Diretrizes Assistenciais

ANGIOEDEMA HEREDITRIO


Verso eletrnica atualizada em jan/2012







Autoria: Elda Maria Stafuzza Gonalves Pires
Data 19/01/2012, verso 1.0

Introduo
O angioedema hereditrio (AEH) uma doena autossmica dominante com
penetrncia incompleta, relativamente rara (prevalncia estimada de 1:50.000),
caracterizada por mutaes no gene do inibidor de C1 (C1-INH), uma protena reguladora
da ativao do sistema complemento, da coagulao e das cininas, que leva a episdios de
edema em diferentes rgos. Representa cerca de 2% de todos os casos de angioedema.
Aproximadamente 20% dos casos de AEH no tem histria familiar de angioedema e
ocorrem, provavelmente, por mutaes de novo. No h predileo por raa ou sexo,
entretanto uma evoluo mais grave tem sido observada em mulheres. A idade de incio
variavel, geralmente antes dos seis anos de idade, e tende a ser mais grave quando surge
precocemente.

Objetivos
Aumentar o reconhecimento e diagnstico de pacientes com AEH.
Promover o adequado tratamento da crise aguda de AEH.

Populao alvo
Pacientes com o diagnstico de AEH.

Populao excluda
Pacientes que apresentam angioedema associado a urticria.

Cenrio Clnico
Caracteriza-se clinicamente por edema recorrente, no pruriginoso, que ocorre
tipicamente na face, extremidades e genitlia, com durao de 2 a 5 dias. A dor abdominal
relatada em 70 a 80% dos casos, como consequncia do edema da parede intestinal, e
muitos pacientes so submetidos a intervenes cirrgicas desnecessrias, pela hiptese
de abdomen agudo. Pode ocasionar complicaes graves, como o edema de glote e morte
por asfixia, e tem uma mortalidade estimada em 25 a 40% nos pacientes que no so
identificados e tratados corretamente.
O angioedema hereditrio no acompanhado de urticria, e a presena desta,
especialmente se for pruriginosa, torna improvvel o diagnstico de AEH. O eritema

serpinginoso pode ser observado como manifestao prodrmica, antecedendo o
angioedema em alguns pacientes. Manifestaes mais raras, como cefalia intensa em
decorrncia de edema cerebral, reteno urinria, ou pancreatite aguda, tambm podem
ocorrer.
Os fatores desencadeantes j identificados so: pequenos traumas, estresse,
infeces, menstruao, gravidez, ingesto de bebida alcolica, mudanas de temperatura,
uso de inibidores da enzima de converso da angiotensina e uso de estrgeno
(contraceptivos e reposio hormonal).

Fisiopatologia
Os pacientes com AEH apresentam deficincia quantitativa e/ou qualitativa do C1-
INH, uma enzima inibidora de proteases, que pertence classe das serpinas. Alm de inibir
as esterases C1r e C1s do sistema complemento, o C1-INH participa tambm da regulao
dos sistemas de contato, de fibrinlise e de coagulao. A baixa concentrao de C1-INH
permite a ativao desordenada de todos esses sistemas.
O C1-INH o maior regulador do sistema de contato atravs da inibio da calicrena
e do fator XIIa da coagulao (Figura 1). A deficincia de C1-INH acarreta aumento da
produo de bradicinina, o principal mediador do AEH.


Figura I: Bradicinina o principal mediador da AEH

Classificao

Atualmente o AEH dividido em trs grupos (Tabela 1). A maioria dos pacientes (80-
85%) apresenta o AEH do tipo I, com diminuio da sntese de C1-INH (defeito quantitativo).
No tipo II (15-20% dos casos), o defeito funcional com nvel srico de C1-INH normal,
porm sua atividade reduzida. O AEH tipo III, mais raro e identificado recentemente,
acomete principalmente as mulheres e se caracteriza por nveis e atividade normais de C1-
INH. Parece estar associado a elevados nveis de estrgeno exgeno e/ou a mutaes no
gene do Fator XII da coagulao. No AEH tipo III, o incio de sintomas mais tardio, e o
curso da doena tende a ser mais benigno.
Entre os diagnsticos diferenciais do AEH, destaca-se o Angioedema Adquirido
(AEA), que se manifesta de maneira semelhante doena hereditria. O AEA est
associado a doenas autoimunes e linfoproliferativas, onde h consumo do C1-INH, seja por
sua ativao ou pela produo de autoanticorpos anti-C1-INH. Em 75% destes pacientes
observa-se a reduo dos nveis sricos de C1q.

