacin de virus entre
localidades cercanas o distantes tanto por personas enfermas
como por las sanas que estn incubando una infeccin.
Cambios de hbitos y costumbres
Los cambios en hbitos, especialmente relativos a la actividad
sexual, han sido la base de la extensin de la pandemia de
VIH/SIDA y de otros virus (papiloma, herpes simplex, hepatitis
B, CMV). La tendencia actual de migrar del campo a la ciudad
facilita la aparicin de infecciones de transmisin por va area,
y si las condiciones sanitarias de las nuevas poblaciones urba-
nas no son adecuadas, tambin surgen infecciones virales de
transmisin_fecal oral. Las polticas gubernamentales de sanea-
miento ambiental, vivienda, educacin, control de la natalidad,
etc., relacionadas con problemas de pobreza y hacinamiento,
tambin influirn en la emergencia de infecciones virales.
Cambios geogrficos
En forma progresiva el hombre ha ido invadiendo los campos
y zonas selvticas, lo que implica alterar el medio ambiente, su
--11111 322
flora y fauna, es decir, el nicho ecolgico de vectores naturales
de virus zoonticos (roedores, aves, insectos, murcilagos),
que se convierten en fuentes de enfermedades. La construc-
cin del canal de Panam en el siglo x1x estuvo marcada por
la emergencia de una epidemia de fiebre amarilla entre los tra-
bajadores. Otros ejemplos son la aparicin de infecciones por
hantavirus, arenavirus, alternancia de ciclos de dengue selv-
tico y de ciudad, reaparicin de rabia en algunas ciudades,
etctera.
El hombre ha sido el responsable de muchos de estos cam-
bios al invadir territorios selvticos y alterar el equilibrio eco-
lgico, eliminando fuentes de agua y alimentos u ofreciendo
nuevos. As, por un lado se quitan las fuentes naturales de
agua a los mosquitos, pero por otro se le ofrecen fuentes de
aguas estticas para su desarrollo (Ej.: dengue, fiebre amarilla);
algo equivalente ocurre con alimentos para roedores (hantavi-
rus, arenavirus) . Todos estos factores favorecen la emergencia
de infecciones virales zoonticas.
Los cambios climticos tambin pueden influenciar la pre-
sentacin de brotes virales. En pases de clima templado el
VRS aparece en invierno, pero en los trpicos lo hace durante
las temporadas lluviosas. El clima ms o menos lluvioso inci-
de en el crecimiento de los vegetales, que en buenas pocas
mantienen a los roedores en sus hbitats silvestres; pero si por
sequa hay menos alimentos, ellos incursionarn en las ciu-
dades, aumentando la posibilidad de contagio. Igualmente, el
clima puede incidir en el comportamiento de las aves, vectores
obligados de algunos virus.
En resumen, en los ltimos aos se ha descubierto un
buen nmero de virus "nuevos" o no detectados anteriormen-
te, gracias a la tecnologa molecular, cuyo papel como agente
patgeno est siendo definido. Esto contrasta con los hist-
ricos descubrimientos de virus con tcnicas tradicionales a
partir de muestras de pacientes con enfermedades bien de-
finidas. La complementacin entre las tcnicas actualmente
disponibles est permitiendo establecer los roles patgenos
de los nuevos agentes detectados y avanzar en el estudio
etiolgico tanto de antiguos como de nuevos sndromes cl-
nicos emergentes.
CAPTULO 24
Infecciones virales de transmisin sexual
Mara Jos Martnez
N
umerosos virus pueden ser transmitidos por contacto
sexual. Algunas infecciones son adquiridas por contacto
directo con lesiones cutneas o mucosas y producen lesiones
localizadas, mientras que otras son el resultado del traspaso
de clulas infectadas en los fluidos genitales y provocan infec-
ciones sistmicas. Entre estas ltimas se encuentran virus lin-
fotrpicos como HTLV-1 , VIH-1, virus Epstein-Barr y virus que
infectan leucocitos, como el CMV y virus de la hepatitis B. En
pacientes inmunocomprometidos se pueden observar cuadros
de lceras genitoanales por CMV y casos de mononucleosis
infecciosas por EBV.
Los virus de transmisin sexual han sido tratados en cap-
tulos especficos, por lo que ahora slo se har referencia en
detalle a HSV-2 y el virus papiloma humano (Tabla 24-1 ).
Contenido
2 323
325
VIRUS HERPES SIMPLEX TIPO 2 (HSV-2)
El HSV-2 es el principal causante de lceras genitales en el
mundo, por lo que tambin es el principal causante de herpes
neonatal y ha surgido como un factor facilitador de la transmi-
sin del VIH. Su prevalencia ha ido en aumento en las ltimas
dcadas, a pesar de la existencia de mejores antivirales. De
acuerdo a estudios de seroprevalencia, se estima que eh el
mundo existen ms de 500 millones de personas infectadas
con HSV-2 y unas 20 millones que se infectan anualmente. Si
bien estos estudios no diferencian entre infecciones orales y
genitales, se correlacionan con infecciones genitales dada su
mayor proporcin en esta rea. Las mujeres son ms suscepti-
bles a infectarse que los hombres y la proporcin aumenta con
la edad hasta alcanzar un mximo entre los 35 y 39 aos. Las
Tabla 24-1. Virus transmitidos va sexual que producen enfermedades localizadas y generalizadas
Infecciones localizadas Captulo Observaciones
Herpes simple( 15 y 17 Lesiones vesiculosas en genitales
Virus papiloma 15 Condiloma genital y perianal
Molusco contagioso 15 Lesiones papulares en piel
Infecciones generalizadas Captulo Observaciones
Herpes simplex 15 y 17 Infeccin en SNC
Hepatitis 8-D 14 Hepatitis clnica o subclnica
Hepatitis C 14 Menos transmisible va sexual
HTLV 1 y 2 18 Va natural de transmisin
VIH 1 y2 18 Va natural de transmisin
CMV 17 Transmisin a adultos seronegativos
Virus Epstein-Barr 17 Posible transmisin en adultos
323
VIROLOGA CLNICA
razones por las cuales las mujeres se infectan ms no estn del
todo claras, pero pueden tener relacin con las diferencias en
conductas de riesgo, susceptibilidad fisiolgica u otras.
La proporcin de infectados vara segn la regin del mun-
do, encontrndose las menores cifras en Europa oriental y las
ms altas en frica subsahariana. En general, la prevalencia
de infeccin es mayor en pases en vas de desarrollo, lo que
podra estar relacionado con la edad de inicio de la activi-
dad sexual, con las conductas sexuales, con la infeccin con
HSV-1 , que genera respuesta inmune cruzada, con infeccio-
nes que aumentan el contagio, etctera.
