AZITROMISIN DAN RISIKO KEMATIAN

KARDIOVASKULAR
Wayne A. Ray, Ph.D., Katherine T. Murray, M.D., Kathi Hall, B.S.,
Patrick G. Arbogast, Ph.D., and C. Michael Stein, M.B., Ch.B.

ABSTRAK
Latar Belakang
Meskipun beberapa antibiotik macrolide yang proaritmia dan terkait dengan
peningkatan risiko kematian jantung mendadak, azitromisin diperkirakan memiliki
cardiotoksik minimal.
Namun, naskah publikasi mengenai aritmia menyatakan bahwa azitromisin mungkin
meningkatkan risiko kematian kardiovaskular .
Metode
Kami menggunakan desain kohort Tennessee Medicaid untuk mendeteksi
peningkatan risiko kematian yang berkaitan dengan efek pengobatan jantung jangka
pendek, termasuk pasien dengan penyakit non kardiovaskuler yang serius dan
pasien yang selama dan segera setelah rawat inap. Metode ini melibatkan pasien
yang menggunakan azithromycin ( 347.795 resep ), jumlah orang yang tidak
menggunakan antibiotik ( periode kontrol 1.391.180 ), dan pasien yang
menggunakan amoksisilin ( 1.348.672 resep ) , ciprofloxacin( 264626 resep ) , atau
levofloksasin ( 193.906 resep ) .
Hasil
Selama 5 hari terapi , pasien yang memakai azitromisin, dibandingkan dengan
mereka yang tidak menggunakan antibiotik , memiliki peningkatan risiko kematian
kardiovaskular ( rasio hazard , 2,88 ; Interval kepercayaan 95 % [ IK ] , 1,79-4,63 ; P
<0,001 ) dan kematian dari eberapa penyebab ( hazardrasio , 1,85 ; 95 % CI , 1,25-
2,75 ; P = 0,002 ). Pasien yang mengunakan amoksisilin tidak terjadi peningkatan
risiko kematian selama periode ini. Sehubungan dengan amoksisilin , azitromisin
dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian kardiovaskular ( rasio hazard , 2.49 ;
95 % CI , 1,38-4,50 ; P = 0,002 ) dan kematian dari beberapa penyebab ( rasio
hazard , 2,02 ; 95 % CI , 1,24-3,30 ; P = 0,005 ) , dengan perkiraan 47 kematian
kardiovaskular per 1 juta kasus; pasien pada kelompok sepuluh persen tertinggi
risiko untuk penyakit kardiovaskular diperkirakan memiliki 245 kematian
kardiovaskular per 1 juta kursus. Risiko kematian kardiovaskular secara signifikan
lebih besar pada azitromisin dibandingkan dengan ciprofloxacin tetapi tidak berbeda
secara signifikan dari yang dengan levofloxacin .
Kesimpulan
Selama 5 hari terapi azitromisin , ada peningkatan absolut yang kecil pada kematian
jantung, yaitu yang paling menonjol di antara pasien dengan risiko penyakit
kardiovaskular yang tinggi . (Oleh National jantung , paru , dan darah Institusi dan
Badan Kualitas Kesehatan dan Pusat Penelitian Pendidikan dan Penelitian
Therapetik . )

zithromycin, sebagai antibiotik macrolide spektrum luas, telah dilaporkan
secara umum memiliki efek kardiotoksik. Selain itu, berhubungan erat
dengan eritromisin dan klaritromisin yang dapat meningkatkan risiko
ventrikel aritmia yang serius 2-7 dan berkaitan dengan peningkatan risiko jantung
mendadak. 8-10. Selain itu, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa azitromisin
juga mungkin memiliki efek proarrhythmic. Setidaknya ada tujuh laporan yang
diterbitkan yaitu pada pasien dengan interval QT dasar normal yang memakai
azitromisin mempunyai efek aritmia yang merugikan jantung, termasuk QTinterval
yang memanjang ,11-13 torsades de pointes ,14-16 dan takikardia ventrikel
polimorfik dalam tanpa pemanjangan QT interval.17 Pangan dan Adverse Event
Reporting Drug Administration Sistem melaporkan setidaknya 20 laporan torsades
de pointes terkait dengan azithromycin.18
Karena aritmia ventrikel yang dilaporkan dalam hubungannya dengan
penggunaan azitromisin sering cepat fatal, kami melakukan studi kohort retrospektif
terhadap kematian di antara pasien yang menggunakan antibiotik ini. Kami
berhipotesis bahwa pasien yang mengambil azitromisin, dibandingkan dengan
A
orang-orang yang tidak minum antibiotik dan dengan pasien yang mengambil
antibiotik terpilih lainnya, akan terjadi peningkatan risiko kematian kardiovaskular,
khususnya kematian jantung mendadak.

