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Maladies infectieuses B 375

Antibiotiques antibactériens

Données générales sur les modes d’action et les mécanismes de résistance

DR Jacques TANKOVIC

Service de bactériologie-virologie-hygiène, hôpital Henri-Mondor et université Paris-XII, 94010 Créteil Cedex.

Points Forts à comprendre

• On peut classer les différentes familles d’antibiotiques en 4 grandes catégories en fonction de leur mode d’action : inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne (β-lactamines, glycopeptides et fosfomycine); inhibiteurs du fonctionnement des membranes (polymyxines) ; inhibiteurs de synthèse ou de fonction des acides nucléiques (quinolones, rifampicine, sulfamides, triméthoprime, nitro-imidazoles et nitrofuranes); inhibiteurs de la synthèse protéique (aminosides, macrolides, lincosamides et streptogramines, tétracyclines, phénicoles, acide fusidique, oxazolidinones).

• La résistance naturelle est intrinsèque à une espèce bactérienne donnée alors que la résistance acquise est propre à certaines souches et est sous-tendue par différents processus génétiques.

• Les mécanismes biochimiques de résistance peuvent être classés en 4 grandes catégories :

inactivation enzymatique de l’antibiotique ; imperméabilité par altération des membranes bactériennes ; excrétion active; altération de la cible.

Modes d’action des antibiotiques

altération de la cible. Modes d’action des antibiotiques Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi

Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne

1. Rappel sur la structure des enveloppes bactériennes et la synthèse du peptidoglycane

Les enveloppes bactériennes sont constituées de la membrane cytoplasmique, de la paroi et, chez les bactéries à gram négatif, d’une membrane externe. Celle-ci repré- sente une barrière de perméabilité importante en parti- culier pour la pénétration des antibiotiques. Il s’agit d’une membrane biologique (double feuillet lipidique) dont le feuillet externe est constitué d’une structure très imperméable, le lipopolysaccharide. Cependant, la pénétration des molécules de petite taille et relativement hydrophiles est possible grâce aux porines, canaux protéiques enchâssés dans cette membrane.

La paroi recouvre la membrane cytoplasmique, elle confère sa forme à la bactérie et lui permet de résister aux pressions osmotiques. Son composant majeur est le peptidoglycane, macromolécule composée de longues chaînes glycaniques, une structure réticulée étant obtenue grâce à l’existence de ponts peptidiques entre les tétra- peptides (fig. 1).

NAM NAM NAM NAM NAG NAG NAG NAM NAG NAM NAM NAM 1 Structure simplifiée
NAM
NAM
NAM
NAM
NAG
NAG
NAG
NAM
NAG
NAM
NAM
NAM
1
Structure simplifiée du peptidoglycane de Staphylococcus aureus
: tétrapeptide ; : pentaglycine ; NAM : acide N-acétyl
muramique ; NAG : N-acétyl glucosamine).
(

La synthèse du peptidoglycane peut se décomposer en 3 phases : synthèse du précurseur par une chaîne enzy- matique intracytoplasmique ; traversée de la membrane cytoplasmique à l’aide d’un transporteur lipidique ; polymérisation à la face externe de la membrane. Il y a d’abord formation de liaisons osidiques au niveau des chaînes glycaniques ou transglycosylation ; ensuite, des réactions de transpeptidation réalisent les ponts inter- peptidiques. Ces réactions de transglycosylation et de transpeptidation sont effectuées par des enzymes appelées protéines liant les pénicillines (PLP). Ce sont en effet les cibles des β-lactamines. Elles se situent à la face externe de la membrane cytoplasmique et n’existent pas chez les cellules eucaryotes. Cela explique la toxicité sélective des β-lactamines pour les bactéries.

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

2. β-lactamines

Cette famille comprend un grand nombre de molécules, la représentante la plus ancienne étant une molécule naturelle, la pénicilline G. Toutes partagent une fonction chimique indispensable à l’activité antibiotique, le cycle β-lactame. On peut les classer en 4 grands groupes : les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes (dont l’imipénème, Tienam) et les monobactames (dont l’aztréonam, Azactam). Les β-lactamines inhibent la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane, la formation des ponts interpepti- diques, par blocage des protéines liant les pénicillines. La plupart d’entre elles ont un degré d’hydrophilie et une taille leur permettant de franchir la membrane externe des bactéries gram-négatives par la voie des porines. Les pénicillines G, V (Oracilline) et M (oxacilline, Bristopen) en sont cependant incapables, ce qui explique leur absence d’activité sur les bacilles gram-négatifs. Les β-lactamines présentent une analogie de structure avec un constituant du précurseur du peptidoglycane, le dipeptide terminal D-alanine-D-alanine (fig. 2), qui est le substrat des transpeptidases. L’antibiotique est ainsi capable de bloquer les transpeptidases en se comportant comme un substrat-suicide. L’effet direct de cette inhibition est la bactériostase ou inhibition de croissance bactérienne. L’activité bactéricide (mort bactérienne) des β-lactamines n’est efficace que pour les bactéries en phase de croissance et résulte de la mise en jeu de phénomènes secondaires au blocage des protéines liant les pénicillines.

Pénicilline G Dipeptide D-Ala-D-Ala O H O H H H O O H H H
Pénicilline G
Dipeptide D-Ala-D-Ala
O
H
O
H
H
H
O
O
H
H
H
H
H
N
H
H
N
O
H
O
S
H
H
H
H
H
N
N
H
H
R'
H
R
O
O
2
Analogie stérique entre la pénicilline G et le dipeptide

terminal D-Ala-D-Ala du pentapeptide.

3. Glycopeptides

Il s’agit de la vancomycine (Vancocine) et de la téico- planine (Targocid). Ce sont des molécules de grosse taille ce qui explique leur absence d’action sur les bactéries gram-négatives. Elles sont en effet trop volumineuses pour emprunter les

porines de la membrane externe. Ces antibiotiques ont une activité bactéricide sur les bactéries sensibles, qui est cependant lente à apparaître. Les glycopeptides sont aussi des inhibiteurs de la trans- peptidation. Les molécules de glycopeptide forment une poche qui permet une interaction stérique précise avec le dipeptide terminal D-alanine-D-alanine du précurseur du peptidoglycane selon un modèle « clé-serrure ». Le dipeptide est masqué d’où l’inhibition.

4. Fosfomycine (Fosfocine)

Cet antibiotique agit lui au début de la synthèse du peptidoglycane. Il inhibe une des enzymes intracyto- plasmiques impliquées dans la synthèse du précurseur.

Antibiotiques actifs sur les membranesplasmiques impliquées dans la synthèse du précurseur. Il s’agit des polymyxines ou polypeptides (polymyxine

Il

s’agit des polymyxines ou polypeptides (polymyxine

B

et polymyxine E ou colistine, Colimycine).

Ces antibiotiques de structure polypeptidique ne sont actifs que sur les bactéries gram-négatives. Leurs cibles sont les membranes lipidiques, la membrane externe d’abord, puis la membrane cytoplasmique. La fixation des polymyxines va désorganiser la structure de ces membranes et les rendre perméables, ce qui aboutit à la mort rapide de la bactérie.

Antibiotiques inhibant la synthèse ou le fonctionnement de l’ADN ou le fonctionnement de l’ADN

1. Rifampicine ( Rifadine)

L’hydrophobie et la taille de la molécule de rifampicine expliquent son mauvais passage à travers la membrane

externe des bacilles gram-négatifs et donc sa faible activité sur ceux-ci, excepté les Legionella et les

Brucella. C’est en revanche un antituberculeux majeur. L’action bactériostatique de la rifampicine s’explique

par une inhibition de l’ARN polymérase et donc de la

transcription de l’ADN en acide ribonucléique messager

(ARNm). La rifampicine est en outre douée d’une activité bactéricide.

2. Quinolones

Il s’agit de molécules synthétiques que l’on peut diviser

en 2 groupes : les produits les plus anciens, comme les

acides nalidixique (Négram) et pipémidique (Pipram), actifs uniquement sur certains bacilles gram-négatifs (essentiellement les entérobactéries), et les fluoroquino- lones (ciprofloxacine, Ciflox; norfloxacine, Noroxine ; ofloxacine, Oflocet ; péfloxacine, Péflacine) dont la formule chimique inclut un atome de fluor et qui sont douées d’une activité antibactérienne bien meilleure et d’un spectre plus large (quasi-totalité des bactéries gram-négatives, cocci gram-positifs de type staphylo- coques, bactéries intracellulaires). De nouvelles fluoro- quinolones en cours de développement ont un spectre antibactérien encore amélioré, avec activité en particulier

sur les autres bactéries gram-positives et les anaérobies.

ADN A A B B ATP ATP 3 Mécanisme d’action des quinolones.
ADN
A
A
B
B
ATP
ATP
3
Mécanisme d’action des quinolones.

La sous-unité A de l’ADN-gyrase, ainsi que le domaine C- terminal de la sous-unité B, sont impliqués dans la réaction de coupure-refermeture de l’ADN, alors que le domaine N- terminal de la sous-unité B porte l’activité ATPasique. Les quinolones (représentées par des cercles) bloquent le cycle enzymatique à l’état de complexe de clivage (complexe covalent ADN-gyrase au niveau de la coupure double-brin de l’ADN).

Cependant, ces nouvelles molécules sont pour le moment également plus toxiques que les anciennes. Les quinolones entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN, suivie rapidement par la mort de la bactérie. Ces molécules pénètrent dans le cytoplasme bactérien par diffusion passive et vont agir sur leur cible spécifique : l’ADN-gyrase. Cette dernière fait partie du groupe des ADN topo-isomérases, enzymes qui modifient le degré de torsion de l’ADN encore appelé surenroule- ment. Or, le contrôle précis du degré de surenroulement de l’ADN est capital, notamment lors du déroulement de la réplication et de la transcription. La gyrase est la seule topo-isomérase bactérienne capable de surenrouler négativement l’ADN. Au plan moléculaire, l’activité de l’enzyme est ATP- dépendante et peut être décomposée en 3 étapes : formation d’une coupure double-brin de l’ADN ; passage d’un autre segment d’ADN à travers la coupure ; réparation de la coupure. Après la première phase, l’ADN et la gyrase sont liés de manière covalente. La cible des quinolones est justement ce complexe covalent ADN- enzyme normalement transitoire mais qui est stabilisé par l’antibiotique (fig. 3). Ce complexe va inhiber la synthèse de l’ADN et donc la croissance bactérienne en bloquant la progression sur l’ADN de l’ADN-polymérase. Les quinolones sont en fait capables d’inhiber, par le même mécanisme, une deuxième topo-isomérase, l’ADN topo-isomérase IV, dont le rôle physiologique est la décaténation, c’est-à-dire la séparation des 2 ADN fils en fin de réplication. Les quinolones possèdent donc 2 cibles intracellulaires. L’action bactéricide des quino- lones est encore mal comprise, elle est liée à l’activation de certaines synthèses protéiques.

Maladies infectieuses

3. Inhibiteurs de la synthèse des folates

Il s’agit des sulfamides et diaminopyrimidines (trimé- thoprime, Wellcoprim). Les folates et en particulier l’acide tétrahydrofolique sont utilisés dans de nombreuses réactions biochimiques comme porteurs de substrats monocarbonés. Ils sont à ce titre indispensables notamment à la synthèse des acides nucléiques. Or les bactéries, à la différence des cellules eucaryotes, ne peuvent assimiler les folates exogènes. Les sulfamides et le triméthoprime sont des inhibiteurs compétitifs de la synthèse de l’acide tétra- hydrofolique. Cette inhibition a pour conséquence une diminution des nucléotides utilisables pour la synthèse des acides nucléiques et donc un effet bactériostatique. En revanche, l’association des 2 antibiotiques (trimé- thoprime-sulfaméthoxazole, Bactrim) est synergique et bactéricide, la voie de synthèse de l’acide tétrahydro- folique étant complètement bloquée.

4. Nitro-imidazoles

Il s’agit du métronidazole (Flagyl) et de l’ornidazole (Tibéral). Ces produits, qui sont aussi des antiparasitaires, ont un spectre antibactérien limité aux bactéries anaérobies et à certaines bactéries microaérophiles (croissant dans une atmosphère appauvrie mais non dénuée d’oxygène) comme Helicobacter pylori et Gardnerella vaginalis. La condition nécessaire à leur activité est la réduction intra- bactérienne de leur groupement nitro-. Les bactéries aérobies sont incapables d’effectuer cette réduction, d’où leur résistance naturelle. Les dérivés réduits oxydent l’ADN, au niveau de régions riches en adénine et thymine, ce qui aboutit à des coupures de l’ADN responsables de la mort rapide de la bactérie.

5. Nitrofuranes

Ce sont des antibactériens urinaires (nitrofurantoïne, Furadantine) et intestinaux (nifuroxazide, Ercéfuryl) uniquement, car leur diffusion systémique est nulle ou très mauvaise. Leur structure et leur mode d’action pré- sentent des similarités avec ceux des nitro-imidazoles :

réduction d’un groupement nitro- (les bactéries aérobies étant ici capables d’effectuer la réduction), induction de lésions de l’ADN par les dérivés réduits.

induction de lésions de l’ADN par les dérivés réduits. Antibiotiques inhibant la synthèse protéique 1. Rappel

Antibiotiques inhibant la synthèse protéique

1. Rappel sur la traduction ARNm-protéine

Celle-ci s’effectue au niveau du ribosome bactérien et est décomposée en 3 phases: initiation, élongation et terminaison (fig. 4). Au cours de la phase d’initiation, la petite sous-unité 30S du ribosome et un complexe acide aminé-ARN de transfert (ARNt) particulier (formyl- méthionine-ARNt) se fixent au site d’initiation AUG d’une molécule d’ARNm : il y a ainsi formation du « complexe d’initiation ». Ensuite, la liaison de la grande sous-unité 50S forme le ribosome 70S.

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

A - Initiation Site AUG P A 30S ARNm 5' 3' f-Met - ARNt 50S
A - Initiation
Site AUG
P
A
30S
ARNm
5'
3'
f-Met - ARNt
50S
B - Élongation Reconnaissance Transfert peptidique Translocation P A P A P A 5'
B - Élongation
Reconnaissance
Transfert peptidique Translocation
P
A
P
A
P
A
5'

AA - ARNt

3'

C - Terminaison Site UAA (ou UAG ou UGA) P A 5' 3' Polypeptide Polypeptide
C
- Terminaison
Site UAA (ou UAG ou UGA)
P
A
5'
3'
Polypeptide
Polypeptide
4
Représentation schématique de la traduction (biosynthèse

protéique) chez les bactéries.

Vient alors la phase d’élongation, où les acides aminés

s’incorporent de façon séquentielle. Cette phase est elle- même divisée en 3 étapes : reconnaissance, transfert peptidique et translocation. Dans l’étape de reconnais- sance, une molécule d’acide aminé-ARNt se fixe au site

A du ribosome (site accepteur), la nature de l’acide

aminé étant déterminée par le codon présent au site A. Ensuite vient l’étape de transfert du peptide en formation (activité peptidyl-transférase), du site P (site peptidyl) vers le site A: la chaîne peptidique est allongée d’une unité. Enfin, l’étape de translocation ramène le peptide

du

site A au site P.

Ce

processus d’incorporation des acides aminés se répète

jusqu’à ce qu’un codon de terminaison soit reconnu sur l’ARNm. Il y a alors libération du peptide, séparation du ribosome et de l’ARNm et dissociation des 2 sous-unités.

2. Aminosides

Ce sont des antibiotiques à large spectre, les molécules les plus utilisées étant la gentamicine (Gentalline), la nétilmicine (Nétromicine) et l’amikacine (Amiklin). Le ribosome est leur cible principale mais les aminosides ont en fait des effets pléiotropes s’exerçant aussi au

niveau des membranes externe et cytoplasmique et du complexe d’initiation de la réplication de l’ADN. Pour accéder au ribosome, leur principal obstacle est la membrane cytoplasmique. En effet, les aminosides sont des molécules de petite taille, mais très hydrophiles. Ils ne peuvent traverser les lipides de la membrane par diffusion passive mais par un processus requérant de l’énergie. Deux phases successives énergie-dépendantes (EDP pour Energy Dependent Phase) sont individualisées. La phase EDP I consiste en une accumulation lente et aboutit à un effet bactériostatique. Lors de la phase EDP II, les aminosides s’accumulent rapidement et provo- quent un effet bactéricide. Les concentrations à l’inté- rieur de la cellule bactérienne sont alors environ 100 fois plus élevées que celles du milieu extérieur. L’absence de ce transport actif chez les bactéries anaérobies strictes et les streptocoques-entérocoques explique leur résistance naturelle aux aminosides par imperméabilité. Cependant, dans le cas des streptocoques-entérocoques, l’association avec une β-lactamine restaure l’activité des aminosides (en l’absence d’une résistance par inactivation surajoutée, voir chapitre sur les mécanismes de résistance). En effet, la β-lactamine, en désorganisant les enveloppes bactériennes, permet l’entrée des aminosides dans le cytoplasme. La fixation des aminosides sur des sites multiples au niveau du ribosome (sous-unité 30S surtout) engendre des distorsions de la structure d’ensemble de celui-ci et en conséquence inhibe toutes les étapes de la traduction. Il y a de plus synthèse de protéines anormales en raison de nombreuses erreurs de lecture du code génétique induites par les aminosides. À l’inverse des autres antibiotiques inhibiteurs des synthèses protéiques, les aminosides ont une activité bactéricide rapide et puissante. Celle-ci est en grande partie due à une perte de l’intégrité fonctionnelle de la membrane cytoplasmique, en raison notamment de l’incorporation membranaire de protéines anormales. Cette altération membranaire entraîne en particulier une augmentation majeure de l’accumulation intracyto- plasmique des aminosides (c’est la phase EDP II), aboutissant à un blocage complet de la traduction.