Tabela 1: Classificao do AEH
Tipo Defeito
Tipo I - Quantitativo Diminuio da sntese do Inibidor de C1
Tipo II - Qualitativo Diminuio da funo do Inibidor de C1
Tipo III Sem deficincia de C1-INH
Nveis e funo do inibidor de C1 normais:
A Dependente de estrgeno ou associado ao estrgeno
B Mutao do Fator XII (fator de Hageman)
C - Idioptico

Consideraes para o diagnstico

No AEH h uma ativao contnua do complemento, com consumo de C4. Apenas 2
a 5% dos pacientes apresentam nveis de C4 normais no perodo entre as crises.
Na suspeita clnica de AEH, recomenda-se a dosagem srica de C4 e C1-INH. Se os
nveis sricos forem baixos, e AEA no for a hiptese diagnstica, o diagnstico
compatvel com AEH tipo I. Caso o diagnstico de AEA seja possvel pois no h histria
familiar, e o incio dos sintomas for tardio, aps os 40 anos, necessria a dosagem de C1q,
que se encontra reduzido em 75% dos casos. Se os valores de C1q forem baixos, o
diagnstico altamente compatvel com AEA.
Caso o nvel de C4 esteja normal ou baixo e o de C1-INH normal, mas haja forte
suspeita clnica de AEH, recomenda-se a avaliao funcional de C1-INH. Esta estar
diminuda no AEH tipo II, com valores de C1q normais. Os testes devem ser repetidos, pelo
menos uma vez, para confirmar o diagnstico (Figura 2).

Quando os nveis de C4 e C1-INH forem normais tanto do ponto de vista quantitativo
como funcional, o diagnstico de AEH tipo I e tipo II podem ser descartados. Contudo, estes
resultados no excluem o AEH tipo III, ou angioedema estrgeno dependente.
A avaliao das mutaes no necessria para confirmar o diagnstico de AEH
tipo I e tipo II, contudo a avaliao de mutaes do Fator XII pode ser necessria para
investigar o tipo III (responsvel por 1/3 dos casos).
Nos lactentes os nveis de protenas do complemento so muito variveis, portanto
pacientes com histria familiar devem realizar as dosagens de C4 e C1-INH aos 6 meses, e
repet-los com 1 ano de idade para confirmar o diagnstico.



Figura 2: Fluxograma Diagnstico de AEH


Segundo os critrios diagnsticos da Associao Brasileira de Alergia e
Imunopatologia, o AEH confirmado quando o paciente apresenta um critrio clnico
principal e um critrio laboratorial (Tabela 2).

C4
Baixo
C1 - INH
Quantitativo
Normal
C1 - INH
Funo
Baixo
AEH Tipo II
Normal
Idioptico
Baixo
C1q
Normal
AEH Tipo I
Baixo
AEA
Normal
AEH Tipo III ou
Idioptico

Tabela 2: Critrios Diagnsticos de AEH
I Critrios Clni cos Principais
a) Angiodema autolimitado, no inflamatrio, sem urticria, geralmente recorrente e com durao maior
que 12 horas
b) Dor abdominal de remisso espontnea, sem causa orgnica determinada, geralmente recorrente e
com durao maior
que 6 horas
c) Edema larngeo recorrente
II Critrios Clni cos Secundrios
a) Histria familiar de AEH
III Critrios Laboratoriai s
a) Inibidor de C1 quantitativo <50%, em duas amostras distintas
b) Inibidor de C1 funcional <50%, em duas amostras distintas
c) Mutao do gene do inibidor de C1

Diagnstico diferencial
Vrios so os diagnsticos diferenciais, e dependem dos rgos acometidos (Tabela
3).

