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Dr H.

BENAMARA
MAITRE DE CONFERENCE
Mai 2012

Introduction :
Laugmentation de lefficacit et la spcificit daction des

mdicaments, en associant le principe actif un vecteur


appropri, est lun des objectifs majeurs de la recherche en
pharmacotechnie. La dmarche est importante dans la
mesure o elle concerne les principaux composants de
larsenal thrapeutique actuel et futur.
De manire gnrale, les principes actifs contenus dans une
forme galnique conventionnelle, se distribuent sans
suffisamment de distinction, entre des cibles biologiques
spcifiques et des sites trs varis. Effectivement dpourvus
de tropisme pour la cible vise, ils se rpartissent dans
lorganisme en fonction de leurs seules proprits
physicochimiques et les consquences ne sont pas
ngligeables. Pour obtenir une concentration suffisante au
niveau de la cible souhaite, il faut administrer des doses
relativement leves et il apparat alors des effets indsirables
attendus ou imprvisibles.

La chimiothrapie cancreuse est lun des exemples les plus

dmonstratifs. Loin dexercer seulement leur effet sur les


cellules tumorales, la plupart des mdicaments prescrits ont
une toxicit non ngligeable pour les cellules htes.
Afin dobtenir une thrapeutique plus rationnelle et mieux

adapte, plusieurs possibilits peuvent tre envisages. Lune


des prometteuses est celle faisant appel au concept de la
Vectorisation des principes actifs. Au lieu dtre
prsente ltat libre dans le systme mdicamenteux, la
molcule active est associe un vecteur qui a pour mission
daccrotre son affinit pour la cible atteindre.

Au cours des dernires annes, les potentialits dapplication

des vecteurs ont t trs tudies. A priori, les plus


intressantes sont les suivantes :
- Protection contre linactivation (chimique, enzymatique ou
immunologique) des molcules mdicamenteuses entre le
site dadministration et celui o se dveloppe laction
pharmacologique ;
- Amlioration du transport des substances actives jusqu

certains sites difficiles atteindre et de leur pntration dans


les cellules vises (cas des affections bactriennes ou
parasitaires localises dans des territoires extra ou
intracellulaires inaccessibles par simple diffusion.

- Accroissement de la spcificit daction par concentration

slective, efficace et rgulire des produits actifs au niveau


de la cible cellulaire et /ou molculaire. Ainsi avec des doses
plus faibles, lactivit thrapeutique obtenue est au moins
identique et les effets secondaires sont minimiss.
-Diminution de la toxicit pour certains organes par

modification de la distribution tissulaire des substances


actives.

Gnralit sur la vectorisation et es vecteurs :

Dfinition et principe gnral de la vectorisation :


La vectorisation est une opration visant moduler et si

possible totalement matriser la distribution dune


substance en lassociant un systme appropri appel
vecteur .
Applicable seulement pour les produits administrs par voie

extravasculaire, la modulation de labsorption (modulation


de la biodisponibilit) peut tre obtenue laide de formes
dadministration particulires, dites libration
prolonge , programme ou encore recommande .

Pour intressante quelle soit, la modulation de labsorption a

cependant ces limites. Parvenue dans la circulation gnrale,


la molcule active, soumise des processus inchangs de
distribution et dlimination, retrouve son devenir habituel,
fonction de ses seuls proprits physico-chimiques.
La modulation de la distribution, plus ambitieuse, semble

aussi plus riche de possibilit. Dans lorganisme, la


distribution de la molcule active seffectuant partir du
sang, est cintiquement et quantitativement dpendante,
dune part de laffinit relative de la molcule pour chaque
tissu ou organe , dautre part, du flux sanguin irrigant ces
derniers.

Les qualits dun vhicule idal :


Les qualits dun vhicule idal sont toutes en rapport avec

le mode dutilisation envisag :


1-Le matriau entrait dans la constitution du vhicule doit
tre, si possible biodgradable. Il doit tre atoxique quelle
que soit la voie dadministration, et il doit en tre de mme
pour ses mtabolites.
2-Le vhicule proprement dit doit avoir une forme et une
taille convenables, permettant lincorporation dune gamme
suffisante de substances actives, ainsi que une absorption
ventuelle du vhicule par les cellules rceptrices.

