J ournal Reading Poliklinik

EFEK DEKSAMETASON PADA EDEMA OTAK

PERITUMORAL: STUDI DT-MRI
S Sinha, M E Bastin, J M Wardlaw, P A Armitage, I R Whittle
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:16321635. doi: 10.1136/jnnp.2003.028647








Oleh:
Adi Nugroho



Pembimbing:
dr. Risono Sp.S (K)



PPDS I ILMU PENYAKIT SARAF
LAB/SMF ILMU PENYAKIT SARAF RSUD Dr. MOEWARDI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2012
LABEL PENGESAHAN

Tanggal Presentasi

Supervisor



Efek deksametason pada edema otak peritumoral: studi DT-MRI
S Sinha, M E Bastin, J M Wardlaw, P A Armitage, I R Whittle
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:16321635. doi: 10.1136/jnnp.2003.028647

Tujuan: Glukokortikoid (deksametason) diperkirakan mengurangi edema peritumoral
dengan mengurangi permeabilitas kapiler neoplastik dan / atau meningkatkan pembersihan
(clearance) air ekstraseluler. Diffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI)
digunakan untuk mengukur parameter difusi air pada edema dan otak normal dalam
kelompok pasien dengan tumor intrakranial sebelum dan sesudah terapi steroid.

Metode: Lima belas pasien dengan tumor intrakranial (tujuh dengan glioma grade tinggi,
empat dengan karsinoma metastasis dan empat dengan meningioma) diperiksa sebelum dan
48-72 jam setelah terapi deksametason (16 mg / hari). Rata-rata difusivitas (<D>) dan
fraksional anisotrofi (FA) diukur pada otak edema dan susbtansia alba kontralateral yang
tampak normal sebelum dan setelah terapi steroid.

Hasil: Pada semua ketiga kelompok pasien secara signifikan terjadi penurunan (<D>) pada
edema otak setelah terapi steroid (p< 0,01). Tidak ada perubahan signifikan dalam FA
pada edema otak setelah perawatan di salah satu dari tiga kelompok. Juga tidak ada
perubahan yang signifikan baik pada (<D>) atau FA susbtansia alba kontralateral yang
tampak normal sebelum dan setelah terapi.

Kesimpulan: Data ini mengindikasikan bahwa deksametason menghasilkan pengurangan
lokal dalam besarnya mobilitas molekul air ekstraseluler, kadar air, di edema otak
peritumoural. Selanjutnya, besarnya dari perubahan ini adalah serupa untuk tumor intra-dan
ekstra-aksial
..

Pada pasien dengan tumor otak ganas, tanda-tanda dan gejala tidak hanya karena lokasi dan
efek masa tumor, tetapi juga terkait edema peritumoural. Setelah beberapa studi yang
mendokumentasikan penurunan baik tingkat morbiditas dan kematian pada pembedahan
dengan terapi glukokortikoid (deksametason),
12
terapi steroid sekarang secara rutin
digunakan dalam pengelolaan pasien dengan tumor otak dan edema peritumoural. Meskipun
patofisiologinya mereka kurang dipahami, steroid dianggap memainkan peran utama dalam
mengurangi pembentukan edema dengan mengurangi permeabilitas kapiler neoplastik dan /
atau meningkatkan pembersihan (clearance) air ekstraseluler.
3


Efek glukokortikoid pada kelainan air di peritumoural otak dapat dinilai non invasif
menggunakan diffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI). Teknik ini
memungkinkan pemetaan spasial yang jelas difusi tensor air (D) di otak, dari rata-rata
difusivitas (<D>) dan indeks skalar difusi anisotropi, seperti anisotrofi fraksional (FA), dapat
ditentukan.
4 5
Parameter <D> yang diperkirakan mencerminkan rata-rata mikroskopis
mobilitas molekul air dalam ruang ekstraseluler ekstravaskuler,
6
dapat mendeteksi dan
mengkarakterisasi otak edema, sementara FA menyediakan skalar pengukuran penyimpangan
dari difusi isotropik murni mobilitas air secara in vivo.
5
Studi terbaru menunjukkan bahwa
<D> dan FA edema otak peritumoural secara berturut-turut meningkat dan berkurang
dibandingkan dengan jaringan otak yang sehat dan normal.
7-9
Kenaikan <D>
mengindikasikan adanya peningkatan dibesarnya mobilitas air, sedangkan penurunan FA
menunjukkan hilangnya organisasi struktural dalam peritumoural otak. Perubahan ini di< D>
dan FA diperkirakan muncul dari kombinasi kadar air yang meningkat dan infiltrasi tumor.
9

Jika aksi steroid menyebabkan normalisasi di homeostasis air pada peritumoural otak, maka
aksi ini akan mengurangi <D>. dan peningkatan nilai FA terlihat pada parenkim otak yang
sehat. Dalam makalah ini hipotesis diselidiki dengan mengukur parameter difusi air
edema dan otak yang normal dalam kelompok pasien dengan tumor intrakranial sebelum dan
48-72 jam setelah terapi deksametason.