Tabela 3: Diagnsticos Diferenciais
Manifestao clnica Diagnsticos diferenciai s
Angioedema de face,
extremidades ou genital
Angioedema por hipersensibilidade (alimentos, veneno de
insetos, ltex etc), anafilaxia, reao a medicamentos (especialmente
AINEs e IECA), urticria/angioedema idiopticos, angioedema
adquirido
Angioedema larngeo Anafilaxia, laringite, corpo estranho, disfuno de pregas vocais
Dor abdominal
acompanhada de distenso
e vmitos
Abdome agudo cirrgico (apendicite, peritonite, cisto de ovrio roto,
etc)
Edema de extremidades
com dor articular
Artrites soronegativas, Fibromialgia
Edema grandes lbios Linfangite, Celulite
Edema escrotal Epididimite, toro testicular, Celulite, Linfangite

Recomendaes para o tratamento
O tratamento inicia com a orientao aos pacientes sobre o risco das crises, fatores
agravantes e de risco, e formas de tratamento. Fatores desencadeantes, como uso de iECA
ou terapias hormonais base de estrognios, exposio a trauma direto (esportes de
impacto, por exemplo) devem ser contra-indicados, quando possvel.
O tratamento farmacolgico pode ser dividido em trs modalidades: profilaxia a longo
prazo, profilaxia a curto prazo e tratamento da crise.






1) Profilaxia a longo prazo:
Tem como objetivo diminuir a frequncia e gravidade das crises. Indivduos com
sintomas frequentes ou com histria de crises de angioedema envolvendo as vias areas
superiores devem receber o tratamento profiltico. No Brasil temos disponvel os
andrgenos atenuados (danazol, estanazolol e oxandrolona), considerados primeira linha
(RECOMENDAO B), e os anti-fibrinolticos (cido epsilon-amino-caprico e cido
tranexmico), utilizados em mulheres em idade frtil e crianas (RECOMENDAO C). O
concentrado do C1-INH ainda no est disponvel no Brasil.
A terapia mais eficaz e melhor tolerada para profilaxia a longo prazo no AEH so os
andrgenos atenuados (RECOMENDAO B) que aumentam os nveis do C1-INH e da
frao C4 do complemento e reduzem as crises de angioedema. Pode-se iniciar o
tratamento com altas doses (danazol, 600 mg/dia) e reduo subsequente, ou se iniciar com
uma baixa dose (danazol, 50-200 mg) e aumento conforme a necessidade. Dessa forma
existem dois protocolos estabelecidos:


a) Protocolo de Milo: induo com alta dose e reduo posterior:
Danazol: 400 a 600 mg ao dia durante um ms;
reduo de 1/3 da dose ou 100 mg a cada ms;
na dose de 200 mg/dia, reduzir 50 mg a cada dois meses;
na dose de 100 mg/dia, reduzir 50 mg a cada trs meses;
dose mnima de 50 mg diariamente, cinco dias por semana;
em caso de recidiva dos sintomas, reinduzir com a dose iniciada para a remisso e
diminuir para uma dose de manuteno maior que a prvia.

b) Protocolo de Budapest: induo com baixa dose e aumento posterior:
Danazol 2,5 mg/kg (mximo 200 mg), diariamente por um ms;
na ausncia de resposta, aumentar para 300 mg ao dia, por 2-4 semanas;
na ausncia de resposta, aumentar para 400 mg diariamente, por 2-4 semanas;
se controle dos sintomas na dose de 200 mg, reduzir a dose para 100 mg
diariamente, por um ms;
se controle com 100 mg, reduzir para 50 mg diariamente, ou 100 mg em dias
alternados;
se sintomas prodrmicos de crise, dobrar a dose por vrios dias.

2) Profilaxia a curto prazo:
Indicada para a preveno de crises durante procedimentos sabidamente
desencadeadores de angioedema, como procedimentos cirrgicos (principalmente crnio-
faciais), procedimentos diagnsticos invasivos (endoscopia) e manipulaes dentrias. As
medicaes so as mesmas usadas na profilaxia a longo prazo, mas com posologia
diferenciada.
Os procedimentos invasivos nesses pacientes devem ser realizados em ambiente
hospitalar, com acesso a equipamentos de emergncia, e deve estar disponvel na sala do
procedimento uma medicao indicada para o tratamento da crise aguda.

