1

Page | 1

STUDIILE CLINICE
- CADRU LEGISLATIV-

Iliescu Iolanda Alca
farmacist rezident an II
2

CONTENTS
I. INTRODUCERE ..................................................................................................................................................3
Clasificare ...........................................................................................................................................................6
Designul unui studiu clinic ............................................................................................................................7
II. LEGISLAIA N CADRUL STUDIILOR CLINICE ................................................................................. 12
Documente de referin i reglementri n studiul clinic ............................................................. 15
DIRECTIVA 2001/20/CE ............................................................................................................................. 20
Reglementrile din spatele Directivelor Comisiei Europene ......................................................... 21



















3

I. INTRODUCERE

Definiie
Conform Directivei 2001/20/EC a Parlamentului si Consililului European din
data de 4 Aprilie 2001, un trial clinic este definit ca orice investigaie pe subieci
umani care are scopul de a:
descoperi sau verifica efecte clinice, farmacologice i/sau alte efecte
farmacodinamice a unuia sau mai multor produse medicamentoase
investigaionale;
identifica orice reacii adverse ale medicamentului/lor testat(e);
i/sau pentru a studia absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea
medicamentului/lor investigat(e);

Cu alte cuvinte, studiile clinice au rolul de a furniza toate datele necesare
privind eficacitatea si sigurana la administrare a unui nou medicament
testat/produs tehnico-medical nou nainte de a primi autorizaia de punere pe
pia.
nainte ca un nou medicament s poat fi administrat la oameni, acesta
trebuie descoperit, introdus ntr-o form farmaceutic, caracterizat din punct de
vedere al puritii, al stabilitii n timp, testat prin metode in vitro folosind culturi
de celule i testat pe animale (farmacocinetic, eficacitate i toxicitate). De
menionat ns este faptul c date clinice sunt doar datele provenite de la studiile
pe subieci umani.
1

Pentru a se desfura, un studiu clinic are nevoie de aprobare de la una din
urmtoarele agenii:
U.S. Food and Drug Administration (FDA);
European Medicines Agency (EMA);
the Pharmaceuticals and Medical Devices
Agency (PMDA) din Japonia.




1
Tom Brody,
4



Definiii i termeni specifici

1) Trial clinic multi-centric - este un trial clinic desfurat pe baza unui singur
protocol, n acelai timp dar n mai multe instituii, de obicei n mai multe ri,
cu mai muli investigatori.

2) Produs medicamentos investigaional - un produs farmaceutic, o substan
activ sau placebo, testate sau utilizate ca referin ntr-un studiu clinic,
inclusiv substane deja autorizate, dar care sunt ambalate sau condiionate n
alt form farmaceutic, neautorizat, sau care sunt testate pentru alte indicaii
terapeutice.

3) Sponsor - un individ, companie, instituie sau organizaie care i asum
responsabilitatea pentru iniierea, managementul i/sau finanarea unui trial
clinic. Comisia european subliniaz faptul c trialurile clinice realizate de
cercettori, fr implicarea companiilor farmaceutice pot aduce un mare
beneficiu pacienilor n cauz deoarece aceste tipuri de studii nu au un scop
comercial.
n plus, trialurile clinice efectuate ntr-un mediu academic (spitale
universitare), cu finanare de la stat/academic, de obicei au ca scop obinerea
de informaii cu privire la parametrii farmacocinetici, mecanismul de aciune al
un nou medicament i eficacitatea acestuia. Pe de alt parte, marea majoritate
a trialurilor clinice finanate de industria farmaceutic au ca scop obinerea de
date asupra siguranei la administrare a medicamentului, eficacitii acestuia, n
vederea obinerii aprobrii de punere pe pia a noului medicament.

4) Investigator - un medic sau o persoan dintr-un stat membru UE, care are o
profesie ce i permite s lucreze ntr-un domeniu investigaional, datorit
background-ului tiinific i a experienei n domeniul ngrijirii pacientului.
Investigatorul este responsabil de conducerea trialului clinic n locaia stabilit.
Dac trialul este condus de o echip de oameni, atunci investigatorul este
principalul responsabil investigator principal.

