1/16/2012

1
AUTACOIZI II
1. Utilizarile clinice ale eicosanoizilor
2. Hormonii corticosuprarenalieni
3. Histamina si antihistaminicele
1/16/2012
2
O prostaglandina este un compus lipidic ce rezulta din acizi grasi
sub actiunea a diferite enzime. Fiecare prostaglandina contine 20
de atomi de carbon, inclusiv un inel de 5 atomi de carbon.
Denumirea de prostaglandina deriva de la prostata tesutul in care a fost
identificata prima prostaglandina in 1935. Ulterior s-au identificat mai multe
tipuri de prostaglandine produse de majoritatea tesuturilor.
PROSTAGLANDINELE
Aparatul reproducator
Fiziologic:
PGE2 si PGF2 sunt implicate in ovulatie
PGF2, PGE2 si TxA2 determina contractia musculaturii uterine in timp ce
PGI2 si PGE2 in cantitate foarte mare au efect tocolitic.
PGF2 si oxitocina sunt esentiale pentru declansare nasterii (inmuierea si
scurtarea colului uterin)
PGE2 si PGF2 cresc in timpul menstruatiei si sunt responsabile de
contractiile uterine caracteristice dismenoreei (durere)
PG din lichidul seminal sunt implicate in fertilitate, in mentinerea erectiei si au
efecte uterotropice
Utilizari clinice:
1. inducerea avortului in trimestrul I si II de sarcina
2. favorizarea declansarii nasterii
3. disfunctii erectile
1/16/2012
3
Aparatul reproducator
MISOPROSTOL (PGE1) CYTOTEC
comprimate de 180 g si 250 g
inducerea nasterii
inducerea avortului
DINOPROSTONA (PGE2) Cervidil
supozitoare, gel vaginal, dispozitive cu eliberare controlata
efect ocitocic
inducerea avortului in trimestrul II
avort incomplet
mola hidatiforma benigna
inmuierea cervixului pre-travaliu
Aparatul reproducator
ALPROSTADIL (PGE2)
fiole, pelete, supozitoare uretrale
disfunctia erectila inj.i.v. sau supozitoare uretrale
reactii adverse erectie prelungita, priapism
CARBOPROST TROMETAMINA (PGF2)
fiole de 250 g
inducerea avortului in trimestrul II
combaterea hemoragiilor post-partum
reactii adverse: greata, varsaturi, bronhoconstrictie
1/16/2012
4
Aparatul respirator
Fiziologic:
PG sunt implicate in mentinerea ductului arterial la copii
Utilizari clinice:
1. Mentinerea ductului arterial la nou-nascutii care vor suferi o
interventie chirurgicala corectoare la nivel cardiac
EPOPROSTENOL(PGI2)
se administreaza in pev
in HT pulmonara - deoarece produc vasodilatatie
Aparatul renal
Fiziologic:
PG sunt sintetizate in cortexul renal si produc vasodilatatie renala
cu cresterea ratei de filtrare glomerulara
cresc secretia de renina
cresc excretia de apa si sare prin reducerea actiunii ADH
TxA2 produce vasoconstrictie renala cu inhibarea functiei renale
PGE si PGF reduc presiunea intraoculara => utile in glaucom
LATANOPROST (PGF2)
TRAVAPROS
UMOPROSTONA
Ochi
1/16/2012
5
Aparatul digestiv
Fiziologic:
PGE si PGI sunt implicate in citoprotectia gastrica (cresc secretia
de mucus, scad secretia de HCl si favorizeaza circulatia sanguina
la nivelul mucoasei gastrice.
Utilizari clinice:
MISOPROSTOL(PGE2)
in ulcerul peptic indus de AINS (profilaxie si tratament)
la doze mici creste secretia de mucus
la doze mari scade secretia de HCL
reactii adverse: crampe (stimuleaza motilitatea) si diaree
profilaxia cancerului colonic angiogeneza este stimulata de COX-2 cu
eliberare TxA2, PGE2, PGI2.
AINS reduc formarea tumorilor colonice, a polipilor colonici si dezvoltarea
tumorilor hormono-dependente maligne de san.
SANGE
Fiziologic:
TxA2 stimuleaza agregarea plachetara
PGI2 inhiba agregarea plachetara
Utilizari clinice:
ASPIRINA doze mici inhiba ireversibil COX-1 trombocitar
cu reducerea formarii de TxA2 => efect antiagregant plachetar
Reduce incidenta IMA si AVC cu 25%.
