RESUMO IMUNOLOGIA (3 fase)

-- Judah Benhur Campos (12.2)

Bibliografia: anotaes de aula, Imunologia (Coico), Imunologia bsica/ Imunologia molecular
(Abbas) e Imunologia de Janeway (s pra agregar status ao resumo).
Informaes pesquisadas para resumir o que o professor considerou relevante na aula. Use com moderao e
sabedoria.


Hipersensibilidade quando a resposta imunolgica produz danos e algumas vezes respostas
fatais. Os mecanismos celulares e moleculares so praticamente idnticos s respostas normais de
defesa de um hospedeiro. Causam dano pelo fato de serem respostas exageradas a Ags estranhos
ou por serem reaes inadequadas aos antgenos prprios. (Coico).
Classificao de Gell e Coombs (1963): Tipo I ao IV.
Tipos I/ II e III: Humorais (participao de Igs) Imediatas.
Tipos IV: celular (participao de LT). Chamada de resposta tardia.
Hipersensibilidade tipo I imediata IgE dependente

Origem: gentica/ multifatorial.
Ocorre em indivduos expostos a determinados Ags estranhos aos quais ele j tinha sido
sensibilizado (ou no pode ocorrer uma crise na primeira exposio caso haja uma reao
cruzada). Indivduos que sofrem esse tipo de reao: atpicos.
mediada por IgE atravs da regio FC do anticorpo e dos receptores de FC nos mastcitos
(receptor FcRI) e basfilos. Indivduos atpicos produzem muito mais IgE do que indivduos
comuns.
Mastcitos possuem alta afinidade com IgE. A meia-vida do IgE curta (em torno de 2 dias),
mas quando est ligado ao receptor aumenta consideravelmente. Importante saber que os IgE
primeiramente se ligam aos mastcitos para depois o Ag se ligar a eles.

Exemplos: alergias alimentares, asma, rinite, reaes "alrgicas" de um modo geral. O termo
alergia, corretamente aplicado, refere-se aos quatro tipos de hipersensibilidade, mas
popularmente o tipo I o chamado de alergia (Edelton). Reao anafiltica o maior perigo da
hipersensibilidade de tipo I.

Fase de sensibilizao: Ocorre a produo de anticorpos IgE em resposta a um antgeno e a
ligao dos anticorpos a receptores Fc (FcRI). Os mastcitos se tornam sensveis ativao na
prxima exposio ao antgeno. Dois receptores Fc precisam estar associados estavelmente pra
ocorrer ativao (desgranulao) Sempre esto envolvidos dois IgEs.

Fase de ativao: Ocorre a ativao pela ligao cruzada e o mastcito se desgranula. H
tambm a ativao do Th1 e Th2.

Th1: resposta forte: IFN potencializadora da resposta (ativao de macrfagos).
Th2: vis de resposta produz:
Il-4, Il-13: induz produo de IgE e a troca de classes de Igs por IgE.
Il-5: ativao e produo de eosinfilos.

O principal grnulo liberado do mastcito a Histamina.
A desgranulao libera citocinas (como o TNF) que recrutaro leuccitos (como
neutrfilos, eosinfilos e Th2). Os neutrfilos e eosinfilos so responsveis pela reao
de fase tardia, resposta aps algumas horas no confundir com hipersensibilidade do
tipo IV.
Heparina tambm liberada para impedir a coagulao. No se envolve com a
anafilaxia.
Quimiocinas fatores quimiotticos para atrarem eosinfilos. Os leucotrienos e o
TAF tambm fazem quimiotaxia de leuccitos.
Eosinfilos servemcomo indicadores tardios dereaes mediadas por IgE.

Junto com a desgranulao ocorre sntese e secreo de mediadores lipdicos (prostaglandinas e
principalmente os leucotrienos). Os leucotrienos incluem os SRS-A substncia de reao lenta
da anafilaxia. Extrema importncia na fase tardia Os leucotrienos e os PAF (fator de ativao
de plaquetas) so os mediadores da fase tardia.

Fase efetora: efeitos dos mediadores inflamatrios liberados pelos mastcitos e eosinfilos.

Anafilaxia Choque anafiltico

A desgranulao pode ocorrer sem ser por ligao do IgE:

Reaes anafilactoides (~que parecemanafilaxia~) so mediadas por Anafilatoxinas c3a e
c5a produtos de ativao do complemento, assim como por vrios frmacos como a
codena, morfina, corantes por contraste marcados com Iodo radiativo. Fatores fsicos
como calor ou frio tambm podem ativar os mastcitos; a urticria induzida pelo frio:
reao cutnea anafiltica. Certas lectinas (como a presente no morango) podem se
ligar nos receptores de Fc provocando a desgranulao (explicando urticria aps
ingesto).

Fase imediata:

Histamina: liberada pelos mastcitos. Liga-se aos receptores H1 e H2 em vrias partes do
corpo. Responsvel pela fase rpida da reao algica.
H1 no m. liso: constrio
H1 em cls. Endoteliais: separao delas aumentando a permeabilidade
H2: secreo de muco, permeabilidade vascular aumentada e liberao de cido da
mucosa estomacal.

Reao anafiltica: constrio do msculo liso dos brnquios no pulmo e queda da presso
sangunea (choque) por extravasamento de lquido nos espaos intersticiais (por causa da
permeabilidade aumentada).
Fase tardia

Leucotrienos: constrio prolongada do msculo liso mesmo em pequenas quantidades. Causa
principal da asma anti-histamnica resistente. Fase tardia uma resposta inflamatria aps vrias
horas da primeira reao alrgica e provocam uma segunda onda (mais suave) de contrao do
msculo liso que a resposta imediata (Coico pg.226).