5) Protocol - document care descrie obiectivele, design-ul, metodologia de
desfurare, analizele statistice i modul de organizare al trialului clinic. Aici
este inclus protocolul iniial, versiunile ulterioare, ct i amendamentele la
protocolul de studiu. Modificrile la protocolul de studiu necesit aprobarea
comisiei de etic, ct i a FDA (SUA)/EMA (Europa).
Modificrile la Protocolul clinic de studiu, pot fi:
creterea dozei medicamentului testat;
5

creterea semnificativ a numrului de subieci din studiu;
adugarea sau renunarea la un lot de pacieni;
introducerea unei noi proceduri de testare, n vederea monitorizrii
strii de sntate a pacienilor inclui n studiu (mbuntirea calitii
vieii, reducerea riscurilor de efecte secundare sau reacii adverse)

6) Subiect - un individ care particip ntr-un trial clinic, care primete fie
medicamentul investigat sau terapia standard sau placebo.

7) Comisie de etic - o comisie independent ntr-un stat membru UE,
format din profesioniti n domeniul sntii, care trebuie s asigure
drepturile, sigurana i confortul tuturor subiecilor inclui n studiul clinic.
Comisia de etic trebuie s primeasc urmtoarele documente:
a) protocolul clinic;
b) formularul de consimmnt exprimat n cunotin de cauz i formularul
actualizat dac investigatorul l propune pentru utilizare n cadrul studiului;
c) oricare alte documente considerate necesare de ctre CE pentru
ndeplinirea responsabilitilor acesteia.
Dup evaluarea studiului clinic propus Comisia de Etic trebuie s-i exprime
n scris punctul de vedere, cu identificarea clar a studiului, a documentelor
verificate i a datelor pentru urmtoarele:
a) aprobarea/opinia favorabil;
b) modificrile necesare pentru obinerea aprobrii/opiniei favorabile;
c) neaprobarea/opinia negativ;
d) nchiderea studiului/suspendarea oricrei aprobri preliminare/opinii
favorabile.
n Statele Unite ale Americii, echivalentul Comisiei de Etic n Europa este
The International Review Board (IRB).








6

CLASIFICARE

Trialurile clinice sau studiile clinice se clasific n:

1. Studii clinice de faz I - Se realizeaz pe un numr relativ mic de
voluntari sntoi (20-100) i au scopul de a determina doza eficace terapeutic.
n cazul medicamentelor anticanceroase, se stabilete doza minim la care se
exercit efecte toxice (doza eficace terapeutic), ct i doza maxim tolerat
(DMT). De obicei dureaz cteva luni.

2. Studii clinice de faz II - testeaz eficacitatea unui medicament sau
dispozitiv medical. De obicei sunt trialuri randomizate, care dureaz i pn la 2
ani, realizate pe sute de pacieni. O parte dintre subieci primesc medicamentul
nou testat, iar o parte o substan placebo (substan inert, care nu determin
nici un efect terapeutic).

3. Studii clinice de faz III - sunt lrgite la pn cteva mii de pacieni
i implic testri simplu/dublu orb randomizate. Fiind pe scar mai larg, ofer
investigatorului mai multe date prin eficacitatea medicamentului testat, dar i a
ntregului spectru de reacii adverse posibile i frecvena acestora. Conform OMS,
ntre 70-90% dintre medicamentele care ajung n aceast faz o i termin cu
succes i primesc aprobarea de punere pe pia.

4. Studii clinice de faz IV - este o faz post marketing. n aceast
faz, companiile farmaceutice au posibilitatea:
de a testa medicamentul nou introdus pe pia cu terapia standard
existent deja la momentul respectiv;
de a monitoriza eficacitatea pe termen lung a medicamentului i
impactul asupra calitii vieii pacientului;
de a determina raportul eficacitate-cost a medicamentului nou
introdus fa de terapia deja existent pe pia pentru boala
respectiv.
n urma studiilor de faz IV se poate propune retragerea medicamentului de pe
pia sau restricionarea utilizrii lui.


