Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal

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Aurelio Mendoza Medelln, Gabriela Torres Velzquez

Metabolismo energtico del corazn normal e infartado
Ciencia Ergo Sum, vol. 9, nm. 3, noviembre, 2002
Universidad Autnoma del Estado de Mxico
Mxico
Available in: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=10490308

Ciencia Ergo Sum,

ISSN (Printed Version): 1405-0269
ciencia.ergosum@yahoo.com.mx
Universidad Autnoma del Estado de Mxico
Mxico

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CIENCIAS

D E LA

SALUD HUMANA

energtico del corazn

Metabolismo
normal e infartado
Aurelio Mendoza-Medelln* y Gabriela Torres-Velzquez**

Recepcin: julio 16 de 2002

Aceptacin: septiembre 18 de 2002
* Laboratorio de Bioqumica, Facultad de
Medicina, Universidad Autnoma del Estado de
Mxico. Paseo Tollocan y J. Carranza, Toluca,
Estado de Mxico. CP 50180.
Telfono: (722) 217 35 52.
Correo electrnico: menmeau777@hotmail.com
** Alumna de 4 semestre de la carrera de Mdico
Cirujano. Facultad de Medicina, UAEM, Toluca,
Estado de Mxico. Ganadora del tercer lugar en el
Certamen Anual de Bioqumica 2001, con el tema
Metabolismo energtico del corazn.
Los autores agradecen al Ing. Alfredo Cordero
Guevara, del servicio de apoyo informtico de la
Facultad de Medicina de la UAEM, su excelente
y amable asesora para la elaboracin de las
figuras de este trabajo.

Resumen. La actividad de bombeo que

Energetic Metabolism of Normal and

desarrolla permanentemente el corazn

requiere un aporte energtico constante, el
cual se deriva principalmente del catabolismo
de cidos grasos y en menor medida de
glucosa y lactato. El ciclo de Krebs
desempea un papel central, ya que
cataboliza la acetil CoA derivada de los
cidos grasos y de los carbohidratos. La
oclusin coronaria determina que parte del
tejido cardiaco deje de recibir sustratos
oxidables y oxgeno. Solamente contina la
gluclisis a expensas del glucgeno
almacenado en los cardiomiocitos, con
produccin de lactato y de hidrogeniones,
favoreciendo el establecimiento de acidosis
intracelular. Adems, por una parte, se
observa un exceso de Ca+2 intracelular, factor
que por s mismo puede producir la muerte
celular, y por la otra, se produce deplecin de
nucletidos de adenina, condicin que
dificulta la recuperacin de la funcin
cardiaca en el caso de que sobreviva el
paciente.
Palabras clave: corazn, metabolismo
energtico, infarto al miocardio.

Infarcted Heart

Introduccin
El corazn es un rgano de bombeo constituido anatmicamente por dos unidades, cada una de las cuales se
encuentra integrada por una aurcula y un ventrculo. La
mitad derecha del corazn bombea sangre hacia los pulmones, donde ocurre la depuracin de bixido de carbono y la captacin de oxgeno, mientras que la parte izquierda bombea sangre hacia los tejidos perifricos, do282

Abstract. The pumping activity

permanently carried out by the heart

requires a constant energy supply that is
derived mainly from fatty acids and, to a
lesser extent, from glucose and lactate. The
Krebs cycle plays a central role since it
catabolizes acetyl-CoA obtained from fatty
acids and carbohydrates. Coronary occlusion
produces lack of oxygen and metabolic
fuels in the infarcted area. Only glycolysis
occurring at the expense of glycogen stored
in the cardiomyocytes keeps taking place,
yielding lactate and hydrogen ions,
prompting intracellular acidosis. In
addition, excess of intracellular Ca+2 is
produced, which by itself can give rise to
cell death. Nucleotide depletion also is
observed a condition that delays
normalization of the cardiac function in
heart attack survivors.
Key words: heart, energetic metabolism,
myocardial infarction.

tndolos de oxgeno y removiendo el bixido de carbono

que permanentemente producen.
El ciclo cardiaco consta de la fase de relajacin o distole,
en la cual el corazn se llena de sangre, y de la fase de
contraccin o sstole, durante la cual expulsa la sangre contenida en los ventrculos. Cuando se cierran las vlvulas
aurculo-ventriculares por efecto de la presin ventricular
durante la sstole, la sangre fluye hacia las aurculas desde
las grandes venas a las que se hallan conectadas. Al inicio de

M ENDOZA -M EDELLN , A.

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ENERGTICO DEL CORAZN ...

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la contraccin ventricular, la presin

