QUIMICA FARMACEUTICA

DEFINIO ....................................... 1
CLASSIFICAO DOS FRMACOS ....... 1
Origem dos frmacos ..................... 1
Estrutura qumica ........................... 1
Fontes de Frmacos ........................ 1
Fontes antigas do medicamento .... 1
Fontes modernas de
medicamentos ............................. 1
FORMAS QUMICAS DO FRMACO .. 2
Prottipos ....................................... 2
Propriedades biolgicas ................. 2
Frmacos estruturalmente
especficos .................................... 2
Interaes hidrofbicas .................. 3
Associao de frmacos ................. 3
GNESE DE FRMACOS .................... 4
MODIFICAO MOLECULAR .............. 4
Fatores conformacionais ................ 4
Conformao e atividade biolgica 4
Efeito estrico ................................. 4
Relao estrutura atividade (REA).. 4
Determinao da REA ..................... 4
Grupo farmacofrico ...................... 5
Modificao de frmacos
conhecidos ................................... 5
Processos gerais ............................. 5
Associao molecular ..................... 5
Processos especiais ......................... 6
Fechamento ou abertura de anel ... 6
Formao de homlogos mais
baixos ou mais altos .................... 6
Introduo de grupos metilnicos .. 6
Introduo de ligaes duplas ........ 7
Introduo ou retirada de anel ....... 7
Introduo, retirada ou
substituio de grupos
volumosos ................................... 8
Substituio isostrica .................... 8
Latenciao ..................................... 9
FRMACOS ANTIMICROBIANOS .... 10
CLORAFENICOL ................................. 10
TETRACICLINA .................................. 10
MACROLDEOS ................................. 11
SULFAS ............................................. 11
ANTIBITICOS -LACTMICOS ......... 12
Penicilina ....................................... 12
Penicilina semi-sinttica ............... 13
Presena de -lactamases ............ 13
Cefalosporina ................................ 13
HIPNTICO E SEDATIVO ................. 14
SONO ................................................ 14
Benzodiazepinas ............................ 15
Barbitricos ................................... 16
ANTIDEPRESSIVOS ......................... 16
Inibidores MAO .............................. 16
Tricclicos ....................................... 16
Inibidores da recaptao de
serotonina .................................. 17
ANESTSICOS ................................. 18
ANESTSICOS LOCAIS (AL) ................ 18
Relao estrutura atividade (REA) 18
Mecanismo de ao ...................... 19
Efeitos adversos............................. 19
ANESTSICOS GERAIS (AGS) ........... 19
Classificao .................................. 20
Anestsicos por inalao (AI) ........ 20
Relao estrutura atividade (REA) 20
Anestsicos intravenosos .............. 20
Midazolam .................................... 20
Propofol ........................................ 20
Cetamina ....................................... 21
Flumazenil ..................................... 21
Etomidato ..................................... 21
Associao anestesia .................. 21
Mecanismo de ao ...................... 21
Efeitos adversos ............................ 21
HIPNOANALGSICO ........................ 21
HIPNOANALGSICO EXGENO ......... 21
HIPNOANALGSICO ENDGENO ...... 22
Relao estrutura atividade (REA) 22
Mecanismo de ao ...................... 22
Morfina ......................................... 22
Relao estrutura atividade (REA) 22
Herona ......................................... 23
Efeitos adversos ............................ 23
Fenilpiperidinas ............................. 23
Difenilpropilaminas ....................... 23
Antagonistas dos narcticos ......... 24
ANTI-INFLAMATRIO ..................... 24
Fosfolipase A
2
, COX e 5-LO ............ 24
Relao estrutura atividade (REA) 24
Indometacina ................................ 25
Salicilatos ...................................... 25
cido saliclico ............................... 25
cido acetilsaliclico ...................... 25
ANTIVIRAIS .................................... 25
Mecanismo de ao ...................... 26
Inibidores da neuraminidase ......... 26
Uridina .......................................... 26





















1

DEFINIO
Cincia que engloba inovao, descoberta,
sntese ou modificao molecular, extrao,
isolamento, identificao de substncias bioativas,
bem como suas respectivas relaes entre
estrutura qumica e atividade biolgica.
Desenvolvimento de novos compostos, suas
snteses e o estudo (no campo molecular) da
relao entre a estrutura qumica e atividade
biolgica, para que se possam entender os
diversos mecanismos do frmaco sejam eles
teraputicos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocintico e fsico-
qumico.

CLASSIFICAO DOS FRMACOS
Os frmacos podem ser classificados de diversas
formas: de acordo com a estrutura qumica, a
ao farmacolgica, e a ao sobre os sistemas
fisiolgicos e como frmacos ou pr-frmacos.

Origem dos frmacos
Inicialmente os frmacos eram obtidos de fontes
naturais, principalmente de plantas; hoje h uma
prevalncia de medicamentos de origem sinttica,
o isolamento e identificao de molculas que
exerce efeitos biolgicos variados.

Estrutura qumica
Os frmacos so agrupados em funo da
estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das
suas classificaes qumicas (p.ex. esteroides,
penicilinas e peptdeos). Mas, na qumica
farmacutica esta classificao apresenta
desvantagens, pois frequentemente os membros
de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de
atividade farmacolgica.
Por exemplo, os esteroides possuem atividades
que so muito diferentes: a testosterona um
hormnio sexual, a espironolactona, um
diurtico e o cido fusdico um agente
bactericida.

Fontes de Frmacos
Essencialmente h trs tipos de fontes:
1. Naturais:
Inorgnicos: enxofre, iodo, fosfato, clcio,
sdio, magnsio, ferro, sais de bismuto.
Animais: hormnios como a insulina, leos
de fgado de peixe, vitaminas A e E, sais
biliares como precursores para
hemissntese de esteroides, corticoides,
hormnios sexuais.
2. Vegetais:Alcaloides, glicosdico cardiotnicos,
algumas drogas anticancergenos, taxol.
Via sinttica: Fornece anlogos
sintticos, cuja produo no depende de
fornecimento botnico.
Origem intermediria: Produto de
fermentao: vitaminas, antibiticos,
aminocidos e resultantes de engenharia
gentica: insulina recombinante.

Fontes antigas do medicamento
Antigamente acreditava-se que as doenas eram
causadas por espritos maus, ou demnios, e que
o nico meio de elimin-los era submeter
habitao do demnio, o corpo do paciente, a
muito desconforto e sofrimento; o demnio, no
suportando os maus tratos, abandonaria o corpo
do doente por causa da aparncia repugnante,
tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A
base da maioria dos tratamentos consistia em
drogas de origem vegetal e animal.

Fontes modernas de medicamentos
Aps a descoberta acidental da penicilina, os
pesquisadores, comearam uma busca intensiva
de novos antibiticos. Graas ao grande
progresso da qumica orgnica a partir do fim do
sculo passado, no arsenal teraputico
predominam os frmacos de origem sinttica.

































2

FORMAS QUMICAS DO FRMACO
Frmacos so cidos de propriedades fsico-
qumicas, tambm so usados na forma de sais. A
modificao de propriedades fsico-qumicas, tais
como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade
e caractersticas organolpticas; Melhoramento da
biodisponibilidade, mediante alterao da
absoro e reduo da toxicidade.

Prottipos
O composto prottipo o primeiro derivado puro,
identificado em uma srie congnere de novas
substancias, bioensaiadas em modelos animais
padronizados relacionados a patologia a ser
tratada.
Corresponde aquele composto promissor que
exibe uma atividade farmacolgica til, mas ainda
portador de efeitos secundrios indesejveis que
no pode ser negligenciados. O prottipo
representa um ponto de partida de onde incidir
futuros estudos, e experimentos para refinamento
da resposta biolgica, com ao teraputica
desejada.

Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida.

Figura 2: (A) Cloroquina; (B) cido nalidxico. O cido
nalidxico prottipo da srie, foi primeiramente obtido como
subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60.
Propriedades biolgicas
As propriedades biolgicas de um frmaco so
determinadas por sua estrutura qumica.
Pequenas variaes estruturais implicam grandes
alteraes nas propriedades fsico-qumicas e
biolgicas de alguns compostos qumicas. Para
que os frmacos ajam preciso que sejam
absorvidos, mas para serem absorvidos preciso
que atravessem as barreiras biolgicas, para
atravessar as barreiras biolgicas preciso que se
solubilizem. Atravs da corrente sangunea os
frmacos se distribuem pelos diversos
compartimentos do sistema biolgico e, nos
tecidos alvos interagem com os bioreceptores
para desencadear a ao farmacolgica.

Frmacos estruturalmente especficos
Essa classe compreende a maioria dos frmacos,
e seu efeito biolgico teve-se interao
especfica com determinada biomacromolcula
chamada receptor ou biorreceptor. O
reconhecimento molecular dos frmacos pelo
receptor dependente da estrutura do frmaco,
incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos
funcionais, que devem ser complementar ao stio
de ligao localizada na macromolcula (sitio
receptor). Com o modelo chave-fechadura
podemos comparar a biomacromolcula com a
fechadura, o stio receptor como sendo o buraco
da fechadura, e as diferentes chaves, como
ligantes do stio receptor, regio da
macromolcula que vai interagir diretamente com
a macromolcula. Neste caso abrir a porta,
representaria as respostas biolgicas em funo
desta interao.

Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-
receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente
com a fechadura permitiu a abertura da porta, corresponderia
ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima,
que interage com stio receptor e desencadeia uma resposta
biolgica qualitativamente similar aquela do agonista natural.
(B) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a
tornam semelhante chave original e permite seu acesso
fechadura e abertura da porta, sinttico ou de origem
natural, capaz de reconhecer complementarmente o stio
receptor ma resposta biolgicas qualitativamente similar
aquela do agonista natural. (C) chave falsa, apresenta
estruturas mnimas que permitem seu acesso fechadura,
permitindo a abertura da fechadura, corresponderia ao
antagonista.

Caractersticas da interao frmaco-receptor:
depende de foras qumicas que se estabelecem
entre as molculas do frmaco e a biofase. A
intensidade das foras qumicas que se ligam o
frmaco ao receptor proporcional intensidade
da resposta farmacolgica. A polaridade de
grupos substituintes ou funes qumicas
desempenham papel preponderante nesta
interao, pode ser medida experimentalmente e
expressa atravs de parmetros fsico-qumicos
especficos.

