La Cancrologie des annes 2000

Leucmies aigus :
tout dpend de la forme exacte
Pr Bruno Varet (Paris)

Les leucmies aigus (LA) sont

des maladies relativement rares,
dont le pronostic est trs vari.
Le traitement de la majorit
des LA lymphoblastiques
de lenfant et des LA mylodes
promylocytaires est aujourdhui
simple et permet un nombre lev
de gurisons. Mais le pronostic
dautres formes reste sombre.
Un bilan trs spcifique, effectu
dans un centre hautement
spcialis, est toujours ncessaire
pour dterminer avec prcision
la forme clinique en cause et faire
bnficier le patient du traitement
le mieux adapt.

Cette srie darticles est coordonne par le Pr Michel Marty (Institut

Gustave-Roussy, Villejuif).
Dj parus :
1 Une nouvelle classification
ouvre la voie de traitements plus
efficaces (Pr Michel Marty). AIM 64.
2 Lexplosion des traitements
mdicaux (Pr Michel Marty). AIM 65.
3 Cancer du sein : il faut renforcer le dpistage (Dr Marc Espi).
AIM 66.
4 Cancers gnitaux fminins :
meilleur pronostic pour lutrus, diagnostic trop tardif pour lovaire
(Dr Patricia Pauthier). AIM 67.
5 Cancer du clon : donner sa
chance au dpistage (Pr Jean Faivre).
AIM 68.
6 sophage, estomac, foie,
pancras : les progrs sont lents
(Pr Jean Faivre). AIM 69.
7 Cancer broncho-pulmonaire :
refuser le fatalisme (Pr Alain Depierre). AIM 70.

n cancrologie hmatologique, les classifications, si elles sont ncessaires pour clarifier

les choses, prsentent forcment un ct apparemment artificiel du fait de lextrme complexit
du tissu hmatopotique. La rcente classification
OMS des hmopathies dpasse les dix pages !

Une classification complexe

mais cliniquement importante
Il faut rappeler que les tissus lymphode et mylode se mlent dans la moelle et dans le sang, tandis
que le tissu lymphode prdomine dans les ganglions,
la rate et le thymus. Du point de vue anatomique, on
distingue donc les leucmies qui sont des maladies
de la moelle des lymphomes hodgkiniens et non
hodgkiniens qui sont des maladies des ganglions.
Et du point de vue physiopathologique, les cancers
hmatologiques se divisent schmatiquement en deux
grandes catgories : les maladies du tissu mylode
(do proviennent globules rouges, granulocytes et
plaquettes) et les maladies du tissu lymphode, chacune de ces catgories se subdivisant en formes aigus et formes chroniques.
On distingue donc schmatiquement quatre
grands types de leucmies : les leucmies aigus
mylodes (LAM), les leucmies aigus lymphodes
(LAL), les syndromes myloprolifratifs chroniques,
dont les leucmies mylodes chroniques (LMC),
et les syndromes lymphoprolifratifs chroniques,
dont les leucmies lymphodes chroniques (LLC).
En sachant qu lintrieur de ces quatre catgories,
se bousculent quantit de sous-catgories De plus,
il existe des similitudes de prsentation entre les diffrentes leucmies, quelles soient lymphodes ou

mylodes, et de grandes similitudes intellectuelles

et biologiques entre les leucmies lymphodes et les
lymphomes.
Les connaissances physiopathologiques tant en
progrs constant, on peut imaginer que certains cancers classs dans une catgorie simple, leucmie
lymphode chronique par exemple, savrent dans
quelques annes aussi htrognes que lensemble
plus large des pathologies lymphodes chroniques.
Ces classifications ne sont pas sotriques : sil
nexistait antrieurement quun seul traitement de
la leucmie lymphode chronique, on dispose aujourdhui de traitements spcifiques de certaines
maladies qui ressemblent la LLC sans en tre.
Lavance des connaissances, si elle complique le
cadre nosologique, permet donc dadapter de mieux
en mieux la thrapeutique telle ou telle sous-catgorie, ventuellement minuscule en nombre mais
mieux traite parce que mieux individualise.

Mais une biopsie de moelle est videmment

systmatique (ici, lymphoblaste dans la moelle
osseuse).

