FAKTOR-FAKTOR KETERSEDIAAN

HAYATI ABSORPSI OBAT

Mata Kuliah Biofarmasi
Suci Hati Ramdhiani 260110080071
Rizki Desvianto 260110080083
Risa Dewi Kristiani 260110080087
Margareta Sianne 260110080089
Roni Tandela 260110080113
Faktor Faktor Ketersediaan Hayati
Dalam Proses Absorpsi Obat
Absorpsi obat dari saluran pencernaan

Faktor fisiologis

Faktor kimia-fisika

Faktor bentuk sediaan

Absorpsi Saluran Pencernaan
Mekanisme Transportasi Obat melalui
barrier Saluran pencernaan
a. Difusi pasif
b. Carrier mediated transport
- Transport aktif
- Difusi yg difasilitasi / transport
c. Pinositosis
Difusi Pasif
Difusi adalah
perpindahan molekul
dari konsentrasi yang
lebih tinggi ke
konsentrasi yang lebih
rendah

Terdapat 2 jenis Difusi
lain; Difusi terfasilitasi
dan difusi air
Carrier mediated transport
Transport aktif

Proses transportasi
molekul yang
berpindah melalui
membran plasma
dengan pengeluaran
energi selular (ATP)
Carrier mediated transport
Difusi yg difasilitasi
Perpindahan molekul melalui membran selektif permeabel
dengan bantuan molekul protein carrier yang melekat
pada membran plasma.

Pinositosis
Pinositosis merupakan proses dimana
partikel-partikel kecil yang berupa cairan
ditangkap oleh sel dengan cara memecah
partikel-pertikel kecil tersebut menjadi
partikel-partikel yang lebih kecil.
Pinositosis
Faktor Fisiologi
Luas Permukaan Tempat Absorpsi
pH saluran pencernaan
Kecepatan pengosongan lambung
Pergerakan usus
Stabilitas obat
Metabolisme dalam hati
Pengaruh makanan dan diet
Berbagai faktor fisiologis lain


Luas permukaan tempat absorpsi
Luas Permukaan tempat absorpsi berpengaruh
terhadap penyerapan suatu obat dalam
saluran pencernaan.

Permukaan penyerapan di usus lebih luas
daripada lambung sehingga obat kebanyakan
di absorpsi di usus. Permukaan penyerapan di
usus adalah sekitar 40 50 m2.


pH di saluran pencernaan

Agar suatu obat dapat diabsorpsi, maka obat
tersebut harus terlarut dalam cairan pada
tempat absorpsi (saluran lambung-usus).

Proses melarutnya suatu obat (disolusi)
tersebut bergantung pada medium asam/basa
yang ada di saluran pencernaan.

pH di saluran pencernaan

Kecepatan Pengosongan Lambung
Kecepatan pengosongan lambung merupakan
salah satu faktor yang berpengaruh terhadap
absorpsi obat.

1. Komposisi Makanan
2. Suhu Makanan
3. Berat Badan


Kecepatan Pengosongan Lambung

Metabolisme dalam hati

Tempat utama metabolisme obat di hati,
tujuannya supaya sisa obat mudah dibuang oleh
tubuh lewat urin dan empedu.

Kecepatan metabolisme obat pada tiap orang
berbeda tergantung
1. faktor genetik,
2. riwayat penyakit
3. interaksi diantara obat-obatan.
4. umur
Pengaruh Makanan dan Diet
Obat dapat diikat oleh makanan sehingga
absorpsi di usus dapat diperlambat atau
dikurangi dan efeknya menurun.

Contoh : mengonsumsi makanan yang
banyak memiliki serat dapat mengadsorpsi
obat seperti perintang-kolesterolsintetase,
Lovastatin
Faktor Fisiologis Lain
Faktor lain yang berpengaruh terhadap
absorpsi obat antara lain umur, makanan,
adanya interaksi obat dengan senyawa
lain dan adanya penyakit tertentu.