3. Tétracyclines (dont doxycycline, Vibramycine)

Ces antibiotiques ont une action essentiellement bactério- statique, leur spectre antibactérien est large (mais les résistances acquises sont fréquentes) et comprend en par- ticulier les bactéries intracellulaires comme les Chlamydia et les mycoplasmes. Ils pénètrent dans la bactérie par dif- fusion passive. L’antibiotique se lie ensuite de façon réversible à la sous-unité 30S du ribosome, à proximité du site A. La présence de tétracycline à ce niveau bloque l’étape de reconnaissance de la phase d’élongation.

4. Macrolides, lincosamides, streptogramines

(MLS)

Il s’agit des macrolides dont l’érythromycine (Erythro- cine), des lincosamides (clindamycine, Dalacine) et des synergistines (pristinamycine, Pyostacine) ou MLS.

Ces 3 groupes d’antibiotiques ont une structure chimique différente mais un spectre antibactérien (bactéries gram- positives, cocci gram-négatifs, Chlamydia, myco- plasmes, certains bacilles gram-négatifs : Legionella, Campylobacter, Helicobacter) et un mécanisme d’action similaires. L’absence d’activité sur les autres bacilles gram-négatifs s’explique par leur incapacité à franchir la membrane externe, en raison notamment de leur hydrophobie. Les macrolides et les lincosamides sont doués d’une

activité antibactérienne qui est le plus souvent uniquement bactériostatique. Les synergistines, encore appelées streptogramines, sont quant à elles formées de 2 composés bactériostatiques, A et B, mais qui sont synergiques, d’où une action bactéricide de l’association. Ces molécules se fixent sur la sous-unité 50S, en parti- culier au niveau d’une portion bien précise de l’ARN ribosomal 23S. La fixation se situe au voisinage du site

P et conduit à un arrêt de l’élongation par inhibition du

transfert peptique.

5. Phénicoles : chloramphénicol

et thiamphénicol (Thiophénicol)

Leur spectre antibactérien est large et leur action le plus souvent bactériostatique. Le mode d’action du chloram- phénicol est proche de celui des MLS : il se fixe sur la sous-unité 50S au niveau de l’ARN ribosomal 23S, à proximité des sites de liaison pour les antibiotiques de la famille des MLS et inhibe l’élongation en empêchant le transfert peptidique.

6. Acide fusidique (Fucidine)

Il s’agit d’un antibactérien de nature stérolique, donc

hydrophobe, cela explique sa mauvaise activité sur les bacilles gram-négatifs. Il est utilisé avant tout comme antistaphylococcique. L’acide fusidique bloque l’élon- gation de la traduction au niveau de la phase de translo- cation du peptide.

7. Oxazolidinones

Un représentant de cette famille, le linézolide, doit être commercialisé prochainement. Son spectre antibactérien est limité aux bactéries gram-positives. La résistance naturelle des bactéries gram-négatives est liée à une excrétion active de l’antibiotique. Les oxazolidinones inhibent la synthèse protéique à un stade très précoce :

elles empêchent la formation du complexe d’initiation en se fixant sur la grande sous-unité 50S.

Mécanismes de résistance aux antibiotiques

50S. Mécanismes de résistance aux antibiotiques Bases génétiques et biochimiques Les antibiotiques ayant

Bases génétiques et biochimiques

Les antibiotiques ayant par définition la vocation d’éli- miner les bactéries, ils exercent forcément une pression de sélection majeure. Les bactéries ont donc développé de multiples mécanismes de variabilité génétique leur permettant de survivre.

Maladies infectieuses

Il peut d’abord s’agir de mutations chromosomiques ponctuelles, qui généralement vont se traduire par une altération de la cible d’un antibiotique et donc par une perte d’affinité antibiotique-cible. Certains antibiotiques exposent plus particulièrement au risque de sélection de mutants résistants, surtout lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie : quinolones, rifampicine, fosfomycine, acide fusidique. Un second mécanisme est l’intégration dans le chromo- some de la bactérie d’un fragment de chromosome d’une autre espèce bactérienne (taxonomiquement proche) et donc de gènes (ou de portions géniques) étrangers. Cela se traduit aussi généralement par une altération de la cible d’un antibiotique. La bactérie peut aussi acquérir des gènes de résistance aux antibiotiques par l’intermédiaire d’éléments génétiques mobiles, les plasmides et les transposons. Les plasmides se répliquent de façon autonome, ce qui n’est pas le cas des transposons. Ceux-ci doivent donc s’intégrer soit dans le chromosome bactérien, soit dans un plasmide pour être répliqués. Ils ont par ailleurs une faculté de translocation facile d’un endroit du chromosome à un autre ou bien du chromosome à un plasmide. Les plasmides et les transposons se propagent souvent rapidement d’une bactérie à une autre, parfois même appartenant à une espèce différente, ce qui explique leur rôle très important dans la dissémination des résistances bacté- riennes (on parle de résistances transférables). Enfin, des éléments d’intégration pour les gènes de résistance aux antibiotiques, appelés intégrons, ont été décrits dans le chromosome bactérien de très nombreuses espèces. Ces éléments se comportent comme des « points chauds » de recombinaison permettant l’intégration et l’expression regroupées de plusieurs gènes de résistance aux antibiotiques. Ces intégrons jouent également un rôle important dans la dissémination des résistances. Au niveau biochimique, on peut distinguer 4 grands mécanismes de résistance : l’inactivation enzymatique, l’imperméabilité par altérations des membranes bacté- riennes, la promotion d’un efflux de l’antibiotique hors de la bactérie et enfin l’altération de la cible de l’anti- biotique conduisant à un défaut d’affinité. La même bactérie peut cumuler différents mécanismes de résistance à un antibiotique donné, cela conduisant généralement à un haut niveau de résistance.

conduisant généralement à un haut niveau de résistance. Inactivation enzymatique 1. β -lactamases Ces enzymes

Inactivation enzymatique

1. β-lactamases

Ces enzymes agissent en ouvrant le cycle β-lactame et sont les principales responsables de la résistance aux β-lactamines dans le monde bactérien en général. Cependant, des inhibiteurs de β-lactamases, comme l’acide clavulanique, le tazobactam ou le sulbactam, ont été découverts et sont utilisés généralement en association avec une β-lactamine: amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin) ; pipéracilline-tazobactam (Tazocilline). D’une façon générale, les β-lactamases différent par leur spectre d’activité et leur sensibilité aux inhibiteurs.

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

Plusieurs espèces de bacilles gram-négatif sont naturel- lement résistantes à certaines β-lactamines en raison de la production intrinsèque d’une β-lactamase chromoso- mique caractéristique de l’espèce (tableau I). Mais les β-lactamases sont surtout très largement impliquées dans la résistance acquise aux β-lactamines, principalement des bactéries gram-négatives (tableau II), mais aussi de certaines bactéries gram-positives comme par exemple Staphylococcus aureus. Plus de 90 % des souches cliniques de cette espèce hébergent un plasmide codant une pénicillinase. Ces souches pénicillinase + restent cependant sensibles aux pénicillines M (oxacilline, Bristopen) et aux associations pénicilline-inhibiteur.

2. Enzymes modificatrices des aminosides

Elles sont capables d’effectuer l’une de ces 3 réactions chimiques : acétylation, nucléotidylation ou phosphory- lation. Quelques espèces bactériennes produisent natu- rellement une telle enzyme modificatrice. Cependant, la plupart des enzymes décrites sont d’origine plasmidique ou transposable et sont donc responsables d’une résistance acquise aux aminosides. L’inactivation enzymatique est le mécanisme le plus fréquent de résistance acquise aux aminosides. Ces enzymes modificatrices diffèrent entre elles, comme dans le cas des β-lactamases, par leur spectre d’activité, donc par les phénotypes de résistance qu’elles entraînent. Chez les bactéries gram-positives, ce sont la gentamicine (Gentalline) et la nétilmicine (Nétromicine) qui sont le moins fréquemment touchées par la résistance, alors que ce sont l’amikacine (Amiklin) et l’isépamicine (Isépalline) qui sont les moins touchées chez les bactéries gram-négatives.

Altérations des membranes bactériennesles moins touchées chez les bactéries gram-négatives. Chez les bactéries gram-négatives, des mutations

Chez les bactéries gram-négatives, des mutations chromosomiques peuvent conduire à la perte ou à l’altération de certaines porines de la membrane externe, avec pour conséquence habituellement une résistance croisée à plusieurs familles d’antibiotiques (certaines β-lactamines, chloramphénicol, tétracyclines, quino- lones, triméthoprime). Cela se voit notamment chez certains genres d’entérobactéries hospitalières comme les Klebsiella, les Enterobacter et les Serratia ainsi que chez Pseudomonas æruginosa ou bacille pyocyanique. De plus, dans cette dernière espèce, la résistance à l’imi- pénème (Tienam), qui touche environ 15 % des souches en France, s’explique par un déficit en une porine, la porine D2, qui a un rôle spécifique dans la pénétration de l’imipénème. Chez le bacille pyocyanique toujours, la résistance croisée à l’ensemble des aminosides par imperméabilité se rencontre de façon non exceptionnelle.

Efflux actifimperméabilité se rencontre de façon non exceptionnelle. La résistance par efflux actif est largement présente chez

La résistance par efflux actif est largement présente chez les bacilles gram-négatifs : entérobactéries et surtout bacille pyocyanique. Elle se caractérise par une résistance souvent croisée pour de nombreux antibiotiques (certaines β-lactamines, fluoroquinolones, tétracyclines, chloram-

 

TABLEAU I

Résistance naturelle aux β-lactamines par production de β-lactamase chromosomique chez les bacilles gram-négatifs

Espèce bactérienne

Caractéristiques de la β-lactamase

Klebsiella

Pénicillinase avec hydrolyse des aminopénicillines (amoxicilline, Clamoxyl) et des carboxypénicillines (ticarcilline, Ticarpen) mais pas des céphalosporines

Expression constitutive (en permanence) à bas niveau

Citrobacter diversus

Sensibilité aux inhibiteurs de β-lactamase

Entérobactéries :

Céphalosporinase avec hydrolyse des aminopénicillines et des céphalosporines de 1 re voire de 2 e génération

Expression inductible (déclenchée par la mise en présence avec une β-lactamine inductrice)

Citrobacter freundii Enterobacter Morganella Proteus indole +* Providencia Serratia Autres bacilles gram-négatifs :

Pseudomonas

Résistance aux inhibiteurs de β-lactamase

æruginosa

Acinetobacter

baumannii

Possibilité de sélectionner des mutants hyperproducteurs constitutifs (voir tableau II)

Yersinia

Phénotype mixte avec hydrolyse des aminopénicillines, des carboxypénicillines, des céphalosporines de 1 re et 2 e générations

Sensibilité aux inhibiteurs de β-lactamase

enterocolitica

Bacteroides fragilis

Céphalosporinase avec hydrolyse des aminopénicillines et de toutes les céphalosporines à l’exception de certaines céphalosporines de 2 e génération, les céphamycines (céfoxitine, Mefoxin et céfotétan, Apacef)

Sensibilité aux inhibiteurs de β-lactamase

et espèces

apparentées

* c’est-à-dire l’ensemble des Proteus excepté Proteus mirabilis.

TABLEAU I

Résistance acquise aux β-lactamines par production de β-lactamase chromosomique chez les bactéries gram-négatives

Type de β-lactamase

Caractéristiques

Pénicillinases

Résistance transférable Expression habituellement constitutive et de haut niveau Résistance aux pénicillines et à un moindre degré aux céphalosporines de 1 re et de 2 e générations Sensibilité aux inhibiteurs de β-lactamase

plasmidiques

Pénicillinases plasmidiques de type IRT (pour Inhibitor Resistant TEM )

Résistance transférable Enzymes dérivées des précédentes par mutation(s) avec substitution(s) d’acide aminé entraînant une perte de la sensibilité aux inhibiteurs de β-lactamase

β-lactamases plasmidiques à spectre étendu

Résistance transférable Enzymes dérivées des pénicillinases plasmidiques par mutation(s) avec substitution(s) d’acide aminé entraînant une hydrolyse des céphalosporines de 3 e génération (C3G) : céfotaxime, Claforan ; ceftriaxone, Rocéphine ; ceftazidime, Fortum

Céphalosporinases

Résistance non transférable Mutation dans le gène régulateur de la sécrétion de céphalosporinase chromosomique (voir tableau I) conduisant à une hyperproduction constitutive avec hydrolyse des céphalosporines de 3 e génération

hyperproduites

(encore appelées

déréprimées)

Céphalosporinases

Résistance transférable Acquisition de plasmides codant des β-lactamases apparentées aux céphalosporinases chromosomiques Expression à haut niveau avec hydrolyse des céphalosporines de 3 e génération

plasmidiques (rares)

Carbapénémases

Hydrolyse de l’imipénème

(très rares)

(Tienam) ; décrit chez des souches isolées de Enterobacter et Serratia :

céphalosporines de 3 e génération non touchées; décrit aussi chez P. æruginosa au Japon : hydrolyse de toutes les β-lactamines

Maladies infectieuses

phénicol, triméthoprime), comme c’est le cas pour la résistance par altération de porine. En fait, les 2 méca- nismes (efflux actif et altération de porines) sont le plus souvent associés, cela conduisant à un déficit important d’accumulation de l’antibiotique.

L’efflux actif existe aussi chez les bactéries gram positives:

la résistance aux fluoroquinolones de S. aureus et du

pneumocoque peut être due à un tel mécanisme, de même pour la résistance aux macrolides chez les staphylocoques, le pneumocoque et le streptocoque A.

les staphylocoques, le pneumocoque et le streptocoque A. Altération de la cible de l’antibiotique 1. β

Altération de la cible de l’antibiotique

1. β-lactamines

La résistance aux β-lactamines par altération des protéines

liant les pénicillines est surtout vue chez les bactéries gram-positives. Les modifications des protéines liant les pénicillines peuvent être de nature qualitative ou quanti-

tative. En cas de modification qualitative, il y a incorpo- ration dans le chromosome de matériel génétique étranger. Les 2 meilleurs exemples sont les résistances observées chez S. aureus et chez le pneumocoque. Chez S. aureus, la résistance aux pénicillines du groupe

M (oxacilline, Bristopen), qui représentent environ un

tiers des souches isolées à l’hôpital, s’explique par l’ac- quisition d’une nouvelle protéine liant les pénicillines,

la PLP2a. Cette protéine, capable à elle seule de catalyser

la synthèse du peptidoglycane, est codée par le gène

mecA qui est d’origine exogène et provient très proba- blement d’une espèce de staphylocoque à coagulase négative. La PLP2a présente très peu d’affinité pour l’ensemble des β-lactamines, d’où une résistance croisée. Chez le pneumocoque de sensibilité diminuée aux β-lactamines, dont la fréquence est en augmentation constante et représente actuellement environ un tiers des souches en France, il y a synthèse d’une ou de plusieurs protéines liant les pénicillines mosaïques (présentant une affinité diminuée pour les β-lactamines) par recombi- naison des gènes de protéines liant les pénicillines avec des gènes homologues d’autres espèces de streptocoques. Les modifications quantitatives des protéines liant les pénicillines se rencontrent par exemple chez les entéro- coques. Ces bactéries n’ont, intrinsèquement, qu’une sensibilité modérée aux β-lactamines car certaines de leurs protéines liant les pénicillines sont d’affinité réduite pour les β-lactamines. De plus, certaines souches sont capables d’hyperproduire ces protéines pour devenir cette fois franchement résistantes.

2. Glycopeptides

Ces molécules sont très importantes dans le traitement des infections dues aux bactéries gram-positives, car elles restent habituellement actives sur les souches multirésistantes notamment de S. aureus résistant à la méticilline (SARM) et d’entérocoques.

Ce n’est qu’après 30 ans d’utilisation qu’une résistance

acquise à ces produits est apparue, en 1987, chez les entérocoques. Cette résistance des entérocoques est devenue relativement fréquente et donc préoccupante

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

dans certains pays, comme les États-Unis. Ce n’est pas le cas en France mais des situations épidémiques sont cependant possibles. Les entérocoques résistants ont acquis un opéron de gènes très sophistiqué leur permettant de modifier la structure du précurseur du peptidoglycane. L’extrémité D-alanine-D-alanine, cible des glycopeptides, est remplacée par un motif sans affinité pour ceux-ci, le plus souvent D-alanine-D-lactate. Le caractère facilement transférable, par le biais de plasmides, de cette résistance (d’entérocoque à entérocoque de même espèce ou non et même à d’autres genres bactériens) explique son important potentiel de dissémination. Jusqu’à ces dernières années, la résistance à la vanco- mycine n’existait pas chez S. aureus et était franchement exceptionnelle chez les staphylocoques à coagulase négative. La résistance isolée à la téicoplanine était connue (de mécanisme inexpliqué) mais rare chez les staphylocoques à coagulase négative. Depuis 1997, un phénomène nouveau et très inquiétant pour l’avenir est apparu, l’émergence de souches de staphylocoques et surtout de S. aureus résistant à la méticilline présentant une sensibilité diminuée aux glyco- peptides (souches dites GISA, pour glycopeptide interme- diate Staphylococcus aureus). La fréquence de ce phéno- mène, son potentiel de dissémination et son influence sur l’efficacité du traitement restent à évaluer précisément. Le mécanisme impliqué est complètement différent de celui développé par les entérocoques. Il s’agit apparemment d’un piégeage des glycopeptides au niveau des parties les plus externes du peptidoglycane, les empêchant ainsi d’atteindre leur cible, le peptidoglycane en formation en regard de la membrane cytoplasmique.

3. Quinolones

Le principal mécanisme de résistance à ces antibiotiques consiste en la survenue d’une ou de plusieurs mutations chromosomiques dans les gènes qui codent les enzymes- cibles, l’ADN-gyrase (gènes gyrA et gyrB) et l’ADN topo- isomérase IV (gènes parC et parE). Ces mutations se tra- duisent par une substitution d’acide aminé au niveau de régions critiques de l’enzyme pour la fixation de l’anti- biotique et conduisent à une perte d’affinité. Plusieurs mutations peuvent s’additionner dans une même souche (mutations dans les gènes de topo-isomérases, mais aussi mutations conduisant soit à une altération de perméabilité ou à un efflux actif), cela allant généralement de pair avec une élévation du niveau de résistance. Les bases génétiques de la résistance aux quinolones consistent donc en la survenue de mutations chromoso- miques. Cependant, un cas isolé de résistance plasmi- dique et transférable aux quinolones a été récemment décrit chez une souche d’entérobactérie (Klebsiella).