La creciente evidencia de la interrelacin de HSV-2 y VIH-1
ha reanudado el inters por controlar esta infeccin genital. La
coinfeccin es frecuente en todo el mundo. El HSV-2 est sig-
nificativamente relacionado con la transmisin de VIH. Es as
como se demuestra aumento de ARN viral y de VIH-1 infectivo
en el tracto genital de los pacientes que reactivan la infeccin
herptica y diferencias en cargas virales de VIH-1 entre pacien-
tes con y sin tratamiento antiherptico.
La mayora de las personas se contagia por el contacto con
una pareja excretora asintomtica, que no presenta lesiones
clnicas evidentes en piel o mucosas. Asimismo, la mayora de
las personas infectadas seroconvierte de manera asintomtica
y slo una proporcin se reactiva con posterioridad. El com-
portamiento de las reactivaciones vara entre los individuos y
no existen marcadores biolgicos que sean buenos predic-
tores de reactivacin. Se ha demostrado que el 95% de los
pacientes excreta alguna vez virus y la proporcin de tiempo
de excrecin viral vara del 2% al 75% de los das del ao,
con un promedio del25%. Generalmente, el mayor nmero de
reactivaciones se produce durante el primer ao de la infeccin
genital herptica. En algunas regiones del mundo se observa
que hasta el 50% de los primeros episodios de herpes geni-
tal son originados por HSV-1 . Este virus tiene una frecuencia
de reactivacin genital inferior, pero se asocia ms a infeccin
neonatal.
Las lesiones se presentan como vesculas agrupadas, dolo-
rosas, sobre una base eritematosa, que se ulceran y luego ci-
catrizan lentamente. La primoinfeccin se presenta como una
vulvovaginitis o una balanitis, con mltiples lesiones y se puede
acompaar de compromiso general, fiebre, adenopatas ingui-
nales y cefalea, con una duracin clnica y de excrecin viral
de dos a tres semanas. Las recurrencias, en cambio, son ms
localizadas, con un menor nmero de lesiones y se resuelven
clnicamente en siete a diez das; el virus no se excreta por ms
de tres a cinco das.
En nios puede ser el resultado de abuso sexual, o bien de
autoinoculacin desde otra lesin herptica, o por contacto
con manos que llevan secreciones infectadas. En estos ltimos
casos, la infeccin es generalmente originada por HSV-1 .
El diagnstico de infeccin genital herptica es frecuente-
mente clnico. Sin embargo, los exmenes de laboratorio apo-
yan el diagnstico (prueba de Tzanck), lo certifican (aislamiento
viral y PCR) e identifican el tipo viral (IF, PCR en tiempo real). La
prueba de Tzanck es un examen comnmente usado, barato
y rpido, que identifica eambios citopticos en clulas epitelia-
les gigantes y multinucleadas. No permite diferenciar HSV de
VN, ni tipificar el HSV, pero tiene una sensibilidad que puede
~ 3 2 4
alcanzar el 70%, segn el estado de la lesin. Los exmenes
serolgicos tienen utilidad en el diagnstico de primoinfeccin,
estudios de seroprevalencia y en la deteccin de embarazadas
seronegativas con parejas seropositivas. La mayora de los en-
sayos comerciales presenta una alta reactividad cruzada entre
HSV-1 y HSV-2.
El aislamiento viral en cultivo celular contina siendo el
examen de referencia (patrn de oro) en infecciones herpticas
mucocutneas. Su sensibilidad alcanza el 85% y su rendimien-
to depende de la precocidad y de la forma de recoleccin y
transporte de la muestra, pues el HSV se excreta por una a
dos semanas en una primoinfeccin y slo por dos a tres das
en una recurrencia. Generalmente, el resultado del cultivo se
obtiene a las 24 horas, pero si la carga viral es baja, puede
demorar hasta cinco a siete das.
La PCR en tiempo real ha demostrado ser una mejor tc-
nica diagnstica, por lo que debera ser el mtodo de eleccin.
Los mtodos de identificacin de antgenos pueden diferenciar
entre HSV tipo 1 y 2, y se pueden utilizar mltiples ensayos
(IF, inmunoperoxidasa, ELISA). Su rendimiento mejora si son
complementarios al aislamiento viral. La reaccin de polime-
rasa en cadena (PCR) es un mtodo rpido (horas), sensible y
especfico, pero caro. Se debe cuidar la contaminacin de las
muestras para evitar falsos positivos.
Para el tratamiento de la primoinfeccin y de la recurrencia
herptica est aprobada la utilizacin de aciclovir (acv), vala-
. ciclovir (v-acv) y famciclovir. En Chile se dispone de acv y v-
acv. En la primoinfeccin genital se utilizan 400 mg de aciclovir
oral c/8 h, o 1 g de v-acv oral c/12 h por 7 a 1 O das y en los
episodios de recurrencia herptica se administran 400 mg de
aciclovir oral c/8 h por 5 das, o v-acv 500 mg oral c/12 h por
3 das. Se recomienda iniciar el tratamiento dentro de las 24 a
48 h de iniciado el cuadro. La eficacia de la formulacin tpica
es cuestionable y estudios de grandes series no muestran be-
neficio al utilizarlo, por lo que el tratamiento es principalmente
oral o intravenoso (iv). Se utiliza intravenoso en casos extensos
y/o severos, tales como eczemas herpticos, inmunocompro-
metidos y herpes neonatal. En primoinfecciones, 1 O a 15 mg/
kg/cada 8 h por 1 O das y en recurrencias 5 a 1 O mg/kg/cada
8 h por 5 das. En inmunocomprometidos el tiempo de trata-
miento est definido por la respuesta clnica. En pacientes con
un alto nmero de recurrencias herpticas se reconilenda una
terapia supresiva, en la cual se utiliza por un mnimo de seis
meses el acv 400 mg oral c/12h o el v-acv 500 mg a 1 g oral al
da. Se pueden presentar HSV resistentes al ACV en pacientes
inmunocomprometidos que han recibido la droga por tiempos
prolongados; en ellos se deben elevar las dosis utilizadas o
cambiar el tratamiento por Foscarnet.