Epidmiologie et tiologie
des LA : selon lge

Dr Gopal MURTI/CNRI

Epidmiologie : LAL, puis LAM

Les leucmies aigus sont des maladies rares :
un mdecin gnraliste peut nen rencontrer quun
seul et unique cas au cours de sa pratique. Leur incidence est de 3 pour 100 000 habitants par an
dans les pays occidentaux. Le registre le plus fiable
en France est celui tenu en Cte-dOr, lequel ne met
pas en vidence dvolution significative dans le
temps. Il ne semble pas exister de diffrence de frquence entre les diffrentes rgions de lHexagone,
ni entre la France et les autres pays occidentaux.

La frquence des leucmies aigus lymphoblastiques (LAL) prsente un pic chez lenfant
entre 4 et 6 ans et diminue ensuite avec lge. A
partir de 15 ans, les leucmies aigus myloblastiques (LAM) deviennent plus frquentes.

Etiologie : des responsables

pour les formes myloblastiques
Un faisceau darguments laisse penser que le
pic de frquence des LAL constat chez lenfant rsulte probablement de modifications gntiques survenues dans le tissu lymphode lors de sa maturation. En effet, les cellules lymphocytaires doivent
assurer une rponse immunitaire adapte et les adaptations physiologiques ncessaires (slection de clones
cellulaires) sont particulirement importantes in
utero et durant les premires annes de la vie, avec le
risque derreur quelles entranent au niveau de lADN.

Le diagnostic de leucmie
aigu peut en gnral se faire
sur lhmogramme (ici, LA lymphoblastique lymphoblastes
dans le sang)

Source :
CNRI

Le Pr Bruno Varet dirige le service dHmatologie adultes de lHpital Necker (Paris).

A.I.M. - 2001 - N 71

En ce qui concerne les LAM, deux catgories

de facteurs tiologiques ont t identifies.
Les radiations ionisantes : depuis Hiroshima
et lexemple des pionniers de lutilisation des isotopes radioactifs, il est certain que les radiations ionisantes favorisent les mutations lorigine de ces
leucmies myloblastiques.
Les chimiothrapies mutagnes (alkylants,
nitroso-ures, procarbazine, anthracyclines, inhibiteurs de la topo-isomrase II comme ltoposide) :
elles sont responsables de modifications de lADN
qui favorisent des leucmies secondaires chez les
patients traits pour dautres cancers. Les cancers
traits avec de bons rsultats peuvent en effet se compliquer dix ans plus tard de LAM secondaires, ce
N 71 - 2001 - A.I.M.

qui conduit actuellement viter les mdicaments

les plus leucmognes lorsque lon dispose dautres
molcules aussi efficaces.
Par ailleurs, les LAM font partie de lvolution terminale de certaines hmopathies mylodes chroniques : syndromes mylodysplasiques
et syndromes myloprolifratifs (leucmie mylode
chronique surtout, polyglobulies primitives et splnomgalies mylodes plus rarement, thrombocythmies essentielles exceptionnellement).
Il nexiste pas de formes familiales de leucmie aigu, mme si des facteurs gntiques interviennent forcment : certaines lignes de souris dveloppent des leucoses aigus, dautres pas. Mais
ces facteurs gntiques sont suffisamment dilus
dans lespce humaine pour que lon ne puisse les
mettre en vidence (personne nimagine ce jour
trouver le gne de la leucmie aigu). Il faut donc
rassurer les familles : lapparition dun cas ne saccompagne pas dune malchance significative den
voir clore un autre.
Pour linstant, aucun argument nincrimine le
mode de vie dans la survenue des LA, ni lalimentation, ni le tabac, ni le stress

Diagnostic sur la NFS, puis

prise en charge spcialise
De lhmogramme au mylogramme
Les leucmies aigus sont de diagnostic facile
puisquil suffit trs gnralement dun hmogramme,
examen depuis longtemps prescrit en routine par le
gnraliste, pour les mettre en vidence.