4. Macrolides, lincosamides, streptogramines

(MLS)

L’altération de la cible est le mécanisme de résistance aux macrolides, lincosamides, streptogramines le plus fré- quent, il est largement répandu dans les différents genres bactériens naturellement sensibles. Les bactéries résis- tantes ont acquis un gène, porté par un plasmide ou un

transposon, codant pour une méthylase. Celle-ci va « diméthyler » une adénine de la région de l’ARN riboso- mal 23S faisant partie du site actif des macrolides, des lin- cosamides et du facteur B des synergistines. Les souches productrices de méthylase présentent donc généralement un phénotype de résistance croisée pour ces 3 classes d’antibiotiques, que l’on appelle phénotype MLS B . La résistance n’est cependant pas croisée quand 2 conditions sont réunies : la méthylase n’est pas produite de façon constitutive (c’est-à-dire en permanence), mais de façon inductible (c’est-à-dire normalement réprimée et induite par la mise en présence avec l’antibiotique) ; seuls certains antibiotiques de la famille des MLS sont inducteurs. Le meilleur exemple est la résistance inductible aux MLS de S. aureus, où seuls les macrolides à 14 (érythromycine, Erythrocine ; roxithromycine, Rulid ; clarithromycine, Zeclar) et 15 atomes de carbone (azithromycine, Zithromax) sont touchés (car seuls inducteurs de la production de méthylase). En revanche, les macrolides à 16 atomes (spiramycine, Rovamycine; josamycine, Josacine), les lincosamides et le facteur B des synergis- tines restent actifs sur ces souches. Les synergistines conservent généralement leur activité sur les souches résistantes au facteur B par production de

méthylase, car le facteur A n’est pas touché par la résistance et la synergie entre les 2 facteurs est habituellement

conservée.

POUR EN SAVOIR PLUS

Berche P,Gutmann L,LevyY.Antibiotiques.MedThera 1997;hors série n o 1. Courvalin P, Philippon A. Mécanismes biochimiques de la résistance bactérienne aux agents antibactériens. In : Le Minor L,Veron M (eds). Bactériologie médicale. Paris: Flammarion, 1989 ; 332-55. Courvalin P, Drugeon H, Flandrois JP, Goldstein F. Bactéricidie :

aspects théoriques et thérapeutiques. Paris: Maloine, 1990.

Points Forts à retenir

• Les β-lactamines et les glycopeptides ont une action bactéricide, ils inhibent la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane, la formation des ponts peptiques. La résistance aux β-lactamines est essentiellement liée à la sécrétion de β-lactamases chez les bactéries à gram négatif, l’altération des protéines liant les pénicillines (PLP) est un second mécanisme au moins aussi important chez les bactéries gram-positives.

• Parmi les antibiotiques inhibant la synthèse protéique, les aminosides sont les seuls doués d’une activité bactéricide puissante. La résistance aux aminosides est essentiellement due à l’acquisition d’enzymes modificatrices.

• Les quinolones sont bactéricides et bloquent le fonctionnement de 2 ADN topo-isomérases bactériens, la gyrase et la topo-isomérase IV. La résistance est le plus souvent liée à la modification par mutation de la structure de ces enzymes avec perte d’affinité.

Choc septique

Étiologie, physiopathologie, diagnostic, traitement

DR Ghislaine LELEU, DR Lilia SOUFIR, PR Benoît SCHLEMMER

Service de réanimation médicale, hôpital Saint-Louis, 75475 Paris cedex 10.

Points Forts à comprendre

La libération, par un micro-organisme infectant, d’un certain nombre de substances (lipopolysaccharide, exo-

toxine

matoire qui aboutit à la production de médiateurs, res- ponsables des signes cliniques et biologiques observés au cours des états septiques et dont la finalité est d’aider à

l’éradication du foyer infectieux. Dans certains cas, l’ac- tivation en cascade des médiateurs (par exagération de la réponse inflammatoire) va être responsable de l’appari- tion de lésions conduisant à la constitution d’un état de choc septique.

• Ces différents médiateurs sont responsables d’une

vasodilatation des territoires artériels et veineux et d’une hyporéactivité aux agonistes vasoconstricteurs aboutis- sant à une vasodilatation et une hypovolémie. À cette atteinte vasculaire périphérique s’associent des anoma- lies de distribution des débits sanguins régionaux et une atteinte de la microcirculation qui génèrent une altéra- tion des capacités tissulaires d’extraction de l’oxygène alors même que l’état septique induit une augmentation de sa consommation. La traduction clinique va être l’ap- parition d’une hypotension et d’un certain nombre de dysfonctions d’organes traduisant une hypoxie tissulaire.

• Les définitions des états septiques telles qu’elles sont

actuellement proposées ne doit pas faire perdre de vue qu’il s’agit de l’évolution d’un même processus patholo- gique évoluant vers la gravité. Ainsi, l’apparition de signes de dysfonction d’organes ou plus simplement de marbrures cutanées doivent faire l’objet d’une prise en charge rapide, avant même l’apparition d’une hypoten- sion artérielle.

)

induit chez l’hôte infecté une réponse inflam-

Le choc septique est une complication des infections acquises en ville (communautaire) ou à l’hôpital (noso- comiale). Il représente environ 3% des admissions en réanimation et sa mortalité est estimée à 45%. Il nécessi- te une prise en charge rapide en réanimation. Il a été défini de façon consensuelle par un certain nombre d’experts comme l’association d’une hypotension arté- rielle persistante après un remplissage vasculaire, de signes cliniques et biologiques témoignant d’une dys- fonction d’organes et de signes d’infection.

Étiologie

La présence d’un micro-organisme dans le sang ou à l’intérieur d’un tissu habituellement stérile va induire chez l’hôte une réponse inflammatoire qui définit l’in- fection. Le choc septique est l’expression clinique la plus grave de cette réponse inflammatoire divisée sché- matiquement en trois stades. Ceux-ci correspondent à l’évolution d’un même processus physiopathologique :

sepsis non sévère, sepsis sévère et choc septique (voir :

Pour approfondir 1). Toutes les infections ne progres- sent pas vers un état de choc. L’instauration rapide d’un traitement anti-infectieux et (ou) les défenses naturelles de l’organisme permettent le plus souvent de les juguler dès le stade de sepsis non sévère. Dans certains cas, à l’inverse, l’évolution péjorative peut être extrêmement rapide et le patient peut présenter des signes de choc avant même que l’infection ait pu être diagnostiquée. Les germes en cause sont tout autant les bactéries gram-

que

gram-positives (staphylocoque, streptocoque, pneumo-

coque

gnons, virus ou protozoaires (Plasmodium falciparum). L’événement initiateur de la réponse inflammatoire est la libération par le micro-organisme d’un certain nombre de substances. Il peut s’agir de débris de paroi

(peptidoglycane des bactéries gram-positives, acide tei-

choïque

gram-positives) ou d’endotoxines (lipopolysaccharides

de la paroi des bactéries gram-négatives). Ces différents produits ont une cible humorale : activation du complé- ment avec libération de C3A et du C5A et du facteur XII (facteur de contact). Ils activent également les mono- cytes–macrophages et entraînent une libération des

Une réponse adaptée à

la défense anti-infectieuse permet une éradication ou un arrêt de la croissance du micro-organisme et la neutrali- sation d’éventuelles toxines. La réponse devient inadap- tée lorsqu’elle dépasse ce simple objectif, que la cascade inflammatoire s’amplifie et perd ses mécanismes d’au- torégulation. Les différents médiateurs induisent alors des lésions cellulaires et tissulaires responsables de l’ap- parition des signes cliniques et biologiques du sepsis sévère et du choc septique. Les raisons pour lesquelles la réponse à une infection peut évoluer vers la constitu- tion d’un choc septique ne sont pas parfaitement com-

cytokines (TNF, IL1, IL6, IL8

d’exotoxines (produites par les bactéries

Il s’agit plus rarement des levures, champi-

négatives (Escherichia coli, méningocoque

)

).

),

).

prises. Dans certains cas, on peut évoquer la virulence particulière d’un germe. Mais le même agent infectieux ne produira pas nécessairement les mêmes effets chez des sujets différents et il existe vraisemblablement une prédisposition génétique de l’hôte.

Physiopathologie

L’état infectieux augmente les besoins tissulaires en oxygène. La couverture normale de ces besoins fait intervenir une augmentation de l’apport en oxygène au sein des différents organes et une augmentation de l'ex- traction de l’oxygène par les tissus. L’augmentation de l’apport en oxygène nécessite donc une augmentation du débit cardiaque par le biais d’une augmentation de la fréquence cardiaque. L’intrication de perturbations cir- culatoires, endothéliales et métaboliques, induites par les médiateurs précédemment cités va entraver cette réponse et aboutir à la constitution de l’état de choc sep- tique caractérisé par une vasodilatation, une altération des capacités d’extraction de l’oxygène et une dysfonc- tion myocardique.

1. Vasodilatation

La vasoplégie est constamment observée au cours des états septiques et du choc septique. Elle est la conséquence d’une attente vasculaire périphérique et s’associe à une hyporéactivité aux agonistes vasoconstricteurs endogènes. L’altération du tonus vasculaire serait liée à l’augmenta- tion de la production du monoxyde d’azote médiée par la L-arginine. La diminution des résistances vasculaires péri- phériques, associée à des troubles de la perméabilité capil- laire, aboutit à la constitution d’une hypovolémie efficace dont la résultante clinique est une hypotension.

2. Altération des capacités d’extraction

de l’oxygène

Ce défaut d’extraction périphérique de l’oxygène est en rapport avec des perturbations de la distribution du débit sanguin entre les différents organes et au sein d’un même organe. Il existe, en effet, une diminution de la perfusion des territoires mésentériques et musculo-cuta- nés au profit des territoires cardiaques et cérébraux. Cette disparité des débits régionaux est amplifiée par une altération de la microcirculation dans chaque orga- ne. Celle-ci résulte d’une augmentation de la perméabi- lité micro-vasculaire (responsable d’œdème interstitiel), de lésions tissulaires et endothéliales induites par les différents médiateurs. L’ensemble de ces phénomènes est responsable d’une anomalie de l’utilisation tissu- laire de l’oxygène et donc d'une hypoxie tissulaire.

3. Dysfonction myocardique

En réponse à l’infection, la vasodilatation systémique est habituellement suivie d’une augmentation du débit

Maladies infectieuses B 127

cardiaque par l’intermédiaire du baroréflexe. C’est ce que l’on observe au cours du sepsis ou du sepsis sévère. Au cours du choc septique, il existe une dépression de la fonction systolique ventriculaire. Elle serait induite par des médiateurs libérés au cours de l’inflammation (endotoxines et TNF). Cette dysfonction myocardique semble être précoce, mais elle est initialement masquée par l’hypovolémie qui exerce un effet favorable sur la fonction ventriculaire gauche en diminuant la post-char- ge. Au cours de l’évolution du choc, l’atteinte myocar- dique compromet les possibilités d’élévation du débit cardiaque et limite donc les possibilités d’augmenter la délivrance en oxygène. Elle participe ainsi à l’hypoten- sion et à l’hypoxie tissulaire.

Diagnostic

l’hypoten- sion et à l’hypoxie tissulaire. Diagnostic Éléments du diagnostic Le choc septique se caractérise

Éléments du diagnostic

Le choc septique se caractérise par une hypotension artérielle et des signes cliniques et biologiques de dys- fonctions d’organes et d’infection.

1. Signes généraux d’état septique

Ils comprennent l’hyperthermie (> 38˚C) ou l’hypother- mie (< 36˚C), la tachypnée (fréquence respiratoire > 20/min), la tachycardie (> 90/min), l’hyperleucocytose (> 12 000/mm 3 ) ou la leucopénie (< 4 000/mm 3 ).

2. Manifestations cardiovasculaires

L’hypotension (< 90 mmHg) ou la réduction de la pres- sion artérielle systolique de plus de 40 mmHg par rap- port aux valeurs habituelles (en l’absence d’autre cause d’hypotension) est initialement la conséquence de l’hy- povolémie relative induite par la vasoplégie. C’est la persistance de cette hypotension après un remplissage vasculaire qui définit l’état de choc septique.

3. Signes cliniques et biologiques de dysfonction

d’organes

Ils sont la conséquence de l’hypoxie tissulaire et des troubles de la microcirculation. Tous les organes peu- vent être touchés, mais l’intensité des symptômes est variable, notamment lorsque le patient est vu précoce- ment. Ces dysfonctions d’organes peuvent aboutir à un syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV), évo- luant pour son propre compte malgré le contrôle du foyer infectieux initial. • Les manifestations cutanées sont souvent précoces et témoignent d’une redistribution du débit sanguin vers d’autres territoires. Il s’agit d’une diminution de temps de recoloration cutanée, de marbrures des extrémités, des genoux ou généralisées. Elles peuvent précéder la

CHOC SEPTIQUE

chute de la tension artérielle et être initialement régres- sives au cours du remplissage vasculaire.

L’atteinte neurologique peut se traduire par une agita- tion, une confusion ou un coma.

L’atteinte rénale est initialement la conséquence d’une

hypoperfusion. Elle se traduit cliniquement par une oli- gurie et biologiquement par une insuffisance rénale fonctionnelle. Une nécrose tubulaire apparaît secondairement.

L’atteinte pulmonaire réalise parfois un tableau de syn- drome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) en rapport avec un œdème lésionnel (voir : Pour approfondir 2).

L’atteinte de la muqueuse digestive peut être respon-

sable de lésions ulcéreuses gastriques et d’ischémie mésentérique.

Les anomalies biologiques :

- l’élévation de la lactatémie est le reflet de l’hypoxie

tissulaire (métabolisme anaérobie) et de l’inhibition de la pyruvate déshydrogénase du cycle de Krebs, induite par l’endotoxine. Son apparition témoigne du passage d’une situation adaptée à un état septique à la phase de

choc septique. Son importance est un facteur pronos- tique péjoratif ;

- les anomalies de l’hémostase sont le plus souvent le

fait d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ;

- l’atteinte hépatique est initialement et essentielle-

ment biologique : élévation des phosphatases alcalines et des transaminases. Secondairement, un ictère peut

apparaître, et plus tardivement une insuffisance hépa- tocellulaire ;

- une dysrégulation glucidique avec hyperglycémie et

résistance à l’insulinothérapie est fréquente ;

- il existe une augmentation du catabolisme protidique

avec hypoalbuminémie par redistribution vers les espaces extravasculaires, et diminution de sa synthèse sous l’action de l’IL1 au profit de la synthèse des pro- téines inflammatoires.

au profit de la synthèse des pro- téines inflammatoires. Étude hémodynamique Lorsqu’il est pratiqué, le

Étude hémodynamique

Lorsqu’il est pratiqué, le cathétérisme cardiaque droit (par sonde de Swan-Ganz) met en évidence un profil hémody- namique assez caractéristique retrouvant : un syndrome hyperkinétique avec index cardiaque élevé (> à 3,2 L/min/m 2 ), des pressions de remplissage (préchar- ge) droite (POD) et gauche (pression artérielle pulmonaire d’occlusion ou pression capillaire pulmonaire) habituelle- ment abaissées, des résistances artérielles systémiques basses, une différence artério-veineuse (DAV) en oxygène réduite (< à 3,5 volumes pour 100 mL) reflétant la réduc- tion anormale de la consommation d’oxygène tissulaire. Secondairement, peuvent apparaître une hypokinésie (diminution de l’index cardiaque), et une élévation des résistances artérielles systémiques qui n’atteignent néan- moins jamais les valeurs observées lors des chocs cardio- géniques ou hypovolémiques. Ces signes sont la traduc- tion de l’incompétence myocardique.

Présentations cliniquessont la traduc- tion de l’incompétence myocardique. L’hypotension artérielle systémique fait partie de la

L’hypotension artérielle systémique fait partie de la défi- nition de l’état de choc septique. La pertinence clinique d’une distinction entre « état infectieux sévère » et « choc septique » est discutable. Il faut souligner l’importance d’une reconnaissance précoce des signes d’hypoperfu- sion tissulaire et de dysfonctions d’organes débutantes. En effet, des marbrures cutanées, un état de torpeur, une polypnée, une tachycardie, une tendance à l’oligurie peu- vent précéder l’apparition de l’hypotension. Bien enten- du, ces signes nécessitent dès leur apparition une prise en charge rapide selon la même stratégie que celle du choc « constitué », car quelle que soit la terminologie employée, ils témoignent de la gravité du patient. En dehors de la symptomatologie déjà envisagée, les autres signes cliniques seront plus souvent en rapport avec le foyer infectieux (pneumonie, pyélonéphrite, cel-

qu’avec un germe précis. Deux

tableaux méritent néanmoins d’être individualisés.

1. Purpura fulminans

lulite, péritonite

)

Il associe aux signes de choc un purpura extensif pété- chial ou d’emblée ecchymotique, évoluant en grands placards nécrotiques. Il s’y associe une importante coa- gulation intraventriculaire disséminée (CIVD). Le germe le plus fréquemment en cause est le méningo- coque, mais il peut également s’agir du pneumocoque ou d’Haemophilus influenzae. Il s’agit d’une forme sep- ticémique d’une infection méningée au cours de laquel- le les signes méningés se résument souvent à un coma. En raison de l’évolution extrêmement rapide et de la grande gravité de cette maladie, la thérapeutique doit être entreprise le plus rapidement possible dès l’examen du patient à domicile.