METODE
Studi Pengawasan
Penelitian ini dirancang oleh penulis dan disetujui oleh kelembagaan dewan
peninjau dan lokal Tennessee Biro TennCare dan Departemen Kesehatan, yang
semuanya membebaskan persyaratan untuk informed consent individu. Para
sponsor tidak memiliki peran dalam melakukan studi atau pelaporan. Studi kohort
Studi kohort terdiri dari orang-orang yang terdaftar di Tennessee Medicaid
program19, 20; semua data pada pasien dalam penelitian itu tepat didentifikasikan.
Data Medicaid Komputerisasi, yang terkait dengan sertifikat kematian dan database
seluruh negara bagian di rumah sakit, memberikan informasi tentang Pendaftaran
Medicaid, pertemuan perawatan medis, dan tanggal dan penyebab kematian.
Antibiotik dan obat lainnya yang telah pasien ambil diidentifikasi dari file Medicaid
farmasi
Penelitian kohort ini melibatkan pasien yang telah diberi resep azitromisin
antara tahun 1992 ( ketika azitromisin diperkenalkan di Amerika Serikat ) dan 2006
dan memenuhi kriteria kelayakan pada tanggal resep dipenuhi. Kriteria ini
dirumuskan untuk mengeksklusi orang yang berisiko kematian tinggi dari penyebab
yang tidak terkait dengan efek jangka pendek obat proarrhythmic ( Tabel 1dan 2
dalam Lampiran Tambahan , tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org ).
Anggota kelompok adalah umur 30-74 tahun, tidak punya penyakit non
kardiovaskuler yang mengancam jiwa , belum menerima diagnosis penyalahgunaan
obat atau tinggal di sebuah panti jompo di tahun sebelumnya , dan tidak dirawat di
rumah sakit dalam 30 hari sebelumnya . Untuk memastikan data yang memadai
untuk variabel penelitian , keanggotaan kohort juga diperlukan setidaknya 365 hari
pada pendaftaran Medicaid dan penggunaan secara rutin perawatan medis .

Studi ini juga melibatkan periode kontrol yang cocok ( mirip dengan terapi
antibiotik) selama tidak ada penggunaan studi antibiotik . Untuk setiap resep
kualifikasi azithromycin , kami mengidentifikasi empat periode kontrol tersebut , yang
frekuensinya disamakan menurut skor kecenderungan yang dihitung dari 153
kovariat ( Tabel 3 dalam Lampiran Tambahan ). Orang-orang dalam kelompok
kontrol harus memenuhi kriteria kelayakan pada hari itu sejak periode kontrol dimulai
dan tidak harus menggunakan studi antibiotik selama 30 hari sebelumnya .
Untuk mencoba mengendalikan perancu dengan indikasi, kami juga
melibatkan grup kontrol sebagai tambahan kelompok pasien yang mengambil tiga
antibiotik lain : amoksisilin ( termasuk amoksisilin dengan kalium klavulanat) ,
ciprofloxacin , levofloxacin dan Amoxicillin , antibiotik kontrol utama , memiliki
indikasi yang mirip dengan azitromisindan belum terbukti memiliki efek samping
terhadap jantung. Indikasi ciprofloxacin dan levofloxacin tumpang tindih dengan
azitromisin. Ciprofloxacin diperkirakan memiliki efek elektrofisiologi merugikan
minimal , meskipun ada laporan kasus torsades de pointes.1 , 25 levofloxacin ,yang
dianggap memiliki potensial proarrhythmic lebih besar dari ciprofloxacin , 1,25 telah
terlibat dalam berbagai laporan kasus torsade de pointes.18
Satu orang bisa memiliki beberapa resep antibiotik dan juga bisa memiliki
periode kontrol tanpa penggunaan antibiotik. Namun, untuk setiap orang, periode ini
tidak tumpang tindih, dan titik akhir ( kematian) hanya terjadi sekali. Dengan
demikian, asumsi statistik ketidaktergantungan tidak dilanggar (lihat
TambahanLampiran ).