Lintrt du caryotype
Le caryotype seffectue sur la moelle ou
mme partir des cellules sanguines, ds lors
que le pourcentage de blastes circulants est
suffisant.
Dans la LAL, il est anormal dans environ la
moiti des cas et son rsultat est indispensable
la poursuite du traitement (intensification thrapeutique). Certaines anomalies, rcurrentes
et associes un mcanisme molculaire
connu, sont de mauvais pronostic :
Ph ou t(9;22) : ce chromosome Philadelphie est prsent dans environ 5 % des LAL
de lenfant, 20 30 % des LAL de ladulte et sa
frquence augmente avec lge.
Les translocations t(8;14), t(8;2), t(8;22)
juxtaposent loncogne cMYC une chane
lourde ou lgre dimmunoglobuline.
La translocation t(1;19) (q21 ; q13) induit
une fusion entre les gnes BCF sur le chromosome 19 et PBX sur le chromosome 1. Elle est
retrouve dans 30 % des cas de LAL de ladulte.
La translocation t(11;14) est prsente dans
25 % des LAL de type T.
La translocation t(12;21) est la plus frquente des translocations dans les LAL de lenfant. Son intrt pronostique est discut.
La translocation t(4;11) (q21 ; q23) est de
mauvais pronostic.
De nombreuses autres translocations plus
rares ont t identifies.
Une hyperplodie suprieure 50 chromosomes sobserve souvent chez lenfant. Elle est
de trs bon pronostic lorsquelle est isole.

BSIP CMSP BECKER

En effet, si trois types sont distingus : trs mauvais

pronostic, pronostic standard et bon pronostic, mme
celles dites de bon pronostic nont pas un bon
pronostic. Les stratgies thrapeutiques sont assez
similaires, mais on sait demble que certaines resteront inefficaces. Hormis la greffe de moelle, aucune solution ne peut tre propose face aux leucmies aigus myloblastiques de trs mauvais
pronostic. Le traitement le plus appropri aux LAM
de pronostic standard est galement la greffe, tandis que la chimiothrapie donne les mmes rsultats
que la greffe sur les LAM dites de bon pronostic.

Le malade consulte donc parce quil saigne (dficit en plaquettes), quil est fatigu (dficit en globules rouges, responsable danmie), quil souffre
dune infection (dficit en globules blancs). A lexamen clinique, on peut alors retrouver des signes
danmie (pleur, dyspne), une fivre, un syndrome
hmorragique, une hpatomgalie et/ou une splnomgalie, et des adnopathies diffuses, symtriques,
indolores.

Lapport de la biologie molculaire

La biologie molculaire permet de dtecter les translocations ou mutations au niveau molculaire lorsque le caryotype est un
chec ou semble normal. La technique utilise selon les gnes tudier est soit la PCR,
capable de dtecter une cellule sur 105, soit le
Southern blot, beaucoup moins sensible.
Dans les LAM, les principales anomalies recherches sont les translocations t(15;17),
t(8;21), t(9;22), linversion du 16 et le rarrangement du gne MLL port en (11q23).
Ces explorations permettent aussi de dtecter dautres anomalies qui peuvent tre associes aux LAL ou aux LAM, mais dont la valeur pronostique reste valuer (par exemple
lexpression des gnes de rsistance aux chimiothrapies ou lexpression doncognes ou
anti-oncognes).
La biologie molculaire permet galement de suivre la maladie rsiduelle au cours
des diffrentes phases du traitement. Des
tudes suggrent fortement que la persistance
dun rarrangement dtectable en fin de traitement, ou laugmentation du signal en PCR quantitative, sont prdictifs dune rechute.
Dans les LAL, lorsquil ny a pas danomalie molculaire, la maladie rsiduelle peut
tre suivie sur ltude du rarrangement des
gnes des immunoglobulines ou du rcepteur
des cellules T (TCR) spcifique du clone malin.

Lexamen peut cependant tre tout fait normal lorsque lhmogramme rsulte dun bilan
systmatique (ventualit de moins en moins rare).
Lhmogramme met en vidence, selon les cas,
une anmie, une leucopnie, une hyperleucocytose, une thrombopnie. La prsence de cellules
blastiques dans le sang est llment le plus caractristique, mais il manque dans 10 % des cas.
Latteinte de plusieurs lignes ou la prsence
de blastes doivent conduire au mylogramme.

BSIP Dr AMAR

La LAL est une prolifration maligne du tissu

hmatopotique caractrise par une expansion clonale de cellules immatures de la ligne lymphode.
La LAM est une hmopathie mylode aigu caractrise par la prolifration clonale de progniteurs mylodes avec blocage de la diffrenciation.
Toutes deux saccompagnent constamment de la diminution des cellules sanguines normales.

