1

Universitatea de stat din Moldva

Facultate de Chimie i Tehnologie Chimic
Departamentul Chimie Industrial i Ecologic



Referat
Preparate utilizate in chimioterapia tumorilor maligne: antimetaboliti (6-
mercaptopurina, 5-fluoracil), alcaloizi citostatici (vinblastina, vincristina), preparat
sintetice (procarbazina, mitoxantrona)


A realizat:
Neaga Cristina,
Gr. TPCM, anul II


Profesor:
Culea Maria,
lector superior


Chiinu,2013
2

CUPRINS

Introducere...............................................................................................................3
Capitolul 1: Generalitati despre medicamentele antineoplazice...................4
1.1Clasificarea chimioterapicelor..................................................................4
1.2 Mecanismul de actiune al chimioterapicelor.........................................5
1.3 Farmacocinetica chimioterapicelor........................................................6
1.4 Modul de administrare a chimioterapicelor..........................................7
1.5Indicatiile chimioterapicelor....................................................................7
1.6 Contraindicatiile si precautiile chimioterapicelor..............................7
1.7 Efectele adverse ale chimioterapicelor..................................................8
Capitolul II. Antimetaboliti............................................................................................9
2.1.6-Mercaptopurina.....................................................................................9
2.2. 5-Fluoruracil...........................................................................................13
Capitolul III. Alcaloizi citostatici......................................................................16
3.1. Vinblastina...............................................................................................16
3.2. Vincristina...............................................................................................19
Capitolul IV Preparate sintetice:......................................................................20
4.1 Procarbazina....................................................................................................20
4.2 Mitoxantrona....................................................................................................22
Concluzii...............................................................................................................27
Bibliografie...........................................................................................................28
3

Introducere
Medicamentele antineoplazice fac parte din mai multe clase farmaceutice care au
drept scop eliminarea celulelor canceroase din organism. Numita in mod curent
chimioterapie, aceasta medicatie poate fi utilizata pentru a eradica tumora complet,
a o micsora pentru a intervene cu o alta terapie (chirurgie, radioterapie) sau a
ameliora simptomele, atunci cind cancerul este incurabil.
Medicamentele antineoplazice includ chimioterapicele citotoxice, dar si agentii
hormonali si terapiile biologice tintite. Chimioterapicele sunt incorporate in
celulele canceroase si opresc dezvoltarea lor intr-o anumita faza. Astfel ele nu se
mai pot reproduce, iar tumaora isi va reduce dimensiunile. Odata cu celulele
maligne, si o parte din celulele normale preiau aceste medicamente din circulatie;
unele celule pot repara defectele produse de chimioterapice, dar alte tesuturi sunt
vatamate ca urmare a acestei terapii.
Medicamentele antineoplazice pot fi administrate sub forma de tablete sau injectie
ori perfuzie intravenoasa, in functie de preparat, scopul terapeutic, starea
pacientului. Exista medicamente specific pentru anumite tipuri de cancer si unele
cu utilizare foarte larga in malignitatile umane.
Medicamentele citostatice utilizate mai frecvent includ: ciclofosfamida,
doxorubicina, fluoruracilul, metotrexat,cisplatin, carboplatin, citarabina,
bleomicina, vincristina s.a. Hormono-terapia poate fi indispensabila in anumite
cancere (glanda mamara, endometru, prostata), iar substantele mai des intilnite
sunt:tamoxifen, anastrozol, estrogeni, progesteron, goserelina.




4

Clasificare
Dupa clasa farmaceutica si structura chimica, medicamentele antineoplazice se
clasifica in:
1 Agenti alchilanti
Derivati de azot mustar: clorambucil, estramustin
Oxazofosforine: ciclofosfamida, ifosfamida
Alchil sulfonati: busulfan
Triazene: dacarbazina
Derivati de etilen-amine: trietilenthiofosfamida
Saruri de platina: cisplatin, carboplatin
Nitrozureice: carmustin, streptozocin.
2 Antimetaboliti
Analogi purinici: mercaptopurina, pentostatin, tioguanina, azatioprina
Analogi pirimidinici: 5-fluoracil, citarabina, floxuridina.
Antagonisti ai acidului folic: metotrexat
3 Antibiotice
Antracicline: doxorubicina, idarubicina, daunorubicina
Altele: mitomicina, bleomicina, mitramicina, actinomocona
4 Agenti derivati din plante
Derivati de epipodofilotoxine: etoposid, teniposid
Alcaloizi de vinca: vincristine, vinblastine
Taxani: paclitaxel
5 Agenti antineoplazici diversi: L-asparginaza, procarbazina, mitotan, hidroxiureea
6 Analogi si antagonisti hormonali
5