greso al potencial de membrana negaes suficiente para cerrar las vlvulas
tivo), determinada por el regreso de la
En la matriz mitocondrial
aurculo-ventriculares y, al aumentar
concentracin del Ca+2 citoslico a su
ocurre
la
ruta
por
un poco ms la presin, se abren las
valor original por la accin de bomvlvulas semilunares artica y
bas de calcio presentes en el sarcolema
excelencia aerbica del
pulmonar, inicindose entonces el flu(membrana citoplsmica de la clula
metabolismo energtico,
jo sanguneo a travs de las arterias aormuscular) y en el retculo sarcoplsmies decir el ciclo de Krebs
ta y pulmonar. Una vez concluida la
co, con el consiguiente efecto liberasstole, la presin intraventricular es tan
dor de la interaccin entre la actina y
o ciclo del cido ctrico.
baja que las vlvulas aurculola miosina, resultante en la relajacin
ventriculares se abren, cediendo a la
de las sarcmeras (Braunwald, 2001).
pequea presin de la sangre acumuEl objetivo del presente artculo es
lada en las aurculas durante la sstole ventricular. De herevisar de manera integral el metabolismo energtico del
cho, durante el primer tercio de la distole la sangre auricucorazn sano, as como las alteraciones que sufre por efeclar fluye rpidamente hacia los ventrculos; durante el seto del infarto, patologa que en la actualidad se presenta con
gundo tercio una pequea cantidad de sangre procedente
una frecuencia muy importante en el mundo occidental.
de las venas fluye a travs de las aurculas hasta los
ventrculos. Hasta este momento, los ventrculos han reci1. El ciclo de Krebs en el metabolismo cardiaco
bido 75% de la sangre que pueden contener en condiciones
normales. En el tercer tercio de la distole, las aurculas se
La actividad cardiaca requiere un elevado y continuo aporcontraen y transfieren a los ventrculos el 25% restante de
te de energa, por lo cual, a diferencia del msculo esquella sangre que pueden contener. En ese momento se reinicia
tico, presenta permanentemente un metabolismo aerbico;
el proceso de vaciamiento ventricular (Guyton y Hall, 2000).
esto explica que las mitocondrias representen aproximadaLa actividad del corazn permite bombear aproximadamente la mitad del volumen celular cardiaco (Nelson y Cox,
mente cinco litros de sangre por minuto durante el reposo,
2000). En la matriz mitocondrial ocurre la ruta por excelo cual es posible gracias a que dicho rgano se encuentra
lencia aerbica del metabolismo energtico, es decir el ciclo
sujeto a un ritmo continuo y regular de contraccin y relajade Krebs o ciclo del cido ctrico, proceso que es alimentacin. Este ritmo es susceptible de adaptacin en funcin de
do por acetil CoA. En cada vuelta del ciclo desaparece una
los requerimientos orgnicos, de suerte que la cantidad de
molcula de acetilo (CH3-CO-) y aparecen dos molculas de
sangre que bombea puede aumentar a unos 28 litros por
bixido de carbono al tiempo que en cinco reacciones se
minuto durante el ejercicio intenso (ibid.).
generan coproductos de alto potencial energtico (figura
La clula cardiaca en reposo presenta un potencial de
1). En tres de ellas el cofactor enzimtico NAD+ (nicotinamida
membrana de -80 a -100 mV, es decir, que el interior tiene
adenina dinucletido) se reduce (capta hidrgeno); en una
carga negativa comparada con el exterior. Como respuesta
se reduce el cofactor FAD (flavina adenina dinucletido), y
a un impulso nervioso ocurre la despolarizacin (inversin
en una ms se forma GTP a partir de GDP y fosfato inorgde la carga elctrica) de la clula por aumento de la concennico. Los cofactores reducidos NADH y FADH2 transfieren su
tracin de Ca+2 en el citosol de la clula muscular, a partir
hidrgeno a la cadena respiratoria, localizada en la memdel medio extracelular y principalmente a partir del retculo
brana mitocondrial interna, con lo cual se activa un mecasacroplsmico (retculo endoplsmido del tejido muscular),
nismo complejo que concluye con la sntesis de ATP a partir
+2
espacio donde se acumula Ca asociado principalmente a
de ADP y fosfato inorgnico con la participacin de la ATP
la protena denominada calsecuestrina. Este incremento de
sintasa (ibid.).
la concentracin de Ca+2 es el efecto detonante de la sstole
ya que el calcio se difunde rpidamente hacia las sarcmeras,
2. Utilizacin de cidos grasos por las clulas
asocindose con la troponina, lo cual impide que esta procardiacas
tena ejerza su actividad represora sobre la contraccin, y
en consecuencia se genera el deslizamiento de las fibras de
La mayor parte de la acetil CoA que oxidan las mitocondrias
actina sobre las de miosina que explica el acortamiento de
del tejido cardiaco normal se deriva del catabolismo de cilas sarcmeras y el proceso mismo de la contraccin musdos grasos, particularmente oleico y palmtico (Lopaschuk
cular. Enseguida sobreviene la fase de repolarizacin (reet al., 1994).
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Figura 1. El ciclo de Krebs, cuyo efecto neto es la oxidacin de los dos carbonos

Figura 2. Activacin de cidos grasos en el espacio extramitocondrial, catalizada

del grupo acetilo (CH3-CO-) a bixido de carbono (CO2) en las reacciones que

por la enzima acil CoA sintetasa (1) e incorporacin de los grupos acilo a la matriz

forman -cetoglutarato y succinil CoA. El proceso global permite la reduccin de

mitocondrial a travs de un mecanismo que involucra la transformacin de los

tres molculas de NAD+ y 1 de FAD, las cuales permiten la formacin de un total de

grupos acil CoA en acil carnitina por catlisis de la carnitina palmitoil transferasa I

nueve molculas de ATP mediante fosforilacin oxidativa (Nelson y Cox, 2000).

(2), la translocacin de los derivados acil carnitina hacia la matriz mitocondrial a

Adems, en una reaccin del ciclo se forma una molcula de GTP a partir de GDP y

cambio de carnitina (sistema antiportador) mediante la carnitina-acilcarnitina

Pi, mediante fosforilacin a nivel de sustrato. El GTP puede transformarse en ATP

translocasa (3), y la transformacin intramitocondrial de los grupos acil carnitina en

mediante la reaccin GTP+ADP GDP+ATP, catalizada por la enzima nuclesido

derivados acil CoA por catlisis de la enzima carnitina palmitoil transferasa II (4). Los

difosfato cinasa. Los nombres entre corchetes indican intermediarios de reaccin,

derivados acil CoA intramitocondriales son los sustratos para la -oxidacin. MME,

es decir, metabolitos que no se liberan a la matriz mitocondrial sino que se forman

membrana mitocondrial externa; MMI, membrana mitocondrial interna.

en el sitio activo de las enzimas correspondientes y ah mismo se transforman en el

producto final de la reaccin, el cual es liberado al medio.