POIN STUDI AKHIR
Poin akhir penelitian primer kematian kardiovaskular (lihat Lampiran
Tambahan ) dan kematian dari setiap penyebab . Kami berhipotesis bahwa kejadian
kematian kardiovaskular seharusnya meningkat jika azitromisin adalah
proarrhythmic , khususnya kohort dipilih untuk mengurangi kemungkinan kematian
karena keluar dari rumah sakit dari penyakit serius .
Kami melibatkan analisis kematian dari setiap penyebab untuk menjaga
terhadap kesalahan klasifikasi diferensial kematian yang terkait dengan penggunaan
antibiotik. Berdasarkan hipotesis penelitian , kami juga menganalisis kematian
jantung mendadak, yang diidentifikasi dengan definisi komputerisasi validasi
tergantung yang didasarkan pada berbagai sumber data (lihat TambahanLampiran )
dan yang memiliki nilai prediksi positif 88 % .26

ANALISIS STATISTIK
Studi analisis adalah terapi antibiotik , yang didefinisikan sebagai periode tetap,
dimulai dengan tanggal resep dipenuhi , selama pasien disarankan untuk memakai
antibiotik. Ini seharusnya sesuai dengan periode risiko terbesar dari efek yang
merugikan jantung , mengingat bahwa laporan kasus untuk azitromisin.11 - 17
Karena waktu pengobatan bervariasi sesuai dengan antibiotik tertentu, kami
menganalisis dua periode : periode 5 hari yang umumnya direkomendasikan untuk
azitromisin dan periode 10 - hari yang paling sering disarankan untuk antibiotik
lainnya . Analisis 10 hari untuk azitromisin termasuk selang selama pasien yang
tidak mungkin memakai obat ( hari 6 sampai 10 ) ; hari ini dianggap secara terpisah
di beberapa analisis . meskipun periode ini biasanya memiliki jangka waktu yang
tetap ( 5 atau 10 hari ) ,data disensor jika pasien mengisi resep berikutnya untuk
antibiotik atau memenuhi kriteria kelayakan .
Analisis memperkirakan insiden kumulatif, atau risiko, kematian selama terapi
antibiotik. Insiden kumulatif yang disesuaikan dihitung dengan rata-rata cara metode
produk limit. Risiko relatif kematian antara kelompok , yang didefinisikan oleh
penggunaan antibiotik , disesuaikan dengan karakteristik subjek ,dihitung dengan
rasio hazard dari Model regresi Cox (lihat TambahanLampiran ) .
Setiap perbandingan studi telah disesuaikan untuk luasset kovariat (
mencerminkan status pada tanggal resep dipenuhi ) yang kemungkinan terkait
dengan penggunaan antibiotik dan risiko kematian ( Tabel 3 di Lampiran
Tambahan) . Penyesuaian ini menggunakan score kecenderungan27 ( probabilitas
bersyarat memiliki resep untuk antibiotik, mengingat kovariat ) . Skor kecenderungan
tertentu diperkirakan untuk setiap perbandingan berpasangan ( Tabel 4 dan 5 dalam
Lampiran Tambahan ). Skor kecenderungan untuk perbandingan antara antibiotik
termasuk yang indikai antibiotik yang direkomendasikan (lihat Lampiran Tambahan ).
Untuk memeriksa kesalahan skor kecenderungan model regresi , kami
mengevaluasi apakah distribusi kovariat yang seimbang pada kelompok. Untuk
kelompok azitromisindan kelompok kontrol yang tidak memakai antibiotik , distribusi
ini tidak disesuaikan, karena skor kecenderungan disesuaikan seharusnya
seimbang. Untuk amoksisilin , distribusi telah disesuaikan dengan skor
kecenderungan , dengan penggunaan metode yang dimodifikasi untuk penghitungan
pengobatan yang distribusinya distandarisasi untuk azitromisin( Tabel 6 di Lampiran
Tambahan ) .29 Kami juga memeriksa tumpang tindih distribusi skor kecenderungan
( Tabel 4 dan 5 di TambahanLampiran ) .
Untuk memberikan ringkasan risiko kematian kardiovaskular, kami
menghitung skor risiko untuk penyakit kardiovaskular. Skor ini memperkirakan
kemungkinan kematian kardiovaskular ( dalam ketiadaan penggunaan antibiotik)
sebagai fungsi dari indikator kondisi hidup bersama (lihat TambahanLampiran ) .
Kami memperkirakan perbedaan antara insiden kumulatif kematian
kardiovaskular selama 5 hari azitromisin dan kejadian selama periode yang sama
penggunaan amoksisilin. Kami mendefinisikan risiko tambahan per terapi azitromisin
sebagai ( HRA - 1 ) I0 , dimana HRA adalah rasio hazard untuk azitromisin
dibandingkan amoksisilin dan I0 adalah yang disesuaikan dengan insiden kumulatif
kematian kardiovaskular bagi pasien yang memakai amoksisilin. Perbedaan risiko
juga dihitung menurut desil risiko kardiovaskular
Kami melakukan analisis alternatif yang diuji validitasnya oleh beberapa
asumsi penelitian. Ini melibatkan analisis pengukuran berulang untuk menguji
validitas pengobatan sebagai pengamatan tergantung dan sebuah analisis yang
dikelompokkan oleh skor desil kecenderungan. Semua analisa diolah dengan
software SAS, versi9.3(SAS Institute). Semua melaporkan nilai P dua sisi.