Estrogeni: tamoxifen
Progestative
Androgeni, flutamid
Antagonisti ai stomatostain: octreotid
Antagonisti LH-RH: buserelin, leuprolid
7 Anticorpi monoclonali
8 Agenti imunomodulatori
Interferoni: IFN alfa-2a, IFN alfa-2b
Levamisol
Interleukine
Mecanism de actiune
Agenti alchilanti: Sunt cea mai mare clasa de medicamnete antineoplazice. Acestia
interfera cu celulele canceroase in orice stadiu al dezvoltarii lor, modificind
structura AND-ului si prevenind multiplicarea celuleleor tumorale. Realizeaza
acest lucru prin introducerea unei grupari alchil la nivelul unei grupari nucleofile
(amino, fosfat, hidroxil, carboxyl) din celula maligna. In functie de punctual de
legare compusii din aceasta clas apot determina in celula-tinta: producerea de
protein aberanta, intreruperea lantului AND, inhibarea sintezei si transcripriei
AND. Aceste consecinte intracelulare pot avea loc si in interiorul celulei sanatoase.
Antimetaboliti: Acestia sunt legati cu o structura chimica foarte apropiata de cea a
unor compusi utilizati de catre celula tumorala (nucleotide, vitamine, aminoacizi).
Pot fi integrate in AND sau utilizate pentru activitatea enzimatica, dar neavind
activitate biologica vor bloca functiile celulare.
Antibioticele: Antraciclinele functioneaza prin intrecalarea intre perechile de baza
ale AND-ului tumoral. Rezultatul este ruperea unui lant de AND si inhibitia
sintezei de ARN si ADN. In plus doxorubicina formeaza radicali activi care ataca
macromoleculele din tesutul-tinta. Acest lucru poate explica si cardiotoxicitatea
6

crescuta a antraciclinelor. Alte antineoplazice actioneaza intr-un mod similar
(idarubicina) ca si agenti alchilanti (mitomicina) sau prin alte mecanisme.
Inhbitori ai mitozei: Medicamentele antineoplazice cu acest mecanism sunt mai
active in faza de mitoza a vietii celulare. Include alcaloizii de vinca, taxanii si
estamustin. Acesti compusi functioneaza prin legarea filamentelor de tubulina,
prevenind depolimerizarea si formarea fusului de diviziune necesar mitozei.
Terapiile hormonale: Corticosteroizii pot fi utilizati si ca agenti chimioterapici in
tratamentul unor neoplazii precum mielomul multiplu, leucemii, limfoame sau pot
fi agenti adjuvanti folositi pentru a opri dezvoltarea tumorilor hormonodependente
(estrogeni, progesterone, androgeni) Totodata, antagonistii hormonali stopeaza
productia endogena a hormonilor care stimuleaza cancerul.
Agenti biologici: Folosirea de molecule tintite impotriva unor particule specific
celulelor tumorale a permis reducerea efectelor secundare ale chimioterapicelor.
Anticorpii sunt compusi sintetici directionati impotriva unor proteine specifice.
Farmacocinetica
Medicamentele antineoplazice au o farmacocinetica foarte variata, facind parte din
clase farmaceutice foarte diverse. Unele pot fi administrate oral (ciclofosfamida,
metotrexat), iar altele nu se absorb din TGI. Pentru unii compusi
biodisponibilitatea limitata sau variabila in cazul administrarii enterale recomanda
aceasta cale doar pentru tumorile de dimensiuni mici sau pentru tratamentul
paleativ al cancerului. Distributia insuficienta a anumitor chimioterapice in tesuturi
precum creierul sau testiculele poate fi o cauza de recidiva tumorala.
Unele medicamente antineoplazice formeaza compusi activi ce persista in plasma
mult timp dupa ce agentul initial nu mai este detectabil. Metabolizarea
medicamentelor antineoplazice se realizezaza la nivel hepatic sau renal.

7

Modalitati de administrare
Oral
Parenteral: intravenos, intramuscular, subcutanat
Intracavitar: pleura, peritoneu
Intrarectal
Topic
Unii agenti chimioterapici sunt mai eficienti daca sunt administrati in flux continuu
(perfuzie intravenoasa ) sau un doze foarte frecvente.
I ndicatii
Cancer pulmonar: metotrexat, cisplatin, gemcitabine s.a.
Cancer de sin: metotrexat, fluoruracil, gemcitabine s.a.
Cancer de prostata: prednisolon, cabazitaxel, docetaxel s.a.
Cancer de colon: fluoruracil, irinotecan, oxaliplatin s.a.
Cancer ovarian: bleomicina, cisplatina, topotecan s.a.
Melanom malign: dacarbazina, aldesleukin, doxorubicina s.a.
Cancer osos: metotrexat, doxorubicina s.a.
Leucemie acuta mieloblastica: citarabina, trioxide arsenic s.a.
Leucemie acuta limfoblastica: ciclofosfamida, daunorubicina s.a.
Leucemie acuta limfocitica: clorambucil, fludarabina, ciclofosfamida s.a.
Cancerul corpului sau gitului: metotrexat, fluoruracil, cisplatina, docetaxel.
Contraindicatii si precautii
Medicamentele antineoplazice au o multitudine de contraindicatii specific fiecarei
substante in parte, datorita toxicitaii severe. Acestea sunt luate in consideratie de
catre medic atunci cind sunt evaluate potentialele beneficii si riscuri pentru pacient.
In general contraindicatiile medicamentelor antineoplazice sunt:
Refuzul pacientului
8

Alergie la SA sau adjuvanti
Sarcina
Citopenii (anemie, leucocitpenie)
Interventie chirurgicala recenta
Disfunctie hepatica sau renala severa
Disfunctie cardiovasculara sau pulmonara severa
Efecte adverse foarte severe
Efecte adverse
In general, medicamentele antineoplazice pot avea urmatoarele efecte nedorite:
Simptome generale: fatigabilitate, astenie, mialgii, artalgii;
Simptome digestive: inapetenta, greata, voma, diaree
Simptome genital: diminuarea libidoului, infertilitate;
Simptome dermatologice: alopecie, sensibilitate la soare, modificare
unghiilor;
Simptome urinare: incontinenta urinara;
Altete: edeme,pilele uscata.