7

DESIGNUL UNUI STUDIU CLINIC
Un studiu clinic poate lua mai multe forme, funcie de ceea ce se dorete a fi
msurat. Cea mai simpla form este aceea n care o persoan careia i se
administreaz medicamentul nou testat i se msoar rspunsul pacientului.
Mrimea lotului de subieci umani din cadrul studiului
este important prin prisma scopului ce dorete a fi atins.
Astfel, un trial clinic pe un grup restrns de pacieni, de cele
mai multe ori urmrete s obin date despre
farmacocinetica noului medicament, existena i stabilirea
interaciunilor medicament-aliment, medicament-
medicament, ct i calea de administrare cea mai adecvat.
n schimb, un trial clinic ce cuprinde un numr mare de
pacieni, folosete mprirea acestora n loturi, cu scopul de
a determina eficacitatea si sigurana medicamentului, dar se
pot axa i pe stabilirea corelaiei dintre eficacitatea medicamentului/efectele
adverse i background-ul genetic al pacientului:
trial clinic cu 2 loturi de pacieni (2 arm study): n care un lot primete
medicamentul testat, iar cellalt lot primete placebo.
trial clinic cu 2 loturi de pacieni (2 arm study): n care un lot primete
medicamentul testat, iar cellalt lot primete terapia standard, adic
medicamentul cel mai eficient folosit n tratarea bolii respective, care este
deja existent pe pia.
trial clinic cu 3 loturi de pacieni (3 arm study): n care un lot primete
medicamentul testat, un alt lot primete terapia standard, iar ultimul lot
primete placebo.
Indiferent de tipul de trial clinic considerat, conform legislaiei n vigoare,
instruciunile de realizare ale acestuia se vor regsi ntr-un document numit
Protocol Clinic de Studiu (Clinical Study Protocol), care va lua forma unei scheme
(tabel, flow-chart sau histogram). Acestea vor avea o importan major n cazul
analizrii statisice a studiului clinic, a publicrii rezultatelor, ct i n cazul
raportrii ctre instituiile decizionale competente.
Schema general a unui studiu clinic este redat n urmtoarea schem:

8









Fig. 1 schema unui studiu cu 2 loturi de pacieni - adaptat carte trial clinic figura 2.1 pag
21 cap 2.
n cadrul perioadei de nrolare n studiul clinic, investigatorii vor ine cont de
anumite criterii de includere i excludere a subiecilor umani. Astfel, n anumite trialuri,
nainte de a trece la studiul propriu-zis, se realizeaz perioada de selectare, care n
anumite cazuri poate dura mai multe luni, n special daca este vorba de testarea unui
medicament pentru o boal cronic - hipercolesterolemie, hipertensiune arterial, cancer
de prostat, infarct de miocard etc.
Aceasta perioad de selecie a pacienilor ce urmeaz a fi inclui n trialul clinic, mai
poart denumirea de run-in period i se poate schematiza astfel:

Fig.2 Schema fazei de selectare a subiecilor ntr-un trial clinic
Run-in period
Toi subiecii primesc tratament pe cteva luni cu placebo
Grupul de investigatori urmrete care subieci a respectat instruciunile tratamentului
Excludere subieci
necompliani la tratament
Includere subieci compliani la tratament
Randomizare
placebo
zilnic x ani
medicament studiat
zilnic x ani
nrolare n studiu clinic
i randomizare
Lot A
Medicament testat
Lot B
Placebo
Evaluare boal n ziua X Evaluare boal n ziua X
Interval
y Zile
9

n sprijinirea celor ce vor sa conduc un trial clinic, i n vederea desfurrii
unor studii clinice transparente vine CONSORT (Consolidated Standards of
Reporting Trials). Acesta are scopul de a evita eventualele probleme ce ar putea
surveni dintr-o raportare inadecvat a studiului efectuat. Astfel, CONSORT pune la
dispoziie o diagram pe baza creia s se realizeze schema studiului clinic i care
arat progresul tuturor participanilor pe tot parcursul trialului. Fig.2.










10


11

TABEL I. Exemple de scheme de studiu pentru trialuri clinice
2



n tabelul de mai sus sunt prezentate, cu titlu de exemplu, diferite
protocoale de studiu clinic, modificate ncepnd de la schema de baz descris
anterior.

2

Nr.crt SCHEM TRIAL CLINIC
1.
Tratament secvenial vs tratament concurent - Schema Perez
2.
Chimioterapie neoadjuvant vs chimioterapie adjuvant Schema
Gianni
3.
Chimioterapie neoadjuvant plus chimioterapie adjuvant Schema
Untch
4.
Forwards sequence i reverse sequence Schema Puhalla
5. Ambele loturi primesc aceleai 3 medicamente, dar fiecare lot avnd un
orar de administrare diferit Schema Sekine
7. Staging the Blumenschein schema
8. Staging and restaging the Czito schema
9. Methodology tip staging
10. Decision tree the Baselga schema
11. Decision tree the Katsumata schem
12. Run-in period the schema of Dy
13. Run-in period the Hanna schema
14.
Cum s menii statusul de studiu orb/dublu-orb, cnd
medicamentul testat i tratamentul standard/placebo sunt sub
form de pastile diferite sau soluii injectabile n volume diferite -
Schema Reck
15 Creterea dozei Schema Moore
12