Tabel 1 Demografi dan Karakteristik Klinik Pasien Pada saat Resep Antibiotik dipenuhi dan Awal Periode Kontrol untuk
Pasien yang Tidak melakukan Pengobatan Antibiotik *
Karakteristik Tidak
memakai
antibiotik
Amoksicilin Ciprofloxacin Levofloxacin Azitromicin
Obat (jumlah) 1.391.180 1.348.672 246.626 193.906 347.795
Rata-rata Umur (tahun) 48,6 47,7 50,5 51,5 48,6
Wanita (%) 77,5 73,3 75,5 73,5 77,5
Penggunaan Obat Sekarang atau
Dahulu (%)

ACE inhibitor 28,1 24,0 28,4 32,8 28,1
Beta Blocker 21,6 17,3 20,9 24.8 21,5
Penghambat Kalsium 20,2 19,9 22,8 24,3 20,2
Digoxin 2,5 3,5 3,8 3,6 2,5
Loop Diuretik 17,3 15,1 20,1 23,8 17,2
Diuretik lain 25,9 22,4 26,3 28,9 25,9
Statin 28,1 17,9 25,2 34,5 28,0
Insulin 6,5 6,9 10,2 10,2 6,5
Hipoglikemik Oral 16,5 13,1 18,9 21,9 16,5
Beta Agonist 40,5 28,1 28,6 43,5 40,3
Glucocortikoid 3,3 2,8 3,8 4,8 3,3
Kondisi yang dialami
Gagal Jantung 4,3 3,9 5,3 6,8 4,3
PPOK 4,35,5 4,6 5,1 6,8 5,4
Komplikasi Diabetes 7,4 6,5 11,3 11,7 7,5
Inkontinensia Urin atau feses 2,9 2,1 4,6 4,3 2,9
Penggunaan kursi roda atau alat
bantu jalan
2,3 1,6 3,2 3,8 2,3
Rawat inap untuk kondisi kardiovaskular
(%)
7,2 6,0 8,5 9,5 7,2
Rawat inap untuk kondisi lain (%) 15,7 14,8 19,1 20,4 15,8
Kunjungan IGD dalam 30 hari ini (%) 13,9 11,3 15,6 18,0 13,9
Penggunaan antibiotik 30 hari ini (%) 27,9 28,4 38,6 40,3 27,0
Rat-rata Skor Untuk Risiko Penyakit
Kardiovaskular
9,2 9,5 10,3 10,6 9,3

*Obat-obatan, diagnosis, dan perawatan medis untuk 365 hari sebelum waktu resep dipenuhi, kecuali
ditentukan lain. Periode kontrol tanpa pengobatan antibiotik yang mempunyai nilai kecenderungan yang
disamakan dengan resep azitromisin. P <0,01 untuk perbandingan karakteristik dasar antara kelompok
amoksisilin , ciprofloxacin , levofloxacin dan dan kelompok orang-orang yang tidak menggunakan antibiotik.
Lihat Tabel 7 dalam Lampiran Tambahan untuk karakteristik kohort tambahan .
Data untuk amoksisilin termasuk data untuk amoksisilin dengan kalium klavulanat .
Komplikasi diabetes termasuk dermatologi , neurologis , mata , dan komplikasi ginjal , serta hipoglikemia ,
hiperglikemia , diabeteskoma , ketoasidosis diabetik , dan lain-lain .
P < 0,001 untuk perbandingan dengan kelompok orang yang tidak menerima pengobatan antibiotik .
Untuk memberikan ukuran ringkasan risiko kematian kardiovaskular, kami menghitung skor risiko
penyakit kardiovaskular yang mungkin diperkirakan dalam kematian kardiovaskular ( tanpa adanya
penggunaan antibiotik) sebagai fungsi dari indikator kondisi hidup bersama (lihatLampiran Tambahan ) .30
Skor berkisar dari 0 , yang menunjukkan risiko terendah ( 5 % dari kohort ) , sampai 19 , menunjukkan
risiko tertinggi ( 5 % ) .