9

ANTIMETABOLITI
6-MERCAPTOPURINA
Denumirea 6 purinethiol sau 3,7-dihydropurine-6-thione
Tabulettae Mercaptopurini
Formula structura

Formula bruta C
5
H
4
N
4
S


Masa molara: 152,177 g/mol.
Solubilitate practic insolubil in apa, 95% in etanol, solubil in apa fierbinte.
Descriere Comprimate de culoare alb sau alb cu nuan glbuie, de form
ptrat, suprafaa superioar i inferioar plat, margini teite, cu o linie de divizare
pe una din fee i gravarea BP, suprafaa lateral cu margini rotunjite.Preparat
citostatic din grupul antimetabolitilor, antagonist al purinelor. Poseda activitate
imunosupresoare. Se utilizeaza in oncologie pentru tratamentul tumorilor maligne,
precum si ca imunodepresant. Mercaptopurina este analogul sulfidril al bazei
purinice hipoxantina i acioneaz ca un antimetabolit citotoxic.
Mercaptopurina este un precursor inactiv care acioneaz ca un antagonist purinic,
dar necesit preluarea celular i anabolismul intracelular la nucleotide
tioguaninice pentru a-i exprima citotoxicitatea. Metaboliii mercaptopurinei inhib
sinteza de novo a purinei i interconversia nucleotidelor purinice. Tioguanina este
de asemenea ncorporat n acizi nucleici i aceasta contribuie la efectele citotoxice
ale medicamentului. Mercaptopurina este convertit n nucleotide active
tioguaninice de ctre enzima hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza. Conversia
mercaptopurinei n nucleotide active tioguaninice este un proces etapizat.
Mercaptopurina poate sa fie de asemenea metilat de ctre enzima
tiopurinmetiltransferaza pentru a forma nucleotide S-metilate, care sunt de
10

asemenea citotoxice. n rezultat are loc dereglarea ciclului mitotic (faza-S), n
special la nivelul celulelor cu proliferare intens celulele hematopoetice i
tumorale, inhibarea creterii neoformaiunilor maligne i manifestarea efectului
citotoxic.Absorbia mercaptopurinei din tractul gastrointestinal este variabil i
incomplet (circa 50%). Se leag de proteinele plasmatice n raport de 19%.
Traverseaz ru bariera hematoencefalic i se regsete n cantiti nensemnate n
lichidul cefalorahidian. Se metabolizeaz n ficat (activare i catabolizare);
scindarea are loc cu participarea xantinoxidazei. Se elimin pe cale renal sub
form nemodificat (7-39%) i sub form de metabolii (acid tiouric care se
formeaz n rezultatul oxidrii primare cu participarea xantinoxidazei i tiopurine
metilate). Efectul farmacologic, n mare msur, este determinat de metabolii.
Dup administrarea oral, circa 46% din doz se elimin cu urina n primele 24
ore, iar metaboliii n urin se depisteaz chiar n primele 2 ore. Metaboliii se
determin n urin timp de cteva sptmni dup sistarea tratamentului
Timpul de njumtire este trifazic: 45 min., 2,5 ore i 10 ore. Hemodializa nu este
eficient pentru reducerea toxicitii mercaptopurinei, din cauza metabolizrii
rapide n derivai intracelulari activi.
6-mercaptopurina- depirea rezistenei:










N
N
N
N
H
SH
N
N
N
N
SH
O
OH
OH
O
P
O H
O
O H
hipoxantinguanin
fosforibozil transferaza
11


6-mercaptopurin (6-MP) trece printr-o conversie ntracelular la un nucleotid
monofosfat (6-MPF) spre a-i putea exercita aciune inhibitorie.
Unele tumori devin rezistente datorit creterii celulelor tumorale care pierd
enzima de conversie a 6-MP n 6-MPF
Metode de sinteza


Reactii cantitative(dozare) 0.2 g pulbere se trec intr-o colba cu volumul de 50 ml,
se adauga 5 ml solutie ammoniac, se amesteca 3-5 minute apoi se adauga exact 20
ml AgNO
3
de 0.1 N. Se aduce la cota cu apa distilata si se agita.Solutia se lasa pina
se aseaza precipitatul apoi se filtreaza prin hirtia de filtru intr-o colba uscata . La
25 ml de filtrat se adauga 5 ml HNO
3
(d) si excesul de AgNO
3
se titreaza cu
rodanid de amoniu 0.1 N. 1 ml de 0.1 N sol AgNO
3
corespunde 0.008510 g
C
5
H
4
N
4
S * H
2
O .
Indicatii:Leucemia limfoblastic acut: leucemia mieloblastic acut (inclusiv
leucemia mielocitar acut); leucemia mieloblastic cronic (pentru inducerea
remisiunii i terapia de meninere); leucemia granulocitar cronic.
12

