DESCRIPCION

Un ensayo de diagn ostico para la esquizofrenia que emplea niacina.

Campo de la invenci on
La invencion se reere a una prueba o ensayo de diagn ostico para uso en la esquizofrenia.
Antecedentes
La esquizofrenia es una enfermedad psiquiatrica com un que en la mayor parte de las poblaciones
afecta a aproximadamente el 1 % de las mismas. Existen muchas manifestaciones o cuadros diferentes
de la enfermedad, que pueden dividirse a groso modo en dos grupos principales, los rasgos positivos y
los rasgos negativos o decitarios. Los rasgos o manifestaciones positivas incluyen alucinaciones
auditivas, comportamiento extra no, e incluso desequilibrios y, en ocasiones, paranoia. Las manifestacio-
nes negativas incluyen retraimiento social y emocional y ausencia de respuestas emocionales a lo que esta
aconteciendo en el entorno del sujeto. Algunos de estos sntomas son compartidos por otros des ordenes
psiqui atricos y, especialmente en los a nos iniciales de la enfermedad, puede resultar difcil distinguir la es-
quizofrenia de la depresi on, de la enfermedad manaco-depresiva, de las psicosis inducidas por el consumo
de drogas y de las psicosis relacionadas con el alcoholismo.

Unicamente a largo plazo es posible realizar
un diagn ostico de la esquizofrenia con una abilidad razonable. Esta certidumbre en el diagn ostico en las
primeras etapas de la enfermedad tiene importantes consecuencias pr acticas, puesto que las terapias para
los distintos desequilibrios son diferentes y la incertidumbre puede retrasar, en ocasiones durante muchos
a nos, la introducci on de la terapia optima. Una prueba o ensayo con base bioqumica que mejorase el
diagn ostico temprano sera, por tanto, de gran valor.
Se tiene la evidencia de que existe en la esquizofrenia una anormalidad bioqumica en el metabo-
lismo de los acidos grasos de las membranas fosfolpidas para dar prostaglandinas (Horrobin DF, Lancet
1:936-7, 1977; Horrobin, D.F., Glen, A.I.M., Vaddadi, K.S., Schizophrenia Research (Investigacion de la
esquizofrenia), 1994). En particular, en los esquizofrenicos que adolecen del sndrome decitario existe
una disminuci on substancial de las concentraciones de acido araquid onico (AA) y de acido docosahexe-
noico (DHA) en las membranas de las celulas rojas (Solicitud de Patente Europea N

0599576). Existen
tambien ciertas peculiaridades en la estructura genetica de la cPLA2 (fosfolipasa A2) (Solicitud de Pa-
tente PCT N

97/04127).
La niacina ( acido nicotnico) es una vitamina que, cuando se administra en una dosis oral elevada,
provoca un acusado rubor en la piel de la cabeza, del tronco y de los brazos. Este enrojecimiento se
debe a la dilatacion de los vasos causada por la liberacion de prostaglandina D
2
del AA. En 1980, Horro-
bin constat o que, mientras que la mayor parte de los individuos normales experimentaban un marcado
enrojecimiento en respuesta a una dosis de niacina de entre 100 y 300 mg administrada oralmente, una
proporci on substancial de los esquizofrenicos no se ruborizaba. Muchos de los individuos que no se
ruborizaban, aunque no todos, eran pacientes con el sndrome decitario. Horrobin sugiri o, en conse-
cuencia, que podra utilizarse la respuesta de enrojecimiento a la administracion oral de niacina como
ayuda para el diagn ostico de la esquizofrenia (Horrobin, D.F., Journal of Orthomolecular Psychiatry, 9:
33-34, 1980). La idea consista en que los individuos que evidenciaban un cuadro de comportamiento
posiblemente indicativo de la esquizofrenia y que no experimentaban enrojecimiento en respuesta a la
niacina padeceran la esquizofrenia casi con total seguridad. Los individuos que se ruborizaban podran
tener o no la enfermedad. Sin embargo, en los individuos que no se ruborizaban podra introducirse sin
demora la terapia apropiada. Horrobin se percat o tambien de que algunos pacientes cuya esquizofrenia
mejoraba al ser tratados con acidos grasos esenciales vean modicada su respuesta de no-enrojecimiento
a enrojecimiento, y sugiri o que podra utilizarse el enrojecimiento como indicador de la mejora en la
respuesta al tratamiento. Otros investigadores han conrmado que una proporci on substancial de los
esquizofrenicos no responde con enrojecimiento a una dosis oral ja de niacina (Rybakowski, J. et al.,
Biological Psychiatry (Psiquiatra biol ogica), 29: 834-61, 1990; Hudson, J. et al., Biological Psychiatry,
41: 507-13, 1997). Sin embargo, existen diversos inconvenientes de la prueba oral. La reacci on de en-
rojecimiento aparece a menudo acompa nada de picor y sensaci on de hormigueo que pueden ser muy
angustiosos, y puede sobrevenir una cada de la presi on sangunea. En particular, en los pacientes de
paranoia, las respuestas pueden desencadenar la sospecha y la hostilidad. Ademas, el tratamiento oral
implica una unica respuesta de todo o nada que resulta difcil, si no imposible, de cuanticar.