Malgr les progrs, la plupart

des LA myloblastiques restent
de mauvais pronostic.

Une classification prcise est vitale

Les examens complmentaires sont trs simples :
sitt que lhmogramme le justifie, il faut prescrire
un mylogramme. Mais il est essentiel dinsister sur
le fait qu partir du moment o lhmogramme
est vocateur, le mdecin gnraliste doit orienter son patient dans un service spcialis, de prfrence hospitalo-universitaire, parce que le pronostic de survie dpend du type de leucmie, donc
dune classification exacte de la maladie.
Il faut classer et sous-classer pour parvenir au
diagnostic prcis, ce qui ncessite une infrastructure lourde. Si le classement morphologique reste
de rigueur, il nest plus question, en 2001, de traiter
une leucmie aigu sans avoir tous les marqueurs
de membrane, le caryotype (lequel, dans la majorit
des leucmies, est devenu le facteur pronostique fondamental) et la biologie molculaire (car il y a des
anomalies quon peut ne pas voir au caryotype). Ces
examens sont pratiqus sur les cellules leucmiques
obtenues aprs aspiration mdullaire. La conglation des blastes savre indispensable, en vue de
poursuivre ultrieurement les analyses (biologie molculaire, expression doncognes, gnes de rsistance aux drogues, culture cellulaire).

Le traitement dpend
de la forme exacte
Toutes les stratgies thrapeutiques actuelles
sont fonction des facteurs pronostiques, qui dpendent eux-mmes de la classification exacte de
la maladie. Par exemple, chez lenfant, que la leucmie lymphoblastique soit T ou B, un caryotype de
mauvais pronostic impose un traitement beaucoup
plus lourd et si possible une allogreffe en premire
rmission. Les diffrences sont encore plus spectaculaires dans la leucmie aigu myloblastique :
lidentification (par cytogntique ou biologie molculaire) de lanomalie spcifique de la leucmie
aigu promylocytaire impose dassocier la chi-

miothrapie lacide rtinoque, lequel modifie la

biologie de ces cellules, et uniquement de celles-ci,
avec 90 % de rmission complte.

Eliminer toutes les cellules malignes

Quel que soit le nombre de cellules anormales,
lobjectif du traitement de la LA est de toutes les liminer, et il obit la loi du tout ou rien. Se contenter de faire rgresser la tumeur de 50 %, ce qui
serait satisfaisant sur le plan carcinologique en gnral, est un chec complet en matire de leucmie aigu. Il faut donc dabord identifier parfaitement la forme clinique en question.
En revanche, il faut agir avant lapparition de
complications, notamment infectieuses, car la prise
en charge devient alors beaucoup plus dlicate.

Induction rmission consolidation

Le traitement des leucmies aigus, quelles
soient lymphoblastiques ou myloblastiques, repose
sur le mme principe. Il associe une phase dinduction denviron un mois, afin dobtenir une rmission
complte (retour complet la normale), et une phase
de consolidation ou dentretien, pour viter la rechute. Dans tous les cas, la priode daplasie obligatoire doit tre traite par transfusions et gnralement antibiotiques.
Induction
La LAL rpond (grande dcouverte des annes
soixante, qui a notamment fait avancer la prise en
charge des tumeurs solides) la corticothrapie et
la vincristine, traitement qui reste la base et auquel
sont ajoutes dautres drogues (anthracyclines, asparaginase), au rythme dune injection par semaine
en gnral. Une fois la rmission obtenue, on alterne
les mdicaments cytotoxiques (mthotrexate, cytosine-arabinoside, endoxan, purintol) selon des
cycles qui varient en fonction des protocoles.
A.I.M. - 2001 - N 71

Pour la LAM, le traitement comporte en gnral

une consolidation prcoce avec beaucoup moins de
variantes, faute defficacit : les trois mdicaments
associs (anthracyclines, cytosine-arabinoside, toposide) sont ensuite repris dans le traitement de consolidation. On ne peut pas varier les cycles de chimiothrapie comme on peut le faire dans la LAL.