Hasta la fecha no existe una vacuna que demuestre efectivi-
dad en la prevencin de la infeccin. Los resultados de estudios
de autocuidado, con intensa consejera, no mostraron evitar la
infeccin, por lo que la efectividad del uso de condones es
incierta. El tratamiento antiviral diario como medida profilctica
ha disminuido la excrecin en el 60% al 80% y los ttulos vira-
les detectados. En parejas heterosexuales en las cuales uno
estaba infectado y el otro era susceptible, se comprob que la
administracin de valaciclovir diariamente reduce la infeccin
en 48%, por lo que est aprobado su uso para la prevencin
de infeccin por HSV-2.
VIRUS PAPILOMA HUMANO (HPV)
La infeccin genital por HPV es la enfermedad de transmisin
sexual (ETS) ms frecuente en el mundo. En poblacin feme-
nina asintomtica, la prevalencia de HPV genital oscila entre el
2% y el 50%. En Santiago, la prevalencia es del 14%, similar
a la encontrada en otras localidades latinoamericanas como
Bogot (14,8%), Mxico (14,5%), Costa Rica (16%). La preva-
lencia de la infeccin por HPV en los EE.UU. es del 15%, del
cual slo un tercio corresponde a poblacin masculina.
Se ha demostrado que el75% de los individuos sexualmen-
te activos se contagia al menos una vez en su vida, siendo la
gran mayora de las veces autolimitada. El grupo etario ms
susceptible de infeccin es el de 15 a 19 aos.
El comportamiento de la infeccin por grupo etario vara
en las distintas regiones del mundo. En mujeres sanas nor-
teamericanas y de Europa oriental, la infeccin es diez veces
mayor en menores de veinticinco aos. A esa edad las mu-
jeres acumulan el mximo de infecciones por HPV (aprox. el
50% en tres aos). Esta situacin es similar a lo encontrado en
Argentina. Sin embargo, otros estudios latinoamericanos han
demostrado que se produce una segunda alza de infecciones
en mujeres sobre los 55 aos (Chile, Mxico y Costa Rica). En
Chile se produce una curva en U para HPV de bajo riesgo, pero
no para los HPV de alto riesgo, en los cuales s se observa una
disminucin a mayor edad. En Asia y frica se han encontrado
altas prevalencias en todas las edades.
Las infecciones en mucosa genital estn principalmente
dadas por genotipos virales clasificados en el gnero alfa de
los HPV. Dentro de los cerca de treinta genotipos virales, al-
gunos se han asociado a la generacin de cncer cervicouteri-
no y por eso se les ha clasificado en genotipos con alto y bajo
riesgo de neoplasia. Constantemente los estudios sealan
nuevos tipos hallados en patologa mucosa, cuya ubicacin
dentro de esta subclasificacin epidemiolgica est por defi-
nirse (Tabla 24-2).
A pesar de ser una infeccin con alta prevalencia, las mani-
festaciones clnicas se producen slo en un pequeo porcen-
taje de los infectados. As, la frecuencia de esta infeccin vara
segn la poblacin estudiada y el mtodo usado. En efecto, se
estima que del 1% al 2% de la poblacin sexualmente activa
_es portadora de condiloma acuminado; el 1 O% se identifica
por citologa en mujeres sexualmente activas; en el 46% de
universitarias por PCR y hasta el 75% de las mujeres adultas
se ha infectado al menos una vez en su vida. En poblacin
adolescente el HPV es la principal ETS, diagnosticndose en el
15% por clnica, en el 36% por citologa y en el 49% por PCR.
La transmisin del HPV requiere del contacto directo con
el virus, siendo la relacin sexual la va de contagio ms fre-
CAPTULO 24 - INFECCIONES VIRALES DE TRANSMISIN SEXUAL
cuente, ya que la infeccin se adquiere directamente a tra-
vs del epitelio alterado. Algunos reportes sealan que podra
transmitirse por fmites intercambiados en un perodo breve.
Se estima que la infectividad del HPV es del60%. Se sabe que
los alfa HPV persisten en mucosa genital y que participan en
la generacin del cncer. Los HPV 16 y 18 estn asociados
sobre el 70% a los carcinomas genitoanales. Sin embargo, la
mayora se elimina en dos aos, posiblemente por la accin de
los linfocitos T. As, en un husped inmunocompetente, entre
el 1 0% y el 30% de los condilomas acuminados ser eliminado
en un plazo de tres meses y el 60% de las lesiones neoplsicas
intraepiteliales de bajo grado lo har durante el primer ao.
Los condilomas acuminados o verrugas genitales son
la manifestacin clnica ms frecuente de esta infeccin. Se
estima su incidencia en 500.000 a 1 milln de casos anuales,
con mayor prevalencia en mujeres, en una proporcin 1 ,4:1.
En Chile, en que se notifica a travs de centros centinelas dis-
tribuidos a lo largo del pas, la tasa de infeccin estimada es
de 14,2 por 1 00.000. Los condilomas son la ETS que ms se
notifica en mujeres y la segunda ms frecuente en hombres,
lo que concuerda con las cifras internacionales. Chile mues-
tra adems una mayor frecuencia de condilomas en hamo-
bisexuales (22,5%) que en heterosexuales (16,3%).
Los condilomas acuminados se manifiestan como ppulas
exofticas de superficie lisa, ssiles y bien delimitados, mame-
lonados o filiformes, rosados o blanquecinos, de 1 a 3 mm
hasta varios cm de ancho, situados en las mucosas de la vul -
va (40%), la regin perianal (34%) y periuretral (17%). Tambin
pueden presentarse como extensas placas confluentes. En al-
gunos casos se han detectado simultneamente verrugas en
otros lugares como boca, nariz o conjuntiva, producidos por
el mismo tipo viral. Generalmente estas lesiones son produ-
cidas por HPV de bajo riesgo (HPV-6), pero tambin pueden
encontrarse los tipos de alto riesgo (Ej.: HPV-16). Las lesiones
perianales y rectales pueden ser el resultado de la propagacin
perineal o de ETS en parejas que tienen sexo anal. Las lesiones
orales son infrecuentes, pero se describen por la transmisin
genital-oral. En reas genitales externas, los tipos de HPV de
alto riesgo se asocian con Papulosis Bowenoide y con carci-
noma escamoso.
El tracto genital femenino es un epitelio escamoso continuo,
de la vulva al crvix, y es frecuentemente infectado por HPV.
La evolucin de esta infeccin depende del genotipo viral y del
sitio infectado (la unin escamo-columnar del crvix es ms
susceptible). HPV-16 es el genotipo ms frecuentemente en-
contrado en las infecciones cervicales, pero hasta en el 15%
de los casos se encuentran infecciones mltiples en forma si-
multnea. El HPV se asocia en el 99,7% de los casos a cncer
invasor, por lo que ~ concluye que la infeccin por este virus
es necesaria para originar esta patologa.