METODE
Subyek
Dua puluh pasien secara berturut-turut dengan yang baru didiagnosis tumor intrakranial,
supratentorial, soliter, terdaftar dalam studi prospektif. Setiap subyek memiliki bukti adanya
edema pada CT scan awal, tapi tanpa indikasi penyakit saraf lain yang bersamaan. Pada saat
pencitraan, tidak ada pasien yang telah (i) mulai steroid terapi, (ii) dilakukan radioterapi
sebelum atau kemoterapi, atau (iii) sebelumnya menjalani operasi tengkorak. Mereka juga
tidak memiliki kontraindikasi MRI. Komite etik lokal menyetujui penelitian dan inform
consent diperoleh dari setiap pasien.


Protokol MRI
Semua data MRI telah diperoleh dengan menggunakan GE Signa LX 1,5 T (General Electric,
Milwaukee, WI, USA) scaner klinis, dilengkapi dengan satu set gradien perisai diri (22 mT/m
kekuatan gradien maksimum dan 120 T / m / s slew rate) dan manufakturnya dipasok
birdcage quadrature head coil. Pemeriksaan MRI terdiri dari standard fast spin-echo (FSE)
T2-weighted sequence, sebuah protokol DT-MRI yang dijelaskan sebelumnya, dan
peningkatan dengan kontras pada T1-weighted volume sequence.
78
Durasi dari pemeriksaan
tersebut kira-kira 40 menit. Protokol ini diulangi 48-72 jam setelah terapi deksametason (16
mg / hari) telah dimulai.

Untuk memastikan bahwa lokasi slice yang digunakan dalam pemeriksaan kedua
berhubungan dekat dengan yang pertama, posisi kepala subyek dan kemiringan di scan
pertama dicatat dan pasien direposisi di persis dengan cara yang sama untuk scan kedua.
Setidaknya satu dari irisan diambil melalui tanda anatomi menonjol sehingga untuk
meminimalkan penyimpangan lokasi irisan dalam scan kedua. Teknik gambar penataan
kembali komputerasasi kemudian digunakan untuk warp gambar dalam pemeriksaan kedua
ke yang pertama, sehingga meminimalkan kesalahan kecil posisi yang tersisa.

Pada percobaan DT-MRI diffusion-weighted (DW) gambar diperoleh menggunakan single-
shot spin-echo echoplanar (EP) imaging sequence di mana pulsa dua gradien trapesium
simetris durasinya = 32,2 ms, separasi = 39,1 ms, dan waktu kenaikan = 1,2 ms yang
dimasukkan sekitar 180 pulsa pemfokusan kembali dalam saluran gradien yang diperlukan.
Pengaturan aksial DW-EP gambar (b = 0 dan 1000 s / mm2) dikumpulkan dengan gradien
difusi diterapkan secara berurutan bersama enam arah non kolinear.
10
Lima akuisisi terdiri-
ing dari gambar dasar T2-weighted EP (G0) dan enam gambar DW-EP (G1 ke G6), totalnya
35 gambar, dikumpulkan per posisi slice. Parameter akuisisi untuk gambar yang berurutan
DW-EP adalah 15 irisan aksial ketebalan 5 mm dan jarak irisan 1,0 mm, bidang pandang
(FOV) 240x.240 mm, akuisisi matriks 128x128 (lapangan kosong dengan 256 x256),TR
10 detik, dan TE 98,8 ms.

Setelah DT-MRI protokol, 20 ml gadopentetate dimeglumine (Magnevist, Berlex
Laboratories, Wayne, NJ, USA) diberikan secara intravena. Parameter akuisisi untuk
peningkatan kontras T1-weighted volume sequence adalah 110 irisan aksial berdekatan
ketebalan 1,5 mm, FOV 240x240 mm, matriks akuisisi 256 x 256, TR sebesar 7,3 ms, TE
sebesar 3,2 ms, dan TI 400 ms.