PAF fator de ativao de plaquetas: faz com plaquetas se agreguem e liberem seus contedos
(que incluem a histamina). Induz a liberao de metablitos do cido araquidnico, aumentando
ativao dos mastcitos. uma das mais potentes e conhecidas causas de broncoconstrio e
vasodilatao, rapidamente produzindo sintomas semelhantes ao choque, mesmo em
quantidades pequenas. Resposta imune favorece coagulao

Testes clnicos
Prick test/ teste de punctura de pele: introduzida na pele quantidade mnima de antgeno para
analisar resposta ao IgE. Caso se forme uma ppula (eritema +edema) maior que 3mm
caracteriza positivo. Resposta do teste de 15-20 minutos.
Hipersensibilidade tipo II citotxica
Mediada por IgG e IgM. Estimuladas pela ligao do anticorpo diretamente a um antgeno
envolvido na superfcie de uma clula. Os anticorpos envolvidos nessas reaes de
hipersensibilidade so dirigidos contra antgenos prprios normais (por exemplo anticorpos de
reao cruzada que surgem aps infeco).

A clula alvo danificada ou destruda por inmeros mecanismos associados com:

1. Reaes mediadas por complemento
O anticorpo reage com a membrana celular do antgeno prprio, acarretando fixao do
complemento. Isso acarreta a lise da clula pela cascata do complemento. Alternativamente, a
ativao do complemento (para gerar c3b) causa opsonizao da clula fagocitose por
macrfagos que expressam receptores para c3b/ Fc.

2. Citotoxicidade anticorpo-dependente (ADCC)
Receptores de Fc expressos em macrfagos, NK, neutrfilos e eosinfilos entram em contato
com as clulas recobertas de anticorpo. A lise do alvo requer contato mas no envolve fagocitose
ou fixao do complemento. Essas reaes so geralmente desencadeadas por ligao IgG com
receptores de IgG (FcIII, a.k.a CD16). NK: induz apoptose. Macrfagos e neutrfilos: necrose.

3. Disfuno celular mediada por anticorpo
Anticorpos se ligam a receptores de superfcie celular que so decisivos pra integridade funcional
da clula. Quando os auto anticorpos se ligam a eles, interferem ou desregulam a funo celular
sem causar leso celular ou inflamao.

Doenas:
Reaes transfusionais: transfuso de sangue com tipo sanguneo diferente. IgM anti-
B ou anti-A por exemplo. Reao citotxica mediada por complemento.
Reaes induzidas por frmacos: alguns frmacos se combinam com clulas induzindo
formao de Igs. Os Igs se ligam a clula revestida pelo frmaco causando leso
citotxica. Alguns exemplos: frmacos podem se ligar em plaquetas tornando-as
imunognicas trombocitopenia que origina a prpura.
Eritroblastose fetal e anemia hemoltica autoimune: Os IgG so capazes de cruzar a
placenta. Os anticorpos revestem as clulas, opsonizam e elas so destrudas por ao
do complemento. As duas doenas possuem exatamente os mesmos mecanismos.
Sndrome de Goodpasture: anticorpos direcionados contra o colgeno da membrana
basal atingem o pulmo e os rins. Ativam o complemento e causam leso atravs do
acumulo de neutrfilos e liberao de enzimas degradativas. Na microscopia o depsito
de anticorpos se faz de forma linear, diferente das doenas causadas por deposio de
imuno-complexos (tipo III), que se faz de forma granular. Na maioria das bibliografias
demonstra o padro granular associado ao tipo III, dando a responsabilidade das
leses glomerulares granulares ao Lupus Eritematoso Sistmico, enquanto a sndrome
de Goodpasture seria responsvel pelo padro de deposio linear no tipo II.

Pnfigo vulgar: anticorpos direcionados contra os desmossomas, permitindo que
extravase lquido e crie bolhas no sujeito.

Miastenia Grave: autoanticorpos antagonistas que reagem com receptores de
acetilcolina nas placas motoras dos mm. esquelticos, ocasionando fraqueza muscular
severa.
Hipertireoidismo de Graves: anticorpos direcionados contra o receptor do hormnio
estimulador da tireoide, localizado nas clulas epiteliais da tireoide, estimulam as
clulas causando hipertireoidismo.
Hipotireodismo de Hashimoto: anticorpos contra a glndula tireide levando a uma
inflamao crnica que pode acarretar o aumento de volume da glndula (bcio) e
diminuio do seu funcionamento (hipotireoidismo).
Febre reumtica: uma infeco contra sptreptococcus produz uma reao cruzada e o
organismo passa a produzir anticorpo contra um antgeno presente no miocrdio.
Provoca cardite, inflamao e leso dos rins e das articulaes.
Hipersensibilidade tipo III por imuno-complexos
Anticorpos que no a IgE podem causar doenas imunolgicas crnicas ao se ligarem a seus
antgenos formando imunocomplexos, que se depositam no vasos sanguneos em locais de
turbulncia ou de alta presso. Estas doenas, portanto, tendem a serem sistmicas e geralmente
se manifestam como vasculite difusa, artrite e nefrite. Pode ser localizada ou sistmica. Pode ser
causada por antgenos exgenos ou pela exposio intradrmica ou intrapulmonar de grande
quantidade de protena estranha. O exemplo clssico a doena do soro.
O mecanismo de leso desse tipo de hipersensibilidade sempre o mesmo, independente da
doena. O ponto central a fixao do complemento pelos imunocomplexos. Logo aps a
cascata do complemento ser ativada, liberando as anafilotoxinas (C3a a C5a). Ele resultar em
permeabilidade vascular aumentada e no recrutamento dos fagcitos polimorfonucleares
liberando enzimas lisossmicas que danificam a membrana basal. As Igs envolvidas so
principalmente a IgG, mas tambm pode ocorrer com a IgM. Envolve antgenos solveis.
Lupus Eritematoso Sistmico (LES)
Doena sistmica que pode produzir leso em praticamente tudo no corpo. Lupus est
relacionada com vasculite, manchas na pele, artrite, glomerulonefrite. Lupus pode fazer
autoanticorpo inclusive contra o prprio DNA. O padro de deposio no glomrulo o que
diferencia o Lupus de uma sndrome de Goodpasture. No Lupus o padro ser granular.
Doena do soro
Se origina do certo tipo de tratamento para algumas doenas infecciosas, como a difteria e o
ttano, com antissoro produzido em cavalo. Soro ingerido para picadas de cobra tambm
produzem o mesmo efeito. Os anticorpos do soro heterlogo (de outa espcie) provocar uma
reao imune no receptor, criando anticorpos contra os anticorpos do cavalo que esto
combatendo o primeiro antgeno. Isso acabar acarretando em formao de imunocomplexos
que se depositam nas articulaes e vasos (fazendo artrites e vasculites).
Febre reumtica
Uma infeco contra sptreptococcus produz uma reao cruzada e o organismo passa a produzir
anticorpo contra um antgeno presente no miocrdio. Provoca cardite, inflamao e leso dos
rins e das articulaes. Algumas bibliografias trazem a febre reumtica como tipo II. O prprio
professor Edelton trouxe-a como tipo II (nas minhas anotaes esto assim), mas o Coico (pg.
243) mostra como doena do tipo III e se refere a ela como doena tpica. O Abbas mostra
como tipo II (pg. 423).