Tabla 24-2. Genotipos de papilomavirus segn su asociacin con cncer cervicouterino
Genotipos de alto riesgo establecido
Genotipos de bajo riesgo
Probablemente carcinognicos
Riesgo indeterminado
16, 18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59
6, 11,40,42,54,61,64, 70, 72,81,CP6108
26, 53, 66, 68, 73, 82, IS39
55,62,67,69, 71,83,84
325
V IROLOGA CLNICA
En poblacin general se ha reportado que los portadores
de condilomas acuminados tienen el 50% ms de riesgo de
desarrollar cncer anal, vulvar o vaginal que la poblacin sin
condilomas. La deteccin de HPV en pacientes con cncer
anal , sobre todo de HPV-16, es de alrededor del 85%, lo que
sugiere un rol patognico. El cncer de vulva y vagina es me-
nos frecuente que el cncer cervical y no cuenta con progra-
mas de screening. Las lesiones de alto grado relacionadas a
HPV sin tratamiento son precursoras de cnceres invasores, al
igual que en crvix, pero en una mayor proporcin. En mujeres
jvenes las lesiones de alto grado estn en un alto porcentaje
(64% al 91 %) asociadas a HPV-16.
En pacientes con algn grado de inmunosupresin, espe-
cialmente en pacientes VIH/ SIDA, estas lesiones adquieren
una connotacin particular, ya que crecen ms rpido, son
refractari os a las terapias convencionales, y tienen un mayor
porcentaje de recurrencias y de displasias de alto grado. Se
ha descrito una prevalencia de infeccin con HPV dos a cuatro
veces mayor en seropositivas a VI H en relacin a las serone-
gativas; adems, la prevalencia de neoplasias intraepiteliales
aumenta al progresar la
La infeccin concomitante de HPV y VIH se asocia prin-
cipalmente a dos neoplasias bien estudiadas: cncer anal y
cervicouterino. La prevalencia de HPV en hombres que tienen
sexo con hombres (HSH) es del60% en pacientes VIH (-), com-
parado con el 93% en los VIH (+). En estos ltimos destaca
la presencia de mltiples genotipos virales (73%), comparado
con el 23% de los seronegativos. Desde el punto de vista viro-
lgico, adems de mltiples genotipos de HPV, los pacientes
VIH positivos muestran una mayor proporcin de genotipos
vi rales oncognicos (HPV-16 y 18). Un elemento adicional en la
interaccin VIH-HPV lo constituye el hecho de que la presencia
de HPV en sujetos sanos ha sido identificada como un fac-
tor de riesgo para la adquisicin del VIH debido a la mayor
vascularizacin de las lesiones condilomatosas y al aumento
de clulas de Langerhans en la mucosa.
En mujeres sometidas a trasplante renal se ha visto una in-
cidencia 16 veces mayor de lesiones precursoras de cncer
que en inmunocompetentes. Clnicamente, la morfologa de las
verrugas genitales es similar a la encontrada en inmunocompe-
tentes; sin embargo, pueden ser ms extensas, formar placas
coalescentes y ser refractarias a los tratamientos habituales. En
este grupo de pacientes, adems de lo descrito comnmente
por HPV de alto riesgo, se han visto lesiones precursoras de
cncer asociadas a genotipos de bajo riesgo.
Otra consecuencia potencial es la transmisin perinatal ,
posiblemente por contacto en el momento del parto. Se ha
326
descrito la infeccin ascendente en embarazadas, por lo que
reviste importancia tratar las lesiones activas en este grupo de
mujeres. El ADN de HPV puede persistir a lo menos por seis
meses en los neonatos. La consecuencia de la infeccin oral
por tipos de HPV genitales u otros va desde un cuadro asin-
tomtico hasta una variedad de infecciones en boca, aparato
respiratorio y ojos. Especialmente grave puede ser la papilo-
matosis respiratoria recurrente por HPV-11 .
La presencia de condilomas acuminados en nios debe ha-
cer sospechar abuso sexual y se debe descartar la presencia
de otras ETS, especialmente si el tipo viral corresponde a los
alfa HPV, los cuales normalmente no se encuentran en las ve-
rrugas vulgares de piel. Sin embargo, otra forma de contagio
es la presencia de HPV en las manos del cuidador o la autoi-
noculacin, o la vertical en menores de un ao. La transmisin
vertical puede ocurrir a travs de la circulacin sangunea antes
del nacimiento, o a la hora del nacimiento, pues el infante pasa
a travs del canal infectado. La cesrea no elimina la posibil i-
dad de transmisin vertical de HPV, incluso sin rotura prema-
tura de membranas. Para que se produzca transmisin vertical
del virus de HPV no es necesario que haya verrugas, pues el
HPV es un virus persistente que puede manifestarse meses o
aos despus del nacimiento. Durante la infancia se pueden
encontrar verrugas en el rea genital originadas por beta HPV,
que generalmente causan lesiones en la piel. En estos casos
habitualmente el mecanismo de contagio es por autoinocula-
cin o contacto con verrugas en manos del cuidador.
El diagnstico de estas lesiones es cl nico y en ciertos ca-
so se debe realizar un estudio histopatolgico mediante una
biopsia de la lesin (lesiones mayores a 1 cm, induradas o ad-
heridas, sin respuesta a tratamientos convencionales, pigmen-
tadas, ulceradas). Tambin es posible identificar el genoma .
viral y su genotipo mediante tcnicas de biologa molecular,
como PCR, reverse fine blot o captura hbrida, a partir de una
muestra de la lesin.
Para el tratamiento se utilizan diferentes tcnicas que des-
truyen las lesiones, las extirpan o estimulan la respuesta inmune
local. Existen reportes de casos severos tratados con cidofovir
tpico. Estudios prospectivos de las vacunas tipo partcula vi -
ral HPV han demostrado una alta tolerancia, inmunogenicidad
y seguridad e inducen un alto grado de proteccin contra in-
fecciones por los tipos de HPV que contienen. Tambin se ha
visto una proteccin cruzada a otros genotipos. Sin embargo,
protegen contra slo dos de los ms de diez genotipos de alto
riesgo, son caras, se administran va intramuscular y requieren
cadena de fro. El desafo es proteger de un mayor nmero de
tipos, con una administracin local que mantenga inmunidad
duradera y a menor costo.