Figura 4: Receptor hipottico adrenrgico e as interaes em
regies hidrofbicas, aninicas e de ligao de hidrognio
com a epinefrina.
3

Interaes hidrofbicas
um tipo de interao molecular onde,
compostos apolares sofrem consequncia das
aes dos compostos polares. Isso significa que,
os compostos polares interagem entre si e, como
apolares no tem qualquer tipo de interaes, eles
so forados numa condio que atrapalhe menos
a interao dos compostos polares.
A habilidade em entender e predizer a alteraes
na solubilidade e no coeficiente de partio de um
frmaco, proveniente de modificao em sua
estrutura molecular ou inseres de grupos
funcionais especficos proporcionaria a produo
racional de formulaes com solubilidade
apropriada ou com adequado balano hidrofbico.
A atividade dos frmacos est relacionada com
os mecanismos de absoro, distribuio e
atividade intrnseca. Para que os frmacos atuem
necessrio que se dissolvam, atravessando a
membrana biolgica e alcancem os seus stios de
ao. Os frmacos so, em geral, cidos ou bases
fracas cujas formas neutras e ionizadas se
mantm em equilbrio quando em soluo. A
forma neutra, mais lipossolvel, absorvida por
difuso atravs das membranas, e depende do
seu coeficiente de partio. A forma ionizada
absorvida por processo ativo e tem sua
distribuio condicionada ao seu pKa e ao pH do
meio.
Lipofilicidade
definida pelo coeficiente de partio de uma
substncia entre a fase aquosa e a fase orgnica.
Os frmacos que apresentam maior coeficiente de
partio tm maior afinidade pela fase orgnica,
tendem a ultrapassar com maior facilidade as
biomembranas hidrofbicas, apresentando melhor
perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um
melhor perfil farmacofrico.
pKa
A maior parte dos frmacos so cidos ou bases
fracas, na biofase frmacos de natureza cida
(HA) podem perder o prton, levando formao
da espcie aninica correspondente (A-),
enquanto que frmacos de natureza bsica (B)
podem ser protonados, levando formao de
espcie catinicas (BH
+
). Essa propriedade
importante na fase farmacocintica, uma vez que
o grau de ionizao inversamente proporcional
lipofilicidade, de forma que as espcies no
ionizadas, por serem mais lipoflicas, conseguem
atravessar as biomembranas por transporte
passivo.
O piroxicam um frmaco de natureza cida
devido estabilidade da base conjugada
correspondente por ligao de hidrognio
intramolecular.

A absoro do peroxicam se d ao nvel do TG
sob a forma no ionizada, plasmtica efetiva
alcanado duas horas aps a administrao oral
deste frmaco. Uma vez absorvida, o peroxicam
se ioniza fortemente no pH sanguneo e cerca de
99,3% distribudo e complexado com protenas
plasmticas, como a albumina.

Associao de frmacos
a combinao de duas ou mais substancias
ativa numa formulao. Com o objetivo de
potencializar os efeitos por sinergismo. Suas
vantagens so mesmo efeito teraputico com
dose e RAM menores. Ex.: 50mg / kg do frmaco
A mais 5mg / kg do frmaco B produzem o
mesmo efeito e com menos reao adversas.
Alivio dos sintomas enquanto o frmaco principal
exerce seu efeito. Ex.: nas infeces respiratrias
usa-se quimioterpico para curar, e analgsico,
anti-histamnico e descongestionante para aliviar
os sintomas. Suas desvantagens so, no
permitem a flexibilidade de dosagem, e podem
interferir com a identificao do agente etiolgico.



































4

GNESE DE FRMACOS
Os frmacos so introduzidos na teraputica
pelos seguintes processos: acaso, triagem
emprica, extrao de princpios ativos de fontes
naturais, modificaes moleculares do
medicamento conhecidos e planejamento racional.

MODIFICAO MOLECULAR
o mtodo mais usado constitui um
desenvolvimento natural da qumica orgnica.
Torna uma substncia qumica bem determinada
e de ao biolgica conhecida, como modelo ou
prottipo e da sintetizar e ensaios novos
compostos que sejam congneres homlogos ou
anlogos estruturais dos frmacos matrizes. So
dois os objetivos deste mtodo:
1. Descobrir o grupamento farmacofrico; a
caracterstica molecular que d a ao
farmacolgica ao medicamento.
2. Obter frmacos que apresentam propriedades
mais desejadas que o prottipo em potncia,
especificidade, durao de ao, facilidade de
aplicao ou administrao ou manejo,
estabilidade e custo de produo.
Efetuada na molcula prottipo, atravs da
sntese apropriada de anlogos, dependem dos
objetivos das pesquisas, tais objetivos podem
querer atingir, no apenas melhoria da resposta
biolgica, mas tambm modificaes na
farmacocintica, ou ento minimizao dos efeitos
colaterais indesejados, que esto presentes nas
molculas prottipos, uma vez que a resposta
biolgica depende, no somente da forma como
os ligantes interagem com seu receptor, mas da
totalidade das propriedades fsico-qumicas, como
basicidade, lipofilixidade, distribuio eletrnica e
tamanho molecular, entre outras.

Fatores conformacionais
As interaes entre a biomolcula e a
micromolcula apresentam caractersticas
tridimensionais dinmicas.
Dessa forma, o volume molecular do ligante, as
distncias interatmicas e o arranjo espacial entre
os grupamentos farmacofrico compem aspectos
fundamentais na compreenso das diferenas na
interao frmaco-receptor.

Conformao e atividade biolgica
As variaes do arranjo espacial envolvendo a
rotao da ligao covalente sigma, associadas a
energia inferiores 10kcal / mol, caracterizam as
formaes. Este tipo particular de estereoismeria
extremamente relevante para o reconhecimento
molecular de uma molcula, inclusive endgena
(Ex.: dopamina, serotonina, histamina,
acetilcolina) e explica as diferenas de atividade
biolgica, dependentes da modulao de
diferentes subtipos de receptores.
A acetilcolina capaz de sensibilizar dois subtipos
de receptores: os receptores muscarnicos, e os
receptores nicotnicos. Entretanto, os diferentes
efeitos biolgicos promovidos por esse autacides
so decorrentes de interaes que envolvem
diferentes arranjos espaciais dos grupamentos
farmacofrico com o sito receptor correspondente.

Efeito estrico
Esse efeito exercido por tomos ou grupos
volumosos. Ele dificulta a aproximao da espcie
que reage com o cido ou base orgnica, assim, o
efeito estrico sempre leva a uma reduo da
acidez ou da basicidade.

Figura 5: (A) cido benzoico pKa=5,05; (B) cido 2,6-di0t-butil
benzoico pKa=6,25.
Relao estrutura atividade (REA)
Os frmacos agem num stio especfico: enzima e
receptor.
Essas diferenas estruturalmente relacionadas
so referidas como relao estrutura atividade
(REA).
Os estudos das REA de um composto prottipo,
determina partes da estrutura do prottipo
responsveis por seus efeitos colaterais.
Estas informaes so usadas para o
desenvolvimento de novos frmacos para estudar:
Atividade aumentada;
Atividade diferente;
Menos efeitos colaterais indesejados;
Maior facilidade de administrao ao
paciente.

Determinao da REA
Pequenas alteraes na estrutura do prottipo;
Avaliao do efeito sobre a atividade biolgica.
Algumas alteraes estruturais especficas usadas
no estudo de REA:
Dimenso e conformao do esqueleto de
carbono;
Natureza e grau de substituio;
Esteroquimica de prottipo.





5

Grupo farmacofrico
a primeira etapa do processo de otimizao da
substncia prottipo. Essa identificao efetuada
atravs de procedimentos sintticos, usando
dados espectromtricos, cristalogrficos e
computacionais. Seguindo identificao e a
preservao do farmacofrico, pe-se em prtica
um processo de modificao molecular nas
substncias prottipos, para valorizar as
propriedades farmacocintico-farmacodinmicas
consideradas importantes para o alcance da
resposta biolgica desejada.

Figura 6: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As reas
em destaque so os grupos farmacoforicos.
Modificao de frmacos conhecidos
Frmacos usados podem ser usados como
prottipos, estratgia baseada na modificao
molecular de frmacos existentes para produzir
compostos similares. A modificao molecular
dessas molculas tem por objetivos preparar
novas molculas relacionadas quimicamente, de
forma a melhorar a atividade farmacolgica,
minimizar a toxicidade e obter a formulao que
sejam manipuladas pelos profissionais da sade e
aceitas pelos pacientes.

Processos gerais
H dois processos gerais usados no mtodo da
modificao:

Associao molecular
Consiste na associao de anlogos mais
complexos do prottipo. Esses anlogos
incorporam caractersticas do composto. H trs
tipos de associao:
Adio molecular: associao de grupamentos
diferentes por foras fracas;

Figura 7: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C)
Dimenidrinato. A associao de difenidramina e 8-
cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamnico.
Replicao molecular: associao de
grupamentos idnticos atravs de formao de
ligao covalente, se a associao for de dois
grupos, teremos duplicao molecular.

Figura 8: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina
uma associao de duas molculas de Acetilcolina.
Hibridao molecular: associao de
grupamentos diferentes ou mistos atravs de
formao de ligao covalente.

Figura 9: (A) cido saliclico; (B) paracetamol; (C)
acetaminossalol. O Acetaminossalol a associao do cido
saliclico e paracetamol.

Dissociao molecular: Consiste na sntese de
anlogo, cada vez, mais simples do composto
modelo. Eles so rplicas parciais ou virtuais do
frmaco prottipo. Este prottipo geralmente um
produto natural de estrutura qumica muito
complexa

Figura 10: (A) Cocana; (B) Benzocana; (C) Procana; (D)
Tetracana; (E) Butetamina.