1/16/2012
6
Interventia leucotrienelor in astmul
bronsic
LTC4 si LTD4 determina bronhoconstrictie
importanta si sunt componente primare a SRSA
Utilizari clinice:
sistemul leucotrienelor poate fi inhibat prin 4 mecanisme:
inhibitori de 5-LOX ZILEUTON
inhibitori de FLAP
antagonisti ai receptorilor pentru LT ZAFIRLUKAST,
MONTELUKAST
inhibitori de PLA2 - CORTICOSTEROIZI
GLUCOCORTICOIZII
Hormonii CSR molecule steroide ce includ:
1. glucocorticoizii secretati de z. glomerulara a CSR
2. mineralocorticoizii
3. hormonii sexuali
GC cuprind steroizi naturali (hidrocortizonul si metabolitul sau,
cortizonul) si steroizi de semisinteza
1/16/2012
7
Sinteza de GC se realizeaza CSR intre orele 5-10
dimineata. Se secreta aproximativ 20-25 mg/zi GC.
Cortizolul (hidrocortizonul) ajunge in sange unde 90% circula in forma legata
de CBG (beta-globulina). Daca se sintetizeaza in exces se leaga si de
albumine fata de care are o afinitate redusa. La nivel hepatic cortizolul este
transformat in cortizon.
Efectele glucocorticoizilor
Efecte metabolice
1. metabolismul glucidic
stimuleaza gluconeogeneza
stimuleaza sinteza hepatica de glicogen
creste reactiv secretia de insulina si in acelasi timp inhiba intrarea
glucozei in celula musculara
2. metabolismul lipidic
favorizeaza lipoliza
favorizeaza desfacerea TG din tesutul adipos cu eliberarea de AG
circulanti
redistributia tesutului adipos la nivelul fetei si trunchiului
3. metabolismul proteic
efect catabolic in muschi, os, piele, tesut conjunctiv
inhiba cresterea la copii
cresc sinteza proteica hepatica
1/16/2012
8
Efectele glucocorticoizilor
Efecte mineralocorticoide
GC determina retentie de Na+ si H2O
GC cresc eliminarea urinara de K+ si H+
Proprietati limfolitice
GC scad sinteza proteica in celule limfatice; limfopenie prin redistribuirea
limfocitelor din sange in tesuturile limfoide
Efectele asupra celulelor sanguine
GC scad nr. monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor prin redistributie
GC cresc nr. neutrofilelor (trec din maduva hematoformatoare in sange) =>
leucocitoza
GC cresc nr. de hematii si Hb
GC cresc nr. trombocitelor
Efectele glucocorticoizilor
Proprietati antiinflamatoare
Sunt proportionale cu doza.
Sunt antiinflamatoare indiferent de stimulul fizic, chimic sau biologic
responsabil de procesul inflamator. Sunt eficace in toate tipurile de inflamatie.
influenteaza toate fazele inflamatiei (exsudativa, necrotica, proliferativa)
reduc concentratia, distributia si functia leucocitelor periferice
au efecte supresive pe citokinele inflamatorii
inhiba PLA2
inhiba migrarea leucocitelor spre locul inflamatiei
inhiba fagocitoza prin scaderea functiei macrofagelor si reducerea productiei
de TNF-alfa si IL-1
reduc formarea edemului local
scad degranularea mastocitara
mentin reactivitatea vaselor la catecolamine
intarzie etapa de regenerare din fazele tarzii ale inflamatiei (scad nr. si
proliferarea fibroblastilor, scad formarea colagenului)
1/16/2012
9
Efectele glucocorticoizilor
Proprietati imunosupresive
scad procesele imune mai ales imunitatea celulara
inhiba eliberarea de IL-2 de catre limfocitele T
inhiba eliberarea de IL-1 si TNF de catre monocitele activate
scad productia de anticorpi la doze mari
celula tinta este macrofagul
inhiba reactiile imune precoce precum activarea complementului sau
eliberarea de enzime lizozomale
inhiba reactiile imune tardive precum productia de colagenaze, elastaze, IL-1,
IL-6 si TNF-alfa.