Los cidos grasos son aportados al msculo cardiaco por

la sangre, donde se encuentran como cidos grasos libres
(formando complejos con albmina), o como triacilgliceroles
(combinaciones de glicerol con cidos grasos), formando
parte de los quilomicrones o de las lipoprotenas de muy
baja densidad (LMBD) (ibid.). Los quilomicrones son lipoprotenas que se forman en el intestino durante el posprandio
(periodo de tiempo que sigue a la ingestin de alimentos) y
transportan triacilgliceroles y otros componentes lipdicos
de la dieta, mientras que las LMBD transportan triacilgliceroles
formados en el hgado a partir de los excedentes de glucosa
procedentes de la dieta (Voet y Voet, 1990).
La extraccin de cidos grasos a partir de quilomicrones
y LMBD requiere la previa hidrlisis de sus triacilgliceroles,
catalizada por la enzima denominada lipoprotena lipasa,
que se localiza en su forma activa en el endotelio vascular.
284

Una vez libres, los cidos grasos son captados por los cardiomiocitos, donde forman complejos con las llamadas protenas asociadoras de cidos grasos (PAAG), las cuales son necesarias para mantener estables a los cidos grasos en el medio
acuoso dado el carcter fuertemente hidrofbico de las cadenas de carbonos de dichas sustancias (Glatz et al., 1993).
Los requisitos para que los cidos grasos sean catabolizados
son su activacin, es decir, la combinacin de su grupo
carboxilo (-COO-) con coenzima A (CoASH), generando los
derivados acil CoA correspondientes, y la internacin de stos
a la matriz mitocondrial. En el citoplasma de las clulas
cardiacas y de otros tejidos se ha encontrado un grupo de
protenas asociadoras de acil CoA (PAAC) , que como indica
su nombre, unen especficamente derivados acil CoA, a diferencia de las PAAG, que unen tanto cidos grasos como
derivados acil CoA (Lopaschuk et al., 1994).
La activacin de los cidos grasos de cadena larga en el
corazn ocurre por la accin cataltica de la enzima acil CoA
sintetasa, localizada en la cara citoslica de la membrana
mitocondrial externa (figura 2). Los derivados acil CoA pueden tener dos destinos: uno, ser integrados a las mitocondrias
para su inmediata oxidacin, y dos, formar triacilgliceroles
de almacenamiento en la clula cardiaca. Se ha documenta-

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CIENCIAS

do la existencia de este almacn lipdico en los cardiomiocitos,

el cual constituye una reserva fcilmente utilizable cuando
disminuye el aporte extracelular de cidos grasos (Saddik y
Lopaschuk, 1991).
La transferencia de los grupos acilo a la matriz mitocondrial
es un proceso que no ocurre de manera directa, debido a la
impermeabilidad de la membrana interna de las mitocondrias
a los derivados acil CoA. Dicha membrana presenta un
translocador de derivados acil-carnitina, para cuya utilizacin
se requiere cambiar la coenzima A de los derivados acil CoA,
por carnitina, lo cual ocurre por catlisis de la enzima denominada carnitina palmitoil transferasa I (CPT-I), la cual se localiza en la cara interna de la membrana mitocondrial externa (Lopaschuk et al., 1994). Entonces, la protena carnitina:
acilcarnitina translocasa, presente en la membrana mitocondrial
interna, introduce a la matriz mitocondrial el derivado acilcarnitina al tiempo que saca de ella una molcula de carnitina
(proceso antiportador). Finalmente, la enzima carnitina palmitoil transferasa II (CPT-II) revierte la reaccin catalizada por
la CPT-I. El proceso global equivale a transferir los derivados
acil CoA al interior de las mitocondrias (figura 2).
El catabolismo de los derivados acil CoA para formar acetil
CoA es un proceso conocido comnmente como -oxidacin
debido a la oxidacin gradual que durante dicha va sufre el
carbono de los cidos grasos (figura 3). El proceso consiste
en una serie de reacciones que permite la separacin de dos
carbonos de la molcula original en forma de acetil CoA despus de que el carbono se oxida a grupo ceto. El grupo acil
CoA resultante, con dos carbonos menos que el grupo acil
CoA original, reinicia otra vuelta de la -oxidacin, al cabo de
la cual perder tambin dos carbonos que aparecern como
una segunda molcula de acetil CoA, y as sucesivamente hasta que el grupo acil CoA original haya sido catabolizado completamente a molculas de acetil CoA. Debido al carcter claramente oxidativo de esta va metablica, en cada vuelta se
remueve hidrgeno de ciertos intermediarios, el cual es captado por cofactores FAD y NAD+ (figura 3) para ser cedido en
ltima instancia a la cadena respiratoria y propiciar as la
sntesis de ATP (Stryer, 1998). Sin embargo, la mayor parte
de la energa del cido graso original se encuentra contenida
todava en la acetil CoA producto de la -oxidacin, debiendo
ser catabolizada a travs del ciclo de Krebs (figura 1) para
que finalmente su energa sea captada como ATP.
3. Regulacin de la utilizacin de cidos grasos en
el hgado y en el corazn
La -oxidacin es un proceso virtualmente no regulado, es
decir, los grupos acil CoA que ingresan a las mitocondrias son
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Figura 3. Esquema de la
-oxidacin y del mecanismo regulador del ingreso de
cidos grasos (derivados acil CoA) a las mitocondrias en el msculo cardiaco.
Mientras se registra requerimiento energtico, los cidos grasos penetran a las
mitocondrias a travs del mecanismo diagramado en la figura 2, y son catabolizados
mediante la -oxidacin y el ciclo de Krebs con la reduccin concomitante de
cantidades importantes de cofactores NAD+ y FAD. Al cesar el requerimiento
energtico se acumula acetil CoA (indicado por ) y entonces este metabolito es
translocado al citosol y en ese espacio celular se carboxila, formando malonil CoA,
capaz de inhibir alostricamente a la enzima CPT-I, la primera de las involucradas en
la captacin de cidos grasos por las mitocondrias (ver figura 2). Como resultado,
los cidos grasos dejan de ser incorporados por las mitocondrias. MME, membrana
mitocondrial externa; MMI, membrana mitocondrial interna.