Figura 11: O processo de disjuno no mtodo da variao
aplicada molcula do estradiol resultou no trans-
dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrognica
que o seu prottipo estradiol e pode ser administrada por via
oral.
6

Processos especiais
O mtodo da modificao molecular usa diversos
processos especiais, que so agrupados em duas
classes:
1. Alteraes que aumentam ou diminuem as
dimenses e a flexibilidade de uma
molcula;
2. Alteraes das propriedades fsicas e
qumicas atravs da introduo de novos
grupos ou substituio de determinados
grupamentos por grupos diferentes.
A primeira classe compreende processos como:
Fechamento ou abertura de anel;
Formao de homlogos mais baixos ou
mais altos;
Introduo de ligaes duplas;
Introduo, retiradas ou substituio de
grupos volumosos;
A segunda classe inclui:
Substituio isostrico;
Mudana de posio ou orientao de
determinados grupos;
Introduo de grupos alquilantes;
Modificao visando inibio ou
promoo de estados eletrnicos.

Fechamento ou abertura de anel
So muito exploradas nas snteses de anlogos
quando se visa intensificao da potncia
farmacolgica. H vrios exemplos de novos
frmacos planejados, seja por fechamento ou
abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel reala
a atividade anorexgena na fenmetrazina.

Figura 12: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina.

Figura 13: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol.







Formao de homlogos mais baixos ou
mais altos
So facilmente formadas series alcnicas
polimetilnica e ciclopolimetilnicas de homlogos:
A atividade aumenta regularmente, at atingir um
valor mximo, sendo os membros mais altos
quase ou totalmente inativos;
A atividade aumenta irregularmente, atinge um
valor mximo e em seguida diminui
irregularmente;
A atividade aumenta (ou diminui) atinge um
valor relativamente alto (ou baixo) e,
permanece mais ou menos constante para
alguns ou muitos membros superiores;
A atividade alterna, sendo os membros que
tm um nmero par de tomos de carbonos
consistentemente mais ativo que os membros
vizinhos que tm nmero mpar de tomo de
carbono, ou vice-versa.
A atividade se modifica, tendo os membros
mais baixos um tipo e os mais altos e outro
tipo de ao predominante.

Figura 14: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.
Introduo de grupos metilnicos
Introduzindo grupamentos metila, temos aumento
da lipofilia e restries estrica. Alterando o
nmero de grupamentos metilenos numa cadeia
ou anel temos aumento do tamanho e da natureza
lipdica do composto com consequente aumento
na atividade biolgica. Em cadeias e sistemas
lineares, formando, homlogos lineares e cclicos,
aumenta a dimenses, lipofilicidade das
substncias. Provavelmente a introduo desses
grupos promove a passagem atravs da
membrana biolgica.

Figura 15: (A) Difenidramina; (B) anlogo 0-metil; (b)
impedimento estrico entre os tomos de hidrognio e os
pares isolados; (C) anlogos p-metil; (c) nenhum
impedimento estrico entre os tomos de hidrognio e os
pares isolados.
Os efeitos da introduo de grupos metila no
metabolismo so aumento da taxa de
metabolismo por oxidao de CH
3
para COOH.
Ex.: os efeitos da insero de grupamentos
metilnicos numa srie de derivados 4-alquil-
resorcinis substitudos de propriedades
antibacterianas. A introduo de um ou dois
grupos CH
2
- no conteria a atividade
antibacteriana. Esta atividade apenas observada
7

com trs grupos CH
2
- alcanando um mximo
quando coloca-se seis grupos de CH
2
-.

Figura 16: 4-Alquil-resorcinis
A substituio do tomo de enxofre no agente
antipsicticos clorpromazina pelo grupo CH
2
CH
2
-
produz clomipramina, substncia de propriedade
antidepressiva.

Figura 17: (A) Clorpromazina (antipsicticos); (B) Clomipramina
(antidepressivo).
Introduo de ligaes duplas
Causam dois efeitos principais: modificando a
estereoquimica do frmaco podero dar origem os
compostos de atividade diferente da apresentada
pelo composto saturado. Alterando as
propriedades fsico-qumicas, pode modificar a
atividade biolgica. A introduo ou retirada de
duplas ligaes, aumenta ou diminui a flexibilidade
de uma molcula, de modo que pode favorecer o
anlogo a um melhor ajustamento na interao
com o receptor. Ex.: A introduo da dupla ligao
na prednisolona confere-lhe uma potncia anti-
inflamatria trinta vezes maiores que a anloga
hidrocortisona (cortisol).

Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.
A hidrogenao das ligaes duplas planares em
compostos orgnicos confere maiores dimenses.
Se o frmaco insaturado estiver envolvido em
ligaes de Van Der Waals com uma superfcie
plana de um receptor, incapacitando o anlogo de
e aproximar inadequadamente da superfcie
receptora, a saturao poder enfraquecer tal
interao acarretando perda da atividade. Ex.: o
cido Z-cinmico, possui atividade reguladora do
crescimento de plantas, enquanto que
correspondente hidrogenado, o cido -fenil-
propinico, inativo.

Figura 19: (A) cido -fenil-propinico (inativo); (B) cido Z-
cinmico (regulador do crescimento de plantas).
Introduo ou retirada de anel
Introduo de anel causa mudana na
conformao e aumento do tamanho global do
anlogo. O aumento de tamanho til no
preenchimento de uma fenda hidrofbica num stio
alvo.
Introduo de anis pequenos reduz a
possibilidade de produzir um anlogo que
grande demais para o stio alvo. Reduz a
possibilidade de existncia de conformeros. A
estabilidade pode variar com a introduo de
anis.

Figura 20: (A) Tranilcipromina(mais estvel); (B) 1-Amino-2-
fenileteno.

Introdues de anis aromticos causam:
Rigidez na estrutura;
Aumento do tamanho do anlogo;
Os eltrons podem ou no melhorar a
ligao ao stio alvo;
Sistema aromtico heterocclico, a
introduo de grupos funcionais extras que
podem afetar a atividade.
Sistema de anis: anlogos resistentes ao ataque
enzimtico por impedimento estrico.

Figura 21: (A) Benzilpenicilina(sensvel -lactamase); (B)
Difenicilina(resistente -lactamase).

Tambm modifica as propriedades das
substncias bioativas. O aumento das dimenses
moleculares pela introduo de um anel pode ser
extremamente til quando existe uma cavidade
hidrofbica no stio receptor passvel de ser
ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia
de ligao e a seletividade do ligante.
Ex.: a estrutura cristalina do domnio cataltico da
fosfodiesterase cclica tipo quatro. Associada a
inibidores especficos, demonstrou que a menor
potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-
butirolactam, em relao ao anlogo rolibram.

Figura 22: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram.

8

Substituio do anel aromtico da adrenalina
pelo sistema conjugado naftalnico, como
observado no pronetalol, resulta em frmacos
seletivos aos -receptores que possuem maior
superfcie, capaz de formar mais interaes de
Van Der Waals do que os -receptores.

Figura 23: (A) adrenalina (seletiva aos e -receptores); (B)
pronetalol (seletivo aos -receptores).
Introduo, retirada ou substituio de
grupos volumosos
Esse processo usado para converter agonista
em antagonista, e vice-versa. A diferena entre
agonista e antagonistas a presena de grupos
volumosos apolares nos antagonistas.
A estratgia de introduzir grupos substituintes
para formao de anlogos de substncia
prottipos produz compostos com propriedades
farmacodinmicas, farmacocinticas e
toxicolgicas.
A introduo de grupos metilas em uma
substncia aumenta a lipofilicidade e reduz a
solubilidade em gua. Esse fenmeno melhora a
facilidade de absoro atravs das membranas
biolgicas, mas dificulta sua liberao para a
biofase.
A introduo do CH
3
em posio orto-anti-
histamnico-difenidramina, por causar
impedimento estrico entre o tomo de hidrognio
metlico e o par eletrnico do oxignio da cadeia
lateral, restringe a livre rotao em torno da
ligao C-O e provoca perda da atividade. Quando
o CH
3
est em posio pode observa-se um
aumento de potencia na ordem 3,7 em relao
difenidramina.

Figura 24: (A) Difenidramina; (B) Anlogo o-metil-
difenidramina; (C) Anlogo p-metil-difenidramina.
A obteno de anlogos pela introduo de
halognios resulta em aumento do carter
lipolifilico e diminuio da solubilidade em gua,
assim como efetoras sobre a reatividade qumica,
cuja intensidade depende da posio e natureza
do halognio. Os compostos alifticos contendo
halognicos so mais reativos do que os
aromticos.

Figura 25: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina
(Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina.
Os grupos hidroxilas quando introduzidos em
estruturas anlogas, diminuem a lipofilicidade e
aumenta a solubilidade em gua, alm de
proporcionar a possibilidade de formao das
ligaes de hidrognio com o receptor.

Figura 26: (A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol
(Antagonista).
Substituio isostrica
Isosteros so compostos ou grupos de tomos
que tm o mesmo nmero e disposio de
eltrons. Ou seja, Issteros, so tomos, grupos
de tomos, ons ou molculas cuja camada
externa eletrnica semelhante.
Ex.: -SH, -NH
2
e CH
3
so Issteros de OH, -S-,
-NH- e CH
2
- so isosteros de O-.
Biossteros so grupos de tomos ou
substituintes que apresentam propriedades
biolgicas similares da substncia prottipo. O
termo bioisstero reservado ao grupo qumico
que substitui outro grupo em uma molcula
bioativa, desde que no comprometa a atividade
farmacolgica. A substituio biosostrica do
tomo do hidrognio pelo tomo de flor muito
usada na preparao de anlogos.

Figura 27: Exemplos de Biossteros.
Issteros clssicos
So os abrangidos pela definio de
Erlenmeyer, os representados na lei
deslocamento de hidreto, os elementos de cada
um dos grupos da classificao peridica e
equivalentes anelares como:
-S-, e CH=CH-




9

Issteros no clssicos
Os que, substitudos numa determinada molcula,
do origem a um composto com disposio
estrica e configurao eletrnica semelhante s
do composto matriz: exemplo de pares desses
isosteros:
H e F, -CO- e SO
2
-, -SO
2
NH
2
e PO(OH)NH
2

Latenciao
A latenciao a transformao do frmaco de
transporte inativo que, in vivo, mediante reao
qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no
local de ao ou prximo dele. As formas obtidas
pelo processo de latenciao so chamadas de
pr-frmacos. Um exemplo de pr-frmaco bem
conhecido a codena, derivada da morfina, que,
no organismo, se converte em morfina para
promover seus efeitos narcticos. O termo pr-
frmaco usado para descrever compostos que
necessitam de biotransformao prvia para
promover efeito farmacolgico.