Contraindicatii: Hipersensibilitate, sarcina, alaptare, trombocitopenie, viroze,
insuficienta renala sau hepatica.
Reactii adverse: Din partea sistemului limfatic i hematopoetic: supresia mduvei
osoase, leucopenia i trombocitopenia.
Din partea tractului gastrointestinal: tulburri metabolice i de nutriie frecvente;
grea, vom, pancreatit . Din partea sistemului hepatobiliar: staz biliar,
hepatotoxicitate. Monitorizarea funciei hepatice poate permite detectarea timpurie
a hepatotoxicitii. Aceasta este de obicei reversibil dac terapia cu
mercaptopurin este oprit suficient de rapid nainte ca s apar afectarea sever a
ficatului. Din partea tegumentelor i esutului subcutanat: erupii cutanate,
alopecie. Din partea sistemului reproductiv i glandele mamare: oligospermie
tranzitorie. Afeciuni generale: febr medicamentoas.
Doze si mod de administrare: Intern. Regimul de dozare este individualizat.
Pentru aduli i copii, doza uzual este de 2,5 mg/kg/zi. Doza ulterioar va fi
ajustat n funcie de efectul clinic i starea hematopoetic a mduvei osoase a
pacientului. Doza de meninere:1,5-2,5 mg/kg/zi. La pacienii cu insuficien
hepatic i/sau renal doza preparatului se va reduce. Mercaptopurina poate fi
administrat n combinaie cu ali ageni chimioterapici.
Prezentare Comprimate 50 mg. Cte 20 comprimate n blister. Cte 1, 2 sau 3
blistere mpreun cu instruciunea pentru administrare n cutie din carton.
Conditii de pastrare Conform listei A. A se pstra la loc uscat, ferit de lumin, la
temperatura 15-25 C. A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.
Termen de valabilitate 3 ani. A nu se administra dup expirarea termenului de
valabilitate indicat pe ambalaj.




13

FLUORURACIL
Denumirea 5-fluoro-2,4(1H, 3H)pirimidiona
Formula structura

Formula bruta C
4
H
3
FN
2
O
2

Masa molara 130.077g/mol
Descriere Fluoruracilul este un citostatic antineoplazic, analog pirimidinic.
Activitatea antitumoral este determinat de transformarea fluorouracilului n
metabolii activi (inclusiv n 5-fluorodezoxiuridin i 5-fluorouridin).
5-fluorodezoxiuridina inhib timidilatsintetaza i blocheaz reacia transformrii
acidului dezoxiuridilic n acidul timidilic, ceea ce creeaz deficit de timidin,
necesar pentru sinteza acizilor nucleici. 5-fluorouridina substituie uridina din
lanul ARN, prin urmare se deregleaz sinteza proteinelor. Fluorouracilul posed
hepatotoxicitate, mielotoxicitate, toxicitate asupra tractului gastrointestinal,
manifest aciune imunosupresiv. Preparatul inhib creterea neoplasmelor
epiteliale, mai puin acioneaz asupra tumorilor de origine glandular

Metode de sinteza Se obtine reiesind din esterul etilic al acidului monofluoracetic,
etilformiat si S-metiloureic si HCl
N
N
F
O
O
H
H
14



Reactii calitative(metodica si chimismul procesului)
Fluorouracilul formeaz cu sarea de Ag bisubstituit (precipitat alb):

Decoloreaza apa de brom.
Spectroscopia n IR i UV.
In prezenta luminii se descompune fapt ce demonstreaza trecerea culorii albe
in galbena.
In prezenta sarurilor de calciu formeaza un precipitat alb.
Determinare cantitativa:
Se aplica metoda spectrofotometrica si cromatografia.
Dupa calcinare se indentifica conform fluorurilor.
Efectul terapeutic n scopul de a nmuli sau mpri, ADN-ul trebuie s produc
celule pentru fiecare nou celul. ADN-ul este materialul genetic care
direcoineaz activitatea tuturor celulelor. Producia ADN-ului depinde de
N
N
F
O
O
H
H
AgNO
3
Na
2
CO
3
N
N
OAg
F
OAg
+
+ 2HNO
3
15

producia ARN-ului, care servete ca un mesager n cursul produciei de ADN.
Fluorouracilul modific ARN-ul n aa fel ca replicarea s se ntrerup.
Indicatii: Chimioterapia paliativ monocomponent i combinat n caz de:
tumori maligne ale esofagului, stomacului, colonului, regiunii sigmorectale,
rectului, anusului;tumori maligne hepatice i ale cilor biliare intrahepatice,
pancreasului; tumori maligne ale glandei mamare, ovarelor, colului uterin; tumori
maligne ale prostatei i vezicii urinare.
Reactii adverse:
Anorexie, vom, diaree, stomatit, esofagit, leucopenie, trombocitopenie, anemie,
hemoragii, rareori dermatit, alopecie, hiperpigmentare. Aciunea asupra
hematopoiezei se manifest la mijlocul curei de tratament sau mai trziu peste 8-
14 zile dup finisarea ei. Sunt posibile dureri n regiunea cordului asociate cu
modificri ale electrocardiogramei de tip ischemic; angin pectoral,
tromboflebit. Sunt posibile dereglri neurologice, vertij, ataxie, tremor, nevrita
nervului optic, cefalee, nistagm, dereglri ale vederii, euforie, dezorientare,
amenoree, azoospermie. Reacii alergice urticarie, bronhospasm.
Descriere: Lichid transparent incolor sau cu nuan glbuie.
Forma farmaceutica: Soluie injectabil.
Doze si mod de administrare: Schema de administrare a fluorouracilului depinde
de tipul i localizarea tumorii, stadiul procesului i prezena metastazelor.
Preparatul se administreaz: intravenos lent, timp de 2-3 minute, n doza iniial de
12 mg/kg/zi, cura de tratament este de 4-5 zile. Ulterior preparatul se administreaz
n doza de ntreinere 6 mg/kg/zi, peste o zi (4 injecii); prin perfuzie intravenoas,
durata curei de tratament constituie 5 zile.
Prezentare Soluie injectabil 5% cte 5 ml n fiole sau flacoane. Cte 5 sau 10
fiole sau cte 1 sau 5 flacoane se plaseaz n cutie individual de carton
Conditii de pastrare A se pstra la loc uscat, ferit de lumin, la temperatura 15-
25C. A nu se lsa la ndemna copiilor. La pstrarea preparatului la temperaturi
mai joase este posibil apariia sedimentului. n asemenea cazuri fiola se nclzete
16