Tabel 2 Insiden Kumulatif Kematian Pasien selama 5 hari Penggunaan Azitromicin, dibandingkan dengan yang
tidak memakai antibiotik dan pasien yang memakai amoxicillin berdasarkan penyebab kematian
Kematian Tidak memakai
antibiotik
Amoxicilin azitromicin
Kardiovaskular Total
Jumlah 41 42 29
Insiden kumulatif (jumlah/1 juta kejadian) 29,8 31,5 85,2
Hazard rasio (95% IK) 1 0,95 (0,55 -1,63) 2,88 (1,79-4,63)
Nilai p 0,85 <0,001
Jantung Mendadak
Jumlah 33 29 22
Insiden kumulatif (jumlah/1 juta kejadian) 24,0 21,8 64,6
Hazard rasio (95% IK) 1 0,85 (0,45-1,60) 2,71 (1,58-4,64)
Nilai p 0,62 <0,001
Kardiovaskular lain
Jumlah 8 13 7
Insiden kumulatif (jumlah/1 juta kejadian) 5,8 9,7 20,6
Hazard rasio (95% IK) 1 1,30 (0,44-3,84) 3,54 (1,28-9,76)
Nilai p 0,64 0,01
Penyebab Lain
Jumlah 38 28 7
Insiden kumulatif (jumlah/1 juta kejadian) 27,6 21,0 20,7
Hazard rasio (95% IK) 1 0,76(0,42-1,37) 0,74 (0,33-1,67)
Nilai p 0,35 0,47
Total
Jumlah 79 70 36
Insiden kumulatif (jumlah/1 juta kejadian) 57,4 52,6 105,9
Hazard rasio (95% IK) 1 0,86 (0,58-1,28) 1,85 (1,25-2,75)
Nilai p 0,45 0,002

HASIL
Karakteristik Studi Kohort
Studi kohort melibatkan sejumlah orang dengan 347.795 resep untuk azithromycin,
1391180 periode kontrol yang disamakan dengan tanpa pengobatan antibiotik,
1.348.672 resep untukamoksisilin, 264626 resep untuk ciprofloxacin, dan 193.906
resep untuk levofloxacin. Pengguna azitromisin tersebut terutama
perempuan(77,5%), memiliki usia rata-rata 49 tahun, dan sering menggunakan obat
kardiovaskular atau obat pernapasan, kunjungan ke IGD, dan penggunaan antibiotik
sebelumnya(Tabel 1, danTabel 7diLampiran Tambahan). Karakteristik pasien yang
menerima resep azitromisin dan skor kecenderungan kontrol yang cocok sangat
mirip. Sebaliknya, pasien yang diberi resep ciprofloxacin atau levofloxacin umumnya
lebih cenderung memiliki komplikasi diabetes, inkontinensia, dan penggunana kursi
roda atau alat bantu jalan. Ringkasan rata-rata skor risiko kardiovaskular bagi pasien
yang memakai amoksisilin(9.5), ciprofloxacin(10,3), danlevofloxacin(10,6) lebih tinggi
dari skor untukmereka yang memakai azitromisin(9,3) (Tabel 1).
Untuk keduanya azitromisin dan amoxicillin, yang paling umum adalah
indikasi infeksi pada telinga, hidung, atau tenggorokan dan bronkitis, masing-masing
dihitung sebesar 62% dan 63% dari resep yang merupakan indikasi yang
diketahui(43% dan40% dari total resep) (Tabel 8dan 9diLampiranTambahan). Yang
paling sering indikasi untuk ciprofloxacin adalah infeksi saluran urogenital.
Levofloxacin itu umumnya diresepkan untuk infeksi telinga, hidung, atau
tenggorokan dan pernafasan lainnya dan untuk indikasi urogenital.

Gambar 1. Insiden kumulatif kematian Kardiovaskular dan Kematian dari Setiap Penyebab untuk Pasien yang
Memakai Azitromisin atau Amoksisilin selama Periode10 hari.
Periode10hari dimulai dengan tanggal resep dipenuhi untuk pasien yang memakai azitromicin dengan periode
yang disamakan untuk yang tidak memakai antibiotik. Insidenkumulatif untuk kelompok yang disesuaikan;
insiden kumulatif untuk pasien yang memakai azitromisin telah disesuaikan dengan faktor demografik dan nilai
kecenderungan dengan mengalikan kejadian disesuaikan dengan rasio disesuaikan dengan rasiohazard
disesuaikan untuk periode10-hari.