Reao de Arthus doena por imunocomplexos localizada.
Injeo de anticorpos de cavalo em coelhos Eritema +edema com posterior necrose e
hemorragia. Imunocomplexos prximos a vasos provocam inflamao e ruptura do vaso, com
hemorragia acompanhada por necrose do tecido local. Doenas tpicas ocupacionais, como o
pulmo de fazendeiro, doena do criador de pombo, doena do lavador de queijo, doena do
extrator de cortia de sobreiro, doena do triturador de pprica, doena do pulmo do fabricante
de telhado de sap, bagaose e por ltimo doena da simples camponesa de nobre corao que
todos dias vai ao bosque recolher lenha (essa ltima zoeira minha, mas as outras so reais
Coico pg. 244).
Hipersensibilidade tipo IV celular
So doenas que o dano est mediado pela ao dos linfcitos T, ou seja, resposta celular.
Tambm conhecida como DTH hipersensibilidade do tipo tardio. Suas reaes danificam
clulas e tecidos do hospedeiro. Os efeitos prejudiciais so causados pela liberao inapropriada
de grandes quantidades de citocinas pelas clulas T ativadas. Quimiocinas atraem o sistema
fagocitrio mononuclear que so grandes causadoras do dano. As reaes so iniciadas quando
clulas TCD4 de memria so ativadas por APCs. Os LT4 liberam mediadores inflamatrios
para o local de administrao do antgeno. Os moncitos/ macrfagos so os principais efetores,
no entando TCD8 citolticas e NK tambm podem participar da funo (destruindo
diretamente). A resposta inflamatria resulta na eliminao do antgeno e extravasamento do
plasma. A intensidade da resposta medida por um aumento do edema no local.

Mecanismos envolvidos:
Na fase de sensibilizao, ativa e aumenta o numero de clulas Th1 e Th17 antgeno-especficas.
Por ocasio de desafios subsequentes com o mesmo antgeno, esta populao aumentada de
clulas responde produzindo citocinas que promovem as reaes de DTH (fase de
desencadeamento). Nessa fase, as culas Th1 e Th17 ativadas medeiam a ativao e o
recrutamento de clulas inflamatrias para o local da reao, incluindo macrgafos, NK, TCD8,
LB e neutrfilos.
As clulas T desafiadas pelo antgeno produzem vrias citocinas no estgio de desencadeamento,
especialmente quimiocinas e IFN- (ativao de macrfagos). As DTH podem ser durar vrias
semanas ou at se tornarem crnicas.

Sensibilidade de contato: a sensibilidade, ou dermatite, de contato tem como rgo alvo a pele e
decorrente de uma resposta inflamatria pelo contato com substncias sensibilizantes. Eczema
no local de contato (48 a 72 hrs depois). Ao principal da Th1, com menos ao da Th17
(anotaes da aula). Niquel e cromato so dois agentes historicamente relacionados como
alergenos nesse tipo de dermatite.

Artrite reumatoide: Causada por antgeno desconhecido na sinvia articular. Causa artrite por
afetar pequenas articulaes e muitos outros tecidos. O LT ataca o colgeno articular (em
modelos animais). Antagonistas contra TNF tm efeito benfico no tratamento. O Th17 tem
mais ao do que o Th1.

Esclerose mltipla: doena autoimune do sistema nervoso central em que as clulas Th1 e Th17
reagem contra antgenos da prpria mielina. Ativao de macrfagos e destruio da mielina.
Causa anormalidades na conduo nervosa e dficits neurolgicos.

Diabete melito tipo 1: Clulas T agem contra antgeno das clulas das ilhotas de Langerhans,
com destruio das clulas produtoras de insulina.

Doena inflamatria intestinal (DII): um grande distrbio, incluindo a doena de Chron e a
colite ulcerativa. A Doena de Chron uma doena inflamatria causada por LT que reagem
contra a microbiota intestinal e contra Ags prprios. A ao predominantemente da Th17.
(Abbas pg. 428).

Doena celaca: est includa como tipo IV, mas no encontrei muito a respeito.

Teste PPD (derivado proteico purificado), ou teste de Mantoux.
As reaes do tipo tuberculina so reaes inflamatrias cutneas, caracterizadas por uma rea
de edema firme avermelhado, na pele, que se manifesta no mximo em 48-72 horas aps o
desafio. (Coico). Feito nas costas. Atualmente, os testes ara TB so realizados por injeo
intradrmica de um extrato purificado e isolado de M. tuberculosis, o PPD. No Brasil no possui
fins diagnstico, devido a vacina BCG, sendo um teste apenas confirmatrio de exposio ao
antgeno. Pacientes imunosuprimidos podem dar falso negativo.
O teste de Hansenase (lepra) tambm feito por PPD, mas o resultado demora de 21 a 30 dias.









(principalmente Abbas)
das ID primrias, so de carter congnito. Pode existir deficincia s da Imunidade Inata ou s


Maior causa de imunodeficincia no mundo: desnutrio ( do tipo ID secundria).
As primrias possuem o problema de serem menos predominantes, e por isso, possurem
geralmente um diagnstico tardio, quando o ideal que se descubra logo.