pn la temperatura 60C, se agit energic, apoi preparatul se rcete pn la
temperatura 35C. Dac sedimentul s-a dizolvat i soluia a devenit transparent,
preparatul este bun pentru utilizare.
Termen de valabilitate 2 ani. A nu se utiliza dup expirarea termenului de
valabilitate indicat pe ambalaj.

ALCALOIZI CITOSTATICI

VINBLASTINA


Denumirea: -(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4--3a--9-
((5S,7R,9S)-5--5--9-()-1,4,5,6,7,8,9,10-
-2H-3,7--- (5,4-b) -9-)-5--
8--6--3a,4,5,5a,6,11,12,13a--1H-(8,1-cd)
-5-



Formula structura


Formula bruta C
46
H
58
N
4
O
9

Masa molara 810.974 g/mol
17

Descriere : Vinblastina este un alcaloid de origine vegetala (Catharanthus roseus).
Ea blocheaza reversibil diviziunea mitotica in stadiul de metafaza. Datorita legarii
de microtubule, Vinblastina inhiba formarea fusului mitotic. La nivelul celulelor
tumorale, Vinblastina inhiba, in mod selectiv, replicarea ADN si inhiba, de
asemenea, sinteza de ARN, prin blocarea ARN polimerazei ADN dependente.
Metoda de sinteza: Vinblastina este sarea unui alcaloid. Se obtine prin extragere
Reactii calitative: Se aplica spectrofotometria.
Indicatii Boala Hodgkin, toate subtipurile histopatologice si stadiile clinice ale
limfoamelor non-Hodgkiniene, leucemie limfoblastica cronica, tumori testiculare.
Contraindicatii: Patologii ale SNC si SNP, leucopenia, graviditate.
Dozele de zi si nictemerale/dozare si mod de administrare Se va utiliza exclusiv
intravenos. Administrata intratecal, are efect fatal. O atentie deosebita se va acorda
calcularii dozei individuale, tinand cont de starea clinica a pacientului.
Adulti: doza initiala: 0,1 mg/kg corp (o saptamina), apoi se creste doza cu 0,05
mg/kg corp/saptamana. Doza de intretinere: se creste doza la fiecare 7 sau 14 zile,
cu mai putin decat doza initiala maxima. Copii: Doza initiala: 2,5 mg/m suprafata
corporala, intravenos, o data pe saptamana, cu o crestere gradata de 1,25 mg/m2
suprafata corporala, saptamanal, pana la maximum 7,5 mg/m suprafata
corporala/saptamana. Doza de intretinere: se administreaza la fiecare 7 sau 14 zile.
Cresterea saptamanala a dozei se face cu mai putin decat doza initiala maxima.
Substanta activa se dizolva cu continutul fiolei de solvent care insoteste flaconul,
apoi solutia va fi diluata cu ser fiziologic.
Conditii de pastrare A se pstra la loc uscat, ferit de lumin, la temperatura 15-
25C. A nu se lsa la ndemna copiilor
Termen de valabilitate 2 ani. A nu se utiliza dup expirarea termenului de
valabilitate indicat pe ambalaj.


18

VINCRISTINA

Denumirea (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4--3--9-[(5S,7R,9S)-5-
-5--9--1,4,5,6,7,8,9,10--2-3,7-
--[5,4-b]--9-]-5--8--6-
-3,4,5,5,6,11,12,13--1--[8,1-cd]
Formula structura


Formula bruta C
46
H
56
N
4
O
10

* H
2
SO
4
Masa molara 923.04 g/mol
Descriere . Sulfatul de vincristina este o pulbere alba spre alb transparent. Este
usor solubila in apa,putin solubila in alcool etilic.
Metode de sinteza: Sulfatul de vincristina este sarea unui alcaloid obtinuta din
florile unei plante medicinale comune - brebenocul (Vinca rosea Linn). Cunoscuta
la inceput sub numele de leucocristina, a mai fost numita si LCR sau VCR. Se
obtine prin extractie.
Determinare calitative: Se aplica spectrofotometria. In etanol 98%, sulfatul de
vincristina are un spectru ultraviolet, cu maxima la 221 nm.
Efectul terapeutic, indicatii: Sulfatul de vincristina este indicat in leucemia acuta.
S-a demonstrat ca sulfatul de vincristina este bun in combinatii cu alti agenti
oncolitici in: boala Hodgkin, limfoame maligne non-hodgkiniene, cancer de san,
melanom malign, carcinom pulmonar si tumori ginecologice ale overelor s.a.
19