2.Toxic-shock syndrome

Il est dû à la libération d’une exotoxine par une souche particulière de Staphylococcus aureus. Le germe, locali- sé à un foyer (par exemple génital), n’est pas retrouvé dans les hémocultures. Aux signes de choc, précédem- ment décrits, s’associe une éruption scarlatiniforme généralisée ou palmoplantaire qui évolue en 7 à 15 jours vers une desquamation intense prédominant aux extré- mités (en “doigts de gant”). Certaines souches de streptocoques, essentiellement du groupe A, peuvent être responsables d’un tableau de toxic-shock syndrome.

Stratégie diagnostiqueêtre responsables d’un tableau de toxic-shock syndrome . • Reconnaître cliniquement l’état de choc , le

Reconnaître cliniquement l’état de choc, le plus pré- cocement possible, et être alerté par des signes de dys- fonction d’organes ou par des marbrures avant même l’apparition de l’hypotension.

Rechercher rapidement les éléments en faveur d’une

étiologie septique par un examen clinique précis (contexte d’infection en cours, hyper- ou hypothermie),

la recherche d’une porte d’entrée éventuelle (pulmonai- re, cutanée, abdominale, lombaire, touchers pelviens ), d’un terrain particulier (immunodéprimé, diabétique,

d’une infection nosocomiale possible

(par porte d’entrée sur une voie veineuse centrale ou une

enfin par l’absence d’élément en

faveur d’une autre cause de choc [électrocardiogramme

(ECG), et silhouette cardiaque normale, absence de syn- drome hémorragique

Pratiquer rapidement et parallèlement aux premières

mesures thérapeutiques un bilan paraclinique dont les buts sont d’apprécier les conséquences du choc et de confirmer l’infection par la mise en évidence du foyer et

(ou) du germe en cause :

- un bilan biologique [hyperlactatémie, hyperleucocyto-

se ou leucopénie, thrombopénie, chute du taux de pro-

thrombine (TP), acidose métabolique

- une radiographie du thorax (pneumopathie ?, syndro-

me de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ?

- un électrocardiogramme (signes d’ischémie ou de nécrose à éliminer) ;

- une bandelette urinaire (leucocyturie ?, nitrites ?) et un examen cytobactériologique des urines ;

- 2 à 3 hémocultures rapprochées avant le début de l’an-

tibiothérapie. Elles ne doivent cependant par retarder la mise en route rapide du traitement anti-infectieux ni l’ablation et la mise en culture au moindre doute des cathéters centraux et périphériques. Selon le contexte, d’autres examens spécialisés seront

pratiqués : échographie abdominale pour éliminer rapide- ment une rétention infectée urinaire ou biliaire, ponction lombaire, échographie cardiaque, ponction d’ascite Les prélèvements à visée bactériologique seront rapide- ment acheminés au laboratoire avec une demande d’exa- men direct.

En cas de signes cliniques évocateurs, demander un avis chirurgical.

Traitement

sonde urinaire

cirrhotique

),

),

]

;

) ;

Principes généraux du traitementTraitement sonde urinaire cirrhotique ), ), ] ; ) ; On doit dans tous les cas

On doit dans tous les cas débuter immédiatement une oxygénothérapie nasale (à débit élevé, 8 à 10 L/min) et un remplissage vasculaire ; hospitaliser le patient en réanimation ; surveiller fréquemment la pression arté- rielle, la fréquence cardiaque, la température, la satura-

tion artérielle en oxygène (Sa0 2 ), la diurèse et les signes cliniques et biologiques de choc (fréquence respiratoire, aspect cutané, signes neurologiques, pH artériel, lac-

; débuter parallèlement les mesures thérapeu-

tates

tiques étiologiques (traitement anti-infectieux, acte chi- rurgical) et symptomatiques.

)

Objectifs du traitementanti-infectieux, acte chi- rurgical) et symptomatiques. ) Ils sont doubles : contrôler le foyer infectieux respon-

Ils sont doubles : contrôler le foyer infectieux respon-

Maladies infectieuses

sable du choc et prévenir ou corriger les dysfonctions d’organes. Il faut donc tenter d’optimiser l’oxygénation tissulaire en assurant l’hématose (ventilation assistée et augmentation de la fraction inspirée en oxygène : FI0 2 ) ; le transport en oxygène satisfaisant d’une part en main- tenant un hématocrite aux alentours de 30% et, d’autre part, en assurant une fonction cardiocirculatoire optima- le (remplissage et catécholamines). La réanimation doit être adaptée à l’évolution des para- mètres de surveillance clinique, biologique, radiogra- phique et éventuellement hémodynamique (pression vei- neuse centrale, échographie cardiaque ou cathétérisme par sonde de Swan-Ganz) ce d’autant plus qu’existe une éven- tuelle insuffisance respiratoire aiguë associée (SDRA).

tuelle insuffisance respiratoire aiguë associée (SDRA). Stratégie thérapeutique 1. Traitement symptomatique Un

Stratégie thérapeutique

1. Traitement symptomatique

Un remplissage vasculaire rapide (exemple 500 mL de colloïde isotonique en 20 min à renouveler en cas

d’échec) est l’étape primordiale et obligatoire de la prise en charge d’un syndrome infectieux sévère. Si l’hypotension persiste malgré le remplissage ou s’il apparaît des signes de mauvaise tolérance respiratoire au cours de celui-ci [majoration de la dyspnée et (ou) diminution de la Sa0 2 ], on a recours à l’adjonction d’amines sympathomimétiques à action tonicardiaque et vasoconstrictrice (ex. : dopamine 10 µ/kg/min). En l’absence d’amélioration, il est recommandé de prati- quer une exploration hémodynamique, non invasive (écho- cardiographie-doppler) ou invasive (pression veineuse cen- trale ou cathéter de Swan-Ganz) qui permet de guider :

l’utilisation de drogues inotropes en cas de défaillan- ce cardiaque prédominante (Dobutrex) ou de vasocons-

tricteurs en cas de vasoplégie (noradrénaline). Un agent combinant les deux effets pourra être utilisé en cas d’échec (adrénaline),

la poursuite du remplissage (l’adjonction de culots

globulaires est nécessaire en cas de remplissage massif afin de maintenir un hématocrite > à 30 %). L’utilisation de l’albumine n’est pas recommandée dans cette indica- tion où son bénéfice n’a pas été démontré. Parmi les mesures associées, la ventilation mécanique doit être rapidement instaurée en cas de défaillance res- piratoire même modérée afin d’assurer un meilleur transport en oxygène et de permettre une mise au repos précoce des muscles ventilatoires. Un apport d’hydrates de carbone (150 g/jour par voie parentérale) est nécessaire. Un apport calorique impor- tant doit être secondairement envisagé pour tenter de freiner l’hypercatabolisme constant de ces situations, mais il n’est pas indiqué à la phase aiguë. Les autres mesures comprennent la correction des troubles hydroélectrolytiques, une insulinothérapie en cas de dysrégulation glycémique associée, la lutte contre la douleur et l’hyperthermie, enfin une éventuelle épuration extra-rénale en cas d’insuffisance rénale aiguë associée.

CHOC SEPTIQUE

2. Traitement étiologique

Il est basé sur :

le drainage par ponction ou abord chirurgical d’un

foyer septique ;

une antibiothérapie orientée par le contexte clinique,

le terrain et la porte d’entrée éventuelle. Elle est débutée en urgence dès les premiers prélèvements effectués et adaptée secondairement aux résultats microbiologiques. On préconise souvent une bi-antibiothérapie afin de ren- forcer la bactéricidie et d’éviter l’apparition de mutants résistants en cas de fort inoculum bactérien. Par exemple : association d’une céphalosporine de troisième génération et d’un aminoside, en cas de point d’appel urinaire ; antistaphylococcique (type vancomycine) en cas d’infection sur cathéter chez un patient hospitalisé ;

parfois, adjonction d’anti-anaérobie (abcès du poumon, cellulite, foyer digestif ou génital). Les choix antibiotiques dépendent aussi du caractère « com- munautaire » ou « nosocomial » de l’épisode infectieux. Les traitements anticytokines ont été et restent une voie intéressante de recherche dans le traitement du choc septique mais n’ont pas fait à ce jour la preuve de leur efficacité. D’autres voies de recherche sont d’actualité comme l’utilisation des immunomodulateurs (IL 10) ou des facteurs de croissance (GCSF).

Points Forts à retenir

• Au cours d'une infection, les signes de dysfonction d'organes, témoins d'une hypoperfusion tissulaire doivent être reconnus précocement, pour mettre rapidement en place des mesures thérapeutiques, afin d'éviter l'évolution vers le choc septique.

• Le traitement de la défaillance cardiovasculaire

du choc septique a pour but de restaurer la pression de perfusion, le transport d'oxygène et l'oxygénation tissulaire. Il doit être entrepris en réanimation. En raison de l'existence constante d'une hypovolémie, le remplissage vasculaire doit être la première inter- vention thérapeutique. En cas d'échec, on doit avoir recours à des amines vaso-actives (Dopamine). En l'absence d'évolution rapidement favorable, il devient nécessaire de pratiquer une exploration hémodynamique (invasive ou non), qui permet de mieux guider le choix de ces drogues, en appréciant de façon plus précise la post-charge du ventricule

gauche et la fonction ventriculaire. Dans tous les cas, il est nécessaire d'assurer une hématose correcte (0,2 ventilation mécanique) et le transport en oxygène (hématocrite > 30 %).

• Le traitement étiologique est commencé parallèlement

après avoir réalisé les prélèvements bactériologiques qui permettront de mettre en évidence le germe respon- sable. Il comprend la prescription d'anti-infectieux et la cure d'éventuels foyers chirurgicaux.

POUR APPROFONDIR 1

Définition des états septiques

Classification de l’American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine (ACCP) Les définitions des états septiques ont été proposées par l’ACCP pour définir des groupes homogènes de patients et permettre une meilleure

description des critères d’inclusion et des résultats d’études cliniques portant sur le sepsis. Par ailleurs, on peut observer les manifestations cliniques et biologiques du « syndrome infectieux » en l’absence de toute infection, par exemple au cours des pancréatites aiguës. On parle alors de « syndrome inflammatoire de réponse systémique » (SIRS).

• Syndrome infectieux (ou syndrome septique) : réponse systé-

mique, se manifestant par au moins deux des signes suivants :

- température supérieure à 38˚C ou inférieure à 36˚C ;

- fréquence cardiaque supérieure à 90/min ;

- fréquence respiratoire supérieure à 20/min ou PC0 2 < 32 mmHg ;

- leucocytes supérieurs à 12 000/mm 3 , ou inférieurs à 4 000/mm 3 ou plus de 10% de formes immatures.

• Syndrome infectieux (ou syndrome septique) sévère : syndro-

me infectieux associé à une dysfonction d’organes, une hypoten- sion ou une hypoperfusion d’organes. Ces anomalies peuvent

inclure de façon non exhaustive une acidose lactique, une oligurie, une encéphalopathie ou une hypoxémie.

• Choc infectieux (ou septique) : syndrome infectieux avec hypo-

tension persistante malgré une remplissage adéquat, corrigé ou non par les amines vasopressives et associé à des stigmates d’hypoper-

fusion d’organes aboutissant à une hypoxie tissulaire (acidose lac-

tique, oligurie, altération de la conscience

• Hypotension : pression artérielle systolique < 90 mmHg ou une

réduction de plus de 40 mmHg par rapport aux chiffres de base.

).

POUR APPROFONDIR 2

Critères diagnostiques du syndrome de détresse respiratoire aiguë

- Début brutal.

- Présence d’infiltrats radiologiques bilatéraux ;

- Pression artérielle pulmonaire d’occlusion à 18 mmHg (pré- charge ventricule gauche basse).

- Pa0 2 / Fi0 2 à 200.

Le SDRA est la traduction d’un œdème lésionnel dont l’étiologie

peut être variée : infections, toxiques

la microcirculation pulmonaire est largement atteinte et les lésions de l’endothélium capillaire provoquent une fuite plasmatique vers l’interstitium pulmonaire et les voies aériennes. Les conséquences globales sur la circulation pulmonaire sont inverses de celles obser- vées sur la circulation systémique, et la résistance à l’écoulement dans la circulation pulmonaire est augmentée. En effet, la circula- tion pulmonaire distale ne comporte ni métartérioles ni shunts arté- rioveineux physiologiques. L’augmentation des résistances vascu- laires est responsable d’une hypertension artérielle pulmonaire modérée, de type précapillaire.

Au cours du choc septique

Maladies infectieuses B 224

Encéphalite herpétique

Diagnostic et traitement

PR Jean-Paul STAHL

Service de maladies infectieuses, CHU 38043 Grenoble Cedex 09.

Points Forts à comprendre

• Deux entités très différentes doivent être distinguées :

– l’encéphalite herpétique néonatale (10 à 20 jours après l’accouchement) ;

– l’encéphalite herpétique de l’enfant et de l’adulte.

• Un tiers des patients présentant une encéphalite herpétique le font dans le cadre d’une primo- infection, et la plupart ont moins de 18 ans. Les deux tiers restants ont des anticorps préexistants à l’infection, mais seulement 10 % d’entre eux ont des antécédents cliniques de récurrence herpétique.

• La question de la récurrence in situ dans le tissu cérébral, ou de la récurrence labiale avec une transmission secondaire par voie neurologique est encore débattue. Le fait est qu’un épisode de récurrence labiale s’accompagne très exceptionnellement d’encéphalite herpétique. Dans ces conditions, une prévention médicamenteuse apparaît impossible.

L’épidémiologie rend compte d’une relative rareté de cette maladie. La prévalence des anticorps anti-herpétiques dans la population varie selon les pays, le statut socio-écono- mique de la population et l’âge des personnes considérées. Les données pour une population adulte de la classe moyenne des pays industrialisés font état de 40 à 60 % de séropositivité pour les 2 e et 3 e décennies de vie. D’un autre point de vue, dans la population étudiante réceptrice, la fréquence des séroconversions est de 10 à 15 % par an. Le contact avec l’herpesvirus simplex est donc banal et fréquent. Par rapport à cette fréquence, l’encéphalite survient dans la population à une fréquence de 1/250 000 à 1/500 000 par an. On estime que l’encéphalite herpétique représente de 10 à 20 % des encéphalites virales. Cette relative rareté par rapport à la fréquence de l’in- fection herpétique en général peut être avancée comme l’un des arguments en faveur de souches spécifiques neurotropes, responsables des encéphalites.

Diagnostic

Présentation cliniqueneurotropes, responsables des encéphalites. Diagnostic Elle est fonction des lésions aiguës ; temporales ;

Elle est fonction des lésions aiguës ; temporales ; rapide- ment nécrotiques ; accompagnées d’une réaction inflam- matoire (œdème cérébral).

• Il s’agit d’une infection virale avec une fièvre dans

92 % des cas, sans que son importance soit spécifique.

• Il s’agit d’une encéphalite :

– altération de conscience (97 %), jusqu’au coma ;

– changement de personnalité (85 %) ;

– céphalées (81 %) ;

– vomissements (46 %) ;

– anomalies de la mémoire (24 %).

• Les lésions focalisées s’accompagnent d’une réac-

tion inflammatoire locorégionale :

– dysphasie (76 %) ;

– épilepsie (67 %) ;

– déficit moteur périphérique (38 %) ;

– ataxie (40 %) ;

– atteinte d’un ou plusieurs nerfs crâniens (32 %) ;

– anomalie du champ visuel (14 %) ;

– œdème papillaire (14 %).

Ces manifestations cliniques sont rarement complètes toutes ensembles. Par contre, l’association de plusieurs d’entre elles est fréquente, quelle qu’elle soit. L’inten- sité de ces manifestations n’est pas un élément supplé- mentaire en faveur du diagnostic, mais est un élément du pronostic, dans le sens où cela peut refléter l’importance des lésions.

Conséquences sur la composition du liquide céphalo-rachidienle sens où cela peut refléter l’importance des lésions. Elles sont modérées, car l’atteinte est essentiellement,

Elles sont modérées, car l’atteinte est essentiellement, sinon exclusivement, cérébrale.

• L’augmentation modérée de la cellulorachie, avec

des lymphocytes aboutit à une moyenne de cette cellulo- rachie de 100 cellules/mm 3 .

• La présence de globules rouges, en dehors de toute

ponction traumatique, est un bon indicateur du phéno- mène nécrotique, sans être pathognomonique de l’étio- logie herpétique.

• L’hyperprotéinorachie rend compte du phénomène

inflammatoire. La protéinorachie se situe en moyenne autour de 1g/L.

• La chlorurachie et la glycorachie sont de peu d’intérêt.

ENCÉPHALITE HERPÉTIQUE

Imagerie caractéristiqueENCÉPHALITE HERPÉTIQUE • Le scanner cérébral doit être réalisé en urgence, mais il ne doit pas

• Le scanner cérébral doit être réalisé en urgence,

mais il ne doit pas retarder la ponction lombaire. Au début des symptômes, avant la nécrose, les images

sont le plus souvent normales. L’intérêt de cet examen est d’éliminer d’autres diagnostics : hémorragie, abcès, thrombophlébite. Après quelques jours, les images sont plus typiques, correspondant aux lésions : hypodensité focale, le plus souvent temporale. Les images sont le plus souvent multiples, mais une lésion unique est possible.

• L’imagerie par résonance magnétique (IRM) apporte

les mêmes renseignements, mais elle révèle les lésions plus précocement.

• L’électroencéphalogramme est une imagerie indirecte

qui était, avant le scanner, le seul moyen d’objectiver des lésions. Les anomalies sont légèrement plus tardives et sont le plus souvent non spécifiques : ralentissement de l’activité électrique cérébrale, remplacement de l’activité de fond par des ondes lambda ou delta, symétriques ou non. Seules les décharges périodiques d’ondes lentes sont particulièrement en faveur de l’étiologie herpétique. Il ne faut en aucun cas attendre les résultats de l’électro- encéphalogramme pour décider de la réalisation d’un scanner et de la mise en route d’un traitement antiviral.

Affirmer le diagnostic d’encéphalite herpétiquescanner et de la mise en route d’un traitement antiviral. La mise en évidence du virus

La mise en évidence du virus ou de la réaction du patient face au virus est le moyen d’affirmer le diagnostic.