Figura 28: Representao esquemtica do conceito de pr-
frmaco.
Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da
sndrome de Parkinson, um pr-frmaco dos
neurotransmissores dopamina. Como a dopamina
muito polar (hidroflica) precisa atravessar a
barreira hematoenceflica (BHE), mas como nesta
barreira existe um sistema transportador de
aminocidos, ele transporta a Levodopa. Quando
a Levodopa consegue entrar no crebro, ela
descarboxilada, formando a dopamina, frmacos
ativo.
Alguns critrios devem ser considerados durante
o planejamento do pr-frmaco:
Existncia de grupos funcionais na molcula
matriz capazes de sofrer derivatizao;
Existncia de mecanismos ou sistemas nos
organismos capazes de bioativar o pr-
frmaco;
Facilidade e simplicidade de sntese e
purificao do pr-frmaco;
Estabilidade qumica de pr-frmaco.
A latenciao permite a reintroduo de
frmacos antes descartados por suas
propriedades indesejveis e o aprimoramento de
novos frmacos antes que sejam lanados na
teraputica. Consiste no processo de obteno de
novos frmacos, a biotransformao ideal a que
ocorre, nas proximidades do local de ao.
Os mtodos mais usados de latenciao so
esterificao e a amidificao. O processo de
latenciao dos frmacos ligados diretamente a
transportadores no so hidrolisados por enzimas
lisossmicas, dificultando a liberao da poro
ativa. Nesse caso preciso introduzir agente
espaante (grupo qumico intermedirio que se
liga entre o frmaco e o transportador). Esses
agentes espaantes permitem acesso maior e
melhor das enzimas.

Figura 29: No caso dos 17--estradiol, a esterificao do
grupo fenlico aumenta em 5 a 7 vezes a sua
biodisponibilidade oral. Estrutura qumica de 17--estradiol
(A) e seu pr-frmaco o (B) O-sacarinilmetil-17--estradiol.

Sabendo-se que a -glutamiltransferase estava
presente em grandes quantidades nos rins,
pesquisadores dos Laboratrios Abbott, em 1979,
desenvolveram o pr-frmaco -glutamildopamina.
Estes convertem-se em dopamina, provocando a
dilatao preferencialmente dos vasos sanguneos
do rgo, efeito desejado no tratamento de
hipotenso aguda, fase inicial do estado de
choque, que compreende a incapacidade do
sistema cardiovascular em suprir adequadamente
oxignio e nutrientes para as clulas do
organismo.
Outro exemplo de frmaco de ao renal o
antibacteriano acetil-L--glutamilsulfametoxazol,
que requer duas etapas para a sua liberao:
inicialmente, deve sofrer a ao da acilase para,
em seguida, por meio da -glutamiltranspeptidase,
liberar o sulfametoxazol.

Figura 30: Representao esquemtica da ao cataltica da
acilase e -glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L--
glutamilsulfametoxazol; para a liberao de (B)
sulfametoxazol


10

FRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL
Tambm chamado Levomicetina. pouco
solvel em gua. A administrao oral contra
indicada ou impraticvel. Apresenta dois centros
quirais. A inativao se d por acetilao das
hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a
substncia apresentar a atividade biolgica. A
amina deve ser sempre secundria, se for terciria
torna-se inativa. O clorafenicol usado como
antibitico de amplo espectro.

Figura 31: (A) a presena da unidade Propanodial crucial a
atividade; (B) os grupos OH no podem ser protegidos,
provavelmente esto relacionados formao de pontes de
hidrognio o receptor; (C) a dicloroacetamida importante
para a atividade, mas pode ser substituda por outros grupos
eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substitudo por
outro que entre em ressonncia com o anel; (E) a
estereoquimica R, R crucial para atividade.
O clorafenicol usado para infeces graves,
como, H. influenzae resistente a outros frmacos,
meningites em pacientes que no podem usar
penicilinas, conjuntivite bacteriana.
O clorafenicol age contra bactrias gram-
positivas e negativas, aerbias, clamdias e
espiroquetas. O clorafenicol inibe a sntese
proteica bloqueando a subunidade de 30S
ribossmica. Abaixo provavel mecanismo
molecular de ao do cloranfenicol

Figura 32: (A) responsvel pela atividade antibitica do
cloranfenicol.
Produtos de biotransformao do clorafenicol

Figura 33: (A) stio de glicuronidao; (B) stio de reduo.

Figura 34: Anlogos do cloranfenicol obtidos por substituio
bioisostrica.
TETRACICLINA
Caracteriza-se pelo esqueleto do
octaidronaftaceno, sistema formado de quatro
anis condensados, e pelo seu amplo espectro de
ao. A tetraciclina possui cinco centros quirais.
As caractersticas importantes para a atividade
quimioterpica so:
O grupo 2-amida um dos tomos de hidrognio
pode ser substitudo sem a perda da atividade;
A frao 4-metilamino, a remoo deste grupo
resulta em perda substancial da atividade;
A esteroquimica correta da frao acima
mencionada, as 4-epitetrociclinas so menos
ativas que as tetraciclinas naturais;
A esteroquimica correta dos substituintes no
carbono 5, a epimerizao ou desidrogenao
causa sensvel perda de atividade.
Sistema conjugado formado pelos tomos de
carbono 10 e 12, no qual o oxignio se dispe nas
posies 10, 11, e 12, parece ser essencial para a
ocorrncia de atividade em compostos de
atividade mnima ou at compostos
complementares inativos.

A tetraciclina um derivado obtido por
latenciao so menos txicos, portanto efeitos
adversos menores. Os efeitos adversos:
discrasias sanguneas, deposio (nos dentes)
dos compostos por quelao do clcio e tambm
Compromete o crescimento sseo.
muito usado contra acne vulgaris, infeces
causadas por N. gonorrhoae, S pneumoniae e
conservao de alimentos, controle biolgico de
fermentaes.
Esse antibitico inibe a sntese de protenas
aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao
RNAm. Apresentam certa instabilidade na posio
6.


Esquema do stio de ligao das tetraciclinas
ao RNAr e informaes de REA

11


Figura 35: (A) regio com liberdade para modificao
molecular; (B) Regio limitada quanto a alteraes
estruturais.

Formao de Quelatos

Figura 36: (M) metal di ou tetravalente

MACROLDEOS
Caracterizam-se pela presena:
De uma lactona macrocclica;
Grupo cetnico;
Grupo acar amino acar ou acar
neutro

Figura 37: Azitromicina (A) macrolactona; (B) acar; (C)
aminoacar.
So substncias de amplo espectro. Os
macroldeos tambm Sofrem latenciao
diminuio de efeitos adversos. Ele inibe a
sntese proteica pela ligao a subunidade 50s
dos ribossomos 70s das bactrias. Estes
compostos destroem a flora microbiana natural,
e tambm. desequilibra os componentes desta
flora. So usados em infeces por:
Bordetella pertusis;
Corynebacterium diphtheriae;
legronella pneumophila;
Mycoplasma pneumoniae
pneumococcus...
Os efeitos adversos so perda da audio,
febre, colite, erupes cutneas.
SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909, como possvel agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas usado
para referir-se aos derivados do para-amino-
benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH
2
desse
composto essencial e s pode ser substitudo
por radicais capazes de serem convertidos in vivo
em grupo amino livre. Essas substituies
possuem efeitos variveis sobre a atividade
antibacteriana da molcula. As sulfonamidas so
anlogos estruturais e antagonistas competitivos
do cido para-aminobenzoico (PABA) e
impedem o uso pelas bactrias na sntese do
cido flico ou vitamina B9. As sulfonamidas so
inibidores competitivos da di-hidropteroato-
sintetase, a enzima bacteriana responsvel pela
incorporao do PABA no cido di-hidropteroico,
precursor imediato do cido flico. A imagem
abaixo caracteriza as interaes de sulfas e PABA
com a enzima diidropteroato sintase.

Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligao de H; (b)
Van Der Waals; (c) ligao inica.

Figura 39: as molculas de sulfonamidas e as de PABA so
muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Figura 40: Por terem estruturas moleculares muito parecidas
as sulfonamidas e os PABAs possuem tambm nuvens
eletrnicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida.
Os microrganismos sensveis so os que
precisam sintetizar seu prprio cido flico, as
bactrias capazes de usar o folato pr-formado
no so afetadas.

Figura 41: (A) sulfanilamida, prottipo da classe das
sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D)
sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G)
sulfametoxipiridozina.
12

As sulfonamidas apresentam um amplo espectro
de ao: Gram positivo, negativo, e protozorios.
As sulfonamidas so usadas para infeces como:
Sistmicas (ao lenta, intermediria e
longa).
Intestinais
Urinrias (excreo lenta)
Vaginais
Oftlmicas (conjuntivites, tracoma)
Outros fins.
So bacteriostticos. Podem causar vrios efeitos
adversos como, deposio de cristais na urina,
Hipersensibilidade, discrasias sanguneas
(leucopenia, agranulocitose, anemia hemoltica),
Hepatotoxidade, Nuseas, Vmitos, Dor de
cabea.






































ANTIBITICOS -LACTMICOS
A semelhana estrutural entre as cefalosporinas
e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D-
alanuna da poro pentapeptidica destes
glicopeptdeos nascentes faz com que a enzima
se ligue aos antibiticos por ligaes covalentes,
impedindo desta maneira a formao da parede
celular bacteriana.
Ao nvel molecular, o mecanismo de ao
consiste em ataque nucleoflico do grupo tilico da
enzima ao carbono carbonlicos do anel B-
lactamico das penicilinas e das cefalosporinas.
Como consequncia, a alta presso interna das
bactrias provoca a ruptura da parede celular, o
extravasamento do citoplasma e a subsequente
morte do microrganismo. Estes antibiticos agem
em bactrias em crescimento.

