Inmunologa

del Cancer
La visin dominante acerca de la carcinogenesis es que es un problema celular causado por la mutacin de
genes, teora de la mutacin somtica (SMT) o la clula traidora o rebelde, cuyas premisas son:
(i) el cncer se deriva de una sola clula que ha acumulado multiples mutaciones en el ADN (es decir, el
cancer es monoclonal)
(ii) el estado normal de la proliferacin celular en los metazoarios es la quietud
(iii) el cncer es una enfermedad de proliferacin celular (genes mutados son los que controlan la
proliferacin celular: oncogenes y anti-oncogenes o genes supresores de tumor)

Independientemente de la biologa del desarrollo tumoral, la erradicacin de tumores por el sistema inmune
requiere el reconocimiento de algo nico (un antgeno) del tumor que no se exprese (o no se exprese en el
mismo grado) por tejidos normales.

En modelos animales, se ha encontrado que tumores inducidos qumicamente tienen antgenos tumorales
nicos, pero que tumores inducidos por virus expresan antgenos tumorales comunes.
Aunque el concepto de vigilancia inmune se desarrolla para explicar la importancia de la inmunidad
antitumoral, todava no hay suficiente evidencia para comprender la inmunidad tumoral.

Sin embargo, hay buena evidencia de que el sistema inmune reacciona a la presencia de clulas tumorales en
el husped. De esta manera se han descrito antgenos especficos de tumor y antgenos asociados a tumor.

Estos antgenos pueden ser:
- el producto de oncogenes (Ras) o de genes supresores de tumor (p53).
- mutantes de genes celulares no involucrados en la tumorognesis.
- productos de genes que son silenciosos en la mayora de los tejidos normales.
- productos de genes sobre-expresados.
- productos de virus oncognicos (protenas E6 y E7 de HPV)
- antgenos oncofetales (-fetoprotena)
- antgenos de diferenciacin presentes normalmente en el tejido de origen (como PSA)

Antgenos Especficos de Tumor (TSAs)
Protenas especficas de un tumor (o tumores) se llaman antgenos especficos de tumor
(TSAs).
Si estas protenas producen respuestas inmunes que conducen al rechazo del tumor,
se conocen como antgenos de trasplante especficos de tumor (TSTA)

La expresin de novo de TSAs en otros tipos de tumores podra manifestarse si
A) genes "silenciosos" se activan, tras una actividad alterada de un factor de transcripcin o de la
inactivacin de genes supresores de tumores (por ejemplo, retinoblastoma y p53).
Genes supresores de tumores codifican protenas que controlan el ciclo celular. En la
ausencia de protenas supresoras de tumores, las clulas proliferan descontroladamente, aumentando la
frecuencia de mutaciones y la probabilidad de malignidad.

La expresin de novo de TSAs en otros tipos de tumores podra manifestarse si
B) Una mutacin en una secuencia de un gen normal conduce a la expresin de pptidos mutantes.
Las mutaciones puntuales en la protena ras se han observado en clulas tumorales, y es concebible que esta
protena ras mutado pueda servir como un antgeno tumoral. En su estado activo, p21 ras activa una cascada
de quinasas que conduce a un aumento de la transcripcin de varias protenas.

La identificacin de TSTA nicos en tumores humanos ha estado plagado de inconsistencia.

Antgenos asociados a tumores (TAA)

Antgenos asociados a tumores se pueden utilizar para caracterizar tumores, pero no son necesariamente
exclusivos para el tumor en comparacin con otro tejido anfitrin (normal).
A menudo, reflejan antgenos expresados en etapas de la diferenciacin normal de la clula, aunque la
expresin celular tumoral es cualitativa o cuantitativamente diferente de las clulas normales en esa etapa
particular de maduracin/diferenciacin.

TAA tienen uso potencial en el diagnstico y seguimiento del crecimiento tumoral. Debido a que los
antgenos no son distintivos del tumor, tienen un valor limitado inmunoteraputico para la inmunizacin y
la erradicacin del tumor.
Una importante clase de antgenos asociados a tumores son los llamados antgenos oncofetales (antgeno
carcinoembrionario (CEA), alfa-fetoprotena (AFP), y gonadotropina corinica humana beta (-HCG).
Antgeno carcinoembrionario.
- Circula a niveles elevados en el suero de muchos pacientes con carcinoma de colon, pancreas, seno o
hgado.
- Su deteccin no es util para el diagnstico pero s para el manejo de dichos tumores.
Alfafetoprotena.
- elevado en el suero de pacientes con hepatomas y se utiliza como un marcador de la enfermedad.
- sin embargo, es un marcador no especifico.

IINMUNOVIGILANCIA DE TUMORES
La destruccin de tumores por mecanismos efectores inmunolgico tanto innato como adquirido se ha
demostrado in vitro.
Los macrfagos activados, las clulas NK y clulas T citotxicas CD8 + son capaces de
la destruccin de tumores bajo diversas condiciones. Un papel para las clulas T CD4 + est implicado
debido a que todos estos procesos requieren de citoquinas derivadas de clulas T CD4 + para su funcin
efectora.
Tambin, se ha demostrado que los anticuerpos desempean un papel en la facilitacin de la funcin
efectora tanto de macrfagos como de clulas asesinas naturales.
Sin embargo, la documentacin de la aparicin en vivo de estos mecanismos para la eliminacin de los
tumores que surgen espontneamente es todava pobre.

