Produccin de antibiticos

La produccin de antibiticos ha sido extensa desde los esfuerzos pioneros

de Florey y de Chain en 1939. La importancia de los antibiticos en la medicina ha
conducido a investigacin para estudiarlos y producirlos de forma industrial.
A pesar de la variedad amplia de antibiticos conocidos, menos del 1% de los agentes
antimicrobianos tienen valor mdico o comercial. El antibitico ms comnmente
conocido, lapenicilina,tiene una toxicidad altamente selectiva y una gran importancia
teraputica porque las clulas animales eucarioticas no tienen peptidoglicano en su
pared (que es el compartimento de accin de la penicilina). No pasa lo mismo en otros
antibiticos (como los polienos, que afectan a la membrana, compartimento que
procariotas y eucariotas comparten)
Para identificar los antibiticos tiles, se emplea un proceso sencillo
denominado bioensayo. Con este mtodo, los inhibidores de una gran cantidad de
microorganismos se cultivan y despus se prueban para la produccin de los productos
difusibles que inhiben el crecimiento de los organismos de la prueba. Los restos se
deben probar para sus toxicidades selectivas y actividades teraputicas, y los mejores
candidatos pueden ser examinados y ser modificados posiblemente. Aun as, muchos
potentes antibiticos son rechazados debido a los posibles efectos secundarios en el
hombre.Una versin ms moderna implica la bsqueda de nuevos productos naturales
que inhiben blancos especficas (e.j. un paso particular de una ruta metablico) en
microorganismos.

Tcnicas de produccin industrial
Los antibiticos son producidos a escala industrial en un proceso de la fermentacin,
donde el microorganismo productor se crece en envases grandes (100.000-150.000
litros o ms) que contienen un medio de cultivo lquido. La concentracin de oxgeno, la
temperatura, el pH y los niveles nutrientes deben ser ptimos dependiendo del
microorganismo productor. Pues los antibiticos son metabolites secundarios
(producidos en la idiofase) y el tamao de la poblacin se debe controlar muy
cuidadosamente para asegurarse de que la produccin mxima est obtenida antes de
que las clulas mueran (quimiostato). Una vez que el proceso finalice, el antibitico se
debe extraer y purificar. Lo que sera simple de alcanzar, si el antibitico es soluble en
solvente orgnico. Si no, debe ser eliminado en un intercambiador inico, por adsorcin
o por productos qumicos.

Cepas usadas en la produccin
Los microorganismos usados en la fermentacin son raramente idnticos al
tipo silvestre. Esto es porque las especies a menudo se modifican genticamente para
obtener las cantidades mximas de antibitico. La mutacin es utilizada a menudo, tales
como radiacin ultravioleta, agentes intercalantes o ciertos productos qumicos. La
seleccin y la reproduccin adicional de las cepas de mayor rendimiento tras muchas
generaciones pueden aumentar la produccin en un 20% o ms. Otra tcnica usada
para aumentar producciones de antibiticos es la amplificacin del gen, donde las copias
de los genes para las protenas implicadas en la produccin del antibitico se pueden
insertar nuevamente dentro de una clula, va vectores tales comoplsmidos.Muchas
veces cuando se utilizan antibioticos a diferentes tipos de organismos, estos organismos
crean una rescistencia a el antibitico,lo que generara que a un largo plazo la crias de
estos organismos generen una resistencia a al antibiotico y as podra ser por varias
generaciones