KEMATIANKARDIOVASKULARDAN KEMATIANTOTAL
Di antara pasien yang menggunakan azitromisin, ada 29 kematian kardiovaskular
selama 5hari pengobatan(85,2 per1 juta program) (Tabel 2). Dari jumlah tersebut,
22(64,6 per1 juta program) adalah kematian jantung mendadak. Selama Interval 5
hari yang disamakan antara orang-orang yang tidak menggunakan antibiotik, ada 41
kematian kardiovaskular (29,8 per1 juta periode) dan 33 jantung mendadak
kematian(24,0 per1 jutaperiode). Selama 5 hari pertama dari program
terapiamoxicillin, ada 42 kematian kardiovaskular (31,5 per 1 jutaprogram) dan 29
kematian jantung mendadak (21,8 per1 jutakursus).

Gambar 2 Insiden kumulatif kematian Kardiovaskular dan Kematian dari Setiap Penyebab untuk Pasien yang
Memakai Azitromisin atau Amoksisilin selama Periode10 hari.
Periode10hari dimulai dengan tanggal resep dipenuhi untuk pasien yang memakai amoxicilin yang tidak
disesuaikan. insiden kumulatif untuk pasien yang memakai azitromisin telah disesuaikan dengan faktor
demografik dan nilai kecenderungan dengan mengalikan kejadian disesuaikan dengan rasio disesuaikan dengan
rasiohazard disesuaikan untuk periode10-hari.
Ketika 5hari terapi azitromisin dibandingkan dengan periode yang disamakan
dengan yang tidak melakukan pengobatan antibiotik, azitromisin dikaitkan dengan
peningkatan risiko dari keduanya yaitu kematian kardiovaskular dan kematian dari
sebab apapun selama Interval waktu 5hari (Gambar1dan Tabel2). Untuk kematian
kardiovaskular, rasio hazard sebesar 2,88(95% confidence interval [CI], 1,79-4,63; P
<0,001); risiko meningkat untuk keduanya yaitu kematian jantung mendadak dan
kematian kardiovaskular lainnya. Meskipun tidak ada peningkatan risiko kematian
dari penyebab non kardiovaskuler, risiko kematian dari setiap penyebab
meningkat(rasio hazard, 1,85, 95% CI, 1,25-2,75; P=0,002). Untuk periode10-hari
setelah resep dipenuhi, Penggunaan azitromiisin dikaitkan dengan peningkatan
risiko kematian kardiovaskular (rasio hazard, 1,86, 95% CI, 1,27-2,73; P=0,002),
tetapi risiko kematian dari setiap penyebab tidakmeningkat secara signifikan( rasio
hazard , 1,27 , 95 % CI , 0,92-1,75 , P = 0,20 ). Sebaliknya, penggunaan amoksisilin
tidak terkait dengan peningkatan risiko yang signifikan dari kematian akibat
kardiovaskular atau penyebab non kardiovaskuler atau kematian dari setiap
penyebab selama baik 5 hari pertama atau sepanjang 10 hari terapi ( Tabel 2 , dan
Gambar . 1 di Lampiran Tambahan) .
Selama 5 hari terapi azitromisin , dibandingkan dengan 5 hari pertama terapi
amoksisilin, dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian kardiovaskular secara
signifikan ( rasio hazard , 2,49 , 95 % CI , 1,38-4,50 ; P = 0,002 ) dan kematian dari
setiap penyebab ( hazard rasio , 2,02 ; 95 % CI , 1,24-3,30 ; P = 0,005 ) (Gambar 2 ,
dan Tabel 10 di Lampiran Tambahan ) .
Dengan demikian , pasien yang menggunakan azitromisin diperkirakan terjadi
47 kematian kardiovaskular per 1 juta selama 5 hari terapi. Analisis alternatif,
termasuk analisis ukuran berulang, analisis dikelompokkan berdasarkan skor
kecenderungan, dan analisis dengan model yang mencakup persyaratan untuk obat
proarrhythmic lainnya, memiliki hasil yang sama ( Tabel 11 dalam Lampiran
Tambahan ) .Risiko kematian kardiovaskular secara signifikan lebih tinggi untuk
jangka waktu 10 hari ( rasio hazard , 1,87 ;95 % CI , 1,16-3,01 ; P = 0,01 ) (Gambar
2 ), meskipun risiko tidak meningkat untuk hari ke-6 sampai 10. Risiko kematian dari
setiap penyebab tidak meningkat secara signifikan selama periode 10 hari
Dibandingkan dengan pasien yang menggunakan amoksisilin, mereka yang
mengambil ciprofloxacin tidak memiliki peningkatan risiko kematian kardiovaskular