Virus en viajeros
Cecili a Perret
L
as enfermedades virales han sido reconocidas actualmente
como responsables de una alta proporcin de las enfer-
medades febriles en viajeros. Los virus responsables de las
infecciones respiratorias y gastrointestinales son los ms
frecuentes, aunque virus transmitidos por artrpodos, como el
dengue, han ido cobrando importancia en viajeros. Los virus de
localizaciones geogrficas circunscritas afectan a viajeros en
menor frecuencia -virus productores de fiebres hemorrgicas
como bola, Lassa y Marburg- , pero concentran la atencin
para detener su diseminacin por la gravedad de la enferme-
dad. El virus de la inmunodeficiencia humana o VIH es sin duda
el virus relacionado a viajes o "tropical" (derivado de primates
en frica) que ms ha sacudido y golpeado al mundo.
La global izacin, los cambios climticos, la mayor veloci-
dad de desplazamiento entre sitios distantes del globo y la
amplia distribucin de vectores en el son hoy en da
los factores ms importantes de la trasmisin y diseminacin
de agentes virales. Los viajeros se transforman entonces en
agentes efectivos de la propagacin de virus de zonas end-
micas a aquellos lugares donde la enfermedad es de baja o
nula frecuencia. Ejemplos lo constituyen el SARS, la influenza
aviar, el dengue, el virus de West Nile y otras enfermedades
emergentes.
La mayora de los virus que produce enfermedad en viajeros
posee un perodo de incubacin corto, menor de dos sema--
nas, por lo que la enfermedad se presenta mientras el indivi-
duo se encuentra an de viaje o ha regresado recientemente a
su pas de origen. Entre los virus con perodos de incubacin
ms prolongados se encuentran el virus de la rabia, hepatitis
A, hantavirus y VI H.
Segn sus manifestaciones clnicas, las infecciones virales
del viajero pueden clasificarse en asociadas a sntomas respira-
torios, diarrea, exantema o compromiso articular, manifestacio-
nes hemorrgicas, compromiso del SNC y otros (Tabla 25-1 ).
CAPTULO 25
Contenido
Estudio del enfermo 327
Tratami ento 329
- ----- --------------------
Prevencin 329
El riesgo de adquirir algunos de estos virus depende de
los destinos visitados, considerando la endemia local de es-
tas enfermedades, de la inmunizacin previa del viajero, de la
duracin y condiciones del viaje, del tipo de alimentacin y de
otras situaciones de riesgo. Por lo tanto, conocer los riesgos
del lugar que se visita es fundamental para la prevencin.
ESTUDIO DEL VIAJERO ENFERMO
La evaluacin de un paciente que retorna sintomtico de un
viaje debe incluir una detallada historia que contemple fechas
del viaje, lugares visitados, picaduras de insectos, actividades
realizadas durante el viaje, tipos de alimentos y agua consu-
midos, exposicin sexual , exposicin a agujas o productos
sanguneos, piercing, mordedura de animales, inmunizaciones,
estimacin del perodo de incubacin, etctera.
En el laboratorio general , es fundamental el recuento de
plaquetas y de leucocitos. Muchas enfermedades virales se
presentan con recuento de leucocitos normales o bajos y con
trombocitopenia, como en el caso del dengue, hantavirus,
virus Epstein-Barr y el CMV. Las pruebas hepticas pueden
estar elevadas discretamente en muchas de estas infecciones
virales, con excepcin de las infecciones por virus hepatotr-
picos de hepatitis A, B, C y E, en que se elevan en forma sig-
nificativa.
A continuacin se revisan algunas enfermedades asociadas
a viajes en forma breve, pues los aspectos especficos de cada
virus ya han sido analizados en los captulos respectivos.
Infecciones respiratorias. Cuando los sntomas predo-
minantes son de la va respiratoria, deben sospecharse pa-
tgenos que afectan principalmente este tracto. Deben
considerarse influenza A -especialmente en viajes al hemisfe-
rio norte durante el otoo-invierno- y otros virus de contagio
327
ViROLOGA CLNICA
Tabla 25-1. Principales virus asociados a enfermedades en viajeros en el mundo
Manifestaciones clnicas Virus causantes Distribucin geogrfica ms importante
Sntomas respiratorios Influenza En todo el mundo
Hanta (sndrome cardiopulmonar) EE.UU., Panam, Brasil, Paraguay, Chile, Argentina
Diarrea
SndrOme febril con exantema o
compromiso articular
Sndrome febril con manifestaciones
hemorrgicas
Con sntomas neurolgicos
Norovirus
Astrovirus
Rotavirus
Dengue
Chikungunya
Sarampin
Rubola
Dengue hemorrgico
Fiebre amarilla
Junn
bola
Lassa
Marburg
Rabia
Encefalitis japonesa
West Nile
Encefalitis de San Luis
En todo el mundo, cruceros
En todo el mundo
En todo el mundo
Trpicos
Sudeste asitico, frica,
Europa, Asia, frica
Todo el mundo
Sudeste asitico
Amrica Central y del Sur
Amrica del Sur y frica subsahariana
Argentina
frica
frica
frica
En todo el mundo
Especialmente Asia y frica
Asia
Encefalitis trasmitida por garrapatas
Poi iom iel itis
Norteamrica
Norteamrica
Europa central y del este
India, Pakistn, frica
Hepatitis
Otros
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis E
VIH
va respiratoria. La pandemia de SARS fue un ejemplo de la
importancia de los viajeros en la diseminacin de ciertos pa-
tgenos. El sndrome cardiopulmonar producido por el hanta-
virus debe sospecharse en viajeros que han estado en zonas
de riesgo en Amrica Latina, especialmente Centro Amrica,
Argentina, Brasil y Chile.
Diarreas agudas. La diarrea aguda es la enfermedad aso-
ciada a viajes ms frecuente. Los virus que m.s comnmente
producen diarrea en viajeros son los norovirus y los rotavi-
rus. Los primeros han sido los causantes de grandes brotes
en cruceros transatlnticos, con una alta tasa de ataque. El
rotavirus tambin puede producir diarrea en viajeros, espe-
cialmente en la poblacin peditrica. Su tratamiento consiste
principalmente en la reposicin de las prdidas de lquidos
generadas por la diarrea.
Dengue. Enfermedad transmitida por el mosquito Aedes
aegypti, existente en todo el mundo en las zonas compren-
didas entre los trpicos. Su incidencia ha sido creciente en la
ltima dcada.
El mayor riesgo de transmisin para los viajeros segn re-
ferencias de GeoSentinel y otras bases de datos de viajeros
desde pases desarrollados se encuentra en el sudeste asiti-
co (SEA) y Centroamrica. La tasa de ataque para viajeros se
ha estimado entre el 2,9% y el 6, 7% en viajeros con estadas
mayores a un mes. La incidencia en SEA varia entre 50-150
por 1.000 viajeros segn si el pas es de baja o alta endemia.