Faktor Fisiko-Kimia
1. Konstanta disosiasi & kelarutan lemak
2. Kecepatan melarut obat
Faktor-Faktor yang mempengaruhi kec.
melarut obat dlm sal. pencernaan makanan
i. Kondisi fisiologis
meliputi: pH, luas permukaan, tempat pemberian obat, aliran
darah, metabolisme obat
ii. Ukuran partikel obat
Kecepatan disolusi obat berbanding lurus dengan luas permukaan yang kontak
dengan cairan. Semakin kecil partikel, semakin luas permukaan obat, semakin
mudah larut

iii. Bentuk kristal obat
Bentuk amorf tidak mempunyai struktur tertentu, terdapat
ketidakteraturan dalam tiga dimensinya. Secara umum,
amorf lebih mudah larut daripada bentuk kristalnya

iv.Kelarutan obat dalam lapisan difusi
Pengaruh daya larut obat bergantung pada :
sifat kimia (atau modifikasi kimiawi obat)
sifat fisika (atau modifikasi fisik obat)
v. Kompleksasi
Obat yang terionisasi lebih mudah dalam air
dari[pada bentuk tidak terionisasi. Pembentukan
garam ini terutama penting dalam hal zat aktif
berada dalam saluran cerna, kelarutan modifikasi
sewaktu transit di dalam saluran cerna, karena
perbedaan pH lambung dan usus.

vi. Adsorpsi
Obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisika
kimia obat. Semakin berat molekul obat,
maka akan semakin sulit untuk di absorbsi
pada saluran pencernaan. Selain itu sifat
lipofilik suatu obat juga akan
mempengaruhi proses absorbsinya.

Stabilitas kimia obat dlm. cairan G.I
Kestabilan suatu obat tergantung dari
kessesuaian sifat kimia obat dengan suasana
kimia tempatnya. Misalnya pada lambung
yang suasana asam, obat yang bersifat asam
lebih mudah terurai. Begitu juga pada usus
yang bersifat basa, obat yang bersifat basa
lebih mudah terurai,
Faktor-faktor bentuk sediaan
1. Pengaruh zat pembantu
a. Zat pengisi
b. Surfaktan
c. Zat pengatur kekentalan
Obat jarang diberikan tunggal dalam bahan
aktif. Biasanya dibuat dalam bentuk sediaan
tertentu yang membutuhkan bahan-bahan
tambahan (excipients). Obat harus dilepaskan
(liberated) dari bentuk bentuk sediaannya
sebelum mengalami disolusi, sehingga
excipients dapat mengakibatkan perubahan
disolusi dan absorpsi obat.


2. Pengaruh jenis bentuk sediaan
a. Larutan air
b. Suspensi dlm. air
c. Tablet : - inti - salut - salut enterik
d. Kapsul keras
e. Kapsul lunak
Kecepatan disolusi sangat dipengaruhi oleh
bentuk sediaan obat. Kecepatan disolusi dari
berbagai sediaan oral menurun dengan urutan
berikut :
Larutan < suspensi < emulsi < serbuk < kapsul
< tablet < film coated (salut film) < dragee
(salut gula) < enteric coated (salut selaput) <
sustained release/retard
Absorpsi obat dari saluran G.I
Mekanisme yang dapat mengubah kecepatan
absorbsi obat dalam GI tract dipengaruhi
banyak factor antara lain, berubahnya:
kecepatan aliran darah GI, motilitas GI, pH GI,
kelarutan obat, Metabolisme GI, Flora GI,
atau Mucosa GI, terbentuknya komplek yang
tidak larut.

Contoh :
Penurunan motilitas Gastrointestinal,
disebabkan karena obat-obat golongan morfin,
dan obat-obat dengan efek antikolinergik
misalnya antidepresan trisiklik.
Terbentuk chelat dari Ca, Al, Mg, garam besi
oleh tetrasiklin.
Obat terjebak dalam makanan, contoh Ampisilin
Obat diabsorbsi obat lain : Lincomycin dan
kaolin-pektin, obat dgn karboadsorben.
Perubahan ion : cholestyramin-walfarin.

Sebagaian besar obat dibuat dalam bentuk
per oral, yang mana sebagian besar obat-obat
tersebut dimaksudkan diserap pada saluran
pencernaan, baik itu pada lambung (asam)
maupun pada usus (basa) dan dipengaruhi
oleh faktor-faktor di atas.
Skema obat utuh (tablet) dlm sistem sistemik setelah per oral
-



Kecep. pengosongan Kecep. transit

perut di intestin



Partikel halus Partikel halus

Disolusi Disolusi

Obat dlm. Lar Obat dlm lar.