Singkatan: DT-MRI, diffusion tensor magnetic resonance imaging; DW, diffusion-
weighted; EP, echo-planar; FA, fractional anisotropy; FOV, field of view; FSE, fast spin-
echo; GBM, glioblastoma multiforme; ROI, region of interest; SD, standard deviation

Analisis Gambar
Peta quantitative co-registered parameter difusi air otak untuk pra dan pasca perawatan
pemeriksaan diperoleh dengan cara berikut. Gerak pasien dan pusaran yang menginduksi
artefak dihapus dari gambar komponen EP menggunakan FLIRT (www.fmrib.ox.ac.uk / FSL),
program komputerisasi unuk menyelaraskan gambar tiga dimensi.
11
Pertama, gambar EP
dengan matriks b sama secara kaku sesuai untuk menghapus gerakan pasien. Kedua,
transformasi affine digunakan untuk menyelaraskan gambar DW-EP diperoleh dengan arah
gradien difusi G2 ke G 6 ke gradien pertama arah G1. Ketiga, semua gambar DW-EP adalah
sejalan dengan T2-weighted (G0) Gambar EP diperoleh di pemeriksaan pertama. Berikutnya
pengaturan lima gambar EP dikumpulkan untuk setiap arah gradien yang rata-rata untuk
memberi tujuh signal tinggi untuk rasio noise gambar untuk setiap slice. Dari MRI Data D
dihitung setiap voxel dari intensitas sinyal dalam gambar komponen EP.
4
Setelah diagonalisa
D untuk menghasilkan besarnya nilai eigen diurutkan (i = 1,2,3), peta dari T2-weighted
intensitas sinyal, rata-rata difusivitas dan anisotropi fraksional dihasilkan secara voxel demi
voxel dan diubah kedalam format analisis (Mayo Foundation, Rochester, MN, USA).
Pengukuran FA fraksi dari pembesaran total D yang anisotropik, dan mengambil nilai 0
untuk difusi isotropik (1=2=3) dan 1 untuk kompletnya difusi anisotropik
(1>0;2=3=0).




Daerah yang menarik perhatian untuk dianalisis
Efek deksametason pada parameter difusi air otak pada edema peritumoural otak adalah
terukur menggunakan yang dijelaskan sebelumnya pada analisis region-of-interest (ROI).
7

Kebutaan, apakah data pencitraan berasal dari pemeriksaan pra-atau pasca perawatan,
pengamat (SS) mengidentifikasi untuk setiap irisan daerah terbesar signal hiperintensitas
pada T2-weighted gambar EP yang diperpanjang melampaui batas tumor yang terlihat dalam
peningkatan dengan kontras gambar volume coregistered T1-weighted. Daerah otak yang
edema melapisi pada <D> dan peta parametrik FA diperoleh dari kedua pemeriksaan. Untuk
setiap irisan yang sesuai, nilai-nilai <D> dan FA untuk seluruh daerah edema otak dan
substansia alba kontralateral yang tampak normal di centrum semiovale diukur. Rata-rata
keseluruhan <D> dan nilai FA kemudian dihitung dari data ini untuk memberikan
pengukuran volume untuk kedua jenis jaringan dalam setiap pasien. Pengukuran volume <D>
dan FA biasanya diperoleh dari beberapa ribu voxel dalam lima sampai 12 irisan untuk edema
otak, dan ratusan voxel dalam slice tunggal untuk tampaknya normal substansia alba
kontralateral di centrum semiovale.

Analisis Statistik
Semua data dilaporkan sebagai rata-rata dengan satu standar deviasi (SD) dalam tanda
kurung. Untuk setiap pasien perubahan persentase di <D> dan FA untuk edema dan otak
normal yang dilakukan terapi steroid ditentukan sebagai berikut :

Perubahan persentase () di <D> dan FA untuk kedua jenis jaringan dihitung untuk setiap
pasien, dan nilai rata-rata (< >) diperoleh untuk masing-masing tiga kelompok penyakit.
Untuk menilai apakah perubahan parameter difusi air yang signifikan, nilai rata-rata pra-dan
pasca terapi <D> dan FA untuk setiap pasien dibandingkan dengan menggunakan paired-
samples Students t test (SPSS 10.0, SPSS, Chicago, IL, USA) dengan p < 0,05 dianggap
signifikan secara statistik