3-Le vhicule doit tre capable disoler et de protger la

molcule active depuis le site dadministration jusquau


site daction.
4-Le vhicule, une fois son rle est achev, doit librer la

molcule active au niveau de la cible vise.


5-Le vhicule doit possder un certain tropisme

(affinit) pour un organe ou pour un type de cellules


donnes, et ce tropisme doit tre si possible, modifiable
volont.

Principaux vecteurs :
On distingue trois groupes principaux :
vecteurs de 1re gnration,
vecteurs de 2me gnration ,
vecteurs de 3me gnration (tableau).

Gnration

Taille

Dfinition

Exemples

1re

>1 m Systmes capables de librer un principe


actif dans la cible vise mais ncessitant
un mode dadministration particulier.

Microcapsules et
Microsphres pour
chimioembolisation.

2me

< 1m Vecteurs capables de vhiculer passifs


un principe actif jusqu la cible
vise et pouvant tre
administrs par voie gnrale.

Liposomes, nanocapsules,
nanosphres

3me

actifs

< 3m

Vecteurs capables de reconnatre


spcifiquement la cible vise.

Liposomes thermo ou pH
sensibles ,
nanosphres maghtiques
Anticorps monoclonaux,
vecteurs de 2me gnration
pilots par des anticorps
monoclonaux.

Vecteurs de premire gnration :

Sont des vecteurs de taille particulire lgrement suprieur

au micromtre destins tre placs par voie intraveineuse,


juste au sein de la cible vise de telle manire quaprs
administration, il y ait libration progressive du principe actif
qui diffusera vers la cible vise.
Ce sont des microparticules base damidon ou de srumalbumine dans lesquelles est dispers un agent anti tumoral.
Ils sont placs dans lartre nourricire dune tumeur en vue
dun double effet :
Empcher le sang de parvenir jusqu la tumeur et liminer
donc la tumeur par ncrose. Cest la chimioembolisation.
Chimiothrapie par libration progressive de lagent anti
tumoral.


Deux systmes micro-particulaires ont t labors : les

microsphres et les microcapsules :


Microcapsule : systme creux, form dun rservoir dlimit
par une paroi polymrique et rempli dun liquide appropri
dans lequel est dispers le principe actif.
Microsphre : systme plein, form dun rseau polymrique
au sein duquel se trouve dispers le principe actif.
La libration partir de la microcapsule se fait rapidement

par diffusion du principe actif travers la membrane


polymrique, par contre, elle est plus lente pour la
microsphre. Le principe actif pour tre libr doit parcourir
tout un chemin tortueux travers le rseau polymrique
formant la microsphre.

Vecteurs de deuxime gnration :

Sont des vecteurs nano particulaires (taille infrieure au

micromtre) destins vhiculer le principe actif jusqu la


cible vise par voie gnrale, c'est--dire sans ncessiter un
mode dintroduction particulier.
La vectorisation peut tre passive : lorsque la distribution

dpend uniquement des proprits du vecteur, on parle


dans ce cas de vecteurs de deuxime gnration passifs.
Ou active : lorsquelle est induite et contrle par un procd
extracorporel : vecteurs de deuxime gnration actifs.

Vecteurs de deuxime gnration passifs :

Les liposomes :
Dfinition :
Les liposomes sont de petites vsicules sphriques dont le

diamtre varie du 1/100 du micromtre quelques


micromtres. Elles sont formes dune cavit aqueuse
centrale entoure dune ou de plusieurs doubles couches
phospholipidiques dont les molcules sont toutes orientes :
pole hydrophile et pole hydrophobe vers lintrieur de la
paroi.
Les liposomes de par leur structure amphiphile pouvaient
contenir et donc vhiculer aussi bien des principes actifs
hydrophiles (cavit aqueuse) que des principes actifs
lipophiles (couche lipidique).

Les liposomes de par leur faible taille, sont facilement

phagocyts par les cellules vivantes : vecteurs


intracellulaires de mdicaments.
Les liposomes sont trs instables in vitro vue leur nature

phospholipidique. Ils sont sujets une oxydation qui


modifie les proprits de la membrane lipidique avec
essentiellement une fuite du principe actif.
Leur conservation peut tre amliore par laddition dun

antioxydant puissant : alpha tocophrol.