Entre los hallazgos que pudieran constituir tal evidencia seran los siguientes:
A) La presencia de linfocitos infiltrantes de tumores, lo que sugiere que los linfocitos
han traficado al tumor y se han activado en ese sitio. Una mayor evidencia de su papel en el control del
desarrollo tumoral sera la demostracin de que estos linfocitos infiltrantes tumorales son especficos del
tumor.

B) La existencia de clulas tumorales especficas citotxicas (linfocitos T citotxicos). Estos se han
identificado en algunos tumores utilizando bibliotecas de expresin de tumores.

C) Evidencia por los cambios locales en la produccin de citoquinas (por ejemplo, el aumento de
IFN) que sugiere activacin antignica local. IFN se secreta principalmente por la activacin de Th1
CD4 + y clulas NK activadas. La presencia de IFN en el lecho del tumor sugiere la activacin local de estas
clulas.

D) Aumento de la proliferacin de linfocitos a los antgenos tumorales in vitro. Aunque
esto podra representar evidencia a exposicin antignica in vivo (con desarrollo de clulas de memoria), el
fallo de re-estimulacin in vitro podra simplemente reflejar la hecho de que la activacin in vivo de las
clulas ya se ha producido, como en algunos estados autoinmune (por ejemplo, las clulas activadas tomadas
de pacientes con artritis reumatoide a menudo no pueden ser fcilmente reestimuladas in vitro).

E) Evidencia de uso restringido en V beta en poblaciones de clulas T en el husped. En algunos
individuos con una alta carga tumoral, anlisis de sangre perifrica de clulas T indica que varios clones de
clulas T se han activado. Un anlisis ms detallado de los estos clones revel una similitud en las regiones
variables
del
TCR
entre
pacientes.
Muchos clones de clulas T utilizan la misma regin de la cadena beta V pero no la misma regin D o regin
J (la variabilidad de la cadena alfa no es tan importante en la generacin de la diversidad en los TCR).
Expansin restringida (oligoclonal) de las clulas T refleja, en general, la exposicin in vivo a un conjunto de
antgenos similares (definidos).

MECANISMOS EFECTORES EN LA INMUNIDAD ANTITUMORAL

El principal mecanismo es el reconocimiento de antgenos tumorales por CTLs. Sin embargo, en algunos
casos otros mecanismos efectores pueden ser importantes como anticuerpos, macrfagos y clulas NK.

Reconocimiento de antgenos tumorales por CTLs.
Clulas citotxicas CD8+ desarrollan una funcin de vigilancia y reconocen pptidos tumorales va MHC
clase I. Recordar que si APCs han ingerido pptidos especficos del tumor se involucran moleculas
coestimuladoras que hacen la respuesta inmune ms poderosa.

Reconocimiento de antgenos tumorales por CTLs.

Probablemente, las clulas CD4+ tambin juegan un papel generando citoquinas que estimulan el desarrollo
de CTLs y citoquinas como TNF e IFN- que regulan positivamente la expresin de molculas MHC sobre la
superficie de clulas blanco tumorales.
Otros mecanismos efectores antitumorales
Los anticuerpos pueden destruir clulas tumorales activando el complemento o asistiendo la ADCC.
Las clulas NK juegan un papel protector en el caso de tumores con expresin disminuda de moleculas MHC
clase I.
Macrfagos activados por IFN- proveniente de clulas Th1 tienen una capacidad tumoricida incrementada
y producen TNF, el cual se ha demostrado induce trombosis en vasos sanguneos tumorales.
Tumors that lose expression of all MHC class I molecules as a mechanism of escape from immune
surveillance are more susceptible to NK cell killing

EVASION INMUNE POR TUMORES

Existen diversos mecanismos con los que los tumores parece evaden el desarrollo o la funcin de respuestas
inmunes antitumorales:
- regulacin negativa de la expresin MHC I
- en tumores en rpido crecimiento surgen variantes que pierden antgenos.
- algunos tumores secretan factor de crecimiento que inhibe la proliferacin y las funciones efectoras de
linfocitos y macrfagos.
- tumores que carecen de molculas coestimuladoras no estimulan CTLs
- algunos tumores expresan Fas ligando que puede inducir muerte apopttica de linfocitos
- los antgenos de tumores pueden enmascararse por acido silico conteniendo mucopolisacridos.

INMUNOTERAPIA PARA LOS TUMORES

El crecimiento de un tumor en el husped indica que la inmunidad ha fallado.
Regmenes de inmunoterapia activa deben superar esta falla.
Diferentes aproximaciones se estn investigando enfocadas en mejorar la inmunogenicidad del tumor que
incluyen mecanismos tales como alteraciones en:
- presentacin del antgeno,
- manera en que se expresa el antgeno sobre las clulas tumorales
- ambiente de citoquinas en el cual ocurre la exposicin del antgeno tumoral.

Se disea para aumentar el desarrollo de una respuesta inmune activa contra el tumor o para entregar
pasivamente a los pacientes efectores inmunes tumor-especficos:
- vacunacin con clulas o antgenos antitumorales
- administracin de clulas tumorales modificadas para que expresen altos niveles de coestimuladores.
- administracin de citoquinas que estimulen la diferenciacin y proliferacin de clulas T.
- administracin de anticuerpos anti-tumores
- administracin de anticuerpos conjugados con drogas txicas (inmunotoxinas)
- administracin de clulas NK y T tumor-reactivas, expandidas en cultivo con factores de crecimiento
(clulas LAK).

Los componentes del sistema inmune se pueden utilizar en el diagnstico de tumores y para supervisar el
pronstico de los tumores.