• Le taux d’interféron dans le liquide céphalo-rachidien

(LCR) est élevé, mais cette réaction n’est pas spécifique :

30 % des encéphalites virales, toutes causes confondues, présentent cette anomalie.

• Le dosage des anticorps n’a d’intérêt que dans

2 circonstances :

– démonstration de la sécrétion intrathécale d’anti- corps ; – mise en évidence d’une ascension significative des anticorps sériques, à 10 jours d’intervalle. C’est

évidemment de peu d’intérêt pour le diagnostic rapide.

• Pour isoler le virus dans le liquide céphalo-

rachidien, différentes techniques peuvent être utilisées. Les 2 techniques les plus utilisées sont la culture du liquide céphalo-rachidien, mais le résultat en est tardif, et la mise en évidence de l’ADN viral par PCR (polymerase chain reaction), mais cette technique extrêmement (trop ?) sensible donne lieu à des faux positifs. C’est cependant le critère péremptoire actuellement admis pour affirmer le diagnostic d’encéphalite herpé- tique.

Diagnostics différentiels

Pouvant être traitésd’encéphalite herpé- tique. Diagnostics différentiels 1. Méningo-encéphalite à Listeria monocytogenes En

1. Méningo-encéphalite à Listeria monocytogenes

En principe, une méningite, plus ou moins fruste sur le plan clinique, est présente. L’encéphalite est plus souvent localisée au niveau du tronc cérébral qu’au niveau temporal. La ponction lombaire permet de retrouver un liquide céphalo-rachidien avec cellulorachie panachée, mais la possibilité de lymphocytes seuls existe. Les hémo- cultures et (ou) la culture du liquide céphalo-rachidien permettent de redresser le diagnostic.

2. Tuberculose neuroméningée

Il s’agit la plupart du temps d’une infection à évolution prolongée et progressive. Une hypoglycorachie impor- tante est évocatrice. L’examen direct du liquide céphalorachidien à la recherche de bacilles de Koch (BK) est peu productif. Les cultures ne donnent leur résultat que tardivement. La recherche de bacilles de Koch par PCR n’est encore pas parfaitement validée. Le diagnostic repose donc sur des arguments épidémio- logiques et cliniques (évolution progressive).

3. Neuropaludisme

Le neuropaludisme ne peut être évoqué que dans les suites d’un voyage en pays d’endémie. Le diagnostic est affirmé par la mise en évidence du Plasmodium à l’examen de la goutte épaisse ou du frottis.

4. Maladie de Lyme

L’encéphalite est d’apparition progressive et d’évolution chronique. Elle est décalée par rapport aux manifestations cutanées.

5. Neurosyphilis et neurobrucellose

La neurosyphilis et la neurobrucellose sont devenues plus anecdotiques.

Ne donnant pas lieu à traitementet la neurobrucellose sont devenues plus anecdotiques. • Les autres encéphalites virales sont habituellement

• Les autres encéphalites virales sont habituellement

bénignes : rougeole, virus d’Epstein-Barr, rubéoles, varicelle, virus ECHO (enteric cytopathogenic human orphan) et coxsackie sont les plus fréquentes.

• D’autres viroses, graves, sont possibles mais rares sinon

exceptionnelles dans les pays industrialisés : rage, arbovirus.

Manifestations neurologiques liées au VIH

Les manifestations neurologiques, dans le contexte de l’in- fection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), doivent être évoquées en fonction du contexte épidémio- logique : encéphalite à VIH, toxoplasmose, cryptococcose.

Traitement antiviral

Le traitement antiviral est une urgence. Il ne doit pas être retardé par les investigations diagnostiques quitte à arrêter le traitement si le diagnostic apparaît manifeste- ment erroné. Le seul traitement actuellement validé est celui par aciclovir intraveineux, 15 mg/kg 3 fois/j, pendant 3 semaines. Les traitements anticonvulsivants doivent être discutés au cas par cas. En cas de doute, il est possible d’adjoindre une antibio- thérapie visant Listeria monocytogenes, étiologie la plus fréquemment évoquée dans ces circonstances, jusqu’au diagnostic précis (amoxicilline + aminoside, ou cotri- moxazole).

Évolution

Il est nécessaire de traiter l’encéphalite herpétique mais malgré un traitement correct, le décès est possible (50 % en cas d’infection néonatale) et, de toutes façons, des séquelles sont à redouter : déficits moteurs, mais surtout troubles psychiatriques. Il s’agit la plupart du temps de troubles plus ou moins profonds de l’humeur (syndrome dépressif) associés à des troubles de la mémoire, à une psychasthénie chez l’adulte et à un retard psychomoteur chez l’enfant. L’importance de ces séquelles est assez imprévisible mais est tout de même corrélée à l’importance de l’ex- pression clinique initiale. L’évolution de ces troubles est longue, plusieurs mois, et il est impossible de parler de séquelles fixées avant au moins un an.

Maladies infectieuses

Prévention

Il n’existe aucun vaccin efficace. La prévention médicamenteuse n’a pas lieu d’être, en dehors de la contamination au cours de l’accouchement. Cette prévention repose sur l’identification d’un herpès génital chez la mère en fin de grossesse. Un tel diagnostic établi chez la mère conduit à une césarienne et à l’inter- diction du monitorage fœtal par électrodes. Si l’enfant est né par voie basse, son traitement par aciclovir est systématique. Si seuls les antécédents d’herpès génital chez la mère sont retrouvés, il est possible d’autoriser l’accouche- ment par voie basse, accompagné du protocole suivant :

recherche de virus au niveau de l’endocol lors du travail ; désinfection des voies génitales et du nouveau- né par polyvidone iodée ; aciclovir intraveineux chez le nouveau-né si le prélèvement s’avère positif.

Points Forts à retenir

• Des troubles neurologiques centraux fébriles entraînent une hospitalisation en urgence.

• Une ponction lombaire est réalisée en urgence.

• Un traitement antiviral est initié si une encéphalite herpétique est soupçonnée. Il est plus ou moins associé à une antibio- thérapie (anti-Listeria le plus souvent).

• Scanner cérébral et diagnostic biologique d’herpès sont concomitants mais ne doivent pas retarder le traitement.

• Les séquelles, fréquentes, peuvent être gravissimes.

POUR APPROFONDIR

1 / Physiopathologie

L’encéphalite herpétique néonatale fait partie d’une infection herpétique diffuse, concernant souvent plusieurs organes, qui fait suite à une contamination per partum (1 à 5 cas sur 10 000 grossesses). La mère présente des antécédents connus d’herpès génital dans 30 % des cas seulement. Cette connaissance est importante car elle entraîne une attitude de prévention chez la mère, au moment de l’accouchement, et chez le nouveau-né (v. Prévention). Les autres cas sont la consé- quence d’une contamination imprévisible.

L’encéphalite herpétique de l’enfant et de l’adulte fait suite à une primo-infection aussi bien qu’à une récurrence. Le cheminement du virus vers le système nerveux central n’est pas clairement élucidé. Il est possible que certaines souches virales soient douées d’un tropisme neurologique particulier.

Une voie centripète, empruntant les nerfs olfactifs et trijumeaux, paraît plausible compte tenu de leur relation avec le lobe temporal, siège essentiel des dégâts cérébraux dus au virus. Cependant, aucune preuve définitive n’a été apportée en faveur de cette hypothèse.

2 / Virologie

Caractéristiques générales des Herpesviridæ

Ces virus sont constitués d’un ADN double brin situé dans le core. Il est entouré d’une capside avec 262 capsomères. Les Herpesviridæ sont des virus à enveloppe. Cette dernière est constituée de 2 couches contenant polyamines, lipides et glycoprotéines. Ces glyco- protéines confèrent des propriétés distinctes selon les virus. En parti- culier, elles ont une structure antigénique spécifique, à laquelle un hôte est capable de répondre par des anticorps.

Herpesvirus simplex

Dans la famille des Herpesviridæ, ce sont eux qui sont responsables des encéphalites dites herpétiques : herpesvirus simplex de types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2).

Mais, il ne faut pas oublier que les autres Herpesviridæ, qui ne font pas partie de notre propos, sont également susceptibles de provoquer des atteintes neurologiques, éventuellement centrales : virus

ENCÉPHALITE HERPÉTIQUE

POUR APPROFONDIR (suite)

d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, virus varicelle-zona, et peut-être herpesvirus hominis 6 (HHV-6).

La réplication des herpesvirus simplex est caractérisée par l’expres- sion de 3 classes de gènes : immédiat, précoce et tardif. Les sub- stances produites par les gènes précoces incluent les enzymes néces- saires à la réplication virale (thymidine kinase, par exemple) ainsi que les protéines de régulation.

Les antiviraux actuels ont un mode d’action sélectif au niveau de cette expression précoce : ils ne font que bloquer un cycle de réplication et ne sont donc que virustatiques et non virucides.

Par ailleurs, l’expression de ces gènes précoces coïncide avec un arrêt irréversible de la synthèse protéique des cellules hôtes, entraînant la mort cellulaire.

En cas d’absence de renouvellement cellulaire, on comprend les dégâts et les séquelles définitives qui peuvent survenir. La substance cérébrale en est le meilleur exemple.

3 / Lésions anatomopathologiques

Elles expliquent les signes cliniques. Il s’agit d’une combinaison de lésions dues au virus lui-même et de lésions inflammatoires réaction- nelles.

Les lésions virales : cellules ballonnisées, apparition de la chromatine dans le noyau cellulaire puis dégénérescence nucléaire. La membrane cellulaire disparaît et permet la formation de structures pseudocellu- laires géantes multinucléées.

La réaction inflammatoire apporte des cellules inflammatoires, provoque un œdème et des suffusions hémorragiques. Les enveloppes méningées sont également le siège de cette inflammation.

Le résultat final est une nécrose de la zone concernée suivie d’une liquéfaction.

En résumé, la nécrose cellulaire et les lésions parenchymateuses irréversibles qui en découlent sont les faits essentiels.

Elles expliquent les signes cliniques, l’imagerie et surtout justifient l’extrême urgence thérapeutique.

Erratum

Dans l’article Tétanos : physiopathologie, diagnostic, prévention (1999 ; 49 : 2145-8), le tableau I définissant les facteurs de mauvais pronostic du tétanos comportait des inversions et nous le publions donc avec les corrections nécessaires ci-contre.

Le pronostic est d’autant plus mauvais que le score de Dakar est élevé.

 

TABLEAU I

 

Score de Dakar

Facteurs

1 point

0 point

pronostiques

Incubation (jours)

< 7

> 7 ou inconnue

Invasion (jours)

< 2

> 2 ou inconnue

Porte d’entrée

ombilicale, utérine,

Autre(s)

brûlure, fracture

ou inconnue

ouverte, interven-

tion chirurgicale,

injection intra-

musculaire

Paroxysmes

Présents

Absents

Température (°C)

> 38,4

< 38,4

Fréquence

cardiaque(batt/min)

adulte

> 120

< 120

nouveau-né

> 150

< 150

Maladies infectieuses A 30

Fièvre au retour d’un pays tropical

Orientation diagnostique

DR Félix DJOSSOU, DR Denis MALVY, PR Michel LE BRAS

Service de médecine interne et des maladies tropicales, hôpital Saint-André, 33075 Bordeaux Cedex.

Points Forts à comprendre

• La fièvre, signe majeur de la pathologie infectieuse, est aussi un motif fréquent de consultation au retour d’un voyage en milieu

tropical. Plus de la moitié des fièvres du retour sont sans rapport avec le voyage en pays tropical et ont une origine cosmopolite (virose, néoplasie, etc.).

• Cependant, le séjour en zone tropicale représente une situation à risque d’exposition

à des micro-organismes et vecteurs déterminant

la survenue de morbidités spécifiques. Ces affections sont fréquentes et possèdent une présentation et une répartition géographique diverses.

• L’orientation diagnostique est déterminée par l’analyse des circonstances épidémio- logiques (anamnèse) et éventuellement des signes cliniques et biologiques associés.

• La priorité diagnostique est l’accès palustre

à Plasmodium falciparum car c’est une urgence thérapeutique.

Appréciation de la tolérance de la fièvre

La tolérance de la fièvre se mesure par la prise de la

tension artérielle, du pouls, de la fréquence respiratoire, et par la recherche de troubles neuropsychiatriques. On recherche ainsi :

– une dyspnée sine materia témoin d’un déséquilibre acido-basique et dont la manifestation est une poly- pnée avec une fréquence respiratoire supérieure à 24/min chez un malade adulte sans atteinte cardiaque ou pulmonaire ;

– des troubles de la conscience même mineurs.

À l’extrême, on connaît la gravité des convulsions hyperpyrétiques chez l’enfant et l’on sait que la fièvre est constamment mortelle lorsque la température, à tout âge, atteint 42,2 °C.

Une mauvaise tolérance peut imposer une prise en charge urgente par antipyrétiques par voie parentérale (en évitant toujours les salicylés lors d’une pathologie du retour), réhydratation correcte, traitement curatif spécifique à titre présomptif (antimalarique par exemple) avant même les résultats des examens complémentaires.

Analyse des circonstances épidémiologiques : l’anamnèse

L’anamnèse permet de préciser les circonstances épidé- miologiques. Bon nombre d’hypothèses diagnostiques peuvent être retenues ou exclues après examen des mesures de médecine préventive prises par le voyageur, du lieu et des circonstances du séjour, du temps écoulé entre la possibilité de contamination et les premiers signes. Ces différents éléments peuvent se résumer dans l’interrogation : de qui s’agit-il, qui a fait quoi, où, quand et éventuellement avec qui ?

De qui s’agit-il ? Qui a fait quoi ? Qui a fait quoi ?

L’individu a-t-il une immunité naturelle contre telle maladie infectieuse (par exemple Plasmodium vivax est quasi absent de la race noire), une immunité acquise par vaccination ou une prémunition (vis-à-vis du risque palustre) ? A-t-il eu une prévention antipalustre (pro- phylaxie d’exposition et chimioprophylaxie) adaptée et suffisante ?

Qui a fait quoi ? a fait quoi ?

L’individu s’est-il exposé à des risques alimentaires ? à des baignades notamment en eau douce et stagnante dans les zones où sévit la bilharziose ? à des contacts avec les sols humides qui favorisent la pénétration de parasites à transmission transcutanée ? à des rapports sexuels non protégés ? Par ailleurs, certaines activités comportent des risques infectieux particuliers. Ainsi par exemple, les plongeurs, spéléologues, excursionnistes, amateurs de « raids », de « rafting », de « canyoning » sont exposés à la leptospirose ; les promenades et gîtes en régions d’élevage exposent à la brucellose.

FIÈVRE AU RETOUR D’UN PAYS TROPICAL

FIÈVRE AU RETOUR D’UN PAYS TROPICAL Où ? Cette question renvoie à une connaissance élémentaire de

Où ?

Cette question renvoie à une connaissance élémentaire de la répartition géographique des maladies tropicales qui s’explique généralement par les conditions clima- tiques, et notamment la présence inégalement répartie de vecteurs. Une schématisation en grandes zones géographiques peut être faite. Une connaissance plus précise et actualisée peut être obtenue dans les centres de médecine des voyages.

Quand ?être obtenue dans les centres de médecine des voyages. Il est important de considérer : la

Il est important de considérer : la durée du séjour pouvant aller de quelques heures à plusieurs mois, le délai écoulé depuis le retour, la date du début des troubles. La période du séjour peut être déterminante, car il existe d’importantes variations saisonnières des maladies. En Afrique par exemple, dans les zones soudano-sahéliennes, la saison sèche, qui va du mois de janvier au mois de mai, limite le risque de transmission vectorielle et notamment du paludisme ; en revanche, cette période est très favorable aux maladies à transmis- sion directe (écarts de température, air sec et poussié- reux) telles que la méningite cérébrospinale et les infections respiratoires. Par ailleurs, il existe des variations conjoncturelles des risques : en zone insulaire du Pacifique et de l’océan Indien et plus récemment des Caraïbes, il existe des vagues d’épidémies d’arboviroses et notamment de dengue qui sont à connaître ; en dehors de ces périodes épidémiques, le risque de contracter la maladie est extrêmement faible. La notion de temps fait envisager également les périodes d’incubation des maladies. Par exemple, après un séjour en zone tropicale, si la fièvre se manifeste plus de 2 semaines après le retour, il est peu probable qu’il s’agis- se d’une arbovirose. Pour certaines affections, les hypo- thèses diagnostiques ne seront pas récusées même si les manifestations sont très lointaines par rapport au séjour tropical. C’est le cas de l’amibiase qui peut être long- temps asymptomatique (amibiase infestation) et se manifester brutalement (amibiase maladie) alors que le voyage en milieu tropical peut avoir été oublié.

que le voyage en milieu tropical peut avoir été oublié. Éventuellement avec qui ? Les manifestations

Éventuellement avec qui ?

Les manifestations frappant plusieurs individus exposés à des risques identiques peuvent avoir une grande valeur diagnostique (maladie d’origine alimentaire, baignade, notion de contage vis-à-vis de la tuberculose ou des arboviroses par exemple). Cette indication a également de la valeur lors de l’identification de maladies sexuelle- ment transmissibles.

Analyse sémiologique de la fièvre

Un examen clinique minutieux permet d’établir si la fièvre est isolée ou associée.

Fièvre associéepermet d’établir si la fièvre est isolée ou associée. S’il s’agit d’une fièvre associée et si

S’il s’agit d’une fièvre associée et si les signes d’accom- pagnement sont spécifiques, la fièvre s’inscrit dans le cadre d’une souffrance viscérale : il s’agira d’un cas pneumologique, cardiologique, urinaire, neuro-méningé, d’ictère fébrile, de maladie éruptive ou de syndrome diarrhéique, etc. La souffrance simultanée de 2 ou plusieurs appareils doit faire évoquer une septicémie ou une maladie systémique. Certains autres signes d’accompagnement non spécifiques d’un organe ne permettent pas une orientation diagnostique précise, mais doivent être recherchés (troubles digestifs, hépato- mégalie, splénomégalie, adénopathies, signes cutanés et neurologiques).