Absorpsi Metabolisme dlm usus halus

Obat utuh

Hati Metabolisme




Obat utuh dlm sirkulasi drh



Efek farmakologi

p.136 chap 9
Absorpsi Obat dari Saluran G.I

Sediaan tablet diketahui bahwa setelah ditelan, tablet
akan pecah (terdesintegrasi) di dalam lambung menjadi
granul-granul kecil. Setelah granul pecah, zat aktif
terlepas dan melarut (terdisolusi) di dalam cairan
lambung atau usus. Setelah melarut, obat tersedia untuk
diabsorpsi.
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
Bila terjadi hambatan pada salah satu tahap dalam proses
tersebut, akan terjadi hambatan absorbsi obat.

Proses absorbsi obat yang maksimal terjadi di usus. Proses ini
tergantung dari kecepatan disolusi obat, juga tergantung dari
kecepatan obat bergerak meninggalkan lambung ke dalam
usus, di mana sebagian besar proses penyerapan terjadi.
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
Agar suatu obat dapat diabsorsi, pertama sekali obat tersebut
harus dapat terlarut (terdispersi molekuler) dalam cairan dimana
obat tersebut akan diabsorpsi.

Kecepatan disolusi atau waktu yang dibutuhkan untuk obat
melarut dalam cairan pencernaan menjadi kecepatan pembatas
(rate-limiting step) dari proses absorbsi.

Ketika kecepatan disolusi merupakan rate-limiting step, maka
kecepatan disolusi juga akan mempengaruhi absorpsi.

Akibatnya, kecepatan disolusi dapat mempengaruhi onset,
durasi dan intensitas respon, dan mengontrol keseluruhan
bioavailabilitas obat dari suatu sediaan.
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
Berdasarkan biopharmaceutics classification system
(BCS), maka kelarutan dan permeabilitas suatu
obat/new chemical entity (NCE) dapat diklasifikasikan
menjadi 4 kelas :

Kelas IKelarutan tinggi permeabilitas tinggi
Kelas IIKelarutan rendah permeabilitas tinggi
Kelas IIIKelarutan tinggi permeabilitas rendah
Kelas IVKelarutan rendah permeabilitas rendah
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
Obat-obat yang mempunyai kelarutan tinggi (mudah
larut) maka rate-limiting step bukan pada kecepatan
disolusi (seperti pada kelas I dan III). Pada kasus kelas
II yaitu obat yang mempunyai kelarutan rendah-
permabilitas tinggi maka kecepatan absorbsi obat
tersebut ditentukan/dibatasi oleh tahapan kecepatan
disolusi obat tersebut dalam cairan ditempat obat
diabsorpsi.
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
Untuk bahan obat yang mempunyai kelarutan kecil
dalam air, maka laju disolusi merupakan tahappenentuan
kecepatan (Rate Limiting Step ) dari suatu rangkaian
proses kinetik. Tetapi sebaliknya, untuk bahan obat yang
mempunyai kelarutan besar dalam media air, laju
disolusinya cepat, maka daya tembus bahan obat lewat
membran merupakan tahap penentu laju.
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
Liver/hepar merupakan organ metabolisme utama
tempat terjadinya suatu proses kimia di mana suatu obat
diubah di dalam tubuh menjadi suatu metabolitnya

Hasil metabolisme bisa :
Lebih atau kurang aktif, inaktif, atau tidak
berubah,dalam kaitannya dengan aktivitasnya (umumnya
menjadi bentuk yang kurang aktif)
Absorpsi Obat dari Saluran G.I
First-Pass Metabolism
Obat yang digunakan secara oral akan melalui liver/hepar sebelum
masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (mis. Otak,
jantung, paru-paru, jaringan lainnya)

Di dalam liver terdapat enzim khusus (yaitu sitokrom P450) yang
akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya

Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan
dengan cepat diekskresikan keluar tubuh (melalui urin, feses,
keringat, dll.)