Contraindicatii: Pacientilor cu forme demielinizante ale sindromului Charcot-
Marie-Tooth nu li se va administra sulfat de vincristina. Acest preparat se
utilizeaza numai intravenos. Administrarea intratecala de sulfat de vincristina poate
provoca moartea. Tratamentul pentru pacientii carora li s-a administrat sulfat de
vincristina intratecal (intrarahidian) a inclus inlaturarea imediata a lichidului spinal
si spalaturi cu solutie lactata Ringer, cat si cu alte solutii si, totusi, nu a putut
preveni paralizia si moartea.
Dozele de zi si nictemerale/dozare si mod de administrare Acest preparat se
foloseste numai pentru uz intravenos. Manifestarile neurotoxice sunt direct
proportionale cu doza administrata. Foarte multa grija trebuie acordata calcularii si
administrarii dozelor de sulfat de vincristina, pentru ca supradoza poate duce la
efecte extrem de grave sau chiar letale. Medicamentul este administrat intravenos,
o data pe saptamana. Vincristina sulfat trebuie diluata utilizand solutia injectabila
de clorura de sodiu. Solutia de vincristina sulfat poate fi pastrata la frigider 14 zile
fara sa-si piarda eficacitatea. Concentratia finala recomandata trebuie sa fie de
0,01-1,0 mg/ml. Doza uzuala de vincristina sulfat pentru copii este de 2 mg/m2.
Doza uzuala de vincristina sulfat pentru adulti este de 1,4 mg/m2. O reducere de
50% a dozei de vincristina sulfat este recomandata pentru pacientii avand o valoare
a bilirubinei peste 3 mg/100ml.
Prezentare Fiolele contin fie 1 mg (1,08 micromol) sulfat de vincristina si 10 mg
lactoza, ori 5 mg de sulfat de vincristina si 50 mg lactoza. Fiecare tip de fiola este
comercializat intr-un pachet impreuna cu o solutie pentru dilutie (clorura de sodiu),
10 ml, continand 90 mg clorura de sodiu, cu 0,9% alcool benzilic, ca si conservant.
Conditii de pastrare Se va pastra la frigider.
Termen de valabilitate este indicat pe ambalaj.




20

PREPARATE SINTETICE
PROCARBAZINA

Denumirea
Formula structura

Formula bruta C
12
H
19
N
3
O
Masa molara 263 g/mol
Descriere Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu
suprafaa neted i lucid-opac, numrul capsulei 1.
Culoarea capsulei: corpul alb i capacul albastru-deschis, corpul i capacul
albastru-deschis, corpul albastru i capacul albastru-deschis.
Coninutul capsulei: pulbere de culoare alb sau alb cu nuan glbuie.

Metode de sinteza:


21


Efectul terapeutic /indicatii Boala Hodgkin, reticuloz maligna, limfom histiocitar,
macroglobulinemia Waldenstrom, limfom limfocitic, boala Brill-Symmers,
policitemia vera, mielom multiplu, limfom non-Hodgkin, tumori cerebrale primare,
cancer pulmonar, melanom, limfoleucoz cronic.
Contraindicaii: Hipersensibilitate la componentele preparatului, insuficien
cardiac, insuficien hepatic i/sau renal, leucopenie sau trombocitopenie sever
preexistent, indiferent de etiologia acestora, sarcina i perioada de alptare.
Reacii adverse: Din partea tractului gastrointestinal: anorexie, disfagie,
xerostomie, greuri, vom, diaree/constipaie, dureri abdominale, stomatit, carii i
alte afeciuni paradentare, candidoza cavitii bucale, afeciuni hepatice, icter
colestatic, ocluzie intestinal, hemoragii gastrointestinale. Din partea sistemului
nervos i organelor de sim: cefalee, parestezie, neuropatie periferic, ataxie (rar),
hiperexcitabilitatea SNC, stri hipomaniacale i maniacale, convulsii, halucinaii,
comaruri nocturne, surmenaj, astenie, confuzie mintal, com, diplopie,
nistagmus, fotofobie, edemul nervului optic, hemoragie intraocular, slbirea
auzului. Din partea sistemului cardiovascular i hematopoetic: criz hipertensiv,
hipotensiune arterial ortostatic, leucopenie, trombocitopenie, eozinofilie, anemie
hemolitic, hemoragii. Din partea sistemului respirator: pneumonie, pleurezie, tuse
Din partea sistemului genito-urinar: disfuncie renal, dureri i dificulti la
miciune, hematurie, amenoree, azoospermie. Din partea tegumentelor: reacii
alergice (dermatit, prurit, erupii cutanate, urticarie, etc.), alopecie,
hiperpigmentare, senzaie de cldur sau nroirea feei, prurigo.
Alte: sindrom algic (durere de spate, n hipocondru, dureri musculare i articulare),
imunosupresie (dezvoltarea infeciilor), febr, ginecomastie, risc de tumori
maligne.
Dozele de zi si nictemerale/dozare si mod de administrare Tratamentul cu
procarbazin trebuie efectuat sub supraveghere medical strict.
Intern. Doza se selecteaz individual, se ajusteaz n funcie de efectul clinic,
22

gradul aciunii toxice. Aduli: n monoterapie doza iniial constituie 50 mg cu
creteri zilnice ulterioare cu 50 mg pn la doza zilnic de 250-300 mg. Se indic
zilnic n 1-3 prize timp de 15-20 zile, dup care se trece la doza de ntreinere.
Doza de ntreinere: 50-150 mg zilnic. Tratamentul trebuie continuat pn la
administrarea unei doze totale de cel puin 6 g. n cazul asocierii procarbazinei cu
alte citostatice sau radioterapie, dozele menionate mai sus trebuie reduse.
Prezentare Capsule 50 mg. Cte10 capsule n blister; cte 1, 2 sau 3 blistere
nsoite de instruciunea pentru administrare, plasate n cutii de carton.
Conditii de pastrare A se pstra la loc uscat, ferit de lumin, la temperatura 15-
25C. A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.
Termen de valabilitate 3 ani. A nu se administra dup expirarea termenului de
valabilitate indicat pe ambalaj.