Mecanismul de actiune
1/16/2012
10
Mecanismul de actiune
Receptorii intracelulari sunt de 2 tipuri:
1. tipul I pentru mineralocorticoizi
2. tipul II pentru GC (GC actioneaza si pe tipul I ceea ce
explica efectele mineralocorticoide ale GC)
Complexul H-R functioneaza ca factor de transcriptie ce realizeaza o reglarea
pozitiva la nivelul genelor cu sinteza de proteine enzimatice printre care si
LIPOCORTINA care inhiba PLA2 cu inhibarea formarii de eicosanoide (PG,
LT), PAF si alti metaboliti proinflamatori.
GC pot determina si o reglare negativa a genelor cu inhibitia COX-2 implicata
in procesele inflamatorii si cu scaderea expresiei genelor ce codeaza colagenaza,
stromalizina si citokinele responsabile de activarea sistemului imun.
Efectele (sinteza proteica) se instaleaza lent in 2-8 ore de la administrare si sunt
durabile deoarece GC au un T1/2 lung.
Indicatiile GC
1. Insuficienta CSR Boala Addison
Tratamentul de substitutie se face cu cortizon sau hidrocortizon administrat oral in
doze de intretinere. Dozele se cresc in conditii de stress.
2. Insuficienta CSR acuta
Apare pe fond insuficienta CSR cronica in situatii de stress sau la oprirea brusca a
tratamentului. Tratamentul consta in administrarea de GC injectabil i.v. / i.m. in
doze mari.
3. Hiperplazia congenitala de CSR
Presupune un defect de sinteza a hidrocortizonului de catre CSR ceea ce
determina si o eliberare crescuta de ACTH.
4. Sindromul Cushing determinat de un adenomhipofizar
secretant de ACTH se administreaza GC inainte si dupa rezectia tumorii
5. Diagnosticul sdr. Cushing
Testul de supresie cu dexametazona
1/16/2012
11
Indicatiile GC
6. Antiinflamator
tratament simptomatic / paleativ
boli inflamatorii sau autoimune in care manifestarile bolii sunt determinate de
raspunsul imun inadecvat al organismului
boli reumatice severe:
poliartrita reumatoida GC reduc inflamatia sinoviala, amelioreaza
functionalitatea articulara in cazuri grave de invaliditate; se incepe cu doze
mici care se cresc treptat pana la ameliorare dupa care se incearca
reducerea dozelor pentru limitarea reactiilor adverse.
reumatism articular acut RAA cazuri grave
colagenoze LES
polimiozita
periarterita nodoasa
boli hepatice (necroza hepatica subacuta, hepatita cronica activa)
ileita, colita ulceroasa
boli renale (sdr. nefrotic, glomerulonefrite, etc)
infectii foarte severe in asociere cu antibioticul febra tifoida, soc
septic, TBC forma grava, encefalite.
Indicatiile GC
7. Efect imunosupresor
soc anafilactic GC i.v. dupa adrenalina efectul va apare dupa
minim 2 ore
criza de astm bronsic
astm bronsic rezistent la simpatomimetice beta-2 selective
dermatoze alergice grave boala serului sdr. Steven-Johnson
rinita alergica sezoniera severa
anemie hemolitica
purpura trombocitopenica idiopatica
8. Profilaxia sdr. de detresa respiratorie
la nou-nascutul prematur pentru stimularea maturarii
pulmonare si a productiei fiziologice de surfactant pulmonar
(dexametazona)
1/16/2012
12
Indicatiile GC
9. Boli inflamatorii sau alergice oftalmice
10. boli dermatologice (eczeme)
11. soc-colaps doze mari i.v.
12. indicatii pentru proprietatile limfolitice
leucemii acute la copii
limfoame maligne
DOZE - in tratamentul simptomatic se incepe cu doze mici care se cresc
progresiv apoi se scade pana la doza minima eficace.
Dozele mari se administreaza maxim o saptamana.
Dozele de intretinere se administreaza 1 data/zi dimineata sau se utilizeaza
schema alternativa (doza dubla 1 data la 2 zile pentru limitarea supresiei
CSR)
Tratamentul cu GC nu se opreste brusc ci se reduc treptat dozele.