atau kematian dari setiap penyebab selama 10 hari terapi , sedangkan ada
kecenderungan yang tidak signifikan terhadap peningkatan risiko kematian
kardiovaskulardengan penggunaan levofloxacin ( rasio hazard , 1,50 ;95 % CI , 0,82-
2,72 ; P = 0.18 ) (Gambar 2 di TambahanLampiran ). selama 5 hari terapi azitromisin
, dibandingkan dengan 5 hari pertama dari terapi ciprofloxacin , dikaitkan dengan
peningkatan risiko kematian kardiovaskular ( rasio hazard , 3,49 , 95 % CI , 1,32-
9,26 ;P = 0,01 ) dan kecenderungan yang tidak signifikan terhadap peningkatan
dalam kematian dari setiap penyebab ( rasio hazard , 1,75 ;95 % CI , 0,91-3,37 ; P =
0,09 ). Namun, kematian dengan azitromisin tidak berbeda signifikan dengan
levofloxacin (rasio hazard kematian kardiovaskular , 1,27 ; 95 % CI , 0,662,47 ; P =
0,48 ; rasio hazard untuk kematian dari setiap penyebab , 1,07 ; 95 % CI , 0,61-1,85
; P = 0.82) .
Risiko absolut kematian kardiovaskular untuk pasien yang menggunakan
azitromisin, dibandingkan dengan mereka yang menggunakan amoksisilin ,
bervariasi menurut skor risiko dasar untuk penyakit kardiovaskular (Gambar 3 , dan
Tabel 12 di TambahanLampiran ). Untuk pasien di desil tertinggi skor risiko ,
menyumbang 59 % dari kematian kardiovaskular selama terapi azitromisin
,diperkirakan ada 245 kematian kardiovaskular per 1 juta 5 hari terapi azitromisin .
PEMBAHASAN
Kami menemukan bahwa selama 5
hari penggunaan azitromisin dikaitkan
dengan peningkatan absolut kecil
risiko kematian kardiovaskular , yang
paling menonjoluntuk pasien pada
kelompok sepuluh persen tertinggi
risiko dasar penyakit kardiovask
ular . Tidak ada peningkatan risiko
kematian akibat non kardiovaskuler
yang menyebabkan pasien yang
menggunakan azitromisin , tetapi ada
peningkatan risiko kematian dari
beberapa sebab. Risiko kematian
kardiovaskular secara signifikan lebih
besar dengan azitromisin dibandingkan dengan amoksisilin atau siprofloksasin tetapi
tidak berbeda secara signifikan dari risiko dengan levofloxacin .
Perhatian penting dalam pengamatan ini adalah faktor- faktor yang terkait
dengan keduanya dalam menggunakan azitromisin dan peningkatan risiko kematian
kardiovaskular . Faktor-faktor ini termasuk penyakit kardiovaskular dan kondisi hidup
bersama yang lain ,faktor risiko perilaku yang berhubungan dengan penyakit
kardiovaskular ( misalnya , merokok , contoh kasus pada seseorang yang
mempunyai indeks masa tubuh yang tinggi , pola makan yang buruk , dan aktivitas
fisik yang rendah ) ,dan indikasi untuk terapi antibiotik .
Gambar3. Risiko kematian kardiovaskular dengan
Azitromisin Dibandingkan denganAmoksisilin,
Menurut DesilKardiovaskular Skor Risiko.
Analisis risiko telah disesuaikanuntukfaktor-faktor
demografi dan skor kecenderungan yang termasuk
indikasi antibiotik diberikan. selisih
risiko kematian kardiovaskular dengan azitromisin
(yaitu, perbedaan dalam insiden kumulatif
kematian kardiovaskular dengan azitromisin dan
dengan amoxicillin) ditampilkan, dengan
intervalkepercayaan 95% (CI), menurutdesil risiko-
score. Karakteristik pasien yang mengambil
azitromisin, menurut desil skor risiko untuk penyakit
kardiovaskular, yang ditunjukkan pada Tabel 12
diLampiran Tambahan.
Kami melibatkan dua kelompok kontrol yang berbeda dalam upaya untuk
meminimalkan perancu . Satu kelompok terdiri periode kontrol yang memiliki skor
kecenderungan yang disamakan dengan terapi azitromisin . Skor prevalensi tercatat
penyakit kardiovaskular dan kondisi hidup bersama lainnya dan mungkin
memberikan beberapa kontrol untuk faktor risiko perilaku , mengingat bahwa efek
mereka mungkin sebagian variabel lebih mudah diidentifikasi dalam database ,
seperti didiagnosis hiperlipidemia , hipertensi , diabetes , gagal jantung ,angina ,