transformados irremisiblemente en acetil CoA en tanto existan molculas de FAD y NAD+ oxidadas. Sin embargo, es indispensable un evento regulador que coordine la utilizacin de
cidos grasos con el requerimiento energtico de la clula.
En el hgado, donde coinciden la sntesis y la oxidacin de
cidos grasos, la abundancia de glucosa que frecuentemente se presenta en el posprandio determina la sntesis de
cidos grasos y la no utilizacin de dichas sustancias. Tal
efecto regulador es determinado por la accin inhibidora
de la malonil CoA sobre la CPT-I, lo cual cobra sentido al
reconocer que la malonil CoA, formada por carboxilacin
de la acetil CoA, es el primer intermediario en la sntesis de
cidos grasos, de forma tal que cuando la situacin es propicia para que la glucosa se transforme en cidos grasos, se
bloquea la utilizacin heptica de estas sustancias por impe285

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Figura 4. Integracin metablica de los tres combustibles biolgicos que utiliza el

corazn en condiciones normales (cidos grasos, glucosa y lactato), convergente
en la produccin y catabolismo de acetil CoA a travs del ciclo de Krebs. LDH,
lactato deshidrogenasa; PDH, piruvato deshidrogenasa

dimento del acceso de los grupos acil CoA a las mitocondrias

(Stryer, 1998).
Como la sntesis de cidos grasos ocurre en el citosol de
los hepatocitos, se hace necesario que durante la fase de
abundancia de glucosa la acetil CoA hiperconcentrada en la
matriz mitocondrial, por efecto del catabolismo de dicho
azcar (ver adelante), salga al citosol. Debido a que en los
hepatocitos la membrana mitocondrial interna es virtualmente impermeable a la acetil CoA, la salida de este metabolito se materializa de una manera indirecta que involucra
su combinacin con oxalacetato a travs de la primera reaccin del ciclo de Krebs, con formacin de citrato (figura
1). La membrana mitocondrial interna presenta un transportador de citrato, de manera que cuando la concentracin intramitocondrial de este metabolito alcanza cierto nivel, el transportador empieza a translocarlo hacia el citosol.
Una vez en este espacio, el citrato se descompone en oxalacetato y acetil CoA por catlisis de la enzima conocida como
ATP citrato liasa. Es entonces que la acetil CoA citoslica se
transforma en malonil CoA por catlisis de la enzima conocida como acetil CoA carboxilasa, dando as inicio a la biosntesis de cidos grasos (Stryer, 1998). Mientras haya acetil
CoA en el citosol habr malonil CoA y mientras este metabolito
se mantenga a cierta concentracin, se mantendr inhibida
la CPT-I, impidiendo que los cidos grasos formados por la
286

va biosinttica ingresen a las mitocondrias, lo que constituira un ciclo vano. El efecto regulador revierte de manera
natural cuando se agota la glucosa excedente procedente de
la dieta, lo cual es seguido por disminucin de la concentracin intramitocondrial de acetil CoA, y de citrato, con lo cual
deja de salir este ltimo de las mitocondrias, y en ltima
instancia disminuye la concentracin de acetil CoA y malonil
CoA en el citosol, cesando por fin tanto la formacin de
cidos grasos como el efecto inhibidor de la malonil CoA
sobre la CPT-I. Entonces se entra en la fase de ayuno, en la
cual las mitocondrias se encuentran en condiciones de utilizar nuevamente cidos grasos.
En el msculo cardiaco no existe la ruta biosinttica de
cidos grasos, y aunque esto podra hacer suponer que la
oxidacin de cidos grasos no fuera regulada por malonil
CoA, existen evidencias obtenidas en estudios de laboratorio
en corazn de rata que indican la presencia de acetil CoA
carboxilasa y del producto de la reaccin que cataliza, malonil CoA, en un contexto de regulacin similar al que ocurre
en el hgado. Sin embargo, la salida de acetil CoA al parecer no ocurre a travs del citrato, sino de la translocacin
de acetilcarnitina a travs de la membrana mitocondrial interna hacia el citosol, por efecto de la protena acetil carnitina
translocasa (Saddik et al., 1993). El derivado acetilcarnitina
se forma a partir de acetil CoA y carnitina por la accin de
la carnitina acetil transferasa intramitocondrial y da lugar a
las mismas sustancias en el citosol mediante la reaccin inversa, catalizada por la versin citoslica de dicha enzima
(Lysiak et al., 1988). De esta manera, igual que ocurre en el
hgado, en el msculo cardiaco el aumento de acetil CoA
es seguido por la formacin de malonil CoA, metabolito
que inhibe el ingreso de los cidos grasos a las mitocondrias (figura 3).
Como en el tejido cardiaco la malonil CoA parece no tener otra funcin que la regulacin de la utilizacin de cidos
grasos, el establecimiento de condiciones que demandan
mayor oxidacin de stos hace necesario que la malonil CoA
desaparezca. Algunos datos experimentales sugieren que la
malonil CoA es descarboxilada enzimticamente como consecuencia de un efecto que ejerce la hiperconcentracin de
cidos grasos que se presenta caractersticamente en condiciones como el ayuno y las dietas abundantes en grasa. En
este contexto, la enzima involucrada, malonil CoA descarboxilasa, sera responsable de que las mitocondrias cardiacas
vuelvan a utilizar cidos grasos despus de una fase de impedimento determinada por el exceso de malonil CoA (Young et
al., 2001a). Este mecanismo permite coordinar el requerimiento energtico del msculo cardiaco con la cantidad de
cidos grasos que se incorpora a sus mitocondrias.