HASIL
Dari 20 pasien awal terdaftar dalam penelitian ini, tujuh pria dan delapan perempuan (usia
rata-rata (SD) 58,6 (9,7) tahun) ditoleransi baik oleh ujian dan memiliki volume lesi yang
meningkatkan pada T1weighted. Dari jumlah tersebut 15 pasien, tujuh memiliki glioblastoma
multiforme (GBM), empat memiliki karsinoma metastasis, dan empat memiliki meningioma.
Pada semua pasien tumor jenis dikonfirmasi secara histologis, dengan semua prosedur di
prosedur bedah dilakukan setelah pemeriksaan MRI kedua. Hal ini merupakan peningkatan
yang signifikan dalam fungsi anggota tubuh di salah satu tujuh pasien dengan GBM yang
mengikuti terapi steroid, sedangkan perbaikan pada subyek yang tersisa lebih terbatas dan
subyektif, dengan manfaat yang umum menghilangkan nyeri kepala.

Nilai Pra-dan pasca perawatan <D> dan FA untuk edema dan otak normal pada pasien ini
ditunjukkan pada tabel 1, bersama dengan informasi demografis mereka. Gambar 1
menunjukkan intensitas sinyal T2-weighted,<D>, dan FA sebelum dan setelah terapi steroid
untuk slice representatif diperoleh dari pasien 55 tahun wanita tua dengan GBM (Pasien 1).
Peta ini menunjukkan perbedaan yang ditandai parameter difusi air antara edema dan otak
normal, dengan karakteristik terdahulu ditandai oleh nilai <D> yang tinggi dan nilai rendah
FA yang rendah. Angka ini juga menunjukkan bahwa meskipun kelainan difusi air pada
edema otak adalah tidak sepenuhnya diselesaikan dengan terapi steroid setelah 72 jam, ada
adalah pengurangan luas intensitas sinyal di T2-weighted dan < D> edema otak. Di sini
meskipun, tidak ada perubahan yang nyata FA pada edema otak setelah terapi steroid.

Tabel 1 menunjukkan bahwa <D> edema otak adalah secara signifikan lebih tinggi dari otak
normal baik sebelum dan setelah terapi steroid dalam ketiga kelompok pasien (p < 0,001).
Sebaliknya, FA edema otak secara signifikan berkurang dibandingkan dengan otak normal
sebelum dan sesudah terapi (p< 0,001). Dalam ketiga kelompok pasien, ada penurunan yang
signifikan < D> edema otak setelah terapi steroid (p < 0,01). Perubahan rata-rata persentase
(<>) pada <D> adalah -7.63 (1.17)% untuk glioma grade tinggi, -5,73 (1,04)% untuk
karsinoma metastatik dan -5.54 (0,70)% untuk meningioma. FA edema otak tidak, namun,
secara signifikan diubah oleh terapi steroid dalam salah satu tiga kelompok penyakit. Selain
itu, tidak ada yang signifikan perubahan baik <D> atau FA substansia alba kontralateral yang
tampak normal setelah terapi.

Gambar 1 intensitas sinyal T2-weighted (A, B), <D> (C, D), dan FA (E, F) yang diperoleh
pada ventrikel lateral dari pasien wanita 55 tahun dengan GBM (pasien 1) sebelum (kolom
pertama) dan 72 jam setelah terapi steroid. Perhatikan pengurangan luas intensitas sinyal T2-
weighted dan <D> dari edema otak peritumoural setelah terapi steroid. Tidak ada peningkatan
volume lesi terlihat pada tingkat ini di otak dalam kontras T1-weighted (tidak
ditampilkan).

PEMBAHASAN
Ada beberapa studi terbaru menggunakan DT-MRI untuk mengkarakterisasi sifat difusi air
tumor intrakranial. Sinha dkk
7
menyelidiki apakah parameter difusi air bisa membedakan
tumor dari batas edema otak pada sembilan pasien dengan GBM. Mereka menemukan bahwa
sementara <D> batas tumor secara signifikan berbeda dari edema otak, FA tidak. Lu dkk
9