Les nanoparticules polymriques


Vecteurs ayant les mmes dimensions que les liposomes et dous

des mmes potentialits thrapeutiques mais de composition


chimique diffrente capable dassurer une stabilit meilleure. On
distingue :
Les Nano-capsules et Nanoparticules base de polymres
synthtiques non biodgradables :
Prparation et caractrisation :
Lobtention de formes ultrafines telles les Nano-capsules

constitue un nouveau domaine de la formulation


pharmaceutique.
Le mrite revient SPEISER davoir prpar pour la premire fois
des capsules de forme gnralement sphrique et constitues
dun matriel polymris capable de retenir les principes actifs
par squestration ou par adsorption. Le diamtre de ces capsules
varie entre 50 et 300 nm permet leur administration intravasculaire.

Le principe de la fabrication des Nano-capsules relve du

domaine de la polymrisation micellaire. La solution


aqueuse du principe actif encapsuler est enferme sous
forme de micelles dans une phase externe organique en
prsence dun systme mixte dagents tensioactifs.
(solubilisation totale du monomre dans une phase
aqueuse interne ).
Lincorporation de monomres hydrophiles enrichit la
surface interne ou externe des micelles aqueux.
Les monomres utiliss sont de types acryliques
(acrylamide ou mthylmthacrylate).

La polymrisation radicalaire des monomres situs la

surface des micelles permet dencapsuler la phase aqueuse


contenant le principe actif vhiculer.
Cette polymrisation peut tre obtenue par un

rayonnement nergtique : Gamma , UV.


En fonction de la polarit, de la constante dilectrique et de
leffet strique des ractifs, il est possible de prparer des
collodes creux (nano-capsules) ou des particules
compactes (nano-pellets).
Les nano-capsules ainsi ralises sont enfin isoles et
purifies par ultrafiltration, dialyse ou ultracentrifugation
en prsence de solvants appropris.

Applications potentielles en Mdecine :


Les nano-capsules ont surtout t utilises comme adjuvants

immunologiques avec trois modles antigniques : la toxine


ttanique, le virus de la grippe et la gammaglobuline G.
Lvolution danticorps produits a t suivie chez le cobaye
aprs administration de lantigne libre ou nano- encapsul.
Les rsultats dimmunisation et de stimulation obtenus avec
limmunoglobuline nano -encapsule montre une
immunisation de base aprs une premire injection. Une
injection de rappel, aprs 72 jours, entraine lapparition dune
seconde monte en anticorps. Cet effet na pu tre observ
aprs administration de lantigne pur.
De mme, dans le cas du virus de la grippe, la forme nanoencapsule a t compare avec un vaccin liquide sans
adjuvant et deux formes contenant respectivement 0.1 et
0.2% dhydroxyde dalumine . Le virus enrob a produit les
taux danticorps les plus levs.

Nanoparticules base de polymres synthtiques

biodgradables :
Des nanoparticules dgradables de
polyalkylcyanoacrylate ont pu tre ralises suivant une
mthode de prparation relativement simple et rapide.
Elle met en uvre comme matire de dpart les
cyanoacrylates dalkyle.
Dans le procd de prparation de ces particules, le
monomre est ajout lentement et sous agitation une
solution aqueuse dun agent tensio-actif dont la
concentration nexcde pas 0.8 %.
Pour des raisons videntes de toxicit, lagent tensioactif sera de prfrence non ionique comme par
exemple, le monolaurate de sorbitan polyoxythyl
(Tween 20) ou encore le polyoxythylnepolyoxypropylne (Pluronic L 63).

Le pH de la solution de polymrisation est ajust une valeur

comprise entre 2 et 3 avec un acide comme lacide


chlorhydrique, phosphorique ou citrique.
Le mdicament peut tre solubilis dans le milieu soit avant
lintroduction du monomre, soit aprs polymrisation.
Aprs un temps de polymrisation variant entre 30 minutes
et 96 heures en fonction du monomre choisi, les
nanoparticules sont filtres sur le verre fritt (pores de 9-15
). La suspension est ajuste pH 7, tamponne et
isotonise. Lagitation est maintenue jusqu formation dune
suspension laiteuse de nanoparticules.