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4. Combustibles alternativos que utiliza el corazn

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Figura 5. Regulacin del complejo multienzimtico piruvato deshidrogenasa (PDH)

por modificacin covalente. La presencia de grupos fosfato inactiva a la enzima y su

Adems de los cidos grasos, los combustibles que puede

utilizar el corazn bajo condiciones normales, son la glucosa y el lactato (figura 4).
Normalmente entre 60 y 90% de los requerimientos energticos del corazn los satisface la oxidacin de cidos grasos, pero si se genera hiperconcentracin de cidos grasos
circulantes, casi la totalidad del ATP producido por las mitocondrias cardiacas se obtiene por la oxidacin de dichas
sustancias (Kudo et al., 1995; Lopaschuk y Stanley, 1997).
Se ha calculado que el requerimiento energtico cardiaco
que no es cubierto por los cidos grasos se satisface en proporciones iguales por la glucosa y el lactato (Lopaschuk y
Stanley, 1997).
La utilizacin de glucosa se observa particularmente en
la fase posprandial, en la cual se incrementa la concentracin de insulina circulante, efecto debido a que la incorporacin de glucosa por el tejido cardiaco es influida de
manera fundamental por el transportador de glucosa conocido como Glut4, el cual queda expuesto en la superficie de los cardiomiocitos solamente en presencia de insulina
(Silverman, 1991). Se reconoce, sin embargo, que la disponibilidad de cidos grasos constituye el principal factor
que determina la utilizacin de glucosa, lo cual queda de
manifiesto por la demostracin experimental de que no se
incrementa el transporte de glucosa al aumentar el trabajo
cardiaco en presencia de altas concentraciones de cidos
grasos, independientemente de la concentracin de insulina
circulante (Morgan y Neely, 1988).
Otro factor que influye en la utilizacin de la glucosa es
la hipoxia, la cual estimula la captacin de dicho azcar por
los cardiomiocitos debido a que hace al sistema de transporte de glucosa notablemente ms sensible al estmulo de
la insulina (ibid.).
El catabolismo de la glucosa se materializa, como en otros
tejidos, a travs de un proceso aerbico que incluye la
gluclisis (transformacin de glucosa en piruvato), y la oxidacin del piruvato a bixido de carbono (figura 4), ocurriendo el primero de dichos procesos en el citosol y el
segundo en la matriz mitocondrial. La gluclisis en s misma no es un proceso estrictamente aerbico, pero oxida
preliminarmente a la glucosa.
El piruvato resultante an conserva la mayor parte de la
energa de la glucosa y su catabolismo, dependiente estrictamente de la presencia de oxgeno, constituye la mayor fuente de energa derivada de la glucosa. El piruvato es descarboxilado oxidativamente, convirtindose en acetil CoA, metabolito que segn se explic previamente, es el alimentador
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remocin la reactiva.

del ciclo de Krebs, principal proceso involucrado en la oxidacin de los combustibles biolgicos.
La descarboxilacin del piruvato ocurre por la accin
cataltica del complejo enzimtico piruvato deshidrogenasa
(PDH), siendo una reaccin que adems de producir acetil
CoA, libera bixido de carbono y reduce a la coenzima NAD+.
La utilizacin del piruvato es regulada por modulacin de
la actividad de la PDH. El esquema regulador a que se halla
sujeta la PDH cardiaca involucra un mecanismo de modificacin covalente a travs del cual la enzima se inactiva por
fosforilacin catalizada por la PDH cinasa y se reactiva por
desfosforilacin de la PDH-fosfato, catalizada por la enzima
PDH fosfatasa (Lopaschuk y Stanley, 1997) (figura 5).
El efecto que hace actuar a la PDH cinasa es el exceso de
acetil CoA y de NADH, de manera que la presencia de concentraciones altas de cidos grasos circulantes, seguida de
una utilizacin elevada de estas sustancias por el msculo
cardiaco, propicia la activacin de la PDH cinasa pues, como
ya se seal, el catabolismo de los cidos grasos produce
acetil CoA y NADH. En este escenario la PDH termina inhibida
y con ello cesa la utilizacin de glucosa.
Al disminuir la abundancia de cidos grasos circulantes,
disminuye la concentracin intramitocondrial de acetil CoA,
con lo cual se inhibe la PDH cinasa y se activa la PDH fosfatasa,
enzima que remueve hidrolticamente los fosfatos responsables de la inactivacin de la PDH, recuperando sta su actividad, con lo cual se empieza a utilizar nuevamente la
glucosa como fuente de energa (ibid.).
El lactato es el producto de la gluclisis cuando sta se
lleva a cabo en condiciones de deficiencia de oxgeno (msculo esqueltico sometido a esfuerzo muy intenso y breve)
o en presencia de oxgeno en clulas incapaces de utilizarlo
(eritrocitos). El lactato se forma en el espacio citoslico a
partir de piruvato, mediante una reaccin catalizada por la
enzima denominada lactato deshidrogenasa (LDH), la cual
287