mengukur <D> dan nilai FA di otak peritumoural pada 12 pasien dengan glioma grade tinggi
dan 12 dengan lesi metastasis dan menemukan bahwa hanya <D> yang berbeda nyata dalam
dua jenis patoligis itu. Harga dkk
12
menemukan bukti untuk infiltrasi tumor pada glioma
grade tinggi, ketika membandingkan DT-MRI dan T2-weighted menurut data imaging dari 20
pasien dengan glioma dan metastasis. Dengan menganalisis data MRI dan biopsi pada 31
pasien dengan astrositoma, Beppu dkk
13
menemukan bukti bahwa nilai FA glioblastoma dan
anaplastik, difus, dan astrositoma pilositik sebagian besar dipengaruhi oleh selularitas dan /
atau vaskularisasi. Perubahan parameter difusi air edema otak yang dilakukan terapi
deksametason sebelumnya hanya digambarkan oleh Bastin dkk
14
,dalam pilot studi kecil
mereka dari enam pasien dengan berbagai tumor, mereka menemukan bukti untuk
pengurangan < D> edema otak setelah terapi deksametason dalam satu pasien dengan GBM.

Hasil penelitian saat ini menunjukkan bahwa <D> edema otak berhubungan dengan glioma
grade tinggi, karsinoma metastase, dan meningioma secara signifikan berkurang 48-72 jam
setelah terapi deksametason, dan pengurangannya sama besarnya dalam semua tiga jenis
tumor. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa edema otak yang terkait dengan
tumor intra-dan ekstra-aksial memiliki banyak proton longitudinal relaxation time (T1) yang
lebih tinggi dari otak normal, dan deksametason yang mengurangi peningkatan nilai T1 ini.
8,
15-17
Karena T1 mencerminkan kandungan air jaringan otak, dan DT-MRI terutama
mengukur mobilitas molekul air dalam ruang ekstraseluler,
6
data ini menunjukkan bahwa
deksametason bertindak dengan mengurangi fraksi air ekstraseluler. Penurunan ini kemudian
menghasilkan penurunan yang nyata dalam <D> edema otak yang diamati di atas.
Menariknya, Namun, efek ini tidak cukup, setidaknya setelah 48-72 jam, untuk meningkatkan
organisasi aksonal, yang diukur dengan FA, menuju nilai yang lebih normal. Selanjutnya,
karena perbedaan-perbedaan signifikan dalam <D> dan FA tidak terlihat di otak normal,
menyimpulkan bahwa deksametason hanya memiliki efek lokal pada kadar air otak.

Studi ini memiliki kekuatan dan kelemahan. Pertama, tidak ada pasien telah menjalani terapi
sebelumnya atau memiliki tumor berulang dan / atau sisa. Sejak efek pembedahan atau terapi
tambahan pada otak edema nilai <D> dan FA tidak diketahui, kecuali pada pasien tersebut
membuat jumlah perubahan parameter difusi air setelah terapi steroid menjadi lebih mudah.
Kedua, dengan mengukur parameter difusi air seluruh volume edema otak salah satu cara
menghindari sedikit bias subjektif yang dapat terjadi ketika ROI kecil ditempatkan di daerah
intensitas sinyal normal.
7
Keterbatasan utama dari makalh ini adalah jumla pasien yang
dicitrakan sedikit, Meskipun subjek yang mempunyai efek deksametason pada parameter
difusi air edema otak peritumoural jelas.

KESIMPULAN
Dalam studi ini efek dexamethasone terhadap parameter difusi air pada edema yang
berhubungan dengan tumor intrakranial dan substansia alba kontralateral yang tampak normal
telah dihitung menggunakan DT-MRI. Di semua tiga kelompok pasien,<D> edema otak
peritumoural secara signifikan berkurang 48-72 jam setelah terapi steroid, sementara FA
tidak berubah. Parameter difusi air jaringan normal juga tidak berubah. Data ini menunjukkan
bahwa deksametason menghasilkan pengurangan lokal dalam besarnya mobilitas molekul air
ekstraseluler, dan kandungan air, di otak edema peritumoural. Selanjutnya, besarnya
perubahan sama pada kedua tumor intra-dan ekstra-aksial. Hasil ini juga menunjukkan bahwa
DT-MRI dapat memberikan alat yang sensitif dan non invasf untuk mengevaluasi respon
terapi edema peritumoural tidak hanya untuk deksametason, tetapi berpotensi juga untuk agen
kemoterapi lain.



PENGAKUAN
Pekerjaan ini dilakukan di SHEFC Brain Imaging Research Centre for Scotland, Edinburgh,
UK (http://www.dcn.ed.ac.uk/bic).