Fièvre isoléeadénopathies, signes cutanés et neurologiques). Lorsque la fièvre est isolée, il faut s’aider des

Lorsque la fièvre est isolée, il faut s’aider des caractéris- tiques des symptômes liés à la fièvre. La plupart de ces symptômes ne sont pas spécifiques, mais apportent des nuances dans l’orientation diagnostique. Ces symp- tômes sont : les frissons, les sueurs, les céphalées, certaines douleurs diffuses, les troubles du sommeil et l’altération de l’état général. Le frisson « solennel » (avec claquement des dents et tremblements) inaugure la pneumonie aiguë, la lepto- spirose, la borréliose, certaines formes de paludisme et les fièvres pseudo-palustres (fièvres observées au cours d’infections urinaires, biliaires ou bronchiques). Au cours de la grippe, le frisson est léger ; il est absent au cours de la phase d’état de la fièvre typhoïde. Les sueurs sont profuses au cours du paludisme et des fièvres pseudo-palustres ; elles sont odorantes au cours de la brucellose (odeur de paille pourrie) ; discrètes au cours de la grippe, de la tuberculose et des infections par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; absentes au début de la pneumococcie et de la fièvre typhoïde. Une céphalée frontale est constatée à l’acmé thermique d’une fièvre typhoïde. Elle est fronto-orbitaire dans la grippe, fronto-occipitale dans la dengue et les arbo- viroses, pariétéo-temporale au cours de la maladie de Horton. À l’opposé, il n’existe ordinairement pas de céphalées au cours des brucelloses et des endocardites. Les arthralgies sont présentes au cours de la brucellose, l’hépatite virale B, la maladie sérique et les fièvres par hypersensibilté. Les myalgies caractérisent la polio- myélite, les arboviroses, la leptospirose, la trichinose, les connectivites (dermatomyosite, périartérite noueuse). Les courbatures accompagnent la majorité des affec- tions fébriles, mais leur absence permet d’éliminer la grippe ou la dengue. L’insomnie est un signe du premier septénaire de la fièvre typhoïde. Les cauchemars sont présents au cours de la grippe. Les sueurs ou douleurs nocturnes perturbent le sommeil au cours de la tuberculose, des entéro- viroses, de la leptospirose, de la brucellose, des formes diverses d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine.

L’appétit est conservé au cours de la tuberculose floride, mais nul (avec dégoût) au cours de la brucellose et des hépatites virales. La perte de plus de 10 % de poids s’ob- serve au cours de la trypanosomiase, de la leishmaniose viscérale, de la tuberculose évolutive, des affections malignes, du syndrome de l’immunodéficience humaine. L’asthénie est progressive au cours de la fièvre typhoïde, de la leishmaniose et de la trypanosomiase ; elle est totale au cours du paludisme grave ou des connectivites. À l’opposé, l’activité est conservée au cours de la brucellose, de la tuberculose, de l’endocardite et de la maladie de Hodgkin.

Examens complémentaires

Ils comprennent au minimum : numération globulaire avec formule sanguine, numération des plaquettes, frottis sanguin (la goutte épaisse souvent préconisée n’est pas un examen de l’urgence), 3 hémocultures, vitesse de sédimentation, dosage de la protéine C réactive, explo- ration fonctionnelle hépatique (transaminases, phospha- tases alcalines, bilirubine, gamma GT, taux de pro- thrombine), radiographie pulmonaire. S’il persiste un doute quant au diagnostic d’un accès palustre, il faut répéter les frottis sanguins ; les méthodes d’enrichisse- ment (comme le Quantitative Buffy-Coat ou QBC-test, utilisant l’affinité de l’acridine pour le matériel nucléique, ou le Parasight-F, détectant les antigènes plasmodiaux solubles riches en histidine) peuvent s’avérer utiles. Lorsque la fièvre dure plus de 10 j sans qu’aucune cause

ne soit trouvée, elle est dite prolongée. La réalisation de sérodiagnostics est décidée en fonction de l’anamnèse et des signes cliniques ou biologiques d’orientation. Les sérodiagnostics et les hémocultures peuvent rester négatifs et la fièvre inexpliquée au-delà du 20 e j. On parle alors de fièvre de longue durée. Les examens complémentaires doivent alors permettre de rechercher :

– les infections (tuberculose, endocardite infectieuse, abcès profonds, histoplasmose, coccidioïdomycose, candidose généralisée, cryptococcose) ;

– les cancers à forme fébrile pure (rein, pancréas, foie, colon) ; les connectivites (lupus érythémateux aigu disséminé, périartérite noueuse, dermatomyosite et vascularites diverses) ; les lymphomes et affections malignes du système hématopoïétique (maladie de Hodgkin, leucémies aiguës) ;

– les thyroïdites auto-immunes ; les thrombophlébites.

Hypothèses diagnostiques et conduite à tenir

Seules les étiologies tropicales seront discutées ici. Les hypothèses diagnostiques seront envisagées en fonction de la durée d’incubation des affections (fig. 1) et des signes cliniques (tableau I) et biologiques (tableau II) d’accompagnement. Nous insistons sur le fait que la

Maladies infectieuses

TABLEAU I

Orientation diagnostique devant des signes cliniques associés à une fièvre du retour

Altération de l’état général

Leishmaniose viscérale, amibiase tissulaire, paludisme viscéral évolutif

Céphalées

Paludisme, arboviroses, fièvres hémorragiques virales, typhoïde, trypanosomiase, syphilis, méningite aiguë

Douleur de l’hypocondre droit

Abcès amibien, distomatose, hépatites virales

Polyalgies

Paludisme, arboviroses, trichinose, leptospirose

Adénopathies

Trypanosomiase, leishmaniose viscérale, syphilis, filariose lymphatique, infection par le VIH, tuberculose, peste bubonique

Splénomégalie

Paludisme, leishmaniose viscérale, trypanosomiase, typhoïde, borrélioses, brucellose, rickettsiose, endocardite

Hépatomégalie

Abcès amibien, paludisme, bilharziose hépatique, kyste hydatique infecté, leishmaniose viscérale, trypanosomiase, fièvre Q, tuberculose, brucellose, borrélioses

Ictère

Paludisme, fièvre jaune, hépatite virale A, B ou E, leptospirose

Signes neuropsychiques ou méningés

Paludisme, typhoïde, infection par le VIH, encéphalites virales, trypanosomiase africaine, méningite à éosinophile, leptospirose, méningite aiguë

Diarrhées

Paludisme, salmonellose, shigellose, borrélioses, hépatite virale A, B ou E, rotavirose, amibiase intestinale compliquée

Syndrome hémorragique

Hépatite virale fulminante, leptospirose, fièvres hémorragiques virales, dengue hémorragique, méningite cérébro-spinale

Signes pulmonaires

Fièvre Q, abcès amibien du poumon, peste pulmonaire, paragonimose

Signes cutanés : prurit, urticaire

Fièvres d’invasion larvaire (bilharziose, distomatose, ascaridiose, syndrome de larva migrans viscérale), infec- tion par le VIH

Exanthème

Arboviroses, infection par le VIH, trichinose, maladie de Lyme, rickettsioses, syphilis, trypanosomiase humaine africaine (trypanide)

FIÈVRE AU RETOUR D’UN PAYS TROPICAL

durée d’incubation doit être comparée au délai depuis l’exposition au risque tropical (et non pas au délai depuis la date du retour, erreur trop souvent commise !). Cependant, lorsque la durée d’incubation est comparée au délai depuis la date du retour, on peut d’emblée éliminer certaines hypothèses : il en est ainsi par exemple des arboviroses, des rickettsioses, des borré- lioses ou de la peste quand la fièvre débute plus de 2 semaines après le retour de la zone tropicale ; de même, il n’est pas classique d’envisager un accès palustre à P. falciparum plus de 3 mois après le retour de la zone d’endémie.

TABLEAU II

Orientation diagnostique devant des signes biologiques associés à une fièvre du retour

Polynucléose neutrophile

Amibiase hépatique, leptospirose, trypanosomiase africaine, pneumoccocie, septicémie, suppuration profonde

Hyperéosinophilie

Bilharziose ou ascaridiose en phase d’invasion, distomatoses, trichinose, lymphangite filarienne, toxocarose ou syndrome de larva migrans viscérale

Syndrome mononucléosique

Hépatite virale (A, B ou E), mononucléose infectieuse, cytomégalovirose, primo-infection par le VIH, trypanosomiase, toxoplasmose

Anémie

Paludisme, leishmaniose viscérale

Leuconeutropénie

Paludisme, typhoïde, leishmaniose viscérale, brucellose, rickettsiose, arboviroses, infection par le VIH

Thrombopénie

Paludisme, arboviroses, fièvres hémorragiques virales

Pancytopénie

Leishmaniose viscérale, paludisme viscéral évolutif

Cytolyse hépatique

Hépatite virale (A, B ou E), mononucléose infectieuse, cytomégalovirose, infection par le VIH, leptospirose

Élévation de la protéine C réactive

Paludisme, infection bactérienne

Vitesse de sédimentation > 50 mm

Amibiase tissulaire, trypanosomiase, leishmaniose viscérale

Amibiase tissulaire, trypanosomiase, leishmaniose viscérale Principaux diagnostics parasitaires (tableau III) 1. Accès

Principaux diagnostics parasitaires (tableau III)

1. Accès palustre

Ce diagnostic doit être évoqué devant une fièvre chez tout voyageur ayant séjourné en zone d’endémie palustre, même s’il s’agit d’une simple escale, même si la prévention antipalustre (prophylaxie d’exposition et chimioprophylaxie) est adaptée. La chloroquinorésis- tance est présente dans la plupart des pays tropicaux et la souche plasmodiale la plus dangereuse, trop souvent mortelle et la plus fréquente est P. falciparum. La pré- sentation clinique est dans plus de 90 % des cas celle d’un accès palustre de primo-invasion apparaissant 7 j au minimum après la piqûre de l’anophèle, et dans 98 % des cas pendant le séjour ou dans les 8 semaines après le retour (en ce qui concerne P. falciparum). Elle répond donc rarement au schéma classique de la fièvre tierce et est souvent atypique, pouvant simuler un embarras gastrique fébrile, revêtir un tableau d’anémie avec asthénie ou un état grippal. Le diag- nostic repose sur la mise en évidence des hémato- zoaires par frottis sanguin. Lorsque l’espèce en cause est P. falciparum , il faut rechercher les signes de gravité (tableau IV) et les situations à risque de complication, qui imposent l’hospitalisation et un traitement urgent par quinine intraveineuse (figure). Le traitement oral par quinine (Quinimax), halofantrine (Halfan), méfloquine (Lariam), association proguanil + atovaquone (Malarone) est possible lorsqu’il s’agit d’un accès palustre simple à P. falciparum. Les autres espèces plasmodiales (P. vivax, P. ovale et P. malariæ) restent habituellement sensibles à la chloroquine (Nivaquine).

2. Amibiase tissulaire

L’amibiase est due à un protozoaire, Entamœba histo- lytica, seule amibe pathogène pour l’homme dont on distingue 3 formes :

– les kystes, résistants dans le milieu extérieur, permet- tent la dissémination du parasite (ingestion par l’inter- médiaire d’eau ou d’aliments souillés) ;

– la forme végétative non pathogène, Entamœba histo- lytica minuta, vit en saprophyte dans le tube digestif et peut être éliminée sous cette forme dans les selles, s’enkyster ou se transformer en forme invasive hémato- phage ;

– la forme végétative invasive, Entamœba histolytica histolytica, hématophage et histolytique. C’est elle qui est responsable de l’amibiase maladie. La mani- festation la plus fréquente est l’amibiase intestinale aiguë qui se traduit par des diarrhées glairo-sanglantes associées à des douleurs abdominales (ténesme, épreintes). La présence de fièvre doit faire rechercher une localisation tissulaire dont la plus fréquente est l’abcès amibien hépatique caractérisé par une hépato- mégalie douloureuse fébrile.

Maladies infectieuses

 

TABLEAU III

Principaux diagnostics parasitaires à évoquer devant une fièvre du retour

Diagnostic

 

Incubation

 

Arguments

 

Arguments

Bases

 

cliniques

paracliniques

du traitement

Paludisme

Entre 7 j et 3 mois pour P. falciparum ; peut dépasser 5 ans pour les autres espèces plasmodiales

Céphalées ± troubles digestifs ± signes neurologiques (paludisme grave ou pernicieux)

Anémie ± thrombo-

Si P. falciparum :

pénie ± CRP ± LDH

halofantrine,

± cholestérol

méfloquine ou

± haptoglobine

quinine orale ou IV

+ mise en évidence

Si autres espèces :

 

±

hépatosplénomégalie

des hématozoaires

chloroquine

Amibiase tissulaire

Supérieure à 7 jours (peut dépasser 30 ans!)

Hépatomégalie

VS + hyperleuco-

Métronidazole

douloureuse

cytose + sérodiagnostic

puis amœbicide

 

+

échographie

de contact

Bilharziose en phase d’invasion

3

à 8 semaines

Hépatosplénomégalie

Hyperéosinophilie

Praziquantel

 

± signes allergiques

+

sérodiagnostic

ou oxamniquine

 

± arthralgies

 

Trypanosomiase

Supérieure à 7 jours

Adénopathies cervicales ± érythèmes

VS ± gamma-

Pentamidine ou suramine

globulines (IgM)

± hépatosplénomégalie

+

recherche

ou melarsoprol ou DFMO suivant l’espèce et le stade

± troubles neurologiques

de trypanosomes

dans le sang et le LCR

+

sérodiagnostic

 

Trichinose

2

à 6 jours

Troubles digestifs

Hyperéosinophilie

Albendazole

 

± myalgies

+ sérodiagnostic

ou tiabendazole

± œdème de la face

± biopsie muscle

Leishmaniose

au moins 1 mois

Adénopathies

VS ± gamma-

Antimoniate N- méthyl-glucamine

viscérale

±

hépatosplénomégalie

globulines(IgG)

 

± pancytopénie

ou pentamidine

+ leishmanies

ou amphotéricine B

dans la moelle

+

sérodiagnostic

Toxocarose

Quelques jours à plusieurs années

Polyalgies ± prurit

Hyperéosinophilie

Albendazole

±

signes pulmonaires

± infiltrats pulmonaires

ou ivermectine

   

± sérodiagnostic

Filariose lymphatique

Au moins 3 mois

Prurit ± lymphangite

Hyperéosinophilie

Ivermectine

centrifuge ± épididymite

± microfilarémie

±

œdème localisé

± sérodiagnostic

CRP pour C-reactive protein : protéine C réactive ; LDH : lacticodeshydrogenases ;VS : vitesse de sédimentation ; LCR : liquide céphalo-rachidien ; DFMO : α-difluorométhylornithine.

TABLEAU IV

Critères de l’Organisation mondiale de la santé définissant l’accès palustre compliqué

Neuro-paludisme Coma stade II ou plus

Crises convulsives généralisées répétées

µmol/L

Accès pernicieux stricto sensu ou neuro-paludisme

Plus de 2 par 24 h ; plus d’1/4 d’heure de phase post-critique

Anémie grave Normocytaire = 15 %, Hb = 5g/dL Insuffisance rénale Diurèse < 400 mL ou < 12 mL/kg/24 h, créatinine > 265

FIÈVRE AU RETOUR D’UN PAYS TROPICAL

Délai depuis l’exposition au risque tropical > 7 jours < 7 jours Frottis sanguin et/ou
Délai depuis l’exposition au risque tropical
> 7 jours
< 7 jours
Frottis sanguin et/ou goutte épaisse
ou QBC-test ou Parasight-F
répété si besoin*
Envisager :
✓ Affections cosmopolites
✓ Arboviroses
✓ Fièvres hémorragiques
✓ Borréliose
✓ Dysenterie bacillaire
Recherche positive
Recherche négative
✓ Leptospirose
✓ Salmonelloses mineures
✓ Peste
✓ Brucellose
P.
ovale
P. falciparum
✓ Méningite aiguë
P.
vivax
P. malariæ
Chloroquine
Signes de gravité
(critères OMS)
Envisager en plus :
✓ Fièvre typhoïde
✓ Rickettsiose
✓ Hépatite virale aiguë
non
oui
✓ Primo-infection VIH
✓ Abcès amibien
Situation
à risque de complication :
Hospitalisation
en soins intensifs
ou réanimation
✓ Fièvre d’invasion larvaire
✓ Trypanosomiase
✓ Leishmaniose viscérale
✓ Terrain fragile : grand âge,
grossesse, diabète,
splénectomie
✓ Filariose lymphatique
✓ Troubles digestifs
✓ Polypnée
✓ Retard thérapeutique
✓ Signes mineurs de gravité
et formes de gravité
intermédiaire : altération
profonde de l’état général,
altération de la conscience,
hyperparasitémie, ictère,
hyperthermie (> 40 °C)
Signes de gravité
non
oui
Traitement ambulatoire
possible
Hospitalisation
en médecine possible
Traitement parentéral
* Si malgré une première recherche négative, il persiste un doute quant au diagnostic d’un accès palustre, il faut répéter les frottis sanguins ; les
méthodes d’enrichissement (comme le Quantitative Buffy-Coat ou QBC-test utilisant l’affinité de l’acridine pour le matériel nucléique ou le
Parasight-F détectant les antigènes plasmodiaux soubles riches en histidine) peuvent s’avérer utiles.
Arborisation décisionnelle de prise en charge devant une fièvre du retour.

Le diagnostic repose sur la séro-immunologie et l’écho- graphie abdominale (qui peut être normale en phase pré- suppurative). La recherche de l’amibe hématophage dans les selles, le mucus ou même en rectoscopie peut être négative. Le traitement comprend toujours un amœ- bicide tissulaire (5 nitro-imidazolé, par exemple métro- nidazole, Flagyl) et un amœbicide de contact (par exemple oxyquinoléine, Intétrix).

3. Fièvres d’invasion larvaire

Il peut s’agir d’ascaridiose ou de bilharziose en phase d’invasion, ou de distomatose.