A principal consequncia da imunodeficincia a maior suscetibilidade a infeces. A
deficincia da imunidade humoral leva a um aumento de infeces com bactrias patognicas,
enquanto a deficincia da imunidade celular causa aumento das infeces com vrus e outros
microrganismos intracelulares.
Os pacientes com imunodeficincias tambm so suscetveis a determinados tipos de cncer,
causados principalmente por vrus oncognicos (como o Epstein-Barr). A imunodeficincia
pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativao dos linfcitos ou de defeitos nos
mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida. Falhas na imunidade inata incluem
deficincia nos fagcitos ou at no complemento (extremamente rara). J na adaptativa podem
incluir baixa produo de Igs/ LT ou mesmo de LT +LB.

As mais frequentes so imunodeficincias humorais (de Igs). Os Ig envolvidos nas
imunodeficincias primrias so o IgG, o IgM, mas principalmente o IgA (mais frequente). O
IgE e o IgD so desprezados. As mais raras so as do complemento.
Imuno deficincia transitria fisiolgica: No perodo em que se larga o leite materno h uma
queda imunolgica. Em regra dura de 6 a 18 meses. Como a maioria dos bebs produz alguns
anticorpos e no apresenta problemas com infeces, no necessitam de tratamento.
Imunodeficincia de IgA: mais comum do que se imagina. Est presente em um a cada 800
nascimentos. Est relacionada com a concentrao de IgA mais baixa do que 5mg/dl.
Geralmente encontrada nos portadores de doena celaca.
Detectando imunodeficincias
Hemograma: por um hemograma no possvel avaliar imunodeficincias humorais,
considerando que 80% dos leuccitos so LT. Sendo assim, com o hemograma por se observar
uma ID de linfcitos T.
Eletroferese de protenas: o principal exame de triagem para avaliar a ID humoral.

A primeira curva se refere albumina, enquanto a ltima s gamaglobulinas.
Na deteco de mielomas as clulas produzem muito do mesmo anticorpo, dando um padro
heterogneo para as Igs (geralmenteheterogneo) e um pico de gamaglobulina semelhante ao da
albumina.

Doenas:

De Imunidade inata:
Deficincia nas clulas fagocitrias: produo defeituosa de espcies reativas de
oxignio pelas clulas fagocitrias. Ocorrem infeces recorrentes com bactrias
intracelulares e fungos. Mutao ligada ao cromossomo X. Doena bem rara.
Deficincia de adeso leucocitria (tipos 1 e 2): deficincia da adeso e migrao de
leuccitos ligados expresso reduzida ou ausente de integrinas (tipo 1) e E e P-
selectinas endoteliais (tipo 2). Infeces bacterianas e fngicas. Mutao nos genes das
integrinas e selectinas.
Sndrome de Chdiak-Higashi: deficincia na fuso de vesculas e na funo
lisossmica de neutrfilos, macrfagos, clulas dendriticas, NK, T8 e outras. Infeces
recorrentes com bactrias piognicas.

De Linfcitos T
Estar relacionada com uma queda na funo da imunidade humoral por consequncia. O
problema causador pode ter a ver com uma falha na APC.

Sndrome do Linfcito Nu: expresso defeituosa do MHC classe II causa esse grupo
heterogneo e raro de doenas autossmicas onde os pacientes expresso pouco ou
nenhum HLA-DP/DQ/DR nos LB, macrfagos e clulas dendrticas.
Deficincia no MHC I: nveis de MHC I reduzidos e de T8 tambm. Mutao em
genes especficos.
Sndrome de Wiskott-Aldrich: Doena ligada ao X, caracterizada pela presena de
eczema, trombocitopenia e suscetibilidade a infeces bacterianas. Defeito na ativao
de clulas T (com nmero normais, porm funo reduzida), somado a uma perda
brusca de clulas B.
Sndrome de DiGeorge (aplasia tmica congnita): A sndrome est associada com
hipoparatireoidismo, doena cardaca congnita, orelhas de implantao baixa e boca
em forma de peixe. Esses defeitos resultam de um desenvolvimento anormal do feto.
Gerada por uma translocao do cromossomo 22. Nem todos os recm nascidos com a
sndrome de DiGeorge tm aplasia tmica. Em pacientes de DiGeorge severamente
imunodeficientes, vacinas vivas podem provocar infeces progressivas.

De Linfcitos B
Agamaglobulinmia de Brutton: a forma de gamaglobulinemia ligada ao X.
Caracterizada pela ausncia de gamaglobulina no sague. uma das imunodeficincias
mais comuns (Abbas, pg. 470). gerada pela falha do desenvolvimento das clulas B
(pr B no se transforma em B), graas a mutaes ou delees no gene que codifica a
tirosina cinase de Bruton (gene BTK). Sintomas reduzidos quando administrada
gamaglobuina de forma semanal aos pacientes. Na eletroforese a gamaglobulina
aparece reduzida (obviamente).
Hipogamaglobulinemia de IgA (deficincia seletiva de IgA): IgA diminuda deixa
suscetvel a infeces bacterianas e por protozorios como a Giardia Lamblia. Mutaes
no TAC1. No pode ser administrada IgA pro paciente, pois corre o risco de ele ter
anticorpos pr formados Anti-IgA.

Imunodeficincias combinadas graves (SCIDs)
Resultam de defeitos durante o desenvolvimento dos linfcitos T, podendo estar ou no
associados a defeitos nos linfcitos B. Sero ento T-B- ou T-B+. So distrbios que
afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular. Crianas com SCID geralmente
desenvolvem infeces e vo a bito nos primeiros anos de vida.

SCID pode estar relacionada a vrias causas, como formas autossmicas, ligadas ao X,
defeitos na via dos nucleotdeos, defeitos na recombinao, anormalidade do
desenvolvimento do timo (sndrome de DiGeorge pode provocar SCID) e digenesia
reticular.
SCID a doena do garoto bolha. Provoca um estado que deixa extremamente suscetvel a
quaisquer infeces oportunistas, Herpes e citomegalovrus foram dois exemplos citados
pelo professor Edelton. O tratamento o transplante de medula ssea, mas o perigo a
reao enxerto-hospedeiro.