Figura 42: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina.
Penicilina
As penicilinas fazem parte do grupo dos
antibiticos B-lactmicos clssicos, caracterizado
por trs aspectos estruturais em comum:
Estrutura B-lactmicos;
Carboxila livre;
Grupo amino.
Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura
geral B-lactamico com trs quirais. Devido ao
grupo carboxlico ligado ao anel condensado,
todas as penicilinas so cidos fortes. A maioria
das penicilinas empregada na forma de sais de
sdio, potssio ou outros, todos hidrossolveis, as
penicilinas livres so poucos solveis em gua.
Devido tenso qual se encontram submetidas
ligao amidica no anel B-lactamico condensado
do ncleo, faz com que as penicilinas sejam
bastante reativas. Elas so suscetveis a ataques
ncleo e eletroflicos. So inativadas por hidrolise,
especialmente de bases e tambm por ao
cataltica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a
figura abaixo mostra as caractersticas essenciais
para atividade das penicilinas

Figura 43: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D)
sistema biciclico; (E) carboxilato livre

13

Penicilina semi-sinttica
Inicialmente as penicilinas foram isoladas de
cultura de fungos Penicillium notatum e P.
chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas
pela adio de precursores, como cidos
carboxlicos ou compostos relacionados, ao meio
de fermentao. Como nenhum desses mtodos
eficaz, foi desenvolvido o isolamento do cido-6-
aminopenicilmico (6-APA) nos laboratrios de
pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido
o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de
cido carboxlico e um agente condensador e
tambm RCOOR, RCOCl (+ aceptor de e como
piridina ou mesmo RCOOCOR).

Figura 44: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldedo; (D)
penicilamina; (E) cido penilico; (a) amidase; (b) sais de
mercrio.

Presena de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as
bactrias desenvolvem resistncia penicilina.

Figura 45: (A) -lactamase.

Figura 46: (A) -lactama; (B) Tiazolidina; (C) ncleo da
penicilina; (D) determina propriedade farmacolgica; (E)
essencial para atividade antibitica.




Cefalosporina
Isolada em 1948, so antibiticos -lactmicos
clssicos que apresentam as mesmas
caractersticas estruturais das penicilinas. ativa
contra bactrias Gram-positivas e Gram-
negativas, mais resistente hidrlise cida e s b-
lactamases. A cefalosporina um bactericida de
espectro de ao contra S. aureus, S. epidermidis,
Klebsiella sp, etc. os microrganismos resistentes a
cefalosporinas so os S. meticilina-resistentes. A
cefalosporina muito usada em pneumonias,
infeces urinrias, infeces da pele e de tecidos
moles, infeces das vias areas superiores e etc.
A interao medicamentosa ocorre com
aminoglicosdeos, diurticos de ala e a
vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As
reaes adversas so hipersensibilidade, diarreia,
necrose tubular renal e nefrite intersticial.
Cefalosporina clssica:
Anel -lactmicos fundido a um anel di-
hidrotiazinico, levando a menor tenso que as
penicilinas.
Grupo carboxlico na posio 4.
Ramificao em C-3, relacionada com as
propriedades farmacocinticas (R).
Ramificao em C-7, relacionada com
espectro antibacteriano (R).
CH
3
- em C7, aumenta a resistncia -
lactamse.
Cadeia lateral amdica adequadamente
substituda.
Dois centros quirais (quatro formas
opticamente ativas): somente os
estereoismeros 6R:7R apresenta ativao
biolgica.
Possibilidade de ressonncia da enamina no
anel di-hidrotiaznica, se R tiver grupo
retirada de eltrons ou grupos
abandonados, aumentando a potncia e a
reatividade.


Menos potente que a penicilina

14

A menor tenso do sistema biciclico
compensada, em termos de reatividade, pela
presena do grupo acetoxi que funciona como um
bom grupo abandonante no mecanismo de
inibio. Mecanismo de inibio da transpeptidase
o mesmo que para as penicilinas



Relaes estrutura-actividade

O sistema biciclico importante
O grupo carboxilato na posio 4 importante
possvel fazer modificaes:
Na cadeia, lateral 7-acilamino
Na cadeia lateral 3-acetoximetilo
Substituio extra no carbono 7

Figura 47: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1
gerao mais utilizada; (B) Menos ativo, o lcool pior grupo
abandonante.

O grupo piridinio metabolicamente mais
estvel. Bom grupo abandonante.
A cefaloridina solvel em gua, mas pouco
absorvida por via oral.
Injetada.











HIPNTICO E SEDATIVO
So depressores gerais ou no seletivos do
sistema nervoso central; usados para reduzir a
inquietao e tenso emocional e para induzir
sono ou sedao.
Os sedativos so usados em situaes de tenso
emocional, hipertenso, potencializao de
analgsico, controle de convulses, adjuvantes da
anestesia, narcoanlise.
Os hipnticos so usados para combater casos de
insnia de diversos tipos; em muitos casos, a
insnia provm de problemas no resolvidos. A
diferena entre a ao hipntica e a sedativa
depende da dose: doses maiores causam efeitos
hipnticos, ao passo que doses menores
produzem sedao.
As reaes adversas mais comuns so:
sonolncia, letargia e ressaca. Coma e at a
morte, causadas pela depresso dos centros
medulares vitais do crebro resultam de
superdose. O uso prolongado, mesmo em dose
teraputicas, pode causar dependncia fsica e
psquica.

SONO
um estado fisiolgico cclico, caracterizado no
ser humano por estgios, que se diferenciam de
acordo com o padro do eletroencefalograma e a
presena ou ausncia de movimentos oculares
rpidos (rapid eye movements REM) um ciclo
noturno de 90 minutos marca a variao entre os
quatro estgios do sono no-REM para o sono
REM, descrevendo uma arquitetura caracterstica,
com propores definidas de cada estgio, que
variam segundo a faixa etria.
Num individuo normal o sono noturno inicia-se
pelo estgio 1 do sono No-REM, aps um tempo
de aproximadamente de 10 minutos. Aps poucos
minutos em sono 1, h o aprofundamento para o
sono 2, em que se torna mais difcil despertar do
indivduo. Aps 30 a 60 minutos, instala-se o sono
de onda lentas, respectivamente, os estgios 3 e
4, com interpretao de ambos no decorrer desta
etapa mais profunda do sono No-REM. Passados
90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que
costuma ter curta durao no inicio da noite 10 a
20 minutos, completando-se o primeiro ciclo No-
REM- REM do sono noturno.
O organismo humano apresenta ciclos de
secrees hormonais e neurotransmissores, bem
como, padres de atividade de determinados
centros enceflico, que se acoplam aos
sincronizadores externos para permitir uma
variao do bio-ritmo do repouso e atividade, em
sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro
enceflico importante nesta sincronizao o
ncleo supra-ptico, no hipotlamo anterior, que
recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo
15

ptico, tendo a luz como um dos elementos que
controlam o funcionamento deste centro.
Os estmulos luminosos tambm atuam sobre a
glndula pineal, que secreta a melatonina, um
neuro-hormnio implicado na cronobiologia do
ciclo vigilia-sono. A secreo de melatonina
segue um padro programado com seu pico
mximo nas primeiras horas da noite. Alguns
hormnios e neurotransmissores tem sua
secreo vinculada ao ciclo vigilia-sono,
facilitando o estado de viglia ou estado de
sono.
Nas primeiras horas da manh, h aumento da
secreo do hormnio tireoidiano, de cortisol e
de insulina. O hormnio do crescimento tem seu
pico de secreo durante o sono No-REM,
assim como a testosterona. A maioria dos
frmacos que atuam no CNS diminui o sono
REM. O uso prolongado causa tolerncia, e
dficit crnico no sono REM.

Benzodiazepinas
Esta classe tem inmeros frmacos
introduzidos, entre eles temos: alprazolam,
cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham
ao hipntica e sedativa, estes frmacos, so
mais usados como ansioltico. Alguns
mecanismos bioqumicos explicam a ao dos
hipnticos e sedativos, tais como inibio
especifica de enzimas respiratrias e
desacoplamento da fosforilao oxidativas. Os
hipnticos e sedativos talvez sejam frmacos
estruturalmente inespecficos.

Figura 48: (A) anel aromtico ou heteroaromtico essencial
para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a
atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B)
Interao com resduos de no receptor triazol e imidazol-
benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreo
facilitada: (C) Grupo acessrio relao com planaridade do
anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.
So moduladores alostricos do receptor, s
produzem efeito se o GABA tiver sido libertado
do neurnio pr-sinptico e se encontrar no
receptor

Figura 49: (A) anel benznico; (B) anela diazepnico; (C)
substituinte 5-arila.

Figura 50: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.

Os benzodiazepnicos mais consumidos de
forma ilcita so o Lorazepan e o Aloprazolam. O
termo benzodiazepnicos refere-se poro da
estrutura composta por um anel benzeno fundido
a um anel diazepnico de 7 membros. Todos os
benzodiazepnicos tm um substituintes 5 arilas.
Os benzodiazepnicos aumentam a durao do
sono estgio 3 e 4 No-REM, supresso do sono
REM, diminuem a latncia do sono. Eles so
indicados para pessoas com ansiedade,
transtorno de ansiedade, convulses, sndrome do
pnico, abstinncia alcolica, depresso, etc.
Os benzodiazepnicos tm rpida redistribuio do
SNC para outros tecidos, rpida eliminao por
biotransformao e presena de metablitos
ativos.
Este frmaco tem ao curta seu tempo de meia
vida mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos
colaterais so sonolncia, confuso, amnsia,
euforia, alucinaes, ansiedade, taquicardia e
efeitos aditivos com outros depressores do SNC.
O uso prolongado causa abstinncia
inversamente os benzodiazepnicos prolongam a
ao do GABA.

Figura 51: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a
variao da posio dos tomos de nitrognio (1,4) s
conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas
. (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel
fusionado em d (cetazolan e oxazolam) so pr-frmacos que
se transformam aps ativao em benzodiazepinos clssicos.