• La bilharziose en phase d’invasion est une némato-

dose caractérisée par la présence de petits vers dans les plexus veineux de l’organisme, les schistosomes, dont on distingue 5 espèces : Schistosoma hæmatobium (tropisme urogénital), S. mansoni et S. intercalatum (tropisme intestinal), S. japonicum et S. mekongi (tropisme hépatosplénique). La contamination est transcutanée par contact aquatique (baignade, lessive…). La phase de pénétration entraîne un prurit et une urticaire localisée.

Puis de la 3 e à la 8 e semaine, apparaît la phase d’invasion correspondant à la migration des vers ; elle est parfois inapparente, mais peut s’accompagner de fièvre modérée (fièvre de safari), de manifestations allergiques et d’une hyperéosinophilie. Le sérodiagnostic n’est pas spéci- fique d’espèce. La recherche des œufs dans les selles ou par biopsie de la muqueuse rectale est presque constam- ment négative à ce stade. Le traitement de choix de cette phase est l’oxamniquine (Vansil, 30 à 60 mg/kg à répartir en 4 doses en 2 j). Le praziquantel (Biltricide 40 mg/kg en prise unique) peut être efficace.

• La distomatose est une trématodose (dont la plus

fréquente est due à Fasciola hepatica) dont la conta- mination est alimentaire par consommation de végé- taux crus : cresson et autres végétaux semi-aquatiques souillés par des déjections d’animaux infectés. La période d’invasion, qui débute 1 à 4 semaines après le repas infestant, réalise habituellement le tableau d’une hépatite toxi-infectieuse. La fièvre modérée s’associe à des douleurs de l’hypocondre droit, des manifestations allergiques et une hyperéosinophilie. La sérologie est l’examen clé du diagnostic. Le traitement repose sur du praziquantel (Biltricide, 40 mg/kg en prise unique), ou du triclabendazole (Fasinex ou Egaten, 10 mg/kg en prise unique) qui n’est disponible pour l’instant en France qu’en autori- sation temporaire d’utilisation nominative.

4. Trypanosomiase

• La trypanosomiase africaine ou maladie du sommeil

est due à un protozoaire, Trypanosoma brucei, dont il existe deux espèces : T. brucei gambiense et T. brucei rhodesiense. Elle est transmise par la piqûre de glos- sines. L’incubation dure de quelques jours à plusieurs années. Elle se manifeste par une fièvre anarchique, des adénopathies rétrocervicales ou sus-claviculaires, des troubles du comportement. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du protozoaire dans le

Maladies infectieuses

sang, le suc ganglionnaire ou le liquide céphalo-rachidien. Le sérodiagnostic est possible. L’évolution est constam- ment mortelle en l’absence de traitement. • La trypanosomiase américaine ou maladie de Chagas, due à T. cruzi, est transmise à l’homme lors de la piqûre d’une punaise hématophage, le réduve. Elle associe une fièvre élevée plus ou moins bien supportée avec dacryocystite et adénopathies. À long terme, il existe des atteintes cardiaques, neurologiques et du tube digestif.

4. Leishmaniose viscérale ou kala-azar

Il existe 5 foyers mondiaux d’endémie : Afrique de l’Est et du Centre, Inde, Chine, Amérique du Sud, pourtour méditerranéen (dont le Sud de la France). L’homme est infecté lors de la piqûre par un phlébotome parasité. L’incubation dure 1 à 2 mois. La maladie associe une fièvre folle (résistant aux antipyrétiques), une altération de l’état général, une pâleur, une hépatosplénomégalie, un syndrome inflammatoire et une pancytopénie. Le myélogramme permet un diagnostic direct par la mise en évidence de protozoaires intracellulaires du genre Leishmania. Le sérodiagnostic est possible. Les sels d’antimoine (Glucantime) ou de pentamidine (Penta- carinat) sont la base du traitement. En cas d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, le risque est accru et la résistance aux thérapeutiques classiques fréquente.

5. Trichinose

C’est une nématodose due à Trichinella spiralis, dont la contamination se fait par ingestion de viande contaminée (sanglier, porc, cheval). Après une incubation de 2 à 6 j, apparaît une fièvre accompagnée de diarrhée, d’un œdème de la face, de myalgies diffuses et une hyperéo- sinophilie importante (> 2 000/mm 3 ). Le traitement par tiabendazole (Mintezol) ou albendazole (Zentel ou Escazole) doit être débuté le plus rapidement possible pour éviter les séquelles myalgiques. Le diagnostic de certitude se fait par séro-immunologie ou biopsie mus- culaire.

6. Lymphangite filarienne

Les filarioses lymphatiques sont fréquentes en zones inter- et subtropicales. La transmission s’effectue par les piqûres de plusieurs genres de moustiques. Chez un voyageur, le diagnostic ne sera évoqué qu’après un séjour minimal de plusieurs mois nécessaire à l’infesta- tion. La symptomatologie débute environ 1 an après l’infection (3 à 15 mois). Les manifestations aiguës associant douleurs et fièvre sont plus fréquentes que les formes chroniques qui nécessitent des infestations massives répétées ; il s’agit de lymphangite superficielle (centrifuge) et de lymphangite profonde. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence d’une micro- filarémie nocturne. Le traitement utilise la diéthylcarba- mazine (Notézine) ou l’ivermectine (Stromectol), et la chirurgie en cas de fibrose tissulaire majeure (éléphan- tiasis) ou d’obstruction lymphatique.

FIÈVRE AU RETOUR D’UN PAYS TROPICAL

FIÈVRE AU RETOUR D’UN PAYS TROPICAL Principaux diagnostics virologiques et bactériologiques (tableau V) 1. Hépatite

Principaux diagnostics virologiques et bactériologiques (tableau V)

1. Hépatite virale aiguë

Elle peut être due aux virus A, B ou E de l’hépatite. Elle associe altération de l’état général, troubles digestifs, arthralgies, ictère et cytolyse hépatique intense. Le diagnostic du type d’hépatite est fait par sérodiagnostic.

2. Primo-infection par le virus

de l’immunodéficience humaine

La primo-infection par le virus de l’immunodéficience humaine a une incidence globale 6 fois plus importante chez le voyageur et doit être recherchée chez le sujet jeune rapportant un syndrome pseudo-grippal, des signes cutanéo-muqueux (éruption exanthémateuse, ulcérations), un syndrome mononucléosique et une cytolyse hépatique. La recherche de l’antigénémie p24 doit accompagner la sérologie de dépistage. Un traite-

ment efficace comportant une trithérapie antirétrovirale avec antiprotéase doit être proposé.

3. Arboviroses et fièvres hémorragiques

• Les arboviroses sont dues à des virus transmis par la piqûre d’un arthropode. L’incubation est presque toujours inférieure à 10 j. La dengue sévit à l’état endémique dans la plupart des zones chaudes inter- et subtropicales. Elle se manifeste par une ascension thermique brutale, des céphalées rétro-orbitaires, des arthromyalgies intenses et parfois un rash cutané ; on observe fréquemment un 2 e épisode après une accalmie passagère. Le traitement est sympto- matique et la guérison presque constante. La fièvre jaune sévit en Afrique et en Amérique intertro- picales. Elle provoque un syndrome fébrile intense avec altération de l’état général, un syndrome hépatique, rénal et hémorragique. Le traitement, uniquement sympto- matique, est décevant. La prévention par vaccination est généralement efficace.

 

TABLEAU V

 

Principaux diagnostics non parasitaires à évoquer devant une fièvre du retour

 

Diagnostics

 

Incubation

 

Arguments

 

Arguments

Bases

 

cliniques

paracliniques

du traitement

Fièvre typhoïde

7

à 15 jours

Céphalées

Leucopénie

Amoxicilline

 

± splénomégalie

± hémoculture

ou ofloxacine

± troubles digestifs

± coproculture

ou ceftriaxone

± tuphos

± sérodiagnostic

ou cotrimoxazole

Borrélioses

2

à 8 jours

Hépatosplénomégalie

Frottis sanguin

Cyclines…

 

±

diarrhée

+

sérodiagnostic

Rickettsiose

10 à 15 jours

Exanthème

Leucopénie

Cyclines

±

splénomégalie

+

sérodiagnostic

ou quinolones

Brucellose

6

à 14 jours

Polyalgies ± sueurs

Leucopénie

Cyclines

 

±

hépatosplénomégalie

+

sérodiagnostic

ou rifampicine

Leptospirose

4

à 14 jours

Polyalgies ± ictère

Hyperleucocytose

Pénicilline G

 

+ hémoculture

ou cycline

+ sérodiagnostic

Peste

2

à 7 jours

Bubon (adénite)

Ponction ganglion

Streptomycine

 

±

signes pulmonaires

±

hémocultures

ou cycline

 

±

examen

ou chloramphénicol

de l’expectoration

Hépatite virale aiguë

2

à 6 semaines pour

Troubles digestifs

Transaminases

Symptomatique

le virus de l’hépatite A

± arthralgies

+

sérodiagnostic

4

à 28 semaines pour

± hépatomégalie

 

le virus de l’hépatite B

Arboviroses

3

à 10 jours

Céphalées ± arthralgies

Leucopénie

Symptomatique

et fièvres

 

±

exanthème

+

sérodiagnostic

hémorragiques

   

Primo-infection due au VIH

3

à 8 semaines

Syndrome

Syndrome

Trithérapie anti-rétrovirale

 

pseudo-grippal

mononucléosique

 

± exanthème

+

sérodiagnostic

(ex : 2 anti-nucléosides + une anti-protéase

± énanthème

avec antigène p24

• Les fièvres hémorragiques virales associent classi- quement syndrome fébrile intense, signes hémorra- giques, éruptions cutanées et muqueuses. Elles imposent l’isolement immédiat du malade. On distingue, parmi les fièvres hémorragiques africaines : la maladie de Marburg, la fièvre à virus Ebola, la fièvre de Lassa.

4. Fièvre typhoïde

Au premier septénaire, elle associe syndrome fébrile, céphalées frontales, insomnies, vertiges, épistaxis et tremblement. Des troubles digestifs et une splénomégalie sont possibles. L’hyperleucocytose est absente. Copro- cultures, hémocultures et sérodiagnostic permettent le diagnostic.

5. Borrélioses

Elles sont dues à des spirochètes transmis par les poux et les tiques. Après une incubation de 2 à 8 j, elles déter- minent des fièvres récurrentes avec des signes digestifs et une hépatosplénomégalie. Des rémissions de 7 j séparent les accès fébriles. Le diagnostic est confirmé par le frottis sanguin ou la sérologie. Le traitement par cyclines est efficace.

6. Rickettsiose

Elle est transmise par des poux ou des tiques. Après une incubation de 7 à 15 j, apparaissent le syndrome fébrile, le tuphos (associant obnubilation et stupeur) et l’exan- thème (éruptions maculeuses ou maculo-pétéchiales) et une splénomégalie. Le diagnostic repose sur la sérologie. Les cyclines et les quinolones sont efficaces.

7. Brucellose

C’est une affection bactérienne cosmopolite dont la prévalence est élevée sous les tropiques, surtout si la notion de promenades ou gîtes en régions d’élevage est présente. Après une incubation silencieuse de 6 à 14 j, le tableau clinique associe syndrome infectieux, poly- algies, sueurs et parfois hépatosplénomégalie. Une leuco- pénie a une valeur d’orientation. Le sérodiagnostic est possible. Le traitement repose sur les cyclines, la rifam- picine ou les fluoroquinolones.

8. Leptospirose

C’est une anthropozoonose cosmopolite, mais répandue en Asie du Sud-Est. L’homme est contaminé à l’occasion d’une baignade ou d’un contact avec la boue, parfois d’une morsure par un rongeur (surtout un rat) infesté. L’incubation dure 4 à 14 j puis apparaissent des signes infectieux, méningés, hépatiques, rénaux. Le diagnostic repose sur la mise en évidence des leptospires dans le sang ou les urines, ou la sérologie. Le traitement par pénicilline G ou cyclines est efficace.

9. Peste

Elle sévit en Asie et en Afrique par petits foyers épidé- miques. La transmission se fait par les rongeurs sauvages. L’incubation silencieuse de 2 à 7 j est suivie d’un syndrome toxi-infectieux grave, du bubon (forme bubonique) ou de signes pulmonaires (forme pulmonaire).

Maladies infectieuses

L’évolution est spontanément mortelle. Le traitement repose sur une antibiothérapie précoce (cycline, strepto- mycine ou chloramphénicol).

10. Dysenteries bacillaires

Elles sont dues à l’agression de la paroi intestinale par des bactéries qui l’envahissent et peuvent y créer des ulcérations. Les symptômes associent des diarrhées sanglantes ou glairo-sanglantes, des douleurs abdo- minales et un syndrome infectieux. Une diffusion septi- cémique et viscérale est possible. L’examen direct des selles montre une leucocytorrhée et la coproculture permet d’identifier la bactérie dont les principales sont :

les shigelles, les salmonelles, Escherichia coli entéro- invasif, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni. Le traitement repose sur une réhydratation et parfois une antibiothérapie.

11. Méningite aiguë

Elle associe hyperthermie, céphalées, raideur de la nuque, troubles neurologiques centraux diffus ou

focalisés. L’analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) permet le diagnostic. En effet, lorsque le LCR est clair et de formule lymphocytaire, la méningite a souvent une cause virale. En revanche, le LCR trouble évoque tou- jours une méningite bactérienne dont la plus fréquente sous les tropiques est la méningite à méningocoques A ou C (ou méningite cérébro-spinale épidémique). On se rappellera l’aphorisme : « syndrome méningé + purpura = méningite à méningocoque » imposant une antibio- thérapie (ampicilline, amoxicilline ou ceftriaxone)

parentérale urgente.

Points Forts à retenir

• Devant une fièvre au retour d’un pays tropical, il faut répondre aux questions suivantes :

de qui s’agit-il ? qui a fait quoi ? où ? quand ? Éventuellement avec qui ? Ces renseignements sont nécessaires à l’établissement d’hypothèses diagnostiques et suffisent parfois, avec l’analyse de la symptomatologie associée, à cibler ces hypothèses.

• Par principe, on doit évoquer 4 diagnostics particuliers par leur fréquence ou leur gravité :

paludisme à P. falciparum, fièvre typhoïde, hépatite virale aiguë, amibiase hépatique.

• Les autres infections à rechercher sont repré- sentées par des parasitoses (fièvres d’invasion larvaire, trypanosomiase humaine africaine, leishmaniose viscérale, trichinose, lymphangite filarienne) et des infections non parasitaires (primo-infection par le virus de l’immuno- déficience humaine, arboviroses et fièvres hémorragiques, dysenteries bacillaires, borrélioses, rickettsiose, brucellose, leptospirose, méningite aiguë, peste).

• Dans la moitié des cas, la fièvre a une origine cosmopolite sans rapport avec le voyage tropical.

Maladies infectieuses A 28

Fièvre persistante (plus de vingt jours)

Orientation diagnostique

DR Violaine NOËL, PR Bertrand GODEAU

Service de médecine interne I, CHU Henri-Mondor, 94000 Créteil Cedex.

Points Forts à comprendre

• Les principales causes de fièvres prolongées sont dominées par des causes infectieuses, et moins fréquemment par les maladies inflammatoires systémiques, en particulier la maladie de Horton, et les causes tumorales (cancers et lymphomes).

• L’orientation diagnostique repose sur un interrogatoire rigoureux et détaillé, et sur un examen clinique complet qu’il faut savoir répéter.

• La réalisation des examens paracliniques est conditionnée par les orientations diagnostiques obtenues grâce à l’interrogatoire et l’examen clinique.

• En l’absence de signe d’orientation clinique, la hiérarchie des examens paracliniques à réaliser dépend de la durée d’évolution des symptômes, de leur importance et en particulier de l’existence de signes de gravité cliniques (altération de l’état général) ou biologiques (anémie inflammatoire sévère), et de l’âge du patient.

• Il est parfois nécessaire de prendre du recul pour poursuivre les investigations après un premier bilan négatif.

On définit comme fièvre persistante toute hyperthermie supérieure à 38,3 ˚C évoluant depuis plus de 3 semaines, dont la cause n’a pu être décelée par un examen clinique et des examens paracliniques de routine. Le seuil de 38,3 ˚C est cependant discutable et une température supérieure à 38 ˚C justifie une enquête diagnostique, surtout si elle s’accompagne d’un syndrome inflamma- toire biologique. Il existe plus de 200 causes de fièvre persistante, et il est important de savoir hiérarchiser les investigations :

lorsqu’il existe une orientation clinique, le diagnostic étiologique est plus facile et permet de limiter le nombre des examens complémentaires.

En revanche, une stratégie rigoureuse dans la réalisation des examens complémentaires est indispensable lors- qu’aucune orientation diagnostique n’a été obtenue après un examen clinique bien mené. En cas d’enquête étiologique négative, il est parfois nécessaire de prendre du recul avant de reprendre l’interrogatoire, l’examen clinique, et refaire des examens complémentaires après une période d’observation.

Étiologie

Le clinicien doit initialement être à l’affût d’une cause curable et à traiter rapidement car susceptible de s’ag- graver. Il faut particulièrement insister sur les causes infectieuses, au premier rang desquelles l’endocardite infectieuse, et au sein des causes tumorales sur les hémopathies lymphoïdes, en particulier les lymphomes malins, hodgkiniens ou non. Nous considérons ici que certaines pathologies infectieuses ne font pas partie des fièvres persistantes car le diagnostic est en général fait rapidement avant le délai de 3 semaines (paludisme, typhoïde, légionellose, mycoplasme…). Les causes infectieuses représentent la majorité des fièvres prolongées inexpliquées dans les études les plus récentes. Les maladies inflammatoires (telles que la maladie de Still et les maladies systémiques) et les tumeurs (hémopathies malignes et cancer profond) vien- nent au second plan. Cinq à 30 % des fièvres prolongées restent inexpliquées, dont plus de la moitié guérissent spontanément. Le tableau I résume les principales causes de fièvre persistante.