3) Tratamento da crise aguda:
Os sinais e sintomas da crise aguda incluem angioedema de face, genital, extremidades,
laringe ou dor abdominal difusa, tipo clica, sem outra causa aparente. So classificadas em
crises leves, moderadas e graves. A necessidade de tratamento deve ser avaliada levando-
se em conta a gravidade da crise e o impacto do edema nas atividades dirias e qualidade
de vida do paciente (Fluxograma 3 e Tabela 4).


I. Crises sem impacto nas atividades de vida dirias como pequeno edema perifrico,
como mos e ps, genital ou facial sem comprometimento respiratrio:
a. Sintomticos (analgsicos) para alvio de sintoma especfico,
b. Dobrar a dose do andrgeno profiltico, se estiver utilizando,
c. Considerar a introduo do cido tranexmico (Transamin) 20-50mg/kg/dia,
dividido em 2 a 3 vezes ao dia (mximo 4-6g/ dia), se no estiver utilizando
profilticos (RECOMENDAO C).
d. Se evoluir com edema de lngua ou vias areas, sintomas respiratrios ou
quadro abdominal, partir para item III.

II. Crises com prejuizo das atividades de vida dirias:
a. Icatibanto (Firazyr) 1 ampola (30mg) SC no abdome o mais precoce
possvel (RECOMENDAO B); repetir a cada 6hs (mx 3 doses), se crise
refratria; na falta deste ou se paciente menor de 18 anos:
b. Plasma fresco 2U IV ou 10ml/kg (RECOMENDAO D)
c. Sintomticos (analgsicos) se necessrio
d. Dobrar a dose do andrgeno profiltico, se estiver utilizando
e. Observao/ Internao conforme resposta ao tratamento

III. Crises com edema de lngua e/ou vias areas, edema de glote, abdome agudo no
cirrgico
a. Monitorizao, oxignio e acesso venoso instalados (com expanso volmica
e analgesia nos quadros abdominais)
b. Considerar IOT precoce para os casos de acometimento de via area
c. Concentrado de C1-INH (RECOMENDAO A), na ausncia deste,
d. Icatibanto (Firazyr) 1 ampola (30mg) SC no abdome o mais precoce
possvel (RECOMENDAO B); repetir a cada 6hs (mx 3 doses), se crise
refratria; na falta deste ou se paciente menor de 18 anos:
e. Plasma fresco 2U IV ou 10ml/kg (RECOMENDAO D)
f. Sintomticos (analgsicos, antiemticos, espasmolticos)
g. Dobrar a dose do andrgeno profiltico, se estiver utilizando.
Manter paciente em observao se acometimento respiratrio,
avaliar necessidade de internao em UTI.
Figura 3: Fluxograma de Tratamento da Crise Aguda AEH no HIAE




* os pacientes menores de 18 anos, devem receber o plasma fresco congelado, ao invs do
icatibanto.


A crise aguda do AEH tipo III responde muito bem ao concentrado de C1-INH. Tanto
o Ecalantide como o Icatibanto tem um benefcio em potencial no tratamento, j que sua
fisiopatologia tambm envolve o aumento da bradicinina, porm isso ainda no foi validado
em nenhum estudo. No Brasil, como no temos disponvel o concentrado de C1-INH,
podemos utilizar o plasma fresco congelado para estes pacientes.


AEH tipo I ou II
Crise Aguda
Pequeno edema perifrico,
sem impacto qualidade de
vida
Sintomticos
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico ou
introd Ac Tranexmico
Edema perifrico, genitais,
com prejuzo atividades
dirias
> 18 anos*
Icatibanto 30mg SC
Repetir Icatibanto a cada
6hs, se necessrio
Sintomticos: analgsico,
antiespasmdico,
antiemticos
Observao/ Internao
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico
Edema de lngua/ glote
> 18 anos*
ABC, Monitorizao
cardaca
IOT Precoce
Icatibanto 30mg SC
Repetir Icatibanto a cada
6hs, se necessrio
Sintomticos
Internao (UTI)
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico
Dor abdominal grave
> 18 anos*
Icatibanto 30mg SC
Repetir Icatibanto a cada
6hs, se necessrio
Sintomticos: analgsico,
antiespasmdico,
antiemticos
Observao/ Internao
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico


Tabela 4: Tratamento medicamentoso das crises - doses dos medicamentos
Nome ci entfico Nome comerci al Dose Eventos adversos
Concentrado de C1INH* e
C1INH recombinante*
Berinert
Cinryze
1000U EV ou 10-20U/kg ---
Icatibanto Firazyr
30mg/dose SC e repetir 2
a
dose se
crise persistir (aps 6hs)
Somente pacientes >18 anos
Hiperemia local
Ecalantide* Kalbitor
20U/kg ou 30mg/dose SC e repetir 2
a

dose se crise persistir
Hipersensibilidade,
anafilaxia
cido tranexmico Transamin
20-50mg/kg/dia VO (em 2-3 vezes/
dia)

Plasma fresco congelado** --- 10mL/kg EV
Hiperosmolaridade,
agravamento da
crise
*Medicamentos no registrados no Brasil.
** Plasma fresco
O uso de plasma fresco est indicado em pases sem disponibilidade de outros tratamentos
para a crise aguda. Entretanto, tal tratamento pode piorar a crise de AEH, pois, na
transfuso do plasma, o paciente recebe os demais componentes do sistema do
complemento, alm do C1-INH. Ainda h certas preocupaes com a segurana do plasma
fresco (por exemplo, leso pulmonar aguda relacionada transfuso, anafilaxia e
transmisso viral) e a necessidade de volume relativamente grande pode ser problemtica
na emergncia, ou em pacientes com sensibilidade a grandes volumes.

Indicaoes de internao/ acionamento da retaguarda
Pacientes com crise abdominal importante, e/ou edema de glote devem ser
monitorizados e internados. Para pacientes com diagnstico recente de AEH, que no
fazem acompanhamento com imunologista, a retaguarda deve ser acionada.

Highlights
O AEH uma doena potencialmente grave, com alta morbimortalidade e impacto
na qualidade de vida. O diagnstico confirmado atravs do quadro clnico sugestivo
(ataques de angioedema, especialmente se acometerem a laringe e dores abdominais
inexplicadas) e do baixo nvel srico do C1INH quantitativo ou funcional. O tratamento visa
reduzir e tratar as crises. Na vigncia de uma crise (edema de vias areas e/ou dor
abdominal), o suporte clnico fundamental. O tratamento especifico medicamentoso no
Brasil restringe-se ao Icatibanto - bloqueador do receptor da bradicina B2 (principal
mediador qumico envolvido na patognese) (RECOMENDAO B), e na ausencia deste ao

plasma fresco (RECOMENDAO D), sem eficcia comprovada em estudos, e com riscos
ao paciente.

Al goritmo/ Fluxograma


* os pacientes menores de 18 anos, devem receber o plasma fresco congelado, ao invs do
icatibanto.

Referncias bibliogrficas
1. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J . Hereditary Angioedema: New Findings
Concerning Symptoms, Affected Organs and Course. Am J Med 2006; 119: 267-74.
AEH tipo I ou II
Crise Aguda
Pequeno edema perifrico,
sem impacto qualidade de
vida
Sintomticos
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico ou
introd Ac Tranexmico
(dema perifrico, genitais,
com prejuzo atividades
dirias
> 18 anos*
Icatibanto 30mg SC
Repetir Icatibanto a cada
6hs, se necessrio
Sintomticos: analgsico,
antiespasmdico,
antiemticos
Observao/ Internao
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico
Edema de lngua/ glote
> 18 anos*
ABC, Monitorizao
cardaca
IOT Precoce
Icatibanto 30mg SC
Repetir Icatibanto a cada
6hs, se necessrio
Sintomticos
Internao (UTI)
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico
Dor abdominal grave
> 18 anos*
Icatibanto 30mg SC
Repetir Icatibanto a cada
6hs, se necessrio
Sintomticos: analgsico,
antiespasmdico,
antiemticos
Observao/ Internao
Dobrar a dose do
andrgeno profiltico

2. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ , Zuraw B et al. 2010
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alerg imunopatol 2010; 33: 80-87.


Nota: Estas recomendaes resultaram da reviso crtica da literatura e de prticas atuais, e
no tem a inteno de impor padres de conduta, mas ser um instrumento na prtica clnica
diria. O mdico, frente ao seu paciente (inclusive considerando as opinies deste), deve
fazer o julgamento a respeito da deciso de tratamento ou das prioridades de qualquer
procedimento.