16

Barbitricos
At hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitricos,
mas comercializamos apenas cerca de 30. Os
barbitricos tm ao sobre o SNC e o msculo
esqueltico, liso e cardaco. Dependendo da dose
e via de administrao, os barbitricos produzem
diferentes graus de depresso do SNC. Eram
usados como sedativos e hipnticos, hoje em dia
sua aplicao como anestsico e
anticonvulsivante. Os barbitricos podem
potenciar a ao GABArgica inibitria de um
modo parecido aos benzodiazepinas, porque
levam a um aumento de abertura do canal de Cl
tambm reduzem a transmisso glutaminrgica.
Apenas os cidos barbitricos 5,5-di-substituido
ou os 5,5-tiobarbitricos possuem propriedades
hipnticas, anticonvulsivos ou anestsicos
aceitveis. A natureza do substituinte em C
5

influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia
vida curto ou muito curto so obtidos com
substituintes insaturados ou halogenados.
Substituintes alifticos saturados ou aromticos
do aos barbitricos com tempo de meia vida
longas.

Figura 52: (A) o aumento do nmero de carbono aumenta a
lipofilicidade: ramificao, insaturao, substituio de
aromticos e ciclos por alifticos, aumenta a atividade e
encurta a ao. Halognio em R1 e R2= alquila aumenta a
potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ao, alquilas nos dois
nitrognios, inativa a molcula (no-cido). (C) enxofre (S)
encurta ao.

Ao longa- grupo fenila insaturado em 5;
Ao curta- cadeia longa em 5;
Ao intermediria- cadeias menores e menor
ramificadas em 5;
Ao-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em
5.

Figura 53: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C)
pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital.



ANTIDEPRESSIVOS
Os transtornos do humor so desordens
psiquitricas em que h predomnio de
alteraes de humor e sintomas vegetativos
associados de alteraes no apetite, libido,
sono, peso, etc. que perduram por semanas a
meses.
A teoria monoaminrgica da depresso
prope que a depresso consequncia de
uma menor disponibilidade de aminas biognica
cerebrais, em particular de serotonina,
noradrenalina e dopamina.
O mecanismo de ao dos antidepressivos
baseia-se no aumento da disponibilidade
desses neurotransmissores na fenda sinptica,
seja pela inibio de suas recaptao, pela
inibio da enzima responsvel pela
degradao.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos
por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais
tarde se determinou que a ao desses agentes
se fizesse pela inibio da enzima
monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da
recaptao de noradrenalina ou serotonina.

Inibidores MAO
Foram uns dos primeiros frmacos usados no
tratamento da depresso. A MAO uma enzima
portadora de flavina, localizada na membrana
externa das mitocndrias e encontradas nos
terminais nervosos, no fgado e em outros
rgos. Estas enzimas oxidativas inativa as
aminas biognicas, tais como NE, DA e 5-HT.
Os inibidores de MAO ligam-se de forma
irreversvel e no seletiva s enzimas MAO-A e
MAO-B.

Figura 54: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida;
(D) moclobemida inibidor reversvel MAO-A 3 gerao.
Tricclicos
So relativamente no seletivo em suas aes,
sendo caracterizado como inibidores da
recaptao de NE e 5-HT. Os frmacos
tricclicos atuam como inibidores do mecanismo
de recaptao neuronal. Esto associados s
suas similaridades conformacionais com a NE.
Estruturalmente os tricclicos no muitos
seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel
tricclico, cadeia com trs carbonos e amina
terciria.
17


Figura 55: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina;
(D) doxepina; (E) trimipramina.

Figura 56: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina.
Os tricclicos mais seletivos para inibio de recaptura de
NOR apresenta anel tricclico, cadeia com 3 carbonos e amina
secundria.


Inibidores da recaptao de serotonina
A fluoxetina um antidepressivo seletivo para
inibio da recaptao de 5-HT apresenta
pouca toxicidade. Eles esto envolvidos no
aumento da neurotransmisso serotoninrgica
em algumas reas de crebro, pelo aumento da
liberao de 5-HT somatodendrticos e
terminais, os quais, normalmente, exercem
efeito negativo sobre os neurnios
serotonrgicos.




















































































18

ANESTSICOS
ANESTSICOS LOCAIS (AL)
So usados para abolir a sensao de dor em
regies restritas do corpo. So muito usados em
cirurgias odontolgicas e oftalmolgicas, com
inteno de provocar o bloqueio parcial ou
completo, da transmisso de impulsos nervosos
perifricos ou terminaes nervosas.
Compreende um grande nmero de molculas
de diferentes estruturas qumicas, como amino-
steres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio-
esteres, tio-aminadas, derivados da ureia,
polister, derivados de monoterpenos de carano,
capazes de bloquear, reversivelmente a conduo
do estimulo nervoso.
A cocana foi isolada em 1860, por Albert
Niemann que constatou que a mesma causava
entorpecimento da lngua.

Figura 57: Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a
molcula da cocana, tambm descobriu o gs mostarda, muito
usado na 1 guerra mundial. Comeou sua carreira como
estagirio de farmcia na prefeitura de gttigem.


Figura 58: molcula de cocana vista de quatro formas.

As propriedades anestsicas da cocana levaram
sua classificao como o primeiro anestsico de
ao local. A tentativa de diminuir o potencial
txico da cocana levou ao desenvolvimento de
anlogos sintticos e, em 1980, sintetizou-se a
benzocana, um ster derivado do cido
benzoico, assim como da cocana, em 1904
apareceu o primeiro AL sinttico, a procana.

Figura 59: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina.


Relao estrutura atividade (REA)
A estrutura qumica tpica dos ALs se caracteriza
por uma regio hidroflica (grupamento amina) e
outra hidrofbica (anel aromtico) separadas por
um grupo polar do tipo ster ou amida.

Figura 60: (A) Resduo aromtico (lipoflico); (B) cadeia
intermediria ster ou amida; (C) resduo amnico tercirio
(hidroflico).

Figura 61: Frmula geral dos ALs. (A) Centro lipoflico; (B)
Cadeia intermediria; (C) centro hidrofilico.

O radical aromtico a poro lipossolvel
(penetra no nervo) a cadeia intermediria trata da
variao da potncia e toxicidade, e o grupo
amina ionizvel sofre influncia do pH do meio,
influenciando a velocidade de ao.
Os anestsicos locais apresentam valores de
pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenas na proporo
entre a forma neutra e a carregavel. Por serem
molculas anfiflicas, os ALs tm grande afinidade
pelas membranas celulares.
Os exemplos de amidas so a lidocana,
bupivacana e prilocana. Os exemplos de steres
incluem a cocapina e ametocana.

Figura 62: (A) Lidocana; (B) Bupivacana; (C) Prilocana.
A ligao molecular que existe nos ALs do tipo
ster mais fcil de ser quebrado que a ligao
molecular do grupo amida, por isso os steres so
mais estveis em soluo e no podem ser
armazenados por tanto tempo quanto as amidas.

Figura 63: Ligao da molcula da procana ao aceptor.

. A introduo de um grupo na posio para do
anel fenlico pode aumentar esta polarizao, caso
este grupo (por exemplo, NH
2
) for doador de
eltrons ou diminu-la, se o grupo for aceptor de
eltrons (por exemplo, NO
2
).

Figura 64: Influncia dos grupos substituintes no anel
aromtico dos ALs. (A) Favorvel; (B) desfavorvel.

19

No primeiro caso, o composto resultante uni-se
ao aceptor firmemente, e assim prolongar a ao
anestsica local.
No segundo caso, o composto resultante no
poder ligar-se to bem ao aceptor quanto o
composto matriz e, consequentemente, sua
atividade anestsica local ser reduzida.
O mesmo resultado ser obtido se o sistema de
duplas ligaes conjugadas for interrompido com a
introduo de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel
aromtico e o grupo carbonila.
Em todos os ALs dos tipos ster e amida o
grupo carbonila ativado pela presena de carga
positiva parcial no tomo de carbono. Isso
possibilitado pelas duplas ligaes conjugadas,
que permitem nuvem eletrnica do anel
aromtico deslocalizar-se at o oxignio da
carbonila.

Figura 65: Efeito sobre a nuvem eletrnica , da introduo
de um grupo CH2- entre o anel aromtico e o grupo
carbonila.

O metabolismo da maioria dos steres resulta na
produo de cido-amino-benzico (PABA) que
pode ser associado a reaes alrgicas, enquanto
as amidas raramente causam reaes alrgicas

Figura 66: (A) ster; (B) Amida. Modificao durante a ao.
Todos os ALs so bases fracas, podendo se
apresentar de duas formas: no ionizada (B) ou
ionizada (BH
+
). O pKa de uma base fraca define o
pH no qual as duas formas coexistem em
equilbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de
uma determinada droga, haver maior proporo
de uma das formas, a ionizada ou no ionizadas.



Mecanismo de ao
Os ALs bloqueiam a ao de canais inicos na
membrana celular neuronal impedindo a
neurotransmisso potencial de ao. A forma
ionizada do AL liga-se de modo especifico aos
canais de sdio, inativando-os e impedindo a
propagao da despolarizao celular. A ligao
especfica ocorre no meio intracelular
ultrapassando a membrana plasmtica para ento
bloquear os canais de sdio.
O bloqueio das fibras nervosas ocorre
gradualmente, iniciando com a perda de
sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a
perda de tnus muscular esqueltico.
Em membranas excitveis, eles inativam canais
de sdio voltagem dependentes, impedindo o
influxo de ons necessrios despolarizao da
membrana.
Os mecanismos de ao do AL envolvem tanto a
interao com a fase lipdica membranar quanto
com o stio na protena canal de sdio voltagem-
dependente, os ALs ligam-se a uma, ou mais
regies diferentes da protena canal de sdio,
bloqueando o transporte de ons.
A teoria dos lipdios sugere que o AL, por sua
atividade na bicamada lipdica, produz uma
alterao no empacotamento dos lipdios,
causando uma modificao conformacional nos
canais de sdio, o que levaria a inativao
temporria da mesma.

Figura 67: propagao do impulso nervoso.