,__ ____ 328
Pases en vas de desarrollo
Asia, frica, Amrica Latina
Pases en vas de desarrollo, especialmente en frica,
Asia, India, Bangladesh
En todo el mundo
Ha emergido como la principal causa de fiebre en viajeros que
regresan de un continente distinto al continente africano, en
cuyo caso la malaria es la principal causa de fiebre. Corres-
ponde al 2% de todos los viajeros notificados en GeoSentinel.
Se presenta en viajeros independientemente del gnero, de la
edad, de la duracin del viaje y de la consulta antes del viaje.
Chikungunya. El virus Chikungunya es un virus ARN per-
teneciente a la familia Togaviridae y al gnero Alphavirus. Se
conoce desde 1952, cuando fue descrito por primera vez en
Tanzania. A partir de 2005 adquiri importancia entre los via-
jeros por los brotes generados en varias islas del ocano n-
dico, como La Reunin, Seychelles, Comoros y Madagascar,
para luego propagarse a India, sudeste asitico y el norte de
Italia. Es un arbovirus trasmitido por un mosquito de la familia
Aedes. Clnicamente se presenta con fiebre, mialgias, exante-
ma maculopapular y artralgias, siendo stas el sntoma cardi-
nal, especialmente de pequeas articulaciones.
Fiebres hemorrgicas. La mayora son causadas por arbo-
virus como dengue, fiebre amarilla, Crimea Congo, fiebre del
valle Rift, entre otros, y por virus transmitidos principalmente
por roedores o con mecanismos de transmisin no claramen-
te establecidos. Estos comprenden hantavirus, Lassa, bola y
Marburg. Pueden afectar a viajeros, especialmente a aquellos
que viajan a destinos rurales o remotos. La sospecha de virus
causantes de fiebres hemorrgicas debe ser precoz en via-
jeros provenientes de zonas endmicas, y debe quedar con
medidas extremas de proteccin de diseminacin, dada la
potencial alta transmisibilidad de algunos (los transmitidos por
roedores o mosquitos habitualmente no se transmiten entre
humanos). Las medidas de soporte de unidades de cuidado
intensivo son el nico tratamiento posible. En el caso de fiebre
por Lassa virus, el uso precoz de ribavirina ha demostrado
alguna utilidad.
Infecciones del sistema nervioso central. Un viajero con fie-
bre y compromiso del sistema nervioso central requiere de una
pronta intervencin. La historia es fundamental para la iden-
tificacin de probables agentes causales, destinos visitados,
mordeduras de animales y actividades realizadas.
Los virus que con mayor frecuencia causan infecciones en
viajeros son el West Nile, encefalitis japonesa, encefalitis tras-
mitida por garrapatas, rabia y poliomielitis. En encefalitis japo-
nesa se describe una incidencia de 1 por 5.000 viajeros por
mes en viajes a zonas rurales de pases endmicos. La rabia
es una enfermedad de baja frecuencia en viajeros, pero las
mordeduras de animales como perros y monos son reportadas
frecuentemente, representando el 1 ,4% de morbilidad de via-
jeros, segn GeoSentinel. La mayora de las mordeduras ocu-
rre en zonas endmicas de rabia, especialmente en el sudeste
asitico; Tailandia e India son los pases en que se registran
mordeduras en viajeros con mayor frecuencia. El virus dengue
puede presentarse como encefalitis en raras ocasiones, por lo
que debe ser incluido en el diagnstico diferencial de pacientes
provenientes de zonas endmicas.
Hepatitis A. Las personas que han crecido en pases desa-
rrollados, con baja endemia de hepatitis A, tienen mayor sus-
ceptibilidad a adquirir este virus en viajes a pases en vas de
desarrollo. En esta situacin, se estima un riesgo de O, 1 a 1
casos por 1.000 viajeros por mes, cifra que puede elevarse en
viajeros de estadas prolongadas en contacto cercano con la
poblacin local. La evaluacin de riesgo de adquirir hepatitis A
en viajeros debe considerar la prevalencia local de esta enfer-
medad, dada la gran variabilidad entre los pases latinoameri-
canos. Todos los viajeros considerados susceptibles deben ser
vacunados antes viajar a pases de alta endemicidad, especial-
mente aquellos que viajan por tiempo prolongado.
VIH y otros virus de trasmisin sexual. ~ riesgo de infeccin
aumenta en viajeros con estadas prolongadas y jvenes que
C APTULO 25 - V IRUS EN VIAJEROS
viajan sin pareja. Entre los viajeros hay baja adherencia a me-
didas de prevencin de enfermedades de transmisin sexual
(ETS). Se estima que entre el 5% al 50% de los viajeros con
estadas cortas presenta actividad sexual casual mientras est
de viaje. A esto se suma muchas veces el desconocimiento de
la epidemiologa local de las ETS.
TRATAMIENTO
Las infecciones virales ms frecuentes (respiratorias y diarreas)
son en general de buen pronstico, con excepcin de SARS y
del sndrome cardiopulmonar por hantavirus.
La mortalidad de las fiebres hemorrgicas puede superar el
50%. Las infecciones con compromiso del SNC tienen una alta
probabilidad de dejar secuelas.
No existe tratamiento especfico para las infecciones vira-
les discutidas, a excepcin del virus de influenza A y B, VIH y
Lassa. En la mayora, las medidas de soporte y manejo en uni-
dades de cuidado intensivo en los casos graves son la nica
forma de terapia.
PREVENCIN
La consulta antes de viajar es esencial para determinar los
riesgos relacionados a cada viaje y de esta forma conocer las
medidas de prevencin.
La prevencin de enfermedades virales asociadas a viajes
consiste en medidas generales como el consumo seguro de
alimentos (cocidos, calientes, leche pasteurizada) y agua po-
table (embotellada o hervida). Para infecciones por arbovirus
se recomienda el uso de repelentes que contengan DEET o
picaridina, que disminuyen el riesgo de trasmisin, ya que la
mayora de ellas no son prevenibles por vacunas. Las enfer-
medades de transmisin sexual pueden prevenirse mediante
conductas adecuadas y uso de condn.
Algunas de las infecciones virales que pueden afectar a via-
jeros son inmunoprevenibles. Es el caso de las hepatitis A y
B, del sarampin, la rubola, la poliomielitis, la fiebre amarilla,
la encefalitis japonesa, la rabia y la encefalitis trasmitida por
garrapatas.