MITOXANTRONA

Denumirea 1,4 dihidroxi-5-8 bis[[2-{2-hidroxietil)amino)etil[amino}-9-10-
antracendion.
Formula structura


Formula bruta C
22
H
28
N
2
O
6

Masa molara 416 g/mol
Descriere Lichid transparent de culoare albstruie. Mitoxantrona, o antracendion
sintetic, este un agent citostatic cu o substanial activitate antitumoral.
Mecanismul exact de aciune nu a fost complet elucidat. Mitoxantrona, ca i alte
antracicline se intercaleaz n lanurile de ADN, provocnd consecutiv inhibarea
23

sintezei de acizi nucleici cu moartea celulei. Mitoxantrona inhib sinteza ADN i
ARN, exercit efect de agregare i induce aberaii nucleare cu dispersie
cromozomial. Mai mult, mitoxantrona determin legare ncruciat la nivelul
proteinelor ADN i rupturi monocatenare asociate proteinelor cu aproximativ un
punct de rupere pentru fiecare legtur ncruciat. n plus, a fost descris un
mecanism de aciune adiional constnd n legarea electrostatic a mitoxantronei de
ADN, conducnd la numeroase scindri ale lanului ADN. Mitoxantrona
acioneaz att asupra celulelor proliferante, ct i asupra celor neproliferante.
Aciunea sa este independent de fazele ciclului celular. Blocheaz n special faza
G2, provocnd o cretere a ARN celular cu poliploidie. Mitoxantrona prezint o
tendin sczut de activare a radicalilor liberi semichinonici i, n acelai timp,
inhib peroxidarea lipidelor. Ambele reacii biochimice sunt considerate
responsabile de dezvoltarea cardiotoxicitii specifice la antracicline. Acestea
explic cardiotoxicitatea sczut a mitoxantronei comparativ cu alte antracicline. n
plus fa de activitatea antineoplazic, mitoxantrona prezint proprieti antivirale,
antibacteriene, antiprotozoare i imunomodulatoare. Dup administrarea
intravenoas, mitoxantrona este rapid eliminat din plasm i distribuit n esuturi
(cu excepia SNC) avnd astfel un volum mare de distribuie. Concentraiile de
mitoxantron n compartimentul tisular la 5-22 ore dup administrare sunt mai
mari dect cele plasmatice. Cantiti nesemnificative de mitoxantron traverseaz
bariera hemato-encefalic. 90% din cantitatea de mitoxantron din snge se leag
de proteinele plasmatice. Durata mare a timpului de njumtire plasmatic
terminal i volumul mare de distribuie sugereaz c mitoxantron se leag profund
n esuturi, de unde este eliberat lent. Cile principale de eliminare ale
mitoxantronei sunt calea biliar i fecal. Excreia renal este de importan
secundar. Clearance-ul renal este de 26 ml/minut. Au fost identificai n urin 4
metabolii, acidul dicarboxilic al mitoxantronei fiind cel mai important.
24

Metode de sinteza


Efectul terapeutic /indicatii Mitoxantrona se indic n cancer mamar metastatic,
limfom non-Hodgkin, leucemia acut mieloblastic la aduli, n monoterapie sau n
asociere cu alte antineoplazice. Cancer de prostat avansat refractar la tratamentul
hormonal cu sindrom algic pronunat, n cazul cnd analgezia indicat este
insuficient sau ineficient, n asociere cu doze mici de corticosteroizi.
Mitoxantrona este indicat i n tratamentul pacienilor cu scleroz multipl
secundar progresiv sau scleroza multipl recurent recidivant.
A fost relatat eficacitatea n tratamentul paliativ al carcinomului hepatocelular
primar nerezectabil.
Contraindicatii:
Mielosupresie pronunat; hipersensibilitate la mitoxantron sau la alte
componente ale preparatului; perioada de sarcin i alptare; a nu se administra
intratecal; a nu se administra intraarterial
Reactii adverse: Din partea sistemului hematopoietic: leucopenie tranzitorie ce
apare la a 10-13 zi de la administrare; anemie; afeciuni maligne secundare:
leucemie acut. Din partea sistemului nervos: somnolen, nevrit, confuzie
25