Figura 68: (A) regio extracelular; (B) citoplasma; (AL)
anestsico local; (C) canal de sdio. Interao AL com a fase
lipdica e as possveis vias de acesso deste sitio na protena
canal de sdio.
Efeitos adversos
A superdose de AL e a absoro sistmica
rpida podem provocar reaes sistmicas
adversas afetando o SNC, com sintomas como,
nuseas, euforia, tontura e, na pior das hipteses,
convulses, coma, parada cardaca ou respiratria
e morte, o sistema cardiovascular, com
bradicardia, hipotenso e um estado semelhante
de choque.







ANESTSICOS GERAIS (AGs)
So frmacos que produzem analgesia, perda de
conscincia, relaxamento muscular e reduo da
atividade reflexa, deprimindo no seletivamente,
mas reversivelmente, o SNC.

20

Classificao
Os AGs so divididos em anestsicos por inalao
e anestsicos intravenosos.

Anestsicos por inalao (AI)
Podem ser gases ou lquidos volteis, variam
quanto a potencia, segurana e capacidade em
induzir anestesia e relaxamento muscular. Com
base em sua estrutura qumica, os lquidos
volteis so divididos em teres e hidro
carbonetos halogenados.

xido nitroso
Conhecido tambm como gs do riso, incolor e
no-inflamvel, com sabor doce. o menos txico
dos anestsicos gasosos. obtido pela
decomposio trmica do nitrato de amnio.
N
2
O

ter
Lquido incolor, muito voltil, inflamvel, com odor
pungente. O ter preparado por vrios mtodos.
O mais usado a desidratao do etanol.


Halotano
Lquido no inflamvel, no explosivo e no
irritante. A presena de trs tomos de flor
confere-lhe estabilidade alta. usado para
pacientes asmticos, pois os bronquolos.
preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2
tritifluoretano com bromo e tambm preparado
pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano
com cloro.

Enflurano
Lquido incolor, lmpido, estvel, potente, no
inflamvel, com baixo ponto de ebulio. Suas
propriedades so parecidas do halotano.

Relao estrutura atividade (REA)

Figura 69: (A) grupo etlico: com tomos de H substitudos
por halognios F e Cl; (B) grupo metlicos: com tomos de H
substitudos por halognios F e Cl. No podem ter todos
tomos de H substitudos por halognios.

Anestsicos intravenosos
Os anestsicos intravenosos so slidos no
explosivos. Produzem perda rpida de
conscincia. Os mais usados so os barbitricos
de ao ultra rpida e cetamina. Todos so
usados como anestsicos basais, so usados
para alcanar um grau de inconscincia antes da
administrao do anestsico.

Figura 70: barbitricos (hipntico-sedativos); X=O e S mais
lipoflico; R=H e CH3 efeito excitatrio indesejveis; R e R=
cadeia alqumica longa e ramificada.

Figura 71: Hexobarbital: R=-CH3 ; R= -C6H9 ; R=-CH3 e X=
O.

Figura 72: Metoexital. Tiopental.


Midazolam
Faz parte da classe dos benzodiazepnicos, age
nos receptores GABArgicos aumentando a
permeabilidade neuronal aos ons cloretos,
colocando a clula num estado de
hiperpolarizao. Seus efeitos so ansiolise,
relaxamento muscular, amnsia e em altas doses
pode causar hipnose.






Propofol
Frmaco de ultra curta durao da classe dos
anestsicos parenterais. O mecanismo de ao
proposto atividade agonista de receptores do
tipo GABA. Sua ligao provoca a abertura de
canais de ons cloreto levando hiperpolarizao
neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto
Michael Jackson antes de sua morte.


21

Cetamina
Uma droga dissociativa usada para anestesia,
com efeito hipntico e caractersticos analgsicos.
Os efeitos negativos podem incluir boca seca,
problemas respiratrios e acelerao cardaca.


Flumazenil
um antagonista dos efeitos hipnticos, sedativos
e da inibio psicomotora provocados pelos
benzodiazepnicos. Ele se liga com alta afinidade
a locais especficos sobre o receptor GABA, onde
impede a ligao e os efeitos hipinticos dos
benzodiazepnicos.


Etomidato
um frmaco anestsico hipntico de curta
ao, administrado por via endovenosa
geralmente utilizado em induo de anestesia
geral. Algumas de suas particularidades so a
estabilidade cardiovascular e a inibio do eixo
hipotlamo hipofisrio quando administrado em
infuso contnua. Diminui a presso intracraniana.
No libera histamina e sua dose letal 16 vezes
maior do que a dose teraputica. Efeitos
adversos: A injeo frequentemente dolorosa e
induz movimentos musculares mioclnicos.
Produz supresso suprarrenal importante
(diminuio da sntes de corticides), o que limita
seu uso prolongado, j que esta se relaciona com
uma menor taxa de sobrevida ps-operatria,
mesmo motivo pelo qual o uso contraindicado,
por exemplo, em caso de choque sptico.



Associao anestesia
Alguns pacientes recebem frmacos,
suplementares geralmente modificaes pr-
anestsicas. Esta prtica tem o objetivo de reduzir
a ansiedade que so usados sedativos e
hipnticos, como os barbitricos: amobarbital,
pentobarbital e secobarbital. Neuroltipticos
fenotiazinicos e ansiolticos como o
clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
Controle da dor: a administrao
analgsica potente como alfaprodina,
fentanila, hidromorfina e pantopon.
Inibio da salivao: os mais usados
so os anticolinrgicos, como atropina,
escopolamina e a hiosciamina.
Preveno de nusea e vmito: usando
antiemticos fenotiaznicos, propiomazina,
e tietil piperazina.
Produo do relaxamento do msculo esqueltico,
os agentes mais usados so: Galamina agentes
bloqueadores no despolarizantes como
dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores
despolarizantes, como decametnio e
suxametnio.

Mecanismo de ao
Varias teorias foram propostas para o mecanismo
de ao dos anestsicos gerais. As teorias
explicam somente os efeitos produzidos por estes
anestsicos. Os AGs so medicamentos
estruturalmente inespecficos.

Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos causados pelos
anestsicos gerais so:
Anestsicos por inalao: parada
circulatria (dose excessivas), arritmias,
depresso ventilatria, dano heptico.
Anestsicos intravenosos: depresso
ventilatria acentuada e apneia aps
injeo rpida ou superdose.








HIPNOANALGSICO
Os analgsicos so depressores seletivos do SNC
usando para aliviar a dor sem causar a perda da
conscincia. Agem elevando o limiar da percepo
da dor.

HIPNOANALGSICO EXGENO
O pio usado h centenas de anos para aliviar a
dor extrado da papoula. Seu uso dizimou-se por
todas civilizaes antigas. Aps o isolamento e da
proposio da estrutura da morfina iniciou-se uma
fase de intensivos trabalhos de modificao
molecular visando obteno de melhores
analgsicos. A metadona foi desenvolvida na
Alemanha durante a 2 guerra mundial. Os
americanos sintetizaram e testaram centenas de
substncias quimicamente relacionadas. Esta
modificaes moleculares resultaram na
22

introduo de dextromoramida, dipipanona, iso-
metado e frmacos similares.

HIPNOANALGSICO ENDGENO
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e
identificaram uma substncia endgena que
exerce efeito hipnoanalgsico parecido ao da
morfina. Foi um polipeptdio extrado do crebro
de vrios vertebrados. Chamada endorfina, a
ao narctica dessa substncia antagonizada
seletivamente pela Naxolona.

Relao estrutura atividade (REA)
Hughes isolou do crebro de porcos dois
pentapeptdios que diferem apenas em um
aminocido. Foram chamadas respectivamente,
de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas
estruturas so:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
So substncias encontradas nas regies de
receptor opiceo e liga-se a ele com afinidade
comparvel da morfina, produzindo efeitos
semelhantes a esta. Seus efeitos so
antagonizados pela Naxolonas.
J tentou-se explicar a anestesia produzida por
acupuntura atribuindo a essa prtica a liberao
do hipnoanalgsico endgeno.
Varias endorfinas, chamadas , , e foram
isolados do extrato hipotalmico neuro-hipofisrio.
O isolamento e caracterizao desses
hipnoanalgsico narcos-endogenos forneceram
subsdios para o planejamento racional de novos
analgsicos narcticos. As modificaes
estruturais nas encefalinas, que j so mais de
1000 anlogos, resultam em analgsicos que no
causem dependncia, nem apresentei as
atividades antidiarricas e antifngicas na morfina
e seus derivados.

Figura 73: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina.

Figura 74: resduo Leu/Met; tirosina; Phe: remoo de Tyr
diminui a atividade; Substituio de L-aa por D-aa produz
resistncia a peptidases; Virias conformaes causam
ligao em diferentes tipos de receptores opiides.

Mecanismo de ao
As aes farmacolgicas dos hipnoanalgsicos
devem se complexao destes frmacos com
receptores especficos localizados na regio
periaquedutal central cinzenta da medula
espinhal, interferindo os impulsos da dor nas
vizinhanas do tlamo.
Levando em considerao que os analgsicos
derivados da morfina ou anlogos e a ele tm em
comum o grupamento N-metil--fenilpiperidina.
Nestes trs stios so essenciais:
1. Uma poro plana, que permite a ligao com
anel aromtico do frmaco atravs de foras
de Van Der Waals;
2. Um stio aninico, capaz de associar-se com o
nitrognio protonizado do frmaco;
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a
poro CH
2
-CH
2
- que se projeta do anel
peperidinico, que jaz perpendicularmente ao
plano que contm o anel aromtico e o
nitrognio protonizado.

Morfina
Substncia cristalina brancas e inodora,, de sabor
amargo. insolvel em gua, mas solvel em
solues em solues alcalinas devido presena
do grupo hidroxila fenlico. As formas mais
usadas na medicina so o sulfato e o cloridrato. A
morfina destoxificada no fgado, por conjugao,
junto ao grupo hidroxi-3-fenlico.

Figura 75: molcula da morfina. constituda por um anel
aromtico e dois heterociclicos.