Modalités du diagnostic

causes de fièvre persistante. Modalités du diagnostic Interrogatoire Il est la base du diagnostic. Il doit

Interrogatoire

Il est la base du diagnostic. Il doit être rigoureux et il faut savoir le répéter. De nombreux éléments d’orientation diagnostique sont à prendre en compte dans l’anamnèse, et sont résumés dans le tableau II.

FIÈVRE PERSISTANTE (PLUS DE VINGT JOURS)

TABLEAU I

 

Principales causes des fièvres persistantes

 

Infection

Bactériennes

Tuberculose (pulmonaire et extrapulmonaire)

Foyer infectieux profond (sinusien, dentaire, thoraco-abdomino-pelvien)

Endocardite

Brucellose, rickettsiose, fièvre Q, Bartonella, maladie de Lyme

 

Virales

Cytomégalovirus, virus d’Epstein-Barr, virus de l’immunodéficience humaine, parvovirus B19

Parasitaires

Toxoplasmose, leishmaniose

 

Tumeur

Lymphomes : hodgkiniens et non hodgkiniens

Néoplasies : tout cancer

 

Inflammation

Maladies systémiques : connectivites (lupus érythémateux disséminé), vascularites systémiques (maladie de Horton, périartérite noueuse), maladie de Still

Granulomatose (sarcoïdose, maladie de Crohn…)

 

Divers

Fièvres endocriniennes (hyperthyroïdie…)

Thrombose veineuse profonde

Fièvre médicamenteuse (progestatifs, neuroleptiques, bêtabloquants…)

Maladie périodique et syndrome d’hyper-IgD

TABLEAU II

Éléments d’orientation à rechercher dans l’interrogatoire

Interrogatoire

Orientation diagnostique

Âge > 60 ans Origine ethnique Sujet transplanté, vit en foyer Juif séfarade, Arménien, antécédents familiaux Voyage en pays tropical Vie ou villégiature En milieu rural

Sud de la France et Corse Profession Éleveur, vétérinaire Personnel de soins

Contact avec les animaux

Maladie de Horton

Tuberculose

Maladie périodique

Parasitoses

Rickettsiose, brucellose, fièvre Q, maladie de Lyme Leishmaniose

Brucellose, fièvre Q, bartonellose Hépatites B, C, D, virus de l’immunodéficience humaine Brucellose, fièvre Q, toxoplasmose, bartonellose Rickettsiose, maladie de Lyme Virus de l’immunodéficience humaine, hépatites B, C, D

Cancer colique Cancer du sein

Morsure de tiques Comportement sexuel à risque, toxicomanie, transfusion Antécédents familiaux Polype ou cancer colique Cancer du sein Antécédents personnels Soins dentaires ou manœuvre instrumentale récents, valvulopathie ou prothèse valvulaire Présence de matériel (pace-maker, prothèse de hanche…) Polype colique Cancer Primo-infection tuberculeuse ou tuberculose maladie Prise récente d’antibiotiques et effet sur l’hyperthermie Prise de médicaments Même trouble dans la famille

Troubles psychologiques Installation de la fièvre Aiguë Insidieuse

Endocardite

Infection du matériel

Cancer colique

Récidive cancer

Tuberculose

Infection bactérienne décapitée

Fièvre médicamenteuse Infection virale Maladie périodique Pathomimie

Causes infectieuses Tuberculose, endocardite, tumeur

Causes infectieuses Tuberculose, endocardite, tumeur Examen clinique Il faut tout d’abord s’assurer de la

Examen clinique

Il faut tout d’abord s’assurer de la réalité de la fièvre. Rappelons que la température doit être prise après au moins 20 à 30 min de repos, et que l’augmentation de la température après un effort physique, même minime, n’est pas pathologique et ne justifie donc aucune explo- ration paraclinique. L’aspect de la courbe thermique a longtemps été considéré comme un signe d’orientation diagnostique (fièvre hectique, rémittente, récurrente…), mais il est en pratique peu spécifique et n’apporte pas d’orientation réellement pertinente.

Il est ensuite capital de mener un examen clinique com- plet et rigoureux. L’appréciation de l’ancienneté des signes et de l’état général est primordiale. Une asthénie intense, une anorexie et un amaigrissement important, qu’il faut chiffrer, sont en effet des signes de gravité, surtout s’ils s’installent rapidement, et vont justifier d’emblée la réalisation d’examens complémentaires, même coûteux et invasifs. À l’inverse, la probabilité qu’il existe une pathologie sévère nécessitant un traite- ment urgent est moins grande si la fièvre est modérée et évolue depuis longtemps, alors que l’état général est

bien conservé. Cette dernière situation ne dispense cependant pas de réaliser une enquête étiologique. Il faut également savoir reprendre l’interrogatoire et répéter l’examen clinique, à l’affût d’un signe d’orientation qui peut parfois apparaître tardivement (apparition d’un faux panaris d’Osler qui oriente vers une endocardite, apparition d’une adénopathie périphérique accessible à la biopsie, disparition d’un réflexe ostéo-tendineux

Maladies infectieuses

orientant vers une vascularite nécrosante…). Il faut néanmoins souligner que l’examen clinique est indisso- ciable de l’interrogatoire, car il est rare de porter un diagnostic sur les données de l’examen, si l’interrogatoi- re a été superficiel et mal conduit. Le tableau III donne des exemples d’orientations diagnos- tiques pouvant être obtenues grâce aux données de l’exa- men clinique, sans avoir la prétention d’être exhaustif.

 

TABLEAU III

Orientation diagnostique à rechercher à l’examen clinique

Éléments de l’examen clinique

Orientation diagnostique

Cutané Livedo Purpura localisé, faux panaris d’Osler Rash fugace

Endocardite, vascularite nécrosante, emboles de cholestérol, lupus Endocardite Maladie de Still, virose

Cardiovasculaire Anomalie artère temporale Abolition d’un pouls, asymétrie tensionnelle, souffle artériel Souffle cardiaque

Maladie de Horton Artérite inflammatoire (Horton, maladie de Takayasu), embole septique Endocardite

Pulmonaire

 

Épanchement pleural

Tumeur, tuberculose, lymphome, connectivite, pleuresie purulente

Ganglionnaire Adénopathie (ponction et biopsie à visée diagnostique)

Tuberculose, lymphome, sarcoïdose, cancer, toxoplasmose, infections virales (virus de l’immunodéficience humaine,virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus), leishmaniose, bartonellose

Neurologique Signe de localisation Abolition d’un réflexe, trouble sensitif

Processus expansif intracrânien (abcès), encéphalite Mono- ou multinévrite (périartérite noueuse)

Abdominal

 

Splénomégalie

Lymphome, tuberculose, sarcoïdose, endocardite, parasitose, infections virales (virus de l’immunodéficience humaine, virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus), brucellose, connectivite Cirrhose avec infection d’ascite, tuberculose, carcinose péritonéale

Ascite

Rhumatologique

 

Arthralgies

Connectivites, infections virales, endocardite, brucellose, rickettsiose, rhumatisme inflammatoire ou métabolique, sarcoïdose, tuberculose (exceptionnellement responsable d’arthralgies)

Touchers pelviens Masse rectale, gynécologique, prostatique, sang au doigtier

Cancer, infection pelvienne

ORL Candidose oro-pharyngée

Syndrome de l’immunodéficience humaine acquise (sida), primo-infection par le VIH, immunodépression Maladie de Behçet, colites inflammatoires (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)

Aphte(s)

Ophtalmologique Hémorragie conjonctivale Baisse d’acuité visuelle Uvéite

Endocardite Maladie de Horton, endocardite Foyer ORL, sarcoïdose, maladie de Behçet, rhumatismes inflammatoires, connectivite, lymphomes, infections (virales, toxoplasmose, tuberculose), spondylarthropathies Connectivites (syndrome de Sjögren, lupus, polyarthrite rhumatoïde), sarcoïdose

Syndrome sec

Testiculaire

 

Masse testiculaire

Cancer, tuberculose, périartérite noueuse

FIÈVRE PERSISTANTE (PLUS DE VINGT JOURS)

FIÈVRE PERSISTANTE (PLUS DE VINGT JOURS) Examens paracliniques La réalisation d’examens paracliniques est le plus

Examens paracliniques

La réalisation d’examens paracliniques est le plus souvent indispensable. Une hospitalisation est souvent utile, en particulier lors- qu’il existe des signes de gravité cliniques et (ou) para- cliniques, et (ou) quand il existe un doute sur la réalité de la fièvre (pathomimie). La réalisation des examens paracliniques est conditionnée par les orientations dia- gnostiques obtenues grâce à l’interrogatoire et l’examen clinique. En l’absence de signe d’orientation clinique, la hiérarchie des examens à réaliser dépend de la durée d’évolution des symptômes, de leur importance, et en particulier de l’existence de signes de gravité cliniques (altération de l’état général) ou biologiques (anémie inflammatoire sévère), et de l’âge du patient. Il est impossible de donner une « recette toute faite », et la hiérarchisation des examens paracliniques doit être adaptée à chaque situation. On peut néanmoins indivi- dualiser les situations suivantes.

1. L’orientation diagnostique

est forte sur les données de l’interrogatoire

et de l’examen clinique

La poursuite des examens aboutissant au diagnostic est fonction de celle-ci (ponction et [ou] biopsie ganglionnaire en cas d’adénopathie périphérique, échographie cardiaque en cas de souffle, biopsie de l’artère temporale si céphalée ou signe d’appel local, sérologies virales si facteur de risque, recherche de bacilles de Koch dans les crachats si radiographie pulmonaire évocatrice…).

2. Il n’existe pas d’orientation

La poursuite des explorations est fonction de l’état clinique. • Si le patient est en bon état général et supporte bien sa fièvre, qu’il n’existe pas de répercussion biologique poussant à faire un diagnostic urgent (une anémie inflammatoire par exemple), on réalisera en première intention les examens du tableau IV. Parmi ces examens, on insistera sur quelques points importants: les prélèvements bactériologiques (hémocultures et examen cytobactério- logique des urines) peuvent rester négatifs pendant plus

d’une semaine, en cas d’antibiothérapie préalable, et il faut savoir alors les répéter ; parmi les marqueurs de l’inflammation, la protéine C réactive (CRP) est la protéine dont la demi-vie est la plus courte, et sa norma- lisation peut témoigner du fait que le patient est en train de guérir, ce qui invite à limiter les examens. À ce stade, quelques situations fréquentes d’aide au dia- gnostic sont présentées dans le tableau V. Si les diffé- rents examens paracliniques sont normaux, il est sou- vent bon de prendre du recul, dans l’hypothèse d’une infection virale qui va guérir spontanément, et de revoir le patient à distance en l’informant que l’apparition d’un nouveau symptôme nécessite une consultation rapide.

• Si le patient présente une altération de l’état général

et des signes de gravité clinique (asthénie intense, anorexie, amaigrissement) ou biologique (anémie inflammatoire), il est nécessaire de poursuivre les inves- tigations et d’envisager les examens complémentaires du tableau VI. Ces examens doivent également être envi- sagés même en l’absence d’altération de l’état général si la fièvre se prolonge, a fortiori s’il existe un syndrome inflammatoire. Parmi ces examens de 2 e intention, il faut insister sur l’importance de la tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne. Cet examen peut en effet révéler de nombreuses anomalies non détectées par la radiographie pulmonaire et l’échographie. La découverte d’adénopathies profondes oriente en effet vers un lym- phome, une tuberculose, une sarcoïdose ; un foyer infec- tieux profond peut également être détecté grâce à la tomodensitométrie (manchon inflammatoire périsig- moïdien évoquant une diverticulose infectée, abcès hépatique ou collection sous-phrénique, poche pleurale…), de même que des images tumorales, souvent non visibles sur les examens radiologiques standard (masse surrénale, pancréatique, rénale, fibrose rétropéritonéale, nodules pulmonaires parenchymateux). Au terme de ces explorations, il est nécessaire de prendre du recul si le diagnostic n’est pas posé et il importe de savoir répéter l’examen clinique (apparition d’un signe d’orientation) et de refaire certains examens si la fièvre persiste et (ou) si le syndrome inflammatoire ne se corrige pas.

TABLEAU IV

Examens complémentaires de première intention devant une fièvre persistante sans signe de gravité

Examens biologiques

Examens radiologiques

Numération formule sanguine avec frottis sanguin

Radiographie thoracique

Vitesse de sédimentation, protéine C réactive, électrophorèse des protéines sanguines

Échographie abdominale, rénale, pelvienne

Radiographie des sinus (ou tomodensitométrie)

Créatininémie

Bilan hépatique complet (ASAT, ALAT, phosphtases alcalines, gamma GT et bilirubine libre et conjuguée)

Panoramique dentaire

Échographie cardiaque si terrain à risque d’endocardite

3 hémocultures

Examen cytobactériologique des urines

Sérologies virales et bactériennes orientées

Bandelette urinaire (protéinurie, hématurie)

Maladies infectieuses

 

TABLEAU V

Exemples d’orientations diagnostiques

Éléments d’orientation

Causes

Syndrome mononucléosique (présence sur le frottis sanguin de lymphocytes hyperbasophiles)

Infections virales (virus de l’immunodéficience humaine avec primo-infection, virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, parvovirus B19), toxoplasmose, brucellose

Cytolyse hépatique

Infections virales (virus de l’immunodéficience humaine avec primo-infection, virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, parvovirus, hépatites), rickettsiose, fièvre Q, toxoplasmose Tuberculose, lymphome Tumeur hépatique primitive (carcinome hépatocellulaire) ou secondaire (métastases hépatiques) Abcès hépatique Granulomatoses

Cholestase

Même étiologie que la cytolyse hépatique Tumeur, compression ou infection des voies biliaires Syndrome de Stauffer (cholestase paranéoplasique satellite d’un cancer du rein)

Leucopénie

Brucellose, tuberculose, leishmaniose, infection virale, lupus, hémopathies malignes, neutropénie médicamenteuse

Hypogammaglobulinémie

Lymphome, déficits immunitaires

Hypergammaglobulinémie

Virus de l’immunodéficience humaine, connectivite (lupus, syndrome de Sjögren), hépatopathie chronique, sarcoïdose

Anomalies du sédiment urinaire (protéinurie, hématurie)

Endocardite, maladies systémiques (lupus, périartérite noueuse), tuberculose, sarcoïdose, tumeur rénale ou vésicale

Hyperéosinophilie

Parasitose, vascularites nécrosantes (périartérite noueuse, maladie de Churg et Strauss), fièvre allergique, lymphomes, syndrome myéloprolifératif

Échographie abdominale Adénopathies Épanchement péritonéal

Lymphome, tuberculose, sarcoïdose, cancers Ascite infectée chez le cirrhotique, tuberculose, réaction à un foyer infectieux abdominal, carcinose péritonéale

Radiographie thoracique Adénopathies médiastinales Épanchement pleural

Lymphome, tuberculose, sarcoïdose, cancers Lymphome, tuberculose, tumeur primitive ou secondaire, connectivite, infection à pyogènes

FIÈVRE PERSISTANTE (PLUS DE VINGT JOURS)

TABLEAU VI

Examens de deuxième intention

Types d’examen

Commentaires

Sérologies virales (virus de l’immunodéficience humaine et antigène p24, virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, parvovirus B19) et bactériennes (brucellose, rickettsiose, Lyme, Coxiella burnetii, Bartonella)

En dehors de la primo-infection à cytomégalovirus, il est rare de ne pas avoir des signes cliniques et biologiques d’orientation

Bilan immunologique Facteurs anti-nucléaires, recherche d’anticorps anti-cytoplasmes des polynucléaires neutrophiles

Il est rare qu’une connectivite (lupus, polyarthrite rhumatoïde, Sjögren, sclérodermie) se révèle par une fièvre sans signe d’appel (rhumatologique, cutané, hématologique ou rénal). En revanche, la fièvre est souvent un signe important au cours des vascularites systémiques (Horton, périartérite noueuse)

Enzymes musculaires Élévation des créatines phosphokinases (CPK)

Connectivites (polymyosite, dermato-polymyosite), vascularites nécrosantes, infection par le virus de l’immunodéficience humaine, toxoplasmose, dysthyroïdie, médicaments (hypocholestérolémiants), myopathies métaboliques

LDH

Leur élévation peut orienter vers un lymphome

Thyréostimuline (TSH), FT4

Examen à réaliser même si l’hyperthyroïdie donne rarement une fièvre sans autre signe clinique

Tomodensitométrie

Examen capital à la recherche d’adénopathies profondes, de foyer infectieux profond, de masse tumorale (pancréas, surrénales, nodules pulmonaires)

thoraco-abdomino-pelvienne

Recherche de bacilles de Koch par tubage gastrique et dans les urines à 3 reprises

Les BK tubages sont rarement positifs si la radiographie thoracique est strictement normale chez l’immunocompétent

Échographie cardiaque Transthoracique (puis transœsophagienne)

Systématique si elle n’a pas été réalisée en première intention

Fond d’œil

Examen simple à la recherche d’emboles en faveur d’une endocardite, ou d’une vascularite ; recherche d’une séquelle d’uvéite (QS supra)

Biopsie ostéo-médullaire

Elle est discutable en l’absence de suspicion de lymphome ou de tuberculose. Elle doit être systématiquement mise en culture

Exploration des organes creux

Après 50 ans, la recherche de cancers gastrique et colique est justifiée, d’autant plus qu’il existe une carence martiale, ainsi que des antécédents familiaux. Par contre, il est rare qu’une fibroscopie bronchique révèle une lésion tumorale si le scanner thoracique est normal. Celle-ci peut néanmoins se discuter en cas de lourd passé tabagique

Marqueurs tumoraux

Inutiles à visée diagnostique, sauf dans certaines situations :

prostatic specific antigen (PSA) après 50 ans pour l’adénocarcinome prostatique, β-hCG pour les tumeurs embryonnaires (testicule, ovaire), alphafœtoprotéine pour le carcinome hépatocellulaire

Écho-doppler des membres inférieurs