mintal, convulsii, anxietate i parestezii moderate. Din partea organelor vzului:
coloraie albastr reversibil a sclerelor, conjunctivit. Din partea sistemului
cardiovascular: modificari tranzitorii ale ECG dup tratament ndelungat, aritmii.
Din partea sistemului respirator, rinite, dispnee. Din partea sistemului
gastrointestinal: grea, vom, stomatit, diaree, dureri abdominale, anorexie,
constipaie, mucozite, disgeuzie. Din partea sistemului hepato-biliare: creterea
activitii enzimelor hepatice. Din partea esutului cutanat i subcutanat: foarte
frecvent alopecie de gradul I-II n circa 50% cazuri (alopeciile severe sunt rare);
decolorare tranzitorie a pielii; rar necroz tisular dup extravazare, flebit. n
rare cazuri s-a observat erupii cutanate, onicoliz, coloraie albastr a pielii,
unghiilor, distrofia unghiilor. Din partea sistemului urinar: schimbarea culorii
urinei n primele 24 ore de la administrare; creterea creatininei serice i a nivelului
de uree sanguin. Din partea sistemului reproductiv i a glandei mamare: frecvent
amenoree. Generale: ocazional reacii alergice (ex. exantem, dispnee,
hipotensiune), slbiciune i febr; foarte rar oc anafilactic.
Dozele de zi si nictemerale/dozare si mod de administrare Doza iniial
recomandat a mitoxantronei este de 14 mg/m2 de suprafa corporal,
administrat ntr-o singur priz intravenos. Aceast doz poate fi repetat peste 21
de zile dac nivelul leucocitelor i trombocitelor au atins un nivel acceptabil. Doza
iniial mai mic (12 mg/m2 sau mai puin) este recomandat pacienilor cu rezerve
medulare insuficiente, determinate de chimioterapia anterioar sau starea general
afectat. Mitoxantrona nu trebuie administrat pacienilor cu neutrofilele
<1500/mm3 i/sau trombocite < 25000/mm3. Terapia combinat: n cancer
mamar metastatic, n asociere cu alte preparate citotoxice ca ciclofosfamida i 5-
fluoruracilul sau metotrexat i mitomicina C s-au demonstrat a fi eficiente. Cnd
mitoxantrona este folosit n combinare cu alte preparate mielosupresive, se
recomand reducerea dozei iniiale cu 2-4 mg/m2 fa de cea recomandat n
monoterapie; dozele i timpului de administrare ulterioar depind de gradul i
durata mielosupresiei. Leucemie acut mieloblastic: Monoterapia: doza
recomandat pentru inducerea remisiunii este de 12 mg/m2 suprafa corp,
26

administrat zilnic ntr-o singur doz, intravenos, pentru 5 zile consecutiv (n total
60 mg/m2). Diminuarea durerii n cancer de prostat refractar la tratamentul
hormonal: cte 12 mg/m
2
n perfuzie pe timp scurt cu interval de 21 zile n
combinare cu 10 mg de prednizolon administrat peroral. Terapia combinat:
Pentru terapia de inducie n tratamentul leucemiei acute mieloblastice, doza
recomandat este de 10-12 mg/m2 intravenos timp de 3 zile n combinaie cu 100
mg/m2 de citarabin timp de 7 zile (perfuzie continu). A se administra numai
intravenos. nainte de administrare preparatul trebuie diluat cu minimum 50 ml
soluie clorur de sodiu 0,9% sau glucoz 5%. Soluia obinut se administreaz
sub form de perfuzie intravenoas. Nu se admite combinarea ntr-o singur
sering cu alte preparate.
Prezentare Concentrat pentru soluie perfuzabil 2 mg/ml cte 5 ml sau 10 ml n
flacoane. Cte 1 flacon mpreun cu instruciunea pentru administrare n cutie din
carton.
Conditii de pastrare A se pstra la loc uscat, ferit de lumin, la t
o
15-25
o
C.
A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.
Termen de valabilitate 3 ani. A nu se administra dup expirarea termenului de
valabilitate indicat pe ambalaj.










27

CONCLUZII:

1. S-a studiat c chimiterapicele sunt o clas de medicamente eseniale n
tratarea cancerului, s-a analizat sinteza unor antineoplazice cu aciune
antitumoral;
2. Substanele antitumorale sunt pe larg utilizate n zilele de astzi, ns ele
manifest un grad nalt de toxicitate asupra organismului, de aici pornesc
diferite cercetri asupra lor pentru micorarea toxicitii fr a micora doza
prin suplinirea cu alte preparate;
3. S-s studiat c chimioterapia clasic utilizeaz ageni care blocheaz
nespecific diviziunea celular. Deci innd cont de momentul aciunii
agenilor citotoxici n ciclul celular, s-a demonstrat c: antimetaboliii
acioneaz n faza S a ciclului celular; alcaloizii n prima jumtate a fazei M;
inhibitorii de topoizomeraz n toat faza M; taxanii la sfritul fazei M i
nceputul fazei G
1
; antibioticele au spectru de aciune la sfritul fazei G
1,

faza

S i nceputul fazei G
2
; iar agennii alchilani acioneazprin ihibarea
sintezei de ADN n toate fazele ciclului celular.












28

BIBLIOGRAFIE
1. JUNGHIETU, Grigore; ASHBY, Olga. Chimie Farmaceutic (chimia
medicimantelor) ediia a IV-a, completat i actualizat. Chiinu: CEP
USM, 2006.
2. SITTING, Marshall. Pharmaceutical manufacturing encyclopedia,
Second edition, reprind edition, volume 1 A-K. New Jersey: Noyes
Publication, 1988.
3. , .. .
: , 2004.
4. , . :
, 1968. 1080 .
5. , ..; , ..
. : , 1985.
6. , ; , . -
(). :
, 1971.
7. http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/puri-nethol-
comprimate_9192
8. http://medicamente.romedic.ro/info/medicamentele-antineoplazice