La invenci on
Se ha encontrado ahora, de forma sorprendente, que el ensayo oral puede ser reemplazado por una
prueba sencilla que implica la aplicacion de diferentes concentraciones de acido nicotnico o de sus esteres
alqulicos C
1
-C
10
de cualquier forma que sea ecaz, o incluso en una unica concentracion escogida, sobre
la piel. Esto resulta sencillo de aplicar y no provoca angustia. El ensayo es de r apida lectura, por ejemplo
en entre 3 y 6 minutos, y una reacci on negativa se constata deseablemente transcurridos 15 minutos, en
contraste con los 30-60 minutos que podran necesitarse en el ensayo oral. Adem as, no se ve afectado por
el tiempo ni por el hecho de que el individuo que se somete a la prueba tenga o no el est omago lleno, y
puede hacerse de forma cuantitativa.
La invencion, en sus diversos aspectos, se establece en su totalidad en las reivindicaciones, a las que
se hara referencia, pero puede resumirse como el uso de acido nicotnico o de sus esteres alqulicos C
1
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C
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para la fabricaci on de medicamentos para el seguimiento y la diagnosis de la esquizofrenia, y como
dispositivos que comprenden dichas preparaciones de uso t opico.
El ensayo comprende la aplicacion t opica de soluciones de niacina, preferiblemente en un portador
tal como gasa, algodon, cera o un material apropiado de bra o absorbente, sobre la piel de una parte
cualquiera del cuerpo, pero, de forma conveniente, sobre el antebrazo o la parte superior del brazo. Puede
utilizarse un intervalo de soluciones entre 0,00001 M y 1 molar. Es posible escoger y emplear una unica
concentracion, si bien se utiliza de forma deseable un intervalo de etapas que vara en n umero entre dos
y veinte. Se ha encontrado conveniente el uso de un intervalo de cuatro soluciones de 0,1, 0,01, 0,001 y
0,0001 M, por ejemplo, de 0,05 ml cada una, si bien es posible utilizar otras concentraciones comprendidas
en el intervalo y otros n umeros de etapas seg un se considere apropiado, tanto para la diagnosis como para
el seguimiento, tal como se ha expuesto anteriormente. Resulta particularmente conveniente incorporar
parches impregnados de niacina a un pl astico u otra tira, en los que los parches individuales varan, por
ejemplo, entre 1 y 20 mm de di ametro, y en los que los parches consisten en cavidades o depresiones
individuales que pueden estar separadas entre s en cualquier distancia comprendida entre 0,5 mm y 20
mm, y preferiblemente entre 2 y 10 mm. Las cavidades o depresiones pueden estar obturadas o cerradas
hermeticamente por otro pl astico u otra tira que los asle de la atmosfera y que pueda retirarse inmedia-
tamente antes del ensayo. La tira con las cavidades abiertas puede aplicarse entonces sobre la supercie
de la piel con una ligera presion y retirarse despues de un tiempo adecuado que puede ser, por ejemplo,
de entre 0,5 minutos y 10 o 15 minutos, pero que preferiblemente es de entre 3 y 6 minutos.
En los individuos normales, transcurrido un corto tiempo, una concentraci on adecuada de niacina de
aplicacion t opica produce tanto el enrojecimiento (rubor) de la piel como la hinchazon (edema) de la
misma. Ambos efectos se deben a la vasodilatacion de los peque nos vasos sanguneos de la piel. La rojez
puede evaluarse por comparaci on con la piel adyacente no afectada por medio de una escala apropiada
que puede consistir en presente o ausente, o puede ser semi-cuantitativa, tal como leve, moderada o
acusada, o bien puede ser completamente cuantitativa con el uso de un espectr ometro o de otro instru-
mento apropiado, por ejemplo, un medidor de ujo sanguneo. El edema puede evaluarse de la misma
manera como presente o ausente, o puede considerarse de forma semi-cuantitativa o cuantitativa.