II. LEGISLAIA N CADRUL STUDIILOR CLINICE
Studiile clinice se bazeaz pe Good Clinical Practices (GCPs): bune practici
n studiul clinic (BPSC), care reprezint un standard internaional pentru etica i
calitatea tiinific n domeniul proiectrii, conducerii, nregistrrii i raportrii
studiilor clinice la om, care faciliteaz acceptarea reciproc a datelor de ctre
autoritile competente n domeniul medicamentului .
Fundament legal
Din punct de vedere legislativ, studiile clinice au la baz urmtoarele
aspecte:
DIRECTIVA 2001/20/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 4
aprilie 2001 - privind aplicarea bunelor practici clinice n cazul efecturii de studii
clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman
DIRECTIVA 2005/28/CE a Comisiei Europene, din 8 aprilie 2005 de
stabilire a principiilor i aplicrii bunelor practici clinice n ceea ce privete
medicamentele experimentale de uz uman, precum i a cerinelor pentru
acordarea autorizaiei de fabricaie sau de import de astfel de produse
HCS (Hotrre Consiliu tiinific) 39/27. Oct. 2006 Ghidul privind
Buna Practica in Studiul Clinic (BPSC)
Traducere n limba romn a Ghidului pentru buna practic n studiul clinic al
Comitetului pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal
Products = CPMP) / Conferina Internaional pentru Armonizare (International
Conference on Harmonization = ICH) 135/95, amendat n 2002

13

International Conference on Harmonization (ICH) of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use:
(http://www.ich.org/)
ICH este o organizaie international creat pentru a aduce o armonizare a
aspectelor tiinifice si tehnice a nregistrarii medicamentelor pe plan mondial. A
fost nfiinat n 1990 de ctre ageniilor regulatorii i a asociaiile industriale din
Uniunea European, Japonia i SUA.
Tabel II.
3

Membri fondatori ICH
European Commission - European Union;
European Federation of Pharmaceutical Industries'
Associations (EFPIA)
Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHW)
Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
US Food and Drug Administration (FDA)
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
(PhRMA)

- Observatori ICH:
The World Health Organization (WHO);
The European Free Trade Association (EFTA), representata de catre
Elvetia;
Canada, representata de Drugs Directorate, Health Canada + The
International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association
(IFPMA)


3
http://www.ich.org/
14

Importana acestei organizaii este necontestat, avnd n vedere c
majoritatea studiilor efectuate sunt multicentrice, i au loc n diverse ri de pe mai
multe continente.
Astfel spus, ICH are misiunea de a realiza o armonizare ct mai mare
pentru a se asigura c medicamentele dezvoltate sunt sigure, eficiente i de nalt
calitate i c sunt nregistrate n modul cel mai eficient.
Pe ce se bazeaz ICH?
asigurarea calitii medicamentului;
sigurana n studiile clinice in vitro i in vivo;
eficiena unui trial clinic;
Multidisciplinaritate - care nu apartin numai uneia din categoriile
anterioare: - Medical Terminology; Electronic Standards for
Transmission of Regulatory Information (ESTRI);The Common
Technical Document.










Fig.3 QSEM

ICH
Safety
Efficay
Multidisciplinarity
Quality
15

GOOD CLINICAL PRACTICES (GCP)
GCP sau ghidul pentru bun practic n studiul clinic sunt aprobate n
Romania prin ordinele MSP nr. 903, respectiv 904/ 2006, care reprezint
transpunerea n legislaia romneasc a directivelor EU corespunzatoare:
DIRECTIVA 2005/28/CE

DOCUMENTE DE REFERIN I REGLEMENTRI N STUDIUL CLINIC
REGLEMENTARI INTERNATIONALE
1. "Declaraia pentru drepturile omului" de la Helsinki modificat;
2. Ghidul pentru bun practic n studiul clinic al Comitetului pentru Medicamente
Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP) / Conferina
Internaional pentru Armonizare (International Conference on Harmonization =
ICH) 135/95, amendat n 2002.