HECHOS DESTACADOS
La globalizacin, los cambios climticos, la mayor velocidad de desplazamiento y la ms amplia distribucin
de vectores en el mundo son factores relevantes en la trasmisin y diseminacin de agentes virales.
Antes de viajar deben conocerse las infecciones prevalentes de cada localidad y tomar las medidas preven-
tivas adecuadas (vacunas, conductas, alimentos, repelentes, etctera).
Las redes cibernticas (Ej .: GeoSentinel) de vigilancia de enfermedades infecciosas asociadas a viajes repre-
sentan una fuente de informacin dinmica y actualizada de gran beneficio para dar las recomendaciones
ms oportunas a los viajeros.
329
CAPITULO 21
CAPITULO 22
330
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331
Adenovirus: 131
-fiebre faringoconjuntival: 134
- queratoconjuntivitis: 134, 191
Aislamiento viral: 86
Anemia aplstica: 185
Antisepsia: 94
Antivirales: 1 03
- aciclovir: 107, 177, 218, 324
- amantadina y rimantadina: 1 06, 126
- desarrollo: 1 03
- gamaglobulina hiperinmune: 1 06
- ganciclovir: 109, 230
- inhibidores de neuraminidasa: 111 , 121 , 122, 126
oseltamivir: 111 , 123, 127
- inhibidores de proteasas: 111 , 252
- mecanismos de accin: 105
- ribavirina: 11 O, 130, 164, 278, 281
- zidovudina: 11 O, 252, 316
Arbovirus: 257, 263
Arenavirus: 279
Artropata: 185
Astrovirus: 142
Autoinmunidad: 57
Bioseguridad: 91
-en laboratorios: 91
Calicivirus: 141
- norovirus: 142
- sapovirus: 142
Carcinoma heptico: 157, 161, 164
Citomegalovirus (CMV): 223, 299, 309
Cirrosis: 62, 156, 161 , 162, 164, 312
Condiloma: 111 , 325
Coriomeningitis linfocitaria: 198, 279
Coronavirus: 120
Defensa antiviral: 48
Degeneracin espongiforme: 196, 205
Dengue:262, 328
Desinfeccin: 94
Diagnstico de laboratorio: 78, 181
- aspirado secreciones respiratorias: 78
- biopsias: 80
-deposiciones: 78
-sangre: 78
- tipos de muestras: 78
- toma de muestra: 78
Desmielinizacin: 196, 200, 243
Efecto citoptico: 39, 86, 134, 222, 223
-cuerpos de inclusin: 41
- fusin celular: 40
- sincicios: 41
-transformacin celular: 41, 62, 64, 132, 188, 241
Electroforesis de cido nucleico: 82
-enzimas de restriccin: 82, 134
- hibridacin directa: 82
[ Emergencia: 68, 118, 319, 321
~ 3 3
NDICE DE MATERIAS
Encefalitis: 1 01 , 199, 200, 259, 267
Endemia: 58, 73,148, 155, 161 , 201 , 265
Enfermedad
- de Creutzfeldt -Jakob: 206
- de Kuru: 207
Ensayos
- clnicos randomizados: 70
- de campo: 70
- preventivos: 70
Enterovirus: 187, 203
Epidemia: 68, 72, 151, 182, 282
Epidemiologa molecular: 71, 138, 260, 264
Eritema
-infeccioso: 167, 184, 185, 314
- multiforme: 192
Especificidad: 71
Esterilizacin: 93
Estudios
-caso-control: 69
-de cohorte: 69
-de intervencin: 69
fases 1 a IV: 70
- .epidemiolgicos analticos: 67
- epidemiolgicos descriptivos: 66
-transversales: 67
Evasin de la respuesta inmune: 56, 226
Exantema sbito: 170, 236, 321
Falla heptica fulminante: 151, 166, 186
Fiebre:
- hemorrgica: 258, 259, 274, 281, 282, 328
-amarilla: 259, 322, 328
Filovirus: 282
Flavivirus: 267
Gastroenteritis: 134, 140, 142, 143, 302
Genotipificacin: 85, 160, 179, 249, 270, 320
Globsido: 185, 314
Guillain-Barr: 201 , 233
Hantavirus: 27 4, 328
Hepatitis A: 148, 329
Hepatitis B: 62, 152, 312
- antgeno australiano: 152
- antgeno de superficie: 152
- genoma: 152
-marcadores: 158
- partcula de Dane: 152
Hepatitis C: 62, 162
Hepatitis D: 165
Hepatitis E: 166
Hepatitis G: 165
Herpangina: 187
Herpes: 213, 218
- humano: 63, 191
- simplex: 191, 216, 301 , 311 , 323
- zster: 1 77
Incidencia: 67, 68
Infeccin:
- abortiva: 39, 61
-aguda: 39, 45, 72, 86, 118,154, 156,165,210,236
-congnita: 167, 182, 186, 223, 229, 306, 309, 312, 315, 317
-crnica: 46, 155, 157, 163, 164
- inaparente: 45, 50, 218, 233, 257
-latente: 46,213, 215, 220, 225, 232,235
-lenta: 46, 199, 205
- nosocomial: 7 4, 133, 141 , 144, 156
- oportunista: 299
- perinatal: 31 O, 312, 313, 317
- persistente: 39, 45, 164, 165
- reciente: 87
-recurrente: 217, 219, 225
- respiratoria aguda: 117
- sintomtica o clnica: 45, 204
- transplacentaria: 155, 185, 317
- transformante: 39, 46, 188
- viral generalizada: 43, 44
-viral localizada: 43, 44
- zoontica: 125, 166, 257, 270, 280, 283
Influenza: 121
- drift: 122
- hemaglutinina: 121
- influenza aviar: 123
- neuraminidasa: 121
- shift: 123
- vacuna: 126
Inmunidad de poblacin (herd): 72, 97, 118
lnmunoanlisis
- antigenemia: 230
- ELISA: 82, 249
- inmunofluorescencia: 82, 87
- inmunocromatografa: 82
lnmunocomprometidos: 218, 231 , 233, 299
lnmungeno: 97
Integracin del genoma viral: 59
Koplik: 179, 180
Letalidad: 68
Lneas celulares: 85
Mecanismos de lesin celular: 41
- apoptosis: 41 , 260
- directa: 41 , 1 96
- inmunoalrgica: 41 , 1 96
Medio ambiente: 90, 322
Meningitis: 198, 21 O, 259
Meningoencefalitis: 199, 21 O
Metapneumovirus: 130
Molusco contagioso: 175