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gtico se encuentra influido por ritmos circadianos, pues al

perfundir el corazn con una solucin que contena glucosa, lactato y oleato a la mitad de la fase diurna y de la fase
nocturna, en esta ltima se registr un incremento de la
actividad cardiaca, asociado con aumento del consumo de
oxgeno y de la oxidacin de glucosa y lactato, pero no de
cidos grasos (Young et al., 2001b).
El papel que se atribuye a los ritmos circadianos es el de la
anticipacin, de manera que la mayor actividad metablica
que despliega el corazn de rata por la noche puede estar
asociada con la actividad del animal para la bsqueda de
comida. La constancia de la utilizacin de cidos grasos registrada en el experimento a la mitad de cada una de las fases,
indica que la concentracin de malonil CoA se mantuvo sin
variaciones importantes en los dos tiempos en que se hizo la determinacin. Los
cidos grasos quedan disponibles para enLa produccin de cuerpos cetnicos se materializa en
frentar un incremento en la demanda enercondiciones tales como el ejercicio fsico intenso, el ayuno
gtica por aumento de la actividad del
prolongado y la diabetes mellitus no controlada.
animal y/o por la extensin del periodo
de ayuno, en el caso de que no exista disponibilidad de alimento (ibid.).
Aunque el estudio de los ritmos circadianos internos del
manera, la LDH del msculo esqueltico (M4) acta transforcorazn en el organismo humano no se han estudiado en
mando eficientemente piruvato en lactato cuando la concengrado importante, se sabe que tanto el establecimiento del
tracin del primero apenas ha subido un poco en el citosol, lo
cuadro de infarto al miocardio como la presentacin de
cual implica que por alguna razn no se est integrando commuerte sbita, ocurren con mucha mayor frecuencia en las
pletamente a las mitocondrias, mientras que las formas preprimeras horas de la maana (Carson et al., 2000; Mukamal
sentes en el corazn (H4 y H3M), catalizan preferentemente la
et al., 2000). Esto podra significar que normalmente se
transformacin de lactato en piruvato. De esta manera, el
presentan cambios metablicos y fisiolgicos para anticipar
msculo cardiaco puede utilizar energticamente parte del
el incremento de la demanda energtica que involucra el
lactato que se produce en otros tejidos (Nelson y Cox, 2000)
inicio de la actividad diurna.
(figura 4). El piruvato formado a partir de lactato, as como
el procedente de la glucosa, es captado por las mitocondrias
5. Utilizacin de cuerpos cetnicos
cardiacas y catabolizado oxidativamente, propiciando la sntesis de ATP. El incremento de la concentracin sangunea de
Los cuerpos cetnicos son sustancias que normalmente no
lactato, que ocurre particularmente en las personas que reaproduce el organismo en cantidades importantes. Sin embarlizan ejercicio fsico, favorece su utilizacin por el corazn,
go, cuando ocurre la activacin prolongada e intensa del propues adems de la facilidad con la que se oxida a piruvato, el
ceso lipoltico, es decir de la hidrlisis de triacilgliceroles en el
lactato ejerce un efecto inhibidor sobre la CPT-I, lo cual resultejido adiposo con liberacin consecuente de cidos grasos a
ta en disminucin de la tasa de utilizacin de cidos grasos
la circulacin, una parte importante de stos es captada por
(Morgan y Neely, 1988).
el hgado, tejido que transforma el excedente de acetil CoA en
De acuerdo con datos experimentales obtenidos en corazn de rata, la demanda energtica generada por el increcuerpos cetnicos (Stryer, 1998). Los cuerpos cetnicos son
mento agudo y de corta duracin del trabajo cardiaco (induacetoacetato y -hidroxibutirato (la acetona, que se forma
cido por estmulo con epinefrina), es satisfecha fundamenpor descarboxilacin del acetoacetato mediante una reaccin
talmente por el catabolismo de la glucosa derivada del glucno catalizada, tambin se incluye dentro de los cuerpos cegeno almacenado en los cardiomiocitos (Goodwin et al., 1998).
tnicos; sin embargo, esta sustancia no es metabolizada por
Otro hallazgo interesante generado a partir de estudios
ningn tejido y tiene como principal destino ser eliminada
sobre corazn de rata aislado, es que el metabolismo enerpor la va area, dado su elevado grado de volatilidad). La
es una protena tetramrica (cada molcula funcional se
halla integrada por cuatro cadenas polipeptdicas).
Diversos tejidos del organismo contienen distintas isoenzimas de la LDH, existiendo dos tipos de monmeros constitutivos de esta enzima: el H y el M. La LDH de hgado y
msculo esqueltico se encuentra constituida por cuatro
monmeros M (M4), en tanto que en el corazn existen las
formas H4 y H3M. En otros tejidos se encuentran otras formas hbridas, como es el caso de la H2M2, presente en el
cerebro y en el rin (York, 1997).
El sentido de que la misma enzima se encuentre integrada
por monmeros de uno u otro tipo es que las propiedades
catalticas de cada conjunto tetramrico son distintas y favorecen el flujo metablico conveniente en cada tejido. De esta

288

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produccin de cuerpos cetnicos se materializa en condiciones tales como el ejercicio fsico intenso, el ayuno prolongado
y la diabetes mellitus no controlada, en las cuales el organismo
emite seales de alto requerimiento energtico (ibid.).
La hiperproduccin de cuerpos cetnicos por el hgado
es seguida por la liberacin de stos a la circulacin para ser
captados y utilizados energticamente por diversos tejidos.
Los tejidos musculares cardiaco y esqueltico son capaces
de utilizar cuerpos cetnicos en la misma forma en que lo
hacen otros tejidos, es decir, transformndolos nuevamente en acetil CoA (figura 6), con la cual alimentan su propio
ciclo de Krebs y propician la sntesis de ATP.

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Figura 6. Utilizacin de los cuerpos cetnicos por el tejido muscular a travs de su

transformacin en acetil CoA y el catabolismo de sta mediante el ciclo de Krebs.