LEGISLAIE PRIMAR
1. Ordinul MSP nr. 903 din 2006 pentru aprobarea Principiilor i ghidurilor
detaliate privind buna practic n studiul clinic pentru medicamente de uz uman
pentru investigaie clinic.
- transpun n legislaia romneasc DIRECTIVA 2005/28/CE a Comisiei
Europene din 8 aprilie 2005, privind principiile i ghidurile detaliate de buna
practica in studiul clinic pentru medicamente de uz uman pentru investigaie
clinica ct i cerintele pentru fabricaia si importul acestor medicamente.
2. Ordinul MSP nr. 904 din 2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la
implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate
cu medicamente de uz uman.
- transpun n legislaia romneasc DIRECTIVA 2001/20/CE a Parlamentului
European i a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de
lege i a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor
16

practici clinice n cazul efecturii de studii clinice pentru evaluarea produselor
medicamentoase de uz uman.
3. ORDIN nr. 912 din 25 iulie 2006 - privind aprobarea Reglementrilor
pentru autorizarea unitilor care pot efectua studii clinice n domeniul
medicamentelor de uz uman, publicat n: MONITORUL OFICIAL nr. 694 din 14
august 2006.
conform acestui ordin:
Dovada ndeplinirii condiiilor de autorizare este emiterea autorizaiei pentru
efectuarea de studii clinice cu beneficiu terapeutic, iar n cazul studiilor clinice
fr beneficiu terapeutic este autorizaia pentru efectuarea de studii clinice de
faza I sau autorizaia pentru efectuarea de studii clinice de bioechivalenta.
Unitile care dein autorizaie de efectuare de studii clinice de faza I au dreptul
sa desfoare i studii clinice de bioechivalenta.
Cererea de autorizare trebuie sa fie adresat Direciei generale de asistenta
medical.
Autorizaia eliberata de Ministerul Sntii Publice este valabil 2 ani i poate fi
prelungit la solicitarea unitii respective.
Ministerul Sntii Publice va elibera autorizaia pentru efectuarea de studii
clinice cu beneficiu terapeutic, la cererea unitilor, dup verificarea
urmtoarelor documente:autorizaia sanitar de funcionare a unitii medicale;
autorizaia de libera practica a personalului medical implicat n studii clinice;
documentele care dovedesc existenta unui sistem propriu pentru asigurarea
calitii studiilor clinice cu beneficiu terapeutic;
lista persoanelor care pot fi investigatori principali, la care se anexeaz
dovada de confirmare a titlurilor (medic primar, farmacolog clinician) i
curriculum vitae;
existenta unui serviciu propriu de urgen, care sa fie dotat potrivit anexei
care face parte integrant din prezentele reglementri.
n unitile n care se vor desfasura studii clinice cu beneficiu terapeutic trebuie
sa fie angajat personal calificat (medici primari, calificai n specialitatea n care
se intenioneaz sa se efectueze studii clinice, farmacologi clinicieni, personal
auxiliar corespunztor).
Unitile n care se vor desfura studii clinice cu beneficiu terapeutic trebuie sa
ndeplineasc cerinele privind spaiile, utilitatile, dotarea i aparatura,
prevzute de legislaia n vigoare, respectiv de Ordinul ministrului sntii nr.
17

713/2004 privind aprobarea Normelor de autorizare sanitar a unitilor
sanitare cu paturi, de Ordinul ministrului sntii i familiei nr. 153/2003
pentru aprobarea Normelor metodologice privind nfiinarea, organizarea i
funcionarea cabinetelor medicale, cu modificrile ulterioare.
Dac efectuarea de analize, teste, investigaii clinice i paraclinice nu este
posibila n cadrul unitii, acestea se pot efectua pe baza de contract cu alte
uniti avizate/acreditate de organismele abilitate.
Solicitantul trebuie sa fac dovada existenei unui serviciu de urgenta
competent n cadrul unitii sau a unui contract de servicii medicale de urgenta
ncheiat cu uniti de profil.
Deinerea autorizaiei pentru studii clinice de bioechivalen nu d dreptul de
efectuare i a studiilor clinice de faz I.

LEGISLAIE SECUNDAR (ANMDM)
1. Hotrrea nr. 14 / 31.03.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de buna practica in
desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman;
2. Hotrrea nr. 39 / 27.10.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea ghidului privind buna practica in studiul clinic;
3. Hotrrea nr. 40 / 27.10.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea Ghidului privind consideratii generale despre studiile clinice;
4. Hotrrea nr. 47 / 15.12.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea Ghidului privind procedurile de inspectie pentru verificarea conformitatii
cu buna practica in studiul clinic;
5. Hotrrea nr. 48 / 15.12.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea Ghidului privind calificarea inspectorilor care verifica conformitatea
studiilor clinice cu buna practica in studiul clinic;
6. Hotrrea nr. 49 / 15.12.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea Ghidului privind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un
medicament de uz uman, adresata autoritatii competente, notificarea unor
amendamente importante si declararea inchiderii unui studiu clinic in Romania;
18