Hal ini akan secara dramatik mempengaruhi kadar obat dalam
plasma obat-obat yang mengalamifirst past metabolism akan
kurang bioavailabilitasnya efek berkurang
Struktur saluran pencernaan (G.I tract)
(lambung, usus halus & usus besar / kolon)
Usus halus : - duodenum
- jejunum
- ileum

Duodenum (Usus Dua Belas Jari)
Berasal dari bahasa Latin duodenum
digitorum, yang berarti dua belas jari.
Bagian terpendek dari usus halus, dimulai
dari bulbo duodenale dan berakhir di
ligamentum Treitz.
Usus dua belas jari tidak terbungkus
seluruhnya oleh selaput peritoneum organ
retroperitoneal
Duodenum (Usus Dua Belas Jari)








Duodenum-Brunners Glands
Jejenum (Usus Kosong)
Jejunum diturunkan dari kata sifat jejune yang
berarti lapar dalam bahasa Inggris modern.
Arti aslinya berasal dari bahasa Latin, jejunus,
yang berarti kosong.
Pada manusia dewasa, panjang seluruh usus
halus antara 2-8 meter, 1-2 meter adalah bagian
usus kosong.
Permukaan dalam usus kosong berupa membran
mukus dan terdapat jonjot usus (vili), yang
memperluas permukaan dari usus.

Jejenum (Usus Kosong)






Microvilli
Illeum (Usus Penyerapan)
Bagian terakhir dari usus halus.
Panjang sekitar 2-4 m, terletak setelah
duodenum dan jejunum, dan dilanjutkan oleh
usus buntu.
pH illeum antara 7 dan 8 (netral atau sedikit
basa) dan berfungsi menyerap vitamin B12 dan
garam-garam empedu.
memiliki peningkatan jumlah sel goblet.
Illeum (Usus Penyerapan)








Golbet cells
Usus Halus
(Duodenum, Jejenum, Illeum)
daerah ini berbeda :
- pH - enzim
- kekentalan - elektrolit
- daya alir - sifat permukaan
(mempengaruhi absorpsi obat pada usus halus)

pH
Duodenum 9
Jejenum 7-9
Illeum 7-8
Saluran Pencernaan (G.I tract)
Otot membentuk tube dg. lubang
4 jaringan pembentuk (DALAM KE LUAR):
- mukosa (membran mukosa)
- submukosa
- muscularis externa
- serosa
Struktur usus halus
Terdiri dari:
- mukosa (membran mukosa)
- submukosa
- muscularis
- serosa

Mukosa

Mukosa paling penting
- Terdiri dari :
* Membran seluler
* Drh. di mana obat hrs. lolos ke darah
- epitel : * satu lapis sel kolom
* sel2 sekresi (eg. mukosa dg.
sel goblet)
- lamina propria (jar. connective, drh. &
limfa)
- muscularis mucosa (lap. tipis serat totot)

Epitel Mukosa
Dilapisi oleh epitel silindris selapis.
Didaerah cardia terdapat peralihan dari epitel
oesophagus.
Sel epitel mukosa merupakan sel yang
menghasilkan mucus. Sel-sel epitel tersebut
dijumpai adanya terminal bars.
Epitel Mukosa
Pada sitoplasma terdapat butir musigen, bentuk
bintang dengan warna gelap dan homogen.
Dalam keadaan normal sel-sel epitel ini selalu
diperbarui setiap 3 hari. Tanda-tanda regenerasi
tampak pada bagian dasar foveola gastrica. Sel-
sel yang terbentuk baru akan mendorong ke
atas utuk menggantikan sel-sel yang dilepaskan.

Lamina Propria
Jaringan pengikat pada lamina propria ini sangat
sedikit karena terdesak oleh kelenjar-kelenjar
yang begitu rapat, yaitu jaringan ikat kolagen
dan retikuler.
Infiltrasi limfosit tersebar secara difusi dan
kadang-kadang ditemukan lymphanodulus
solitarius.


Submukosa
Terdiri dari anyaman pembuluh darah dan
syaraf (pleksus sub mukosa meissner)
Merupakan jaringan ikat padat yang
mengandung sel-sel lemak, mast cells, sel
limfoid
Muscularis Eksterna
terdiri atas lapisan luar yang mempunyai
serabut otot longitudinal dan lapisan dalam
yang mempunyai serabut otot halus
berbentuk sirkuler.