Se ha aplicado este ensayo a 38 pacientes con esquizofrenia y a 22 individuos de control, utilizando
concentraciones de niacina de 0,1, 0,01, 0,001 y 0,0001 M (molar), cada una de ellas de 0,05 ml, e inter-
valos temporales de 0,5, 10, 15, 20 y 25 minutos despues de la aplicacion de los parches con contenido de
niacina. Se ha utilizado asimismo un sistema de evaluacion en el cual el grado de rojez bajo cada parche
se ha puntuado como: 0 = sin cambios, 1 = rojez leve, 2 = rojez moderada y 3 = rojez acusada. Cuando
se utilice el ensayo comercialmente, unas tablas de color de muestra pueden mostrar la forma como puede
emplearse el ensayo en individuos de diferente color de piel. En los individuos de piel particularmente
oscura, puede necesitarse el edema o la medida de la temperatura supercial de la piel o de la perdida de
calor para obtener los mejores resultados.
La Tabla 1 muestra las puntuaciones obtenidas por los dos grupos transcurridos 5 minutos desde la
aplicacion de la prueba, tiempo para el que se evidencia una notable diferenciaci on entre ambos grupos:
TABLA 1
porcentaje de individuos de control normales (n = 22) y de esquizofrenicos (n = 38) que responden, a
los cinco minutos de la aplicaci on de niacina de uso t opico, con ausencia de enrojecimiento [0], y con
un enrojecimiento suave [1], moderado [2] o acusado [3] de la piel; C = individuos de control y S =
esquizofrenicos
Concentraciones de niacina
0,1 M 0,01 M 0,001 M 0,001 M
C S C S C S C S
Respuesta
Ausencia [0] 4,5 13,5 9,1 41,2 31,8 67,6 35,3 88,2
Suave [1] 9,1 37,8 13,6 41,2 9,1 29,4 29,4 8,8
Moderada [2] 27,3 43,2 45,5 17,6 40,9 2,9 17,6 2,9
Acusada [3] 59,1 5,4 31,8 0 18,2 0 17,6 0
Como puede observarse, las tres concentraciones m as bajas no producen una reaccion marcada en
ninguno de los esquizofrenicos. Incluso una reaccion moderada, en las dos concentraciones inferiores, no
se muestra sino por muy pocos de los esquizofrenicos, mostrando la gran mayora una reaccion leve o
ninguna en absoluto. En contraste, s olo el 4,5 % de los individuos normales no experimentaron ninguna
respuesta ni siquiera a la concentracion m as elevada. Dada la dicultad de realizar un diagn ostico seguro
de la esquizofrenia, la indicacion proporcionada por el nuevo ensayo es, en consecuencia, de gran valor si
se usa en combinacion con otros criterios. Una caracterstica importante es que cabe esperar que el en-
sayo, al igual que con la niacina oral (Rybakowsky, J. et al., Biological Psychiatry, loc. cit.) proporcione
una respuesta en individuos depresivos al igual que en individuos normales.
De forma adecuada, la niacina se encuentra en soluci on acuosa bajo la forma de ester alqulico C
1
a
C
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, tal como el ester de metilo o de hexilo, si bien puede utilizarse cualquier forma que sea ecaz, es
decir, que traspase la piel y desencadene la reaccion de enrojecimiento en los individuos normales. La
nicotinamida (niacinamida), que no desencadena la reaccion, no es adecuada.
En los dibujos:
la Figura 1 es un dispositivo sencillo de aplicacion manual;
la Figura 2 es un dispositivo con forma de brazalete provisto de un mecanismo de sujecion de ganchos
y lazos (marca comercial Velcro); y
la Figura 3 es una secci on de una parte de la Figura 1, tomada axialmente a la tira seg un se observa
desde su extremo derecho.
En los dibujos, que son unicamente ejemplos de modos de utilizacion de la invenci on, una tira 1
de pl astico moldeado y exible esta provista de huecos o cavidades 2, cada una de las cuales soporta
una almohadilla de gasa 3 impregnada de una solucion de nicotinato de metilo con las concentraciones
sucesivas de la Tabla 1. Las almohadillas tienen un diametro de 16 mm y aproximadamente 1,5 mm de
espesor. Una tira de soporte o respaldo 4 est a jada por medio de un adhesivo sensible a la presi on,
de modo que sea arrancada cuando se haya de utilizar el dispositivo. Una vez arrancada, el dispositivo
se aplica sobre el cuerpo, de forma conveniente en el antebrazo, con las almohadillas en contacto con la
piel. El dispositivo puede sujetarse bajo la presi on de los dedos (Figura 1, un dedo en cada almohadilla)
o bien gracias al elemento de sujecion (Figura 2), cuyas dos partes se indican por 6 y 7, indic andose la
extension de la tira de respaldo por la referencia 5. Transcurridos, por ejemplo, 5 minutos, el dispositivo
se retira y se constata la reaccion de la piel como ya se ha descrito.