Los antibiticos son uno de los medicamentos ms utilizados en la actualidad. Su uso
adecuado es beneficioso, pero su mal uso puede ser daino. En el artculo se revisan
sus principales caractersticas, sus vas de administracin, mecanismos de accin as
como los principales grupos, dosis y e indicaciones, as como su utilizacin en los
enfermos ancianos.
Introduccin
Las enfermedades infecciosas han causado la muerte de millones de seres humanos a
lo largo de la historia de la humanidad. Con el descubrimiento de los antibiticos, esta
realidad comenz a ser modificada y, en los aos ochenta del siglo XX, poda hablarse
de una victoria prcticamente total frente a las infecciones por microorganismos. Esta
victoria, que algunos denominaron pax antibitica, remedando la conocida pax
romana de los tiempos del imperio de los csares, fue destruida por la devastadora
propagacin de una nueva enfermedad, que desafi el saber mdico contemporneo: el
sndrome de inmunodeficiencia adquirida, que conocemos hoy por sus las cuatro letras
de sus siglas: sida.
En la actualidad, las enfermedades infecciosas muestran una tendencia emergente, por
lo que el conocimiento de los antibiticos, a quienes se prefiere denominar en la
actualidad como drogas antibacterianas, resulta de suma importancia para los
interesados en los temas de salud.
El origen de la palabra antibitico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los
antibacterianos son sustancias naturales, semisintticas o sintticas, que a
concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias.
Pero popularmente se les conoce a todos como antibiticos, aunque en realidad, estos
son nicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos
microorganismos.

Breve historia
La historia de los antibiticos comienza en 1928, cuando un cientfico britnico,
Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de
sus investigaciones sobre la gripe. Fleming not que un moho que contaminaba una de
sus placas de cultivo haba destruido la bacteria cultivada en ella. No obstante,
transcurrieron diez aos hasta que pudo ser concentrada y estudiada gracias
al trabajo del bioqumico britnico Ernst Boris Chain, del patlogo tambin britnico
Howard Walter Florey (barn Florey), y de otros cientficos.
Sin embargo, la utilizacin de compuestos orgnicos para el tratamiento de
enfermedades infecciosas es conocido desde la antigedad. El hombre utiliz
indistintamente extractos de plantas y an el hongo de algunos quesos en el tratamiento
tpico de ciertas infecciones, pero desconoca la base cientfica del beneficio de tal
proceder. En el siglo XIX, el prestigioso cientfico francs Louis Pasteur descubri que
algunas bacterias saprofticas podan destruir grmenes del ntrax. Justo al finalizar el
siglo, en 1900, el bacterilogo alemn Rudolf von Emmerich aisl una sustancia que
poda destruir los grmenes del clera y la difteria en un tubo de ensayo, pero fue
incapaz de hacerlo en el tratamiento de las enfermedades.
Paul Erlich, fsico y qumico alemn, ensay en los primeros aos del siglo XX
la sntesis de unos compuestos capaces de atacar de manera selectiva a los
microorganismos infecciosos sin lesionar a los tejidos del husped. Sus experiencias
permitieron la creacin del salvartn, en 1909, nico tratamiento selectivo contra
la sfilis hasta la popularizacin de la penicilina, aos ms tarde.
En 1939, el bacterilogo norteamericano Ren Bubos aisl la tirotricina, el primer
antibitico utilizado en enfermedades humanas. Su uso fue exclusivamente tpico,
debido a su toxicidad. En 1940, Florey y Chain utilizan por primera vez la penicilina en
humanos.
En 1944, Selmam Waksman, bilogo norteamericano, descubre junto a sus
colaboradores, la eritromicina.
El comienzo real del tratamiento eficaz de infecciones por gramnegativos, por medio de
los aminoglucsidos, fue la introduccin de la kanamicina en 1957. esa fecha tambin
seal el comienzo de la antibitico terapia por "combinacin" y las mezclas de
aminoglucsidos con otros agentes resultaron tener un espectro amplio y potente para
controlar infecciones en individuos inmunodeprimidos, con problemas infecciosos
complejos.
Tambin a finales del decenio de 1950 fue sintetizado en los laboratorios
de investigacin Rhne-Poulenc, de Francia, un grupo de compuestos nitroimidoazlicos
entre los que destac posteriormente el metronidazol.
A principios de 1970, durante el estudio sistemtico de gran nmero de organismos de la
tierra, en busca de inhibidores de la sntesis de peptidoglucano, se descubre el
imipenem, primer miembro de una nueva clase de antibiticos de amplio espectro, los
carbapenmicos. En 1978, Albert-Schonberg y colaboradores fueron los primeros en
descubrir la estructura de la tienamicina.
Cuando se ha de seleccionar un antibitico, han de tenerse en cuenta diferentes factores
que van a tener una influencia directa en su capacidad para ser eficaz.