Kedua lapisan ini dipisahkan oleh
suatu jaringan ikat berisi
pleksus saraf parasimpatis yang disebut
plexus Mienterikus atau Auerbachs
Serosa
terdiri atas lapis mesotel dengan jaringan ikat
subserosa di bawahnya
Merupakan jaringan pengikat biasa yang sebelah
luar dilapisi oleh mesotil sebagai lanjutan dari
peritoneum viscerale yang meneruskan sebagai
omentum majus.
Pada perlekatan sepanjang curvatura minor dan
major tidak dilapisi oleh mesotil.
Usus Halus
paling penting bagi absorpsi obat di GI
tract
- struktur anatomi baik u/ absorpsi obat
- luas permukaan epitel besar karena :
1. Lipatan Kerckring pd. mukosa usus
2. Villi spt. jari
3. microvilli

Usus Halus
Obat yang bersifat basa lemah, hanya sedikit terurai
menjadi ion dalam lingkungan basa di dalam usus,
sehingga absorpsinya banyak sekali dalam organ ini.
Sebaliknya, asam lemah terionisasi baik pada pH usus
dan hanya sedikit diabsorpsinya.
Zat lipofil yang mudah larut dalam cairan usus lebih
cepat diabsorpsi dari pada zat yang sukar larut.

60
Struktur Lambung
Lapisan otot
Lapisan longitudinal yg bersambung dgn
esofagus
Lapisan sirkuler yg paling tebal dan
terletak di pilorik membentuk spinkter.
Lapisan obliq yg terdapat pada bagian
fundus dan berjalan mulai dari orifisium
kardiak, membelok ke bawah melalui
kurvatura minor.
61
Lambung & Usus kecil
Lambung dg. mukosa (bukan organ utama absorpsi)
memiliki banyak lipatan sehingga luas permukaan besar
- Kondusif u/ absorpsi obat2 (asam lemah)
- supply drh. baik sekali (obat tinggal 30 - bbrp jam)




Absorpsi Obat pada Lambung
Obat yang diberikan secara oral akan siabsorpsi dari saluran
lambung-usus.
Obat ini kan melintasi membran sel dari mukosa dinding organ-
organ ini. Kebanyakan obat bersifat asam atau basa organik lemah
yang dalam larutan mengalami disosiasi menjadi ion.
Obat yang bersifat asam lemah, hanya sedikit terurai menjadi ion
dalam lingkungan asam kuat di dalam lambung, sehingga
absorpsinya banyak sekali dalam organ ini. Sebaliknya, basa lemah
terionisasi baik pada pH lambung dan hanya sedikit diabsorpsinya.
Suplai Darah Pada Mukosa
Lambung
Aliran Darah Mukosa
Integritas mukosa lambung terjadi akibat penyediaan
glukosa dan oksigen secara terus menerus dan aliran
darah
mukosa mempertahankan mukosa lambung melalui
oksigenasi
jaringan yang memadai dan sebagai sumber energi.
Selain itu
fungsi aliran darah mukosa adalah untuk membuang
atau sebagai
bufer difusi kembali dari asam

Kecepatan limitting step dari tiap-tiap obat
berbeda.
Obat dengan kelarutan rendah akan
mengalami kecepatan disolusi yang jelek pula
sehingga dapat menunjukkan hubungan dari
efek kecepatan limitting terhadap
ketersediaan hayati.
Absorpsi obat dari GIT.
Sebaliknya obat dengan kelarutan besar
maka akan mengalami disolusi yang cepat
pula namun untuk melalui GI Tract akan
mengalami rate limitting step.
Absorpsi obat dari GIT.
Potensi lain dari rate limitting step
a.Kecepatan pelepasan obat dari sediaan.
b.Kecepatan lambung mengosongkan usus.
c.Kecepatan obat dimetabolisme oleh enzim
pada sel mukosa selama perjalanan ke
pembuluh darah mesentrik

Absorpsi obat dari GIT.
Struktur saluran pencernaan (G.I.Tract)
Usus halus : - duodenum
- jejunum
- ileum
Pada daerah ini mengalami perbedaan dalam:
a. pH d. Enzim
b. Kekentalan e. Elektrolit
c. Daya alir f. Sifat permukaan
* perbedaan ini dapat mempengaruhi tingkat
absorbsi obat.
Absorpsi obat dari GIT.