REIVINDICACIONES
1. El uso de acido nicotnico, o de sus esteres alqulicos C
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o C
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, de cualquier forma efectiva como una
preparaci on de uso t opico que proporciona la absorci on de la niacina de cualquier forma efectiva a traves
de la piel, con la producci on de un efecto diferenciado entre los esquizofrenicos y los no-esquizofrenicos
en cuanto a la rojez e hinchaz on de la piel, en la preparaci on de una composici on para uso en un metodo
de diagn ostico o seguimiento de la esquizofrenia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el efecto diferenciado es observable visualmente
en terminos del color, o por la medida de la temperatura o perdida de calor, que se ha de evaluar por
comparacion con una escala previamente confeccionada.
3. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el ester de niacina es un ester alqulico C
110
.
4. El uso de acuerdo con la reivindicaci on 3, en el cual el ester de niacina es un ester alqulico C
16
.
5. El uso de acuerdo con la reivindicaci on 4, en el cual el ester de niacina es ester metlico.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la niacina o ester
esta presente en la preparaci on en una concentraci on de entre 0,00001 M y 0,1 M.
7. El uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el cual la niacina o ester esta presente en una con-
centracion de entre 0,0001 M y 0,1 M.
8. El uso de dos o m as preparaciones t opicas que contienen niacina, conteniendo cada preparacion
niacina en una concentraci on diferente, con la produccion de un efecto diferenciado entre esquizofrenicos
y no-esquizofrenicos en cuanto a la rojez e hinchazon de la piel, en la preparaci on de una composici on
para uso en un metodo de diagn ostico o de seguimiento de la esquizofrenia.
9. El uso de dos o m as preparaciones t opicas que contienen un ester alqulico C
110
de niacina,
conteniendo cada preparaci on ester de niacina en una concentracion diferente, con la produccion de un
efecto diferenciado entre esquizofrenicos y no-esquizofrenicos en cuanto al enrojecimiento e hinchaz on de
la piel, en la preparacion de una composici on para uso en un metodo de diagn ostico o de seguimiento de
la esquizofrenia.
10. Un dispositivo para el diagn ostico o el seguimiento de la esquizofrenia que comprende una plu-
ralidad de preparaciones de uso t opico, cada una de las cuales contiene niacina en una concentracion
seleccionada de entre el grupo compuesto por: 0,1 M; 0,01 M; 0,001 M y 0,0001 M, contendiendo cada
preparaci on de uso t opico la niacina en cualquier forma ecaz que posibilite la absorci on de la niacina a
traves de la piel.
11. Un dispositivo para el diagn ostico o el seguimiento de la esquizofrenia que comprende una plurali-
dad de preparaciones de uso t opico que contienen un ester alqulico C
110
de niacina en concentraciones
seleccionadas de entre el grupo compuesto por: 0,1 M; 0,01 M; 0,001 M y 0,0001 M, contendiendo cada
preparaci on de uso t opico el ester de niacina en cualquier forma ecaz que posibilite la absorci on del ester
de niacina a traves de la piel.
12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci on 10 o la reivindicaci on 11, que comprende, ademas,
una tira exible que tiene una pluralidad de huecos o cavidades, en la cual cada una de las preparaciones
de uso t opico est a contenida en una de las cavidades, conteniendo cada cavidad una concentraci on dife-
rente de niacina o de ester, y estando destinada la tira exible a aplicarse sobre la piel de un paciente y
a poner cada una de las preparaciones de uso t opico en contacto con la piel.
13. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci on 12, en el cual la tira exible se obtura o cierra
hermeticamente con una pelcula de cubierta retirable.
14. Un dispositivo para el diagn ostico o el seguimiento de la esquizofrenia que comprende: una prepa-
racion de uso t opico que contiene niacina en cualquier forma ecaz y en una concentraci on comprendida
en el intervalo de 0,00001 M a 1 M que permita la absorcion de la niacina a traves de la piel; y una ayuda
de cuanticacion para puntuar la reacci on de enrojecimiento de la piel.
15. Un dispositivo para el diagn ostico y el seguimiento de la esquizofrenia que comprende: una pre-
paracion de uso t opico que contiene ester alqulico C
110
de niacina en cualquier forma ecaz y en una
concentracion comprendida en el intervalo entre 0,00001 M y 1 M que permita la absorci on del ester de
niacina a traves de la piel; y una ayuda de cuanticaci on para puntuar la reacci on de enrojecimiento de
la piel.
16. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci on 14 o la reivindicacion 15, en el cual la ayuda de
cuanticaci on es una tabla de color.
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