atau infark miokard . untuk meminimalkan faktor- efek jangka pendek dari infeksi ,
kita melibatkan kelompok kontrol kedua yang terdiri dari terapi amoxicillin , yang
memiliki indikasi serupa dengan azitromisin .Pasien yang menggunakan amoksisilin
tidak memiliki peningkatan risiko baik kematian kardiovaskular atau kematian dari
sebab apapun selama masa studi , yang konsisten dengan penemuan kami
sebelumnya.8 Saat azitromisin langsung dibandingkan dengan amoksisilin ,dalam
sebuah analisis yang juga dikendalikan untuk dicatat indikasi antibiotik , peningkatan
risiko berlangsung untuk azitromisin .
Penelitian kami didorong oleh bukti bahwa azitromisin adalah proarrhythmic
,11 - 17 yang menyebabkan kita berhipotesis bahwa hal itu akan meningkatkan
risiko kematian jantung mendadak . Pasien yang mengambil azitromisin memiliki
peningkatan risiko kematian jantung mendadak. Namun, mereka juga memiliki risiko
yang sama meningkat dari lainnya ,kematian kardiovarkular setelah keluar dari
rumah sakit, meskipun jumlahnya dari kematian ini adalah kecil . Temuan ini bisa
terjadi karena kesalahan klasifikasi , mengingat bahwa definisi kematian jantung
mendadak dirancang untuk lebih spesifik ;Penelitian kami sebelumnya menunjukkan
bahwa sebanyak25 % pasien akan mengalami kesalahan klasifikasi telah meninggal
dari penyebab kardiovaskular lainnya. Di sisi lain, efek proarrhythmic azitromisin
dapat meningkatkan risiko kematian kardiovaskular. Jadi, meskipun data kami
konsisten dengan efek azitromisin yang merugikan jantung,mereka tidak dapat
mempertahankan mekanisme spesifik tertentu.
Peningkatan risiko kematian kardiovaskular selama 5 hari biasa terapi
azitromisin tidak bertahan setelah terapi berakhir . Meskipun konsentrasi azitromisin
tetap meningkat pada jaringan selama beberapa hari setelah penghentian terapi
oral, konsentrasi serum menurun lebihcepat , jatuh ke tingkat terendah dalam waktu
24 jam.31Bagi banyak obat lain dengan efek proarrhythmic ,konsentrasi serum
merupakan penentu utama peningkatan risiko , 32 yang merupakan alasan
pentingmengapa infus cepat eritromisin tidak dirokemendasikan.25
Kohort ini juga melibatkan pasien yang menggunakan ciprofloxacin dan
levofloxacin, yang menyediakan informasi tentang keamanan relatif dari
fluoroquinolones spektrum luas. Untuk ciprofloxacin ,risiko dari kedua kematian
kardiovaskular dan kematian dari setiap penyebab selama masa studi yang sama
dengan amoksisilin , sebuah temuan yang konsisten dengan pendapat bahwa saat
ciprofloxacin memiliki proarrhythmic yang terbatas , 25 Sebaliknya, levofloxacin ,
yang telah diakui memiliki potensial proarrhythmic, 1,25 dikaitkan
dengankecenderungan menuju peningkatan risiko kematian kardiovaskular,
meskipun perkiraan titik tidak signifikan .Ketika azitromisin dibandingkan secara
langsungdengan levofloxacin , tidak ada perbedaaan yang signifikan dalam risiko
baik kematian kardiovaskularatau kematian dari setiap penyebab .
Kesimpulannya , selama 5 hari terapi azitromisin , terjadi peningkatan mutlak
kematian kardiovaskular yang kecil . Dibandingkan dengan amoksisilin ,ada 47
kematian kardiovaskular per 1 juta program terapi azitromisin ; untuk pasien pada
kelompok sepuluh persen tertinggi risiko penyakit kardiovaskular , ada 245 kematian
kardiovaskular per 1 juta kasus.
Didukung oleh dana dari National Heart , Lung , dan DarahInstitute ( HL081707 )
dan perjanjian kerja sama dari Badan Kualitas Kesehatan dan Pusat Penelitian
Pendidikandan Penelitian Therapeutics ( HS1 - 0384 ) .Pengungkapan bentuk yang
disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org
.Kami berterima kasih kepada Tennessee Biro TennCare dan Departemen
Kesehatan untuk menyediakan data penelitian