7. Hotrrea nr. 50 / 15.12.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM la aprobarea
Ghidului privind formularul cererii si documentatia care trebuie trimise comisiei de
etica in vederea obtinerii opiniei acesteia asupra desfasurarii unui studiu clinic cu
medicamente de uz uman in Romania;
8. Hotrrea nr. 51/15.12.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea Ghidului privind dosarul de baza al studiului clinic si arhivarea acestuia;



ALTE DOCUMENTE
1. Ordinul MSP nr. 912 din 2006 privind aprobarea Reglementarilor pentru
autorizarea unitilor care pot efectua studii clinice in domeniul medicamentelor
de uz uman;
2. Hotrrea nr. 13 / 31.03.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea principiilor i ghidurilor detaliate privind buna practic n studiul clinic
pentru medicamente de uz uman pentru investigatie clinica, cat si la cerintele
pentru fabricatia i importul acestor medicamente;
3. Hotrrea nr. 21 / 22.05.2006 a Consiliului tiinific al ANMDM referitoare la
aprobarea ghidului pentru elaborarea raportului de evaluare privind documentaia
clinic.

Cercettorii au la dispoziie mai multe site-uri pe care pot cuta informaii despre
studiile clinice desfurate la nivel internaional:
www.clinicaltrialsregister.eu registrul european de studii clinice,
aplicaie dedicat specialitilor, n care fiecare medic poate cuta informaii
despre studiile clinice desfurate n Europa;
experiena farmacitilor clinicieni n legislaia trialurilor clinice a condus la:
crearea unui singur portal electronic european pentru trimiterea
propunerilor de studii clinice, spre evaluare.
o mai mare distincie fiind efectuate n procesul de evaluare ntre tialurile
cu risc crescut i cele cu risc sczut.
permiterea studiilor cu mai muli sponsori;
19

acces mai liber la datele incluse ntr-un studiu clinic;
The EAHP (The European Association of Hospital Pharmacists) atrage
atenia Comisiei Europene i autoritilor de reglementare n domeniul
studiilor clinice la sub particparea n trialuri a anumite grupuri de pacieni -
copii, btrni, femei, n vederea crerii de soluii n cadrul legislativ.
www.clinicaltrials.gov registrul american de studii clinice, baz de date
cu o interfa intuitiv, util i medicilor europeni pentru c include
numeroase studii multicentrice; a fost creat de FDA (Food and Drug
Administration) i NIH (National Institutes of Health) i operaional din anul
2000.
eudract.ema.europa.eu aplicaia n care ageniile europene de
reglementare a medicamentului pot ncrca detalii legate de protocolul
studiilor clinice, inclusiv informaii despre documentaia necesar pentru
aplicare;
cne-med.ro site-ul Comisiei naionale de etic pentru studiul clinic al
medicamentului din Romnia, cu informaii despre studiile clinice;
www.anm.ro site-ul ANM, care va avea n curnd o seciune dedicat
pacienilor, cu informaii referitoare la studiile clinice desfurate n Romnia.
Un rol important n cadrul studiilor clinice desfurate la nivel mondial l
deine Organizaia Mondial a Sntii (OMS/WHO), prin intermediul International
Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). ICTRP este un registru sau platform care
permite accesul la date privind trialurile clinice n desfurare pentru toi cei
implicai n luarea de decizii n domeniul sanitar. Scopul este de asemenea, cel de
a asigura transparena n domeniul cercetrii i nu n ultimul rnd validitatea
datelor tiinifice de pe urma trialurilor clinice. Conform OMS - "The registration of
all interventional trials is a scientific, ethical and moral responsibility."
De obicei trialurile clinice implic participani din mai multe ri i cum
fiecare ar are propriile cerine pentru efectuarea de studii clinice se poate
ntmpla ca un studiu clinic unic s fie inclus n mai multe baze de date, i deci s
fie contorizat de mai multe ori. n plus, o alt complicaie este introducerea diferit
a titlului trialulului clinic, scrierea greit a numelui rii (ex. Bucharest, Bucuresti,
Bucarest etc.), dar i updatarea diferit a bazelor de date.
n ncercarea de a evita toate aceste confuzii i pentru a gsi o modalitate de
a identifica cu certitudine un trial clinic, care este introdus n mai multe baze de
date, ICTRP a introdus The Universal Trial Number (UTN), un cod unic de
identificare a unui studiu clinic.
www.who.int/trialsearch/utn.aspx

20


www.centerwatch.com
http://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-
trials/index_en.htm
http://apps.who.int/trialsearch/Default.aspx

DIRECTIVA 2001/20/CE

Reprezint standardele etice, tiinifice i de calitate pentru proiectarea,
conducerea, nregistrarea i raportarea studiilor n care sunt implicai subieci
umani pentru a asigura:
Protecia drepturilor, sigurana i bun-starea subiecilor n studiu.
Obinerea de date credibile n studiile clinice.
Imbuntirea calitii globale a cercetrii clinice.
Acceptarea mutual a datelor.