Falhas no Complemento
So extremamente raras e podem afetar qualquer uma das vias do complemento.
Quando a via clssica for afetada por causar Lupus.
Vias alternativa e de falhas no componente C3, relaciona-se com falhas que causam
infeces piognicas (com pus).
Falha nos ltimos componentes do complemento deixam o paciente suscetvel a
infeces pela bactria Neisseria.
(principalmente Coico)
MHC: funo principal do complexo principal de histocompatibilidade de apresentar
antgenos. Existem outros complexos de histocompatibilidade, mas o MHC o principal. Foi
descoberto como o responsvel pela rejeio nos transplantes, mas essa apenas uma
consequncia de sua ao.
Existem 3 classes de MHC, mas somente duas se expressam. A Classe III (pouco conhecida)
expressa C4, TNF e sabe-se que solvel.
HLA: Antgeno Leucocitrio Humano o MHC em humanos. O MHC murnico (de
camundongos) chamado H2.
MHC I: HLA-A/ HLA-B/ HLA-C. 1 gene: cadeia
MHC II: DP/ DQ/ DR. 2 genes: cadeia
CD1: molcula apresentadora de antgenos no proteicos muito semelhante ao MHC
I. Associado 2-gamaglobulina.

HLA extremamente polimrfico e sua
herana por haplotipos com co-
dominncia. Pode acontecer uma
recombinao durante o processo.




Transplantes (Tx):
Retirada de clulas, tecidos ou rgos (enxerto) de um indivduo e sua insero em um indivduo
diferente (no necessariamente).
Auto-enxerto: Tecido do prprio indivduo transferido de um local para outro do
organismo. Melhor tipo de transplante pela total compatibilidade.
Isoenxerto: Tecido transferido entre indivduos geneticamente idnticos - isognicos.
Segundo melhor tipo de transplante. o caso dos gmeos idnticos. Lembrando que
existem outros complexos de histocompatibilidade alm do MHC, ento o transplante
entre gmeos sempre ser superior ao de outros indivduos apenas com o MHC igual.
Aloenxerto: Tecido transferido entre membros geneticamente diferentes de uma
espcie
Xenoenxerto: Transferncia de tecido entre diferentes espcies.

Mecanismos de rejeio
Rejeio primria: a rejeio inicial do aloenxerto em aproximadamente duas semanas.
o tempo que o sistema imune leva para efetivar sua resposta.
Rejeio secundria: caso transplante-se novamente do mesmo doador, a resposta ser
muito mais rpida por causa das clulas de memria.

Categorias de Rejeio:

Rejeio hiperaguda: Ocorre em poucos minutos ou horas aps o transplante e o resultado da
destruio do transplante pelos anticorpos pr-formados (anti ABO ou anti HLA) por
antgenos MHC incompatveis. Esses anticorpos foram formados antes do transplante ou como
resultado de transplantes anteriores, transfuses sanguneas ou gravidez. Estes anticorpos ativam
o complemento e as plaquetas, causando edema e hemorragia intersticial no tecido transplantado
causando diminuio do fluxo sanguneo. A trombose com dano endotelial e a necrose
fibrinide so frequentemente observadas nos casos de rejeio hiperaguda. O receptor pode ter
febre, leucocitose. A imunidade mediada por clulas no um fator nesta rejeio.

Rejeio aguda: ocorre em receptor que no tenha sido previamente sensibilizado. mediada
por clula T e resulta do reconhecimento direto de aloantigenos expressos pelas clulas do
doador. Acontece com receptores que recebem tratamento imunossupressor insuficiente para
prevenir a rejeio. Rejeio aguda pode comear poucos dias aps o transplante do rim, com
perda completa da funo em 10-14 dias. Evitada com tratamento imunossupressor.
Ciclosporina uma excelente droga anti-rejeio, mas possui efeito colateral de nefro toxicidade.

Rejeio crnica: causa pela imunidade celular e humoral, ocorre meses ou anos aps o tecido
transplantado ter assumido sua funo normal. Em caso de transplante renal, notada uma
diminuio da funo renal vagarosa e progressiva. Leses inflamatrias proliferativas das
arterolas, espessamento da membrana basal glomerular e fibrose intersticial. A terapia
imunossupressora nesse ponto intil e pouco pode se fazer pra salvar o enxerto.

Mecanismos de reconhecimento do aloantgeno por clulas T:
Ativao direta: o MHC do doador apresenta para as clulas T do receptor.
Ativao indireta: os peptdios do aloenxerto so ligados a APCs do hospedeiro e
apresentados para os LT.

Doao
Nem pai e nem pai so bons doadores 50% de diferena
Chance de ter um irmo com pelo menos 50% de igualdade 75%
Chance de ter um irmo totalmente diferente 25%
(Herana mendeliana simples)

Contraindicaes pra transplante:
Doador com doenas infecciosas graves (hepatite C, HIV)
Receptor que faz muitas transfuses sanguneas.
No transplante se faz compatibilidade ABO. Se no for compatvel no se faz
transplante. ABO se expressa nas hemcias e no endotlio celular, portanto se no for
compatvel destruir o rim. Outros rgos tambm, com exceo do fgado.
Doador no pode ter vasos anmalos e ser psicologicamente estvel. Alm de gozar de
boa sade.
Transplante renal:
Os nicos Locus importantes so o A e B do HLAI; e o DR no HLAII.
Faz-se a anlise de compatibilidade pelo teste de microtoxicidade.
Microtoxicidade: mtodo que utiliza anticorpos para alelos especficos do MHC I e II
e corantes para marcar os alelos que so compatveis entre doador e receptor. Por sua
rapidez e praticidade, o teste indicado para anlise de compatibilidade em doadores
cadveres. Inclui ativao do complemento e adio de azul de tripan/ eosina para
marcar clulas mortas.
Prova cruzada/ crossmatch: avalia se o paciente tem em seu organismo anticorpos pr-
formados contra os antgenos expressados na superfcie das clulas do doador, podendo
consequentemente causar rejeio. Um doador de rim precisa ser crossmatch negativo.
Crossmatch positivo reao hiperaguda.