6. Sustancias que participan en la compensacin

del dficit energtico
En el metabolismo energtico del corazn y del msculo
esqueltico interviene tambin la sustancia conocida como
fosfocreatina, la cual es capaz de ceder su grupo fosfato al ADP
para formar ATP, en una reaccin catalizada por la enzima
creatina fosfocinasa (fosfocreatina + ADP creatina + ATP).
Esta reaccin adquiere importancia cuando en el tejido muscular se ve limitada la sntesis de ATP a expensas de las vas
oxidativas. Es decir, la fosfocreatina constituye un reservorio
de energa que puede convertirse rpidamente en ATP en las
condiciones indicadas. A su vez, la fosfocreatina se forma a
partir de creatina y ATP durante periodos de satisfaccin energtica. El rin forma diariamente 1 a 2 gramos de creatina
a partir del aminocido arginina, que a su vez se forma en el
tejido renal a partir de citrulina, aminocido que produce
el epitelio intestinal a partir de glutamina. La creatina pasa a
la sangre y es captada principalmente por el tejido muscular, donde se fosforila a expensas de ATP como se indic
previamente (Harris y Crabb, 1997).
Adems de la creatina fosfocinasa, la deficiencia energtica en el msculo es manejada por la enzima adenilato
cinasa o miocinasa, la cual cataliza la reaccin entre pares
de molculas de ADP, abundantes en los periodos de restriccin energtica, con formacin de ATP y AMP (Smith, 1997).
Esta reaccin permite el aprovechamiento de la energa
presente an en el ADP, transformando a ste adecuadamente, puesto que es bien sabido que los sistemas bioqumicos que aportan energa a los procesos de trabajo biolgico operan con ATP y no con ADP.
Durante el ejercicio intenso la aceleracin del catabolismo
de combustibles biolgicos, as como la participacin de la
creatina fosfocinasa y de la adenilato cinasa en las reacciones antes mencionadas son factores que permiten que el
ATP en la vecindad de las sarcmeras se mantenga en conC I E N C I A ergo sum, Vol. 9-3, noviembre 2002-febrero 2003

centraciones bastante constantes, lo que a su vez hace posible mantener el esfuerzo durante intervalos importantes de
tiempo (Smith, 1997).
La disponibilidad de recursos tecnolgicos de alta resolucin ha permitido determinar que la concentracin de ATP
y creatina fosfato es mxima durante la distole y mnima
durante la sstole; consistente con esto, en la sstole se registra un mximo de concentracin de fosfato inorgnico (Pi)
y de NAD+. Estos datos indican que el corazn se nutre
durante la distole y utiliza mucha de la energa de sus nutrientes durante la sstole. La explicacin subyacente a este
estado energtico diferencial entre la sstole y la distole es
que durante la sstole los vasos intramurales sufren obliteracin, lo cual limita significativamente el flujo sanguneo
coronario, de manera que es durante la distole que ocurre
la mayor parte de dicho flujo sanguneo, permitiendo as
el acceso de los combustibles biolgicos a las clulas miocrdicas (Morgan y Neely, 1988).
7. Alteraciones del metabolismo cardiaco asociadas
al infarto
Como se mencion previamente, el metabolismo cardiaco
es por excelencia aerbico, pues el trabajo biolgico que
desarrolla permanentemente el corazn requiere un aporte
de energa que solamente puede cubrir de manera satisfac289

CIENCIAS

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SALUD HUMANA

Figura 7. Metabolismo energtico durante el infarto agudo. La ausencia de oxgeno

determina la inactivacin de la cadena respiratoria, por lo cual las mitocondrias
acumulan NADH y dejan de formar ATP por fosforilacin oxidativa. La gluclisis
aporta algo de ATP a la clula, con la consecuencia de que el lactato y los hidrogeniones
) por la falta de flujo sanguneo, propiciando la acidosis
producidos se acumulan (
intracelular. LDH, lactato deshidrogenasa.

toria el proceso de oxidacin total de los combustibles biolgicos. Cuando disminuye o cesa el aporte sanguneo a una
regin del tejido muscular cardiaco por efecto de un cuadro de angina pectoris o de infarto, disminuye o cesa la obtencin de ATP a travs de la fosforilacin oxidativa, afectando
necesariamente la vital funcin cardiaca. Al disminuir el
flujo sanguneo a travs de una arteria coronaria, disminuye el aporte de nutrientes y de oxgeno a la zona del tejido
irrigada por esa arteria, y la dinmica metablica de la regin afectada cambia de manera muy significativa.
En poco tiempo la ausencia o la baja concentracin de
oxgeno limita severamente el catabolismo de cidos grasos.
Al no existir oxgeno en las mitocondrias, la cadena respiratoria deja de recibir hidrgeno a partir de los cofactores NADH y FADH2, lo cual determina que estas especies
qumicas se acumulen en su forma reducida. Como se explic antes, la -oxidacin y el ciclo de Krebs son procesos
que requieren de las formas oxidadas de dichos cofactores,
es decir, NAD+ y FAD, ya que en algunas de sus reacciones se
remueve hidrgeno de ciertos metabolitos (figuras 1 y 3),
hidrgeno que debe ser captado por los cofactores para ser
canalizado hacia la cadena respiratoria. De esta manera, la
restriccin o la ausencia de oxgeno se traduce en la imposi290