Principii
Studiile clinice trebuie s fie conduse n conformitate cu principiile etice care
i au originea n Declaraia pentru drepturile omului de la Helsinki .
Studiu trebuie iniiat i continuat numai dac beneficiul anticipat justific
riscul.
Drepturile, sigurana i confortul subiecilor trebuie s prevaleze fa de
interesele tiinifice i ale societii
Informaiile non-clinice i clinice disponibile constituie suportul studiului clinic
propus.
Studiul clinic trebuie s fie corect din punct de vedere tiinific i s fie
descris ntr-un protocol clar i detaliat.
Studiu clinic trebuie condus n conformitate cu protocolul care a fost
aprobat/ obinut o opinie favorabil de la Comisia naional de etic.
Supravegherea medical i deciziile medicale luate n numele subiecilor
trebuie s fie ntotdeauna n responsabilitatea unui medic calificat
Fiecare persoan implicat n desfurarea unui studiu clinic trebuie s fie
calificat prin studii, instruire i experien
21

Consimmntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s fie obinut n
mod liber de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiul
clinic
Toate informaiile privind studiul clinic trebuie nregistrate, manevrate i
pstrate n aa fel nct s se asigure exactitatea raportrii, interpretrii i
verificrii lor.
Trebuie protejat confidenialitatea nregistrrilor care pot identifica
subiecii, respectnd reglementrile legale n vigoare referitoare la
confidenialitate i pstrarea secretului
Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie fabricate, manevrate i
pstrate conform regulilor de bun practic de fabricaie; ele trebuie s fie
folosite numai n conformitate cu protocolul aprobat.
Trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care s asigure calitatea
fiecrui aspect al studiului clinic

Structur
Glosar;
Principiile privind buna practic n studiul clinic;
Comisia de etic;
Investigatorul;
Sponsorul;
Protocolul studiului clinic i amendamentele la protocol;
Broura investigatorului;
Documentele eseniale pentru desfurarea unui studiu clinic.


REGLEMENTRILE DIN SPATELE DIRECTIVELOR COMISIEI EUROPENE
Legislaia privind trialurile clinice n Statele Unite ale Americii este mult mai
armonizat din punct de vedere al birocraiei, ceea ce o face mult mai atractiv
pentru cei care vor s investeasc bani n asemenea studii, n special industria
farmaceutic.
Parlamentul European modificat n 2001 i ulterior n 2004 legislaia privind
realizarea trialurilor clinice cu scopul de a diminua birocraia din acest sector i de
22

a armoniza legislaia la nivelul statelor membre ale Uniunii Europene, pentru o mai
mare eficien n desfurarea studiilor clinice n Europa.
Dei au trecut civa ani de la implementarea acestor Directive ale Comisiei
Europene, din ce n ce mai muli profesioniti implicai n studiile clinice, contest
efectele pozitive ale acestor legi.
Astfel, dr. Patrick Therasse, de la Organizaia European pentru Cercetarea
i Tratamentul Cancerului din Bruxelles, Belgia susine c legea "pan-european"
implementat prin Directiva 2001/20/CE, prevzut a simplifica i armoniza
trialurile clinice n Europa a impus printre altele "obligativitatea ca un singur
sponsor s i asume ntreaga responsabilitate legal i financiar privind un studiu
clinic, indiferent de natura sa - academic sau industrial". Aceasta a condus
evident la mari ngrijorri din partea instituiilor academice sau de caritate, care au
afirmat imposibilitatea acestora de a susine costurile financiare deloc neglijabile
pe care le presupune un studiu clinic.
Totodat, s-a demonstrat c aceast directiv a crescut costurile realizrii
unui studiu, cu pn la 85% n unele cazuri - necesar crescut de personal calificat,
taxe mai mari cu asigurarea personalului, taxe ctre comisia de etic de fiecare
dat cnd se modific protocolul clinic de studiu.
n Romnia, la ora actual, se afl n desfurare 282 de studii clinice, sub
1% din totalul la nivelul Uniunii Europene. Dei ara noastr ar putea atrage mai
multe investiii, principala problem este c autorizarea unui dosar uneori dureaz
de 5 ori mai mult dect ar fi normal. Banii ncasai de spitale, laboratoare i medici
din aceste studii ar putea fi o gur de oxigen ntr-un sistem subfinanat cronic.
Conform directorului ARPIA, Dan Zaharescu, Romnia, dei este o ar
atractiv pentru sponsorii trialurilor clinice, n special companiile farmaceutice,
birocraia este un mare impediment n includerea ei n acest tip de studii. Mai mult
dect att, daca un dosar ar trebui aprobat n 60 de zile, la noi ajunge pn la 300
de zile s fie aprobat.
4