Transplante de medula:
Rejeio de medula: doador far rejeio ao receptor (ao inverso do normal) Rejeio enxerto
vs hospedeiro (GVHD). No se transplanta rgo, transplantam-se clulas.
GVHD: Ocorre quando as clulas T do doador reconhecem aloantgenos das clulas do
receptor, provocando reaes inflamatrias na pele, trato gastrointestinal e fgado. Por
isso, pode-se adotar a estratgia de tratar a medula ssea do doador com soro anticlula
T ou anticorpo monoclonal contra clula T antes do transplante, restando poucas
clulas T na medula que ser transplantada.





Tolerncia e autoimunidade
(Coico +anotaes da Caroline Marques e da Bruna Duarte [12.1])
O sistema imunolgico desenvolveu uma srie de mecanismos para diferenciar o que
inofensivo e prprio do que pode causar algum dano. Tanto a resposta inata quanto a adaptativa
fazem essa distino.
Autotolerncia: estado de incapacidade de resposta ao antgeno prprio por falta de ativao do
linfcito.

Tolerncia central: induzida nos primeiros estgios de desenvolvimento do linfcito. Ocorre nos
rgos linfoides primrios (medula e timo) processo conhecido como seleo negativa
(Apenas 5% das clulas saem do timo especficas para nonself/ 95% precisam passar por
mecanismos de tolerncia). Exposio de antgenos aos linfcitos imaturos leva tolerncia.
Linfcitos que reconhecem antgenos prprios so destrudos ou inativados, ou mudam
a sua especificidade (Hiptese de Burnet) [Abbas].
Alguns linfcitos T passam a ser LT reguladores.
Alguns podem completar sua maturao e entrar nos tecidos perifricos.

Tolerncia perifrica: induzida em linfcitos maduros. Eventualmente alguns linfcitos escapam
dos mecanismos de tolerncia central. Os linfcitos maduros encontram Ags prprios nos
tecidos que no esto presentes no Timo ou na Medula e desenvolvem tolerncia.
Linfcitos maduros auto-reativos podem ser inativados/ deletados pelo encontro com o
Ag prprio nos tecidos perifricos.

Falhas nos mecanismos de tolerncia autoimunidade (sistema imune causando agresses s
clulas ou tecidos prprios do indivduo). Autoimunidade um mecanismo normal do corpo e
no pode ser confundido com doena autoimune. Doena autoimune quando a autoimunidade
acaba causando danos.

Respostas ps contato do linfcito/ antgeno:
Antgeno imunognico: faz o linfcito ser ativado e se diferenciar em clular efetoras.
Antgeno tolerognico: faz o linfcito ser funcionalmente inativado ou eliminado
(tolerncia).
Ignorncia imunolgica: ignora a presena do antgeno.

A escolha de qual resposta ser tomada depende da natureza dos linfcitos e da natureza dos
antgenos. O mesmo antgeno pode induzir resposta imune ou de tolerncia dependendo da via
que administrada, por exemplo. Via oral: tolerognica. A quantidade do antgeno tambm
favorece a tolerncia (muito ou pouco).

Tolerncia dos LT - mecanismos
Os LTCD4 controlam praticamente toda a resposta imune aos Ags proteicos.
Se sua tolerncia falhar, pode haver autoimunidade pela produo de auto anticorpos e
pela agresso dos LT a Ags prprios.
Se TCD4 no responsivo a Ags prprios, isso pode ser suficiente para prevenir as
respostas celular e humoral.

Tolerncia central dos LT
Morte celular: Se o LT imaturo interage fortemente com um antgeno prprio, esse LT
recebe sinais estimulando a apoptose, morrendo antes de completar a maturao
seleo negativa (principal mecanismo de tolerncia central).
Gerao de Treg (para TCD4)

Tolerncia perifrica dos LT
Anergia (inativao funcional): reconhecem antgenos sem co-estimulao (segundo
sinal, como o B7 que pareia com o CD28), no ativando a clula. O LT pode perder a
habilidade de transmitir sinais ativadores ou pode ocupar receptores inibidores (como o
CTLA-4/ CD152) anergia de longa durao.
Morte: vias de apoptose.

Regulao por Treg: podem se desenvolver no timo ou em tecidos perifricos e tem como
funo suprimir a ao de linfcitos, mantendo a autotolerncia.
Tolerncia dos LB - mecanismos
Funo evitar a produo de auto anticorpos. Polissacardeo, lipdeos e cidos nucleicos no
so reconhecidos pelas clulas T. Lupus Eritematoso Sistmico produz auto anticorpos por falha
de tolerncia nos LB +LTh.

Tolerncia central dos LB
Quando um LB imaturo interage fortemente com antgeno prprio, os LB podem:
Ser destrudos por seleo negativa
Alterar a especificidade do seu receptor (editoramento do seu receptor) Se a edio
falhar, recebem sinais de apoptose.

Tolerncia perifrica dos LB
Anergia (sem estmulo da Th ausente ou tolerante provocando a anergia) sem
estmulos acaba encaminhada para apoptose.

Autoimunidade
Doenas autoimunes so quando a autoimunidade passa a lesar o organismo. Doenas
autoimunes podem ser de linfcitos T, B ou mesmo nos dois. Geralmente se faz pesquisa de
anticorpos, mas jamais se deve fazer isso sem o diagnstico clnico, pois h uma grande
possibilidade de estarmos produzindo algum auto anticorpo em doses pequenas. Nos idosos essa
chance ainda maior.

Predileo autoimune : ocorre predileo pelo gnero feminino. Alm do aspecto gentico h o
aspecto hormonal psiconeuroendocrinologia. Ex. lpus melhora com hormnios masculinos e
piora com hormnios femininos.