Relao estrutura atividade (REA)
A morfina derivada da semente da papoula.
Inicialmente foi isolada do pio, em 1803. Robison
props uma estrutura para a morfina, em 1925. A
morfina existe no pio em concentraes entre 5 e
10%. Os estudos da relao estrutura atividade
nos derivados da morfina permitiram que se
chega-se s seguintes concluses:
1. O bloqueio da hidroxila fenlica resulta na
diminuio da ao depressora no SNC e
aumento da ao antitussgena, bem como
aumento da ao convulsivante;
2. O bloqueio da hidroxila alcolica ou sua
oxidao ou substituio resulta em aumento
da ao depressora no SNC, aumento
moderado da ao estimulante, bem como
aumento da toxicidade;
3. Deslocamento da hidroxila alcolica da
posio 6 para posio 8, no composto
reduzido, provoca queda brusca da atividade
analgsica;
4. Inverso da configurao da hidroxila no
carbono 6 aumenta a potencia analgsica;
23

5. Hidrogenao da dupla ligao em 7 e 8
resulta em atividade depressora igual ou
superior do prottipo;
6. Substituio no anel aromtico diminui a
atividade de analgesia.
7. Quebra da ponte etrea entre 4 e 5 implica em
diminuio da atividade.
8. A abertura do anel piperidinico provoca
diminuio da atividade;
9. Desmetilao na posio 17 e aumento da
cadeia aliftica no N resultam em diminuio
da potncia. Se substituintes tiver 3 carbonos
insaturados, surgir ao antagonista
competitiva.
A maioria dos derivados da morfina so usados na
forma de sal.

Figura 76: (A) Morfina; (B) Modificao no 3-OH; (C) 3,6
diacetilmorfina (herona); (D) modificao no anel E; (E)
etorfina; (F) adio do 14 beta-OH; (G) substituio do 6-OH
por meio metileno.



Figura 77: (A) aromtico; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D)
apiperidina; (E) tetrahidrofurano.

Todas as substncias que possuem esta estrutura
de 5 anis possuem atividade analgsica. A fuso
entre os anis B e C devem ser Cis e a fuso
entre os anis C e D devem ser Trans. Alm disso
a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-
OH) e um lcool (6-OH).

Herona
Herona obtida pela reao da morfina com
anidrido actico. Foi proposto como antdoto da
dependncia morfina. O nome cientifica da
herona diacelmorfina. Sua atividade analgesia
superior da morfina, tende a provocar
dependncia.

Figura 78: Reao do anidrido (A) com morfina (B) actico
formando a herona (C). grupo amino no carregado pode
atravessar a BHE e, carregado na interao com receptor.

Efeitos adversos
Podem provocar depresso respiratria,
constipao, vmitos, nuseas, distrbios
cardiovasculares e diversos outros efeitos
adversos, tais como tonturas, obnubilizao e
alteraes do humor. O uso crnico pode causar
tolerncia e dependncia fsica e psquica. No
tratamento de desintoxicao de pacientes
dependente de herona e outros agentes
morfinides usam-se frmacos diversos:
Metadona, por via oral;
Misturas de metadona e naloxona, por via oral;
Acetilmetado, pr-frmaco do metadol.






Fenilpiperidinas
Apresentam algumas semelhanas com a morfina,
com o tomo de carbono e quartenrio central,
cadeia etilnica, o grupo amino e o anel
aromtico. Diversas fenilpiperidinas e frmacos
aparentados tm atividade hipnoanalgsica.
Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina,
hidroxipetidina.

Difenilpropilaminas
So usados na forma de sais, principalmente
como cloridratos, que so cristalinos brancos ou
incolores, todos solveis em gua. Embora no
tenham o anel piperidinico do grupo N-metil--
fenilpiperidina presente na morfina, peptina e
anlogos, em solues e no meio interno formam
parcialmente tal anel graas atrao dipolo-
dipolo que se estabelece entre o nitrognio bsico
e o grupo carbonlico. A esta classe pertencem os
seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol,
dipipanona e fenadoxona.

24

Antagonistas dos narcticos
So frmacos que evitam ou eliminam a
depresso respiratria excessiva provocada pela
administrao de analgsicos narcticos. Eles
agem competindo pelos mesmos stios receptores
dos hipnoanalgsicos, com os quais so
estruturalmente aparentados, sendo a nica
diferena a poro ligada ao tomo de nitrognio
aminico.
Tambm so usados em testes de dependncia
narcticos. Por exemplo, a Nalorfina causa
dilatao da pupila em indivduos dependente e
diminuio das dimenses da pupila em no
viciados.
Os antagonistas dos narcticos competem com
estes pelos mesmos receptores, pois so
parecidos com os narcticos, diferindo apenas
pelos grupos ligados ao tomo de nitrognio
amnico.








































































ANTI-INFLAMATRIO
Tm a finalidade de controlar o processo
inflamatrio, quando esta se encontra exacerbado.
Os anti-inflamatrios so classificados de acordo
com o seu mecanismo de ao em anti-
inflamatrios no esferoidais e frmacos anti-
inflamatrio esferoidais.
O processo inflamatrio dependente de enzimas
como a fosfolipase A
2
, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2,
as quais sintetizam os mediadores do processo
inflamatrio na cascata do cido araquidnico.

Fosfolipase A
2
, COX e 5-LO
A ciclooxigenase ou prostaglandina H sintetase foi
inicialmente purificada em 1976 e clonado em
1988. Recentemente foi isolada a segunda forma
da COX , sendo expressa na presena de
citocinas e fatores de crescimento.
Inibidores seletivos de COX2 no se ligam a
Argenina 121, stio de ligao do cido
araquidnio e dos cidos carboxlicos dos inibores
da COX-1, gerando um antagonismo no
competitivo.

Relao estrutura atividade (REA)
Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade
anti-inflamatria,baseado na estrutura dos cidos
25

acticos indies, tendo como prottipo a
indometacina.
A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos,
Oxicams e outros, possuem em comum:
1: cido central;
1: anel aromtico ou heteroaromtico;
1: centro lipoflico adicional.

Indometacina
um medicamento, derivado do Indol metilado e
relacionado com o diclofenaco. Inibe a produo
de prostaglandina sendo indicado para o alivio da
dor, febre e inflamao em pacientes com osteo-
artrite.



Salicilatos
So analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios.

cido saliclico
Usado deste o sc. 19 usado localmente para
retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na
poro Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2.
Toda a estrutura necessria para seus efeitos
farmacolgicos, reduzindo a sua acidez, diminui-
se atividade anti-inflamatria. A OH em para ou
meta, gera perda da atividade.
Halognio no anel aromtico, gera aumento da
atividade e toxicidade.
Substituio no C
5
no cido saliclico, gera um
aumento da atividade anti-inflamatria. Derivados
menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem
ser por:
Formulao de sais, steres ou amidas no grupo
carboxila;
Substituio do grupo OH;
Modificao de ambos os grupos funcionais.

cido acetilsaliclico
Possui atividade anti-inflamatria, analgsica e
antipirtica. o mais usado dentre os salicilatos,
um anti-agregante plaquetrio devido ao poder de
doar o grupo acetil, possui um metablito ativo
(salicilato).






































ANTIVIRAIS
So substncias usadas no tratamento eprofilaxia
de doenas causadas por vrus. Os vrus
pertencem a duas grandes classes: os vrus de
DNA e os vrus de RNA.
Os agentes antivirais tm sido pesquisados deste
1938, no apenas por triagem emprica e por
modificao molecular de substncias ativas, mas
tambm por mtodos mais racionais.
Inibio da fixao, penetrao e liberao do
material gentico viral;
Inibio da sntese de cidos nucleicos;
Inibio da traduo do RNAm viral;
Inibio da transcriptase reversa (TR);
Inibio das proteases virais.
As substncias que apresentam atividade antiviral
pertencem s seguintes classes:
Adamantanas: amantadina, rimantadina e
tromantadina;
Nucleosideos, nucleotdeos e anlogos:
cido poli-8-azidoadenilixo, cido poli-8-
dimetilaminoadenilico;
Tiossemicarbazonos: citenozona,
metisoprinol;
Amidinas, guanidinas e anlogos:
canavanina, guanidina;
Isoquinolinas: famofina, memotina;
Benzimidazois.
26

As caractersticas desejadas de um antiviralso:
Amplo espectro;
Inibio completa da replicao viral;
Capacidade de atingir o alvo sem interferir
com o sistema imune do hospedeiro;
Toxicidade mnima;
Atividade frente a mutantes resistentes.

Mecanismo de ao
Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e
processos do ciclo replicativo viral.
A amanatadina e derivados bloqueiam a
penetrao de certas cepas de vrus de RNA nas
clulas dos mamferos e inibem o
desencapamento destes vrus no interior das
clulas hospedeiras.
A amantadina e rimantadina, so as primeiras
drogas usadas contra o influncia. Elas inibem a
ao da protena M
2
. Os adamantanas possuem
alguns problemas, o primeiro deles que so
neurotxicos, atacando o SNC como efeito
colateral.
Inibi a penetrao da partcula viral;
Bloqueia desencapsulao do genoma viral e
transferncia deste para a clula hospedeira;
Impedimento estrico do canal inico formado
pela protena viral M
2.


Figura 79: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina.
O interferon age por inibir a ligao do RNAm viral
aos ribossomos. Esta inibio seletiva, pois o
inicio da sntese de protenas virais impedido
sem interferncia na traduo do RNAm da clula
hospedeira.os interferons so eficazes contra
vrus da hepatite B, hepatite C, papilovrus, herbes
e cncer.


Inibidores da neuraminidase
Representam a nova classe de agentes anti-
vricos para o tratamento da gripe. Um dos
primeiros compostos que atuam como inibidor da
neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3-
didesidro do cido silico. A substituio de um
grupo hidroxila deste composto por um grupo
quanidino levou ao aparecimento de um inibidor
muito mais potente, que o zanamivir.
A neuraminidase cliva as ligaes glicosdicas
entre cido silico e acar adjacente causando
danos ligao do vrus ao alvo pela H.

Uridina
uma molcula formada quando uma uracila
ligada a um anel de ribose via uma -N
1
-ligao
glicosdica. Ela ativa contra o DNA do vrus.

Figura 80: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D)
Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5-
aminoidoxuridina.