Mecanismos de accin
La accin del agente antibacteriano es lograda mediante los siguientes mecanismos de
accin:
inhibicin de la sntesis de la pared celular
inhibicin de la sntesis de protenas
inhibicin del metabolismo bacteriano
inhibicin de la actividad o sntesis del cido nucleico
alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular
Con cualquiera de estas acciones o con una combinacin de ellas, el germen es incapaz
de sobrevivir.

Mecanismos de resistencia
Un germen puede desarrollar resistencia ante un antibitico. Esto quiere decir que ser
incapaz de daar a dicho germen. La resistencia puede desarrollarse por mutacin de
los genes residentes o por adquisicin de nuevos genes:
Inactivacin del compuesto
Activacin o sobreproduccin del blanco antibacteriano
Disminucin de la permeabilidad de la clula al agente
Eliminacin activa del compuesto del interior de la clula
La resistencia de los grmenes a los antibiticos es en la actualidad uno de los grandes
desafos para las autoridades de salud. Es un hecho frecuente, en muchas ocasiones
causado por un mal actuar mdico a la hora de seleccionar el antibitico adecuado,
influido por la disponibilidad del mismo y en ocasiones, por la decisin del paciente. En
los hospitales se han creado comits para disear y velar por el cumplimiento de una
adecuada poltica de antibiticos.

Criterios para la eleccin de un antibitico
Al escoger un antibitico que se ha de utilizar en un rgimen teraputico determinado,
han de tenerse en cuenta la edad del enfermo, el cuadro clnico que presenta, el sitio de
la infeccin, su estado inmunitario, otros factores y la prevalencia de resistencia local.
Una persona anciana puede presentar una disminucin de la funcin renal, que hara
necesaria la prohibicin de algunos medicamentos y el clculoadecuado de la dosis a
utilizar de otros, especialmente aquellos que tienen una excrecin principalmente renal.
Lo mismo suceder en pacientes de cualquier edad portadores de una insuficiencia
renal crnica.
En las primeras edades de la vida, las dosis de los antibiticos han de ser
cuidadosamente calculadas teniendo en cuenta el peso del nio.
El cuadro clnico especfico que presente el enfermo es clave para la seleccin del
antibitico, pues la experiencia indica la mejor seleccin segn el germen que con ms
frecuencia produce dicho cuadro. El sitio de la infeccin es importante porque el
antibitico escogido debe ser capaz de llegar a l para poder actuar.
El estado inmunitario influye grandemente. Un paciente con compromiso inmunitario es
ms dbil y menos capaz de enfrentar y vencer la infeccin. El dficit inmunitario es
frecuente en los ancianos, en los bebedores, en los que utilizan asiduamente drogas,
esteroides. Es clave en los portadores y enfermos de sida. En todos ellos se requieren
dosis mayores y, con frecuencia, la utilizacin de combinaciones de antibiticos.

Principios del tratamiento antibitico
Siempre que sea posible, obtener muestra del material infectado
para anlisis microscpico y cultivo. Esta es una regla de oro, en la que nunca se
insistir lo suficiente. La muestra mostrar el germen causante y los su susceptibilidad
y resistencia ante los diversos antibiticos.
Identificado el grmen y su susceptibilidad a los agentes antibacterianos, elegir el
rgimen con el espectro antibacteriano ms estrecho.
La eleccin del agente antibacteriano estar guiada por:
la farmacocintica (va de administracin, mecanismo de accin, etc)
las posibles reacciones adversas
el sitio de la infeccin
el estado del husped (inmunidad, embarazo *, infecciones virales concomitantes
como mononucleosis y SIDA, edad, sexo, estado excretorio)
la evidencia de la eficacia, documentada en ensayos clnicos controlados
elegir, con estos elementos, el rgimen menos costoso.
* Embarazo: contraindicadas: fluoroquinolonas, claritromicina, eritromicina estolato,
tetraciclina
contraindicadas en el tercer trimestre: cloranfenicol, nitrofurantona,
sulfonamidas.