Sauf dans les formes de bon pronostic molculaire ou cytogntique, lallogreffe est gnralement propose, sil existe un donneur et condition
que le patient soit g de moins de 50 ans. Le donneur
prioritaire est un frre ou une sur HLA identique,
ventuellement un donneur retrouv apparent dans
le fichier (trois millions de donneurs sont actuellement
rpertoris dans les pays dvelopps), sachant que les
donneurs non apparents sont dun peu moins bonne
qualit que les donneurs apparents.
On peut galement recourir lautogreffe, illogique a priori puisquelle consiste rinjecter, aprs
destruction de la moelle malade, des cellules mdullaires pralablement prserves, donc anormales.
Curieusement, plusieurs tudes montrent que les rsultats de ces autogreffes dans les LAM sont un peu
meilleurs que les rsultats obtenus sous chimiothrapie seule.

Un pronostic trs vari

Les LAL de lenfant sont de bon pronostic,

avec 60 % de gurison.

Les leucmies aigus, lymphoblastiques

et myloblastiques, sont des affections relativement rares. Elles comprennent de nombreuses formes anatomopathologiques, quil
est vital de bien distinguer.
Le diagnostic est facile, sur lhmogramme montrant une atteinte de plusieurs
lignes cellulaires et (trs souvent mais non
toujours) des cellules blastiques.
Ds le diagnostic port, il faut adresser le patient en service spcialis, o seront
pratiques des explorations approfondies afin
de prciser la forme exacte de la maladie.
Si le pronostic des LAL de lenfant est
le plus souvent bon, celui des LAM est plus
contrast, entre des formes gurissables plus
de 80 % et des formes actuellement incurables.

de LAM promylocytaire avec translocation

15/17, et aucune chance de survie (en absence dallogreffe) en cas de LAL avec chromosome Philadelphie ou de LAM avec anomalies chromosomiques de type dltion 5/7 et expression de gnes
de rsistance la chimiothrapie. Entre les deux,
certaines leucmies aigus sont qualifies de bon
pronostic : les LAM avec translocation 8/21 et les
anomalies du chromosome 16 peuvent se traiter par
la chimiothrapie seule avec 50 % de gurison.
Cependant, les choses voluent trs vite : on vient
par exemple de dcouvrir que la duplication du gne
FLT3, rcepteur dun facteur de croissance, aggravait le pronostic des LAM indpendamment de tout
le reste

Propos recueillis
auprs du Pr Bruno Varet (Paris)
par le Dr Catherine Jean

Consolidation

Limportance du traitement dentretien ou de

consolidation diffre selon les critres de gravit de
la leucmie : il est dautant plus lourd que le risque
de rechute est important, avec, comme dernier recours, la greffe de moelle osseuse.

Le pronostic de survie des leucmies aigus

mylodes est plus difficile prciser, tant ces pathologies sont htrognes. Il schelonne entre 90 %
de rmission complte avec 80 % de survie en cas

LAL : viter les excs

La leucmie aigu promylocytaire (ci-dessous) reprsente le meilleur pronostic des LA myloblastiques : un

traitement bien adapt est efficace dans prs de 100 % des cas.

Les facteurs pronostiques de la leucmie aigu

lymphoblastique sont maintenant bien identifis et
lobjectif de la stratgie thrapeutique est de ne pas
traiter inutilement lourdement des patients qui
ont de bonnes chances de gurir avec un traitement simple.
Schmatiquement, le traitement standard dune
LAL (dinduction, de renforcement ou dentretien, alternant des perfusions IV et des prescriptions per os
en ambulatoire) dure environ deux ans, mais certaines
formes sont traites plus massivement et moins longtemps. Dans les leucmies aigus de bon pronostic de
lenfant, la greffe nest pas ncessaire parce que les
rsultats de la chimiothrapie sont suffisamment bons
pour sen passer. Dans les formes de plus mauvais pronostic et chez ladulte, il vaut mieux faire une allogreffe en premire rmission sil existe un donneur.

LAM : de nombreux checs

malgr les greffes de moelle
En dehors de la forme promylocytaire, relativement facile traiter, les leucmies aigus myloblastique sont toutes de mauvais pronostic.
N 71 - 2001 - A.I.M.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un

cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.

BSIP MEULLEMIESTRE

Un bilan cytogntique trs approfondi est ncessaire pour une classification trs prcise de la forme de leucmie
en cause (ici, leucmie aigu myloblastique).

La chimiothrapie la plus standardise dans

les LAM comprend une induction (4 semaines dhospitalisation), suivie de 2 4 consolidations (un mois
dhpital environ chacune).

Messages retenir