Reactii adverse
1.hipercorticism exogen
cu posibilitatea aparitiei unui Sd. Cushing
iatrogen daca se adm. doze mari timp
indelungat
2.hipocorticism endogen
- apare la 3 saptamani dupa tratament
-hipo/atrofia CSR
-exacerbarea simptomatologiei bolii
tratate daca se opreste brusc tratamentul
cu instalarea corticodependentei
1/16/2012
13
Reactiile adverse ale GC
Metode de evitare a corticodependentei :
-administrarea GC pe perioade cat mai scurte de timp
-evitarea administrarii de GC cu durata lunga de actiune pe perioade lungi de
timp
-utilizarea schemei alternative de tratament
-scaderea progresiva a dozelor utilizarea dozei minime eficace in boala
tratata
3. Imunosupresia
scade rezistenta la infectii
scade capacitatea locala de aparare
reduc procesul de reparare a tesutului lezat
4. Efect ulcerigen
scade raspunsul imun fata de infectia cu H. pylori
favorizeaza aparitia ulcerului g-d mai ales cand se administreaza doze mari pe
perioade lungi de timp
Reactiile adverse ale GC
5. Osteoporoza
apare predominant la nivelul oaselor trabeculare (coaste, vertebre)
GC cresc procesul de catabolizare a matricei proteice
scad absorbtia Ca2+ la nivel digestiv si cresc eliminarea urinara a Ca2+ (efect
anti-vitamina D)
scad activitatea osteoblastilor si stimuleaza osteoclastii
6. Intarzie cresterea la copii
7. Produc miopatii (atrofia masei musculare mai ales la nivelul coapselor)
8. Vergeturi, teleangiectazii, purpura, fenomene atrofice la nivelul tegumentului
9. Diabet steroidic de novo usor si reversibil
10. favorizeaza retentia hidro-salina cu cresterea TA +/- edeme
11. hipopotasemie +/- alcaloza (efecte mineralocorticoide)
12. stimulare SNC cu excitatie, insomnie., tulburari nevrotice, depresie; dozele
foarte mari cresc presiunea intracraniana
13. cresc presiunea intraoculara prin reducerea scurgerii umorii apoase => glaucom
cortizonic reversibil
14. cataracta subcapsulara posterioara mai ales la copii
1/16/2012
14
Structura chimica a GC
Au la baza nc. pregnan steroid C 21
prezenta unei legaturi duble 1,2 in compusii 1- glucocortizoizi
intensifica efectul antiinflamator si glucoreglator
substituirea 6 alfa-CH3 si 9 alfa-F maresc potenta glucocorticoizilor
privind toate efectele glucocorticoizilor
16 alfa-metilarea anuleaza efectele de tip mineralocorticoid
Clasificarea GC
In functie de durata efectului:
cu durata scurta de actiune (T1/2=8-12 ore) cortizonul, hidrocortizonul
cu durata medie de actiune (T1/2=12-36 ore) prednisonul, prednisolonul,
metilprednisolonul
cu durata lunga de actiune (T1/2=36-54 ore) dexametazona
In functie de raportul efect antiinflamator / retentia hidro-salina:
raport =1 cortizonul, hidrocortizonul
raport > 1 prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul
raport < 1 dexametazona
In functie de potenta:
potenta mica doze 20-25 mg cortizonul, hidrocortizonul
potenta medie doze 4-5 mg prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul
potenta mare doze 0.75 mg dexametazona
1/16/2012
15
GC utilizati in terapie
CORTIZONUL
glucocorticoid fiziologic
se transforma hidrocortizon
doze de 25-75 mg / zi in ICSR cronica
nu este activ ca atare (inactiv in aplicatii locale sau injectat local)
HIDROCORTIZONUL
principalul glucocorticoid fiziologic
medicatie de substitutie in ICSR cronica 20-60 mg/zi in 2-3 prize
hidrocortizon acetat suspensie apoasa injectat local
hemisuccinat de hidrocortizon hidrosolubil inj.i.v. in urgente
hidrocortizon sodiu fosfat inj. i.v. sau i.m. in urgente
GC utilizati in terapie
PREDNISONUL
forma activa este prednisolonul (metabolit hepatic)
comprimate de 5 mg
doze de 30-80 mg / zi in situatii acute
doze de 5-10 mg / zi in situatii cronice
PREDNISOLONUL
1 hidrocortizon
eficace si local
prednisolon acetat
prednisolon sodiu succinat inj. i.v.
prednisolon fosfat inj. i.v. in urgente 50-500 mg o data
1/16/2012
16
GC utilizati in terapie
METILPREDNISOLONUL
6 alfa metilprednisolon (MEDROL)
metilprednisolon acetat inj. i.m. sau local
metilprednisolon sodiu succinat inj. i.v. in urgente
TRIAMCINOLONA
9 alfa-fluor, 16 alfa-hidroxi prednisolon
triamcinolon acetat inj. i.m. la 3-4 saptamani
triamcinolon acetonid inj. i.m. / intraarticular
triamcinolon hexacetonid inj. intraarticular
GC utilizati in terapie
DEXAMETAZONA
9 alfa-Fluor 16 alfa metilprednisolon
doza: 1.5-16 mg / zi
deetermina supresie semnificativa a CSR
dexametazona acetat inj. local
dexametazona sodiu fosfat inj. i.v. sau i.m.