Factores que influeyen en el uso irracional de los antibiticos
escasos medios diagnsticos
poco acceso a informacin mdica o informacin mdica inadecuada
calidad de dispensacin
dificultades en el abastecimiento
pacientes ya tratados
informacin al paciente
supersticiones y preferencias
insuficiente formacin teraputica en pre y post grado
divulgacin e informacin farmacolgica de laboratorios fabricantes

Medidas simples para combatir el uso irracional
formacin inicial adecuada y reciclaje sistemtico
mejoramiento de la oferta de antibiticos
mejoramiento del suministro y distribucin
uso del mapa microbiolgico
confeccin de protocolos de trabajo

Antibioticoterapia combinada
La antibioticoterapia combinada es la utilizacin de ms de un agente antibacteriano en
el tratamiento de una enfermedad infecciosa. Estas combinaciones se utilizan con
el objetivo de impedir o retrasar la aparicin de resistencias, aumentar el espectro de
cobertura en las infecciones polimicrobianas, buscando el efecto aditivo y tratando de
disminuir la toxicidad. Un ejemplo clsico de esta modalidad teraputica es el
tratamiento de la tuberculosis pulmonar, que ha incluido cuatro drogas: isoniacida,
rifampicina, estreptomicina y piracinamida.
Sin embargo, la combinacin de antibiticos tiene diversos inconvenientes. Pueden
producirse incompatibilidades fsico qumicas entre los agentes combinados; puede
crearse antagonismo in vivo entre ellos; puede favorecerse la aparicin de
multiresistencias; el riesgo de yatrogenia aumenta (la yatrogenia es el dao que puede
producir el mdico a un enfermo con su actuar); y finalmente, puede aumentar el costo.
Lo ideal: es la utilizacin de un solo agente con espectro de actividad estrecho contra el
patgeno, lo cual disminuye la afectacin de la flora normal, limita el sobrecrecimiento de
organismos nosocomiales (propios de los hospitales, ms agresivos) resistentes, evita la
toxicidad potencial de los regmenes multidrogas, reduce los costos.
Pero: en ocasiones es necesaria la antibioticoterapia combinada:
prevencin de la emergencia de mutantes resistentes (ej. Imipenem +
aminoglucsidos para pseudomona)
actividad sinrgica o aditiva (ej. Betalactmico + aminoglucsido frente a enterococos
o pseudomona)
terapia dirigida contra mltiples patgenos potenciales (infeccin intrabdominal,
absceso cerebral, infeccin de miembros en diabticos con enfermedad
microvascular)
Aunque:
algunas combinaciones muestran actividad indiferente (la combinacin no es mejor
que la mayor actividad de los agentes aislados)
algunas combinaciones pueden ser antagonistas (ej. Penicilina + tetraciclina), la
combinacin es peor que la droga sola.
El costo es mayor
Puede aumentar el riesgo de yatrogenia
Puede aparecer multiresistencia
La profilaxis antibitica
En las cuatro ltimas dcadas del siglo XX se comenz a utilizar cada vez ms
frecuentemente a los antibiticos para prevenir la aparicin de infecciones bacterianas.
Esta prctica, que hoy se considera restringida a un nmero relativamente pequeo de
indicaciones, puede ser perjudicial y el origen de la resistencia de los grmenes a los
antibiticos.
La prctica consiste en la administracin de un antibitico ante la sospecha o temor de
infeccin. Pero se ha demostrado que muchas veces no est justificada esta indicacin.
Sin embargo, en algunas ocasiones se aconseja su uso, que debe estar regido por los
siguientes principios:
1. El riesgo o severidad potencial de la infeccin debe ser mayor que los efectos
colaterales del agente antibacteriano (AAB)
2. El AAB debe ser administrado por el menor perodo necesario para prevenir la
infeccin blanco
3. El AAB debe ser dado antes del perodo de riesgo esperado (ej. Profilaxis
quirrgica) o tan pronto como sea posible despus del contacto con
unindividuo infectado (ej. Profilaxis meningitis meningocccica) y debe cesar
inmediatamente que cese el riesgo de infeccin
4. El AAB debe ser activo contra los grmenes que ms frecuentemente causan la
infeccin
5. La vida media del AAB debe ser lo suficientemente larga como para dar la
cobertura adecuada