Fatores para autoimunidade:
Todos possuem o potencial para autoimunidade. Doenas autoimunes decorrem de problemas
genticos e de alguns fatores exgenos:
Exposio aos raios UVA e UVB
Certos medicamentos
Traumas mecnicos
Mimetismos moleculares como na febre reumtica
Doenas autoimunes podem decorrer no defeito na produo de citocinas (como IL-2 ou IL-10)

Stios privilegiados: h stios privilegiados onde o sistema imune no tem alcance. Os exemplos
so a retina (por falta de irrigao), crebro, tesiticulos, tero e o feto (cujo corpo no expressa
resposta imune contra).
Panuveitegranulomatosa bilateral: se ocorrer leso em um dos olhos, resultar na
liberao de antgenos antes sequestrados, provocando uma leso por resposta imune
tambm no outro olho.
A partir do momento que ocorre a exposio, o sistema imune passa a reconhecer o stio.

H doenas autoimunes rgo especificas (normalmente nessa compromete outros em menos
intensidade) e as sistmicas.

Doenas autoimunes:

Espondilite anquilosante: um tipo de inflamao dos tecidos conectivos, que por vez
responsvel por uma inflamao das articulaes da coluna e grandes articulaes, como os
quadris, ombros e outras regies. Pacientes que apresentam E.A. tendem a apresentar o gene
HLA - B27 em 90% dos casos. Nem sempre ao apresentar o gene significa ter a doena.

Doenas autoimunes mediadas por hipersensibilidade do tipo II: Doena de Graves
(hipertireoidismo); miastenia grave; diabete mielito tipo 1; anemia hemoltica autoimune,
diabete insulino-resistente.

Doenas sistmicas
Artrite reumatoide: causada por antgeno desconhecido na sinvia articular. Causa artrite por
afetar pequenas articulaes e muitos outros tecidos. O LT ataca o colgeno articular.

Lupus Eritematoso Sistmica : pode ser confundida com vrias doenas. Leso glomerular em
lpus (leso de hipersensibilidade tipo III por deposio de imunocomplexos). Faz produo de
anticorpos contra constituintes do ncleo como o prprio DNA. A doena multifatorial.

Doenas autoimunes que passam pela placenta:
Graves, miastenia grave, prpura trombocitopnica, exantema de lpus neonatal, pnfigo vulgar
(IgG atravessa a placenta).

Tratamento de doena autoimune
Supresso inespecfica do sistema imune: corticoesteroides, imunossupressores.
Timectomia.
Plasmaferese(para eliminar Igs) curta durao.
Terapias experimentais: induo de tolerncia (pela via oral, por exemplo, que
tolerognica) e tratamento com anticorpos monoclonais que agem em mediadores
inflamatrios. Polarizao de citocinas e eliminao de antgenos.
Fazer que o Treg se manifeste
















(anotaes do caderno +Abbas +Caderno da Bruna Duarte 12.1 +caderno da
Carol Marques 12.2)
Vigilncia imunolgica: sistema imunolgico em prontido para reconhecer a presena de
clulas anormais para destru-la. Esse sistema funciona melhor contra vrus do que contra
tumores.
Burnett e Thomas: O sistema imune mantm vigilncia do organismo analisando clulas
anormais para reconhec-las e destru-las.
Tumores: diviso da clula ocupando espaos e levando a metstases e morte. A clula adquire
caractersticas malignas e passa a expressar novos marcadores (incluindo marcadores fetais como
a alfa-fetoprotena), alm de perder algumas caractersticas da clula (como a inibio por
contato). Poucos cnceres respondem aos seus tratamentos e aps ele estar instalado diminui a
sobrevida do paciente. importante considerar que existe uma resposta do sistema imune contra
tumores, mas nem sempre o sistema imune funciona perfeitamente. Com a idade avanada ou
em situaes de imunodebilidade (como em imunodeficincias), a suscetibilidade ao cncer
aumentada.
Associao cncer e imunodeficincia
Primria (maior suscetibilidade linfoma)
Secundria (maior suscetibilidade linfoma, cncer de colo de tero, hepatoma, cncer
de pele e sarcoma de kaposi)
Mutaes espontneas: randmicas/ rearranjos genticos.
Mutaes induzidas: agentes qumicos (aminas aromticas), fsicos, virais (EBV, HTLV).
Atravs dos antgenos tumorais pode ser feito o diagnstico e definir a terapia.



Vrus e cncer:
Importante saber sobre a associao dos vrus e tumores que muitos pesquisadores acreditam
que por trs de um tumor h uma infeco originando.
Lembrar que j existem vacinas contra Hepatite B e contra HPV.

Cncer de fgado: provocado por hepatite: B e C
Cncer de colo de tero: HPV 16 e 18
Linfoma de Burkitt: EBV (Epstein-Barr Virus) *EBV (da famlia herpes) est associado com
linfoma de Burkitt e a cncer nasofaringe (na frica e China respectivamente), reforando a
hiptese que fatores ambientais influenciam na formao de tumores junto aos fatores genticos.
EBV causa mononucleose infecciosa, que a base de diagnstico diferencial pra toda infeco
aguda.
Cncer nasofarngeo: EBV
Leucemia de clulas T: HTLV-I

Imunizao em animais:
Animais podem ser imunizados. Imunidade contra tumores pode ser transferida entre animais
isognicos. Transfere-se os linfcitos T.

Antgenos tumorais:
So importantes para diagnstico e planejamento de tratamento.
Antgenos tumorais exclusivos: mutao do p53
Antgenos de transplante associados a tumores (TATA)
Antgenos especficos de tumor (TSTA): cada tumor individualmente possui um
antgeno
Antgenos T: compartilhados por muitos tumores virais
Antgenos de diferenciao oncofetais: AFP (alfa fetoprotena), ACE (antgeno crcino
embrionrio). AFP aumenta em cnceres testicuares e hepticos. Marcador serve para
confirmar o diagnstico (pedir aps evidncias clnicas). Normal de 20ng/ml e entre
500-1000 indicativo de tumor. O CEA encontrado em soro de pacientes com
cncer no trato gastrointestinal, especialmente no colon. Tambm para cncer de
pulmo, mama, pancretico e estmago. O CEA excedendo a concentrao de 2,5
ng/ml indicativo de malignidade.