BETAMETAZONA
betametazona acetat inj. local
betametazona sodiu fosfat inj. i.v. sau i.m.
BECLOMETAZONA DIPROPIONAT
1/16/2012
17
HISTAMINA
mediator cu multiple actiuni la nivel celular
implicata in reactii alergice si inflamatie
importanta in reglarea secretiei gastrice de
HCl
rol in neurotransmisie in SNC
nu are aplicatii clinice
se sintetizeaza prin decarboxilarea
histidinei
este stocata in mastocite sub forma
inactiva
forma libera este rapid inactivata amino-oxidaze tisulare
HISTAMINA
Stimulii responsabili de eliberarea de
histamina sunt: frigul, toxinele
bacteriene, traumatisme, intepaturi de
insecte, alergii.
HISTAMINA unul dintre cei mai
importanti mediatori ai alergiilor si
socului anafilactic.
alti factori implicati in alergii:
serotonina, leucotrienele, factorul
eozinofilic chemotactic al anafilaxiei.
Reactii alergice pot fi localizate sau
generalizate (soc anafilactic)
1/16/2012
18
Receptorii histaminici
4 tipuri: H1, H2, H3 si H4.
Receptorii H1:
musculatura neteda digestiva => diaree, crampe abdominale
musculatura nedeta bronsica => bronoconstrictie
musculatura neteda vasculara => vasodilatatie prin eliberare de NO ( GMPc)
cresc permeabilitatea capilara => favorizarea edemului
cresc secretia glandelor exocrine => secretii nazale si bronsice
Receptorii H2:
stimularea receptorilor H2 de la nivel gastric => cresterea secretiei de HCl
Receptorii H1 si H2 sunt implicati in tripla reactia Lewis la nivel
cutanat= papula+eritem+caldura locala
ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
blocheaza raspunsul histaminic mediat de receptorii H1.
2 generatii:
1. generatia I antihistaminice cu efecte SNC + actiune si pe alti receptori
2. generatia II antihistaminice fara efecte SNC
INDICATII:
1. urticarie, rinite, conjunctivite alergice
2. generatia I poate fi utilizata ca antivomitive in raul de miscare,
vertij (actioneaza pe receptorii H1 si muscarinici de la nivelul aparatului
vestibular)
Nu sunt eficace in astmul bronsic deoarece histamina nu este
singurul mediator implicat in fiziopatologia AB.
1/16/2012
19
ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
GENERATIA I (clasice)
difenhidramina, ciclizina, meclizina (Emetostop), hidroxizina
utile ca antivomitive in raul de miscare, vertij
unele au efect sedativ sau hipnotic (antihistaminice de noapte)
hidroxizina, clorfeniramina, prometazina (Romergan cu efecte
anticolinergice bine exprimate), cetirizina (Zyrtec)
prezinta efecte anticolinergice cu reactii adverse de tip PSL
(atropinice) uscaciunea gurii, constipatie, tulburari de mictiune,
tahicardie sinusala
ciproheptadina (Peritol) are efecte antiserotoninergice
prometazina si difenhidramina prezina efect anestezic local slab
durata de actiune: scurta pana la 6 ore
ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
GENERATIA I (clasice)
Reactii adverse:
blocheaza neselectiv si alti receptori (muscarinic, alfa- adrenergici,
serotoninergici) =>
slab sedative
pot scadea performantele psihomotorii
potenteaza efectele deprimante ale alcoolului
tinitus, ameteli, incoordonare motorie, tremor, tulburari de vedere
uscaciunea gurii
cresc apetitul
1/16/2012
20
ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)
GENERATIA II (moderne)
trec mai putin BHE => efectele SNC sunt mai reduse
durata de actiune este mai lunga 12-24 ore
loratadina (Claritine), desloratadina (Aerius), levocetirizina (Xyzal)
Reactii adverse:
aritmii ventriculare potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si
astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)