Atunci n mod direct, ri precum Romnia care au o populaie destul de
mare atrag aceste studii, pentru c raportnd incidena unor boli la nivelul
populaiei ar putea s existe un numr semnificativ de pacieni care s poat s fie

4
Cum omoar birocraia studiile clinice - http://www.curierulnational.ro/Piata%20farma/2014-05-
06/Cum+omoara+birocratia+studiile+clinice , Accessed on June, 10th, 2014.
23

nrolai", ne-a mai spus directorul ARPIM (Asociaiei Romne a Productorilor
Internaionali de Medicamente).
Din anul 2008 pn n prezent n ara noastr s-au derulat 1.495 de studii
clinice care au nrolat 150.000 de pacieni i au adus n Romnia investiii directe
de aproximativ 1,5 miliarde de euro.
Baza de date a Uniunii Europene n prezent afieaz:
23101 studii clinice cu un protocol de EudraCT din care 3056 sunt studii clinice
efectuate pe subieci sub 18 ani. n plus registrul n prezent afieaz informaii pe
17724 mai mari studii de pediatrie.
5

Portalul - The Clinical Trials Search Portalm (ICTRP), de pe site-ul OMS, este
o baz de date central cu informaii despre trialurile clinice. Astfel, conform
statisticilor OMS n Romnia se desfoar 1735 de trialuri. n plus, se regsesc
numrul de trialuri clinice pentru fiecare ar, ct i clasificarea funcie de tipul de
boal studiat.
6

Conform Comisiei Europene, dac n 2007, peste 5 000 de cereri de
autorizare a trialurilor clinice au fost solicitate in UE, n 2011 numarul lor a sczut
la 3 800. Ceea ce demonstreaz necesitatea unei revizuiri a actualei legislaii.
Un raport publicat de EMA n decembrie 2013 arat c, n perioada 2005
2011, peste 60% din pacienii nrolai n studii clinice de faz 3 trimise ageniei
pentru nregistrarea de medicamente au provenit din regiuni non-europene.
Pe scurt, consecinele actualei directive sunt.
Aplicatii trialuri clinice UE (2007-2011) 25%
Birocratie necesar personal costuri dublate
Aprobari studii clinice intarzieri cu peste 90% (chiar si la 300 zile)
Drept urmare, la nceputul lunii aprilie 2014, Parlamentul European a
aprobat propunerea de modificare a directivei, noua form urmnd s intre n
vigoare n 2016.
7


5
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-
search/search;jsessionid=WWmijx3EjSD74_1oe5oAqOsamAAkaPemx4cFUDQdBuefNkO74Vca!840988547
6
http://apps.who.int/trialsearch/ListBy.aspx?TypeListing=1
7
Reglementrile din spatele statisticilor, http://www.viata-medicala.ro/*articleID_8543-dArt.html , Accessed on June, 10th,
2014.
24

Aceasta nou directiv are ca scop:
1. Reducerea birocraiei economie de 800 milioane euro anual, conform celor
declarate de Comisarul european pe sntate din anul 2012, John Dalli.
8

2. Clasificarea studiilor clinice pe trei categorii de risc aprobare mai rapid
3. Finantare mai muli sponsori la un studiu multicentric
4. Transaparenta in recrutarea n studiile clinice i publicarea rezultatelor
5. Procedura autorizare evaluare rapida, coordonata de un singur stat
membru participant la studiul clinic respectiv deadline-uri, centralizare
date. (Cooperare)
6. Siguranta pacientului pe primul loc
7. Simplificarea procedurilor de raportare
8. Fiecare stat membru - analiza paralela:
acordul informat;
protejarea datelor personale;
compensarea investigatorilor si a pacienilor;
recrutarea subiecilor inclui n studiul clinic.
9










8
http://www.janssen-emea.com/node/474
9
http://www.viata-medicala.ro/*articleID_8543-dArt.html
25

Bibliografie