Applications en cancrologie exprimentale :


Lactivit anti-tumorale de diffrents mdicaments

cytostatiques fixs aux nanoparticules a t value sur


plusieurs cancers exprimentaux solides ou liquides.
Lensemble des rsultats a montr que ladsorption dun
mdicament cytostatique aux nanoparticules peut
amliorer de manire significative leffet anti-tumoral : la
dactinomycine dans le cas du sarcome des tissus mous, la
doxorubicine avec la leucmie.
Lhistotoxicit de nanoparticules de poly -cyanoacrylate de
mthyle, dthyle et de butyle a t recherche par
administration sous-cutane de suspension dans la zone
dorsale de souris.
A prs 24 heures, aucun signe de ncrose ou irritation
locale na pu tre dcel lendroit de linjection, au niveau
de la peau et des tissus sous-jacents.

Nanoparticules et microaggrgats base de polymres

naturels :
Prparation :
Plusieurs auteurs ont dcrit la possibilit de prparer des
microsphres denviron 0.5 de diamtre par dnaturation dune
solution dalbumine mulsionne dans une huile vgtale.
KRAMER ralise la dnaturation protique par la chaleur. Une
solution aqueuse contenant de la srum albumine humaine (25 %)
est mulsionne dans de lhuile de coton raison de 1ml dans 100
ml dhuile. Cette micromulsion est ajoute sous agitation
nergique 100 ml dhuile de coton prchauffe 210 c. La
temprature est ajuste 175-185c pendant 10 mn. La suspension
est ensuite refroidie dans un bain de glace et additionne dther
afin de diminuer la viscosit de la prparation. Les microsphres
dalbumine ainsi obtenues sont isoles par centrifugation pendant
une demi-heure et mises en suspension laide dultrasons dans de
lalcool absolu. Aprs resuspension dans lther, la prparation est
filtre et lther vapor. Le poids des microsphres ainsi
prpares est de lordre de 5 mg.

Applications en mdecine :
Les microsphres dalbumine prsentent de nombreux

atouts comme vecteurs injectables de mdicaments. En


effet, ces particules biodgradables sont gnralement
considres comme peu toxiques.
La fixation de principes actifs y est relativement aise en

raison de limportant pouvoir de liaison de lalbumine.

Les liposomes thermosensibles :


Les phospholipides constituants majeurs des liposomes

sont caractriss par ce quon appelle temprature de


transition de phase (Tc). Cest la temprature au-del de
laquelle les phospholipides passent de ltat solide ou gel
ltat liquide ou fluide.
La libration du principe actif partir des liposomes est

accrue par le passage de ces derniers de ltat solide ltat


fluide.

Les liposomes thermosensibles sont base de

phospholipides choisis pour leur temprature de transition


de phase, cette dernire tant suprieure la temprature
physiologique de lorganisme (37c).
Une hyperthermie locale provoque au niveau de la cible

vise (bains chauds, frictions dalcool, micro-ondes lorsque la


cible est profonde) permet datteindre la temprature de
transition de phase des phospholipides qui passent ltat
fluide permettant ainsi la libration du principe actif.

Nano-sphres magntiques :
Nano-sphres mthacryliques dans lesquelles sont

disperses, en plus du principe actif, des particules


magntiques (ferrofluides).
Ces systmes peuvent tre guids par le champ actif

magntique provoqu par lapplication extracorporelle dun


aimant sur la cible vise.

Vecteurs de troisime gnration :


Reprsents par des vecteurs de deuxime gnration sur

lesquels, on fixe pour accrotre leur spcificit daction, un


lment de reconnaissance de la cible.
Le domaine thrapeutique explor est celui du cancer et les
lments de reconnaissance les plus utiliss sont des
anticorps monoclonaux spcifiques.
En effet, sur les cellules tumorales, existent des motifs
antigniques, qui sont rares ou absents sur les cellules saines.
Le rattachement du vecteur sur lanticorps diminue laffinit
de ce dernier pour la cible vise. Lintroduction entre
lanticorps et le vecteur dun compos htrobifonctionnel
(SPACER) possdant la proprit de rattacher le vecteur
lanticorps sans pour autant diminuer laffinit de ce dernier
pour la cible permet de pallier cet inconvnient.

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