Mecanismos efetores na imunidade contra o cncer:
Lise mediada por complemento/ opsonizao (LB)
Citlise e apoptose (LT)
Clulas NK (citlise, apoptose)
Macrfagos e neutrfilos
Citocinas (apoptose, recrutamento de clulas inflamatrias)

Mecanismos de escape da resposta imune

Antgenos tumorais podem induzir tolerncia imunolgica: pode ocorrer porque so
antgenos prprios ou por apresentarem o Ag de forma tolerognica.
Elevao de clulas Treg. Clulas Treg diminuem ao imune.
Tumores perdem a expresso de antgenos que provocam respostas imunolgicas.
Tumores podem no induzir os TCD8 porque a maioria das clulas tumorais no
expressa coestimuladoras ou molculas do MHCII.
Produtos de clulas tumorais podem suprimir resposta imunolgica antitumoral.
Exemplos so o fator de crescimento transformante-beta e os ligantes de Faz (FasL),
que reconhecem o receptor de morte celular Faz nos leuccitos que tentam atacar o
tumor.
Ausncia de neoantgenos.
Secreo de neoantgenos: desviam o alvo de ao do sistema imune.






Tratamento
Utiliza-se anticorpos monoclonais para tratamento (associado com substncia radioativa,
enzima, droga, pr droga, toxina essa ligao com o anticorpo facilita tambm a fagocitose) e
diagnstico.
Estmulo in vivo das respostas especficas: tratamento ativo especfico (cncer vesical uso do
BCG para gerar inflamao e estimular o sistema imune para criar resposta e proteger do
cncer).

Imunoterapia ativa
Estimulao imunolgica inespecfica.
Imunizao com clulas tumorais e antgenos tumorais: imunizao de indivduos
portadores de tumor com clulas tumorais mortas ou antgenos tumorais resposta
aumentada contra o tumor.
Citocinas e coestimuladores para aumento de resposta imune: aumento da resposta
imune celular, estimulando proliferao e diferenciao de LT e NK.
Bloqueamento das vias inibitrias da resposta imune: bloqueadores de CTLA-4.
Estimulao inespecfica do sistema imunolgico/: administrao local de substncias
inflamatrias ou ativadores policlonais de linfcitos.

Imunoterapia passiva
Transferncia de efetores imunolgicos, incluindo culas T e anticorpos especficos para tumor.
Estimulao especfica.
Terapia celular adotiva: transferncia de clulas imunolgicas cultivadas que tenham
reatividade antitumoral em um paciente com tumor,
Enxerto versus leucemia: administrao de clulas T alorreativas (junto com transplante
de clulas-tronco da medula) reduzir efeito enxerto versus hospedeiro.
Terapia com anticorpos antitumorais: anticorpos monoclonais especficos para tumor
podem ser teis na imunoterapia especifica contra tumores.



(caderno)
Pra identificar antgeno e anticorpo exigido um exame de alta sensibildidade.

Tipos de reaes:
Aglutinao: O antgeno particulado. Identifica de maneira mais sensvel que a de
precipitao. Na prtica laboratorial costuma-se transformar um antgeno solvel em
particulado.
Floculao: variante da aglutinao. Ex. da sfilis (VDRL): anticorpo dirigido contra
cardiolipina liga cardiolipina pela lecitina com cristais de colesterol).
Precipitao: antgeno tem que ser solvel. Reao pouco sensvel, precisa de grande
quantidade, invivel em laboratrio.

O mais importante em um teste a sua sensibilidade. Quanto mais anticorpos exigidos no teste,
menos a sua sensibilidade. Quanto menos anticorpos necessrios para reao, mais sensvel.

Testes:

Teste de Coombs direto
O teste de Coombs direto usado no diagnstico de doenas auto-imunes e doena hemoltica
do recm-nascido. Ele detecta anticorpos ligados superfcie das hemcias.

Teste de Coombs indireto
O teste de Coombs indireto usado em exames pr-natais de mulheres e em exames de sangue
antes de transfuses sanguneas. Ele detecta anticorpos contra hemcias que esto presentes
livres no plasma sanguneo do paciente.

RIA - Radio Imuno Ensaio
J foi muito utilizada, mas hoje se deixou de lado devido ao alto custo (meia-vida curta) e
muitos riscos no manuseio.

ELISA Enzima imuno ensaio
Trocou-se a radiao por enzima. Usa-se um substrato que a enzima faz mudar de cor. o teste
de triagem para o HIV.
Usa-
Na pesquisa de anticorpo necessrio ter o antgeno pronto. O inverso tambm se aplica.
Coloca-se o soro do paciente nos pocinhos e depois se lava com salina. Caso no haja ligao
com o antgeno, s sobrar ele na placa.
Caso acontea reao, o anticorpo marcado com uma enzima, mudando de cor quando
positivo. Quanto mais escuro, mais anticorpos. Geralmente verde, mas varia de acordo com o
substrato.
H uma mquina para avaliar e quantificar.

Imunofluorescncia (IF)
Diferente do ELISA no se utiliza placa. Utiliza-se um microscpio de fluorescncia (emite luz
UV e um filtro que deixa passar s o que interessa). Serve para: identificar agente infeccioso,
identificar vrus, fazer sorotipagem, quantificar anticorpo, localizar determinante antignico pra
clula, identificar tipos diferentes de clulas. Ex. confirmatrio para sfilis.
IF direta: antgeno. IF indireta: anticorpo.

Citometria de fluxo
Determina quantidade de CD4 e CD8 por ml. Existem vrias tcnicas. excelente para
determinar HIV. No HIV, o TCD4 baixa e depois cai vertiginosamente. Abaixo de 200 clulas
por mm: AIDS.
FACS (marca do aparalho) separa as clulas por tamanho, fluorescncia e outras
caractersticas.
Aparelho tem fluorescncia. Separa a clula pelo tamanho, granulao e marcao de
fluorescncia. Separa e quantifica. Identifica um nmero pequeno nmero de clulas anormais
no meio de normais.

Western Blot - ImunoBlot
Quebra-se o vrus, faz-se eletroforese para a determinao dos antgenos.
Lmina 1 vo todos os antgenos conhecidos (controle positivo).
Lmina 2 o controle negativo sem nenhuma reao.
Nas lminas A, B, C acontecero reaes proporcionais s bandas de Ag.