bilidad de formar las cantidades de ATP que normalmente

se producen por unidad de tiempo en los cardiomiocitos.
En lo concerniente al catabolismo de la glucosa, la nica
parte que puede continuar operando durante la restriccin
de oxgeno es la gluclisis, a pesar de que una de sus 10
reacciones ocurre con reduccin de NAD+. Este NADH formado en el citosol, a diferencia del que se forma en la matriz mitocondrial, tiene la opcin de volverse a oxidar sin
involucrar a la cadena respiratoria, la cual se encuentra inactiva en las condiciones analizadas. Efectivamente, el NADH
glucoltico puede reoxidarse a NAD+ por reaccin con piruvato (generado por la misma va glucoltica), por efecto
de la accin cataltica de la enzima LDH, resultando lactato
como producto final (figura 7). La clave de que la va glucoltica pueda ocurrir en anaerobiosis es esta reaccin productora de lactato, pues permite la regeneracin continua
de NAD+ (oxidado), impidiendo la acumulacin de la forma
reducida y permitiendo as que la reaccin que reduce NAD+
en la va glucoltica siga ocurriendo y, con ella, la va glucoltica en su conjunto. De no ser por esta reaccin de reoxidacin alternativa del NADH citoslico cuando la cadena
respiratoria no se encuentra activa, la gluclisis estara impedida de llevarse a cabo, como en los casos de la -oxidacin o del ciclo de Krebs (Harris, 1997).
En corazn de rata, la disminucin del flujo sanguneo a
travs de una arteria coronaria en un 65% estimula la va
glucoltica con produccin de lactato y deprime el catabolismo
aerbico que realiza el ciclo de Krebs (Weiss et al., 1989).
Aunque durante un infarto los cardiomiocitos de la zona
afectada no captan glucosa por la falta de flujo sanguneo,
dichas clulas contienen glucgeno, el cual se cataboliza a
glucosa 1-fosfato, que se isomeriza a glucosa 6-fosfato, y es
a partir de este metabolito que se lleva a cabo la gluclisis.
La generacin de lactato asociada a la gluclisis anaerbica
trae consigo la liberacin de hidrogeniones al medio, lo cual
determina un efecto acidificante en la zona infartada difcil
de neutralizar debido a la estasis a que se encuentra sometido el flujo sanguneo (Lopaschuk y Stanley, 1997).
Los cambios que sufre el metabolismo energtico de las
clulas cardiacas durante un infarto se traducen en la produccin de cantidades muy bajas de ATP, ya que en esas
condiciones ste se forma fundamentalmente a partir de la
gluclisis, la cual tiene un rendimiento de slo dos molculas de ATP por molcula de glucosa, comparado con al menos 30 cuando la glucosa se cataboliza hasta CO2 y H2O
(Nelson y Cox, 2000), lo cual correlaciona con la informacin de que, aun actuando de manera acelerada, la gluclisis
en condiciones de hipoxia solamente produce de 5% a 7%
del ATP que produce el tejido cardiaco bien oxigenado

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(Morgan y Neely, 1988). Adems, en condiciones de isquemia, es posible que la gluclisis se deprima antes de catabolizar toda la glucosa disponible pues la enzima reguladora
del proceso, la fosfofructocinasa (cataliza la transformacin de fructosa 6-fosfato en fructosa 1, 6-bisfosfato a expensas de ATP), es sensible a la disminucin del pH, lo cual
se propicia conforme se producen lactato e hidrogeniones.
Este efecto inhibidor de la fosfofructocinasa es observable
a pH 6.9 (Morgan y Neely, 1988) y en principio est diseado para prevenir el dao celular al evitar que contine activado el proceso productor de la acidez. En condiciones
normales la acumulacin de hidrogeniones no ocurre debido a un sistema simportador de lactato e hidrogeniones
localizado en la membrana celular (Devlin, 1997). En el
tejido isqumico, sin embargo, este mecanismo de eliminacin de hidrogeniones no se encuentra disponible por la
restriccin circulatoria, propicindose la acidosis intracelular.
Por otra parte, la cantidad de ATP que se forma a partir
de las reacciones catalizadas por la creatina fosfocinasa y
miocinasa en las clulas de la regin infartada, tambin es
demasiado baja en comparacin con la demanda energtica del tejido cardiaco, de manera que a pesar de todo, en
el tejido infartado se establece una restriccin energtica
bien definida.
Adems de lo lesivo que resultan la restriccin energtica y el estado acidtico del medio intracelular per se, la
hiperconcentracin de hidrogeniones induce el intercambio
de hidrogeniones por iones sodio a travs de la membrana
celular y, a su vez, el incremento de la concentracin intracelular de los iones sodio produce su intercambio por

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iones calcio a travs de la misma membrana, generando en

ltima instancia una hiperconcentracin intracelular de calcio capaz de producir la muerte de la clula (Lopaschuk y
Stanley, 1997).
De esta manera, las alteraciones metablicas que sufren
los cardiomiocitos por efecto de la isquemia severa se traducen en insuficiencia casi instantnea del proceso de contraccin y relajacin, base de la actividad cardiaca.
Se ha documentado que las zonas infartadas del miocardio
en humanos contienen cantidades totales de creatina mucho menores que las zonas correspondientes en controles
sanos (Bottomley y Weiss, 1998), lo cual implica una deficiencia importante de creatina fosfato, sustancia que juega
un importante papel en la dotacin de ATP en la vecindad
de las sarcmeras. Esto tambin dificulta el funcionamiento celular durante el evento isqumico y una vez lograda la
reperfusin.
Por ltimo, segn se expuso anteriormente, la deficiente
disponibilidad de energa en el msculo cardiaco se asocia
con la combinacin de molculas de ADP consigo mismas
para la produccin de ATP y AMP. Resulta que el AMP, a
diferencia del ADP y del ATP, se degrada fcilmente a productos no fosforilados que se liberan al medio extracelular.
Lo desafortunado de esto es que la cantidad de nucletidos
que permanece en los cardiomiocitos es en muchos casos
insuficiente para satisfacer el requerimiento de la actividad
mecnica del corazn en el caso de que se logre una reperfusin exitosa, pues el tiempo necesario para restaurar
las concentraciones normales de nucletidos oscila entre
algunas horas y varios das (Lopaschuk et al., 1994).

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