Profilaxis antibitica en ciruga
Una de las especialidades mdicas que tiende a utilizar con mayor frecuencia la
profilaxis antibitica es la ciruga. Determinadas intervenciones quirrgicas tienen un
riesgo elevado de infeccin, como las intervenciones de fracturas de cadera, por
ejemplo, y se recomienda este proceder mdico guiado por los siguientes consejos:
OPERACIONES LIMPIAS: no utilizar, a menos que se implanten prtesis, pacientes con
pobres condiciones generales (ancianos, inmunodeprimidos, gran riesgo de infeccin)
OPERACIONES "LIMPIAS CONTAMINADAS": utilizar siempre
OPERACIONES CONTAMINADAS: utilizar siempre
OPERACIONES SUCIAS: no sera profilaxis, sino teraputica.

Usos inadecuados y errores ms comunes en el uso de los antibiticos
1. eleccin de un antibitico ineficaz
2. dosis inadecuadas o excesivas
3. empleo en infecciones como las enfermedades vricas no complicadas
4. vas de administracin incorrectas
5. continuacin de su uso tras el desarrollo de resistencias bacterianas
6. continuacin de su empleo en presencia de una reaccin grave txica o alrgica
7. interrupcin prematura de un tratamiento eficaz
8. no cambiar la quimioterapia cuando aparecen sobreinfecciones por microrganismos
resistentes
9. uso de combinaciones inapropiadas
10. confianza excesiva en la quimioterapia o la profilaxis hasta el extremo de excluir
una intervencin quirrgica.

Los principales grupos de antibiticos
Presentaremos brevemente los principales grupos de antibiticos, sus principales
integrantes, indicaciones ms comunes, dosis y principales precauciones.
a. Los betalactmicos
Las penicilinas
Es uno de los grupos ms conocidos, pues incluye a las penicilinas y algunos de sus
derivados, las cefalosporinas y otros.
a.1)
PENICILINA G: es activa contra un gran nmero de grmenes, entre los que se incluye
Streptococo grupo A, Meningococo, Treponema Pallidum, Streptococcus viridans, S.
pneumoniae, Staphylococcus aureus no productor de penicilinasa, Neisseria meningitidis
y N. gonorrhoeae, Clostridium, Actinomyces israeli, y Leptospira.
Sus principales indicaciones son: farinamigdalitis, neumonas, ciertas variedades de
meningencefalitis, sfilis, blenorragia, leptorpirosis
Tradicionalmente la dosificacin de la penicilina G se ha seguido haciendo en unidades
aunque el resto de las penicilinas se expresan en mg. La conversin es la siguiente.
1 mg = 1600 Unidades
* Si disfuncin renal, altas dosis o se administra rpidamente puede producirse toxicidad
del sistema nervioso y aumento de los niveles del potasio ensangre.
Las cefalosporinas
Las cefalosporinas son uno de los grupos de antibiticos ms conocidos dentro del gran
grupo de los betalactmicos, y son de los de mayor uso en la actualidad. Son
antibiticos bactericidas que inhiben la sntesis de la pared celular y tienen baja toxicidad
intrnseca. Sus efectos adversos ms comunes son el dolor local si se utilizan por va
intramuscular, el dao renal que pueden provocar, las reacciones alrgicas y la colitis
pseudomembranosa. Son antibiticos novedosos, su espectro es mayor, pero tambin
son ms caros.
Tradicionalmente se las ha clasificado por generaciones, que atienden ms bien a su
actividad ante antibiticos gram negativos o gram positivos, y a su capacidad para llegar
al lquido cefalorraqudeo (LCR)