Mononucleosis infecciosa: 232
Mortalidad: 68
Oncognesis viral: 60, 64
-cncer cervicouterino: 63, 188
-cncer nasofarngeo: 62
- carcinoma hepatocelular: 62
-leucemia de clulas T: 64, 242
- linfoma de Burkitt: 62, 232
- retrovirus tumorales: 62
-sarcoma de Kaposi: 63, 237
rganos blanco: 44
Pandemia: 68, 121 , 122
Papiloma: 189, 325
Paraparesia: 243
Parotiditis: 209
Parvovirus 819: 184, 313
Patogenia: 38
-etapas: 41
diseminacin viral: 43
fuentes de contagio: 41
mecanismos de transmisin: 42
directo con contacto fsico: 42, 175, 248
directo sin contacto fsico: 43, 182, 185
fecal-oral: 43, 139, 150, 166, 203
parenteral: 43, 155, 165, 248
sexual: 155,188,218,248,311,323,325
transplacentario: 43, 155, 248, 31 O, 311
vectores: 43, 257, 275
vehculos: 43, 175
vertical : 42, 248, 31 O, 314
puertas de entrada: 43
-factores ambientales: 39
-factores del hospedero: 39
-factores virales: 38
Peste cristal: 222
Picornaviridae: 148
Pie-mano-boca: 187
Polineuritis: 201
Poliomavirus: 301
Poliomielitis: 201
-erradicacin: 202
Preservante: 97
Prevalencia: 68
Prevencin: 75
Priones: 19, 208
Provirus: 241
Quimioprofilaxis: 94, 126, 252
Rabia: 270
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR): 84, 230, 249
- amplicn: 83
- anidada: 84
-en tiempo real: 84
-fases: 83
- mltiple: 84
-partidores: 83
- Taq polimerasa: 83
Reactivacin: 225, 235
Reemergencia: 68, 320
Replicacin viral: 29, 214, 224
-adsorcin viral: 29
correceptor: 30, 244
dermatotropismo: 170
ligando viral: 30, 38
neurotropismo: 1 95
permisividad: 31 , 39
rango de hospedero: 31
receptor celular: 30, 39, 49, 244
susceptibilidad: 31
tropismo: 31 , 38, 170, 196
- biosntesis de protenas: 34
- ensamblaje: 35
- etapas de: 29
333
-liberacin viral: 35
lisis celular: 35, 40
yemacin: 35
- maduracin: 36, 248
- penetracin:
endocitosis: 32
fusin: 31
viropexia: 32
-replicacin genmica: 34, 247
ADN bicatenario: 34
ADN monocatenario: 33, 184
ARN bicatenario: 34
ARN monocatenario: 34, 179
ARN polimerasa: 34, 122, 143
-transcripcin viral: 33, 245
transcriptasa inversa: 34, 154, 241, 247
-variacin gentica: 36, 57, 163, 254
genoma segmentado: 36, 121
mutaciones: 36, 62, 154, 163, 253
recombinacin gnica: 36, 146, 280
reordenamiento genmico: 36, 62, 146
Resfro comn: 119, 120
Respuesta inmune adquirida: 52
-activa: 97
- celular: 54
clula presentadora de antgeno: 56
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) : 57
linfocitos T ayudador: 55
linfocitos T CD4+: 54
linfocitos T CD8+: 54
linfocitos T citotxico (LTc): 54, 129, 154
linfocitos T regulador: 55
tipo LTh1: 54, 128
tipo LTh2: 54, 128
- humoral: 52, 232
anticuerpos: 52
heterotpica: 146
homotpica: 146
inmunoglobulina: 181
linfocitos B: 52
primaria: 53, 96
refuerzo (booster): 101
secundaria: 53, 96
-pasiva: 96
Respuesta inmune innata: 48
- clulas asesinas naturales: 48
- clulas dendrticas: 48, 56
- citoquinas: 50
- defensinas: 48
-inflamacin: 51
- interfern: 50, 111, 161, 164
-patrones moleculares de patgenos (PAMP): 49
- receptores de patrones moleculares (PRR): 49
- receptores tipo to/1: 49, 128
- sistema del complemento: 49
Retrovirus: 241
Rinovirus: 119
Rotavirus: 139
- vacunas: 146
- electroferotipos: 144
Rubola: 181
-congnita: 182, 306
Sarampin: 178
SARS: 120
---334
Sensibilidad: 71
Serologa: 86, 250
-lgG: 87
-lgM: 87
Seroprevalencia: 69, 228, 236
She/1 va!: 87, 230
Sndrome cardiopulmonar: 27 4
SIDA: 243
Tabla 2 x 2 tetracrica: 69
Trasplante: 299
Vacunas:
- de virus vivos: 98, 146, 17 4, 178, 182, 205, 211 , 222, 261
- efectividad: 1 00
- eficiencia: 1 00
-esquema de vacunacin: 101
- no infectivas: 98, 152, 162, 273
- Programa ampliado de inmunizaciones (PAI): 99, 162, 181 , 182,
205, 211
- sistemticas: 99
Varicela zster: 176, 220, 301 , 317
Verruga: 189, 325
Vigilancia epidemiolgica: 70
Viroides: 25, 165
Viruela: 171
-erradicacin: 17 4
- alastrim: 17 4
Virus:
-Andes: 274
- cpside: 19
- clasificacin: 24
bioseguridad por riesgo: 91
de Baltimore: 25, 33
por estructura: 25
enzimas de restriccin: 145
genotipos: 127, 133, 143, 149, 160, 163, 182, 264
por patologa: 24
serotipos: 57, 133, 140, 149, 264
-delta: 165
- bola: 282
- Epstein-Barr: 61, 187, 232, 301
-entricos: 137
-en viajeros: 327
-estructura: 19, 244
compleja: 23, 271
icosadrica: 20, 132, 139, 142, 148, 166, 182, 184,213
helicoidal: 22, 178
- HTLV-1 : 64, 187
- inmunodeficiencia humana (VIH): 243, 303, 314, 326, 329
- Junn: 281
- linfotrpico: 242
- Machupo: 281
-manto o envoltura: 20, 121 , 127, 178, 213, 244
- Marburg: 282
- Norwalk: 137
- nucleocpside: 20
- papiloma humano: 63, 188
- parainfluenza: 131
- respiratorios: 117
-respiratorio sincicial (VRS): 127, 301
- taxonoma: 24
- West Ni le: 267, 329
Western blot: 87

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Luis Fidel Avendao Carvajal

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